JP2007502304A - プロテアソーム阻害剤及びそれらを使用する方法 - Google Patents
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
Abstract
【選択図】 なし
Description
R1はC1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、またはC3−C7シクロアルキルであり;
R2はH、−(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH−Y、−(CH2)bCH2CONR5R6、−(CH2)cCH2N(R4)CONH2、−(CH2)dCH(R7)NR9R10、または−(CH2)eCH(R7)ZR8であり;
a、b、およびcはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、または6から選択され;
dおよびeはそれぞれ独立して0、1、2、3、または4から選択され;
R4はHまたはC1−C10アルキルであり;
R5およびR6はそれぞれ独立してH、C1−C10アルキル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、またはアミノ保護基であり;
代わりに、R5およびR6と、N原子にヘテロカルボシクリル基からR5およびR6が結合し;
R7はHまたはC1−C10アルキルであり;
R8はH、C1−C10アルキル、アルキル−S(=O)2−、アリール−S(=O)2−、H2NS(=O)2−、−SO3H、または保護基であり;
R9はH、C1−C10アルキル、カルボシクリル、またはヘテロカルボシクリルであり;
R10はH、C1−C10アルキル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、C1−C10アルキル−C(=O)−、C2−C10アルケニル−C(=O)−、C2−C10アルキニル−C(=O)−、カルボシクリル−C(=O)−、ヘテロカルボシクリル−C(=O)−、カルボシクリルアルキル−C(=O)−、ヘテロカルボシクリルアルキル−C(=O)−、C1−C10アルキル−S(=O)2−、カルボシクリル−S(=O)2−、ヘテロカルボシクリル−S(=O)2−、カルボシクリルアルキル−S(=O)2−、ヘテロカルボシクリルアルキル−S(=O)2−、C1−C10アルキル−NHC(=O)−、カルボシクリル−NHC(=O)−、ヘテロカルボシクリル−NHC(=O)−、カルボシクリルアルキル−NHC(=O)−、ヘテロカルボシクリルアルキル−NHC(=O)−、C1−C10アルキル−OC(=O)−、カルボシクリル−OC(=O)−、ヘテロカルボシクリル−OC(=O)−、カルボシクリルアルキル−OC(=O)−、ヘテロカルボシクリルアルキル−OC(=O)−、C1−C10アルキル−NH−C(=O)−NHS(=O)2−、カルボシクリル−NH−C(=O)−NHS(=O)2−、ヘテロカルボシクリル−NH−C(=O)−NHS(=O)2−、C1−C10アルキル−S(=O)2−NH−C(=O)−、カルボシクリル−S(=O)2−NH−C(=O)−、ヘテロカルボシクリル−S(=O)2−NH−C(=O)−、またはアミノ保護基であり;R10は任意に1、2、または3, R23で置換され;
代わりに、R9およびR10と、N原子に任意に1、2、または3 R23で置換されヘテロカルボシクリル基からR9およびR10が結合し;
YはH、−CN、−NO2、−S(=O)2R11、またはグアニジノ保護基であり;
R11はC1−C6アルキル、アリール、またはNR12R13であり;
R12およびR13は独立してH、C1−C10アルキル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、またはアミノ保護基であり;
代わりに、R12およびR13と、N原子にヘテロカルボシクリル基からR12およびR13が結合し;
ZはO、S、Se、またはTeであり;
Qは−B(OH)2、−B(OR14)2、またはサイクリックボロン酸エステルであり; 前記サイクリックボロン酸エステルには2〜20個の炭素原子と、任意にN、S、またはOの可能性があるヘテロ原子を含み;
R14はH、C1−C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはアラルキルであり;
XはRAC(=O)−、RANHC(=O)−、RAS(=O)2−、RAOC(=O)−、RASC(=O)−、またはRAであり;
RAは、任意にR20で置換されたC1−C20アルキル、任意にR20で置換されたC2−C20アルケニル、任意にR20で置換されたC2−C20アルキニル、1−5 R21で任意に置換されたカルボシクリル、または1−5 R21で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され;
R20は、−CN、ハロ、ハロアルキル−、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、−CO2H、−C(=O)CO2H、−C(=O)NH2、−C(=O)H、−S(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−OH、−SH、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)R20a、−NHC(=O)OR20a、−OR20a、−SR20a、−S(=O)R20a、−S(=O)2R20a、−S(=O)2−NHR20a、−SC(=O)R20a、−C(=O)R20a、−C(=O)NHR20a、−C(=O)O−R20a、−NHS(=O)2R20a、−NHR20b、フタルイミド、−(O−アルキル)r−OH、−(O−アルキル)r−(O−アルキル)、−OR20c、−SR20c、−O−アルキル−R20c、−S−アルキル−R20c、−S(=O)−R20c、−S(=O)2−R20c、−S(=O)2−NHR20c、−SC(=O)R20c、−C(=O)R20c、−C(=O)OR20c、−C(=O)NHR20c、1−5 R21で任意に置換されたカルボシクリル、および1−5 R21で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され;
R20aは、C1−C20アルキル、C2−C20アルケニル、またはC2−C20アルキニルであり;前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意に1若しくはそれ以上のハロ、OH、CN、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C2−C8アルコキシアルコキシ、アリールヘテロアリール、または−NHR20bであり;
R20bはアミノ保護基であり;
R20cは1−5 R21で任意に置換されたカルボシクリル、または1−5 R22で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり;
R21は、C1−C20アルキル、C2−C20アルケニル、C2−C20アルキニル、−OR21a、−SR21a、−CN、ハロ、ハロアルキル、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(=O)O−アルキル、−NHC(=O)アルキル、−COOH、−C(=O)O−アルキル、−C(=O)アルキル、−C(O)H、−S(=O)−アルキル、−S(=O)2−アルキル、−S(=O)−アリール、−S(=O)2−アリール、1−5 R22で任意に置換されたカルボシクリル、および1−5 R22で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され;
R21aはH、C1−C20アルキル、C2−C20アルケニル、C2−C20アルキニル、カルボシクリルまたはヘテロカルボシクリルであり;
R22は、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−OC(=O)−、アルキル−C(=O)−、アリール−OC(=O)−、アルキル−OC(=O)NH−、アリール−OC(=O)NH−、アルキル−C(=O)NH−、アルキル−C(=O)O−、(アルキル−O)r−アルキル、HO−(アルキル−O)r−アルキル−、−OH、−SH、−CN、−N3、−CNO、−CNS、アルキル−S(=O)−、アルキル−S(=O)2−、H2NS(=O)−、またはH2NS(=O)2−から成るグループから選択され;
R23は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、−NH2、−NHR23a、−N(R23a)2、−N3、−NO2、−CN、−CNO、−CNS、−C(=O)OR23a、−C(=O)R23a、−OC(=O)R23a、−N(R23a)C(=O)R23a、−N(R23a)C(=O)OR23a、−C(=O)N(R23a)2、ウレイド、−OR23a、−SR23a、−S(=O)−(C1−C6アルキル)、−S(=O)2−(C1−C6アルキル)、−S(=O)−アリール、−S(=O)2−アリール、−S(=O)2−N(R23a)2、1−5 R24で任意に置換されたカルボシクリル、および1−5 R24で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され;
R4はHまたはC1−C10アルキルであり;
代わりに、2つのR23aがこれに結合した前記N原子と結合され、5〜7員環の複素環基を形成してもよく;
R24は、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−OC(=O)−、アルキル−C(=O)−、アリール−OC(=O)−、アルキル−OC(=O)NH−、アリール−OC(=O)NH−、アルキル−C(=O)NH−、アルキル−C(=O)O−、(アルキル−O)r−アルキル、HO−(アルキル−O)r−アルキル−、−OH、−SH、−CN、−N3、−CNO、−CNS、アルキル−S(=O)−、アルキル−S(=O)2−、H2NS(=O)−、またはH2NS(=O)2−から成るグループから選択され;
rは1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
ただし、Qが1,1,2,2−テトラメチルエタンジオールボロン酸エステルの時、Xはアラルキロキシカルボニルであり;
Qが1,1,2,2−テトラメチルエタンジオールボロン酸エステル、R1がシクロアルキルの時、R2は−CH2CONH2ではなく;
ただし、XがRAC(=O)−、RAがR20で置換されたC4−C15直鎖アルキルであり、R20が−CN、−CO2H、−C(=O)O−R20a、−NHS(=O)2R20a、−NHC(=O)R20a、−NHR20b、またはフタルイミドの時に、R2は−(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH−Yではなく、YはH、?CN、−NO2、またはグアニジノ保護基であるものである。
−(CH2)bCH2CONR5R6、−(CH2)cCH2N(R4)CONH2、−(CH2)dCH(R7)NR9R10、または−(CH2)eCH(R7)ZR8である。
R1はC1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、またはC3−C7シクロアルキルであり;
R2はH、−(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH−Y、−(CH2)bCH2CONR5R6、−(CH2)cCH2N(R4)CONH2、−(CH2)dCH(R7)NR9R10、または−(CH2)eCH(R7)ZR8であり;
a、b、およびcはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、または6から選択され;
dおよびeはそれぞれ独立して0、1、2、3、または4から選択され;
R4はHまたはC1−C10アルキルであり;
R5およびR6はそれぞれ独立してH、C1−C10アルキル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、またはアミノ保護基であり;
代わりに、R5およびR6と、N原子にヘテロカルボシクリル基からR5およびR6が結合し;
R7はHまたはC1−C10アルキルであり;
R8はH、C1−C10アルキル、アルキル−S(=O)2−、アリール−S(=O)2−、H2NS(=O)2−、−SO3H、または保護基であり;
R9はH、C1−C10アルキル、カルボシクリル、またはヘテロカルボシクリルであり;
R10はH、C1−C10アルキル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、C1−C10アルキル−C(=O)−、カルボシクリル−C(=O)−、ヘテロカルボシクリル−C(=O)−、カルボシクリルアルキル−C(=O)−、ヘテロカルボシクリルアルキル−C(=O)−、C1−C10アルキル−S(=O)2−、カルボシクリル−S(=O)2−、ヘテロカルボシクリル−S(=O)2−、カルボシクリルアルキル−S(=O)2−、ヘテロカルボシクリルアルキル−S(=O)2−、C1−C10アルキル−NHC(=O)−、カルボシクリル−NHC(=O)−、ヘテロカルボシクリル−NHC(=O)−、カルボシクリルアルキル−NHC(=O)−、ヘテロカルボシクリルアルキル−NHC(=O)−、C1−C10アルキル−OC(=O)−、カルボシクリル−OC(=O)−、ヘテロカルボシクリル−OC(=O)−、カルボシクリルアルキル−OC(=O)−、ヘテロカルボシクリルアルキル−OC(=O)−、またはアミノ保護基であり;
R10は任意に1、2、または3 R23で置換され;
代わりに、R9およびR10と、N原子にヘテロカルボシクリル基からR9およびR10が結合し;
YはH、−CN、−NO2、−S(=O)2R11、またはグアニジノ保護基であり;
R11はC1−C6アルキル、アリール、またはNR12R13であり;
R12およびR13は独立してH、C1−C10アルキル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、またはアミノ保護基であり;
代わりに、R12およびR13と、N原子にヘテロカルボシクリル基からR12およびR13が結合し;
ZはO、S、Se、またはTeであり;
Qは−B(OH)2、−B(OR14)2、またはサイクリックボロン酸エステルであり、前記サイクリックボロン酸エステルには2〜20個の炭素原子と、任意にN、S、またはOの可能性があるヘテロ原子を含み;
R14はH、C1−C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはアラルキルであり;
XはRAC(=O)−、RANHC(=O)−、RAS(=O)2−、RAOC(=O)−、RASC(=O)−、またはRAであり;
RAは任意にR20で置換されたC1−C20アルキル、任意にR20で置換されたC2−C20アルケニル、任意にR20で置換されたC2−C20アルキニル、1−5 R21で任意に置換されたカルボシクリル、または1−5 R21で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり;
R20は、−CN、ハロ、ハロアルキル−、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、−CO2H、−C(=O)CO2H、−C(=O)NH2、−C(=O)H、−S(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−OH、−SH、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)R20a、−NHC(=O)OR20a、−OR20a、−SR20a、−S(=O)R20a、−S(=O)2R20a、−S(=O)2−NHR20a、−SC(=O)R20a、−C(=O)R20a、−C(=O)NHR20a、−C(=O)O−R20a、−NHS(=O)2R20a、−NHR20b、フタルイミド、−(−O−アルキル)r、−O−アルキル−OH、−(O−アルキル)r−OH、−OR20c、−SR20c、−O−アルキル−R20c、−S−アルキル−R20c、−S(=O)−R20c、−S(=O)2−R20c、−S(=O)2−NHR20c、−SC(=O)R20c、−C(=O)R20c、−C(=O)OR20c、−C(=O)NHR20c、1−5 R21で任意に置換されたカルボシクリル、および1−5 R21で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され;
R20aは、C1−C20アルキル、C2−C20アルケニル、またはC2−C20アルキニルであり;前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意に1若しくはそれ以上のハロ、C1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−NHR20bで置換され;
R20bはアミノ保護基であり;
R20cは1−5 R21で任意に置換されたカルボシクリル、または1−5 R22で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり;
R21は、C1−C20アルキル、C2−C20アルケニル、C2−C20アルキニル、C1−C20アルコキシ、C1−C20チアルコキシ、−OH、−CN、ハロ、ハロアルキル、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(=O)O−アルキル、−NHC(=O)アルキル、−C(=O)O−アルキル、−C(=O)アルキル、−S(=O)−アルキル、−S(=O)2−アルキル、−S(=O)−アリール、−S(=O)2−アリール、1−5 R22で任意に置換されたカルボシクリル、および1−5 R22で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され;
R22は、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−OC(=O)−、アルキル−C(=O)−、アリール−OC(=O)−、アルキル−OC(=O)NH−、アリール−OC(=O)NH−、アルキル−C(=O)NH−、アルキル−C(=O)O−、(アルキル−O)r−アルキル、HO−(アルキル−O)r−アルキル−、−OH、−SH、−CN、−N3、−CNO、−CNS、アルキル−S(=O)−、アルキル−S(=O)2−、H2NS(=O)−、またはH2NS(=O)2−から成るグループから選択され;
R23は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、−NH2、−NHR23a、−N(R23a)2、−N3、−NO2、−CN、−CNO、−CNS、−C(=O)OR23a、−C(=O)R23a、−OC(=O)R23a、−N(R23a)C(=O)R23a、−C(=O)N(R23a)2、ウレイド、−OR23a、−SR23a、−S(=O)2−(C1−C6アルキル)、−S(=O)2−アリール、および−S(=O)2−N(R23a)2から成るグループから選択され;
R4はHまたはC1−C10アルキルであり;
代わりに、2つのR23aがこれに結合した前記N原子と結合され、5〜7員環の複素環基を形成してもよく;
rは2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
ただし、Qが1,1,2,2−テトラメチルエタンジオールボロン酸エステルの時、Xはアラルキロキシカルボニルであり;
Qが1,1,2,2−テトラメチルエタンジオールボロン酸エステル、R1がシクロアルキルの時、R2は−CH2CONH2ではなく;
XがRAC(=O)−、RAがR20で置換されたC4−C15直鎖アルキルであり、R20が−CN、−CO2H、−C(=O)O−R20a、−NHS(O)2R20a、−NHC(=O)R20a、−NHR20b、またはフタルイミドの時に、R2は−(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH−Yではなく、YはH、?CN、
−NO2、またはグアニジノ保護基であるものである。
R1はC1−C8アルキル;
R2は−(CH2)aCH2NHC(=NH)NH−Y、−(CH2)cCH2NHCONH2、−(CH2)dCH(R7)NR9R10、または−(CH2)eCH(R7)ZR8であり;
aは1、2、3、4、または5であり;
cは1、2、3、4、または5であり;
dは0、1、または2であり;
eは0、1、または2であり;
R7はHまたはメチルであり;
R8はH、C1−C10アルキル、−S(=O)2−アルキル、−S(=O)2−アリール、−S(=O)2−NH2、−SO3H、または保護基であり;
YはH、−CN、−NO2、−S(=O)2R11、またはグアニジノ保護基であり;
R9はH、C1−C10アルキル、カルボシクリル、またはヘテロカルボシクリルであり;
R10はH、C1−C10アルキル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、C1−C10アルキル−C(=O)−、カルボシクリル−C(=O)−、ヘテロカルボシクリル−C(=O)−、カルボシクリルアルキル−C(=O)−、ヘテロカルボシクリルアルキル−C(=O)−、C1−C10アルキル−S(=O)2−、カルボシクリル−S(=O)2−、ヘテロカルボシクリル−S(=O)2−、カルボシクリルアルキル−S(=O)2−、ヘテロカルボシクリルアルキル−S(=O)2−、C1−C10アルキル−NHC(=O)−、カルボシクリル−NHC(=O)−、ヘテロカルボシクリル−NHC(=O)−、カルボシクリルアルキル−NHC(=O)−、ヘテロカルボシクリルアルキル−NHC(=O)−、C1−C10アルキル−OC(=O)−、カルボシクリル−OC(=O)−、ヘテロカルボシクリル−OC(=O)−、カルボシクリルアルキル−OC(=O)−、ヘテロカルボシクリルアルキル−OC(=O)−、またはアミノ保護基であり;
R10は任意に1、2、または3 R23で置換され;
代わりに、R9およびR10と、N原子にヘテロカルボシクリル基からR9およびR10が結合し;
R11はC1−C6アルキル、アリール、またはNR12R13であり;
R12およびR13は独立してH、C1−C10アルキル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、またはアミノ保護基であり;
代わりに、R12およびR13と、N原子にヘテロカルボシクリル基からR12およびR13が結合し;
ZはOまたはSであり;
Qは−B(OH)2、−B(OR14)2、またはサイクリックボロン酸エステルであり、前記サイクリックボロン酸エステルには6〜20個の炭素原子と、少なくとも1つのシクロアルキル部分を含み;
R14はH、C1−C4アルキル、またはシクロアルキルであり;
XはRAC(=O)−、RANHC(=O)−、RAS(=O)2−、RAOC(=O)−、RASC(=O)−、またはRAであり;
RAは任意にR20で置換されたC1−C20アルキル、任意にR20で置換されたC2−C20アルケニル、任意にR20で置換されたC2−C20アルキニル、1−5 R21で任意に置換されたカルボシクリル、または1−5 R21で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され;
R20は、−CN、ハロ、ハロアルキル−、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、−CO2H、−C(=O)CO2H、−C(=O)NH2、−C(=O)H、−S(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−OH、−SH、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)R20a、−NHC(=O)OR20a、−OR20a、−SR20a、−S(=O)R20a、−S(=O)2R20a、−S(=O)2−NHR20a、−SC(=O)R20a、−C(=O)R20a、−C(=O)NHR20a、−C(=O)O−R20a、−NHS(=O)2R20a、−NHR20b、フタルイミド、−(−O−アルキル)r、−O−アルキル−OH、−(O−アルキル)r−OH、−OR20c、−SR20c、−O−アルキル−R20c、−S−アルキル−R20c、−S(=O)−R20c、−S(=O)2−R20c、−S(=O)2−NHR20c、−SC(=O)R20c、−C(=O)R20c、−C(=O)OR20c、−C(=O)NHR20c、1−5 R21で任意に置換されたカルボシクリル、および1−5 R21で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され;
R20aは、C1−C20アルキル、C2−C20アルケニル、またはC2−C20アルキニルであり;前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意に1若しくはそれ以上のハロ、C1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−NHR20bで置換され;
R20bはアミノ保護基であり;
R20cは1−5 R21で任意に置換されたカルボシクリル、または1−5 R22で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり;
R21は、C1−C20アルキル、C2−C20アルケニル、C2−C20アルキニル、C1−C20アルコキシ、C1−C20チアルコキシ、−OH、−CN、ハロ、ハロアルキル、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(=O)O−アルキル、−NHC(=O)アルキル、−C(=O)O−アルキル、−C(=O)アルキル、−S(=O)−アルキル、−S(=O)2−アルキル、−S(=O)−アリール、−S(=O)2−アリール、
1−5 R22で任意に置換されたカルボシクリル、および1−5 R22で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され;
R22は、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、フェニル、
ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−OC(=O)−、アルキル−C(=O)−、アリール−OC(=O)−、アルキル−OC(=O)NH−、アリール−OC(=O)NH−、アルキル−C(=O)NH−、アルキル−C(=O)O−、(アルキル−O)r−アルキル、HO−(アルキル−O)r−アルキル−、−OH、−SH、−CN、−N3、−CNO、−CNS、アルキル−S(=O)−、アルキル−S(=O)2−、H2NS(=O)−、またはH2NS(=O)2−から成るグループから選択され;
R23は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、−NH2、−NHR23a、−N(R23a)2、−N3、−NO2、−CN、−CNO、−CNS、−C(=O)OR23a、−C(=O)R23a、−OC(=O)R23a、−N(R23a)C(=O) R23a、−C(=O)N(R23a)2、ウレイド、−OR23a、−SR23a、−S(=O)2−(C1−C6アルキル)、−S(=O)2−アリール、および−S(=O)2−N(R23a)2から成るグループから選択され;
R4はHまたはC1−C10アルキルであり;
代わりに、2つのR23aがこれに結合した前記N原子と結合され、5〜7員環の複素環基を形成してもよく;
rは2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
ただし、XがRAC(=O)−、RAがR20で置換されたC4−C15直鎖アルキルであり;
R20が−CN、−CO2H、−C(=O)O−R20a、−NHS(=O)2R20a、−NHC(=O)R20a、−NHR20b、またはフタルイミドの時に、R2は−(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH−Yではなく、YはH、?CN、−NO2、またはグアニジノ保護基である。
R1はC1−C4アルキルであり;
R2は−(CH2)aCH2NHC(=NH)NH−Y、−(CH2)cCH2NHCONH2、または−(CH2)dCH(R7)NR9R10であり;
aは1、2、または3であり;
cは1、2、または3であり;
dは0または1であり;
R7はHまたはメチルであり;
R9はHまたはC1−C10アルキルであり;
R10はH、C1−C10アルキル、またはアミノ保護基であり;
YはH、CN、またはNO2であり;
Qは−B(OH)2、ピナンジオールボロン酸エステル、ビシクロヘキシル−1,1’−ジオールボロン酸エステル、または1,2−ジシクロヘキシル−エタン−1,2−ジオールボロン酸エステルであり;
XはRAC(=O)−、RANHC(=O)−、RAS(=O)2−、RAOC(=O)−、RASC(=O)−、またはRAであり;
RAは任意にR20で置換されたC1−C20アルキル、任意にR20で置換されたC2−C20アルケニル、任意にR20で置換されたC2−C20アルキニル、1−5 R21で任意に置換されたカルボシクリル、または1−5 R21で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され;
R20は、−CN、ハロ、ハロアルキル−、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、−CO2H、−C(=O)CO2H、−C(=O)NH2、−C(=O)H、−S(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−OH、−SH、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)R20a、−NHC(=O)OR20a、−OR20a、−SR20a、−S(=O)R20a、−S(=O)2R20a、−S(=O)2−NHR20a、−SC(=O)R20a、−C(=O)R20a、−C(=O)NHR20a、−C(=O)O−R20a、−NHS(=O)2R20a、−NHR20b、フタルイミド、−(−O−アルキル)r、−O−アルキル−OH、−(O−アルキル)r−OH、−OR20c、−SR20c、−O−アルキル−R20c、−S−アルキル−R20c、−S(=O)−R20c、−S(=O)2−R20c、−S(=O)2−NHR20c、−SC(=O)R20c、−C(=O)R20c、−C(=O)OR20c、−C(=O)NHR20c、1−5 R21で任意に置換されたカルボシクリル、および1−5 R21で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され;
R20aはC1−C20アルキル、C2−C20アルケニル、またはC2−C20アルキニルであり;前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意に1若しくはそれ以上のハロ、C1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−NHR20bで置換され;
R20bはアミノ保護基であり;
R20cは1−5 R21で任意に置換されたカルボシクリル、または1−5 R22で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり;
R21は、C1−C20アルキル、C2−C20アルケニル、C2−C20アルキニル、C1−C20アルコキシ、C1−C20チアルコキシ、−OH、−CN、ハロ、ハロアルキル、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(=O)O−アルキル、−NHC(=O)アルキル、−C(=O)O−アルキル、−C(=O)アルキル、−S(=O)−アルキル、−S(=O)2−アルキル、−S(=O)−アリール、−S(=O)2−アリール、1−5 R22で任意に置換されたカルボシクリル、および1−5 R22で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され;
R22は、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−OC(=O)−、アルキル−C(=O)−、アリール−OC(=O)−、アルキル−OC(=O)NH−、アリール−OC(=O)NH−、アルキル−C(=O)NH−、アルキル−C(=O)O−、(アルキル−O)r−アルキル、HO−(アルキル−O)r−アルキル−、−OH、−SH、−CN、−N3、−CNO、−CNS、アルキル−S(=O)−、アルキル−S(=O)2−、H2NS(=O)−、またはH2NS(=O)2−から成るグループから選択され;
rは2、3、4、または5であり;
ただし、XがRAC(=O)−、RAがR20で置換されたC4−C15直鎖アルキルであり、R20が−CN、−CO2H、−C(=O)O−R20a、−NHS(=O)2R20a、−NHC(=O)R20a、−NHR20b、またはフタルイミドの時に、R2は−(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH−Yではなく、YはH、−CN、またはNO2である。
ここにおいて、
R1はC1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、またはC3−C7シクロアルキルであり;
R2は−CH2NH2または−CH2NR9R10であり;
R9はHまたはC1−C10アルキルであり;
R10はH、C1−C10アルキル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、C1−C10アルキル−C(=O)−、カルボシクリル−C(=O)−、ヘテロカルボシクリル−C(=O)−、カルボシクリルアルキル−C(=O)−、ヘテロカルボシクリルアルキル−C(=O)−、C1−C10アルキル−S(=O)2−、カルボシクリル−S(=O)2−、ヘテロカルボシクリル−S(=O)2−、カルボシクリルアルキル−S(=O)2−、ヘテロカルボシクリルアルキル−S(=O)2−、C1−C10アルキル−NHC(=O)−、カルボシクリル−NHC(=O)−、ヘテロカルボシクリル−NHC(=O)−、カルボシクリルアルキル−NHC(=O)−、ヘテロカルボシクリルアルキル−NHC(=O)−、C1−C10アルキル−OC(=O)−、カルボシクリル−OC(=O)−、ヘテロカルボシクリル−OC(=O)−、カルボシクリルアルキル−OC(=O)−、ヘテロカルボシクリルアルキル−OC(=O)−、またはアミノ保護基であり;
R10は任意に1、2、または3 R23で置換され;
代わりに、R9およびR10と、N原子にヘテロカルボシクリル基からR9およびR10が結合し;
Qは−B(OH)2、−B(OR14)2、またはサイクリックボロン酸エステルであり、前記サイクリックボロン酸エステルには2〜20個の炭素原子と、任意にN、S、またはOの可能性があるヘテロ原子を含み;
R14はH、C1−C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはアラルキルであり;
XはRAC(=O)−、RANHC(=O)−、RAS(=O)2−、RAOC(=O)−、RASC(=O)−、またはRAであり;
RAは任意にR20で置換されたC1−C20アルキル、任意にR20で置換されたC2−C20アルケニル、任意にR20で置換されたC2−C20アルキニル、1−5 R21で任意に置換されたカルボシクリル、または1−5 R21で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり;
R20は、−CN、ハロ、ハロアルキル−、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、−CO2H、−C(=O)CO2H、−C(=O)NH2、−C(=O)H、−S(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−OH、−SH、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)R20a、−NHC(=O)OR20a、−OR20a、−SR20a、−S(=O)R20a、−S(=O)2R20a、−S(=O)2−NHR20a、−SC(=O)R20a、−C(=O)R20a、−C(=O)NHR20a、−C(=O)O−R20a、−NHS(=O)2R20a、−NHR20b、フタルイミド、−(−O−アルキル)r、−O−アルキル−OH、−(O−アルキル)r−OH、−OR20c、−SR20c、−O−アルキル−R20c、−S−アルキル−R20c、−S(=O)−R20c、−S(=O)2−R20c、−S(=O)2−NHR20c、−SC(=O)R20c、−C(=O)R20c、−C(=O)OR20c、−C(=O)NHR20c、1−5 R21で任意に置換されたカルボシクリル、および1−5 R21で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり;
R20aは、C1−C20アルキル、C2−C20アルケニル、またはC2−C20アルキニルであり;前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意に1若しくはそれ以上のハロ、C1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−NHR20bで置換され;
R20bはアミノ保護基であり;
R20cは1−5 R21で任意に置換されたカルボシクリル、または1−5 R22で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり;
R21は、C1−C20アルキル、C2−C20アルケニル、C2−C20アルキニル、C1−C20アルコキシ、C1−C20チアルコキシ、−OH、−CN、ハロ、ハロアルキル、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(=O)O−アルキル、−NHC(=O)アルキル、−C(=O)O−アルキル、−C(=O)アルキル、−S(=O)−アルキル、−S(=O)2−アルキル、−S(=O)−アリール、−S(=O)2−アリール、1−5 R22で任意に置換されたカルボシクリル、および1−5 R22で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され;
R22は、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−OC(=O)−、アルキル−C(=O)−、アリール−OC(=O)−、アルキル−OC(=O)NH−、アリール−OC(=O)NH−、アルキル−C(=O)NH−、アルキル−C(=O)O−、(アルキル−O)r−アルキル、HO−(アルキル−O)r−アルキル−、−OH、−SH、−CN、−N3、−CNO、−CNS、アルキル−S(=O)−、アルキル−S(=O)2−、H2NS(=O)−、またはH2NS(=O)2−から成るグループから選択され;
R23は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、−NH2、−NHR23a、−N(R23a)2、−N3、−NO2、−CN、−CNO、−CNS、−C(=O)OR23a、−C(=O)R23a、−OC(=O)R23a、−N(R23a)C(=O)R23a、−C(=O)N(R23a)2、ウレイド、−OR23a、−SR23a、−S(=O)2−(C1−C6アルキル)、−S(=O)2−アリール、および−S(=O)2−N(R23a)2から成るグループから選択され;
R4はHまたはC1−C10アルキルであり;
代わりに、2つのR23aがこれに結合した前記N原子と結合され、5〜7員環の複素環基を形成してもよく;
rは2、3、4、または5である。
ここにおいて、
R1はC1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、またはC3−C7シクロアルキルであり;
R2がHであり;
Qは−B(OH)2、−B(OR14)2、またはサイクリックボロン酸エステルであり、前記サイクリックボロン酸エステルには2〜20個の炭素原子と、任意にN、S、またはOの可能性があるヘテロ原子を含み;
R14はH、C1−C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはアラルキルであり;
XはRAC(=O)−、RANHC(=O)−、RAS(=O)2−、RAOC(=O)−、RASC(=O)−、またはRAであり;
RAは任意にR20で置換されたC1−C20アルキル、任意にR20で置換されたC2−C20アルケニル、任意にR20で置換されたC2−C20アルキニル、1−5 R22で任意に置換されたカルボシクリル、または1−5 R22で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり;
R20は、−OR20a、−SR20a、−S(=O)R20a、−S(=O)2R20a、−S(=O)2−NHR20a、−SC(=O)R20a、−C(=O)R20a、−C(=O)NHR20a、−C(=O)O−R20a、フタルイミド、−(−O−アルキル)r、−O−アルキル−OH、−(O−アルキル)r−OH、−OR20c、−SR20c、−O−アルキル−R20c、−S−アルキル−R20c、−S(=O)−R20c、−S(=O)2−R20c、−S(=O)2−NHR20c、−SC(=O)R20c、−C(=O)R20c、−C(=O)OR20c、−C(=O)NHR20c、1−5 R22で任意に置換されたカルボシクリル、および1−5 R22で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり;
R20aはC1−C20アルキル、C2−C20アルケニル、またはC2−C20アルキニルであり;前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意に1若しくはそれ以上のハロ、C1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−NHR20bで置換され;
R20cは1−5 R21で任意に置換されたカルボシクリル、または1−5 R22で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり;
R22は、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−OC(=O)−、アルキル−C(=O)−、アリール−OC(=O)−、アルキル−OC(=O)NH−、アリール−OC(=O)NH−、アルキル−C(=O)NH−、アルキル−C(=O)O−、(アルキル−O)r−アルキル、HO−(アルキル−O)r−アルキル−、−OH、−SH、−CN、−N3、−CNO、−CNS、アルキル−S(=O)−、アルキル−S(=O)2−、H2NS(=O)−、またはH2NS(=O)2−から成るグループから選択され;
rは2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。
ここにおいて、
R1は2−プロピルであり;
R2は−CH2CH2CH2NHC(=NH)NH−NO2、−CH2CH2CH2NHC(=O)NH2、−CH(CH3)OH、−CH2CONH2、−CH2NH2、または−CH2NR9R10であり;
R2はHであり;
R10は、メチル−C(=O)−、エチル−C(=O)−、プロピル−C(=O)−、ブチル−C(=O)−、ペンチル−C(=O)−、2−(エトキシカルボニル)エチル−C(=O)−、4−メチル−フェニル−C(=O)−、シクロプロピル−C(=O)−、4−フルオロ−フェニル−C(=O)−、4−H2NSO2−フェニル−C(=O)−、4−H3CSO2−フェニル−C(=O)−、4−フェニル−フェニル−C(=O)−、3,4−ジメトキシ−ベンジル−C(=O)−、3−ピリジニル−C(=O)−、2−(ヒドロキシ)−ピリジン−3−イル−C(=O)−、6−(モルホリノ)−ピリジン−3−イル−C(=O)−、2−(ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル−C(=O)−、2−ピラジニル−C(=O)−、2,5−ジメチル−ピラゾリル−C(=O)−、N−メチル−2−ピロリル−C(=O)−、2−ピロリジニル−C(=O)−、2−チオフェニル−C(=O)−、5−イソキサゾリル−C(=O)−、4−(テトラゾール−5−イル)フェニル−C(=O)−、(5−テトラゾリル)CH2−C(=O)−、N−H3CSO2−ピペリジニル−C(=O)−、ブチル−OC(=O)−、(ベンジル)−OC(=O)−、(9−フルオレニルメチル)−OC(=O)−、ペンチル−NHC(=O)−、プロピル−NHC(=O)−、フェニル−NHC(=O)−、4−メチル−フェニル−NHC(=O)−、メチル−S(=O)2−、4−フルオロ−フェニル−S(=O)2−、4−シアノ−フェニル−S(=O)2−、1−メチル−イミダゾール−4−イル−S(=O)2−、2−チオフェニル−S(=O)2−、(4−メチル−フェニル)−NHC(=O)NH−S(=O)2−、(4−メチル−フェニル)−S(=O)2NHC(=O)−であり;
代わりに、R9およびR10と、N原子にピロリルまたはピラゾリルからR9およびR10が結合し;
Qは−B(OH)2、ピナンジオールボロン酸エステル、ビシクロヘキシル−1,1’−ジオールボロン酸エステル、または1,2−ジシクロヘキシル−エタン−1,2−ジオールボロン酸エステルであり;
Xは、RAC(=O)−、RANHC(=O)−、RAS(=O)2−、またはRAOC(=O)−であり;
RAは、CH3−、C2H5−、C3H7−、C4H9−、C5H11−、C6H13−、C7H15−、C8H17−、C9H19−、C10H21−、C11H23−、C12H25−、C13H27−、アダマンチル−、ビシクロヘプタニル−、R20で置換されたC1−3アルキル、R20で置換されたC2−10アルケニル、0−3 R21で置換されたシクロプロピル、0−2 R21で置換されたシクロペンチル、0−2 R21で置換されたシクロヘキシル、0−3 R21で置換されたフェニル、0−2 R21で置換されたナフチル、0−3 R21で置換されたピラジニル、0−1 R21で置換されたキノリニル、0−1 R21で置換されたイミダゾリル、0−1 R21で置換されたテトラヒドロフラニル、0−1 R21で置換されたオキソチアゾリジニル、0−1 R21で置換されたベンゾチアゾリル、0−2 R21で置換されたチアゾリル、0−2 R21で置換されたフラニル、0−1 R21で置換されたピロリジニル、0−1 R21で置換されたピペリジニル、0−1 R21で置換されたピペラジニル、0−1 R21で置換されたピラジニルであり;
R20は、ヒドロキシ−、メトキシ−、エトキシ−、プロポキシ−、ブトキシ−、ペントキシ−、ヘキシロキシ−、ヘプチロキシ−、オクチロキシ−、メトキシエトキシ−、メトキシエトキシエトキシ−、メチル−S−、エチル−S−、オクチル−S−、メチル−C(=O)S−、(アセチルアミノ)メチル−S−、アミノ−、メチルアミノ−、ジメチルアミノ−、メチル−C(=O)−、フェニル−C(=O)−、(H3CSO2)フェニル−C(=O)−、チオフェニル−C(=O)−、メチル−OC(=O)−、エチル−OC(=O)−、ブチル−OC(=O)NH−、メチル−C(=O)NH−、メトキシエトキシ−メチル−C(=O)NH−、H2NC(=O)−、メチル−NHC(=O)−、エチル−NHC(=O)−、プロピル−NHC(=O)−、フェニル−NHC(=O)−、H2NC(=O)NH−、H2NS(=O)2−、オクチル−S(=O)2−、フェニル−S(=O)2−、メチルフェニル−S(=O)2−、チオフェニル−S(=O)2−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、シクロヘプチル−、アダマンチル−、ビシクロヘプタニル−、シクロペンテニル−、フェニル−、メトキシ−フェニル−、メチル−フェニル−、ジメチル−フェニル−、エチル−フェニル−、プロピル−フェニル−、ブチル−フェニル−、フルオロ−フェニル−、ジフルオロ−フェニル−、クロロ−フェニル−、ブロモ−フェニル−、ヨード−フェニル−、ジメチルアミノ−フェニル−、シクロヘキシロキシ−、2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキシロキシ−、ナフチル−、メトキシナフチル−、ナフチロキシ−、フェノキシ−、(メチル−フェニル)オキシ−、(エチル−フェニル)オキシ−、(プロピル−フェニル)オキシ−、(ブチル−フェニル)オキシ−、(フルオロ−フェニル)オキシ−、(クロロ−フェニル)オキシ−、(ブロモ−フェニル)オキシ−、ナフチル−S−、ベンジル−S−、(メチル−フェニル)メチル−S−、ピリミジニル−S−、ピペリジニル−、N−メチル−ピペリジニル−、N−プロピル−ピペリジニル−、フタルイミド−、チオフェニル−、メチル−チオフェニル−、イミダゾリル−、フラニル−、テトラゾリル−、オキソピロリジニル−、インドリル−、およびメチル−インドリル−から成るグループから選択され;
R21は、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、ペンチル−、ヘキシル−、ヘプチル−、エテニル−、プロペニル−、ブテニル−、メトキシ−、エトキシ−、プロポキシ−、フェノキシ−、フルオロ−、クロロ−、ブロモ−、メチル−C(=O)−、ブチル−OC(=O)−、ブチル−OC(=O)NH−、フェニル−、メトキシフェニル−、フルオロフェニル−、クロロフェニル−、ブロモフェニル−、ピロリル−、ピリジニル−から成るグループから選択されるものである。
Dは何もなし、O、S、NR16、或いはCR15eR15fであり、
R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15fはそれぞれ個別に,H,C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル、アリル或いはヘテロアリルであって、前記C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリル或いはヘテロアリルはそれぞれ個別に、1、2、3或いは4ハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、OH、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリル、或いはヘテロアリルで置換されている;
若しくは、C3−C10シクロアルキルまたは3〜10員環ヘテロシクロアルキル基に接続されるC原子とR15a及びR15bは、それぞれは任意に1、2、3或いは4ハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、OH、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリル、或いはヘテロアリルで置換されているものである;
若しくは、C3−C10シクロアルキル、または3〜10員環ヘテロシクロアルキル基が結合されるC原子とR15a及びR15bは、それぞれは個別に1、2、3或いは4ハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、OH、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリル、或いはヘテロアリルで置換されているものである;
若しくは、介在性D部位アリル、C3−C10シクロアルキル、または3〜10員環ヘテロシクロアルキル基が結合されるC原子とR15a及びR15bは、それぞれは任意に1、2、3或いは4ハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、OH、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリル、或いはヘテロアリルで置換されているものであり;
R16は、HまたはC1−C6アルキルであり;
pとqは独立して1、2または3である。
いくつかの実施形態において、DはNR16である。
Wは、置換されるか非置換のC4−C10シクロアルキル環または置換されるか非置換のフェニル環であり;W1は、あるそれぞれに各々の催起(置換されるか非置換のC3−C6シクロアルキル環)である。基R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f、p及びqは、上記のように定義される。
その塩および溶媒和物を含む本発明の化合物は、既知の有機合成法により調整することができ、多数の考えられる合成経路のいずれかによって合成されうる。
本発明の化合物の合成には、式(A)に示される構造を有するボロン含有フラグメント(F1)が関与しうる。
反応させる工程は、式(II−c)の混合したトリアルコキシボラン中間物を形成することに適している時間及び条件下であって:
本発明の化合物の中央部分は、F2−F1中間体を形成するペプチド結合の形成により、フラグメントF1に結合するフラグメントF2により表されうる。ペプチド結合またはアミド結合によるカップリング化合物のための手段は、公知技術であり、例えばThe Peptides:Analysis,Synthesis,Biology,Vol.I.,eds.Gross,etal,Academic Press,1979に記載されている。例としてのF2フラグメントは式(E)で提供される(Pgはアミノ保護基であり、R2はここで定義される)。さらに、Bocまたは他のアミノ保護基を用いたアミノ酸のアミノ基の保護は、当該分野で周知である。
たとえば、F2が求核試薬(例えばアミン)を含む、そして、F3が求電子試薬(例えばCO、SO2、など)および任意に脱離基(例えば輪、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、など)を含む所で、更なるフラグメント(F3)は求核置換または付加反応によって例えばさまざまな手段のいずれにでもよってF2−F1中間物のF2フラグメントに連結することができる。例示的なF3フラグメントは、同式RXCOXL、RXSO2XL、RXNCO、またはRXHCOを有することができる(本願明細書において定義されるように、RXがRA, RBまたはRCでありえて、例えば、そして、XLが脱離基でありえる)。ペプチド結合形成の標準的に手順によって、RXCOXL(XLがOHの場合など)を前記F2−F1中間体に結合し、F3およびF2フラグメントがアミド結合を介して結合した式F3−F2−F1を有する化合物を調整することができる。他の実施例では、F3およびF2がRXSO2XLと前記F2−F1中間体を反応させることで調整されるスルホニルアミド結合によりカップリングされ、前記F2−F1中間体のアミノ部分はRXSO2XLのXL脱離基を置換することができる。さらに、RXNCOと前記F2−F1中間体のアミノ部分との反応では尿素結合(−HNCONH−)ができるが、RXHCOと前記F2−F1中間体の反応の後、前記で得られるイミン部分を還元すると、アミン結合が形成しうる。他のカップリング方法も当該分野で周知であり、適当である。F3フラグメントは市販の供給源から得、当該分野で周知の方法により作成されうる。
R1はC1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、またはC3−C7シクロアルキルであり;
R2は−CH2NH2であり;
Qは−B(OR14)2、またはサイクリックボロン酸エステルであり、前記サイクリックボロン酸エステルには2〜20個の炭素原子と、任意にN、S、またはOの可能性があるヘテロ原子を含み;
R14はC1−C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはアラルキルであり;
XはRAC(=O)−であり;
RAは任意にR20で置換されたC1−C20アルキル、任意にR20で置換されたC2−C20アルケニル、任意にR20で置換されたC2−C20アルキニル、1−5 R21で任意に置換されたカルボシクリル、または1−5 R21で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり;
R20は、−CN、ハロ、ハロアルキル−、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、−CO2H、−C(=O)CO2H、−C(=O)NH2、−C(=O)H、−S(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−OH、−SH、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)R20a、−NHC(=O)OR20a、−OR20a、−SR20a、−S(=O)R20a、−S(=O)2R20a、−S(=O)2−NHR20a、−SC(=O)R20a、−C(=O)R20a、−C(=O)NHR20a、−C(=O)O−R20a、−NHS(=O)2R20a、−NHR20b、フタルイミド、−(−O−アルキル)r、−O−アルキル−OH、−(O−アルキル)r−OH、−OR20c、−SR20c、−O−アルキル−R20c、−S−アルキル−R20c、−S(=O)−R20c、−S(=O)2−R20c、−S(=O)2−NHR20c、−SC(=O)R20c、−C(=O)R20c、−C(=O)OR20c、−C(=O)NHR20c、1−5 R21で任意に置換されたカルボシクリル、および1−5 R21で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され;
R20aは、C1−C20アルキル、C2−C20アルケニル、またはC2−C20アルキニルであり;前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意に1若しくはそれ以上のハロ、C1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−NHR20bで置換され;
R20bはアミノ保護基であり;
R20cは1−5 R21で任意に置換されたカルボシクリル、または1−5 R22で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり;
R21は、C1−C20アルキル、C2−C20アルケニル、C2−C20アルキニル、C1−C20アルコキシ、C1−C20チアルコキシ、−OH、−CN、ハロ、ハロアルキル、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(=O)O−アルキル、−NHC(=O)アルキル、−C(=O)O−アルキル、−C(=O)アルキル、−S(=O)−アルキル、−S(=O)2−アルキル、−S(=O)−アリール、−S(=O)2−アリール、1−5 R22で任意に置換されたカルボシクリル、および1−5 R22で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され;
R22は、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−OC(=O)−、アルキル−C(=O)−、アリール−OC(=O)−、アルキル−OC(=O)NH−、アリール−OC(=O)NH−、アルキル−C(=O)NH−、アルキル−C(=O)O−、(アルキル−O)r−アルキル、HO−(アルキル−O)r−アルキル−、−OH、−SH、−CN、−N3、−CNO、−CNS、アルキル−S(=O)−、アルキル−S(=O)2−、H2NS(=O)−、またはH2NS(=O)2−から成るグループから選択され;
rは2、3、4、または5であって、
式(I)の化合物の形成に適した時間と条件下で、式(I)の化合物(式中R2は−CH2NH−C(=O)OCH2(C6H5))と適切な水素化剤とを反応させる工程を有し、前記水素化剤はR2のベンジロキシカルボニル基に対して選択的であるという条件で、式中、R2は−CH2NH2である。
ピナンジオールエステルなどのボロン酸エステルを含む本発明の化合物は、適切な方法により加水分解され、対応するボロン酸(−B(OH)2)誘導体を調整することができる。加水分解条件には、ボロン酸と、HClなどのプロトン酸など、過剰な酸との接触を含むことができる。
実施例A.1
(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチルアミン塩酸塩の合成。
2−(2−メチルプロピル)−(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール。
カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル、N−[(1S)−1−[[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]−4−[[イミノ(ニトロアミノ)メチル]アミノ]ブチル]−。
BocNH(NO2)ArgOH(15.7g、49.3mmol)の無水DMF(100ml)溶液に、HATU(O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩;18.7g、49.3mmol)とHOAt(1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール;6.71g、49.3mmol)が追加された。前記混合物は0℃に冷却され、N−メチルモルフォリンが追加された(13.6ml、0.123mol)。10分後、例A.1の(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチルアミン塩酸塩(12.4g、41.1mmol)が追加された。前記冷却槽が取り除かれ、前記混合物が室温で4.5時間攪拌された。前記混合物が酢酸エチル(800ml)で希釈され、クエン酸の2%溶液(2×150ml)、NaHCO3の2%溶液(2×150ml)、NaClの2%溶液(2×150ml)で洗浄された。前記水層はさらに酢酸エチル(150ml)で抽出された。前記併せた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮された。前記得られた油状の残渣は酢酸エチルに再溶解され(500ml)、前記溶液は冷水(200ml)で洗浄された。前記水層はさらに酢酸エチル(500ml)で抽出された。前記併せた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮された。前記残渣はジエチルエーテル(100ml)に溶解され、前記溶液は攪拌しながらヘキサン(600ml)にゆっくりと追加された。前記白色固体がろ過によって回収され(43.4g)、カラムクロマトグラフィーで精製され、最初に50:50のヘキサン:酢酸エチル混合物で、次に酢酸エチルで溶出された。前記生成物を含むフラクションが濃縮され、前記残渣はジエチルエーテル(100ml)に溶解され、前記得られた溶液は攪拌しながらヘキサン(600ml)にゆっくりと追加された。前記白色固体はろ過によって回収された(15.2g、収率66%)。
BocNH(NO2)ArgOH(5.82g、18.2mmol)の無水ジクロロメタン(100ml)懸濁液にN−メタルモルフォリン(2.0ml、18.2mmol)が追加された。前記混合物は−15℃冷却され、クロロギ酸イソブチルが追加された(2.37ml、18.2mmol)。前記混合物は−15℃で10分間攪拌され、次に例A.1で得られた(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンビジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチルアミン塩酸塩が追加され(5.0g、16.6mmol)、直後に、さらにN−メチルモルフォリン(2.0ml、18.2mmol)が追加された。前記反応混合物は1.5時間、−15℃で攪拌され、次に室温まで温度を上昇させ、酢酸エチル(150ml)、水(150ml)、0.1N塩酸(10ml)に分液した。前記有機層は飽和NaHCO3溶液で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮された。前記オイル状残渣(9.25g)は酢酸エチルで結晶化することで精製され、満足のいく純度の生成物が3回得られた(5.03g、収率54%)。
カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル、N−[(1S,2R)−1−[[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]−2−ヒドロキシプロピル]−。
さらなる中間化合物
前記適切な中間体から開始し、前記例B.1およびB.2で説明された方法のいずれかに従い、以下に報告される中間体が調整された。
(2S)−2−[(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]−3−[(4−メチルベンゾイル)アミノ]プロパンアミド,N−[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]−。
2−S−[(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]−3−(ヘキサノイルアミノ)−プロピオンアミド,N−[(1S)−1−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]。
1H NMR(DMSO−d6).
?H:8.71 (1H, br d, J=2.6 Hz); 7.73 (1H, br t, J=5.9 Hz); 6.81 (1H, d, J= 8.2); 4.10 (2H, m); 3.24 (2H, m); 2.56 (1H, m); 2.19 (1H, m); 2.03 (3H, m); 1.83 (1H, t, J=5.5); 1.78 (1H, m); 1.64 (2H, m); 1.47 (2H, m); 1.36 (9H, s);1.4−1.15 (9H, m); 1.24 (3H, s); 1.21 (3H); 0.83 (9H, m); 0.79 (3H, s)。
2−S−[(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロスルホニルアミノ)プロピオンアミド,N−[(1S)−1−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]。
1H NMR(DMSO−d6).
?H:8.54 (1H, d, J=2.9 Hz); 7.91 (2H, m); 7.75 (1H, t, J=5.9); 7.50 (2H, t, J=8.8); 6.83 (1H, d, J=8.4); 4.19 (1H, br d, J=8.2); 4.14 (1H, m); 3.01 (2H, m); 2.69 (1H, m); 2.25 (1H, m); 2.09 (1H, m); 1.90 (1H, t, J=5.7); 1.85 (1H, m); 1.8−1.6 (2H, m); 1.5−1.2 (5H, m); 1.43 (9H, s); 1.29 (6H, s); 0.89 (6H, d, J=6.4); 0.86 (3H, s)。
2−S−[(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]−3−(3,4−ジメトキシフェニルアセトアミド)プロピオンアミド,N−[(1S)−1−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]。
TLCシリカゲル(溶出液は酢酸エチル100%、R.f.=0.50)
1H NMR(DMSO−d6)
?H:8.69 (1H, d, J=2.6 Hz); 7.90 (1H, t, J=5.7); 6.85 (2H, m); 6.74 (1H, dd, J=1.5, 8.1); 6.85 (3H, m); 4.12 (2H, m); 3.73 (3H, s); 3.72 (3H, s); 3.34 (2H, s); 3.31 (2H, m); 2.58 (1H, m); 2.20 (1H, m); 2.03 (1H, m); 1.85 (1H, t, J=5.3); 1.79 (1H, m); 1.66 (2H, m); 1.38 (9H, s); 1.40−1.15 ( 3H, m); 1.25 (3H, s); 1.23 (3H, s); 0.83 (6H, d, J=6.6); 0.81 (3H, s)。
2−S−[(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]−3−(3−フェニルウレイド)プロピオンアミド,N−[(1S)−1−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]。
TLCシリカゲル(溶出液は酢酸エチル100%、R.f.=0.47)、m.p. 128°−130℃
1H NMR(DMSO−d6)
?H:8.79 (1H, d, J=2.7 Hz); 8.69 (1H, s); 7.38 (2H, d, J= 7.9); 7.22 (2H, t, J= 8.1); 7.00 (1H, d, J= 8.1); 6.90 (1H, t, J=7.3); 6.16 (1H, t, J=5.7); 4.12 (2H, m); 3.45 (1H, m); 3.17 (1H, m); 2.60 (1H, m); 2.21 (1H, m); 2.04 (1H, m); 1.85 (1H, t, J=5.3); 1.79 (1H, m); 1.66 (2H, m); 1.38 (9H, s); 1.40−1.15 (3H, m); 1.26 (3H, s); 1.23 (3H, s); 0.84 (6H, d, J=6.6); 0.81 (3H, s)。
さらなる化合物の合成
例B.4−B.8の方法に従い、以下の化合物が例A.1の(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチルアミン塩酸塩と例G.11の中間体の反応によって調整されうる。
カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル、N−[(1S,2R)−1−[[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]−2−ヒドロキシプロピル]−。
(2S)−2−アミノ−5−[[イミノ(ニトロアミノ)メチル]アミノ]ペンタンアミド,N−[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル];塩酸塩。
0℃冷却しながら、4Nの塩化水素のジオキサン溶液(15ml)がジオキサン(40ml)とジエチルエーテル(7ml)の混合物中、例B.1のカルバミン酸1,1−ジメチルエーテルエステル,N−[(1S)−1−[[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]−4−[[イミノ(ニトロアミノ)メチル]アミノ]ブチル]−(4.04g、7.06mmol)溶液に追加された。前記溶媒がロータリーエバポレーターで除かれ、前記残渣がジエチルエーテル(50ml)で処理され、前記混合物は室温で3日間、攪拌された。前記得られた固体はろ過によって回収され、純粋な生成物3.18gが得られた(収率90%)。
例B.1のカルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル、N−[(1S)−1−[[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]−4−[[イミノ(ニトロアミノ)メチル]アミノ]ブチル]−(3g、5.3mmol)がEt2O(40mL)に溶解され、約10%のHClのEt2O溶液(20mL)が窒素雰囲気下、0℃1滴ずつ滴下された。この反応混合液を室温まで暖め、さらに5時間撹拌された。前記溶液がデカントされ、前記残渣はEt2O(20mL)で2回洗浄され、減圧乾燥され、白色粉末として前記表題化合物が得られた(2.43g、収率91%)。
ボロン酸,[(1R)−1−[[(2S)−2−アミノ−5−[[イミノ(ニトロアミノ)メチル]アミノ]−1−オキソペンチル]アミノ]−3−メチルブチル],塩酸塩。
さらなる中間体の合成
前記適切な中間体から開始し、前記例C.1で説明された方法のいずれかに従い、以下に報告される中間体が調整された。
(2S)−2−アミノ−3−[(4−メチルベンゾイル)アミノ]プロパンアミド,N−[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]−,塩酸塩。
2−S−アミノ−3−(ヘキサノイルアミノ)−プロピオンアミド,N−[(1S)−1−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル],塩酸塩。
?H:8.54 (1H, d, J=5.3 Hz); 8.18 (3H, br); 7.74 (1H, t, J=5.7); 4.29 (1H, dd, J=1.8, 8.8); 3.83 (1H, m); 3.40 (2H, m); 3.00 (1H, m); 2.29 (1H, m); 2.11 (1H, m); 2.08 (2H, t, J=7.5); 1.93 (1H, t, J=5.5); 1.84 (1H, m); 1.75−1.15 (11H, m); 1.32 (3H, s); 1.24 (3H, s); 0.86 (3H, d, J=6.6); 0.84 (3H, d, J=6.6); 0.81 (3H, s)。
2−S−アミノ−3−(4−フルオロスルホニルアミノ)プロピオンアミド,N−[(1S)−1−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル],塩酸塩。
1H NMR(DMSO−d6).
?H:8.54 (1H, d, J=5.5 Hz); 8.26 (3H, br); 7.89 (3H, m); 7.48 (3H, t, J=8.8); 4.26 (1H, dd, J=1.3, 8.6); 3.84 (1H, m); 3.06 (2H, m); 2.97 (1H, m); 2.25 (1H, m); 2.03 (1H, m); 1.83 (2H, m); 1.64 (2H, m); 1.42 (1H, m); 1.35−1.15 (3H, m); 1.28 (3H, s); 1.22 (3H, s); 1.11 (1H, d, J=10.8); 0.85 (6H, m); 0.80 (3H, s)。
2−S−アミノ−3−(3,4−ジメトキシフェニルアセトアミド)プロピオンアミド,N−[(1S)−1−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル],塩酸塩。
1H NMR(DMSO−d6).
?H:8.57 (1H, br); 8.12 (3H, br); 7.91 (1H, t, J=5.7 Hz); 6.86 (2H, m); 6.76 (1H, dd, J=1.8, 8.2); 4.26 (1H, br d, J=7.3); 3.82 (1H, m); 3.72 (3H, s); 3.71 (3H, s); 3.36 (2H, s); 3.34 (2H, m); 2.99 (1H, m); 2.26 (1H, m); 2.10 (1H, m); 1.92 (1H, t, J=5.3); 1.83 (1H, m); 1.67 (2H, m); 1.45−1.15 ( 3H, m); 1.31 (3H, s); 1.23 (3H, s); 0.86 (3H, d, J=6.6); 0.84 (3H, d, J=6.6); 0.80 (3H, s)。
2−S−アミノ−3−(3−フェニル−ウレイド)−プロピオンアミド,N−[(1S)−1−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル],塩酸塩。
1H NMR(DMSO−d6).
?H:8.82 (1H, s); 8.59 (1H, d, J=5.7 Hz); 8.18 (3H, br); 7.40 (2H, d, J= 7.9); 7.22 (2H, t, J= 8.1); 6.90 (1H, t, J=7.3); 6.31 (1H, t, J=5.7); 4.26 (1H, dd, J=1.5, 8.6); 3.89 (1H, m); 3.48 (1H, m); 3.36 (1H, m); 3.01 (1H, m); 2.24 (1H, m); 2.10 (1H, m); 1.92 (1H, t, J=5.3); 1.82 (1H, m); 1.67 (2H, m); 1.50−1.15 (3H, m); 1.31 (3H, s); 1.21 (3H, s); 0.85 (3H, d, J=6.6); 0.84 (3H, d, J=6.6); 0.79 (3H, s)。
さらなる化合物の合成
例C.4−C.8の手順に従い、例B.9の中間体から以下の化合物が調整されうる。
デカンアミド,N−[(1S)−1−[[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]−4−[[イミノ(ニトロアミノ)メチル]アミノ]ブチル]−。
El.Anal.計算値:C 59.99%:H 9.26%:N 13.54%
実測値:C 59.47%:H 9.51%:N 13.42%
1H NMR(DMSO−d6):8.82 (1H, d, J=2.7 Hz); 8.53 (1H, br); 7.99 (1H, d, J=8.05); 7.88 (2H, br); 4.33 (1H, m); 4.08 (1H, dd, J=1.6, 8.6); 3.14 (2H, m); 2.56 (1H, m); 2.20 (1H, m); 2.11 (2H, m); 2.01 (1H, m); 1.84 (1H, t, J=5.7); 1.79 (1H, m); 1.74−1.58 (3H, m); 1.57−1.39 (5H, m); 1.32 (1H, d, J=9.9); 1.24 (19H, m); 0.85 (9H, m); 0.80 (3H, s)。
10−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−デカンアミド,N−[(1S)−1−[[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]−4−[[イミノ(ニトロアミノ)メチル]アミノ]ブチル]−。
11−シアノウンデカンアミド,N−[(1S)−1−[[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]−4−[[イミノ(ニトロアミノ)メチル]アミノ]ブチル]。
ナフタレン−2−スルホンアミド,N−[(1S)−1−[[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]−4−[[イミノ(ニトロアミノ)メチル]アミノ]ブチル]−。
ナフタレン−2−カルボキサミド,N−[(1S,2R)−1−[[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]−2−ヒドロキシプロピル]。
(2S)−4−[[イミノ(ニトロアミノ)メチル]アミノ]−2−[(2−ナフチルメチル)−アミノ]−ペンタンアミド,N−[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]。
N−[(1S)−1−[[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]−4−[[イミノ(ニトロアミノ)メチル]アミノ]ブチル]−N’−(1−ナフチル)ウレア。
ボロン酸,[(1R)−1−[[(2S)−5−[[イミノ(ニトロアミノ)メチル]アミノ]−2−[[(E)−3−(ナフタレン−2−イル)プロパ−2−エノイル]アミノ]−1−オキソペンチル]アミノ]−3−メチルブチル]−。
基本的に前記実験法に沿って調整されたさらなる化合物が、表D−3に報告されている。
デカンアミド,N−[(1S,2R)−1−[[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]−2−ヒドロキシプロピル]−。
実測値C(66.82%),H(10.61%),N(5.35%),B(1.93%)。
実施例D.81
(2S)−2−[(ベンジロキシカルボニル)アミノ]−4−メチルペンタンアミド,N−[(1S,2R)−1−[[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]−2−ヒドロキシプロピル]−。
E.A.計算値C(64.60%),H(8.54%),N(6.85%);
実測値C(62.44%),H(8.24%),N(7.47%)。
10−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−デカン酸−アミド−N−[(1S),(2R)−2−ヒドロキシ,1−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノカルボニル]−プロピル]−。
E.A.計算値C(66.52%),H(8.43%),N(6.37%);
実測値C(66.76%),H(8.48%),N(6.31)。
2−フェニルブタンアミド,N−[(1S,2R)−1−[[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]−2−ヒドロキシプロピル]。
デカンアミド,N−[(1S,2R)−1−[[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]−2−ヒドロキシプロピル]−。
4−ブチルベンズアミド,N−[(1S,2R)−1−[[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]−2−ヒドロキシプロピル]。
デカンアミド,N−[(1S)−1−[[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]−2−[(4−メチルベンゾイル)アミノ]エチル]−。
実測値C(%)、H(%)、N(23%)、B(%)。
2−S−デカノイルアミノ−3−(ヘキサノイルアミノ)−プロピオンアミド,N−[(1S)−1−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]。
分析データ:融点135°−137℃、TLCシリカゲル(溶出液ヘキサン/酢酸エチル2/1 R.f.=0.27)。
実測値C(66.93%)、H(10.29%)、N(7.14%)。
2−S−デカノイルアミノ−3−(4−フルオロスルホニルアミノ)プロピオンアミド,N−[(1S)−1−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]。
1H NMR(DMSO−d6):8.45 (1H, d, J=3.8 Hz); 7.83 (3H, m); 7.63 (1H, t, J=6.2); 7.42 (2H, t, J= 8.8); 4.40 (1H, m); 4.12 (1H, dd, J=1.5, 8.6); 2.95 (2H, m); 2.64 (1H, m); 2.21 (1H, m); 2.17 (2H, t, J=7.3); 2.01 (1H, m); 1.83(1H, t, J=5.5); 1.78 (1H, m); 1.62 (2H, m); 1.45 (2H, m); 1.4−1.1 (23H, m); 0.87−0.8 (9H, m); 0.79 (3H, s)。
2−S−デカノイルアミノ−3−(3,4−ジメトキシフェニルアセトアミド)プロピオンアミド,N−[(1S)−1−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]。
分析データ:TLCシリカゲル(溶出液ヘキサン/酢酸エチル1/1 R.f.=0.53)。
実測値C(65.38%)、H(9.20%)、N(5.49)。
1H NMR(DMSO−d6):8.65 (1H, d, J=3.5 Hz); 7.84 (2H, m); 6.83 (2H, m); 6.72 (1H, dd, J=1.7, 8.1); 4.43 (1H, m); 4.10 (1H, dd, J=1.8, 8.6); 3.72 (3H, s); 3.70 (3H, s); 3.30 (2H, s); 3.27 (2H, m); 2.58 (1H, m); 2.19 (1H, m); 2.02 (3H, m); 1.84 (1H, t, J=5.5); 1.78 (1H, m); 1.63 (2H, m); 1.43 (2H, m); 1.35−1.15 (23H, m); 0.87−0.8 (9H, m); 0.79 (3H, s)。
2−S−デカノイルアミノ−3−(フェニルウレイド)プロピオンアミド,N−[(1S)−1−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]。
2−アミノアセトアミド,N−[(1S)−1−[[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]−4−[[イミノ(ニトロアミノ)メチル]アミノ]ブチル],塩酸塩。
3−アミノプロパンアミド,N−[(1S)−1−[[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]−4−[[イミノ(ニトロアミノ)メチル]アミノ]ブチル],塩酸塩。
さらなる化合物の合成。
4−ブチルベンズアミド,N−[(1S,2R)−1−[[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]−2−ヒドロキシプロピル]。
1H NMR(DMSO−d6):8.76 (1H, d); 8.55 (1H, d); 8.15 (3H, br s); 7.95 (2H, d); 7.25 (2H, d); 4.8 (1H, m); 4.2 (1H, d); 2.80 (1H, m); 2.62 (2H, t); 2.23 (1H, m); 2.04 (1H, m); 1.87 (1H, t); 1.80 (1H, m); 1.75−1.50 (2H, m), (2H, m); 1.41−1.20 (6H, d), (6H, m); 1.0−0.80 (3H, d); (3H, d); (3H, s), (3H t)。
2−S−デカノイルアミノ−3−(ヘキサノイルアミノ)−プロピオンアミド,N−[(1S)−1−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]。
デカンアミド,N−[(1S)−1−[[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]−2−[(4−メチルベンゾイル)アミノ]エチル]−。
1H NMR(DMSO−d6):8.60 (1H, d); 8.30 (1H, d); 7.85 (3H, m); 7.8 (2H, d); 7.38 (2H, d); 7.30 (2H, d); 4.62 (1H, m); 4.15 (1H, d); 3.25 (2H, br); 2.61 (3H, m); 2.3−2.0 (1H, m); (1H, m); 1.80 (1H, m); 1.75−1.50 (2H, m), (2H, m); 1.41−1.20 (6H, d), (6H, m); 1.0−0.80 (3H, d); (3H, d); (3H, s), (3H t)。
4−ブチルベンズアミド,N−[(1S,2R)−1−[[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]−2−ヒドロキシプロピル]。
4−ブチルベンズアミド,N−[(1S,2R)−1−[[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]−2−ヒドロキシプロピル]。
。
4−フェノキシベンズアミド,N−[(1S)−1−[[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]−2−(ペンチル−ウレイド)エチル]−。
4−ブチルベンズアミド,N−[(1S,2R)−1−[[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]−2−ヒドロキシプロピル]
さらなる化合物の合成
実施例D.18−D.23の手順に従って、以下の化合物は、実施例D.17の中間体または適当な市販のカルボン酸、ハロゲン化アシル、スルホニル・ハロゲン化物、イソシアン酸塩、sulphonylisocyanatesを有するD.25のまたは実施例G.14、G.15およびG.16の化合物を有する反応によって調製されることができる。全ての得られた化合物は、1H−NMRによって特徴付けられた。
さらなる化合物の合成
実施例D17の手順に続いて、以下の化合物は、実施例D.16.8およびD.16.9の化合物から開始して調合されえる。
デカンアミド,N−[(1S)−1−[[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]−2−[(4−メチルベンゾイル)アミノ]エチル]−。
ボロン酸,[(1R)−1−[[(2S)−5−[[イミノ(ニトロアミノ)メチル]アミノ]−2−[(2−ナフトイル)アミノ]−1−オキソペンチル]アミノ]−3−メチルブチル]−。
実測値:C 54.87%:H 6.64%:N 17.00%:B 2.12%。。
ボロン酸,[(1R)−1−[[(2S)−5−[[イミノ(ニトロアミノ)メチル]アミノ]−2−[(デカノイル)アミノ]−1−オキソペンチル]アミノ]−3−メチルブチル]−。
ボロン酸,[(1R)−1−[[(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−[(デカノイル)アミノ]−1−オキソブチル]アミノ]−3−メチルブチル]。
ボロン酸,[(1R)−1−[[(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−[(デカノイル)アミノ]−1−オキソブチル]アミノ]−3−メチルブチル]。
ボロン酸,[(1R)−1−[[(2S)−3−[(4−メチルベンゾイル)アミノ]−2−[(デカノイルアミノ)]−1−オキソプロピル]アミノ]−3−メチルブチル]。
1H NMR(DMSO−d6):9.3 (1H, s); 8.85 (1H, s); 8.75 (1H, s); 7.8 (2H, d); 7.3 (2H, d); 5.1 (2H, t); 4 (2H, dd); 2.8 (1H, t); 2.75 (2H, t); 1.65 (3H, m); 1.4 (4H, m); 1.0 (3H, t) 0.9 (6H, dd)。
デカンアミド,N−[(1S)−1−[[[(1R)−1−[(4R,5R)−4,5−ジシクロヘキシル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]−4−[[イミノ(ニトロアミノ)メチル]アミノ]ブチル]−。
1H NMR(DMSO−d6):8.99 (1H, d, J=2.5 Hz); 8.52 (1H, br); 7.98 (1H, d, J=8.05); 7.88 (2H, br); 3.48 (2H, d, J=5.7); 3.14 (2H, m); 2.55 (1H, m); 2.19 (1H, m); 2.10 (2H, m); 1.79 (2H, m); 1.74−1.35 (16H, m); 1.24 (22H, m); 1.12 (5H, m); 0.89 (4H, m); 0.84 (9H, m)。
4−フェニルブタンアミド,N−[(1S)−1−[[[(1R)−1−[13,15−ジオキサ−14−ボラ−ジスピロ[5.0.5.3]−ペンタデカ−14−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]−4−[[イミノ(ニトロアミノ)メチル]−アミノ]ブチル]−。
4−フェニルブタンアミド,N−[(1S)−1−[[[(1R)−1−[13,15−ジオキサ−14−ボラ−ジスピロ[5.0.5.3]−ペンタデカ−14−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]−4−[[イミノ(ニトロアミノ)メチル]−アミノ]ブチル]−。
分析結果:1H NMR(DMSO−d6):8.98 (1H, s br.); 8.00 (1H, d, J=8.5); 7.81 (2H, d, J=8.2); 7.31 (2H, d, J=8.2); 5.03 (1H, d, J=6.2); 4.49 (1H , dd, J=8.5, 5.0); 4.07−3.98 (1H, m); 2.64 (1H, t, J=7.6); 2.57−2.50 (1H, m); 1.65−1.21 (21H, m); 1.14−1.00 (9H, m); 0.90 (3H, t, J=7.4); 0.85 (6H, d, 6.5)。
10−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−デカン酸。
1H NMR (DMSO−d6) 7.83 (4H, m); 5.76 (1H, m); 4.96 (1H, dq, J= 17.2, 1.6 Hz); 4.90 (1H, ddt, J= 10.2, 2.2, 1.1); 3.54 (2H, t, J=7.1), 1.97 (2H, q, J= 6.7); 1.56 (2H, m); 1.35−1.15 (14H, m)。
1H NMR (DMSO−d6) 11.95 (1H, br); 7.85 (4H, m); 3.55 (2H, t, J=7.2 Hz); 2.17 (2H, t, J=7.2 Hz); 1.7−1.4 (4H, m); 1.22 (10H, m)。
6−(ベンゼンスルホニルアミノ)ヘキサン酸。
1H NMR(DMSO−d6):11.96 (1H, s); 7.79 (2H, m); 7.60 (4H, m); 2.71 (2H, m); 2.13 (2H, t, J= 7.14Hz); 1.38 (4H, m); 1.21 (2H, m)。
6−(エチルスルホニルアミノ)ヘキサン酸。
8−(エチルスルホニルアミノ)オクタン。
3−アミノ−2−S−[(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]−プロピオン酸,ベンジルエステル。
1H NMR (DMSO−d6) 12.5 (1H, br); 7.31 (1H, br);?6.91 (1H, br); 6.87 (1H, d, J=8.4 Hz); 4.23 (1H, q, J=7.7 Hz); 2.56−2.36 (2H, m); 1.38 (9H, s)。
1H NMR (DMSO−d6) 7.35 (6H, m); 7.13 (1H, d, J=7.9 Hz);?6.94 (1H, br s); 5.10 (2H, s); 4.39 (1H, q, J=7.4 Hz); 2.6−2.4 (2H, m); 2.03 (2H, t, J=7.3); 1.37 (9H, s)。
1H NMR (DMSO−d6) 7.45−7.20 (7H, m); 7.20 (1H, d, J=7.7 Hz); 5.13 (2H, AB q, J= 12.8); 4.01 (1H, m); 2.80 (2H, m); 1.38 (9H, s)。
(2S)−2−[(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]−3−[(4−メチルベンゾイル)アミノ]プロパン酸。
1H NMR (DMSO−d6) 8.46 (1H, br t, J=5.7 Hz ); 7.70 (2H, d, J=8.0); 7.35−7.2 (8H, m); 5.07 (2H, s); 4.29 (1H, m); 3.67 (1H, m); 3.58 (1H, m); 2.36(3H, s); 1.37 (9H, s)。
1H NMR(DMSO−d6):12.5 (1H, br); 8.40 (1H, t, J=5.7 Hz); 7.71 (2H, d, J=8.05 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.05 Hz);?7.09 (1H, d, J=7.9), 4.17 (1H, m); 3.57 (2H, m); 2.35 (3H, s); 1.37 (9H, m)。
2−S−[(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]−3−(ヘキサノイルアミノ)プロピオン酸。
1H NMR(DMSO−d6).
?H:7.87 (1H, br t, J=6.2 Hz); 7.35 (5H, m); 7.14 (1H, d, J= 8.2); 5.07 (2H, s); 4.14 (1H, m); 3.37 (2H, m); 2.00 (2H, t, J=7.1); 1.43 (2H, m); 1.36 (9H, s);1.3−1.1 (4H, m); 0.83 (3H, t, J=7.1 Hz)。
1H NMR(DMSO−d6)。
?H:12.6 (1H, br); 7.84 (1H, br t); 6.87 (1H, d, J= 7.5 Hz); 4.00 (1H, m); 3.32 (2H, m); 2.04 (2H, t, J=7.5); 1.47 (2H, m); 1.38 (9H, s);1.3−1.1 (4H, m); 0.85 (3H, t, J=7.1 Hz)。
2−S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−フルオロスルホニルアミノ)プロピオン酸。
分析データ:m.p. 105°−107℃. TLC silica gel (eluent:n−hexane/エチル acetate 1/1, R.f = 0.55)。
1H NMR(DMSO−d6)。
?H:7.91 (1H, t, J=6.2 Hz); 7.85 (2H, dd, J=5.3, 8.8); 7.43 (2H, t, J=8.8); 7.35 (5H, m); 7.15 (1H, d, J=8.2); 5.09 (2H, s); 4.14 (1H, m); 3.10 (2H, m); 1.36 (9H, s)。
1H NMR(DMSO−d6)。
?H:12.7 (1H, br); 7.83 (2H, dd, J=5.3, 8.8); 7.78 (1H, br t, J=5.5); 7.42 (2H, t, J=8.8); 6.87 (1H, d, J=8.6); 3.99 (1H, m); 3.03 (2H, m); 1.36 (9H, s)。
2−S−[(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]−3−(3,4−ジメトキシフェニルアセトアミド)プロピオン酸。
2−[(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]−3−(3−フェニルウレイド)プロピオン酸。
さらなる化合物の合成。
2−[(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]−3−(3−ペンチルウレイド)プロピオン酸。
1H NMR (DMSO−d6) 12.6 (1H br s); 7.35 (5H m); 6.94 (1H, d); 5 (2H, s); 4.1 (2H, m)?; 1.4 (9H, s)。
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ピラゾール−1−イル−プロピオン酸。
1−メタンスルホニル−ピペリジン4−カルボキリル酸。
1H NMR (DMSO−d6) 12.3 (1H br s); 3.85 (2H, d); 2.8 (2H, br); 2.35 (1H, t); 1.8 (2H, d)?; 1.4 (11H, m)。
1H NMR (DMSO−d6) 7.3 (5H m); 5.1 (2H, s); 3.85 (2H, d); 2.8 (2H, br); 2.65 (1H, t); 1.8 (2H, d)?; 1.4 (11H, m)。
1H NMR (DMSO−d6) 8.9 (2H, br); 7.35 (5H, m); 5.1 (2H, s); 3.25 (2H, d); 2.9 (2H, t); 2.75 (1H, m); 2.0 (2H, m)?; 1.8 (2H, m)。
1H NMR (DMSO−d6) 7.35 (5H, m); 5.1 (2H, s); 3.5 (2H, d); 2.8 (5H, m); 2.6 (1H, m); 2.0 (2H, m)?; 1.6 (2H, m)。
1H NMR (DMSO−d6) 12.4 (1H, br); 3.6 (2H, d); 2.9 (4H, m); 2.4 (1H, m); 2.0 (2H, m)?; 1.6 (2H, m)。
(4−メチルフェニル)−ウレイド−スルホニルクロライド。
1H NMR (DMSO−d6) 9.9 (1H, s); 7.3 (2H, d); 7.1 (2H, d); 2.25 (3H, s)。
イソキサゾール−5−カルボキリル酸。
化合物の活性
本化合物はプロテアソーム活性を阻害することができる。以下の表F−1では、例えばプロテアソーム活性を阻害することができる点で、本発明のいくつかの化合物例と関連したデータを提供する。
本発明の化合物は、プロテアソーム活性を阻害し、プロテアソームが直接または間接的に関与する様々な細胞内機能を抑制または遮断することができる。例えば、プロテアソーム阻害剤は、細胞のアポトーシスを誘導するなど、調節することができる。いくつかの実施例では、この前記化合物がアポトーシスを誘導することで腫瘍細胞を殺すことができる。従って、前記化合物は癌、腫瘍、または他の増殖性疾患の治療に用いられうる。
20Sヒト赤血球プロテアソーム(HEP)のキモトリプシン様活性アッセイ
本発明の化合物のプロテアソーム・キモトリプシン様活性は、以下の方法によって測定された。
α−キモトリプシン活性のアッセイ
96ウェルマイクロタイタープレートでは、Sigma Inc.から購入されたウシα−キモトリプシンが0.5M NaCl 50mM Hepes緩衝液中、10ng/mL(約2pM触媒部位)で播種された。米国ミズーリー州セントルイスのSigma Inc.から購入された蛍光定量的基質Suc−AAPF−AMC(スクシニル−Ala−Ala−Pro−Phe−7−アミド−4−メチルクマリン)がジメチルスルホキシド中、10mMの原液から最終濃度25μMまで追加された。反応容積は1ウェル当たり100μlであった。室温で、さまざまな期間の培養の後、遊離AMCの濃度は、370nM、465nM、PerkinエルマーHTS 7000のPlusマイクロプレート・リーダ、興奮および放出に決定された。基質加水分解が線形に時間とともに上げた状態の下で、α−キモトリプシン活性は、決定され、蛍光シグナルの変更は、遊離AMCの濃度に比例的であった。
HEPとα−キモトリプシン阻害剤のIC50値の測定
IC50値は、典型的には前記酵素活性を50%抑制するために必要な化合物の濃度として定義される。IC50値は、その指定された利用に対する化合物の活性に関し、有用な指標である。本発明のプロテアソーム阻害剤は、ヒト赤血球プロテアソーム(HEP)の阻害について、約1マイクロモル未満のIC50を有する場合、活性と考えることができる。いくつかの実施例では、前記阻害剤はHEPに何らかの特異性を示し、ウシα−キモトリプシンの抑制に対するIC50とHEPの抑制に対するIC50との比、つまりIC50(α−キモトリプシン)/IC50(HEP)が約100以上である。
Molt−4細胞株プロテアソームのキモトリプシン様活性の細胞アッセイ
Molt−4細胞(ヒト白血病)プロテアソームのキモトリプシン様活性は、以下の方法によりアッセイされた。前記方法の簡単な説明はこれまでに発表された(Harding et al., J. Immunol., 1995, 155, 1767)。
MOLT−4細胞株におけるプロテアソーム阻害剤のEC50値の測定
EC50値は、典型的には前記反応の最小値と最大値(このアッセイではそれぞれ0%および85−90%)の中間の酵素活性の抑制を生み出すために必要な化合物の濃度として定義される。EC50値は、その指定された利用に対する化合物の活性に関し、有用な指標である。本発明の前記化合物は、EC50値が約10マイクロモル未満の場合に活性と考えられる。
前記プロテアソームのトリプシン様活性のアッセイ
ヒトプロテアソームのトリプシン様活性は、以下の修飾により、前記に説明するとおりアッセイ可能である。1mMの2−メルカプトエタノールを補充したTris−グリセロール緩衝液(pH 9.5)で反応が実行され、前記基質がベンジロキシカルボニル−−Phe−−Arg−−AMC(100μM)などの蛍光基質とすることができる。
In vivoにおける細胞筋破壊の抑制
若年性のヒラメ筋のunweightingしている萎縮症のラットに対する阻害剤の効能は、例えばTischler, Metabolism, 1990, 39, 756記載されている手順によって決定されることができる。たとえば、若年性の女のSprague−Dawleyラット(80−90のg)は、Jaspers, et al., J. Appl. Physiol., 1984, 57, 1472.に記載されたように懸濁される尾−円柱、後ろの四肢でありえる。動物の後ろの肢体は、個々に収容される各々の相物を有するケージの階より上に上げられることができる。動物は自由に食事と水を摂取できることとし、吊る時と中止時に体重を測定することができる。吊っている期間中、前記動物は毎日確認され、つま先がゲージの床に触れていないか、ギプスにより前記尾が腫れていないかを確認することができる。
各実験は、それぞれ5匹の動物から成る4グループにランダムに分けた20匹のラットを吊ることで開始することができる。グループAは2日間吊り、長期間吊っていた他の動物で、ヒラメ筋サイズを概算したベースラインデータを提供することができる。本研究の開始時の前記グループの平均体重が比較され、体重の差の補正因子として利用されうる。グループBは、重量を減少してから2日後、1本の四肢のヒラメ筋にマーサリル水溶液を投与した第2の対照群とし、各群の動物で体重減量後に筋萎縮を遅くする能力を証明することができる。体重減量2日後の時点で、マーサリル水溶液(200nM;4.mu.l/100g初期体重wt)が1つのヒラメ筋に注入されうる。前記対側の筋肉には、同量の0.9%生理食塩水(「溶媒」)を注入することができる。前記動物はin situでの注入処置中、Innovar−vet(10μl/100g体重wt)で精神を安定化し、管理されうる。前記注入後、前記動物はさらに24時間懸濁させ、前記ヒラメ筋は取り除くことができる。各実験のグループCおよびDは、前記公開化合物の2種類の実施例それぞれを検討するために利用されうる。ジメチルスルホキシド(DMSO)に含まれる1mMのプロテアソーム阻害剤が一方の足のヒラメ筋に注入され、DMSOが対側ヒラメ筋のみに注入されうる場合を除き、動物はグループBとして処理することができる。従って、各実験は2つの対照群と本発明のプロテアソーム阻害剤の検討から成る。異なる阻害剤ペアを用いたそのような5種類の実験を行うと、各阻害剤の検討で10の「n」値を提供し、それぞれ2回で出荷された動物で検討することができる。
前記動物を屠殺後、前記ヒラメ筋が切除され、脂肪と結合組織が切り取られ、慎重に重量が測定される。前記筋肉は次に10%トリクロロ酢酸(TCA)でホモジナイズされ、前記沈殿タンパク質は遠心分離でペレットとすることができる。前記ペレットは10% TCAで1回、エタノール:エーテル(1:1)で1回洗浄されうる。前記最終ペレットは、4mlの1N水酸化ナトリウムに可溶化されうる。前記サンプルは次に、標準としてアルブミンを用い、前記ビウレット法によりタンパク質含有量が分析されうる。
筋肉のタンパク質総含有量に対する阻害剤の作用は主に、未処理の対側筋肉と一対比較することで、検討されうる。含有量の比が計算され、次に分散分析(「ANOVA」)により統計的に分析されうる。前記タンパク質含有量の比が非処理対照動物とも比較できるように、前記左足は常に処理される足とすることができる。この方法で、前記2本の足のタンパク質含有量を比較することにより、前記検討された阻害剤の相対的な有効性とともに、有意な差が示されうる。対応のあるスチューデント検定が、各個別の治療効果について、実行されうる。非処理された制御データも、日2のタンパク含有量の推定値を提供する。これは、各々のグループB、CおよびDのための治療の24時間のタンパク質変更の近似を許す。
各実験は10匹の動物から成り、5匹の動物のグループで前記阻害剤の1つが投与され、タンパク質合成に対する効果が検討されうる。対照動物は、対側のDMSO処理された筋肉が阻害剤で処理された筋肉の対照ペアとなるため、本研究のこの側面には必要ない。部分1のグループCおよびDのために記載されているように、各々のグループは注射されることができる。24時間同所発生部位の治療の後、蛋白合成の分数の割合は、両方のヒラメ筋において分析されることができる。各筋肉には、3H−フェニルアラニン(50mM;1μCi/ml)を含む0.9%の生理食塩水溶液(3.5μl/100gの最終体重)が注入されうる。15分後、前記筋肉の中間2/3が切除され、前記筋肉は以下に説明するとおりに処理されうる。
前記筋肉はまず10分間、0.5mMシクロヘキシミドを含む0.84%生理食塩水で洗浄され、タンパク質合成が停止され、20mMシクロロイシンで前記細胞のフェニルアラニンが捕捉されうる。前記筋肉は次に、2.5mLの氷冷した2%過塩素酸でホモジナイズされうる。前記沈殿タンパク質は遠心分離でペレット状にすることができる。前記上清の一定分量が液体シンチレーション計測用に採取され、別の一定分量がフェニルアラニンからフェネチルアミンへの変換用に処理され、蛍光定量的に前記可溶性フェニルアラニン濃度を決定することができる。例えば、Garlick, et al., Biochem.J., 1980, 192, 719を参照のこと。これらの値は、細胞内の比活性を提供することができる。前記筋肉タンパク質のフェニルアラニンの特異的活性は、6N HCl中で加熱することにより、前記タンパク質の加水分解後、決定することができる。前記放出されたアミノ酸は緩衝液中で可溶化されうる。上清フラクションについては、シンチレーション計数用に一定分量が採取され、フェニルアラニンの分析用に別の分量が採取されうる。蛋白合成の分数の割合は、勘定されることができる:タンパク質比活性/細胞内の特定の活性、回数、時間。
タンパク質合成の分析は、各阻害剤についてペアごとに行うことができる。タンパク質合成に対する前記阻害剤の効果があるか否かについて、対側筋のスチューデントの対応のあるt検定が比較されうる。タンパク質分解は、タンパク質合成の配分率(パート2から)+タンパク質付着の配分率(パート1から)として概算され、タンパク質の損失によりタンパク質付着は負の値となる。
In vivoにおける抗腫瘍活性の検討
材料
in vivo研究に用いられる前記プロテアソーム阻害剤は、静脈内(iv)または経口(po)投与で適切な培地中に製剤化されうる。例えば、前記iv投与について、前記化合物が投与、0.9% NaCl、または例えばそれぞれ87:10:3 (v:v:v)の比で、0.9% NaCl、ソルトールHS15、ジメチルスルホキシドの混合物中に溶解されうる。
異なる組織由来の以下のヒト及びネズミの腫瘍株は、本発明の化合物の抗腫よう活性を試験するために使用した:H460(ヒト(肺臓))、A2780(ヒト(卵巣))、PC−3(ヒト(前立腺))、LoVo(ヒト(結腸))、HCT116(ヒト(結腸))、BXPC3(ヒト膵臓)、PANC−1(ヒト膵臓の)、MX−1(ヒト乳房)、MOLT(ヒト(白血病))、多発性骨髄腫(ヒト(骨髄腫))、YC8(ネズミ(リンパ腫))、L1210(ネズミ(白血病))、3LL(ネズミ(肺臓))。
5〜6週の免疫能が正常であるか、免疫能が低いマウスは、例えばHarlan(Correzzana、Mi Italy)などで市販されている。CD1 nu/nuマウスは滅菌状態で維持され、滅菌されたケージ、巣材、食餌、酸性水が使用される。
異なるヒストタイプの固形腫瘍モデル(肺、卵巣、乳房、前立腺、膵臓、結腸)は、免疫能が正常なマウス(マウスモデル)または免疫能が低いマウス(ヒトモデル)の腋窩部に皮下(sc.)移植されうる。最初にATCCから得られたヒト腫瘍細胞株は、「in vitro培養」の固形腫瘍として「in vivo」で増殖するように適応されうる。
マウスが保有する固形(段階的)腫瘍または血液学的腫瘍が実験グループにランダムに割り付けられる(10マウス/グループ)。固形腫瘍では、治療を開始するための各グループの平均腫瘍重量は80−100mgと考えられ、最も小さな腫瘍と最も大きな腫瘍があったマウスは処分される。
前記抗腫瘍活性の評価について、以下のパラメーターが評価されうる:
−原発性固体腫瘍の増殖;各マウスで週2回、キャリパー測定によりモニターする:
−対照マウスと比べた投与マウスの生存回数、週2回の固体マウスの体重評価する。
毒性は肉眼的剖検所見と体重減少量に基づき、毎日評価されうる。溶媒を投与した対照動物が死亡する前に死亡が発生した場合、または有意な体重減少(>20%)、および/または脾臓と肝臓のサイズ減少が観察された場合、マウスは毒性により死亡したとみなされる。
In vitro細胞生存度
試験化合物存在下、in vitro細胞生存度を測定したIC50値は、以下の方法に沿って決定されうる。細胞は様々な密度で96ウェルプレートに播種され、次に前記カルセイン−AM生存度アッセイを用い、24時間後に測定され、各細胞タイプで最適な最終密度を決定することができる。細胞は、当業者に周知の適切な細胞培地100μLで決定された密度で、次に96ウェルプレートに播種されうる。
in vitro速度実験
本発明の化合物は、Rock, et al., Cell, 1994, 78, 761に記載されたプロトコルを使用しているプロテアソーム阻害力用に試験されることができる。この手順によれば、プロテアソームおよび検査化合物が複合体を形成するために相互に作用するときに、均衡状態のための解離定数(キロサイクル)は達成された。前記反応はウサギ筋肉のSDS−活性化20Sプロテアソームを用いて実施され、前記プロテアソーム基質はSuc−LLVY−AMCとすることができる。
NF−κBの活性の阻害
本発明の化合物は、Palombella, et al., Cell, 1994, 78, 773で報告された前記アッセイを実行することにより、NF−κBの活性を阻害するために検討されうる。例えば、MG63骨癌細胞は、指定された時間、TNF−αを処理することで刺激されうる。全細胞の抽出物が調整され、前記ヒトTNF−β遺伝子プロモーターのPRDIIプローブを用い、電気泳動移動度シフトアッセイにより分析されうる。
化合物の活性
前記例Cおよび例Eのアッセイにより、以下の表F−1はプロテアソーム抑制に対する本発明の化合物の有用性を示している。以下の表では、HEPの抑制について、HEP抑制のIC50で「+」と示した本発明例Cの化合物は1000ナノモル未満、「++」と示した本発明の化合物は100ナノモル未満、「+++」と示した本発明の化合物は10ナノモル未満である。以下の表では、HEPの抑制について、HEP抑制のEC50で「+」と示した本発明例Cの化合物は10000ナノモル未満、「++」と示した本発明の化合物は2000ナノモル未満、「+++」と示した本発明の化合物は200ナノモル未満である。「>+」とある場合は、活性がアッセイの限界を超えていた。IC50値またはEC50値が示されていない場合は、データがまだ決定されていない。
製剤として利用される場合、式(I)の化合物は医薬品の形で投与されうる。これらの医薬品は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内を含む様々な経路で投与される可能性があり、薬学分野で周知の方法により調整される可能性がある。
Claims (106)
- 式(I)の化合物;
R1はC1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、またはC3−C7シクロアルキルであり;
R2はH、−(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH−Y、−(CH2)bCH2CONR5R6、−(CH2)cCH2N(R4)CONH2、−(CH2)dCH(R7)NR9R10、または−(CH2)eCH(R7)ZR8であり;
a、b、およびcはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、または6から選択され;
dおよびeはそれぞれ独立して0、1、2、3、または4から選択され;
R4はHまたはC1−C10アルキルであり;
R5およびR6はそれぞれ独立してH、C1−C10アルキル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、またはアミノ保護基であり;
代わりに、R5およびR6と、N原子にヘテロカルボシクリル基からR5およびR6が結合し;
R7はHまたはC1−C10アルキルであり;
R8はH、C1−C10アルキル、アルキル−S(=O)2−、アリール−S(=O)2−、H2NS(=O)2−、−SO3H、または保護基であり;
R9はH、C1−C10アルキル、カルボシクリル、またはヘテロカルボシクリルであり;
R10はH、C1−C10アルキル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、C1−C10アルキル−C(=O)−、C2−C10アルケニル−C(=O)−、C2−C10アルキニル−C(=O)−、カルボシクリル−C(=O)−、ヘテロカルボシクリル−C(=O)−、カルボシクリルアルキル−C(=O)−、ヘテロカルボシクリルアルキル−C(=O)−、C1−C10アルキル−S(=O)2−、カルボシクリル−S(=O)2−、ヘテロカルボシクリル−S(=O)2−、カルボシクリルアルキル−S(=O)2−、ヘテロカルボシクリルアルキル−S(=O)2−、C1−C10アルキル−NHC(=O)−、カルボシクリル−NHC(=O)−、ヘテロカルボシクリル−NHC(=O)−、カルボシクリルアルキル−NHC(=O)−、ヘテロカルボシクリルアルキル−NHC(=O)−、C1−C10アルキル−OC(=O)−、カルボシクリル−OC(=O)−、ヘテロカルボシクリル−OC(=O)−、カルボシクリルアルキル−OC(=O)−、ヘテロカルボシクリルアルキル−OC(=O)−、C1−C10アルキル−NH−C(=O)−NHS(=O)2−、カルボシクリル−NH−C(=O)−NHS(=O)2−、ヘテロカルボシクリル−NH−C(=O)−NHS(=O)2−、C1−C10アルキル−S(=O)2−NH−C(=O)−、カルボシクリル−S(=O)2−NH−C(=O)−、ヘテロカルボシクリル−S(=O)2−NH−C(=O)−、またはアミノ保護基であり;R10は任意に1、2、または3, R23で置換され;
代わりに、R9およびR10と、N原子に任意に1、2、または3 R23で置換されヘテロカルボシクリル基からR9およびR10が結合し;
YはH、−CN、−NO2、−S(=O)2R11、またはグアニジノ保護基であり;
R11はC1−C6アルキル、アリール、またはNR12R13であり;
R12およびR13は独立してH、C1−C10アルキル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、またはアミノ保護基であり;
代わりに、R12およびR13と、N原子にヘテロカルボシクリル基からR12およびR13が結合し;
ZはO、S、Se、またはTeであり;
Qは−B(OH)2、−B(OR14)2、またはサイクリックボロン酸エステルであり; 前記サイクリックボロン酸エステルには2〜20個の炭素原子と、任意にN、S、またはOの可能性があるヘテロ原子を含み;
R14はH、C1−C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはアラルキルであり;
XはRAC(=O)−、RANHC(=O)−、RAS(=O)2−、RAOC(=O)−、RASC(=O)−、またはRAであり;
RAは、任意にR20で置換されたC1−C20アルキル、任意にR20で置換されたC2−C20アルケニル、任意にR20で置換されたC2−C20アルキニル、1−5 R21で任意に置換されたカルボシクリル、または1−5 R21で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され;
R20は、−CN、ハロ、ハロアルキル−、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、−CO2H、−C(=O)CO2H、−C(=O)NH2、−C(=O)H、−S(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−OH、−SH、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)R20a、−NHC(=O)OR20a、−OR20a、−SR20a、−S(=O)R20a、−S(=O)2R20a、−S(=O)2−NHR20a、−SC(=O)R20a、−C(=O)R20a、−C(=O)NHR20a、−C(=O)O−R20a、−NHS(=O)2R20a、−NHR20b、フタルイミド、−(O−アルキル)r−OH、−(O−アルキル)r−(O−アルキル)、−OR20c、−SR20c、−O−アルキル−R20c、−S−アルキル−R20c、−S(=O)−R20c、−S(=O)2−R20c、−S(=O)2−NHR20c、−SC(=O)R20c、−C(=O)R20c、−C(=O)OR20c、−C(=O)NHR20c、1−5 R21で任意に置換されたカルボシクリル、および1−5 R21で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され;
R20aは、C1−C20アルキル、C2−C20アルケニル、またはC2−C20アルキニルであり;前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意に1若しくはそれ以上のハロ、OH、CN、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C2−C8アルコキシアルコキシ、アリールヘテロアリール、または−NHR20bであり;
R20bはアミノ保護基であり;
R20cは1−5 R21で任意に置換されたカルボシクリル、または1−5 R22で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり;
R21は、C1−C20アルキル、C2−C20アルケニル、C2−C20アルキニル、−OR21a、−SR21a、−CN、ハロ、ハロアルキル、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(=O)O−アルキル、−NHC(=O)アルキル、−COOH、−C(=O)O−アルキル、−C(=O)アルキル、−C(O)H、−S(=O)−アルキル、−S(=O)2−アルキル、−S(=O)−アリール、−S(=O)2−アリール、1−5 R22で任意に置換されたカルボシクリル、および1−5 R22で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され;
R21aはH、C1−C20アルキル、C2−C20アルケニル、C2−C20アルキニル、カルボシクリルまたはヘテロカルボシクリルであり;
R22は、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−OC(=O)−、アルキル−C(=O)−、アリール−OC(=O)−、アルキル−OC(=O)NH−、アリール−OC(=O)NH−、アルキル−C(=O)NH−、アルキル−C(=O)O−、(アルキル−O)r−アルキル、HO−(アルキル−O)r−アルキル−、−OH、−SH、−CN、−N3、−CNO、−CNS、アルキル−S(=O)−、アルキル−S(=O)2−、H2NS(=O)−、またはH2NS(=O)2−から成るグループから選択され;
R23は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、−NH2、−NHR23a、−N(R23a)2、−N3、−NO2、−CN、−CNO、−CNS、−C(=O)OR23a、−C(=O)R23a、−OC(=O)R23a、−N(R23a)C(=O)R23a、−N(R23a)C(=O)OR23a、−C(=O)N(R23a)2、ウレイド、−OR23a、−SR23a、−S(=O)−(C1−C6アルキル)、−S(=O)2−(C1−C6アルキル)、−S(=O)−アリール、−S(=O)2−アリール、−S(=O)2−N(R23a)2、1−5 R24で任意に置換されたカルボシクリル、および1−5 R24で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され;
R4はHまたはC1−C10アルキルであり;
代わりに、2つのR23aがこれに結合した前記N原子と結合され、5〜7員環の複素環基を形成してもよく;
R24は、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−OC(=O)−、アルキル−C(=O)−、アリール−OC(=O)−、アルキル−OC(=O)NH−、アリール−OC(=O)NH−、アルキル−C(=O)NH−、アルキル−C(=O)O−、(アルキル−O)r−アルキル、HO−(アルキル−O)r−アルキル−、−OH、−SH、−CN、−N3、−CNO、−CNS、アルキル−S(=O)−、アルキル−S(=O)2−、H2NS(=O)−、またはH2NS(=O)2−から成るグループから選択され;
rは1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
ただし、Qが1,1,2,2−テトラメチルエタンジオールボロン酸エステルの時、Xはアラルキロキシカルボニルであり;
Qが1,1,2,2−テトラメチルエタンジオールボロン酸エステル、R1がシクロアルキルの時、R2は−CH2CONH2ではなく;
ただし、XがRAC(=O)−、RAがR20で置換されたC4−C15直鎖アルキルであり、R20が−CN、−CO2H、−C(=O)O−R20a、−NHS(=O)2R20a、−NHC(=O)R20a、−NHR20b、またはフタルイミドの時に、R2は−(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH−Yではなく、YはH、?CN、−NO2、またはグアニジノ保護基である、化合物。 - 請求項1の化合物において、R1はC1−C4アルキルである。
- 請求項1の化合物において、R1は2−プロピルである。
- 請求項1の化合物において、R2は−(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH−Y、−(CH2)bCH2CONR5R6、−(CH2)cCH2N(R4)CONH2、−(CH2)dCH(R7)NR9R10、または−(CH2)eCH(R7)ZR8である。
- 請求項1の化合物において、R2は−(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH−Yである。
- 請求項5の化合物において、aは1、2、3、または4である。
- 請求項5の化合物において、aは2である。
- 請求項1の化合物において、R2は−(CH2)dCH(R7)NR9R10である。
- 請求項8の化合物において、dは0、1、または2である。
- 請求項8の化合物において、dは0である。
- 請求項8の化合物において、R2はHである。
- 請求項1の化合物において、R2は−(CH2)eCH(R7)ZR8である。
- 請求項12の化合物において、ZはOである。
- 請求項13の化合物において、eは0、1、または2である。
- 請求項13の化合物において、eは0である。
- 請求項1の化合物において、QはB(OH)2またはサイクリックボロン酸エステルであり、前記サイクリックボロン酸エステルは6〜10個の炭素原子を含み、少なくとも1つのシクロアルキル部分を含むものである。
- 請求項16の化合物において、Qはピナンジオールボロン酸である。
- 請求項16の化合物において、Qはビシクロヘキシル−1,1’−ジオールボロン酸エステルである。
- 請求項16の化合物において、Qは1,2−ジシクロヘキシル−エタン−1,2−ジオールボロン酸エステルである。
- 請求項1の化合物において、XはRAC(=O)−である。
- 請求項1の化合物において、XはRANHC(=O)−である。
- 請求項1の化合物において、XはRAS(=O)2−である。
- 請求項1の化合物において、RAは−(O−アルキル)r−OHまたは−(O−アルキル)r−(O−アルキル)で置換されたC1−C14アルキルであり、
rは1、2、3、4、または5である。 - 請求項23の化合物において、RAは−(O−アルキル)r−OH、−(O−アルキル)r−(O−アルキル)で置換されたC1−C14アルキルであり、rは1、2または3である。
- 請求項23の化合物において、RAは少なくとも1つの−CH2CH2O−基を有する。
- 請求項23の化合物において、RAは?CH2(OCH2CH2)rOCH3である。
- 請求項23の化合物において、RAは?CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3または−CH2OCH2CH2OCH3である。
- 請求項1の化合物において、RAはそれぞれ任意に1−5 R21で置換されたアリールまたはヘテロアリールである。
- 請求項1の化合物において、RAはそれぞれ任意に1−5 R21で置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
- 請求項1の化合物において、RAはC1−C20アルキル;C2−C20アルケニル、またはC2−C20アルキニルであり、それぞれ任意にR20で置換されるものである。
- 請求項1の化合物において、RAはそれぞれカルボシクリル基またはヘテロカルボシクリル基で置換されたC1−C20アルキル;C2−C20アルケニル;またはC2−C20アルキニルであり、前記カルボシクリル基またはヘテロカルボシクリル基は任意に1、2、または3R21で置換されるものである。
- 請求項1の化合物において、RAはそれぞれアリール基で置換されたC1−C20アルキル;C2−C20アルケニル;またはC2−C20アルキニルであり、前記アリール基は任意に1、2、または3R21で置換されるものである。
- 請求項1の化合物において、RAはそれぞれヘテロアリール基で置換されたC1−C20アルキル;C2−C20アルケニル;またはC2−C20アルキニルであり、前記ヘテロアリール基は任意に1、2、または3R21で置換されるものである。
- 請求項1の化合物において、RAはそれぞれシクロアルキル基で置換されたC1−C20アルキル;C2−C20アルケニル;またはC2−C20アルキニルであり、前記シクロアルキル基は任意に1、2、または3R21で置換されるものである。
- 請求項1の化合物において、RAはそれぞれヘテロシクロアルキル基で置換されたC1−C20アルキル;C2−C20アルケニル;またはC2−C20アルキニルであり、前記ヘテロシクロアルキル基は任意に1、2、または3R21で置換されるものである。
- 請求項1の化合物において、R2は−CH2NH−C(=O)OCH2(C6H5)である。
- 請求項1の化合物において、RAはそれぞれ任意にR20で置換されたC1−C20アルキル;C2−C20アルケニル、またはC2−C20アルキニルであり、R20は
CN、ハロ、ハロアルキル、−CO2H、−C(=O)CO2H、−C(=O)NH2、−C(=O)H、−S(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−OH、−SH、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)R20a、−NHC(=O)OR20a、−OR20a、−SR20a、−S(=O)R20a、−S(=O)2R20a、−S(=O)2−NHR20a、−SC(=O)R20a、−C(=O)R20a、−C(=O)NHR20a、−C(=O)O−R20a、−NHS(=O)2R20a、−NHR20b、フタルイミド、−(O−アルキル)、−(O−アルキル)r−OH、−(O−アルキル)r−(O−アルキル)、−OR20c、−SR20c、−O−アルキル−R20c、−S−アルキル−R20c、−S(=O)−R20c、−S(=O)2−R20c、−S(=O)2−NHR20c、−SC(=O)R20c、−C(=O)R20c、−C(=O)OR20c、−C(=O)NHR20cから選択されるものである。 - 請求項1の化合物において、R2はHであり、Xは(O−アルキル)−(O−アルキル)r−(C1−C14アルキル)−C(=O)−またはHO−(アルキル−O)r−(C1−C14アルキル)−C(=O)−である。
- 請求項1の化合物において、XがRAC(=O)−であり、RAはC4−C16アルキルである。
- 請求項1の化合物において、XがRAC(=O)−であり、RAは任意に1−3 R21で置換されたアリールである。
- 請求項1の化合物において、XはRAC(=O)−であり;RAは1つのR21で置換されたフェニルであり;R21はフェノキシである。
- 請求項1の化合物において、XはRAC(=O)−、RAはR20で置換されたC1−C4アルキル、R20は任意に1−3 R21で置換されたアリールである。
- 請求項40の化合物において、アリールは少なくとも1つのハロで置換されるものである。
- 請求項1の化合物において、XはRAC(=O)−であり;RAはR20で置換されたC1−C14アルキルであり;R20は?OR20aまたは?OR20cである。
- 請求項1の化合物において、XはRAC(=O)−、RAはR20で置換されたC1−C4アルキル、R20は任意に1−3 R21で置換されたヘテロカルボシクリルである。
- 請求項1の化合物において、XはRAS(O)2−であり、RAはC3−C16アルキルである。
- 式(I)の化合物:
R1はC1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、またはC3−C7シクロアルキルであり;
R2はH、−(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH−Y、−(CH2)bCH2CONR5R6、−(CH2)cCH2N(R4)CONH2、−(CH2)dCH(R7)NR9R10、または−(CH2)eCH(R7)ZR8であり;
a、b、およびcはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、または6から選択され;
dおよびeはそれぞれ独立して0、1、2、3、または4から選択され;
R4はHまたはC1−C10アルキルであり;
R5およびR6はそれぞれ独立してH、C1−C10アルキル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、またはアミノ保護基であり;
代わりに、R5およびR6と、N原子にヘテロカルボシクリル基からR5およびR6が結合し;
R7はHまたはC1−C10アルキルであり;
R8はH、C1−C10アルキル、アルキル−S(=O)2−、アリール−S(=O)2−、H2NS(=O)2−、−SO3H、または保護基であり;
R9はH、C1−C10アルキル、カルボシクリル、またはヘテロカルボシクリルであり;
R10はH、C1−C10アルキル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、C1−C10アルキル−C(=O)−、カルボシクリル−C(=O)−、ヘテロカルボシクリル−C(=O)−、カルボシクリルアルキル−C(=O)−、ヘテロカルボシクリルアルキル−C(=O)−、C1−C10アルキル−S(=O)2−、カルボシクリル−S(=O)2−、ヘテロカルボシクリル−S(=O)2−、カルボシクリルアルキル−S(=O)2−、ヘテロカルボシクリルアルキル−S(=O)2−、C1−C10アルキル−NHC(=O)−、カルボシクリル−NHC(=O)−、ヘテロカルボシクリル−NHC(=O)−、カルボシクリルアルキル−NHC(=O)−、ヘテロカルボシクリルアルキル−NHC(=O)−、C1−C10アルキル−OC(=O)−、カルボシクリル−OC(=O)−、ヘテロカルボシクリル−OC(=O)−、カルボシクリルアルキル−OC(=O)−、ヘテロカルボシクリルアルキル−OC(=O)−、またはアミノ保護基であり;
R10は任意に1、2、または3 R23で置換され;
代わりに、R9およびR10と、N原子にヘテロカルボシクリル基からR9およびR10が結合し;
YはH、−CN、−NO2、−S(=O)2R11、またはグアニジノ保護基であり;
R11はC1−C6アルキル、アリール、またはNR12R13であり;
R12およびR13は独立してH、C1−C10アルキル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、またはアミノ保護基であり;
代わりに、R12およびR13と、N原子にヘテロカルボシクリル基からR12およびR13が結合し;
ZはO、S、Se、またはTeであり;
Qは−B(OH)2、−B(OR14)2、またはサイクリックボロン酸エステルであり、前記サイクリックボロン酸エステルには2〜20個の炭素原子と、任意にN、S、またはOの可能性があるヘテロ原子を含み;
R14はH、C1−C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはアラルキルであり;
XはRAC(=O)−、RANHC(=O)−、RAS(=O)2−、RAOC(=O)−、RASC(=O)−、またはRAであり;
RAは任意にR20で置換されたC1−C20アルキル、任意にR20で置換されたC2−C20アルケニル、任意にR20で置換されたC2−C20アルキニル、1−5 R21で任意に置換されたカルボシクリル、または1−5 R21で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり;
R20は、−CN、ハロ、ハロアルキル−、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、−CO2H、−C(=O)CO2H、−C(=O)NH2、−C(=O)H、−S(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−OH、−SH、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)R20a、−NHC(=O)OR20a、−OR20a、−SR20a、−S(=O)R20a、−S(=O)2R20a、−S(=O)2−NHR20a、−SC(=O)R20a、−C(=O)R20a、−C(=O)NHR20a、−C(=O)O−R20a、−NHS(=O)2R20a、−NHR20b、フタルイミド、−(−O−アルキル)r、−O−アルキル−OH、−(O−アルキル)r−OH、−OR20c、−SR20c、−O−アルキル−R20c、−S−アルキル−R20c、−S(=O)−R20c、−S(=O)2−R20c、−S(=O)2−NHR20c、−SC(=O)R20c、−C(=O)R20c、−C(=O)OR20c、−C(=O)NHR20c、1−5 R21で任意に置換されたカルボシクリル、および1−5 R21で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され;
R20aは、C1−C20アルキル、C2−C20アルケニル、またはC2−C20アルキニルであり;前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意に1若しくはそれ以上のハロ、C1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−NHR20bで置換され;
R20bはアミノ保護基であり;
R20cは1−5 R21で任意に置換されたカルボシクリル、または1−5 R22で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり;
R21は、C1−C20アルキル、C2−C20アルケニル、C2−C20アルキニル、C1−C20アルコキシ、C1−C20チアルコキシ、−OH、−CN、ハロ、ハロアルキル、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(=O)O−アルキル、−NHC(=O)アルキル、−C(=O)O−アルキル、−C(=O)アルキル、−S(=O)−アルキル、−S(=O)2−アルキル、−S(=O)−アリール、−S(=O)2−アリール、1−5 R22で任意に置換されたカルボシクリル、および1−5 R22で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され;
R22は、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−OC(=O)−、アルキル−C(=O)−、アリール−OC(=O)−、アルキル−OC(=O)NH−、アリール−OC(=O)NH−、アルキル−C(=O)NH−、アルキル−C(=O)O−、(アルキル−O)r−アルキル、HO−(アルキル−O)r−アルキル−、−OH、−SH、−CN、−N3、−CNO、−CNS、アルキル−S(=O)−、アルキル−S(=O)2−、H2NS(=O)−、またはH2NS(=O)2−から成るグループから選択され;
R23は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、−NH2、−NHR23a、−N(R23a)2、−N3、−NO2、−CN、−CNO、−CNS、−C(=O)OR23a、−C(=O)R23a、−OC(=O)R23a、−N(R23a)C(=O)R23a、−C(=O)N(R23a)2、ウレイド、−OR23a、−SR23a、−S(=O)2−(C1−C6アルキル)、−S(=O)2−アリール、および−S(=O)2−N(R23a)2から成るグループから選択され;
R4はHまたはC1−C10アルキルであり;
代わりに、2つのR23aがこれに結合した前記N原子と結合され、5〜7員環の複素環基を形成してもよく;
rは2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
ただし、Qが1,1,2,2−テトラメチルエタンジオールボロン酸エステルの時、Xはアラルキロキシカルボニルであり;
Qが1,1,2,2−テトラメチルエタンジオールボロン酸エステル、R1がシクロアルキルの時、R2は−CH2CONH2ではなく;
XがRAC(=O)−、RAがR20で置換されたC4−C15直鎖アルキルであり、R20が−CN、−CO2H、−C(=O)O−R20a、−NHS(O)2R20a、−NHC(=O)R20a、−NHR20b、またはフタルイミドの時に、R2は−(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH−Yではなく、YはH、?CN、
−NO2、またはグアニジノ保護基である、化合物。 - 請求項47の化合物において、R1は2−プロピルである。
- 請求項47の化合物において、Qは?B(OH)2である。
- 請求項47の化合物において、Qはピナンジオールボロン酸である。
- 請求項47の化合物において、XはRAC(=O)−である。
- 請求項47の化合物において、R2は−CH2NH−C(=O)OCH2(C6H5)である。
- 請求項47の化合物において、XはRAC(=O)−であり、RAはC4−C16アルキルである。
- 請求項47の化合物において、XはRAC(=O)−であり、RAは任意に1−3 R21で置換されたアリールである。
- 請求項47の化合物において、XはRAC(=O)−であり、RAは任意に1−3 R21で置換されたヘテロカルボシクリル基である。
- 請求項47の化合物、またはその医薬品として認められた塩、立体異性体、または互変異性体において、
R1は2−プロピルであり;
R2はH、−(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH−Y、−(CH2)bCH2CONR5R6、−(CH2)cCH2N(R4)CONH2、−(CH2)dCH(R7)NR9R10、または−(CH2)eCH(R7)ZR8であり;
Qは?B(OH)2またはピナンジオールボロン酸エステルであり;
XはRAC(=O)−であり;
RAはC4−C16アルキル、1−3 R21で任意に置換されたアリール、または任意に1−3 R21で置換されたヘテロカルボシクリル基である。 - 式(I)の化合物:
R1はC1−C8アルキル;
R2は−(CH2)aCH2NHC(=NH)NH−Y、−(CH2)cCH2NHCONH2、−(CH2)dCH(R7)NR9R10、または−(CH2)eCH(R7)ZR8であり;
aは1、2、3、4、または5であり;
cは1、2、3、4、または5であり;
dは0、1、または2であり;
eは0、1、または2であり;
R7はHまたはメチルであり;
R8はH、C1−C10アルキル、−S(=O)2−アルキル、−S(=O)2−アリール、−S(=O)2−NH2、−SO3H、または保護基であり;
YはH、−CN、−NO2、−S(=O)2R11、またはグアニジノ保護基であり;
R9はH、C1−C10アルキル、カルボシクリル、またはヘテロカルボシクリルであり;
R10はH、C1−C10アルキル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、C1−C10アルキル−C(=O)−、カルボシクリル−C(=O)−、ヘテロカルボシクリル−C(=O)−、カルボシクリルアルキル−C(=O)−、ヘテロカルボシクリルアルキル−C(=O)−、C1−C10アルキル−S(=O)2−、カルボシクリル−S(=O)2−、ヘテロカルボシクリル−S(=O)2−、カルボシクリルアルキル−S(=O)2−、ヘテロカルボシクリルアルキル−S(=O)2−、C1−C10アルキル−NHC(=O)−、カルボシクリル−NHC(=O)−、ヘテロカルボシクリル−NHC(=O)−、カルボシクリルアルキル−NHC(=O)−、ヘテロカルボシクリルアルキル−NHC(=O)−、C1−C10アルキル−OC(=O)−、カルボシクリル−OC(=O)−、ヘテロカルボシクリル−OC(=O)−、カルボシクリルアルキル−OC(=O)−、ヘテロカルボシクリルアルキル−OC(=O)−、またはアミノ保護基であり;
R10は任意に1、2、または3 R23で置換され;
代わりに、R9およびR10と、N原子にヘテロカルボシクリル基からR9およびR10が結合し;
R11はC1−C6アルキル、アリール、またはNR12R13であり;
R12およびR13は独立してH、C1−C10アルキル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、またはアミノ保護基であり;
代わりに、R12およびR13と、N原子にヘテロカルボシクリル基からR12およびR13が結合し;
ZはOまたはSであり;
Qは−B(OH)2、−B(OR14)2、またはサイクリックボロン酸エステルであり、前記サイクリックボロン酸エステルには6〜20個の炭素原子と、少なくとも1つのシクロアルキル部分を含み;
R14はH、C1−C4アルキル、またはシクロアルキルであり;
XはRAC(=O)−、RANHC(=O)−、RAS(=O)2−、RAOC(=O)−、RASC(=O)−、またはRAであり;
RAは任意にR20で置換されたC1−C20アルキル、任意にR20で置換されたC2−C20アルケニル、任意にR20で置換されたC2−C20アルキニル、1−5 R21で任意に置換されたカルボシクリル、または1−5 R21で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され;
R20は、−CN、ハロ、ハロアルキル−、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、−CO2H、−C(=O)CO2H、−C(=O)NH2、−C(=O)H、−S(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−OH、−SH、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)R20a、−NHC(=O)OR20a、−OR20a、−SR20a、−S(=O)R20a、−S(=O)2R20a、−S(=O)2−NHR20a、−SC(=O)R20a、−C(=O)R20a、−C(=O)NHR20a、−C(=O)O−R20a、−NHS(=O)2R20a、−NHR20b、フタルイミド、−(−O−アルキル)r、−O−アルキル−OH、−(O−アルキル)r−OH、−OR20c、−SR20c、−O−アルキル−R20c、−S−アルキル−R20c、−S(=O)−R20c、−S(=O)2−R20c、−S(=O)2−NHR20c、−SC(=O)R20c、−C(=O)R20c、−C(=O)OR20c、−C(=O)NHR20c、1−5 R21で任意に置換されたカルボシクリル、および1−5 R21で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され;
R20aは、C1−C20アルキル、C2−C20アルケニル、またはC2−C20アルキニルであり;前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意に1若しくはそれ以上のハロ、C1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−NHR20bで置換され;
R20bはアミノ保護基であり;
R20cは1−5 R21で任意に置換されたカルボシクリル、または1−5 R22で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり;
R21は、C1−C20アルキル、C2−C20アルケニル、C2−C20アルキニル、C1−C20アルコキシ、C1−C20チアルコキシ、−OH、−CN、ハロ、ハロアルキル、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(=O)O−アルキル、−NHC(=O)アルキル、−C(=O)O−アルキル、−C(=O)アルキル、−S(=O)−アルキル、−S(=O)2−アルキル、−S(=O)−アリール、−S(=O)2−アリール、1−5 R22で任意に置換されたカルボシクリル、および1−5 R22で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され;
R22は、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−OC(=O)−、アルキル−C(=O)−、アリール−OC(=O)−、アルキル−OC(=O)NH−、アリール−OC(=O)NH−、アルキル−C(=O)NH−、アルキル−C(=O)O−、(アルキル−O)r−アルキル、HO−(アルキル−O)r−アルキル−、−OH、−SH、−CN、−N3、−CNO、−CNS、アルキル−S(=O)−、アルキル−S(=O)2−、H2NS(=O)−、またはH2NS(=O)2−から成るグループから選択され;
R23は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、−NH2、−NHR23a、−N(R23a)2、−N3、−NO2、−CN、−CNO、−CNS、−C(=O)OR23a、−C(=O)R23a、−OC(=O)R23a、−N(R23a)C(=O) R23a、−C(=O)N(R23a)2、ウレイド、−OR23a、−SR23a、−S(=O)2−(C1−C6アルキル)、−S(=O)2−アリール、および−S(=O)2−N(R23a)2から成るグループから選択され;
R4はHまたはC1−C10アルキルであり;
代わりに、2つのR23aがこれに結合した前記N原子と結合され、5〜7員環の複素環基を形成してもよく;
rは2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
ただし、XがRAC(=O)−、RAがR20で置換されたC4−C15直鎖アルキルであり;
R20が−CN、−CO2H、−C(=O)O−R20a、−NHS(=O)2R20a、−NHC(=O)R20a、−NHR20b、またはフタルイミドの時に、R2は−(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH−Yではなく、YはH、?CN、−NO2、またはグアニジノ保護基である。 - 式(I)の化合物:
R1はC1−C4アルキルであり;
R2は−(CH2)aCH2NHC(=NH)NH−Y、−(CH2)cCH2NHCONH2、または−(CH2)dCH(R7)NR9R10であり;
aは1、2、または3であり;
cは1、2、または3であり;
dは0または1であり;
R7はHまたはメチルであり;
R9はHまたはC1−C10アルキルであり;
R10はH、C1−C10アルキル、またはアミノ保護基であり;
YはH、CN、またはNO2であり;
Qは−B(OH)2、ピナンジオールボロン酸エステル、ビシクロヘキシル−1,1’−ジオールボロン酸エステル、または1,2−ジシクロヘキシル−エタン−1,2−ジオールボロン酸エステルであり;
XはRAC(=O)−、RANHC(=O)−、RAS(=O)2−、RAOC(=O)−、RASC(=O)−、またはRAであり;
RAは任意にR20で置換されたC1−C20アルキル、任意にR20で置換されたC2−C20アルケニル、任意にR20で置換されたC2−C20アルキニル、1−5 R21で任意に置換されたカルボシクリル、または1−5 R21で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され;
R20は、−CN、ハロ、ハロアルキル−、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、−CO2H、−C(=O)CO2H、−C(=O)NH2、−C(=O)H、−S(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−OH、−SH、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)R20a、−NHC(=O)OR20a、−OR20a、−SR20a、−S(=O)R20a、−S(=O)2R20a、−S(=O)2−NHR20a、−SC(=O)R20a、−C(=O)R20a、−C(=O)NHR20a、−C(=O)O−R20a、−NHS(=O)2R20a、−NHR20b、フタルイミド、−(−O−アルキル)r、−O−アルキル−OH、−(O−アルキル)r−OH、−OR20c、−SR20c、−O−アルキル−R20c、−S−アルキル−R20c、−S(=O)−R20c、−S(=O)2−R20c、−S(=O)2−NHR20c、−SC(=O)R20c、−C(=O)R20c、−C(=O)OR20c、−C(=O)NHR20c、1−5 R21で任意に置換されたカルボシクリル、および1−5 R21で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され;
R20aはC1−C20アルキル、C2−C20アルケニル、またはC2−C20アルキニルであり;前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意に1若しくはそれ以上のハロ、C1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−NHR20bで置換され;
R20bはアミノ保護基であり;
R20cは1−5 R21で任意に置換されたカルボシクリル、または1−5 R22で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり;
R21は、C1−C20アルキル、C2−C20アルケニル、C2−C20アルキニル、C1−C20アルコキシ、C1−C20チアルコキシ、−OH、−CN、ハロ、ハロアルキル、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(=O)O−アルキル、−NHC(=O)アルキル、−C(=O)O−アルキル、−C(=O)アルキル、−S(=O)−アルキル、−S(=O)2−アルキル、−S(=O)−アリール、−S(=O)2−アリール、
1−5 R22で任意に置換されたカルボシクリル、および1−5 R22で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され;
R22は、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−OC(=O)−、アルキル−C(=O)−、アリール−OC(=O)−、アルキル−OC(=O)NH−、アリール−OC(=O)NH−、アルキル−C(=O)NH−、アルキル−C(=O)O−、(アルキル−O)r−アルキル、HO−(アルキル−O)r−アルキル−、−OH、−SH、−CN、−N3、−CNO、−CNS、アルキル−S(=O)−、アルキル−S(=O)2−、H2NS(=O)−、またはH2NS(=O)2−から成るグループから選択され;
rは2、3、4、または5であり;
ただし、XがRAC(=O)−、RAがR20で置換されたC4−C15直鎖アルキルであり、R20が−CN、−CO2H、−C(=O)O−R20a、−NHS(=O)2R20a、−NHC(=O)R20a、−NHR20b、またはフタルイミドの時に、R2は−(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH−Yではなく、YはH、−CN、またはNO2である。 - 請求項58の化合物において、R1は2−プロピルである。
- 請求項58の化合物において、Qは?B(OH)2である。
- 請求項58の化合物において、Qはピナンジオールボロン酸である。
- 請求項58の化合物において、XはRAC(=O)−である。
- 請求項58の化合物において、R2は−CH2NH−C(=O)OCH2(C6H5)である。
- 請求項58の化合物において、XはRAC(=O)−であり、RAはC4−C16アルキルである。
- 請求項58の化合物において、XはRAC(=O)−であり、RAは任意に1−3 R21で置換されたアリールである。
- 請求項58の化合物において、XはRAC(=O)−であり、RAは任意に1−3 R21で置換されたヘテロカルボシクリル基である。
- 請求項58の化合物、またはその医薬品として認められた塩、立体異性体、または互変異性体において、
R1は2−プロピルであり;
Qは?B(OH)2またはピナンジオールボロン酸エステルであり;
XはRAC(=O)−であり;
RAはC4−C16アルキル;1−3 R21で任意に置換されたアリール、または任意に1−3 R21で置換されたヘテロカルボシクリル基である。 - 式(I)の化合物:
R1はC1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、またはC3−C7シクロアルキルであり;
R2は−CH2NH2または−CH2NR9R10であり;
R9はHまたはC1−C10アルキルであり;
R10はH、C1−C10アルキル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリル、C1−C10アルキル−C(=O)−、カルボシクリル−C(=O)−、ヘテロカルボシクリル−C(=O)−、カルボシクリルアルキル−C(=O)−、ヘテロカルボシクリルアルキル−C(=O)−、C1−C10アルキル−S(=O)2−、カルボシクリル−S(=O)2−、ヘテロカルボシクリル−S(=O)2−、カルボシクリルアルキル−S(=O)2−、ヘテロカルボシクリルアルキル−S(=O)2−、C1−C10アルキル−NHC(=O)−、カルボシクリル−NHC(=O)−、ヘテロカルボシクリル−NHC(=O)−、カルボシクリルアルキル−NHC(=O)−、ヘテロカルボシクリルアルキル−NHC(=O)−、C1−C10アルキル−OC(=O)−、カルボシクリル−OC(=O)−、ヘテロカルボシクリル−OC(=O)−、カルボシクリルアルキル−OC(=O)−、ヘテロカルボシクリルアルキル−OC(=O)−、またはアミノ保護基であり;
R10は任意に1、2、または3 R23で置換され;
代わりに、R9およびR10と、N原子にヘテロカルボシクリル基からR9およびR10が結合し;
Qは−B(OH)2、−B(OR14)2、またはサイクリックボロン酸エステルであり、前記サイクリックボロン酸エステルには2〜20個の炭素原子と、任意にN、S、またはOの可能性があるヘテロ原子を含み;
R14はH、C1−C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはアラルキルであり;
XはRAC(=O)−、RANHC(=O)−、RAS(=O)2−、RAOC(=O)−、RASC(=O)−、またはRAであり;
RAは任意にR20で置換されたC1−C20アルキル、任意にR20で置換されたC2−C20アルケニル、任意にR20で置換されたC2−C20アルキニル、1−5 R21で任意に置換されたカルボシクリル、または1−5 R21で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり;
R20は、−CN、ハロ、ハロアルキル−、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、−CO2H、−C(=O)CO2H、−C(=O)NH2、−C(=O)H、−S(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−OH、−SH、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)R20a、−NHC(=O)OR20a、−OR20a、−SR20a、−S(=O)R20a、−S(=O)2R20a、−S(=O)2−NHR20a、−SC(=O)R20a、−C(=O)R20a、−C(=O)NHR20a、−C(=O)O−R20a、−NHS(=O)2R20a、−NHR20b、フタルイミド、−(−O−アルキル)r、−O−アルキル−OH、−(O−アルキル)r−OH、−OR20c、−SR20c、−O−アルキル−R20c、−S−アルキル−R20c、−S(=O)−R20c、−S(=O)2−R20c、−S(=O)2−NHR20c、−SC(=O)R20c、−C(=O)R20c、−C(=O)OR20c、−C(=O)NHR20c、1−5 R21で任意に置換されたカルボシクリル、および1−5 R21で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり;
R20aは、C1−C20アルキル、C2−C20アルケニル、またはC2−C20アルキニルであり;前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意に1若しくはそれ以上のハロ、C1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−NHR20bで置換され;
R20bはアミノ保護基であり;
R20cは1−5 R21で任意に置換されたカルボシクリル、または1−5 R22で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり;
R21は、C1−C20アルキル、C2−C20アルケニル、C2−C20アルキニル、C1−C20アルコキシ、C1−C20チアルコキシ、−OH、−CN、ハロ、ハロアルキル、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(=O)O−アルキル、−NHC(=O)アルキル、−C(=O)O−アルキル、−C(=O)アルキル、−S(=O)−アルキル、−S(=O)2−アルキル、−S(=O)−アリール、−S(=O)2−アリール、
1−5 R22で任意に置換されたカルボシクリル、および1−5 R22で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され;
R22は、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−OC(=O)−、アルキル−C(=O)−、アリール−OC(=O)−、アルキル−OC(=O)NH−、アリール−OC(=O)NH−、アルキル−C(=O)NH−、アルキル−C(=O)O−、(アルキル−O)r−アルキル、HO−(アルキル−O)r−アルキル−、−OH、−SH、−CN、−N3、−CNO、−CNS、アルキル−S(=O)−、アルキル−S(=O)2−、H2NS(=O)−、またはH2NS(=O)2−から成るグループから選択され;
R23は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、F、Cl、Br、I、ハロアルキル、−NH2、−NHR23a、−N(R23a)2、−N3、−NO2、−CN、−CNO、−CNS、−C(=O)OR23a、−C(=O)R23a、−OC(=O)R23a、−N(R23a)C(=O)R23a、−C(=O)N(R23a)2、ウレイド、−OR23a、−SR23a、−S(=O)2−(C1−C6アルキル)、−S(=O)2−アリール、および−S(=O)2−N(R23a)2から成るグループから選択され;
R4はHまたはC1−C10アルキルであり;
代わりに、2つのR23aがこれに結合した前記N原子と結合され、5〜7員環の複素環基を形成してもよく;
rは2、3、4、または5である。 - 請求項68の化合物において、R1は2−プロピルである。
- 請求項68の化合物において、Qは?B(OH)2である。
- 請求項68の化合物において、Qはピナンジオールボロン酸である。
- 請求項68の化合物において、XはRAC(=O)−である。
- 請求項68の化合物において、R2は−CH2NH−C(=O)OCH2(C6H5)である。
- 請求項68の化合物において、XはRAC(=O)−であり、RAはC4−C16アルキルである。
- 請求項68の化合物において、XはRAC(=O)−であり、RAは任意に1−3 R21で置換されたアリールである。
- 請求項68の化合物において、XはRAC(=O)−であり、RAは任意に1−3 R21で置換されたヘテロカルボシクリル基である。
- 請求項68の化合物、またはその医薬品として認められた塩、立体異性体、または互変異性体において、
R1は2−プロピルであり;
Qはピナンジオールボロン酸エステルであり;
XはRAC(=O)−であり;
RAはC4−C16アルキル;1−3 R21で任意に置換されたアリール;または任意に1−3 R21で置換されたヘテロカルボシクリル基である。 - 式(I)の化合物:
R1はC1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、またはC3−C7シクロアルキルであり;
R2はHであり;
Qは−B(OH)2、−B(OR14)2、またはサイクリックボロン酸エステルであり、前記サイクリックボロン酸エステルには2〜20個の炭素原子と、任意にN、S、またはOの可能性があるヘテロ原子を含み;
R14はH、C1−C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはアラルキルであり;
XはRAC(=O)−、RANHC(=O)−、RAS(=O)2−、RAOC(=O)−、RASC(=O)−、またはRAであり;
RAは任意にR20で置換されたC1−C20アルキル、任意にR20で置換されたC2−C20アルケニル、任意にR20で置換されたC2−C20アルキニル、1−5 R22で任意に置換されたカルボシクリル、または1−5 R22で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり;
R20は、−OR20a、−SR20a、−S(=O)R20a、−S(=O)2R20a、−S(=O)2−NHR20a、−SC(=O)R20a、−C(=O)R20a、−C(=O)NHR20a、−C(=O)O−R20a、フタルイミド、−(−O−アルキル)r、−O−アルキル−OH、−(O−アルキル)r−OH、−OR20c、−SR20c、−O−アルキル−R20c、−S−アルキル−R20c、−S(=O)−R20c、−S(=O)2−R20c、−S(=O)2−NHR20c、−SC(=O)R20c、−C(=O)R20c、−C(=O)OR20c、−C(=O)NHR20c、1−5 R22で任意に置換されたカルボシクリル、および1−5 R22で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され;
R20aは、C1−C20アルキル、C2−C20アルケニル、またはC2−C20アルキニルであり;
前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意に1若しくはそれ以上のハロ、C1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−NHR20bで置換され;
R20cは1−5 R21で任意に置換されたカルボシクリル、または1−5 R22で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり;
R22は、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−OC(=O)−、アルキル−C(=O)−、アリール−OC(=O)−、アルキル−OC(=O)NH−、アリール−OC(=O)NH−、アルキル−C(=O)NH−、アルキル−C(=O)O−、(アルキル−O)r−アルキル、HO−(アルキル−O)r−アルキル−、−OH、−SH、−CN、−N3、−CNO、−CNS、アルキル−S(=O)−、アルキル−S(=O)2−、H2NS(=O)−、またはH2NS(=O)2−から成るグループから選択され;
rは2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。 - 請求項78の化合物において、
XはRAC(=O)−、RANHC(=O)−、RAS(O)2−、またはRAであり;
RAはR20で任意に置換されたC1−C14アルキルであり;
R20は−O−アルキル、−(O−アルキル)r、−O−アルキル−OH、または−(O−アルキル)r−OHであり;
rは2、3、4、または5である。 - 請求項78の化合物において、前記O−アルキルはメトキシ、エトキシ、またはプロポキシである。
- 式(I)の化合物:
R1は2−プロピルであり;
R2は−CH2CH2CH2NHC(=NH)NH−NO2、−CH2CH2CH2NHC(=O)NH2、−CH(CH3)OH、−CH2CONH2、−CH2NH2、または−CH2NR9R10であり;
R2はHであり;
R10は、メチル−C(=O)−、エチル−C(=O)−、プロピル−C(=O)−、ブチル−C(=O)−、ペンチル−C(=O)−、2−(エトキシカルボニル)エチル−C(=O)−、4−メチル−フェニル−C(=O)−、シクロプロピル−C(=O)−、4−フルオロ−フェニル−C(=O)−、4−H2NSO2−フェニル−C(=O)−、4−H3CSO2−フェニル−C(=O)−、4−フェニル−フェニル−C(=O)−、3,4−ジメトキシ−ベンジル−C(=O)−、3−ピリジニル−C(=O)−、2−(ヒドロキシ)−ピリジン−3−イル−C(=O)−、6−(モルホリノ)−ピリジン−3−イル−C(=O)−、2−(ピリジン−4−イル)チアゾール−4−イル−C(=O)−、2−ピラジニル−C(=O)−、2,5−ジメチル−ピラゾリル−C(=O)−、N−メチル−2−ピロリル−C(=O)−、2−ピロリジニル−C(=O)−、2−チオフェニル−C(=O)−、5−イソキサゾリル−C(=O)−、4−(テトラゾール−5−イル)フェニル−C(=O)−、(5−テトラゾリル)CH2−C(=O)−、N−H3CSO2−ピペリジニル−C(=O)−、ブチル−OC(=O)−、(ベンジル)−OC(=O)−、(9−フルオレニルメチル)−OC(=O)−、ペンチル−NHC(=O)−、プロピル−NHC(=O)−、フェニル−NHC(=O)−、4−メチル−フェニル−NHC(=O)−、メチル−S(=O)2−、4−フルオロ−フェニル−S(=O)2−、4−シアノ−フェニル−S(=O)2−、1−メチル−イミダゾール−4−イル−S(=O)2−、2−チオフェニル−S(=O)2−、(4−メチル−フェニル)−NHC(=O)NH−S(=O)2−、(4−メチル−フェニル)−S(=O)2NHC(=O)−であり;
代わりに、R9およびR10と、N原子にピロリルまたはピラゾリルからR9およびR10が結合し;
Qは−B(OH)2、ピナンジオールボロン酸エステル、ビシクロヘキシル−1,1’−ジオールボロン酸エステル、または1,2−ジシクロヘキシル−エタン−1,2−ジオールボロン酸エステルであり;
Xは、RAC(=O)−、RANHC(=O)−、RAS(=O)2−、またはRAOC(=O)−であり;
RAは、CH3−、C2H5−、C3H7−、C4H9−、C5H11−、C6H13−、C7H15−、C8H17−、C9H19−、C10H21−、C11H23−、C12H25−、C13H27−、アダマンチル−、ビシクロヘプタニル−、R20で置換されたC1−3アルキル、R20で置換されたC2−10アルケニル、0−3 R21で置換されたシクロプロピル、0−2 R21で置換されたシクロペンチル、0−2 R21で置換されたシクロヘキシル、0−3 R21で置換されたフェニル、0−2 R21で置換されたナフチル、0−3 R21で置換されたピラジニル、0−1 R21で置換されたキノリニル、0−1 R21で置換されたイミダゾリル、0−1 R21で置換されたテトラヒドロフラニル、0−1 R21で置換されたオキソチアゾリジニル、0−1 R21で置換されたベンゾチアゾリル、0−2 R21で置換されたチアゾリル、0−2 R21で置換されたフラニル、0−1 R21で置換されたピロリジニル、0−1 R21で置換されたピペリジニル、0−1 R21で置換されたピペラジニル、0−1 R21で置換されたピラジニルであり;
R20は、ヒドロキシ−、メトキシ−、エトキシ−、プロポキシ−、ブトキシ−、ペントキシ−、ヘキシロキシ−、ヘプチロキシ−、オクチロキシ−、メトキシエトキシ−、メトキシエトキシエトキシ−、メチル−S−、エチル−S−、オクチル−S−、メチル−C(=O)S−、(アセチルアミノ)メチル−S−、アミノ−、メチルアミノ−、ジメチルアミノ−、メチル−C(=O)−、フェニル−C(=O)−、(H3CSO2)フェニル−C(=O)−、チオフェニル−C(=O)−、メチル−OC(=O)−、エチル−OC(=O)−、ブチル−OC(=O)NH−、メチル−C(=O)NH−、メトキシエトキシ−メチル−C(=O)NH−、H2NC(=O)−、メチル−NHC(=O)−、エチル−NHC(=O)−、プロピル−NHC(=O)−、フェニル−NHC(=O)−、H2NC(=O)NH−、H2NS(=O)2−、オクチル−S(=O)2−、フェニル−S(=O)2−、メチルフェニル−S(=O)2−、チオフェニル−S(=O)2−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、シクロヘプチル−、アダマンチル−、ビシクロヘプタニル−、シクロペンテニル−、フェニル−、メトキシ−フェニル−、メチル−フェニル−、ジメチル−フェニル−、エチル−フェニル−、プロピル−フェニル−、ブチル−フェニル−、フルオロ−フェニル−、ジフルオロ−フェニル−、クロロ−フェニル−、ブロモ−フェニル−、ヨード−フェニル−、ジメチルアミノ−フェニル−、シクロヘキシロキシ−、2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキシロキシ−、ナフチル−、メトキシナフチル−、ナフチロキシ−、フェノキシ−、(メチル−フェニル)オキシ−、(エチル−フェニル)オキシ−、(プロピル−フェニル)オキシ−、(ブチル−フェニル)オキシ−、(フルオロ−フェニル)オキシ−、(クロロ−フェニル)オキシ−、(ブロモ−フェニル)オキシ−、ナフチル−S−、ベンジル−S−、(メチル−フェニル)メチル−S−、ピリミジニル−S−、ピペリジニル−、N−メチル−ピペリジニル−、N−プロピル−ピペリジニル−、フタルイミド−、チオフェニル−、メチル−チオフェニル−、イミダゾリル−、フラニル−、テトラゾリル−、オキソピロリジニル−、インドリル−、およびメチル−インドリル−から成るグループから選択され;
R21は、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、ペンチル−、ヘキシル−、ヘプチル−、エテニル−、プロペニル−、ブテニル−、メトキシ−、エトキシ−、プロポキシ−、フェノキシ−、フルオロ−、クロロ−、ブロモ−、メチル−C(=O)−、ブチル−OC(=O)−、ブチル−OC(=O)NH−、フェニル−、メトキシフェニル−、フルオロフェニル−、クロロフェニル−、ブロモフェニル−、ピロリル−、ピリジニル−から成るグループから選択されるものである。 - 請求項1〜83のいずれか1つに沿った化合物と、医薬品として認められた基材とを有する、組成物。
- 請求項1〜83のいずれか1つの化合物を前記プロテアソームと接触させる工程を有する、プロテアソームの活性を阻害する方法。
- 癌を有するか、癌にかかりやすい哺乳類に治療有効量の請求項1〜83のいずれか1つの化合物を投与する工程を有する、癌を治療する方法。
- 請求項86の方法において、前記癌は、皮膚、前立腺、結腸直腸、膵臓、腎臓、卵巣、哺乳類、肝臓、舌、肺、平滑筋組織から選択されるものである。
- 癌を治療するための請求項86の方法において、前記癌は、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫から選択されるものである。
- 癌を治療するための請求項86の方法であって、
1若しくはそれ以上の抗腫瘍剤または制癌剤および/または放射線療法と併用し、本発明の請求項1〜82のいずれか1つの化合物の治療有効量を、癌を有するか、癌にかかりやすい哺乳類に投与を有する工程を有する、方法。 - 請求項1〜83のいずれか1つの化合物を前記タンパク質を分解することができるプロテアソームと接触させる工程を有する、タンパク質分解を抑制する方法。
- 請求項90の方法において、前記タンパク質は、ユビキチンでマークされるものである。
- 請求項90の方法において、前記タンパク質は、p53である。
- タンパク質分解の加速または亢進を治療する方法であって、
前記タンパク質分解の加速または亢進を有するか、前記タンパク質分解が加速または亢進しやすい哺乳類に、請求項1〜83のいずれか1つの化合物の治療有効量を投与する工程有する、方法。 - 転写因子NF−κBの阻害剤IκBを請求項1〜83のいずれか1つの化合物と接触させる工程を有する、転写因子NF−κBの活性を阻害する方法。
- 移植拒絶反応、関節炎、感染、炎症性大腸炎、喘息、骨粗鬆症、骨関節炎、乾癬、再狭窄、または自己免疫疾患から生じるヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染または炎症性疾患から選択された疾患を治療する方法であって、前記疾患を有するか、前記疾患に罹りやすい哺乳類に、請求項1〜83のいずれか1つの化合物の治療有効量を投与する工程を有する、方法。
- 式(II)の化合物を調整するプロセスであって:
Dはないか、O、S、NR16、またはCR15eR15fであり;
R1はC1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、またはC3−C7シクロアルキルであり;
R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15fはそれぞれ独立してH、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールはそれぞれ任意に1、2、3、または4ハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、OH、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、またはヘテロアリールで置換され;
またはR15aおよびR15bと、前記C原子にR15aおよびR15bがC3−C10シクロアルキルまたは3〜10員環のヘテロシクロアルキル基から結合され、それぞれ任意に1、2、3または4ハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、OH、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、またはヘテロアリールで置換され;
またはR15aおよびR15bと、前記C原子にR15aおよびR15bがC3−C10シクロアルキルまたは3〜10員環のヘテロシクロアルキル基から結合され、それぞれ任意に1、2、3または4ハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、OH、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、またはヘテロアリールで置換され;
またはR15aおよびR15bと、R15aおよびR15bが結合された前記C原子、およびアリール、ヘテロアリール、C3−C10シクロアルキルまたは3〜10員環のヘテロシクロアルキル基の介在性D部分が、それぞれ任意に1、2、3または4ハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、OH、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、またはヘテロアリールで置換され;
R16はHまたはC1−C6アルキルであり;
pとqはそれぞれ独立して1、2、または3であって、このプロセスは、
a)式(II−b)のジオールを、
式(II−c)の中間体に適当な時間及び条件下における工程と:
を有する、プロセス。 - 請求項96のプロセスにおいて、R17はC1−C4アルキルである。
- 請求項96のプロセスにおいて、R17はイソプロピルである。
- 請求項96のプロセスにおいて、前記式(II−b)のジオールがピナンジオール、ピナコール、1,2−エタンジオール、1,3−プロパンジオール、1,2−プロパンジオール、2,3−ブタンジオール、1,1,2,2−テトラメチルエタンジオール、1,2−ジイソプロピルエタンジオール、5,6−デカンジオール、1,2−ジシクロヘキシルエタンジオール、ビシクロヘキシル−1,1’−ジオール、ジエタノールアミン、または1,2−ジフェニル−1,2−エタンジオールである。
- 請求項96のプロセスにおいて、式(II−b)のジオールはピナンジオールである。
- 請求項96のプロセスにおいて、R1CH2MXhalはR1CH2MgBrである。
- 請求項96のプロセスにおいて、R17はイソプロピルである。
- 式(I)の化合物を調整するプロセスであって、
R1はC1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、またはC3−C7シクロアルキルであり;
R2は−CH2NH2であり;
Qは−B(OR14)2、またはサイクリックボロン酸エステルであり、前記サイクリックボロン酸エステルには2〜20個の炭素原子と、任意にN、S、またはOの可能性があるヘテロ原子を含み;
R14はC1−C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはアラルキルであり;
XはRAC(=O)−であり;
RAは任意にR20で置換されたC1−C20アルキル、任意にR20で置換されたC2−C20アルケニル、任意にR20で置換されたC2−C20アルキニル、1−5 R21で任意に置換されたカルボシクリル、または1−5 R21で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり;
R20は、−CN、ハロ、ハロアルキル−、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、−CO2H、−C(=O)CO2H、−C(=O)NH2、−C(=O)H、−S(=O)NH2、−S(=O)2NH2、−OH、−SH、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)R20a、−NHC(=O)OR20a、−OR20a、−SR20a、−S(=O)R20a、−S(=O)2R20a、−S(=O)2−NHR20a、−SC(=O)R20a、−C(=O)R20a、−C(=O)NHR20a、−C(=O)O−R20a、−NHS(=O)2R20a、−NHR20b、フタルイミド、−(−O−アルキル)r、−O−アルキル−OH、−(O−アルキル)r−OH、−OR20c、−SR20c、−O−アルキル−R20c、−S−アルキル−R20c、−S(=O)−R20c、−S(=O)2−R20c、−S(=O)2−NHR20c、−SC(=O)R20c、−C(=O)R20c、−C(=O)OR20c、−C(=O)NHR20c、1−5 R21で任意に置換されたカルボシクリル、および1−5 R21で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され;
R20aは、C1−C20アルキル、C2−C20アルケニル、またはC2−C20アルキニルであり;前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルは任意に1若しくはそれ以上のハロ、C1−C4アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−NHR20bで置換され;
R20bはアミノ保護基であり;
R20cは1−5 R21で任意に置換されたカルボシクリル、または1−5 R22で任意に置換されたヘテロカルボシクリルであり;
R21は、C1−C20アルキル、C2−C20アルケニル、C2−C20アルキニル、C1−C20アルコキシ、C1−C20チアルコキシ、−OH、−CN、ハロ、ハロアルキル、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(=O)O−アルキル、−NHC(=O)アルキル、−C(=O)O−アルキル、−C(=O)アルキル、−S(=O)−アルキル、−S(=O)2−アルキル、−S(=O)−アリール、−S(=O)2−アリール、1−5 R22で任意に置換されたカルボシクリル、および1−5 R22で任意に置換されたヘテロカルボシクリルから成るグループから選択され;
R22は、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−OC(=O)−、アルキル−C(=O)−、アリール−OC(=O)−、アルキル−OC(=O)NH−、アリール−OC(=O)NH−、アルキル−C(=O)NH−、アルキル−C(=O)O−、(アルキル−O)r−アルキル、HO−(アルキル−O)r−アルキル−、−OH、−SH、−CN、−N3、−CNO、−CNS、アルキル−S(=O)−、アルキル−S(=O)2−、H2NS(=O)−、またはH2NS(=O)2−から成るグループから選択され;
rは2、3、4、または5であって、
式(I)の化合物の形成に適した時間と条件下で、式(I)の化合物(式中R2は−CH2NH−C(=O)OCH2(C6H5))と適切な水素化剤とを反応させる工程を有し、前記水素化剤はR2のベンジロキシカルボニル基に対して選択的であるという条件で、式中、R2は−CH2NH2である、プロセス。 - 請求項105の工程において、前記水素化剤はPd/C 10%およびHClの1,4−ジオキサン溶液である。
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