JP6215235B2 - 癌の治療方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2012年1月24日に出願された米国特許仮出願第61/590,131号に優先権を主張する。前述の出願の全内容が、参照により本明細書に組み込まれる。
プロテアソーム阻害剤VELCADE(登録商標)(ボルテゾミブ、N−2−ピラジンカルボニル−L−フェニルアラニン−L−ロイシンボロン酸)は、規制認可を得た最初のプロテアソーム阻害剤である。Mitsiades et al.,Current Drug Targets,7:1341(2006)は、少なくとも1回の事前治療を受けている多発性骨髄腫患者の治療に関するボルテゾミブの認可をもたらした臨床研究を検証している。Fisher et al.,J.Clin.Oncol.,30:4867は、再発性または難治性マントル細胞リンパ腫に罹患している患者におけるボルテゾミブの活性を確認する国際多施設第II相研究を記載している。Ishii et al.,Anti−Cancer Agents in Medicinal Chemistry,7:359(2007)、およびRoccaro et al.,Curr.Pharm.Biotech.,7:1341(2006)は、ボルテゾミブの抗腫瘍活性に寄与し得る多数の分子機構について考察している。プロテアソーム阻害剤MLN9708[2,2’−{2−[(1R)−1−({[(2,5−ジクロロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]−5−オキソ−1,3,2−ジオキサボロラン−4,4−ジイル}二酢酸]は、現在のところ、血液学的および固形癌に対する臨床評価を受けている。MLN9708は、水溶液または血漿にさらした状態で、活性形態[(1R)−1−({[(2,5−ジクロロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸(MLN2238)に急速に加水分解するクエン酸エステルである。MLN9708は、様々な血液学的および固形腫瘍異種移植片モデルにおける抗腫瘍活性を示している(Kupperman et al.(2010)Cancer Res.70:1970−1980)。プロテアソーム阻害剤を用いた治療から利益を得る可能性が最も高い癌患者を同定することがさらになお必要である。
一実施形態において、たとえば、以下の項目が提供される。
(項目1)
癌の治療方法であって、腫瘍試料が核因子カッパ−B(NFκB p65)免疫組織化学(IHC)アッセイによって測定される201〜300のHスコアを有することを特徴とする癌患者に、治療上有効量のプロテアソーム阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
(項目2)
前記NFκB p65 IHCアッセイによって測定される前記Hスコアが、230〜300である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記NFκB p65 IHCアッセイによって測定される前記Hスコアが、250〜300である、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記NFκB p65 IHCアッセイが、配列番号1の配列を有するタンパク質に結合する抗体の使用を含む、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記NFκB p65 IHCアッセイが、配列番号1、2、3、および4の配列を有するタンパク質の総量を測定する、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記NFκB p65 IHCアッセイが、細胞質中に存在する前記NFκB p65の量を測定する、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記癌が、卵巣癌、胃癌、鼻咽頭癌、扁平上皮肺癌、黒色腫、および結腸直腸癌からなる群から選択される、項目1〜6のいずれかに記載の方法。
(項目8)
前記プロテアソーム阻害剤が、式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物もしくはボロン酸無水物を特徴とし、式中、
Z 1 およびZ 2 がそれぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはアラルコキシであるか、あるいはZ 1 およびZ 2 が一緒になって、ボロン酸錯化剤に由来する部分を形成する、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記NFκB p65 IHCアッセイによって測定される前記Hスコアが、230〜300である、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記NFκB p65 IHCアッセイによって測定される前記Hスコアが、250〜300である、項目8に記載の方法。
(項目11)
前記NFκB p65 IHCアッセイが、配列番号1の配列を有するタンパク質に結合する抗体の使用を含む、項目8に記載の方法。
(項目12)
前記NFκB p65 IHCアッセイが、配列番号1、2、3、および4の配列を有するタンパク質の総量を測定する、項目8に記載の方法。
(項目13)
前記NFκB p65 IHCアッセイが、細胞質中に存在する前記NFκB p65の量を測定する、項目8に記載の方法。
(項目14)
前記癌が、卵巣癌、胃癌、鼻咽頭癌、扁平上皮肺癌、黒色腫、および結腸直腸癌からなる群から選択される、項目8〜13のいずれかに記載の方法。
(項目15)
前記式(I)の化合物が、経口投与される、項目8〜13のいずれかに記載の方法。
(項目16)
前記式(I)の化合物が、静脈内投与される、項目8〜13のいずれかに記載の方法。
(項目17)
前記式(I)の化合物が、28日周期のうちの1、8、および15日目に投与される、項目8〜13のいずれかに記載の方法。
(項目18)
前記式(I)の化合物が、21日周期のうちの1、4、8、および11日目に投与される、項目8〜13のいずれかに記載の方法。
(項目19)
前記式(I)の化合物が、式(III−A):
を特徴とするか、またはその薬学的組成物である、項目8に記載の方法。
(項目20)
前記NFκB p65 IHCアッセイによって測定される前記Hスコアが、230〜300である、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記NFκB p65 IHCアッセイによって測定される前記Hスコアが、250〜300である、項目19に記載の方法。
(項目22)
前記NFκB p65 IHCアッセイが、配列番号1の配列を有するタンパク質に結合する抗体の使用を含む、項目19に記載の方法。
(項目23)
前記NFκB p65 IHCアッセイが、配列番号1、2、3、および4の配列を有するタンパク質の総量を測定する、項目19に記載の方法。
(項目24)
前記NFκB p65 IHCアッセイが、細胞質中に存在する前記NFκB p65の量を測定する、項目19に記載の方法。
(項目25)
前記式(III−A)の化合物が、静脈内投与される、項目19〜24のいずれかに記載の方法。
(項目26)
前記式(III−A)の化合物が、経口投与される、項目19〜24のいずれかに記載の方法。
(項目27)
前記式(III−A)の化合物が、1つ以上のカプセルで投与される、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記式(III−A)の化合物が、28日周期のうちの1、8、および15日目に投与される、項目19〜24のいずれかに記載の方法。
(項目29)
前記式(III−A)の化合物が、21日周期のうちの1、4、8、および11日目に投与される、項目19〜24のいずれかに記載の方法。
(項目30)
前記式(III−A)の化合物の量が、式(II)の化合物の量に基づいて約2.3mg〜約5.5mgである、項目19〜24のいずれかに記載の方法。
(項目31)
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィリゾミブ(carfilizomib)、ONX−0912、およびCEP−18870からなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物である、項目1に記載の方法。
(項目32)
前記NFκB p65 IHCアッセイによって測定される前記Hスコアが、230〜300である、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記NFκB p65 IHCアッセイによって測定される前記Hスコアが、250〜300である、項目31に記載の方法。
(項目34)
前記NFκB p65 IHCアッセイが、配列番号1の配列を有するタンパク質に結合する抗体の使用を含む、項目31に記載の方法。
(項目35)
前記NFκB p65 IHCアッセイが、配列番号1、2、3、および4の配列を有するタンパク質の総量を測定する、項目31に記載の方法。
(項目36)
前記NFκB p65 IHCアッセイが、細胞質中に存在する前記NFκB p65の量を測定する、項目31に記載の方法。
(項目37)
プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物を用いて、癌に罹患している患者を治療するかどうかを決定するための方法であって、
a)前記患者からの腫瘍試料中のNFκB p65のレベルを、NFκB p65 IHCアッセイによって決定されるHスコアとして測定することと、
b)前記腫瘍試料が、NFκB p65 IHCアッセイによって測定される201〜300のHスコアを有することを特徴とする場合、治療上有効量の前記プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物を用いて、前記患者を治療することを決定することと、を含む、前記方法。
(項目38)
前記NFκB p65 IHCアッセイによって測定される前記Hスコアが、230〜300である、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記NFκB p65 IHCアッセイによって測定される前記Hスコアが、250〜300である、項目37に記載の方法。
(項目40)
前記NFκB p65 IHCアッセイが、配列番号1の配列を有するタンパク質に結合する抗体の使用を含む、項目37に記載の方法。
(項目41)
前記NFκB p65 IHCアッセイが、配列番号1、2、3、および4の配列を有するタンパク質の総量を測定する、項目37に記載の方法。
(項目42)
前記NFκB p65 IHCアッセイが、細胞質中に存在する前記NFκB p65の量を測定する、項目37に記載の方法。
(項目43)
前記癌が、卵巣癌、胃癌、鼻咽頭癌、扁平上皮肺癌、黒色腫、および結腸直腸癌からなる群から選択される、項目37〜42のいずれかに記載の方法。
(項目44)
前記プロテアソーム阻害剤が、式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物もしくはボロン酸無水物を特徴とし、式中、
Z 1 およびZ 2 がそれぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはアラルコキシであるか、あるいはZ 1 およびZ 2 が一緒になって、ボロン酸錯化剤に由来する部分を形成する、項目37に記載の方法。
(項目45)
前記NFκB p65 IHCアッセイによって測定される前記Hスコアが、230〜300である、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記NFκB p65 IHCアッセイによって測定される前記Hスコアが、250〜300である、項目44に記載の方法。
(項目47)
前記NFκB p65 IHCアッセイが、配列番号1の配列を有するタンパク質に結合する抗体の使用を含む、項目44に記載の方法。
(項目48)
前記NFκB p65 IHCアッセイが、配列番号1、2、3、および4の配列を有するタンパク質の総量を測定する、項目44に記載の方法。
(項目49)
前記NFκB p65 IHCアッセイが、細胞質中に存在する前記NFκB p65の量を測定する、項目44に記載の方法。
(項目50)
前記癌が、卵巣癌、胃癌、鼻咽頭癌、扁平上皮肺癌、黒色腫、および結腸直腸癌からなる群から選択される、項目44〜49のいずれかに記載の方法。
(項目51)
前記式(I)の化合物が、経口投与される、項目44〜49のいずれかに記載の方法。
(項目52)
前記式(I)の化合物が、静脈内投与される、項目44〜49のいずれかに記載の方法。
(項目53)
前記式(I)の化合物が、28日周期のうちの1、8、および15日目に投与される、項目44〜49のいずれかに記載の方法。
(項目54)
前記式(I)の化合物が、21日周期のうちの1、4、8、および11日目に投与される、項目44〜49のいずれかに記載の方法。
(項目55)
前記式(I)の化合物が、式(III−A):
を特徴とするか、またはその薬学的組成物である、項目44に記載の方法。
(項目56)
前記NFκB p65 IHCアッセイによって測定される前記Hスコアが、230〜300である、項目55に記載の方法。
(項目57)
前記NFκB p65 IHCアッセイによって測定される前記Hスコアが、250〜300である、項目55に記載の方法。
(項目58)
前記NFκB p65 IHCアッセイが、配列番号1の配列を有するタンパク質に結合する抗体の使用を含む、項目55に記載の方法。
(項目59)
前記NFκB p65 IHCアッセイが、配列番号1、2、3、および4の配列を有するタンパク質の総量を測定する、項目55に記載の方法。
(項目60)
前記NFκB p65 IHCアッセイが、細胞質中に存在する前記NFκB p65の量を測定する、項目55に記載の方法。
(項目61)
前記式(III−A)の化合物が、静脈内投与される、項目55〜60のいずれかに記載の方法。
(項目62)
前記式(III−A)の化合物が、経口投与される、項目55〜60のいずれかに記載の方法。
(項目63)
前記式(III−A)の化合物が、1つ以上のカプセルで投与される、項目62に記載の方法。
(項目64)
前記式(III−A)の化合物が、28日周期のうちの1、8、および15日目に投与される、項目55〜60のいずれかに記載の方法。
(項目65)
前記式(III−A)の化合物が、21日周期のうちの1、4、8、および11日目に投与される、項目55〜60のいずれかに記載の方法。
(項目66)
前記式(III−A)の化合物の量が、前記式(II)の化合物の量に基づいて約2.3mg〜約5.5mgである、項目55〜60のいずれかに記載の方法。
(項目67)
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィリゾミブ、ONX−0912、およびCEP−18870からなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物である、項目37に記載の方法。
(項目68)
前記NFκB p65 IHCアッセイによって測定される前記Hスコアが、230〜300である、項目67に記載の方法。
(項目69)
前記NFκB p65 IHCアッセイによって測定される前記Hスコアが、250〜300である、項目67に記載の方法。
a)この患者からの腫瘍試料中のNFκB p65のレベルを測定することと、
b)この腫瘍試料が、NFκB p65のレベルの上昇を有することを特徴とする場合、治療上有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物を用いて、この患者を治療することを決定することと、を含む。
a)この患者からの腫瘍試料中のNFκB p65のレベルを、NFκB p65 IHCアッセイによって決定されるHスコアとして測定することと、
b)この腫瘍試料が、NFκB p65 IHCアッセイによって測定される201〜300のHスコアを有することを特徴とする場合、治療上有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物を用いて、この患者を治療することを決定することと、を含む。
Z1およびZ2はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはアラルコキシであるか、あるいはZ1およびZ2は一緒になって、ボロン酸錯化剤に由来する部分を形成する。
プロテアソーム阻害剤の薬学的に許容される塩が、これらの組成物に利用される場合、その塩は、好ましくは、無機または有機酸または塩基に由来する。好適な塩の検証については、例えば、Berge et al,J.Pharm.Sci.66:1−19(1977)、およびRemington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Ed.,ed.A.Gennaro,Lippincott Williams & Wilkins,2000を参照のこと。
式(II)の化合物、[(1R)−1−({[(2,5−ジクロロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]ボロン酸は、OlhavaおよびDancaの米国特許第7,442,830号(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に開示される方法によって調製される。式(III−A)の化合物、2,2’−{2−[(1R)−1−({[(2,5−ジクロロベンゾイル)アミノ]アセチル}アミノ)−3−メチルブチル]−5−オキソ−1,3,2−ジオキサボロラン−4,4−ジイル}二酢酸は、Elliottらの国際公開第WO09/154737号(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に開示される方法によって調製される。式(III−A)の化合物の経口カプセル製剤は、Elliottらの国際公開第WO09/154737号(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に開示される方法によって調製される。式(III−A)の化合物のIV製剤は、Elliottらの国際公開第WO09/154737号(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に開示される方法によって調製される。IV製剤に再構成するのに好適な式(III−A)の化合物の凍結乾燥製剤は、Elliottらの国際公開第WO09/154737号(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に開示される方法によって調製される。
事前に調製されたホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)免疫組織化学(IHC)のスライドを、Sakura DRSスライド着色剤上でキシレンおよび段階的アルコールを使用して脱パラフィン化し、次いで、3% H2O2中で5分間インキュベートする。このスライドを、pH6で、クエン酸塩緩衝剤中で、蒸気を用いて30分間処理する。次いで、スライドを、湿潤チャンバー内で、NFκB p65抗原ウサギモノクローナル抗体[Cell Signaling Technologies、クローン(C22B4)#4764]の1:50の溶液で一晩処理する。一晩のインキュベーション後、スライドを洗浄し、Dako Autostainer上に置き、二次抗体(Ultravision,Thermo Fisher)およびDAB+基質(Dako)で現像させる。現像後、スライドを脱イオン水で洗浄し、Meyerのヘマトキシリンを使用して対比染色し、脱水し、カバースリップした。
(1)原発性鼻咽頭癌の組織マイクロアレイ(US Biomax,Inc.から得られる)(n=35)
(2)転移性鼻咽頭癌の組織マイクロアレイ(US Biomax,Inc.から得られる)(n=15)
(3)頭頸部癌の他の組織構造の組織マイクロアレイ(US Biomax,Inc.から得られる)(n=68)
(4)頭頸部扁平上皮癌に罹患している患者のアーカイブ原発腫瘍の生検試料(n=14)。すべての試料は、適切なインフォームドコンセント下で得られた。患者は、週に2回のスケジュール(21日周期のうちの1、4、8、および11日目)で、IV注入として、式(III−A)の化合物を投与された。
事前に調製されたFFPE IHCのスライドを、Sakura DRSスライド着色剤上でキシレンおよび段階的アルコールを使用して脱パラフィン化し、次いで、3% H2O2中で5分間インキュベートする。このスライドを、pH6で、クエン酸塩緩衝剤中で、蒸気を用いて30分間処理する。次いで、スライドを、Dako Autostainer上で、NFκB p65抗原ヤギポリクローナル抗体[Santa Cruz, sc−372−G]の1:200の溶液で1時間処理する。1時間のインキュベーション後、このスライドを、二次抗体(Bio−goat Elite(Vector)およびDAB+基質(Dako)で現像させる。現像後、スライドを脱イオン水で洗浄し、Meyerのヘマトキシリンを使用して対比染色し、脱水し、カバースリップした。
事前に調製されたFFPE IHCのスライドを、Sakura DRSスライド着色剤上でキシレンおよび段階的アルコールを使用して脱パラフィン化し、次いで、3% H2O2中で5分間インキュベートする。スライドを、pH6で、クエン酸塩緩衝剤中、マイクロ波圧力鍋内で8分間処理する。次いで、スライドを、Dako Autostainer上で、NFκB p65抗原ウサギポリクローナル抗体[Invitrogen、51−0500]の1:200の溶液で1時間処理する。1時間のインキュベーション後、このスライドを、二次抗体(Ultravision、Thermo Fisher)およびDAB+基質(Dako)で現像させる。現像後、スライドを脱イオン水で洗浄し、Meyerのヘマトキシリンを使用して対比染色し、脱水し、カバースリップした。
組織マイクロアレイ(US Biomax,Inc.から得られた)を、上の実施例2に記載されるNFκB p65 IHCアッセイ手順を用いて試験した。表2は、200を上回る細胞質Hスコアを有した試料のパーセンテージを示す。
様々な腫瘍型の全組織切片は、商業的供給源から得られた。実施例2に記載される方法によって、NFκB p65 IHCアッセイが行われた。200を上回るHスコアを有する試料の罹患率を、以下の表3に示す。
商業的に利用可能な原発ヒト腫瘍の全切片のより大きな群において、実施例2に記載される方法によって、NFκB p65 IHCアッセイが行われた場合、表4に示される結果を得た。
Claims (22)
- 前記NFκB p65 IHCアッセイが、配列番号1の配列を有するタンパク質に結合する抗体の使用を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記NFκB p65 IHCアッセイが、配列番号1、2、3、および4の配列を有するタンパク質の総量を測定する、請求項1に記載の組成物。
- 前記NFκB p65 IHCアッセイが、細胞質中に存在する前記NFκB p65の量を測定する、請求項1に記載の組成物。
- 前記癌が、卵巣癌、胃癌、扁平上皮肺癌、黒色腫、および結腸直腸癌からなる群から選択される、請求項1〜4のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物が、経口投与されることを特徴とする、請求項1〜5のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物が、静脈内投与されることを特徴とする、請求項1〜5のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物が、1つ以上のカプセルで投与されることを特徴とする、請求項1〜7のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物が、28日周期のうちの1、8、および15日目に投与されることを特徴とする、請求項1〜8のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物が、21日周期のうちの1、4、8、および11日目に投与されることを特徴とする、請求項1〜8のいずれかに記載の組成物。
- 腫瘍試料中でNFκB p65 IHCアッセイによって決定されるHスコアを、プロテアソーム阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物を含む医薬を用いて、癌に罹患している患者を治療すべきかどうかの指標とする方法であって、
前記患者からの前記腫瘍試料中のNFκB p65のレベルを、前記Hスコアとして測定することを含み、
前記腫瘍試料が、前記NFκB p65 IHCアッセイによって測定される300の前記Hスコアを有することを特徴とする場合、前記プロテアソーム阻害剤またはその前記薬学的に許容される塩もしくは前記薬学的組成物を含む医薬を用いて、前記患者を治療すべきであることを特徴とし、前記プロテアソーム阻害剤が、式(III−A):
- 前記NFκB p65 IHCアッセイが、配列番号1の配列を有するタンパク質に結合する抗体の使用を含む、請求項12に記載の方法。
- 前記NFκB p65 IHCアッセイが、配列番号1、2、3、および4の配列を有するタンパク質の総量を測定する、請求項12に記載の方法。
- 前記NFκB p65 IHCアッセイが、細胞質中に存在する前記NFκB p65の量を測定する、請求項12に記載の方法。
- 前記癌が、卵巣癌、胃癌、扁平上皮肺癌、黒色腫、および結腸直腸癌からなる群から選択される、請求項12〜15のいずれかに記載の方法。
- 前記式(III−A)の化合物を含む前記医薬が、経口投与のために製剤化される、請求項12〜16のいずれかに記載の方法。
- 前記式(III−A)の化合物を含む前記医薬が、静脈内投与のために製剤化される、請求項12〜16のいずれかに記載の方法。
- 前記式(III−A)の化合物を含む前記医薬が、28日周期のうちの1、8、および15日目の投与のために製剤化される、請求項12〜18のいずれかに記載の方法。
- 前記式(III−A)の化合物を含む前記医薬が、21日周期のうちの1、4、8、および11日目の投与のために製剤化される、請求項12〜18のいずれかに記載の方法。
- 前記式(III−A)の化合物を含む前記医薬が、1つ以上のカプセルでの投与のために製剤化される、請求項12〜20のいずれかに記載の方法。
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