CN110312727A - 一种改进的制备硼酸酯的方法 - Google Patents
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Abstract
发明涉及制备式I化合物的改进方法，其中PG1可以独立地选自叔丁氧基羰基(Boc)，邻苯二甲酰基，9‑芴基甲氧基羰基(Fmoc)，三苯基甲基(Trityl)，羧基苄基(Cbz)，三氟乙酰基，苄基(Bn)，亚苄基，甲磺酰基(Mesyl)，甲苯磺酰基(Tosyl)或酰基；其作为固体分离并用于制备式IV化合物，特别是这样的式IV化合物，即[(1R)‑3‑甲基‑1[[(2S)‑1‑氧代‑3‑苯基‑2‑][(吡嗪基羰基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，通过HPLC测量，手性纯度大于99.95％。
Description
发明领域
本发明涉及用于合成硼替佐米的式I化合物的改进方法。
其中PG1可以独立地选自叔丁氧基羰基(Boc)，邻苯二甲酰基，9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)，三苯基甲基(Trityl)，羧基苄基(Cbz)，三氟乙酰基，苄基(Bn)，亚苄基，甲磺酰基(Mesyl)，甲苯磺酰基(Tosyl)或酰基。
本发明还涉及将式I化合物转化为式III化合物的改进方法。
本发明还涉及由式I或III化合物合成硼替佐米的改进方法。
本发明进一步涉及制备硼替佐米的结晶形式的方法，其特征在于X射线粉末衍射图在6.11，12.18，17.25，18.98，19.22，24.55，24.39±0.2度2θ处具有峰。本发明的结晶形式的硼替佐米的特征还在于其X-射线粉末衍射图如图1所示。
背景技术
硼替佐米，[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-2-[(吡嗪基羰基)氨基]丙基]-氨基]丁基]硼酸由式IV表示，
硼替佐米(以商品名Velcade，Millennium Pharmaceuticals销售)是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体的胰凝乳蛋白酶样活性的可逆抑制剂。它适用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的患者。
由式IV表示的硼替佐米在WO 96/013266中公开。用于制备硼替佐米的各种方法已在文献中描述。WO2005/097809描述了如方案-1中所示的用于制备硼替佐米的大规模方法：
方案-1
其中，PG1表示叔丁氧基羰基；DCM表示二氯甲烷；EtOAc表示乙酸乙酯；DIPEA表示二异丙基乙胺；TBTU表示O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐。
在阶段-1中，(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇亮氨酸硼酸酯三氟乙酸盐与受保护的L-苯丙氨酸的偶联在2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、叔胺的存在下于作为溶剂的二氯甲烷中进行。此后，进行溶剂交换以用乙酸乙酯代替二氯甲烷。
在阶段-1的后处理过程中，所述乙酸乙酯溶液需要用盐水和磷酸溶液洗涤。随后，在进行反应之前，将乙酸乙酯溶液在真空下浓缩。得到化合物，为油状物质，所述反应在没有任何纯化的情况下进行。没有提及化合物的纯度。
在阶段-2中，将氯化氢气体鼓入所述油状物质，得到式II'化合物。反应收率约为79％。纯度未说明。
在阶段-3中，在2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)和叔胺存在下，在作为溶剂的二氯甲烷中，式II'化合物与吡嗪-2-羧酸反应。同样，进行冗长而繁琐的后处理程序，其中用二氯甲烷与乙酸乙酯进行溶剂交换，然后用盐水和磷酸溶液洗涤，类似于阶段-1中所述的程序，得到式III化合物，为浓缩物质。另外，在第二溶剂交换步骤中用烃溶剂代替乙酸乙酯。随后，使烃溶液中的式III化合物在双相混合物中进行硼酸部分的脱保护(阶段-4)。
在阶段-4中，硼酸部分的脱保护在低级链烷醇和C5-8烃的两相混合物中进行，以获得粗硼替佐米。通过执行15-20个后处理步骤分离粗制硼替佐米。反应收率约为83％(纯度～99.24％)。
用于合成硼替佐米的类似方法描述于WO14/041324中。该方法避免了方案-1的阶段-1和阶段-3的溶剂交换操作，但该方法涉及反应过程中的卤化溶剂。此外，在该方法中需要繁琐的后处理程序，例如用HCl溶液淬灭，通过hyflo床(助滤剂)过滤和多次洗涤。再次，将得到的在卤化溶剂中的化合物在没有分离的情况下进行下一步反应。在下一阶段，胺保护基的脱保护在无机酸的醇溶液存在下进行。总反应产率为约。66.45％。
此外，在阶段-4中式III化合物的脱保护在两相溶剂系统中进行，该系统再次涉及醇如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇和异丁醇作为共溶剂，类似于WO 05/097809中描述的方法。
发现在上述方法中，中间体化合物的纯度低，这需要多个纯化步骤，因此导致显著的产率损失。
通常，活性药物成分(API)中的杂质可能由API本身的降解产生，或者可能是过程产生的杂质。本发明的发明人发现，在本发明的情况下，在阶段-1(方案-1)形成脱硼和二聚体杂质。这些杂质的结构如下所示：
产生脱硼杂质的可能原因似乎是式I化合物的蒎烷二醇硼部分的裂解，而二聚体杂质是由于式A化合物的不稳定性而形成的。
这种脱硼和二聚体杂质会产生副反应，这可能在随后的步骤中导致进一步的杂质。这些杂质难以除去，并且在后续步骤中也导致低的产率和纯度。
此外，发现在方案-1的阶段-4所述硼酸部分在双相混合物中的脱保护产生另一种杂质，如下所示：
看起来所述三肽杂质是由于二聚体杂质与式IIa化合物的副反应而形成的工艺产生的杂质。
因此，这降低了反应的总收率，并且需要复杂的纯化步骤来除去这些杂质。
在中国申请号CN2012/1539954中公开了一种在溶剂例如四氢呋喃中使硼酸部分脱保护的方法。该过程避免了双相溶剂系统。
本发明的发明人发现，遵循CN2012/1539954中描述的方法对硼酸部分进行脱保护，得到具有低纯度的粘性固体化合物，大约93％(参见实验部分的参考实施例)。
由于其粘性，从反应混合物中分离出如此得到的化合物也是困难的。
还有其他专利申请，例如WO2012/048745、IN1761/MUM/2009、WO2011/087822、WO09/004350和CN2012/1539954，其公开了通过以下不同合成途径合成硼替佐米的各种方法。
WO2012/048745描述了使用环状烷基三膦酸酐作为偶联剂制备硼替佐米及其中间体。
此外，印度专利申请IN1761/MUM/2009描述了使用活化的吡嗪-2-羧酸酯制备硼替佐米的一锅法。
在WO 11/087822中，作者描述了通过使用如下所示式的中间体制备硼替佐米的方法：
类似地，WO 09/004350描述了使用如下所示的中间体制备硼替佐米的方法：
从上述内容可以明显看出，所报道的制备硼替佐米的方法需要严格的操作条件，这不仅繁琐而且还导致显著的产率损失。所述方法需要在几个阶段使用卤化溶剂，包括繁琐的溶剂交换操作或双相溶剂系统。此外，在几个阶段的冗长后处理程序和/或典型中间体的制备使得该方法不适合商业规模。
因此，仍然需要开发有效、简单和工业上可行的合成方法，该方法可以克服现有技术的缺点，并且提供硼替佐米及其中间体，不含杂质。
发明目的
本发明的一个目的是克服现有技术的上述缺点。
本发明的另一个目的是避免用于合成硼替佐米的繁琐和冗长的后处理程序。
另一个目的是提供一种生产结晶形式的硼替佐米的方法。
本发明的另一个目的是提供一种合成硼替佐米的改进的和商业上可行的方法。
发明内容
在第一方面，本发明涉及制备式IV化合物的改进方法，
包含式A化合物
其中PG1可以独立地选自叔丁氧基羰基(Boc)，邻苯二甲酰基，9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)，三苯基甲基(Trityl)，羧基苄基(Cbz)，三氟乙酰基，苄基(Bn)，亚苄基，甲磺酰基(Mesyl)，甲苯磺酰基(Tosyl)或酰基；
与式B化合物或其酸加成盐
在偶联剂和碱的存在下于腈溶剂中的反应，以得到式I化合物，
分离式I化合物，并转化为式IV化合物。
本发明的另一方面是提供制备式IV化合物的方法，
包含式III的硼酸部分
在单相溶剂系统中的脱保护，其中溶剂选自二乙醚，二异丙醚，甲基叔丁基醚，优选二异丙基醚。
另一方面，本发明提供了制备式IV的结晶形式的方法，包括以下步骤：
i)将式IV化合物溶解在脂族酯中，
ii)加入脂族醚，和
iii)分离式IV的结晶形式，其具有在6.11，12.18，17.25，18.98，19.22，24.55，24.39±0.2度2θ处的特征X射线粉末衍射峰。
附图说明
图1：表示本发明的结晶形式硼替佐米的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
定义
除非上下文另有说明，否则以下定义与本申请结合使用。
如本文所用的术语“偶联剂”是指将化合物的羧酸官能团与化合物的胺官能团耦合一起形成酰胺(-CONH)键的化学试剂。本领域技术人员熟悉偶联剂的选择，并且应理解本领域已知许多不同的偶联剂，一种偶联剂的适用性或其它取决于所计划的特定合成方案。
这里提到的术语“卤化溶剂”是有机溶剂，如二氯甲烷，二氯乙烷，二溴甲烷，二溴乙烷，三氯甲烷，三溴甲烷，四氯甲烷等。
术语化合物的“盐”涉及通过使用酸制备的相应的盐，所述酸选自无机酸，例如盐酸，氢溴酸，磷酸，偏磷酸，硝酸和硫酸，和有机酸，例如酒石酸，乙酸，三氟乙酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸，苯甲酸，乙醇酸，葡萄糖酸，琥珀酸和烷基磺酸如甲磺酸，乙磺酸，乙烷-1,2-二磺酸酸和2-羟基乙磺酸和芳基磺酸如苯磺酸，2-萘磺酸，对甲苯磺酸和萘-1,5-二磺酸。
化合物的盐可以根据本领域已知的制备盐的一般标准方法制备。
本文使用的术语“单相溶剂系统”是指在反应过程中仅使用单一溶剂的溶剂系统。
如本文所用的术语“硼酸受体”是指促进硼酸部分的酯键断裂并释放蒎烷二醇的试剂。本领域技术人员熟悉硼酸受体的选择，并且将理解许多不同的硼酸受体如异丁基硼酸、异丙基硼酸、2-甲基-1-丙基硼酸是本领域已知的，硼酸受体的适用性或其它取决于所述计划的特定合成方案。
术语“不含脱硼和二聚体杂质的式I化合物”是指式I化合物，其中通过HPLC测量未检测到这些杂质。
术语“基本上不含脱硼和二聚体杂质的式I化合物”是指通过HPLC测量含有小于0.15面积％的脱硼杂质的式I化合物，并且通过HPLC测量未检测到二聚体杂质。更优选地，如本文所公开的式I化合物含有通过HPLC测量的小于0.10面积％的脱硼杂质，并且最优选含有通过HPLC测量的小于0.05面积％的脱硼杂质，而通过HPLC测量未检测到二聚体杂质。
如本文所用，术语“包含(comprising)”和“包含(comprises)”是指所列举的要素，或其在结构或功能上的等同物，加上未列举的任何其他要素，并且术语“包括步骤”包括所述步骤，或者等效步骤，不论它们的列举顺序如何。
一方面，制备式IV化合物的方法，
包括以下步骤：
a)使式A化合物,
其中PG1可以独立地选自叔丁氧基羰基(Boc)，邻苯二甲酰基，9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)，三苯基甲基(Trityl)，羧基苄基(Cbz)，三氟乙酰基，苄基(Bn)，亚苄基，甲磺酰基(Mesyl)，甲苯磺酰基(Tosyl)或酰基；
与式B化合物或它的盐
在偶联剂和碱的存在下于腈溶剂中的反应，以得到式I化合物，
方案-2
b)分离式I化合物，并转化为式IV化合物。
偶联剂可选自O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，二环己基碳二亚胺(DCC)，O-苯并三唑-N,N',N'-四甲基六氟磷酸盐(HBTU)，苯并三唑-1-基氧基吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCHCl)，优选O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)。
碱可选自三乙胺(Et3N)和二丙基乙胺(DIPEA)，优选二丙基乙胺(DIPEA)。
腈溶剂可选自乙腈，丙腈或其混合物。最优选地，所述反应在乙腈中进行。
在优选的实施方案中，在合适的偶联剂如TBTU和合适的碱例如DIPEA的存在下在合适的溶剂如乙腈中，使式A的化合物(其中PG1是BOC)与式B的化合物，更优选式B的三氟乙酸盐反应。优选地，所述反应在-20摄氏度至10摄氏度，更优选-10至5摄氏度下进行。将反应混合物在-5至5摄氏度下搅拌2小时。通过向反应混合物中加入水，可以将式I化合物分离为固体，并且可以不经纯化地用于下一步骤。优选地，将获得的固体在乙腈和水的混合物中重结晶。
现有技术中报道的制备式I化合物的方法涉及卤化溶剂和繁琐且冗长的后处理程序，包括溶剂交换。而且，现有技术方法在该阶段不分离式I化合物。
本发明的发明人发现，在反应中使用腈溶剂的上述方法使得式I化合物的分离非常容易，因为可以通过向反应混合物中加入水简单地沉淀产物。这避免了包括溶剂交换、过滤和/或用酸性溶液猝灭等的繁琐的后处理程序。
本发明人还发现，在该阶段作为固体材料的式I化合物的分离是非常有利的，因为结晶减少了诸如脱硼和二聚体杂质的杂质的量。
本发明的优点是以高产率提供所需的式I化合物，并且基本上不含或不含脱硼和二聚体杂质。反应收率约为93％(纯度～99.8％)。
因此，本发明的一个方面提供了通过HPLC面积％测定的基本上不含脱硼和二聚体杂质的式I化合物。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了不含脱硼和二聚体杂质的式I化合物。
在一个实施方案中，可通过使用本领域已知的方法将式I化合物转化为式IV化合物。
在另一个实施方案中，由于式I化合物的脱保护，形成式II化合物。
相应盐的形成取决于用来裂解式I化合物的PG1相应的酸的使用。
PG1是合适的胺保护基团。合适的胺官能保护基团和保护和脱保护方法是本领域熟知的(特别参见“有机合成中的保护基团”，Greene T.W.和Wuts P.G.M.，Wiley-Interscience，1999)。优选地，合适的胺保护基团PG1可以选自叔丁氧基羰基(Boc)，邻苯二甲酰基，9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)，三苯基甲基(Trityl)，羧基苄基(Cbz)，三氟乙酰基，苄基(Bn)，亚苄基，甲磺酰基(Mesyl)，甲苯磺酰基(Tosyl)或酰基。
通过使用胺的脱保护的标准条件裂解保护基PG1，进行式I化合物的脱保护以获得相应的式II化合物或其盐。优选地，合适的酸选自无机酸，例如盐酸，氢溴酸，磷酸，偏磷酸，硝酸和硫酸，和有机酸，例如酒石酸，乙酸，三氟乙酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸，苯甲酸，乙醇酸，葡萄糖酸，琥珀酸或烷基磺酸如甲磺酸，乙磺酸，乙烷-1,2-二磺酸和2-羟基乙磺酸和芳基磺酸如苯磺酸，2-萘磺酸，对甲苯磺酸和萘-1,5-二磺酸，最优选在合适的溶剂，如四氢呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷和乙腈中使用对甲苯磺酸。
所述脱保护可以使用1至10当量的酸，更优选1至3当量，在降低的或升高的温度，例如-30℃至40℃，更优选25℃至35℃，进行1分钟至10小时，更优选4至6小时。
在一个优选的实施方案中，式(II)的对甲苯磺酸盐通过任选在合适的溶剂如二氯甲烷存在下，用对甲苯磺酸处理式I化合物来制备。将反应混合物在20℃至30℃下搅拌4至6小时。用醚溶剂洗涤得到的固体；最优选地，用二异丙醚洗涤所述固体。
还发现，当按照本发明的方法制备式II化合物时，在该阶段获得的产物的纯度和产率得到很大改善。反应收率约为98％(纯度～99％)。
在该阶段，按照WO 05/097809中报道的方法获得的化合物的产率为约79％，而未说明纯度。类似地，在WO 14/041324中，所述化合物的产率为约66.45％。现有技术的这些方法涉及在低温下吹扫HCl气体，这使得这些方法在商业规模上变得麻烦。
式II化合物或其盐进一步与式IIa化合物反应，得到式III化合物，如下面的方案-3所示：
方案-3
在一个实施方案中，该反应在偶联剂和碱存在下在溶剂中进行。
所述偶联剂可选自O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，二环己基碳二亚胺(DCC)，O-苯并三唑-N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，苯并三唑-1-基氧基吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC HCl)，优选TBTU。
所述碱可选自三乙胺(Et3N)和二丙基乙胺(DIPEA)，优选二丙基乙胺(DIPEA)。
所述溶剂可选自乙腈，丙腈或其混合物。最优选地，所述反应在乙腈中进行。
在另一个实施方案中，在合适的偶联剂如TBTU和合适的碱如DIPEA的存在下，在合适的单相溶剂系统如乙腈中，式II化合物，优选式II的对甲苯磺酸加成盐与式IIa化合物反应。优选地，所述反应在-10至10摄氏度，更优选在0至10摄氏度下进行。将反应混合物在0至10摄氏度下搅拌2至3小时。在优选的实施方案中，将所述混合物推进到下一阶段而不分离式III化合物。
通过对式III的硼酸部分进行脱保护，获得式IV的化合物。
在一个实施方案中，所述硼酸部分的脱保护在单相溶剂中进行。
在一个优选的实施方案中，所述硼酸部分的脱保护在选自二乙醚，二异丙醚，甲基叔丁基醚的无环醚中进行。最优选地，所述反应在二异丙醚中进行。
现有技术方法中硼酸部分的脱保护在双相溶剂系统中进行，所述双相溶剂系统包含醇，例如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇和异丁醇和低级烃，例如庚烷，己烷等。这种现有技术方法涉及冗长而繁琐的后处理程序，其需要用庚烷多次洗涤，然后蒸馏出甲醇溶液。随后需要冗长的酸碱纯化步骤，这导致显着的产率损失。
本发明的发明人发现，该阶段的WO 05/097809的方法产生含有通过高效液相色谱(HPLC)测量的0.29面积％(RRT 1.89)的三肽杂质的化合物。所述杂质由如下结构表示：
与现有技术相比，本发明具有以高产率提供所需的式IV化合物和显著更低水平的杂质或不含杂质(例如三肽杂质)的优点。
在CN2012/1539954中，硼酸部分的脱保护在单一溶剂如四氢呋喃中进行。然而，该方法产生粘性固体，而且产率非常低。
包含无环醚溶剂的本发明的单相溶剂系统避免了杂质的形成。与现有技术的方法不同，未检测到RRT 1.89处的杂质。这避免了现有技术的繁琐的后处理程序和纯化步骤。
在一个方面，本发明的方法提供硼替佐米，即
[(1R)-3-甲基-1[[(2S)-1-氧代-3-苯基-2-[(吡嗪基羰基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸为98％或更高，98.5％或更高，99.0％或更高，99.5％或更高，99.7％或更高，99.9％或更高，或99.95％手性纯度(％de)；通过HPLC测定(Chiralpak AD-H(250×4.6)mm，5μm；波长270nm，流速0.6mL/min；洗脱液：正己烷(92％)，乙醇(5％)，2-丙醇(3％)，甲酸(1mL)。
本发明的另一方面是提供一种制备式IV化合物的结晶形式的方法，其具有在6.11，12.18，17.25，18.98，19.22，24.55，24.39±0.2度2θ处的特征X射线粉末衍射峰。
在一个实施方案中，将式IV化合物溶解在脂族酯中以获得澄清溶液。向该溶液中加入无环醚，分离出结晶形式的式IV。
所述脂族酯选自乙酸甲酯，乙酸乙酯，优选乙酸乙酯。
所述无环醚选自二乙醚，二异丙醚，甲基叔丁基醚，优选二异丙基醚。
在一个优选的实施方案中，在20至50摄氏度的温度下将式IV化合物溶于脂族酯如乙酸乙酯中。向该溶液中加入无环醚如二异丙醚，并将反应物料冷却至-10至10摄氏度，优选0至5摄氏度。过滤固体物质并在真空下干燥，得到式IV的结晶形式。
在一个实施方案中，本发明的式IV的结晶形式的特征在于其X射线粉末衍射图如图1所示。
实验
通过以下实施例提供了根据本发明的详细实验参数，这些实施例旨在说明而不是限制本发明的所有可能的实施方案。
实施例
为了展示本说明书的益处，进行了现有技术的实例并作为参考实施例示出。
X射线粉末衍射(XRPD)：在Panalytical，Model-Empyrean X-Ray粉末衍射仪上进行XRPD分析。仪器参数如下：
使用(Chiralpak AD-H柱，通过HPLC测量手性纯度，参数如下：
实施例-1
制备(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-BOC-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯(式I)
在-10至5摄氏度的温度范围，将Boc-L-苯丙氨酸(100g)加入到乙腈(1000mL)，二异丙基乙胺(146.1g)和TBTU(145.2g)的混合物中。加入蒎烷二醇-leu-硼酸酯的三氟乙酸盐(143g)，并将反应混合物在-5至5℃的温度范围内搅拌2小时。
在10至30摄氏度下向反应混合物中加入蒸馏水(1500mL)并在20至30摄氏度下搅拌1-2小时。过滤得到的固体，用蒸馏水(2×400mL)洗涤并真空干燥。将固体从乙腈和水混合物中重结晶。
产率：93.3％(180g)
HPLC纯度：～99.8％
实施例-2
(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯(式II)的对甲苯磺酸盐的制备
向式I化合物(100g)的二氯甲烷(1000mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(93.0g)，将反应混合物在25-35℃下搅拌4-6小时。将蒸馏水(1000mL)加入到反应混合物中，并在20-30℃下进一步搅拌10-20分钟。使反应混合物沉淀10-20分钟，分离各层。在20-30摄氏度下，在20-30摄氏度的搅拌下，向有机层中加入二异丙基醚(3000mL)，保持4-6小时。过滤固体并用二异丙醚洗涤。
产率：96.5％(100g)
HPLC纯度：～99.9％
实施例-3
制备[(1R)-3-甲基-1[[(2S)-1-氧代-3-苯基-2-[(吡嗪基羰基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸(硼替佐米)(式IV)
在0至10摄氏度下向搅拌的吡嗪-2-羧酸(23.4g)的乙腈(1000ml)溶液中加入TBTU(60.45g)，式II化合物(100g)和DIPEA(64g)，将反应混合物搅拌2-3小时。加入500ml二异丙醚，升温至室温。加入2000ml水并搅拌30分钟，分层。
通过使用2×500ml二异丙醚从水层中萃取式III化合物((1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯)。向该二异丙基醚溶液中加入26.2g异丁基硼酸和100ml浓HCl并将反应混合物在室温下搅拌2-4小时。加入NaOH溶液并将pH调节至10-12。将反应混合物搅拌20-30分钟并分层。向水层中加入500ml乙酸乙酯，用HCl溶液将溶液的pH调节至5-5.5。分离有机层，加入二异丙醚(1500ml)，将反应混合物在0至5℃下搅拌12至15小时。过滤得到的固体，用二异丙醚(2×100ml)洗涤，干燥，得到标题化合物。
产率：77.0％(50g)
HPLC纯度：～99.9％
实施例-4
式IV化合物(硼替佐米)的结晶
将式IV化合物(100g)溶于乙酸乙酯(1900ml)中，得到澄清溶液。向该溶液中，将二异丙基醚(2000ml)加入到反应混合物中。将反应混合物在0至5摄氏度下搅拌12至15小时。过滤得到的固体，用二异丙醚(2×200ml)洗涤，干燥，得到式IV的结晶形式。
产率：99.95％(99.95g)
HPLC纯度：～99.9％
手性纯度(％de)：通过HPLC测量的100.0％(Chiralpak AD-H(250×4.6)mm，5μm；波长270nm，流速0.6mL/min；洗脱液：正己烷(92％)，乙醇(5％)，2-丙醇(3％)，甲酸(1.0mL)
在折射角2θ处的X射线衍射峰：6.11，12.18，17.25，18.98，19.22，24.55，24.39±0.2度2θ。
参考例：
制备[(1R)-3-甲基-1[[(2S)-1-氧代-3-苯基-2-[(吡嗪基羰基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸(式IV)的实验步骤如CN2012/1539954中给出(式III的脱保护)：
在0-5℃下，将盐酸加入到式III化合物(2.0g)的四氢呋喃(18.75ml)溶液中。分批加入异丁基硼酸(0.65g)。缓慢升高温度并在20-30摄氏度下搅拌9小时。在真空下浓缩反应物质，然后将正庚烷(4mL)加入到残余物中并在20-30摄氏度下搅拌30分钟。过滤固体并用正庚烷洗涤。得到式IV的粘性固体。(纯度92.13％)。
Claims (19)
1.制备式IV化合物的方法，
包含以下步骤：
a)使式A化合物，
其中PG1可以独立地选自叔丁氧基羰基(Boc)，邻苯二甲酰基，9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)，三苯基甲基(Trityl)，羧基苄基(Cbz)，三氟乙酰基(CF3CO)，苄基(Bn)，亚苄基，甲磺酰基(Mesyl)，甲苯磺酰基(Ts)或酰基；
与式B化合物或其盐，
在偶联剂和碱的存在下于腈溶剂中反应，以得到式I化合物，
其中PG1可以独立地选自叔丁氧基羰基(Boc)，邻苯二甲酰基，9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)，三苯基甲基(Trityl)，羧基苄基(Cbz)，三氟乙酰基，苄基(Bn)，亚苄基，甲磺酰基(Mesyl)，甲苯磺酰基(Tosyl)或酰基
b)分离式I化合物，并转化为式IV化合物。
2.制备式I化合物的方法
包含以下步骤：
a)使式A化合物，
其中PG1可以独立地选自叔丁氧基羰基(Boc)，邻苯二甲酰基，9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)，三苯基甲基(Trityl)，羧基苄基(Cbz)，三氟乙酰基，苄基(Bn)，亚苄基，甲磺酰基(Mesyl)，甲苯磺酰基(Tosyl)或酰基；
与式B化合物或其盐，
在偶联剂和碱的存在下于腈溶剂中反应。
3.根据权利要求1的制备式IV化合物的方法，
其中步骤b)的转化包括以下步骤：
i)使式I化合物脱保护，从而得到式II化合物或它的盐，
ii)在偶联剂和碱存在下，使式II化合物或它的盐与式IIa化合物反应，
得到式III化合物，
iii)使硼酸部分脱保护，得到式IV化合物。
4.根据权利要求3的方法，其中步骤ii)在腈溶剂的存在下进行。
5.根据权利要求1、2或4的方法，其中所述腈溶剂选自乙腈、丙腈或其混合物，优选所述溶剂是乙腈。
6.根据权利要求3的方法，其中步骤iii)在单相溶剂系统中进行，其中所述溶剂选自二乙醚、二异丙醚和甲基叔丁基醚，优选二异丙醚。
7.制备式IV化合物的方法，
包括式III的硼酸部分在单相溶剂系统中的脱保护，
其中所述溶剂选自二乙醚、二异丙醚和甲基叔丁基醚，优选二异丙醚。
8.制备式IV的结晶形式的方法，
包括以下步骤：
i)将式IV化合物溶解在脂族酯中，
ii)加入无环醚，和
iii)分离式IV的结晶形式，其具有在6.11，12.18，17.25，18.98，19.22，24.55，24.39±0.2度2θ处的特征X射线粉末衍射峰。
9.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中偶联剂选自二环己基碳二亚胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐或O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐，优选O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐。
10.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中所述碱选自N,N-二异丙基乙胺，三乙胺，优选N,N-二异丙基乙胺。
11.根据权利要求8的方法，其中所述脂族酯选自乙酸甲酯和乙酸乙酯，优选乙酸乙酯。
12.根据权利要求3、6和7中任一项的方法，其中硼酸部分的脱保护在硼酸受体，优选异丁基硼酸存在下进行。
13.根据权利要求8的方法，其中无环醚选自二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚，优选二异丙醚。
14.制备式IV化合物的方法，
包含以下步骤：
a)使式A化合物，
其中PG1可以独立地选自叔丁氧基羰基(Boc)，邻苯二甲酰基，9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)，三苯基甲基(Trityl)，羧基苄基(Cbz)，三氟乙酰基，苄基(Bn)，亚苄基，甲磺酰基(Mesyl)，甲苯磺酰基(Tosyl)或酰基；
与式B化合物的三氟乙酸加成盐，
在偶联剂和碱的存在下于乙腈中反应，以得到式I化合物，
其中PG1可以独立地选自叔丁氧基羰基(Boc)，邻苯二甲酰基，9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)，三苯基甲基(Trityl)，羧基苄基(Cbz)，三氟乙酰基，苄基(Bn)，亚苄基，甲磺酰基(Mesyl)，甲苯磺酰基(Tosyl)或酰基；
b)分离式I化合物，
c)使式I化合物脱保护，得到所述的式II的对甲苯磺酸加成盐，
d)使所述的式II的对甲苯磺酸加成盐与式IIa化合物，
在偶联剂和碱的存在下于乙腈中反应，以得到式III化合物，
e)在异丁基硼酸存在下，在二异丙基醚中使硼酸部分脱保护，得到式IV化合物。
15.根据权利要求1、2和14中任一项的方法，其中式I化合物不含脱硼和二聚体杂质。
16.根据权利要求1、2和14中任一项的方法，其中式I化合物基本上不含脱硼和二聚体杂质。
17.根据权利要求1、3、7、8或14中任一项的方法，其中通过HPLC测量，式IV化合物的手性纯度大于99.95％。
18.通过权利要求1或3-17中任一项的方法制备的式IV化合物(硼替佐米)。
19.根据权利要求18的式IV化合物，其中通过HPLC测量，式IV化合物的手性纯度大于99.95％。
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Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3753946A1 (en) | 2019-06-18 | 2020-12-23 | Fresenius Kabi iPSUM S.r.l. | Improved process for the preparation of high purity glucagon |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009004350A1 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-08 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Methods for preparing bortezomib and intermediates used in its manufacture |
| WO2009036281A2 (en) * | 2007-09-12 | 2009-03-19 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Bortezomib and process for producing same |
| CN102492021A (zh) * | 2011-12-13 | 2012-06-13 | 重庆泰濠制药有限公司 | 硼替佐米的制备工艺 |
| CN103044468A (zh) * | 2012-11-28 | 2013-04-17 | 深圳万乐药业有限公司 | N-(2-吡嗪羰基)-l-苯丙氨酸-l-亮氨酸硼酸的制备方法 |
| CN103059054A (zh) * | 2013-01-08 | 2013-04-24 | 杭州平和安康医药科技有限公司 | 硼替佐米合成方法 |
| CN103396427A (zh) * | 2004-03-30 | 2013-11-20 | 千禧药品公司 | 硼的酯和酸化合物的合成 |
| WO2015122702A1 (en) * | 2014-02-14 | 2015-08-20 | Kyongbo Pharm. Co., Ltd. | Novel crystalline form of bortezomib and preparation method thereof |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6083903A (en) | 1994-10-28 | 2000-07-04 | Leukosite, Inc. | Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses |
| US7576206B2 (en) * | 2003-08-14 | 2009-08-18 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
| US7223745B2 (en) * | 2003-08-14 | 2007-05-29 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
| WO2008075376A1 (en) | 2006-12-18 | 2008-06-26 | Natco Pharma Limited | Polymorphic forms of bortezomib and process for their preparation |
| CN101899062B (zh) | 2009-05-26 | 2015-04-15 | 上海威智医药科技有限公司 | α-手性硼酸及硼酸酯的合成工艺 |
| JP5783659B2 (ja) | 2009-12-22 | 2015-09-24 | セファロン、インク． | プロテアソーム阻害剤およびその調製、精製および使用のための方法 |
| US20130085277A1 (en) | 2010-02-09 | 2013-04-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of bortezomib |
| WO2011099018A1 (en) | 2010-02-15 | 2011-08-18 | Hetero Research Foundation | Polymorphs of bortezomib |
| WO2011107912A1 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of bortezomib |
| WO2012048745A1 (en) | 2010-10-14 | 2012-04-19 | Synthon Bv | Process for making bortezomib and intermediates for the process |
| WO2012131707A2 (en) | 2011-03-28 | 2012-10-04 | Laurus Labs Private Limited | Novel crystalline form of bortezomib, process for the preparation and pharmaceutical composition thereof |
| CN103204867B (zh) | 2012-01-14 | 2016-08-03 | 成都爱群科技有限公司 | 手性氨基硼酸酯及制备方法与其在硼替佐米合成中的应用 |
| CN103374026A (zh) | 2012-04-27 | 2013-10-30 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种硼替佐米中间体的制备方法 |
| CN103539832B (zh) | 2012-07-15 | 2017-03-01 | 山东新时代药业有限公司 | 一种硼替佐米工艺的改进方法 |
| EP2895492A1 (en) | 2012-09-11 | 2015-07-22 | Cipla Limited | Process for preparing of bortezomib |
| US9217001B2 (en) | 2012-11-16 | 2015-12-22 | Shilpa Medicare Limited | Crystalline bortezomib process |
| CN103012551B (zh) | 2012-12-14 | 2014-11-12 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种高纯度硼替佐米的合成方法及其中间体 |
| CN103497233B (zh) | 2013-09-30 | 2015-04-08 | 哈药集团技术中心 | 一种硼替佐米的制备方法 |
| CN103613640B (zh) * | 2013-11-19 | 2015-09-30 | 重庆泰濠制药有限公司 | 硼替佐米晶型j及其制备方法 |
| HU230584B1 (hu) * | 2014-02-28 | 2017-01-30 | Szegedi Tudományegyetem | Eljárás peptidek előállítására |
| CN103897028A (zh) | 2014-04-04 | 2014-07-02 | 亿腾药业（泰州）有限公司 | 一种硼替佐米的合成方法 |
| CN105601705B (zh) | 2015-12-23 | 2020-04-14 | 国药一心制药有限公司 | 一种硼替佐米的制备方法 |
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Patent Citations (7)
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|---|---|---|---|---|
| CN103396427A (zh) * | 2004-03-30 | 2013-11-20 | 千禧药品公司 | 硼的酯和酸化合物的合成 |
| WO2009004350A1 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-08 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Methods for preparing bortezomib and intermediates used in its manufacture |
| WO2009036281A2 (en) * | 2007-09-12 | 2009-03-19 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Bortezomib and process for producing same |
| CN102492021A (zh) * | 2011-12-13 | 2012-06-13 | 重庆泰濠制药有限公司 | 硼替佐米的制备工艺 |
| CN103044468A (zh) * | 2012-11-28 | 2013-04-17 | 深圳万乐药业有限公司 | N-(2-吡嗪羰基)-l-苯丙氨酸-l-亮氨酸硼酸的制备方法 |
| CN103059054A (zh) * | 2013-01-08 | 2013-04-24 | 杭州平和安康医药科技有限公司 | 硼替佐米合成方法 |
| WO2015122702A1 (en) * | 2014-02-14 | 2015-08-20 | Kyongbo Pharm. Co., Ltd. | Novel crystalline form of bortezomib and preparation method thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| F.B.BYRNE等: "Tools and techniques for solvent selection:green solvent selection guide", 《SUSTAIN CHEM PROCESS》 * |
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