CN102140124A - 一种新型的卡培他滨的合成工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种新型的卡培他滨的合成工艺，公开了中间体2’,3’-O-异亚丙基-5’-脱氧-5-氟-N4-（戊氧羰基）胞嘧啶（化合物Ⅴ）的制备方法；同时公开了以该化合物为原料，在碘催化下脱除保护基得到卡培他滨的制备方法。该方原料易得、绿色环保、无重金属污染、收率较高、适合工业化生产。

Description

一种新型的卡培他滨的合成工艺

技术领域

本发明涉及到一种新型的卡培他滨的合成工艺。

背景技术

卡培他滨（Capecitabine）,商品名希罗达，化学名为5'-脱氧-5-氟-N-【（戊氧基）羰基】胞嘧啶核苷，是瑞士罗氏公司研制的一种新型口服氟嘧啶类抗肿一种新型的卡培他滨的合成工艺瘤药物，具有选择性的抗肿瘤活性。卡培他滨本身无细胞毒性，在体内通过独特的三步酶促反应，于肿瘤细胞内转化为5-氟尿嘧啶（5-Fu）发挥高度选择性的抗肿瘤作用，具有明显的细胞靶向性和模拟持续5-Fu静脉滴注的药动力学特性，对多种实体肿瘤有较强的活性，是一种对肿瘤细胞具有选择性作用的口服细胞毒性制剂。1998年9月获美国FDA批准，临床用于治疗对紫杉醇和多柔比星等药物无效的晚期原发性或转移性乳腺癌，2003年4月以相同适应症在日本上市。2001年FDA批准本品用于治疗转移性结肠直肠癌。卡培他滨还可以与多种药物联合应有，有较好的疗效。

卡培他滨的合成路线主要有以下四类：

路线一 【Nobou Shimma etal,Bioorganic & Medicinacal Chemistry , 2000 (8) 1697-1706】

该方法采用三乙酰基-5-脱氧核糖与5-氟胞嘧啶在四氯化锡催化下反应得到化合物2，化合物2接着与氯甲酸正戊酯反应，然后在碱性条件下脱除保护基得到目标产物卡培他滨。该方法使用了价格较为昂贵的硅试剂，而且对于产物的立体构型没有太多的说明。

路线二 【Motohiro Arasaki etal, US5472949】

该方法以5’-脱氧-5-氟胞苷为起始原料，以乙酰基保护2,3位两个羟基然后与氯甲酸正戊酯反应，接着在氢氧化钠的甲醇溶液中脱除保护得到目标产物。该路线中间体的分离大都采用了柱色谱方法，很显然不适合工业生产。

路线三 【Raghavendracharyulu Venkata Palle etal,US20100130734】

该方法以5-脱氧-D-核糖5为起始原料,与2,2-二甲氧基丙烷反应保护2,3-位的羟基，然后用乙酰基保护1-位的羟基得到化合物7，化合物7再与N,O-二（三甲基硅基）保护的5-氟胞嘧啶在四氯化锡的催化下反应，得到化合物8，化合物8再与氯甲酸正戊酯反应，接着用Amberlyst15催化剂脱除保护得到卡培他滨。该方法用硅基保护的5-氟胞嘧啶反应，立体选择性好，而且最后脱除保护基采用可循环利用的催化剂脱除保护基，这些都是其相对以前工艺很大的改进。

方法四 【Jaeheon Lee etal, US 2010/0249395】

该方法以5-脱氧-D-核糖5为起始原料，用氯甲酸甲酯保护三个羟基，得到化合物10，化合物10与硫酸铵、HMDS、5-氟胞嘧啶反应得到化合物11，化合物11接着与氯甲酸正戊酯反应，最后用氢氧化钠的甲醇溶液脱除保护基得到卡培他滨。

合成卡培他滨的方法，前两种方法对于产物的立体构型没有太多的说明，后面两种方法分别采用不同的方法都获得了所需要的β构型的卡培他滨，但是也都存在一些不足，方法三采用四氯化锡作为催化剂，有重金属污染，方法四采用的硫酸铵、HMDS方法成本较高。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一条收率高，绿色环保的一种新型的卡培他滨的合成工艺。

本发明一方面提供了2,3-O-异亚丙基-1-O-对甲苯磺酰基-5-脱氧-D-核糖（Ⅲ）的制备方法，具体如下：

（V）

一种新型的卡培他滨的合成工艺，步骤如下：

（1）

化合物（Ⅰ），加入到DMF和2,2-二甲氧基丙烷的混和物中，室温搅拌反应，反应结束后，浓缩蒸出DMF，残余物加入到水中，用碳酸钠水溶液调节PH=7-8，用乙酸乙酯萃取，有机层再用水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得到

化合物（Ⅱ）；

（2）化合物（Ⅱ）加入到二氯甲烷、对甲苯磺酰氯、三乙胺和DMAP混合物中，反应结束后，用1N盐酸洗涤反应液，有机层再用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，最后有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到

化合物（Ⅲ）;

（3）

化合物（Ⅲ）和

化合物（Ⅳ）混合后加入到二氯甲烷中，低温冷却下，滴加三氟化硼乙醚，滴加完毕，恢复室温反应，反应结束后，反应液倾入至冰水中，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、1N盐酸和饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得到

化合物（Ⅴ）；

（4）

化合物（Ⅴ）加入到碘和甲醇的溶液中，室温搅拌反应，反应结束后，反应液浓缩至干，残余物加入到二氯甲烷中，依次用硫代硫酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，加入到热的乙酸乙酯中，活性炭脱色，过滤，滤液室温静置，得到白色的卡培他滨。

在本发明中，所述的

化合物（Ⅰ）与2,2-二甲氧基丙烷的摩尔比优选为1.00∶1.10-1.00∶1.30，所述的

化合物（Ⅰ）与对甲苯磺酸的摩尔比优选为1.00∶0.05-1.00-0.10；所述的

化合物（Ⅱ）与对甲苯磺酰氯的摩尔比优选为1.00∶1.05-1.00∶1.10，所述的化合物（Ⅱ）与三乙胺的摩尔比优选为1.00∶1.10-1.00∶1.20，所述的化合物（Ⅱ）与DMAP的摩尔比优选为1.00∶0.03-1.00∶0.05。

在本发明中，所述的化合物（Ⅲ）与化合物（Ⅳ）的摩尔比优选为1.00∶1.05-1.00-1.15，所述的化合物（Ⅲ）与三氟化硼乙醚的摩尔比优选为1.00∶0.10-1.00∶0.20；所述的化合物(Ⅴ)与甲醇的质量体积比优选为1.00∶10：00-1.00∶15：00，碘与甲醇的质量体积比优选为0.5%-1.0%。

有益效果：

本发明与现有技术相比，其优势在于：本方法总收率高；三氟化硼乙醚作为催化剂代替经典的四氯化锡催化剂，后处理简单，避免了重金属污染；脱除保护基采用了碘催化的方法，避免了酸性条件下脱除保护基时，可能发生的酰胺部分水解。

具体实施方式

为了使本发明的技术手段、创作特征、工作流程、使用方法达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。

化合物Ⅱ的合成：

134克化合物Ⅰ（1.00mol）加入到800毫升N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌下，加入8.6克对甲苯磺酸（0.05mol）,滴加124.8克2,2-二甲氧基丙烷（1.20mol），室温搅拌反应过夜，反应结束后，减压浓缩整除未反应的2,2-二甲氧基丙烷和N,N-二甲氧基丙烷，残余物加入到500毫升水中，用10%碳酸钠水溶液调节PH=7-8，加入1200毫升乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到161.8克浅黄色油状物，收率93.0%（以化合物Ⅰ计算）。

¹HNMR (300MHz,CDCl₃) δ(ppm):1.30-1.33(d,3H),1.44（s,6H）,

4.12-4.17(q,1H),4.46-4.50(d,1H)，4.59-4.62（d,1H）,5.30(s,1H)。

化合物Ⅲ的合成：

139.2克化合物Ⅱ（0.80mol）,加入到1000毫升二氯甲烷中，搅拌下加入88.9克三乙胺（0.88mol）,DMAP4.88克（0.04mol）,降温至-5℃,分批加入160.0克对甲苯磺酰氯，加料完毕，恢复至室温反应3小时，反应结束后，反应液倾入1200毫升冰水中，分层，水层再用800毫升二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，依次用1N盐酸350毫升、500毫升水、400毫升饱和碳酸氢钠水溶液和500毫升饱和食盐水洗涤，最后二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到黄色固体250.3克，收率95.4%（以化合物Ⅱ计算）。

¹HNMR (300MHz,CDCl₃) δ(ppm):1.22（s,3H）,1.39(s,6H),2.34(s,3H),

4.18-4.21(q,1H),4.24-4.28(q,1H),4.35-4.39(q,1H),7.34-7.36(d,1H),

7.38-7.41(m,2H),7.80-7.85(m,2H)。

化合物Ⅳ的合成：

64.5克5-氟胞嘧啶（0.50mol），加入到350毫升吡啶中，搅拌下滴加82.8克氯甲酸正戊酯（0.55mol）,滴加完毕，升温100-110℃，反应4小时，反应液冷却至室温，将反应液倾入1500毫升冰水中，搅拌至冰完全融化，过滤，滤饼用冰冷的异丙醇洗涤，干燥滤饼，得到100.4克黄色固体，收率82.6%。

HNMR（300MHz，d₆-DMSO）δ(ppm):0.96-1.00(t,3H),1.29-1.33(m,4H),

1.53-1.58（m,2H）,4.10-4.12(t,2H),7.3(s,1H),7.9(b,1H)。

化合物Ⅴ的合成：

98.4克化合物Ⅲ（0.30mol）,加入到300毫升二氯甲烷，搅拌下，加入80.2克化合物Ⅳ，冷却至-5℃，滴加45%的三氟化硼乙醚溶液19.1克（0.03mol），在该温度下反应1小时，反应液倾入1200毫升冰水中，搅拌15分钟，分层，水层再用1000毫升x2二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液300毫升洗涤、500毫升水、500毫升1N盐酸和饱和食盐水400毫升洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干得到124.2克油状物，可不进一步纯化直接进行下一步反应；

卡培他滨的合成：

将上步得到的124.2克油状物加入到1300毫升甲醇中，搅拌下加入碘6.5克，室温搅拌反应2小时，反应结束后，浓缩反应液至干，加入1500毫升二氯甲烷搅拌30分钟，二氯甲烷层依次用饱和硫代硫酸钠溶液450毫升，饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到102.4克油状物；将该油状物加入乙酸乙酯500毫升，搅拌下加入15.0克活性炭，回流30分钟，过滤除去活性炭，滤液自然冷却至室温，静置，得到白色结晶90.2克，收率83.75%（两步合计收率，以化合物Ⅲ计算）；

总收率:74.30%（以化合物Ⅰ计算）。

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (3)

1.一种新型的卡培他滨的合成工艺，其特征在于，所述包括以下步骤：

（1）                                                

化合物（Ⅰ），加入到DMF和2,2-二甲氧基丙烷的混和物中，室温搅拌反应，反应结束后，浓缩蒸出DMF，残余物加入到水中，用碳酸钠水溶液调节PH=7-8，用乙酸乙酯萃取，有机层再用水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得到

化合物（Ⅱ）；

（2）

化合物（Ⅱ）加入到二氯甲烷、对甲苯磺酰氯、三乙胺和DMAP混合物中，反应结束后，用1N盐酸洗涤反应液，有机层再用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，最后有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到

化合物（Ⅲ）;

（3）

化合物（Ⅲ）和

化合物（Ⅳ）混合后加入到二氯甲烷中，低温冷却下，滴加三氟化硼乙醚，滴加完毕，恢复室温反应，反应结束后，反应液倾入至冰水中，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、1N盐酸和饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得到

化合物（Ⅴ）；

（4）

化合物（Ⅴ）加入到碘和甲醇的溶液中，室温搅拌反应，反应结束后，反应液浓缩至干，残余物加入到二氯甲烷中，依次用硫代硫酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，加入到热的乙酸乙酯中，活性炭脱色，过滤，滤液室温静置，得到白色的卡培他滨。

2.      根据权利要求1所述的一种新型的卡培他滨的合成工艺，其特征在于，所述的

化合物（Ⅰ）与2,2-二甲氧基丙烷的摩尔比优选为1.00:1.10-1.00:1.30，所述的

化合物（Ⅰ）与对甲苯磺酸的摩尔比优选为1.00:0.05-1.00-0.10；所述的

化合物（Ⅱ）与对甲苯磺酰氯的摩尔比优选为1.00:1.05-1.00:1.10，所述的

化合物（Ⅱ）与三乙胺的摩尔比优选为1.00:1.10-1.00:1.20，所述的化合物（Ⅱ）与DMAP的摩尔比优选为1.00:0.03-1.00:0.05。

3.根据权利要求1所述的一种新型的卡培他滨的合成工艺，其特征在于，所述的化合物（Ⅲ）

与化合物（Ⅳ）

的摩尔比优选为1.00：1.05-1.00-1.15，所述的化合物（Ⅲ）

与三氟化硼乙醚的摩尔比优选为1.00:0.10-1.00:0.20；所述的化合物(Ⅴ) 

与甲醇的质量体积比优选为1.00：10：00-1.00:15：00，碘与甲醇的质量体积比优选为0.5%-1.0%。