CN102492021A - 硼替佐米的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学合成领域，特别涉及硼替佐米的制备工艺。该制备工艺以1，2，3-苯并三氮唑和吡嗪-2-羧酸为原料，通过缩合、水解合成硼替佐米。本发明提供的制备工艺所用试剂价格低廉、反应步骤少、反应条件温和、产品纯度高，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，特别涉及硼替佐米的制备工艺。
背景技术
硼替佐米，化学名：[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸，外文名(或)通用名：Bortezomib(商品名：万柯)，分子式为C19H25BN4O4，具有如式V所示结构：
式V
硼替佐米是由美国Millennium制药公司研发的新型抗肿瘤药物，是近年来研究较多的蛋白酶体抑制剂，可在多种肿瘤细胞株和癌变细胞中诱导凋亡，显著增强某些化疗药物和离子化放疗等方法诱导肿瘤细胞凋亡的疗效，而对于正常细胞的毒性作用相对较小。硼替佐米是一种合成的高选择性26S硼酸盐蛋白酶体抑制剂，除多发性骨髓瘤(Muhiplemyeloma，MM)外，美国食品药品管理局(FDA)还于2006年底批准其在套细胞淋巴瘤的使用。同时在其它类型浆细胞疾病、急性髓系白血病及某些实体瘤的治疗上，硼替米佐也被报道有令人瞩目的疗效。硼替佐米是有史以来第一个对血液系统及实体恶性肿瘤都具有抗癌效应的蛋白酶体抑制剂，同时可克服化疗耐药性。
在现有的合成方法中，缩合反应中的缩合剂成本较高且难以去除；脱硼酸酯的保护用异丁基硼酸和盐酸，但异丁基硼酸比较贵，成本较高；在纯化阶段现有各方法均采用甲醇或乙酸乙酯和甲基叔丁基醚或正己烷，由于硼替佐米在甲醇中溶解度较大，不容易析出，因此不容易纯化，同时，乙酸乙酯/甲基叔丁基醚或正己烷中杂质和产品一起析出，不容易得到高纯度的硼替佐米，影响硼替佐米成品纯度。
因此，提供一种纯度较高、成本较低的合成硼替佐米的方法，具有现实意义。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种硼替佐米的制备工艺。该制备工艺以1，2，3-苯并三氮唑和吡嗪-2-羧酸为原料，通过缩合、水解合成硼替佐米。本发明提供的制备工艺所用试剂价格低廉、反应步骤少、反应条件温和、产品纯度高，适于工业化生产。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了硼替佐米的制备工艺，包括如下步骤：
步骤1：在隔绝空气和水的条件下，以卤代烷烃或醚为溶剂，在氯化剂存在的条件下，1，2，3-苯并三氮唑与吡嗪-2-羧酸发生缩合反应，获得式I所示的化合物；所述卤代烷烃包括二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中的一种或两者以上的混合物；所述醚包括乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或四氢呋喃中的一种或两者以上的混合物；所述氯化剂包括草酰氯或/和氯化亚砜；
步骤2：在隔绝空气的条件下，以乙腈和水的混合溶液为溶剂，2(s)氨基-3-苯基丙酸、式I所示化合物与碱发生缩合反应，获得式II所示化合物；所述碱包括三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或吡啶中的一种或两种以上的混合物；
步骤3：在隔绝空气和水的条件下，以卤代烷烃或醚为溶剂，在氯化剂存在的条件下，1，2，3-苯并三氮唑与式II所示化合物发生缩合反应，获得式III所示化合物；所述卤代烷烃包括二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中的一种或两者以上的混合物；所述醚包括乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或四氢呋喃中的一种或两者以上的混合物；所述氯化剂包括草酰氯或/和氯化亚砜；
步骤4：在隔绝空气的条件下，以乙腈和水的混合溶液为溶剂，式III所示化合物、双(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯盐酸盐与碱发生缩合反应，获得式IV所示化合物；所述碱包括三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或吡啶中的一种或两种以上的混合物；
步骤5：在隔绝空气的条件下，以卤代烷烃和水的混合溶液为溶剂，式IV所示化合物与高碘酸盐发生水解反应，获得式V所示化合物，即硼替佐米。
式I 式II 式III
式IV 式V
作为优选，本发明提供的硼替佐米的制备工艺中，所述在隔绝氧气和水的条件下，具体为通入氮气。
作为优选，本发明提供的硼替佐米的制备工艺中，所述在隔绝氧气的条件下，具体为通入氮气。
在现有硼替佐米合成方法中，大都采用酸和氨的缩合反应，但反应所用缩合剂成本较高，大量缩合剂不易除干净，产品不易纯化。因此本发明选用1，2，3-苯并三氮唑和氯化亚砜来反应，利于成品纯化。
作为优选，步骤1中所述氯化剂、所述1，2，3-苯并三氮唑与所述吡嗪-2-羧酸的摩尔比为1∶3～5∶2.4～5.5。
作为优选，步骤1中，以mol/L计，所述1，2，3-苯并三氮唑、所述氯化剂、所述吡嗪-2-羧酸的摩尔量总和与所述卤代烷烃或醚的摩尔体积比为1∶1～3。
优选地，所述卤代烷烃为二氯甲烷。
优选地，所述醚为四氢呋喃。
作为优选，步骤2中式I所示化合物、所述2(s)氨基-3-苯基丙酸与所述碱的摩尔比为1∶0.8～1.1∶1.3～1.8。
作为优选，步骤3中式II所示化合物、所述1，2，3-苯并三氮唑与所述氯化剂的摩尔比为1∶2～6∶0.8～1.1。
作为优选，步骤4中式III所示化合物、双(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯盐酸盐与所述碱的摩尔比为1∶0.8～1.1∶1.3～5。
在现有的合成方法中，脱硼酸酯的保护用异丁基硼酸和盐酸，但异丁基硼酸比较贵，成本较高，本发明提供的硼替佐米的制备工艺中选用高碘酸盐脱保护，优选地，选用高碘酸钠或高碘酸钾。
作为优选，本发明提供的硼替佐米的制备工艺中，步骤5采用柱层析进行纯化。
作为优选，步骤5中式IV所示化合物与所述高碘酸盐的摩尔比为1∶1.1～5。
作为优选，步骤5中所述卤代烷烃和水的混合溶液，卤代烷烃与水的体积比为2～5∶1。
作为优选，步骤1、步骤2、步骤3或步骤4中所述缩合反应具体为在20～50℃缩合0.5～6h。
优选地，步骤1、步骤2、步骤3或步骤4中所述缩合反应具体为在40℃缩合1h。
作为优选，步骤2或步骤4所述乙腈和水的混合溶液中，乙腈与水的体积比为1∶10～10∶1。
优选地，步骤2或步骤4所述乙腈和水的混合溶液中，乙腈与水的体积比为7∶3。
最为优选，步骤2或步骤4中的碱为三乙胺。
作为优选，步骤5中所述水解反应具体为在40～60℃水解2～6h。
优选地，步骤5中所述水解反应具体为在45～55℃水解3～4h。
本发明所述合成方法还包括用丙酮和甲苯纯化硼替佐米。目前，在纯化阶段现有各方法均采用甲醇或乙酸乙酯和甲基叔丁基醚或正己烷，硼替佐米在甲醇中溶解度较大，不易析出，不易纯化，影响了硼替佐米成品纯度。乙酸乙酯/甲基叔丁基醚或正己烷中杂质和产品一起析出，不容易得到很高纯度的产品。本发明纯化时选用丙酮和甲苯的混合溶液，直接用反应后得到的粗产品纯化，可以减少损失，提高产品纯度。
作为优选，本发明提供的硼替佐米的制备工艺还包括纯化步骤；所述纯化所用试剂为丙酮和甲苯。
优选地，以g/mL计，所述硼替佐米与所述丙酮的质量体积比为1∶5～10mL。
优选地，以g/mL计，所述硼替佐米与所述甲苯的质量体积比为1∶20～40mL。
本发明提供一种硼替佐米的制备工艺。该制备工艺以1，2，3-苯并三氮唑和吡嗪-2-羧酸为原料，通过缩合、水解合成硼替佐米。本发明提供的制备工艺所用试剂价格低廉，反应步骤少从而提高了反应效率，反应条件温和，产品纯度高，适于工业化生产。
附图说明
图1示本发明实施例1提供的硼替佐米HPLC图谱；
图2示本发明实施例2提供的硼替佐米HPLC图谱；
图3示本发明实施例3提供的硼替佐米HPLC图谱；
图4示本发明实施例4提供的硼替佐米HPLC图谱；
图5示本发明实施例5提供的硼替佐米HPLC图谱；
图6示本发明实施例6提供的硼替佐米HPLC图谱；
图7示本发明实施例7提供的硼替佐米HPLC图谱。
具体实施方式
本发明公开了一种硼替佐米的制备工艺，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供了硼替佐米的制备工艺，包括如下步骤：
步骤1：在隔绝空气和水的条件下，以卤代烷烃或醚为溶剂，在氯化剂存在的条件下，1，2，3-苯并三氮唑与吡嗪-2-羧酸发生缩合反应，获得式I所示的化合物；所述卤代烷烃包括二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中的一种或两者以上的混合物；所述醚包括乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或四氢呋喃中的一种或两者以上的混合物；所述氯化剂包括草酰氯或/和氯化亚砜；
步骤2：在隔绝空气的条件下，以乙腈和水的混合溶液为溶剂，2(s)氨基-3-苯基丙酸、式I所示化合物与碱发生缩合反应，获得式II所示化合物；所述碱包括三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或吡啶中的一种或两种以上的混合物；
步骤3：在隔绝空气和水的条件下，以卤代烷烃或醚为溶剂，在氯化剂存在的条件下，1，2，3-苯并三氮唑与式II所示化合物发生缩合反应，获得式III所示化合物；所述卤代烷烃包括二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中的一种或两者以上的混合物；所述醚包括乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或四氢呋喃中的一种或两者以上的混合物；所述氯化剂包括草酰氯或/和氯化亚砜；
步骤4：在隔绝空气的条件下，以乙腈和水的混合溶液为溶剂，式III所示化合物、双(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯盐酸盐与碱发生缩合反应，获得式IV所示化合物；所述碱包括三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或吡啶中的一种或两种以上的混合物；
步骤5：在隔绝空气的条件下，以卤代烷烃和水的混合溶液为溶剂，式IV所示化合物与高碘酸盐发生水解反应，获得式V所示化合物，即硼替佐米。
式I 式II 式III
式IV 式V
在现有硼替佐米合成方法中，大都采用酸和氨的缩合反应，但反应所用缩合剂成本较高，大量缩合剂不易除干净，产品不易纯化。因此本发明选用1，2，3-苯并三氮唑和氯化亚砜来反应，利于成品纯化。
作为优选，步骤1中所述氯化剂、所述1，2，3-苯并三氮唑与所述吡嗪-2-羧酸的摩尔比为1∶3～5∶2.4～5.5。
作为优选，步骤1中，以mol/L计，所述1，2，3-苯并三氮唑、所述氯化剂、所述吡嗪-2-羧酸的摩尔量总和与所述卤代烷烃或醚的摩尔体积比为1∶1～3。
优选地，所述卤代烷烃为二氯甲烷。
优选地，所述醚为四氢呋喃。
作为优选，步骤2中式I所示化合物、所述2(s)氨基-3-苯基丙酸与所述碱的摩尔比为1∶0.8～1.1∶1.3～1.8。
作为优选，步骤3中式II所示化合物、所述1，2，3-苯并三氮唑与所述氯化剂的摩尔比为1∶2～6∶0.8～1.1。
作为优选，步骤4中式III所示化合物、双(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯盐酸盐与所述碱的摩尔比为1∶0.8～1.1∶1.3～5。
作为优选，步骤5中式IV所示化合物与所述高碘酸盐的摩尔比为1∶1.1～5。
作为优选，步骤1、步骤2、步骤3或步骤4中所述缩合反应具体为在20～50℃缩合0.5～6h。
优选地，步骤1、步骤2、步骤3或步骤4中所述缩合反应具体为在40℃缩合1h。
作为优选，步骤2或步骤4所述乙腈和水的混合溶液中，乙腈与水的体积比为1∶10～10∶1。
优选地，步骤2或步骤4所述乙腈和水的混合溶液中，乙腈与水的体积比为7∶3。
最为优选，步骤2或步骤4中的碱为三乙胺。
作为优选，步骤5中所述水解反应具体为在40～60℃水解2～6h。
优选地，步骤5中所述水解反应具体为在45～55℃水解3～4h。
作为优选，本发明提供的硼替佐米的制备工艺还包括纯化步骤；所述纯化所用试剂为丙酮和甲苯。
优选地，以g/mL计，所述硼替佐米与所述丙酮的质量体积比为1∶5～10mL。
优选地，以g/mL计，所述硼替佐米与所述甲苯的质量体积比为1∶20～40mL。
本发明提供一种硼替佐米的制备工艺。该制备工艺以1，2，3-苯并三氮唑和吡嗪-2-羧酸为原料，通过缩合、水解合成硼替佐米。本发明提供的制备工艺所用试剂价格低廉，反应步骤少从而提高了反应效率，反应条件温和，产品纯度高，适于工业化生产。
本发明提供的制备工艺中所用试剂均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1
在氮气保护下，将7.4mL(0.1mol)氯化亚砜加入到20℃的47.6g(0.4mol)1，2，3-苯并三氮唑的无水四氢呋喃(THF)(100mL)中，升温至40℃搅拌反应1小时，冷至0℃滴加12.4g(0.1mol)吡嗪-2-羧酸的无水四氢呋喃溶液，滴加完毕，然后升温至20℃氮气保护下搅拌3小时，反应完成加入2000ml乙酸乙酯，再用1000ml 6mol/L的盐酸洗涤3次，1000mL饱和氯化钠洗一次。无水硫酸钠脱水后浓缩至干得到16.9g(0.075mol)式I所示化合物。
将16.9g(0.075ml)式I所示化合物和12.4g(0.075mol)2(s)氨基-3--苯基丙酸1500ml乙腈/水(7∶3)中，然后加入9.1g(0.09mol)三乙胺，20℃搅拌反应6h，反应完成加入3000ml乙酸乙酯，再用1000ml 1mol/L的盐酸洗涤3次，1000mL饱和氯化钠洗一次。无水硫酸钠脱水后浓缩至干得到16.3g(0.006mol)式II所示化合物。
在氮气保护下，将4.5mL(0.06mol)氯化亚砜加入到20℃的28.6g(0.24mol)1，2，3-苯并三氮唑的无水THF(60mL)中，升温至40℃搅拌反应1小时，冷至0℃滴加16.3g(0.06mol)式II所示化合物的无水四氢呋喃溶液，滴加完毕，然后升温至20℃氮气保护下搅拌3小时，反应完成加入1500ml乙酸乙酯，再用800ml 1mol/L的盐酸洗涤3次，800mL饱和氯化钠洗一次。无水硫酸钠脱水后浓缩至干得到16.7g(0.045mol)式III所示化合物。
将16.7g(0.045ml)式III所示化合物和17.1g(0.045mol)(aR，3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，8，8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4，6-甲桥-1，3，2-苯并二氧硼烷-2-甲胺2，2，2-三氟乙酸盐1000ml乙腈/水(7∶3)中，然后加入13.6g(0.135mol)三乙胺，20℃搅拌反应6h，反应完成加入2000ml乙酸乙酯，再用1000ml 1mol/L的盐酸洗涤3次，1000mL饱和氯化钠洗一次。无水硫酸钠脱水后浓缩至干，柱层析得到13.98g(0.027mol)式IV所示化合物。
将式IV所示化合物13.98g(0.027mol)加入到600mlTHF和100ml水的混合液中，加入20g高碘酸钠，升温至50℃搅拌4小时，浓缩至小体积后，用饱和碳酸氢钠溶液调pH值至8-9用二氯甲烷萃取2次，无水硫酸钠脱水后浓缩至干得类白色固体。
将得到的类白色固体加入15％的丙酮/甲苯80mL，室温搅拌3小时，过滤，滤饼用15％的丙酮/甲苯洗涤，烘干得白色固体6.6g，经HPLC检测，纯度达99.8％，如图1所示。
经核磁鉴定，上述白色固体的图谱数据如下：
1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ9.22(s，1H)，8.66(s，1H)，8.42(s，1H)，8.33(s，1H)，7.18-7.24(m，5H)，7.04(s，1H)4.94-4.98(m，1H)，3.14-3.21(m，2H)，2.14(s，1H)，1.41(d，J＝6.4Hz，1H)，1.25(d，J＝6.4Hz，1H)，0.78(s，6H)。
上述白色固体为硼替佐米。
实施例2
在氮气保护下，将7.4mL(0.1mol)草酰氯加入到30℃的47.6g(0.3mol)1，2，3-苯并三氮唑的无水二氯甲烷(100mL)中，升温至40℃搅拌反应0.5小时，冷至0℃滴加12.4g(0.24mol)吡嗪-2-羧酸的无水二氯甲烷溶液，滴加完毕，然后升温至50℃氮气保护下搅拌1小时，反应完成加入2000ml乙酸乙酯，再用1000ml 6mol/L的盐酸洗涤3次，1000mL饱和氯化钠洗一次。无水硫酸钠脱水后浓缩至干得到17.1g(0.076mol)式I所示化合物。
将17.1g(0.076ml)式I所示化合物和13.8g(0.0836mol)2(s)氨基-3--苯基丙酸1500ml乙腈/水(1∶10)中，然后加入9.1g(0.0975mol)N，N-二异丙基乙胺，30℃搅拌反应5h，反应完成加入3000ml乙酸乙酯，再用1000ml 1mol/L的盐酸洗涤3次，1000mL饱和氯化钠洗一次。无水硫酸钠脱水后浓缩至干得到16.1g(0.071mol)式II所示化合物。
在氮气保护下，将5.67mL(0.0781mol)草酰氯加入到50℃的16.9g(0.142mol)1，2，3-苯并三氮唑的无水二氯甲烷(60mL)中，40℃搅拌反应1小时，冷至0℃滴加16.1g(0.071mol)式II所示化合物的无水二氯甲烷溶液，滴加完毕，然后升温至20℃氮气保护下搅拌3小时，反应完成加入1500ml乙酸乙酯，再用800ml 1mol/L的盐酸洗涤3次，800mL饱和氯化钠洗一次。无水硫酸钠脱水后浓缩至干得到15.7g(0.042mol)式III所示化合物。
将15.7g(0.042ml)式III所示化合物和17.1g(0.036mol)(aR，3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，8，8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4，6-甲桥-1，3，2-苯并二氧硼烷-2-甲胺2，2，2-三氟乙酸盐1000ml乙腈/水(4∶1)中，然后加入17g(0.17mol)N，N-二异丙基乙胺，50℃搅拌反应2h，反应完成加入2000ml乙酸乙酯，再用1000ml 1mol/L的盐酸洗涤3次，1000mL饱和氯化钠洗一次。无水硫酸钠脱水后浓缩至干，柱层析得到14.2g(0.027mol)式IV所示化合物。
将式IV所示化合物14.2g(0.027mol)加入到600ml二氯甲烷和100ml水的混合液中，加入17.1g(0.08mol)高碘酸钾，升温至40℃搅拌3小时，浓缩至小体积后，用饱和碳酸氢钠溶液调pH值至8-9用二氯甲烷萃取2次，无水硫酸钠脱水后浓缩至干得8.9g(0.023mol)类白色固体。
将8.9g(0.023mol)类白色固体加入15％的丙酮/甲苯90mL，15℃搅拌3小时，过滤，滤饼用10％的丙酮/甲苯洗涤，烘干得白色固体6.7g，经HPLC检测，纯度达99.76％，如图2所示。
经核磁鉴定，上述白色固体的图谱数据如下：
1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ9.22(s，1H)，8.66(s，1H)，8.42(s，1H)，8.33(s，1H)，7.18-7.24(m，5H)，7.04(s，1H)4.94-4.98(m，1H)，3.14-3.21(m，2H)，2.14(s，1H)，1.41(d，J＝6.4Hz，1H)，1.25(d，J＝6.4Hz，1H)，0.78(s，6H)。
上述白色固体为硼替佐米。
实施例3
在氮气保护下，将7.4mL(0.1mol)氯化亚砜加入到25℃的47.6g(0.5mol)1，2，3-苯并三氮唑的无水氯仿(100mL)中，升温至45℃搅拌反应1小时，冷至0℃滴加12.4g(0.55mol)吡嗪-2-羧酸的无水氯仿溶液，滴加完毕，然后升温至45℃氮气保护下搅拌1.5小时，反应完成加入2000ml乙酸乙酯，再用1000ml 6mol/L的盐酸洗涤3次，1000mL饱和氯化钠洗一次。无水硫酸钠脱水后浓缩至干得到16.2g(0.072mol)式I所示化合物。
将16.2g(0.072ml)式I所示化合物和11.9g(0.072mol)2(s)氨基-3--苯基丙酸1500ml乙腈/水(3∶7)中，然后加入8.7g(0.11mol)吡啶，30℃搅拌反应4.5h，反应完成加入3000ml乙酸乙酯，再用1000ml 1mol/L的盐酸洗涤3次，1000mL饱和氯化钠洗一次。无水硫酸钠脱水后浓缩至干得到16.3g(0.06mol)式II所示化合物。
在氮气保护下，将4.5mL(0.06mol)氯化亚砜加入到20℃的42.9g(0.36mol)1，2，3-苯并三氮唑的无水氯仿(60mL)中，升温至40℃搅拌反应1小时，冷至0℃滴加16.3g(0.06mol)式II所示化合物的无水氯仿溶液，滴加完毕，然后升温至20℃氮气保护下搅拌3小时，反应完成加入1500ml乙酸乙酯，再用800ml 1mol/L的盐酸洗涤3次，800mL饱和氯化钠洗一次。无水硫酸钠脱水后浓缩至干得到14.9g(0.04mol)式III所示化合物。
将14.9g(0.040ml)式III所示化合物和15.1g(0.041mol)(aR，3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，8，8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4，6-甲桥-1，3，2-苯并二氧硼烷-2-甲胺2，2，2-三氟乙酸盐1000ml乙腈/水(3∶2)中，然后加入15.8g(0.2mol)吡啶，20℃搅拌反应6h，反应完成加入2000ml乙酸乙酯，再用1000ml 1mol/L的盐酸洗涤3次，1000mL饱和氯化钠洗一次。无水硫酸钠脱水后浓缩至干，柱层析得到14.1g(0.024mol)式IV所示化合物。
将式IV所示化合物14.1g(0.024mol)加入到600ml氯仿和100ml水的混合液中，加入9.0g(0.042mol)高碘酸钠，升温至60℃搅拌2小时，浓缩至小体积后，用饱和碳酸氢钠溶液调pH值至8-9用二氯甲烷萃取2次，无水硫酸钠脱水后浓缩至干得9.0g(0.023mol)类白色固体。
将9.0g(0.023mol)类白色固体加入15％的丙酮/甲苯90mL，30℃搅拌1小时，过滤，滤饼用15％的丙酮/甲苯洗涤，烘干得白色固体7.1g，经HPLC检测，纯度达99.78％，如图3所示。
经核磁鉴定，上述白色固体的图谱数据如下：
1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ9.22(s，1H)，8.66(s，1H)，8.42(s，1H)，8.33(s，1H)，7.18-7.24(m，5H)，7.04(s，1H)4.94-4.98(m，1H)，3.14-3.21(m，2H)，2.14(s，1H)，1.41(d，J＝6.4Hz，1H)，1.25(d，J＝6.4Hz，1H)，0.78(s，6H)。
上述白色固体为硼替佐米。
实施例4
在氮气保护下，将7.4mL(0.1mol)草酰氯加入到35℃的47.6g(0.35mol)1，2，3-苯并三氮唑的无水四氯化碳(100mL)中，升温至40℃搅拌反应2小时，冷至0℃滴加12.4g(0.4mol)吡嗪-2-羧酸的无水四氯化碳溶液，滴加完毕，然后升温至40℃氮气保护下搅拌2.5小时，反应完成加入2000ml乙酸乙酯，再用1000ml 6mol/L的盐酸洗涤3次，1000mL饱和氯化钠洗一次。无水硫酸钠脱水后浓缩至干得到16.5g(0.073mol)式I所示化合物。
将16.5g(0.073ml)式I所示化合物和12.1g(0.073mol)2(s)氨基-3--苯基丙酸1500ml乙腈/水(9∶1)中，然后加入11.7g(0.115mol)三乙胺，20-50℃搅拌反应4h，反应完成加入3000ml乙酸乙酯，再用1000ml 1mol/L的盐酸洗涤3次，1000mL饱和氯化钠洗一次。无水硫酸钠脱水后浓缩至干得到17.4g(0.064mol)式II所示化合物。
在氮气保护下，将4.9mL(0.065mol)草酰氯加入到30℃的38.2g(0.32mol)1，2，3-苯并三氮唑的无水四氯化碳(60mL)中，升温至40℃搅拌反应1小时，冷至0℃滴加16.3g(0.064mol)式II所示化合物的无水四氯化碳溶液，滴加完毕，然后升温至40℃氮气保护下搅拌2小时，反应完成加入1500ml乙酸乙酯，再用800ml 1mol/L的盐酸洗涤3次，800mL饱和氯化钠洗一次。无水硫酸钠脱水后浓缩至干得到17.5g(0.047mol)式III所示化合物。
将17.5g(0.047ml)式III所示化合物和17.1g(0.04mol)(aR，3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，8，8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4，6-甲桥-1，3，2-苯并二氧硼烷-2-甲胺2，2，2-三氟乙酸盐1000ml乙腈/水(4∶6)中，然后加入6.2g(0.061mol)三乙胺，30℃搅拌反应4h，反应完成加入2000ml乙酸乙酯，再用1000ml 1mol/L的盐酸洗涤3次，1000mL饱和氯化钠洗一次。无水硫酸钠脱水后浓缩至干，柱层析得到18.1g(0.035mol)式IV所示化合物。
将式IV所示化合物18.1g(0.035mol)加入到600ml四氯化碳和100ml水的混合液中，加入13.7g(0.064mol)高碘酸钾，升温至45℃搅拌5小时，浓缩至小体积后，用饱和碳酸氢钠溶液调pH值至8-9用二氯甲烷萃取2次，无水硫酸钠脱水后浓缩至干得10.2g(0.026mol)类白色固体。
将10.2g(0.026mol)类白色固体加入15％的丙酮/甲苯100mL，20℃搅拌2.5小时，过滤，滤饼用15％的丙酮/甲苯洗涤，烘干得白色固体7.5g，经HPLC检测，纯度达98.1％，如图4所示。
经核磁鉴定，上述白色固体的图谱数据如下：
1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ9.22(s，1H)，8.66(s，1H)，8.42(s，1H)，8.33(s，1H)，7.18-7.24(m，5H)，7.04(s，1H)4.94-4.98(m，1H)，3.14-3.21(m，2H)，2.14(s，1H)，1.41(d，J＝6.4Hz，1H)，1.25(d，J＝6.4Hz，1H)，0.78(s，6H)。
上述白色固体为硼替佐米。
实施例5
在氮气保护下，将7.4mL(0.1mol)草酰氯加入到20℃的47.6g(0.45mol)1，2，3-苯并三氮唑的无水乙醚(100mL)中，升温至35℃搅拌反应2小时，冷至0℃滴加12.4g(0.33mol)吡嗪-2-羧酸的无水乙醚溶液，滴加完毕，然后升温至35℃氮气保护下搅拌3小时，反应完成加入2000ml乙酸乙酯，再用1000ml6mol/L的盐酸洗涤3次，1000mL饱和氯化钠洗一次。无水硫酸钠脱水后浓缩至干得到16.9g(0.075mol)式I所示化合物。
将16.9g(0.075ml)式I所示化合物和12.4g(0.065mol)2(s)氨基-3--苯基丙酸1500ml乙腈/水(1∶1)中，然后加入11.4g(0.011mol)N，N-二异丙基乙胺，45℃搅拌反应2h，反应完成加入3000ml乙酸乙酯，再用1000ml 1mol/L的盐酸洗涤3次，1000mL饱和氯化钠洗一次。无水硫酸钠脱水后浓缩至干得到16.8g(0.062mol)式II所示化合物。
在氮气保护下，将4.9mL(0.066mol)草酰氯加入到40℃的28.6g(0.24mol)1，2，3-苯并三氮唑的无水乙醚(60mL)中，40℃搅拌反应1小时，冷至0℃滴加16.3g(0.062mol)式II所示化合物的无水乙醚溶液，滴加完毕，然后升温至35℃氮气保护下搅拌1.5小时，反应完成加入1500ml乙酸乙酯，再用800ml1mol/L的盐酸洗涤3次，800mL饱和氯化钠洗一次。无水硫酸钠脱水后浓缩至干得到17.1g(0.045mol)式III所示化合物。
将17.1g(0.045ml)式III所示化合物和17.1g(0.045mol)(aR，3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，8，8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4，6-甲桥-1，3，2-苯并二氧硼烷-2-甲胺2，2，2-三氟乙酸盐1000ml乙腈/水(1∶10)中，然后加入29.1g(0.225mol)N，N-二异丙基乙胺，50℃搅拌反应2h，反应完成加入2000ml乙酸乙酯，再用1000ml 1mol/L的盐酸洗涤3次，1000mL饱和氯化钠洗一次。无水硫酸钠脱水后浓缩至干，柱层析得到14.5g(0.028mol)式IV所示化合物。
将式IV所示化合物14.5g(0.028mol)加入到600mlTHF和100ml水的混合液中，加入65.9g(0.0308mol)高碘酸钾，升温至55℃搅拌3小时，浓缩至小体积后，用饱和碳酸氢钠溶液调pH值至8-9用二氯甲烷萃取2次，无水硫酸钠脱水后浓缩至干得10.1g(0.026mol)类白色固体。
将10.1g(0.026mol)类白色固体加入15％的丙酮/甲苯100mL，25℃搅拌1.5小时，过滤，滤饼用15％的丙酮/甲苯洗涤，烘干得白色固体7.3g，经HPLC检测，纯度达99.82％，如图5所示。
经核磁鉴定，上述白色固体的图谱数据如下：
1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ9.22(s，1H)，8.66(s，1H)，8.42(s，1H)，8.33(s，1H)，7.18-7.24(m，5H)，7.04(s，1H)4.94-4.98(m，1H)，3.14-3.21(m，2H)，2.14(s，1H)，1.41(d，J＝6.4Hz，1H)，1.25(d，J＝6.4Hz，1H)，0.78(s，6H)。
上述白色固体为硼替佐米。
实施例6
在氮气保护下，将7.4mL(0.1mol)氯化亚砜加入到50℃的47.6g(0.3mol)1，2，3-苯并三氮唑的无水异丙醚(100mL)中，搅拌反应0.5小时，冷至0℃滴加12.4g(0.55mol)吡嗪-2-羧酸的无水异丙醚溶液，滴加完毕，然后升温至50℃氮气保护下搅拌0.5小时，反应完成加入2000ml乙酸乙酯，再用1000ml6mol/L的盐酸洗涤3次，1000mL饱和氯化钠洗一次。无水硫酸钠脱水后浓缩至干得到17.3g(0.077mol)式I所示化合物。
将17.3g(0.077ml)式I所示化合物和12.4g(0.08mol)2(s)氨基-3--苯基丙酸1500ml乙腈/水(6∶4)中，然后加入7.2g(0.09mol)吡啶，45℃搅拌反应3h，反应完成加入3000ml乙酸乙酯，再用1000ml 1mol/L的盐酸洗涤3次，1000mL饱和氯化钠洗一次。无水硫酸钠脱水后浓缩至干得到16.6g(0.061mol)式II所示化合物。
在氮气保护下，将3.55mL(0.0488mol)氯化亚砜加入到35℃的28.6g(0.24mol)1，2，3-苯并三氮唑的无水异丙醚(60mL)中，升温至40℃搅拌反应1小时，冷至0℃滴加16.6g(0.061mol)式II所示化合物的无水异丙醚溶液，滴加完毕，然后升温至35℃氮气保护下搅拌1小时，反应完成加入1500ml乙酸乙酯，再用800ml 1mol/L的盐酸洗涤3次，800mL饱和氯化钠洗一次。无水硫酸钠脱水后浓缩至干得到17.3g(0.046mol)式III所示化合物。
将17.3g(0.046ml)式III所示化合物和17.1g(0.0475mol)(aR，3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，8，8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4，6-甲桥-1，3，2-苯并二氧硼烷-2-甲胺2，2，2-三氟乙酸盐1000ml乙腈/水(3∶7)中，然后加入4.7g(0.0598mol)吡啶，45℃搅拌反应2.5h，反应完成加入2000ml乙酸乙酯，再用1000ml 1mol/L的盐酸洗涤3次，1000mL饱和氯化钠洗一次。无水硫酸钠脱水后浓缩至干，柱层析得到14.3g(0.028mol)式IV所示化合物。
将式IV所示化合物14.3g(0.028mol)加入到600mlTHF和100ml水的混合液中，加入22g(0.1mol)高碘酸钠，升温至50℃搅拌3.5小时，浓缩至小体积后，用饱和碳酸氢钠溶液调pH值至8-9用二氯甲烷萃取2次，无水硫酸钠脱水后浓缩至干得9.7g(0.025mol)类白色固体。
将9.7g(0.025mol)类白色固体加入15％的丙酮/甲苯90mL，15℃搅拌3小时，过滤，滤饼用15％的丙酮/甲苯洗涤，烘干得白色固体6.8g，经HPLC检测，纯度达99.79％，如图6所示。
经核磁鉴定，上述白色固体的图谱数据如下：
1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ9.22(s，1H)，8.66(s，1H)，8.42(s，1H)，8.33(s，1H)，7.18-7.24(m，5H)，7.04(s，1H)4.94-4.98(m，1H)，3.14-3.21(m，2H)，2.14(s，1H)，1.41(d，J＝6.4Hz，1H)，1.25(d，J＝6.4Hz，1H)，0.78(s，6H)。
上述白色固体为硼替佐米。
实施例7
在氮气保护下，将7.4mL(0.1mol)氯化亚砜加入到40℃的47.6g(0.5mol)1，2，3-苯并三氮唑的无水甲基叔丁基醚(100mL)中，搅拌反应1.5小时，冷至0℃滴加12.4g(0.42mol)吡嗪-2-羧酸的无水甲基叔丁基醚溶液，滴加完毕，然后升温至40℃氮气保护下搅拌2小时，反应完成加入2000ml乙酸乙酯，再用1000ml 6mol/L的盐酸洗涤3次，1000mL饱和氯化钠洗一次。无水硫酸钠脱水后浓缩至干得到18.2g(0.08mol)式I所示化合物。
将18.2g(0.08ml)式I所示化合物和12.4g(0.0825mol)2(s)氨基-3--苯基丙酸1500ml乙腈/水(2∶8)中，然后加入14.7g(0.15mol)三乙胺，20-50℃搅拌反应5h，反应完成加入3000ml乙酸乙酯，再用1000ml 1mol/L的盐酸洗涤3次，1000mL饱和氯化钠洗一次。无水硫酸钠脱水后浓缩至干得到18.0g(0.048mol)式II所示化合物。
在氮气保护下，将4.5mL(0.05mol)氯化亚砜加入到30℃的28.6g(0.24mol)1，2，3-苯并三氮唑的无水甲基叔丁基醚(60mL)中，升温至40℃搅拌反应1小时，冷至0℃滴加16.3g(0.048mol)式II所示化合物的无水甲基叔丁基醚溶液，滴加完毕，然后升温至20-50℃氮气保护下搅拌3小时，反应完成加入1500ml乙酸乙酯，再用800ml 1mol/L的盐酸洗涤3次，800mL饱和氯化钠洗一次。无水硫酸钠脱水后浓缩至干得到18.1g(0.040mol)式III所示化合物。
将18.1g(0.049ml)式III所示化合物和18.7g(0.0525mol)(aR，3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，8，8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4，6-甲桥-1，3，2-苯并二氧硼烷-2-甲胺2，2，2-三氟乙酸盐1000ml乙腈/水(10∶1)中，然后加入24.2g(0.24mol)三乙胺，20℃搅拌反应6h，反应完成加入2000ml乙酸乙酯，再用1000ml 1mol/L的盐酸洗涤3次，1000mL饱和氯化钠洗一次。无水硫酸钠脱水后浓缩至干，柱层析得到15.3g(0.0295mol)式IV所示化合物。
将式IV所示化合物15.3g(0.0295mol)加入到600mlTHF和100ml水的混合液中，加入30g(0.14mol)高碘酸钾，升温至45℃搅拌5小时，浓缩至小体积后，用饱和碳酸氢钠溶液调pH值至8-9用二氯甲烷萃取2次，无水硫酸钠脱水后浓缩至干得10.1g(0.026mol)类白色固体。
将10.1g(0.026mol)类白色固体加入15％的丙酮/甲苯100mL，30℃搅拌0.5小时，过滤，滤饼用15％的丙酮/甲苯洗涤，烘干得白色固体6.9g，经HPLC检测，纯度达99.86％，如图7所示。
经质谱鉴定，上述白色固体的图谱数据如下：
1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ9.22(s，1H)，8.66(s，1H)，8.42(s，1H)，8.33(s，1H)，7.18-7.24(m，5H)，7.04(s，1H)4.94-4.98(m，1H)，3.14-3.21(m，2H)，2.14(s，1H)，1.41(d，J＝6.4Hz，1H)，1.25(d，J＝6.4Hz，1H)，0.78(s，6H)。
上述白色固体为硼替佐米。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.硼替佐米的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：在隔绝空气和水的条件下，以卤代烷烃或醚为溶剂，在氯化剂存在的条件下，1，2，3-苯并三氮唑与吡嗪-2-羧酸发生缩合反应，获得式I所示的化合物；所述卤代烷烃包括二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中的一种或两者以上的混合物；所述醚包括乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或四氢呋喃中的一种或两者以上的混合物；所述氯化剂包括草酰氯或/和氯化亚砜；
步骤2：在隔绝空气的条件下，以乙腈和水的混合溶液为溶剂，2(s)氨基-3-苯基丙酸、式I所示化合物与碱发生缩合反应，获得式II所示化合物；所述碱包括三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或吡啶中的一种或两种以上的混合物；
步骤3：在隔绝空气和水的条件下，以卤代烷烃或醚为溶剂，在氯化剂存在的条件下，1，2，3-苯并三氮唑与式II所示化合物发生缩合反应，获得式III所示化合物；所述卤代烷烃包括二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中的一种或两者以上的混合物；所述醚包括乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或四氢呋喃中的一种或两者以上的混合物；所述氯化剂包括草酰氯或/和氯化亚砜；
步骤4：在隔绝空气的条件下，以乙腈和水的混合溶液为溶剂，式III所示化合物、双(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯盐酸盐与碱发生缩合反应，获得式IV所示化合物；所述碱包括三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或吡啶中的一种或两种以上的混合物；
步骤5：在隔绝空气的条件下，以卤代烷烃和水的混合溶液为溶剂，式IV所示化合物与高碘酸盐发生水解反应，获得式V所示化合物，即硼替佐米；所述卤代烷烃包括二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中的一种或两者以上的混合物。
式I 式II 式III
式IV 式V
2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤1中所述氯化剂、所述1，2，3-苯并三氮唑与所述吡嗪-2-羧酸的摩尔比为1∶3～5∶2.4～5.5。
3.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤2中式I所示化合物、所述2(s)氨基-3-苯基丙酸与所述碱的摩尔比为1∶0.8～1.1∶1.3～1.8。
4.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤3中式II所示化合物、所述1，2，3-苯并三氮唑与所述氯化剂的摩尔比为1∶2～6∶0.8～1.1。
5.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤4中式III所示化合物、双(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯盐酸盐与所述碱的摩尔比为1∶0.8～1.1∶1.3～5。
6.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤5中式IV所示化合物与所述高碘酸盐的摩尔比为1∶1.1～5。
7.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤1、步骤2、步骤3或步骤4中所述缩合反应具体为在20～50℃反应0.5～6h。
8.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤2或步骤4所述乙腈和水的混合溶液中，乙腈与水的体积比为1∶10～10∶1。
9.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤5中所述水解反应具体为在40～60℃水解2～6h。
10.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，还包括纯化步骤；所述纯化所用试剂为丙酮和甲苯。
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