JP2020507615A

JP2020507615A - ボロン酸エステルの調製のための改良プロセス

Info

Publication number: JP2020507615A
Application number: JP2019544723A
Authority: JP
Inventors: クマールパンデイ，マニーシュ; ナラヤンティワリ，ラジ; シュクラ，ソヌ; シンソクヒ，サーブジョット; シン，ゴービンド; ラヒリ，サスワタ; カブリ，ウォルター
Original assignee: フレゼニウス・カビ・オンコロジー・リミテッド
Priority date: 2017-02-17
Filing date: 2018-02-19
Publication date: 2020-03-12
Also published as: AU2018221670B2; WO2018150386A1; US11667654B2; AU2018221670A1; EP3583110A1; KR20190127681A; CN110312727A; US20200031850A1

Abstract

本発明は式Ｉの化合物、ここで、ＰＧ１は、３級−ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）、フタロイル、９−フルオレニルメチロキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（Ｔｒｉｔｙｌ）、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）、トリフルオロアセチル、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジリデン、メタンスルホニル（Ｍｅｓｙｌ）、トルエンスルホニル（トシル）、またはアシルから独立して選択されてもよい；の調製のための改良プロセス、その固体としての単離、および式ＩＶの化合物の調製のための使用、特に式ＩＶの化合物、すなわちＨＰＬＣで測定されるとき、９９．９５％超のキラル純度を有する［（１Ｒ）−３−メチル−１［［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニール−２−［（ピラジニルカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］ボロン酸に関する。

Description

本発明は、ボルテゾミブの合成において使用される、式Ｉの化合物の調製のための改良プロセスに関する。

ここで、ＰＧ_１は、３級−ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）、フタロイル、９−フルオレニルメチロキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（Ｔｒｉｔｙｌ）、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）、トリフルオロアセチル、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジリデン、メタンスルホニル（Ｍｅｓｙｌ）、トルエンスルホニル（トシル）、またはアシルから独立して選択されてもよい。

本発明は、式Ｉの化合物の、式ＩＩＩの化合物への変換のための改良プロセスにも関する。
本発明は、式ＩまたはＩＩＩの化合物からの、ボルテゾミブの合成のための改良プロセスに、更に関する。

本発明は、６．１１、１２．１８、１７．２５、１８．９８、１９．２２、２４．５５、２４．３９±０．２度２θにピークを有するＸ線粉末回折図によって特徴づけられるボルテゾミブの結晶形の調製のためのプロセスに、更に関する。本発明のボルテゾミブの結晶形は、図１に描かれるように、そのＸ線粉末回折図によって更に特徴づけられる。

発明の背景
ボルテゾミブ、［（ｌＲ）−３−メチル−ｌ−［［（２Ｓ）−ｌ−オキソ−３−フェニール−２−［（ピラジニルカルボニル）アミノ］プロピル］−アミノ］ブチル］ボロン酸は、式ＩＶによって表され、

ボルテゾミブ（商標名Ｖｅｌｃａｄｅの下で市販されている、ミレニアムファーマシューティカルズ）は、哺乳動物細胞中の２６ｓのプロテアソームのキモトリプシン様活性の可逆的な阻害剤である。それは、多発性骨髄腫およびマントル細胞リンパ腫を伴う患者の処置に処方される。

ボルテゾミブは、式ＩＶにより表されるように、ＷＯ９６／０１３２６６において開示されている。ボルテゾミブの調製のための種々のプロセスは、文献において記載されてきた。ＷＯ２００５／０９７８０９は、ボルテゾミブの調製のためのラージスケールのプロセスを、スキーム−１に描かれるように記載している：
ここで、ＰＧ_１は、３級−ブトキシカルボニルを意味し；ＤＣＭは、ジクロロメタンを意味し；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを意味し；ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを意味し；ＴＢＴＵは、Ｏ−（ベンゾトリアゾ−ル−ｌ−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートを意味する。

ステージ−１において、（１Ｓ、２Ｓ、３Ｒ、５Ｓ）−ピナンジオールロイシンボロアートトリフルオロアセタートの保護されたＬ−フェニルアラニンとのカップリングは、溶媒としてのジクロロメタン中の２−（ｌＨ−ベンゾトリアゾール−ｌ−イル）−１、１、３、３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、三級アミンの存在下で実施される。その後で、溶媒交換が遂行され、ジクロロメタンを酢酸エチルで置き換える。

ステージ−１のワークアップ手順において、酢酸エチル溶液は、食塩水およびリン酸溶液による洗浄を要求する。その後、反応を続行する前に、該酢酸エチル溶液は、減圧下で濃縮される。化合物はオイル状の塊として得られ、そして、反応はいかなる精製もなく進行する。化合物の純度は、言及されない。

ステージ−２において、塩化水素ガスは、オイル状の塊にパージされ、式ＩＩ’の化合物を得る。反応収率は、約７９％ある。純度は、特定されない。

ステージ−３において、式ＩＩ’の化合物は、溶媒としてのジクロロメタン中の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１、１、３、３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）および三級アミンの存在下、ピラジン−２−カルボン酸と反応される。

再び、ステージ−１において続いた手順と同様に、ジクロロメタンの酢酸エチルとの溶媒交換が遂行される長く煩雑なワークアップ手順に、食塩水とリン酸溶液による洗浄が続き、濃縮された塊として式ＩＩＩの化合物を得る。その上、炭化水素溶媒による酢酸エチルの置き換えは、第２の溶媒交換工程において遂行される。その後、炭化水素溶液中の式ＩＩＩの化合物は、二相性混合物のボロン酸部分の脱保護に付される（ステージ−４）。

ステージ−４において、ボロン酸部分の脱保護は、低級アルカノールおよびＣ_５〜８炭化水素の二相性混合物中で遂行され、粗ボルテゾミブを得る。粗ボルテゾミブは、１５〜２０のワークアップ工程を遂行することによって単離される。反応収率は、約８３％である（純度〜９９．２４％）。

ボルテゾミブの合成のための同様なプロセスは、ＷＯ１４／０４１３２４に記載されている。このプロセスは、スキーム−１のステージ−１およびステージ−３での溶媒交換の行使を回避するが、しかし、該プロセスは、反応プロセスにおいて、ハロゲン化溶媒に関わる。また、ＨＣｌ溶液によるクエンチングなどの退屈なワークアップ手順、ｈｙｆｌｏ層（濾過助剤）を通す濾過、および複数の洗浄が、その過程で要求される。再び、単離することなく、ハロゲン化溶媒中の得られた化合物は、次の反応工程に進行された。次のステージにおいて、アミン保護基の脱保護は、無機酸のアルコール溶液の存在下で遂行される。全体の反応収率は、約６６．４５％である。

さらに、ステージ−４における式ＩＩＩの化合物の脱保護は、ＷＯ０５／０９７８０９中の記載されたプロセスと同様に、共存溶媒としてメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、およびイソブタノールなどのアルコールに再び関わる二相性溶媒システム中で、遂行される。
複数の精製工程を要求する上記のプロセスにおいて、中間体化合物の純度が、低く、結果的に著しい収率損失につながることが分かった。

一般に、活性医薬品成分（ＡＰＩ）の不純物は、ＡＰＩそのものの分解から生じ得、または、プロセスにより生成された不純物であり得る。本発明の発明者は、この場合は、脱ホウ素化および２量体不純物が、ステージ−１（スキーム−１）で形成されることを見出した。これらの不純物の構造は、以下に示されるとおりである：

脱ホウ素化不純物の生成のあり得る理由は、式Ｉの化合物のピナンジオールホウ素部分の崩壊であるように見え、一方、２量体不純物は、式Ａの化合物の不安定性により形成される。
このような脱ホウ素化および２量体不純物は、その後の工程の更なる不純物につながり得る副反応を与えるだろう。これらの不純物は、取り除くのが困難で、同様にその後の工程において低い収率および純度という結果となる。

その上、スキーム−１のステージ−４の二相性混合物のボロン酸部分の脱保護が、他の不純物に結びつくことが、以下に示すようにわかった：

トリペプチド不純物は、２量体不純物と式ＩＩａの化合物との副反応により形成されたプロセス発生不純物であるように見える。
これは、結果的に反応の全収率を減少させ、そして、このような不純物を取り除くために、複雑な精製工程が、要求される。
中国出願ＮＯ．ＣＮ２０１２／１５３９９５４において、テトラヒドロフランなどの溶媒中のボロン酸部分の脱保護のためのプロセスが、開示される。このプロセスは、二相性溶媒システムを回避する。

本発明の発明者は、ＣＮ２０１２／１５３９９５４に記載されているプロセスに続くボロン酸部分の脱保護が、約９３％の低い純度を有する粘着性の固体物質に結びつくことを見出した（実験手順のための実験部分の比較例を参照）。
反応混合物からそのように得られた化合物を単離することが、その粘着性の性質のため困難でもあった。

異なる合成ルートをたどることによる、ボルテゾミブ合成の種々のプロセスを開示する、ＷＯ２０１２／０４８７４５、ＩＮ１７６１／ＭＵＭ／２００９、ＷＯ２０１１／０８７８２２、ＷＯ０９／００４３５０、およびＣＮ２０１２／１５３９９５４などの、他の特許出願がある。
ＷＯ２０１２／０４８７４５は、カップリング剤としての環状のアルキルトリホスホナート無水物を使用したボルテゾミブの調製およびその中間体を記載する。

更に、インドの特許出願ＩＮ１７６１／ＭＵＭ／２００９は、ピラジン−２−カルボン酸の活性化エステルを使用したボルテゾミブの調製のためのワンポットプロセスを記載する。
ＷＯ１１／０８７８２２において、著者は、以下に示すように式の中間体を使用することによる、ボルテゾミブの調製のためのプロセスを記載する：

同様に、ＷＯ０９／００４３５０は、以下に示すように中間体を使用したボルテゾミブの調製のためのプロセスを記載する：
上文から、ボルテゾミブの調製のための報告された方法が、退屈なだけでなく、著しい収率損失も招く厳しい操作条件を要求することが、明らかである。プロセスは、退屈な溶媒交換の行使または二相性溶媒システムを含むいくつかのステージで、ハロゲン化溶媒の使用を要求する。さらに、いくつかのステージの長いワークアップ手順および／または典型的な中間体の調製は、商業規模にとって不適当なプロセスをなす。

したがって、先行技術の欠点に打ち勝つことができ、そして、不純物フリーのボルテゾミブおよびその中間体を提供する、効率的で、単純で、かつ産業上現実的な合成法を整備する必要性が、残る。

本発明の目的
先行技術の上記の欠点に打ち勝つことが、本発明の目的である。
ボルテゾミブの合成のための退屈で長いワークアップ手順を回避することは、本発明の他の目的である。
ボルテゾミブの結晶形の生産のためのプロセスを提供することは、他の目的である。
ボルテゾミブの合成のための、改良され商業的に現実的なプロセスを提供することは、本発明の更なる目的である。

最初の側面において、本発明は、式ＩＶの化合物、
の調製のための改良プロセスに関し、式Ａの化合物、
ここで、ＰＧ_１は、３級−ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）、フタロイル、９−フルオレニルメチロキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（Ｔｒｉｔｙｌ）、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）、トリフルオロアセチル、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジリデン、メタンスルホニル（Ｍｅｓｙｌ）、トルエンスルホニル（トシル）、またはアシルから独立して選択されてもよい；
と、式Ｂまたはそれらの酸付加塩の化合物、
との反応で、ニトリル溶媒中のカップリング剤および塩基の存在下で、式Ｉの化合物、
を得、式Ｉの化合物を単離して、式ＩＶの化合物に転換することを備える。

本発明の他の局面は、式ＩＶの化合物、
の調製のためのプロセスを提供することであり、式ＩＩＩのボロン酸部分、
の脱保護を、一相性溶媒システムで行うことを備え、ここで、該溶媒は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、好ましくはジイソプロピルエーテルから選択される。

他の局面において、本発明は、式ＩＶの結晶形の調製のためのプロセスを提供し、次の工程を備える；
ｉ）脂肪族エステル中で、式ＩＶの化合物を溶解すること、
ｉｉ）脂肪族エーテルを加えること、および
ｉｉｉ）６．１１、１２．１８，１７．２５、１８．９８、１９．２２、２４．５５、２４．３９＋０．２度２θでの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する、式ＩＶの結晶形を単離すること。

図１；本発明の結晶形ボルテゾミブのＸ線粉末回折図を表す。

発明の詳細な説明
定義
文脈が別に示さない場合は、以下の定義は本出願と関連して使用される。

本願明細書で用いられる用語「カップリング剤」は、化合物のカルボン酸官能性を化合物のアミン官能性と一緒に連結し、アミド（−ＣＯＮＨ）結合を形成する化学試薬を、指す。当業者は、カップリング剤の選択に精通しており、多くの種々のカップリング剤が、当該分野において公知であり、そして、１つのカップリング剤または他のものの適合性が、計画される特定の合成経路に依存していると認識するだろう。

本願明細書において言及される用語「ハロゲン化溶媒」は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジブロモメタン、ジブロモエタン、クロロホルム、トリブロモメタン、テトラクロロメタンなどの有機溶媒である。

化合物の用語「塩」は、塩酸、臭酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、および硫酸などの鉱酸、および酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、およびメタンスルホン、エタンスルホン酸、エタン−１、２−二スルホン酸、および２−ヒドロキシエタンスルホン酸などのアルキルスルホン酸、およびベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびナフタレン−１、５−二スルホン酸などのアリールスルホン酸などの有機酸を備える群から選択される酸を用いて調製される対応する塩に関する。
化合物の塩は、当該分野において公知の塩の調製のための、一般的な標準方法に従って、調製されることができる。
本願明細書において使用される用語「一相性溶媒システム」は、反応の間、単一溶媒だけが使用される溶媒システムを、指す。

本明細書中で使用される用語「ボロン酸受容体」は、ボロン酸部分のエステル結合の切断を促進し、ピナンジオールを放出する試薬を、指す。当業者は、ボロン酸受容体の選択に精通しており、イソブチルボロン酸、イソプロピルボロン酸、２−メチル−ｌ−プロピルボロン酸などの多くの種々のボロン酸受容体が、当該分野において公知であり、そして、ボロン酸受容体または他のものの適合性が、計画される特定の合成経路に依存していると認識するだろう。
用語「脱ホウ素化及び２量体不純物がない式Ｉの化合物」は、このような不純物が、ＨＰＬＣにより測定されるとき、検出されない式Ｉの化合物を、指す。

用語「脱ホウ素化および２量体不純物が実質的にない式Ｉの化合物」は、ＨＰＬＣで測定されるとき０．１５領域％未満の脱ホウ素化不純物を含有し、およびＨＰＬＣで測定されるとき２量体不純物が検出されない式Ｉの化合物を、指す。

より好ましくは、本願明細書において開示されているように、式Ｉの化合物は、ＨＰＬＣで測定されるとき０．１０領域％未満の脱ホウ素化不純物を含有し、最も好ましくは、ＨＰＬＣで測定されるとき０．０５領域％未満の脱ホウ素化不純物を含有し、一方、ＨＰＬＣで測定されるとき２量体不純物は検出されない。

本願明細書に使用されるとき、用語「備えている」および「備える」は、詳述される要素、または構造又は機能におけるそれらの等価物、加えて詳述されない任意の他の要素または要素群を意味し、および用語「〜の工程を備えている」は、詳述される工程、またはその中でそれらが詳述される順序に関係のない同等の工程を含む。

一つの局面において、式ＩＶの化合物、
の調製のためのプロセスであり、次の工程を備えること：
ａ）式Ａの化合物、
ここで、ＰＧ_１は、３級−ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）、フタロイル、９−フルオレニルメチロキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（Ｔｒｉｔｙｌ）、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）、トリフルオロアセチル、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジリデン、メタンスルホニル（Ｍｅｓｙｌ）、トルエンスルホニル（トシル）、またはアシルから独立して選択されてもよい；
を式Ｂの化合物、
またはその塩と、ニトリル溶媒中のカップリング剤および塩基の存在下で、反応させ、式Ｉの化合物を得ること、
ｂ）式Ｉの化合物を単離して、式ＩＶの化合物に転換すること。

カップリング剤は、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ、Ｎ’、Ｎ’テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール−ｌ−イルオキシピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＨＣ１）、好ましくはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）を備える群から選択されてもよい。

塩基は、トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、好ましくはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を備える群から、選択されてもよい。
ニトリル溶媒は、アセトニトリル、プロピオニトリル、またはそれらの混合物を備える群から、選択されてもよい。最も好ましくは、反応は、アセトニトリル中で実施される。

好ましい態様において、式Ａの化合物（ここでＰＧ_１がＢＯＣである）は、式Ｂ、より好ましくは、式Ｂのトリフルオロ酢酸の酸性塩の化合物と、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で、ＴＢＴＵなどの適切なカップリング剤およびＤＩＰＥＡなどの適切な塩基の存在下で、反応される。好ましくは、反応は、摂氏−２０度〜摂氏１０度、より好ましくは摂氏−１０〜５度で実施される。反応混合物は、摂氏−５〜５度で、２時間撹拌される。

式Ｉの化合物は、水を反応混合物に加えることによって、固体として単離されることができ、そして、それは精製することなく、次の工程のために使用されることができる。好ましくは、得られた固体は、アセトニトリルと水との混合液中で再結晶される。
先行技術で報告された式Ｉの化合物の調製のための方法は、ハロゲン化溶媒、および溶媒交換を含む退屈で長いワークアップ手順に関わる。また、先行技術の方法は、このステージで式Ｉの化合物を単離しない。

本発明の発明者らは、上記のプロセス（反応中にニトリル溶媒を使用する）が、反応混合物へ単に水を加えることにより生成物が沈殿することができるので、きわめて簡単に式Ｉの化合物の単離をなすことを見出した。これは、溶媒交換、ろ過、および／または酸性液によるクエンチングなどを含む、退屈なワークアップ手順を回避する。

発明者らは、結晶化が、脱ホウ素化および２量体不純物などの不純物の量を減少させるので、固体成分としての式Ｉの化合物の単離が、このステージできわめて有利であることを見出した。
本発明は、式Ｉの所望の化合物を、高い収率で、かつ脱ホウ素化および２量体不純物が実質的になく、またはなく、提供する有利さを有する。反応収率は、約９３％（純度〜９９．８％）である。
このように、本発明の一つの局面は、ＨＰＬＣ領域％によって測定されたとき、脱ホウ素化および２量体不純物が実質的にない式Ｉの化合物を提供する。
好ましい態様において、本発明は、脱ホウ素化および２量体不純物がない式Ｉの化合物を提供する。
一つの態様において、式Ｉの化合物は、当該分野において公知の方法を用いて、式ＩＶの化合物に転換されることができる。

他の態様において、式ＩＩの化合物は、式Ｉの化合物の脱保護により形成される。
対応する塩類の形成は、式Ｉの化合物のＰＧ_１を切断するために使用される対応する酸の使用に、依存する。

ＰＧ_１は、適切なアミン保護基である。適切なアミン官能基の保護基および保護および脱保護の方法は、周知技術である（特に“Protective groups in organic synthesis”, Greene T. W. and Wuts P. G. M., Wiley-Interscience, 1999を参照）。

好ましくは、適切なアミン保護基ＰＧ_１は、３級−ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）、フタロイル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（トリチル）、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）、トリフルオロアセチル、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジリデン、メタンスルホニル（メシル）、トルエンスルホニル（トシル）、またはアシルから選択されることができる。

式Ｉの化合物の脱保護は、アミンの脱保護のための標準的な条件を使用して保護基ＰＧ_１を切断することによって実施され、式ＩＩの対応する化合物またはその塩を得る。

好ましくは、塩酸、臭酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、および硫酸などの鉱酸、および酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、およびメタンスルホン、エタンスルホン酸、エタン−１、２−二スルホン酸、および２‐ヒドロキシエタンスルホン酸などのアルキルスルホン酸、およびベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびナフタレン−１、５−二スルホン酸などのアリールスルホン酸などの有機酸を備える群から選択される適切な酸は、テトロヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、およびアセトニトリルなどの適切な溶媒中で使用される。

脱保護は、１分から１０時間、より好ましくは４から６時間の間にわたって、低いまたは高い、例えば−３０℃から４０℃まで、より好ましくは、２５℃から３５℃までの温度で、１から１０等量まで、より好ましくは１から３等量までの酸を使用して、実施されてもよい。

好ましい実施態様においては、式（ＩＩ）のパラトルエンスルホン酸塩は、任意にジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下で、式Ｉの化合物をパラトルエンスルホン酸で処置することによって、調製される。反応混合物は、２０℃〜３０℃で、４〜６時間撹拌される。得られた固体は、エーテル溶媒によって洗浄される；最も好ましくは、固体は、ジイソプロピルエーテルによって洗浄される。

式ＩＩの化合物が、本発明のプロセスに従うことによって調製される場合、このステージで得られる生成物の純度および収率が、大いに改良されることがわかった。反応収率は、約９８％（純度〜９９％）である。
このステージで、ＷＯ０５／０９７８０９において報告されたプロセスにより得られる化合物の収率は、約７９％であり、一方、純度は特定されていない。同様に、ＷＯ１４／０４１３２４においては、化合物の収率は、約６６．４５％ある。先行技術のこれらの方法は、このようなプロセスを商業スケールにおいて煩雑にさせる、低温でのＨＣｌガスのパージに関わる。

式ＩＩ化合物またはその塩は、以下のスキーム−３に描かれるように、式ＩＩａの化合物と更に反応し、式ＩＩＩの化合物を生成する：
一つの態様において、反応は、溶媒中で、カップリング剤およびの塩基の存在下で、実施される。

カップリング剤は、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ、Ｎ’、Ｎ’テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール−ｌ−イルオキシピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＨＣ１）、好ましくはＴＢＴＵを備える群から選択されてもよい。

塩基は、トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、好ましくはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を備える群から、選択されてもよい。
溶媒は、アセトニトリル、プロピオニトリル、またはそれらの混合物を備える群から、選択されてもよい。最も好ましくは、反応は、アセトニトリル中で実施される。

他の態様において、式ＩＩの化合物、好ましくは式ＩＩのパラトルエンスルホン酸付加塩は、アセトニトリルなどの適切な一相性溶媒システム中で、ＴＢＴＵなどの適切なカップリング剤、およびＤＩＰＥＡなどの適切な塩基の存在下で、式ＩＩａの化合物と、反応される。好ましくは、反応は、摂氏−１０〜１０度、より好ましくは摂氏０〜１０度で、実施される。反応混合物は、摂氏０〜１０度で、２〜３時間、撹拌される。好ましい態様において、混合物は、式ＩＩＩの化合物を単離せず、次のステージへ進む。
式ＩＶの化合物は、式ＩＩＩのボロン酸部分の脱保護によって得られる。
一つの態様において、ボロン酸部分の脱保護は、一相性溶媒中で、実施される。

好ましい態様において、ボロン酸部分の脱保護は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテルから選択される非環式エーテル中で、実施される。
最も好ましくは、反応は、ジイソプロピルエーテル中で実施される。

先行技術の方法におけるボロン酸の脱保護は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびイソブタノールなどのアルコール、およびヘプタン、ヘキサンなどのおよび低級炭化水素などを備える二相性溶媒システム中で実施される。このような先行技術の方法は、ヘプタンによる複数回の洗浄に続くメタノール性溶液の蒸留を要求する、長く退屈なワークアップ手順に関わる。その後、長い酸塩基精製工程が要求され、それは、収率の著しい損失につながる。

本発明の発明者らは、このステージのＷＯ０５／０９７８０９の方法が、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で測定されるとき、０．２９領域％（ＲＲＴ１．８９で）のトリペプチド不純物を含有している化合物に結びつくことを見出した。不純物は、以下に示す構造によって表される：

本発明は、最新技術と比較して、式ＩＶの所望の化合物を、高い収率で、著しく低いレベルの不純物（例えばトリペプチド不純物）または不純物がなく、提供する有利さを有する。
ＣＮ２０１２／１５３９９５４において、ボロン酸部分の脱保護は、テトロヒドロフランなどの単一溶媒中で、実施される。しかしながら、このプロセスは、きわめて低い収率を伴う粘着性の固体に結びつく。
非環式エーテル溶媒を備えている本発明の一相性溶媒システムは、不純物の形成を回避する。ＲＲＴ１．８９の不純物は、先行技術のプロセス中と異なって、検出されない。
これは、先行技術の退屈なワークアップ手順および精製工程を、回避する。
一つの局面において、本発明のプロセスは、ボルテゾミブ、すなわち

［（１Ｒ）−３−メチル−１［［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニール−２−［（ピラジニルカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］ボロン酸を提供する。これは、ＨＰＬＣで測定されるとき（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤＨ（２５０のｘ４．６）ｍｍ、５μｍ；流速０．６ｍｌ／分で波長２７０ｎｍ；溶出剤：ｎ−ヘキサン（９２％）、エタノール（５％）、２−プロパノール（３％）、ギ酸（１ｍｌ））、９８％以上、９８．５％以上、９９．０％以上、９９．５％以上、９９．７％以上、９９．９％以上、または９９．９５％のキラル純度（％ｄｅ）である。

本発明の他の局面は、６．１１、１２．１８、１７．２５、１８．９８、１９．２２、２４．５５、２４．３９＋０．２度２θの特徴的Ｘ線粉末回折ピークを有する、式ＩＶの化合物の結晶形の調製のためのプロセスを提供することである。
一つの態様において、式ＩＶの化合物は、脂肪族エステル中に溶解され、透明な溶液を得る。この溶液に、非環式エーテルが加えられ、そして、式ＩＶの結晶形が、単離される。
脂肪族エステルは、酢酸メチル、酢酸エチルの群から選択され、好ましくは酢酸エチルである。
非環式エーテルは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテルから選択され、好ましくはジイソプロピルエーテルである。
好ましい態様において、式ＩＶの化合物は、酢酸エチルなどの脂肪族エステル中で、摂氏２０〜５０度の温度で、溶解される。溶液に、ジイソプロピルエーテルなどの非環式エーテルが加えられ、そして、反応塊が、摂氏−１０〜１０度、好ましくは摂氏０〜５度まで冷却される。固体成分は、濾過され、減圧下で乾燥され、式ＩＶの結晶形を得る。
一つの態様において、本発明の式ＩＶの結晶形は、図１に描かれるように、そのＸ線粉末回折図によって特徴づけられる。

実験
本発明に従う詳細な実験パラメーターは、次の例によって提供され、それは、例証であり、本発明のすべての可能な態様の限定ではないことを意図する。
例
本願明細書の利益を立証するために、先行技術の例が実施され、比較例として示された。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：ＸＲＰＤ分析は、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ、Ｍｏｄｅｌ−ＥｍｐｙｒｅａｎＸ線粉末回折計で実行された。機器のパラメーターは、下記である：

キラル純度は、以下のようなパラメーターを伴う（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤＨカラムを使用してＨＰＬＣで測定された：

例−１
（１Ｓ、２Ｓ、３Ｒ、５Ｓ）−ピナンジオールＮ−ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロナート（式Ｉ）の調製
Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン（１００ｇ）を、アセトニトリル（１０００ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１４６．１ｇ）、およびＴＢＴＵ（１４５．２ｇ）の混合物に、摂氏−１０〜５度の温度範囲で加えた。ピナンジオール−ロイ−ボロナートのトリフルオロ酢酸塩（１４３ｇ）を加え、そして、反応混合物を摂氏−５〜５度の温度範囲で２時間撹拌した。
反応混合物に、蒸留水（１５００ｍｌ）を、摂氏１０〜３０度で加え、摂氏２０〜３０度で、１〜２時間撹拌した。得られた固体を、フィルターに通し、蒸留水（２×４００ｍｌ）によって洗浄して、減圧下で乾燥した。固体を、アセトニトリルおよび水の混合液から再結晶した。
収率：９３．３％（１８０ｇ）
ＨＰＬＣ純度：〜９９．８％

例−２
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールＬ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロナート（式ＩＩ）のｐ−トルエンスルホン酸塩の調製
ジクロロメタン（１０００ｍＬ）中の式Ｉの化合物（１００ｇ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（９３．０ｇ）を加え、そして、反応混合物を、摂氏２５〜３５度で、４〜６時間撹拌した。蒸留水（１０００ｍＬ）を、反応混合物に加え、摂氏２０〜３０度で、１０〜２０分間、更に撹拌した。反応混合物を、１０〜２０分間定置し、そして、層を分離した。摂氏２０〜３０度、４〜６時間の撹拌下で、有機層に、ジイソプロピルエーテル（３０００ｍＬ）を、摂氏２０〜３０度で加えた。固体を、ジイソプロピルエーテルによってフィルターに通し、洗浄した。
収率：９６．５％（１００ｇ）
ＨＰＬＣ純度：〜９９．９％

例−３
［（１Ｒ）−３−メチル−１［［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニール−２−［（ピラジニルカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］ボロン酸（ボルテゾミブ）（式ＩＶ）の調製
アセトニトリル（１０００ｍｌ）中のピラジン−２−カルボン酸（２３．４ｇ）の撹拌された溶液に、（ＴＢＴＵ（６０．４５ｇ））、式ＩＩの化合物（１００ｇ）、およびＤＩＰＥＡ（６４ｇ）を、摂氏０〜１０度で加え、そして、反応混合物を、２〜３時間撹拌した。
５００ｍｌのジイソプロピルエーテルを加え、そして、温度を室温まで上げた。
２０００ｍｌの水を加え、３０分間撹拌して、そして、層を分離した。

式ＩＩＩの化合物（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールＮ−（２−ピラジンカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロナート）を、ジイソプロピルエーテル２ｘ５００ｍｌを使用することにより、水層から抽出した。

このジイソプロピルエーテル溶液に、２６．２ｇのイソブチルボロン酸および１００ｍｌの濃塩酸を加え、そして、反応混合物を、室温で、２〜４時間撹拌した。ＮａＯＨ溶液を加え、そして、ｐＨを１０〜１２まで調整した。反応混合物を２０〜３０分間撹拌し、そして、層を分離した。５００ｍｌの酢酸エチルを、水層に加え、そして、ＨＣｌ溶液を使用することにより、溶液のｐＨを、５〜５．５まで調整した。有機層を分離し、そして、ジイソプロピルエーテル（１５００ｍｌ）を加え、そして、反応混合物を、摂氏０〜５度で、１２〜１５時間撹拌した。得られた固体を、フィルターに通し、ジイソプロピルエーテル（２ｘ１００ｍｌ）によって洗浄し、乾燥して、標記化合物を得た。
収率：７７．０％（５０ｇ）
ＨＰＬＣ純度：〜９９．９％

例−４
式ＩＶの化合物（ボルテゾミブ）の結晶化
式ＩＶの化合物（１００ｇ）を、酢酸エチル（１９００ｍｌ）中で溶解し、透明な溶液を得た。この溶液に、ジイソプロピルエーテル（２０００ｍｌ）を、反応混合物に加えた。
反応混合物を、摂氏０〜５度で、１２〜１５時間撹拌した。得られた固体を、フィルターに通し、ジイソプロピルエーテル（２ｘ２００ｍｌ）によって洗浄し、乾燥して、式ＩＶの結晶形を与えた。
収率：９９．９５％（９９．９５ｇ）
ＨＰＬＣ純度：〜９９．９％
キラル純度（％ｄｅ）：｛ＨＰＬＣで測定されるとき１００．０％（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤＨ（２５０のｘ４．６）ｍｍ、５μｍ；流速０．６ｍｌ／分で波長２７０ｎｍ；溶出剤：ｎ−ヘキサン（９２％）、エタノール（５％）、２−プロパノール（３％）、ギ酸（１．０ｍＬ）
屈折角２θでのＸ線回折ピーク：６．１１、１２．１８、１７．２５、１８．９８、１９．２２、２４．５５、２４．３９±０．２度２θ。

比較例：
ＣＮ２０１２／１５３９９５４において与えられるように、［（１Ｒ）−３−メチル−１［［（２Ｓ）−１−オキソ−３−フェニール−２−［（ピラジニルカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］ブチル］ボロン酸（式ＩＶ）の調製のために追跡される実験手順（式ＩＩＩの脱保護）：
塩酸を、０〜５℃で、テトロヒドロフラン（１８．７５ｍｌ）中の式ＩＩＩの化合物（２．０ｇ）の溶液に加えた。イソブチルボロン酸（０．６５ｇ）を、少しづつ加えた。ゆっくり温度を上げ、摂氏２０−３０度で、９時間撹拌した。反応塊を減圧下で濃縮し、そして、ｎ−ヘプタン（４ｍｌ）を残渣に加え、摂氏２０−３０度で、３０分間撹拌した。固体を、ｎ−ヘプタンによってフィルターに通し、洗浄した。式ＩＶの粘着性の固体を、得た。（純度９２．１３％）。

Claims

次の工程を備える式ＩＶの化合物、
の調製のためのプロセス：
ａ）式Ａの化合物、
ここで、ＰＧ_１は、３級−ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）、フタロイル、９−フルオレニルメチロキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（Ｔｒｉｔｙｌ）、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）、トリフルオロアセチル（ＣＦ３ＣＯ）、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジリデン、メタンスルホニル（Ｍｅｓｙｌ）、トシル（Ｔｓ）、またはアシルから独立して選択されてもよい；
を、
式Ｂの化合物またはその塩、
と、ニトリル溶媒中のカップリング剤および塩基の存在下で、反応させ、式Ｉの化合物、
ここで、ＰＧ_１は、３級−ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）、フタロイル、９−フルオレニルメチロキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（Ｔｒｉｔｙｌ）、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）、トリフルオロアセチル、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジリデン、メタンスルホニル（Ｍｅｓｙｌ）、トルエンスルホニル（トシル）、またはアシルから独立して選択されてもよい；
を得ること、
ｂ）式Ｉの化合物を単離して、式の化合物にＩＶを転換すること。
次の工程を備える式Ｉの化合物
の調製のためのプロセス：
ａ）式Ａの化合物、
ここで、ＰＧ_１は、３級−ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）、フタロイル、９−フルオレニルメチロキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（Ｔｒｉｔｙｌ）、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）、トリフルオロアセチル、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジリデン、メタンスルホニル（Ｍｅｓｙｌ）、トルエンスルホニル（トシル）、またはアシルから独立して選択されてもよい；
を、式Ｂの化合物またはその塩、
と、ニトリル溶媒中のカップリング剤および塩基の存在下で、反応させること。
請求項１に記載の式ＩＶの化合物、
の調製のためのプロセス、ここで、工程ｂ）の変換は、以下次の工程を備える：
ｉ）式Ｉの化合物を脱保護し、式ＩＩの化合物またはその塩、
を得ること、
ｉｉ）式ＩＩの化合物またはその塩を、式ＩＩａの化合物、
と、カップリング剤および塩基の存在下で、反応させ、式ＩＩＩの化合物、
を得ること、
ｉｉｉ）ボロン酸部分を脱保護し、式ＩＶの化合物を得ること。
工程ｉｉ）がニトリル溶媒の存在下で実施される、請求項３に記載のプロセス。
ニトリル溶媒が、アセトニトリル、プロピオニトリル、またはそれらの混合物から選択され、好ましくは、溶媒が、アセトニトリルである、請求項１、２、または４のいずれか一項に記載のプロセス。
工程ｉｉｉ）が、一相性溶媒システム中で実施され、ここで、該溶媒が、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、およびメチル−ｔ−ブチルエーテルから選択され、好ましくはジイソプロピルエーテルである、請求項３に記載のプロセス。
次の工程を備える式ＩＶの化合物、
の調製のためのプロセス、
式ＩＩＩ
のボロン酸部分の脱保護を、一相性溶媒システムで行うこと、ここで、該溶媒は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、およびメチル−ｔ−ブチルエーテルから選択され、好ましくはジイソプロピルエーテルである。
次の工程を備える式ＩＶ、
の結晶形の調製のためのプロセス：
ｉ）脂肪族エステル中で、式ＩＶの化合物を溶解すること；
ｉｉ）非環式エーテルを加えること；および
ｉｉｉ）６．１１、１２．１８，１７．２５、１８．９８、１９．２２、２４．５５、２４．３９＋０．２度２θでの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する、式ＩＶの結晶形を単離すること。
カップリング剤が、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、またはＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートの群から選択され、好ましくはＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートである、請求項１〜６のいずれか一項の記載のプロセス。
塩基が、Ν、Ν−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、好ましくはΝ、Ν−ジイソプロピルエチルアミンから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載のプロセス。
脂肪族エステルが、メチルアセテートおよび酢酸エチルから選択され、好ましくは酢酸エチルである、請求項８に記載のプロセス。
ボロン酸部分の脱保護が、ボロン酸受容体、好ましくはイソブチルボロン酸の存在下で実施される、請求項３、６、および７のいずれか一項に記載のプロセス。
非環式エーテルが、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテルから選択され、好ましくはジイソプロピルエーテルである、請求項８に記載のプロセス。
次の工程を備える式ＩＶの化合物、
の調製のためのプロセス：
ａ）式Ａの化合物、
ここで、ＰＧ_１は、３級−ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）、フタロイル、９−フルオレニルメチロキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（Ｔｒｉｔｙｌ）、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）、トリフルオロアセチル、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジリデン、メタンスルホニル（Ｍｅｓｙｌ）、トルエンスルホニル（トシル）、またはアシルから独立して選択されてもよい；
を、式Ｂの化合物、
のトリフルオロ酢酸付加塩と、アセトニトリル中のカップリング剤および塩基の存在下で、反応させ、式Ｉの化合物、
ここで、ＰＧ_１は、３級−ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）、フタロイル、９−フルオレニルメチロキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（Ｔｒｉｔｙｌ）、カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）、トリフルオロアセチル、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジリデン、メタンスルホニル（Ｍｅｓｙｌ）、トルエンスルホニル（トシル）、またはアシルから独立して選択されてもよい；
を得ること、
ｂ）式Ｉの化合物を単離すること、
ｃ）式Ｉの化合物を脱保護し、式ＩＩ、
のパラトルエンスルホン酸付加塩を得ること、
ｄ）式ＩＩのパラトルエンスルホン酸付加塩を式ＩＩａの化合物、
と、アセトニトリル中のカップリング剤および塩基の存在下で、反応させ、式ＩＩＩの化合物、
を得ること、
ｅ）ジイソプロピルエーテル中のイソブチルボロン酸の存在下で、ボロン酸部分を脱保護し、式ＩＶの化合物を得ること。
式Ｉの化合物が、脱ホウ素化および２量体不純物がない、請求項１、２、および１４のいずれか一項に記載のプロセス。
式Ｉの化合物が、脱ホウ素化および２量体不純物が実質的にない、請求項１、２、および１４のいずれか一項に記載のプロセス。
式ＩＶの化合物のキラル純度が、ＨＰＬＣで測定されるとき、９９．９５％超である、請求項１、３、７、８、または１４のいずれか一項に記載のプロセス。
請求項１または３〜１７のいずれか一項に記載のプロセスによって調製される、式ＩＶの化合物（ボルテゾミブ）。
式ＩＶの化合物のキラル純度が、ＨＰＬＣで測定されるとき、９９．９５％超である、請求項１８に記載の式ＩＶの化合物。