CN104204797B - 治疗癌症的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用蛋白酶体抑制剂治疗癌症的方法。本发明还提供一种基于升高的NFκB表达水平治疗患有癌症的患者的方法，所述升高的NFκB表达水平如通过使用NFκB p65IHC分析的所述患者的肿瘤样品的H评分所测量。本发明还提供一种基于患者的肿瘤样品中的NFκB p65的水平判定是否用蛋白酶体抑制剂治疗所述患者的方法。

Description

治疗癌症的方法
相关申请案
本申请案要求2012年1月24日提交的美国临时申请案第61/590,131号的优先权。先前申请案的全部内容以引用的方式并入本文中。
序列表
本申请案含有以电子可读形式与此一起提交的序列表。电子序列表文档创建于2013年1月22日，命名为“sequencelisting.txt”且大小为16.8kb(17,232字节)。电子sequencelisting.txt文档中的序列表的全部内容以这种引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明提供用蛋白酶体抑制剂治疗癌症的方法。
背景技术
癌症是一种细胞病症，其特征在于细胞增殖失控或不受调节、细胞分化减少、具有侵入周围组织的不当能力和/或能够在异位点建立新生长。视所涉及的具体癌症而定，癌症的治疗可涉及手术、放射线疗法和化学疗法。对于用于患有癌症的患者的新的和改进的治疗仍然存在持续的需求。
蛋白酶体抑制代表癌症治疗的一种重要新策略。金(King)等人，科学(Science)274：1652-1659(1996)描述泛素-蛋白酶体路径在调节细胞周期、赘生性生长和癌转移中的重要作用。作者教示在细胞周期中泛素-蛋白酶体路径使包括细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶p21和p27KIP1在内的多种关键调节蛋白按时序降解。细胞完全经历细胞周期和进行有丝分裂需要这些蛋白质有序降解。
蛋白酶体抑制剂(硼替佐米(bortezomib)；N-2-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸)为首个获得监管批准的蛋白酶体抑制剂。米奇戴斯(Mitsiades)等人，当代药物目标(Current Drug Targets)，7：1341(2006)回顾了促使批准硼替佐米用于治疗事先已接受至少一种疗法的多发性骨髓瘤患者的临床研究。费舍尔(Fisher)等人，临床肿瘤学杂志(J.Clin.Oncol.)，30：4867描述了证实硼替佐米在患有复发性或难治性套细胞淋巴瘤的患者中的活性的国际多中心II期研究。伊雪伊(Ishii)等人，医学化学中的抗癌剂(Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry)，7：359(2007)和洛卡罗(Roccaro)等人，当代医药生物技术(Curr.Pharm.Biotech.)，7：1341(2006)论述多种可能促成硼替佐米的抗肿瘤活性的分子机制。蛋白酶体抑制剂MLN9708[2，2′-{2-[(1R)-1-({[(2，5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]-5-氧代-1，3，2-二氧硼戊烷-4，4-二基}二乙酸]目前正进行用于血液和实体癌的临床评估。MLN9708是柠檬酸酯，其在暴露于水溶液或血浆时快速水解成活性形式[(1R)-1-({[(2，5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸(MLN2238)。MLN9708已在一系列血液和实体肿瘤异种移植模型中展现出抗肿瘤活性(库珀曼(Kupperman)等人(2010)癌症研究(Cancer Res.)70：1970-1980)。仍然进一步需要鉴别最可能受益于使用蛋白酶体抑制剂的治疗的癌症患者。
发明内容
本发明涉及以下发现：患有癌症的患者对使用蛋白酶体抑制剂的治疗有反应。在一个方面中，本发明涉及包含从患有癌症的患者获得并响应于蛋白酶体抑制剂的细胞的生物样品中的核因子κ-B RelA 65,000道尔顿(dalton)亚基(NFκB p65)的表达增加。因此，本发明具有以下特色：如果来自患者的样品表明NFκB p65表达升高，那么使用蛋白酶体抑制剂治疗癌症患者。
附图说明
图1展示如下文实例2中所述头颈癌中如通过NFκB p65IHC分析所测量的H评分。
图2.图2A-2B展示比较NFκB p65的同工型的序列的多序列比对(Clustal W法)。NFκB p65同工型1是SEQ ID NO：1，NFκB p65同工型2是SEQ ID NO：2，NFκB p65同工型3是SEQID NO：3且NFκB p65同工型4是SEQ ID NO：4。比对中残基下方的星号(*)指示所述残基在所有四种同工型中是相同的。在比对中在序列的位置处的长划(-)指示比对并不将来自所述序列的残基置放在由比对中针对另一种同工型展示的残基占据的所述位置中。
具体实施方式
本发明提供治疗癌症的方法，其包含将治疗有效量的蛋白酶体抑制剂或其医药学上可接受的盐或医药组合物投与患者。在一些实施例中，本发明提供一种治疗癌症的方法，其包含将治疗有效量的蛋白酶体抑制剂或其医药学上可接受的盐或医药组合物投与癌症患者，所述癌症患者的肿瘤样品的特征在于NFκB p65水平升高。在一些实施例中，本发明提供一种治疗癌症的方法，其包含将治疗有效量的蛋白酶体抑制剂或其医药学上可接受的盐或医药组合物投与癌症患者，所述癌症患者的肿瘤样品的特征在于H评分在201与300之间，如通过NFκB p65IHC分析所测量。
在另一方面中，本发明提供一种判定是否用蛋白酶体抑制剂或其医药学上可接受的盐或医药组合物治疗患有癌症的患者的方法；
其包含：
a)测量来自患者的肿瘤样品中的NFκB p65水平；以及
b)如果肿瘤样品的特征在于NFκB p65水平升高，那么判定用治疗有效量的蛋白酶体抑制剂或其医药学上可接受的盐或其医药组合物治疗患者。
在一些实施例中，本发明提供一种判定是否用蛋白酶体抑制剂或其医药学上可接受的盐或医药组合物治疗患有癌症的患者的方法；
其包含：
a)将来自所述患者的肿瘤样品中的NFκB p65水平测量为H评分，其中所述H评分是通过NFκB p65IHC分析测定的；以及
b)如果所述肿瘤样品的特征在于H评分在201与300之间，如通过NFκB p65IHC分析所测量，那么判定用治疗有效量的所述蛋白酶体抑制剂或其医药学上可接受的盐或医药组合物治疗所述患者。
单独或作为较大部分的一部分使用的术语“烷基”是指具有1到12个碳原子的直链或分支链或环状脂肪族基团。术语“烷氧基”是指-O-烷基基团。
单独或作为较大部分(例如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”)的一部分使用的术语“芳基”和“芳”是指包含一到三个各自任选经取代的环的C6到C14芳香族烃。芳基优选地是C6-10芳基。芳基包括(但不限于)苯基、萘基和蒽基。“芳烷基”或“芳基烷基”包含芳基与烷基共价连接，其中任一者均独立地任选经取代。芳烷基优选地为C6-10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基(C1-4)烷基或C6-10芳基(C1-3)烷基，包括(但不限于)苯甲基、苯乙基和萘甲基。
如本文所用的术语“经取代”意指所指定部分的氢基经指定取代基置换，其限制条件为所述取代产生稳定或化学上可行的化合物。合适取代基的非限制性实例包括C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷基(C3-8)环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、苯甲基氨基、二苯甲基氨基、硝基、羧基、碳(C1-6)烷氧基、三氟甲基、卤素、C1-6烷氧基、C6-10芳基、C6-10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基(C1-6)烷氧基、羟基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C6-10芳基硫基、C6-10芳基亚磺酰基、C6-10芳基磺酰基、C6-10芳基、C1-6烷基(C6-10)芳基和卤基(C6-10)芳基。
如本文所用的短语“一或多个取代基”是指等于一到基于可用键结位点的数目而可能的取代基的最大数目的取代基数目，其限制条件为符合上述稳定性和化学可行性的条件。除非另外指明，否则任选经取代的基团可在基团的各可取代位置具有取代基，且所述取代基可相同或不同。如本文所用的术语“独立地选择”意指在单一化合物中可针对给定变量的多个实例选择相同或不同的值。
除非另外明确规定，否则术语“蛋白酶体”打算指组成性蛋白酶体、免疫蛋白酶体或两者。
术语“约”在本文中用来意指大约、在范围内、大致或左右。当结合数值范围使用术语“约”时，其通过使所阐述数值的界限向上和向下扩展来修改所述范围。一般来说，术语“约”在本文中用来修改数值到所规定值上方和下方10％的偏差。
如本文所用的术语“包含”意指“包括(但不限于)”。
如本文中所用的术语“患者”意指动物、优选是哺乳动物且更优选是人类。
如本文中所用的术语“癌症”是指一种细胞病症，其特征在于细胞增殖失控或不受调节、细胞分化减少、具有侵入周围组织的不当能力和/或能够在异位点建立新生长。术语“癌症”进一步涵盖原发性和转移性癌症。
如本文所用的术语“治疗有效量”意指在适当投与患者后足以产生以下作用的量：(a)使所治疗的病症或疾病病况的严重性可检测的降低；(b)改善或缓解患者的疾病或病症的症状；或(c)减缓或预防所治疗的病症或疾病病况的进展，或以其它方式使所治疗的病症或疾病病况稳定或延长其的稳定(例如防止癌症的额外肿瘤生长)。还应了解任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、投与时间、排泄速率、药物组合、治疗医师的判断和所治疗的特定疾病的严重性。
如本文所用的术语“治疗癌症”意指治疗患有癌症、或有发展癌症或经历癌症复发的风险的患者。
如本文所用的术语“IHC”意指免疫组织化学。IHC是指通过采用抗体特异性结合到生物组织中的抗原的原理来检测组织切片的细胞中的抗原(例如蛋白质)的过程。
如本文所用的术语“NFκB p65IHC分析”或“核因子κ-B p65免疫组织化学分析”是指IHC分析，其通过使用与p65(NFKB3，GenPept登录号NP_068810或其同工型；RELA基因的产物，ID 5970；与p65和其同工型有关的序列可见于由马里兰州贝塞斯达的国家生物技术信息研究所(National Institute for Biotechnology Information，Bethesda，MD)维护的网站)结合的抗体或其抗原结合片段(Fv、Fab、scFv、Fab′或F(ab′))来测量肿瘤样品的组织切片中的NFκB p65蛋白的量。p65抗体或其抗体片段可由所属领域的技术人员制备或商业购买。在一些实施例中，p65抗体是兔单克隆抗体。在一些实施例中，p65抗体是兔多克隆抗体。在一些实施例中，p65抗体是山羊多克隆抗体。NFκB p65IHC分析可为体外分析。
与NFκB p65结合的抗体(抗NFκB p65抗体)易于购自商业来源；例如来自马萨诸塞州丹佛斯的细胞信号传导技术公司(Cell Signaling Technology，Danvers，MA)；加利福尼亚州卡马里奥的英杰公司(Invitrogen Corporation，Camarillo CA)；加利福尼亚州圣克鲁兹的圣克鲁兹生物技术公司(Santa Cruz Biotechnology，Inc.，Santa Cruz，CA)；马萨诸塞州剑桥的阿布凯姆公司(Abcam，Cambridge，MA)；宾夕法尼亚州吉伯特维尔的罗克兰免疫化学公司(Rockland Immunochemicals，Inc.，Gilbertsville，PA)；科罗拉多州利特顿的诺伍斯生物制剂公司(Novus Biologicals，Littleton，CO)；或加利福尼亚州圣何塞的碧迪生物科学公司(BD Biosciences，San Jose，CA)。或者，结合NFκB p65的抗体可通过所属领域的技术人员已知的许多方法中的任一者产生；如通过用NFκB p65或其一部分(如从完整蛋白分离或裂解并纯化的肽，重组表达为部分长度蛋白的肽或化学合成的肽)使动物(如鸡、小鼠、大鼠、狗、绵羊、牛、山羊或兔)免疫来进行。在一些实施例中，动物是兔。在一些实施例中，动物是山羊。关于如何产生并分离抗体的其它细节可见参考文献，如抗体：实验室手册(Antibodies：A Laboratory Manual)(1988)哈洛(Harlow)和莱恩(Lane)，纽约州冷泉港的冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold SpringHarbor，NY)。
如本文所用的术语“抗体”以最广泛的意义使用且具体地说涵盖全长单克隆抗体、免疫球蛋白、多克隆抗体、由至少两个全长抗体(例如各自针对不同抗原或表位)形成的多特异性抗体(例如双特异性抗体)、和个别抗原结合片段(包括dAbs、scFv、Fab、F(ab)′2、Fab′)，包括人、人类化和来自非人类物种的抗体和重组抗原结合形式(如单功能抗体和双功能抗体)。
NFκB p65IHC分析的显影(即，用于观测抗体结合的处理)和NFκB p65量的测量可通过此项技术中已知的多种方法进行。与NFκB p65结合的抗体的显影和定量可经由可检测标记进行。标记可以是直接或间接的。标记可以是比色、荧光或放射性的。在一些实施例中，与NFκB p65结合的抗体直接包含可检测标记。在其它实施例中，显影是经由包含标记并与结合NFκB p65的抗体结合的试剂(如二次抗体或生物素-抗生物素蛋白复合物)进行的。
如本文所用的术语“H评分”用于意指肿瘤样品的免疫组织学评分。在试图准确描述肿瘤的免疫组织化学染色的程度时，捕获每一分析物的肿瘤细胞中的每一亚细胞隔室中的IHC染色(如果存在的话)的程度。这种算法包括捕获在每一强度水平下染色的肿瘤细胞的百分比。使用范围介于0(无染色)到3+(最密集染色)的半定量强度量表。所有这种信息可以被单独地分析或用于计算称为H评分的变量(比简单地阳性对阴性更连续)。这种评分更能代表切片上整个肿瘤的染色。尽管给定切片可共用相同的简单强度评分，但在仅10％细胞染色的3+情况如与大于90％细胞被染色的3+情况相比之间存在差异。这种差异易于使用H评分法拾取。H评分通常使用下式计算正常和肿瘤细胞两者的每一亚细胞隔室的染色；H评分＝(在0的细胞％)×0+(在1+的细胞％)×1+(在2+的细胞％)×2+(在3+的细胞％)×3。因此，这种评分产生在0到300范围内的连续变量。
对于IHC分析，对照可包括从目标阳性细胞和非目标细胞的混合物制备的细胞块的石蜡切片(刘(Liu)等人(2002)美国临床病理学杂志(Am.J.Clin Pathol.)118：216)，如具有阳性NFκB p65量的细胞株和外周血液白细胞的混合物。这些细胞块可含有在10％、30％、50％、80％和90％水平下的目标细胞的混合物。
用于测量升高的NFκB p65量的分析(如NFκB p65IHC分析)的其它对照可以是非癌性组织的样品。在一个实施例中，非癌性组织的样品可以是在来自从其获得肿瘤样品的同一患者的肿瘤附近获得的组织(位于相同组织标本或另一组织标本中)。在另一个实施例中，非癌性组织的样品可以是来自不患有癌症的动物(如人)的组织。用于分析性能的对照可包括具有已知高或低量NFκB p65表达的组织。举例来说，具有B细胞成熟中心的组织(如扁桃体)可具有高水平的NFκB p65表达且可充当阳性对照。相反，活性较小组织可充当阴性对照。合适的阴性对照组织可以是非癌性成人肝样品。
在一些实施例中，H评分由经过训练的病理学家人工判定。在一些实施例中，H评分使用自动细胞成像系统和软件判定。在一些实施例中，H评分利用经过训练的病理学家追加自动评分法进行判定。参见，例如乔杜里(Choudhury)等人，组织化学与细胞化学杂志(J.Histochem.Cytochem.)58：95-107(2010)。
H评分可给出在1与300之间的数值或可使用如低、中等和高的值表达。如本文所用，低H评分被定义为在10与100之间；中等H评分被定义为在101与200之间；且高H评分被定义为在201与300之间。
肿瘤样品中的NFκB p65水平也可通过使用抗NFκB p65抗体用蛋白质印迹法(western blotting)和ELISA技术来测量。在所述方法中，裂解物由组织或肿瘤样品的匀浆制成。不同的裂解和分离技术可将细胞核与细胞质分离以允许细胞核NFκB p65定量与细胞质NFκB p65定量分开进行。为所述测量裂解的细胞或组织的匀浆可具有此项技术中已知的适当抑制剂(如蛋白酶抑制剂)以保留蛋白质结构免于降解。NFκB p65水平可通过使用计算NFκB p65条带强度的软件基于蛋白质印迹定量。一些ELISA分析可包括由NFκB p65结合的NF-κB DNA反应元件以捕获来自裂解物的NFκB p65以进行使用抗NFκB p65抗体的后续检测和定量。
肿瘤样品中的NFκB p65表达水平也可通过如与组织切片(如冷冻组织切片)或透性化的经分离细胞结合的抗NFκB p65抗体的免疫荧光测量。
肿瘤样品中的NFκB p65表达水平也可使用检测NFκB p65mRNA(GenBank NM_021975或其变体，例如编码选自由SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4组成的群组的序列中的任一者的核酸)的探针和/或扩增NFκB p65mRNA的引物通过RT-PCR测量。RNA可通过所属领域的技术人员已知的方法从新鲜组织或肿瘤样品或从石蜡包埋的肿瘤样品切片获得。NFκB p65的表达也可从用NFκB反应元件靶向的基因的分析推断。这种分析可进一步包括如NFKB1A和CCND2的基因的定量。参见魏歇特(Weichert)等人，英国癌症杂志(B.J.Cancer)97：523-530(2007)。
除非另有说明，否则本文所描绘的结构还意欲包括不同之处仅在于存在一或多个同位素富集原子的化合物。举例来说，除氢原子经氘或氚置换，或碳原子经13C-或14C-富集碳置换以外，具有本发明结构的化合物均在本发明的范围内。
如本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指体外或体内直接抑制20S或26S蛋白酶体的酶促活性的任何物质。蛋白酶体抑制剂、其药理学性质和在治疗疾病(包括肿瘤疾病和炎性疾病)中的使用综述于鲁杰里(Ruggeri)等人(2009)现代药理学(Adv.Pharmacol.)57：91-135中。在一些实施例中，蛋白酶体抑制剂是肽基硼酸。适用于本发明方法的肽基硼酸蛋白酶体抑制剂的实例揭示于亚当斯(Adams)等人，美国专利第5,780,454号(1998)、第6,066,730号(2000)、第6,083,903号(2000)、第6,297,217号(2001)、第6,465,433号(2002)、第6,548,668号(2003)、第6,617,317号(2003)和第6,747,150号(2004)中，所述专利各自在此以全文引用的方式并入本文中，包括本文中所公开的所有化合物和化学式。在一些实施例中，肽基硼酸蛋白酶体抑制剂选自由以下组成的群组：N-(4吗啉)羰基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-白氨酸硼酸；N-(8喹啉)磺酰基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-丙氨酸-L-白氨酸硼酸；N-(吡嗪)羰基-L-苯丙氨酸-L-白氨酸硼酸和N-(4吗啉)-羰基-[O-(2-吡啶基甲基)]-L-酪氨酸-L-白氨酸硼酸。在一些实施例中，蛋白酶体抑制剂是N-(吡嗪)羰基-L-苯丙氨酸-L-白氨酸硼酸(硼替佐米；以前称为MLN341或PS-341)。肽基硼酸蛋白酶体抑制剂的其它实例公开于奥尔哈瓦(Olhava)和丹卡(Danca)，美国专利第7,442,830号、第7,867,662号和第8,003,819号中，所述专利中的每一者均以全文引用的方式并入本文中，包括本文中所公开的所有化合物和化学式。在一些实施例中，肽硼酸公开于美国专利第7,915,236号中，例如[(1R)-1-[[(2S，3R)-3-羟基-2-[(6-苯基-吡啶-2-羰基)氨基]-1-氧代-丁基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸。(CEP-18870)。先前专利公开案中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
肽基硼酸蛋白酶体抑制剂的其它实例公开于佛兰芒(Fleming)和李(Li)，国际专利公开案WO 2010/036357和WO 2011/123502中，所述公开案均以全文引用的方式并入本文中，包括本文中所公开的所有化合物和化学式。
另外，蛋白酶体抑制剂包括肽醛蛋白酶体抑制剂(施泰因(Stein)等人，美国专利第5,693,617号(1997)；西曼(Siman)等人，国际专利公开案WO 91/13904；伊克巴尔(Iqbal)等人，医药化学杂志(J.Med.Chem.)38：2276-2277(1995)；和饭沼(Iinuma)等人，国际专利公开案WO 05/105826，其中每一者以全文引用的方式并入本文中)、肽基环氧基酮蛋白酶体抑制剂(克鲁斯(Crews)等人，美国专利第6,831,099号；史密斯(Smyth)等人，国际专利公开案WO 05/111008；班尼特(Bennett)等人，国际专利公开案WO 06/045066或美国专利申请公开案第US20050245435号，例如(S)-4-甲基-N-((S)-1-(((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代戊-2-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉基乙酰胺基)-4-苯基丁酰胺基)戊酰胺(卡非佐米(carfilzomib))；美国专利第7,687,456号，例如L-丝氨酰胺，O-甲基-N-[(2-甲基-5-噻唑基)羰基]-L-丝氨酰基-O-甲基-N-[(1S)-2-[(2R)-2-甲基-2-环氧乙烷基]-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]-(ONX-0912)；斯巴滕施泰因(Spaltenstein)等人四面体通讯(Tetrahedron Lett.)37：1343(1996)；孟(Meng)，国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)96：10403(1999)；和孟，癌症研究(Cancer Res.)59：2798(1999))、α-酮酰胺蛋白酶体抑制剂(查特吉(Chatterjee)和马拉莫(Mallamo)，美国专利第6,310,057号(2001)和第6,096,778号(2000)；和王(Wang)等人，美国专利第6,075,150号(2000)和第6,781,000号(2004))、肽基乙烯基酯蛋白酶体抑制剂(马拉斯托尼(Marastoni)等人，医药化学杂志48：5038(2005)、和肽基乙烯基砜和2-酮基-1，3，4-噁二唑蛋白酶体抑制剂，如公开于拉德切夫斯基(Rydzewski)等人，医药化学杂志49：2953(2006)中的那些；和博焦(Bogyo)等人，国家科学院院刊94：6629(1997))、氮杂拟肽和(布热(Bouget)等人，生物有机化学与医药化学11：4881(2003)；博迪-福劳赫(Baudy-Floc′h)等人，国际专利公开案WO 05/030707；和博纳曼(Bonnemains)等人，国际专利公开案WO 03/018557)、肽抑制素寡肽(帕帕塔纳休(Papathanassiu)，国际专利公开案WO 05/115431)、雷克塔西汀(lactacystin)和盐孢菌素和其类似物(芬太尼(Fenteany)等人，美国专利第5,756,764号(1998)、第6,147,223号(2000)、第6,335,358号(2002)和第6,645,999号(2003)；芬太尼等人，美国国家科学院院刊(1994)91：3358；凡尼克(Fenical)等人，国际专利公开案WO 05/003137；帕拉迪诺(Palladino)等人，国际专利公开案WO 05/002572；斯塔德勒(Stadler)等人，国际专利公开案WO 04/071382；肖(Xiao)和帕特尔(Patel)，美国专利申请公开案第2005/023162号；和科里(Corey)，国际专利公开案WO 05/099687)。
在一些实施例中，蛋白酶体抑制剂为硼替佐米。在一些实施例中，蛋白酶体抑制剂选自由硼替佐米、卡非佐米、ONX-0912和CEP-18870组成的群组。在一些实施例中，蛋白酶体抑制剂选自由卡非佐米、ONX-0912和CEP-18870组成的群组。
在一些实施例中，蛋白酶体抑制剂的特征在于式(I)化合物：
或其医药学上可接受的盐或医药组合物或硼酸酐，其中：
Z1和Z2各自独立地为羟基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基；或Z1和Z2共同形成衍生自硼酸络合剂的部分。
如本文所用的术语“硼酸”是指含有-B(OH)2部分的化合物。在一些实施例中，硼酸化合物可通过硼酸部分的脱水作用形成寡聚酸酐。举例来说，辛德尔(Snyder)等人，美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc.)80：3611(1958)报导寡聚芳基硼酸。
如本文所用的术语“硼酸酐”是指通过两个或两个以上硼酸化合物分子失去一或多个水分子而组合形成的化合物。当与水混合时，硼酸酐化合物水合释放游离硼酸化合物。在各种实施例中，硼酸酐可包含两个、三个、四个或四个以上硼酸单元，且可具有环状或线性构型。本发明的肽硼酸化合物的寡聚硼酸酐的非限制性实例说明如下：
在正上方的式(1)和(2)中，变量n为0到约10的整数，优选为0、1、2、3或4。在一些实施例中，硼酸酐化合物包含式(2)的环状三聚体(“环硼氧烷”)，其中n为1。变量W具有式(3)：
在一些实施例中，硼酸酐化合物中所存在硼酸的至少80％以单一寡聚酸酐形式存在。在一些实施例中，硼酸酐化合物中所存在硼酸的至少85％、90％、95％或99％以单一寡聚酸酐形式存在。在某些优选实施例中，硼酸酐化合物由具有式(3)的环硼氧烷组成，或基本上由其组成。
硼酸酐化合物优选可由相应硼酸通过暴露于脱水条件(包括(但不限于)再结晶、冻干)、暴露于热和/或暴露于干燥剂来制备。合适再结晶溶剂的非限制性实例包括乙酸乙酯、二氯甲烷、己烷、乙醚、乙腈、乙醇和其混合物。
在一些实施例中，Z1和Z2共同形成衍生自硼酸络合剂的部分，如奥尔哈瓦和丹卡，美国专利第7,442,830号、第7,867,662号和第8,003,819号中所公开，所有所述专利均以全文引用的方式并入本文中。出于本发明的目的，术语“硼酸络合剂”是指具有至少两个官能团，且各官能团可与硼形成共价键的任何化合物。合适官能团的非限制性实例包括氨基、羟基和羧基。在一些实施例中，至少一个官能团为羟基。术语“衍生自硼酸络合剂的部分”是指通过从硼酸络合剂的两个官能团移除氢原子所形成的部分。
如本文所用的术语“硼酸酯(boronate ester/boronic ester)”可互换使用且是指含有-B(Z1)(Z2)部分的化合物，其中Z1或Z2中的至少一者为烷氧基、芳烷氧基或芳氧基；或Z1和Z2共同形成衍生自具有至少一个羟基的硼酸络合剂的部分。
在一些实施例中，Z1和Z2各自为羟基，且式(I)化合物的特征在于式(II)：
或其医药学上可接受的盐或医药组合物或硼酸酐。
式(II)化合物[(1R)-1-({[(2，5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸(MLN2238)公开于奥尔哈瓦和丹卡，美国专利第7,442,830号中，所述专利以全文引用的方式并入本文中。
在一些其它实施例中，Z1和Z2共同形成衍生自链或环中具有至少两个由至少两个连接原子隔开的羟基的化合物的部分，所述链或环包含碳原子且任选包含一或多个可为N、S或O的杂原子，其中在每种情况下与硼连接的原子为氧原子。
如本文所用的术语“具有至少两个羟基的化合物”是指具有两个或两个以上羟基的任何化合物。出于本发明的目的，两个羟基优选地由至少两个连接原子，优选约2至约5个连接原子，更优选2或3个连接原子隔开。为方便起见，术语“二羟基化合物”可用于指如上文所定义的具有至少两个羟基的化合物。因此，如本文所用的术语“二羟基化合物”并不打算限于仅具有两个羟基的化合物。衍生自具有至少两个羟基的化合物的部分可通过其中任意两个羟基的氧原子与硼连接。硼原子、与硼连接的氧原子和连接两个氧原子的原子优选地共同形成5或6元环。
出于本发明的目的，硼酸络合剂优选为医药学上可接受的，即适于投与人类。在一些优选实施例中，硼酸络合剂为糖，如例如普拉芒顿(Plamondon)等人，WO 02/059131和古普塔(Gupta)等人，WO 02/059130中所描述。术语“糖”包括任何多羟基碳水化物部分，包括单糖、二糖、多糖、糖醇和氨基糖。在一些实施例中，糖是单糖、二糖、糖醇或氨基糖。合适糖的非限制性实例包括葡萄糖、蔗糖、果糖、海藻糖、甘露糖醇、山梨糖醇、葡糖胺和N-甲基葡糖胺。在某些实施例中，糖是甘露糖醇或山梨糖醇。因此，在糖为甘露糖醇或山梨糖醇的实施例中，Z1和Z2共同形成式C6H12O6的部分，其中两个去质子化羟基的氧原子与硼形成共价连接，从而形成硼酸酯化合物。在某些实施例中，Z1和Z2共同形成衍生自D-甘露糖醇的部分，如美国专利第7,442,830号中所公开，所述专利以全文引用的方式并入本文中。
在一些实施例中，硼酸络合剂为α-羟基羧酸或β-羟基羧酸，如例如埃利奥特(Elliott)等人，WO 09/154737中所述，所述专利以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，硼酸络合剂选自由以下组成的群组：乙醇酸、苹果酸、六氢扁桃酸、柠檬酸、2-羟基异丁酸、3-羟基丁酸、扁桃酸、乳酸、2-羟基-3，3-二甲基丁酸、2-羟基-3-甲基丁酸、2-羟基异己酸、β-羟基异戊酸、水杨酸、酒石酸、二苯乙醇酸、葡糖庚酸、麦芽糖酸、乳糖酸、半乳糖二酸、恩波酸(embonic acid)、1-羟基-2-萘甲酸和3-羟基-2-萘甲酸。在某些实施例中，硼酸络合剂是柠檬酸。
在某些实施例中，其中α-羟基羧酸或β-羟基羧酸是柠檬酸，式(I)化合物的特征在于式(III-A)或(III-B)：
或其混合物或其医药组合物。
在某些实施例中，其中α-羟基羧酸或β-羟基羧酸是柠檬酸，式(I)化合物的特征在于式(III-A)：
或其医药组合物。
式(III-A)化合物，2，2′-{2-[(1R)-1-({[(2，5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]-5-氧代-1，3，2-二氧硼戊烷-4，4-二基}二乙酸(MLN9708)公开于埃利奥特等人，WO 09/154737中，所述专利以全文引用的方式并入本文中。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗癌症的方法，其包含将治疗有效量的蛋白酶体抑制剂或其医药学上可接受的盐或医药组合物投与癌症患者，所述癌症患者的肿瘤样品的特征在于NFκB p65水平升高。
在一些实施例中，治疗癌症的方法包含将治疗有效量的选自由硼替佐米、卡非佐米、ONX-0912和CEP-18870组成的群组的蛋白酶体抑制剂或其医药学上可接受的盐或医药组合物投与癌症患者，所述癌症患者的肿瘤样品的特征在于NFκB p65水平升高。
在一些实施例中，治疗癌症的方法包含将治疗有效量的式(I)化合物：
或其医药学上可接受的盐或医药组合物或硼酸酐，其中：
Z1和Z2各自独立地为羟基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基；或Z1和Z2共同形成衍生自硼酸络合剂的部分；
投与癌症患者，所述癌症患者的肿瘤样品的特征在于NFκB p65水平升高。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗癌症的方法，其包含将治疗有效量的选自由硼替佐米、卡非佐米、ONX-0912和CEP-18870组成的群组的蛋白酶体抑制剂或其医药学上可接受的盐或医药组合物投与癌症患者，所述癌症患者的肿瘤样品的特征在于H评分在201与300之间，如通过NFκB p65IHC分析所测量。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗癌症的方法，其包含将治疗有效量的选自由卡非佐米、ONX-0912和CEP-18870组成的群组的蛋白酶体抑制剂或其医药学上可接受的盐或医药组合物投与癌症患者，所述癌症患者的肿瘤样品的特征在于H评分在201与300之间，如通过NFκB p65IHC分析所测量。
在一些实施例中，治疗癌症的方法包含将治疗有效量的式(I)化合物：
或其医药学上可接受的盐或医药组合物或硼酸酐，其中：
Z1和Z2各自独立地为羟基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基；或Z1和Z2共同形成衍生自硼酸络合剂的部分；
投与癌症患者，所述癌症患者的肿瘤样品的特征在于H评分在201与300之间，如通过NFκB p65IHC分析所测量。
在一些实施例中，治疗癌症的方法包含将治疗有效量的式(III-A)化合物：
或其医药组合物；
投与癌症患者，所述癌症患者的肿瘤样品的特征在于H评分在201与300之间，如通过NFκB p65IHC分析所测量。
在一些实施例中，本发明提供式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)中的任一者的化合物或其医药学上可接受的盐或医药组合物或硼酸酐，以用于治疗NFκB p65水平升高的患者的癌症。在一些实施例中，本发明提供式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)中的任一者的化合物或其医药学上可接受的盐或医药组合物或硼酸酐，以用于治疗如通过NFκB p65IHC分析所测量H评分在201与300之间的患者的癌症。在一些实施例中，本发明提供式(III-A)化合物或其医药组合物，以用于治疗如通过NFκB p65IHC分析所测量H评分在201与300之间的患者的癌症。
在一些实施例中，本发明提供式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)中的任一者的化合物或其医药学上可接受的盐或医药组合物或硼酸酐以用于治疗患者的癌症，其包含分析来自患者的肿瘤样品，判定患者的肿瘤的NFκB p65水平是否升高，以及如果患者的肿瘤的NFκB p65水平升高，那么投与治疗有效量的式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)中的任一者的化合物或其医药学上可接受的盐或医药组合物或硼酸酐。在一些实施例中，本发明提供式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)中的任一者的化合物或其医药学上可接受的盐或医药组合物或硼酸酐以用于治疗患者的癌症，其包含分析来自患者的肿瘤样品，判定患者的肿瘤的NFκBp65水平是否如通过IHC分析所测量为201到300，以及如果患者的肿瘤的NFκBp65水平如通过IHC分析所测量为201到300，那么投与治疗有效量的式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)中的任一者的化合物或其医药学上可接受的盐或医药组合物或硼酸酐。在一些实施例中，本发明提供式(III-A)化合物或其医药组合物以用于治疗患者的癌症，其包含分析来自患者的肿瘤样品，判定患者的肿瘤的NFκB p65水平是否如通过IHC分析所测量为201到300，以及如果患者的肿瘤的NFκB p65水平如通过IHC分析所测量为201到300，那么投与治疗有效量的式(III-A)化合物或其医药组合物。
在一些实施例中，本发明提供一种判定是否用治疗有效量的蛋白酶体抑制剂或其医药学上可接受的盐或医药组合物治疗患有癌症的患者的方法，所述方法是基于根据患者的肿瘤样品中的NFκB p65水平升高将患有癌症的患者鉴别为很可能有反应来进行的。在一些实施例中，本发明提供一种判定是否用治疗有效量的选自由硼替佐米、卡非佐米、ONX-0912和CEP-18870组成的群组的蛋白酶体抑制剂或其医药学上可接受的盐或医药组合物治疗患有癌症的患者的方法，所述方法是基于根据患者的肿瘤样品中的NFκB p65水平升高将患有癌症的患者鉴别为很可能有反应来进行的。在一些实施例中，本发明提供一种判定是否用治疗有效量的选自由卡非佐米、ONX-0912和CEP-18870组成的群组的蛋白酶体抑制剂或其医药学上可接受的盐或医药组合物治疗患有癌症的患者的方法，所述方法是基于根据患者的肿瘤样品中的NFκB p65水平升高将患有癌症的患者鉴别为很可能有反应来进行的。在一些实施例中，本发明提供一种判定是否用治疗有效量的式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)化合物中的任一者或其医药学上可接受的盐或医药组合物或硼酸酐治疗患有癌症的患者的方法，所述方法是基于根据患者的肿瘤样品中的NFκB p65水平升高将患有癌症的患者鉴别为很可能有反应来进行的。在一些实施例中，本发明提供一种判定是否用治疗有效量的式(III-A)化合物或其医药组合物治疗患有癌症的患者的方法，所述方法是基于根据患者的肿瘤样品中的NFκB p65水平升高将患有癌症的患者鉴别为很可能有反应来进行的。
可用本发明方法治疗的癌症包括实肿瘤和血液恶性肿瘤两者。可用所公开的蛋白酶体抑制剂治疗的实体肿瘤的非限制性实例包括胰腺癌；膀胱癌；结肠直肠癌；乳腺癌，包括转移性乳腺癌；前列腺癌，包括雄激素依赖性前列腺癌和雄激素非依赖性前列腺癌；肾癌，包括例如转移性肾细胞癌；肝细胞癌；肺癌，包括例如非小细胞肺癌(NSCLC)、鳞状肺癌、细支气管肺泡癌(BAC)和肺腺癌；卵巢癌，包括例如进行性上皮癌或原发性腹膜癌；子宫颈癌；胃癌；食道癌；头颈癌，包括例如头颈部鳞状细胞癌和鼻咽癌；黑素瘤；神经内分泌癌，包括转移性神经内分泌肿瘤；脑部肿瘤，包括例如神经胶质瘤、退行性少突神经胶质瘤、成人多形性胶质母细胞瘤和成人退行性星形细胞瘤；骨癌；和软组织肉瘤。
可用所公开的蛋白酶体抑制剂治疗的血液恶性肿瘤的非限制性实例包括急性骨髓白血病(AML)；慢性骨髓性白血病(CML)，包括加速期CML和急变期CML(CML-BP)；急性淋巴母细胞白血病(ALL)；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；霍奇金病(Hodgkin′s disease，HD)；非霍奇金淋巴瘤(NHL)，包括滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤；B细胞淋巴瘤；T细胞淋巴瘤；多发性骨髓瘤(MM)；淀粉样变性病；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom′smacroglobulinemia)；骨髓发育不良综合症(MDS)，包括难治性贫血(RA)、难治性贫血伴有环形铁粒幼细胞(RARS)、难治性贫血伴有胚细胞过多(RAEB)和转变中的RAEB(RAEB-T)；和骨髓增殖性综合症。
在一些实施例中，本发明的化合物或组合物用于治疗患有癌症或有发展癌症或经历癌症复发的风险的患者，所述癌症选自由以下组成的群组：卵巢癌、胃癌、鼻咽癌、鳞状肺癌、黑素瘤和结肠直肠癌。
在一些实施例中，本发明的化合物或组合物用于治疗患有癌症或有发展癌症或经历癌症复发的风险的患者，所述癌症选自由以下组成的群组：卵巢癌、胃癌、鼻咽癌、肺癌、黑素瘤、结肠直肠癌、肉瘤、乳癌、胰脏癌和前列腺癌。在一些实施例中，本发明的化合物或组合物用于治疗患有卵巢癌或有发展卵巢癌或经历卵巢癌复发的风险的患者。在一些实施例中，本发明的化合物或组合物用于治疗患有鼻咽癌或有发展鼻咽癌或经历鼻咽癌复发的风险的患者。在一个实施例中本发明的化合物或组合物用于治疗患有黑素瘤或有发展黑素瘤或经历黑素瘤复发的风险的患者。在一些实施例中，肺癌为腺癌或鳞状细胞癌。
在一些实施例中，本发明提供一种蛋白酶体抑制剂或其医药学上可接受的盐，其用于治疗癌症。在一些实施例中，本发明提供一种蛋白酶体抑制剂或其医药学上可接受的盐，其用于治疗癌症，其中所述癌症选自由以下组成的群组：卵巢癌、胃癌、鼻咽癌、鳞状肺癌、黑素瘤和结肠直肠癌。在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗癌症的医药组合物(如上文所述)，其包含蛋白酶体抑制剂或其医药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗癌症的医药组合物(如上文所述)，其包含蛋白酶体抑制剂或其医药学上可接受的盐，其中所述癌症选自由以下组成的群组：卵巢癌、胃癌、鼻咽癌、鳞状肺癌、黑素瘤和结肠直肠癌。在一些实施例中，本发明提供蛋白酶体抑制剂或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制备供治疗癌症用的医药组合物(如上文所述)。在一些实施例中，本发明提供蛋白酶体抑制剂或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制备供治疗癌症用的医药组合物(如上文所述)，其中所述癌症选自由以下组成的群组：卵巢癌、胃癌、鼻咽癌、鳞状肺癌、黑素瘤和结肠直肠癌。在一些实施例中，本发明提供有效量的蛋白酶体抑制剂或其医药学上可接受的盐的用途，其用于治疗癌症。在一些实施例中，本发明提供有效量的蛋白酶体抑制剂或其医药学上可接受的盐的用途，其用于治疗癌症，其中所述癌症选自由以下组成的群组：卵巢癌、胃癌、鼻咽癌、鳞状肺癌、黑素瘤和结肠直肠癌。
NFκB p65基因(ID 5970)的剪接变异产生NFκB p65蛋白的同工型。四种NFκB p65同工型的多序列比对展示在图2中。NFκB p65为所有同工型所共有的部分在检阅图2后显而易知。在一些实施例中，如通过NFκB p65IHC分析对升高的NFκB p65的测量包含使用识别NFκB p65的所有同工型的抗体。举例来说，检测抗体可被制备成与NFκB p65为所有同工型所共有的部分结合。举例来说，抗体可与NFκB p65的羧基端(C端)部分或NFκB p65的氨基端(N端)部分结合。如本文所用，NFκB p65的C端部分由NFκB p65C端处的约42个氨基酸残基组成。因此，检测NFκB p65的所有同工型的抗体可使用C端部分的序列产生，例如来自NFκBp65的C端部分的约10到约40个氨基酸残基、约30到约40个氨基酸残基、至少15个氨基酸残基、至少20个氨基酸残基或至少25个氨基酸残基。如本文所用，NFκB p65的N端部分由NFκBp65N端处的约150个氨基酸残基组成。因此，检测NFκB p65的所有同工型的抗体可使用N端部分的序列产生，例如来自NFκB p65的N端部分的约10到约150个氨基酸残基、约20到约100个氨基酸残基、约至少15个氨基酸残基、至少20个氨基酸残基或至少25个氨基酸残基。同工型1是NFκB p65的最长的同工型且包含所有同工型中存在的区段。用经分离的NFκB p65同工型1免疫接种可诱生结合所有同工型的抗体。
相反，同工型序列如在多序列比对或成对比对中的比较可指示NFκB p65在其它同工型中不存在的区域。因此，可产生用于仅测量单一同工型的分析的抗体以结合到仅位于一个同工型中的区域(如剪接点)。类似地，可产生抗体以结合位于一些同工型而不位于其它同工型中的区域，例如不存在于SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：4中的同工型1SEQ ID NO：1的一部分，不存在于SEQ ID NO：3或4中的SEQ ID NO：1和2的一部分，或不存在于SEQ ID NO：4中的SEQ ID NO：1、2和3的一部分。
在一些实施例中，测量NFκB p65的分析(如NFκB p65IHC分析)包含使用与序列为SEQ ID NO：1的蛋白结合的抗体。在一些实施例中，NFκB p65分析包含使用与序列为SEQ IDNO：2的蛋白结合的抗体。在一些实施例中，NFκB p65分析包含使用与序列为SEQ ID NO：3的蛋白结合的抗体。在一些实施例中，NFκB p65分析包含使用与序列为SEQ ID NO：4的蛋白结合的抗体。
在一些实施例中，测量NFκB p65的分析(如NFκB p65IHC分析)测量SEQ ID NO：1的量。在一些实施例中，NFκB p65分析测量SEQ ID NO：2的量。在一些实施例中，NFκBp65分析测量SEQ ID NO：3的量。在一些实施例中，NFκB p65分析测量SEQ ID NO：4的量。在一些实施例中，NFκB p65分析测量NF-κB的65kDa亚基的所有同工型的量。在一个实施例中NFκB p65分析测量序列为SEQ ID NO：1、2、3和4的蛋白的总量。
由于人类群体中的差异，为了检测总NFκB p65，使用对NFκB p65序列、结构或翻译后修饰的变异不敏感的分析可能是有利的。因此，在一些实施例中，测量NFκB p65的分析(如NFκB p65IHC分析)包含使用多特异性抗体检测。在一些实施例中，NFκB p65分析包含使用多克隆抗体。多克隆抗体可为在用完整的NFκB p65蛋白或其一部分免疫接种动物之后的血清或例如从血清、乳汁或卵黃最低限度地纯化，最低限度的纯化排除非免疫球蛋白，例如血清、乳汁或卵黃、与不为NFκB p65的蛋白结合的蛋白和/或抗体。在一些实施例中，NFκBp65分析包含使用一个以上(如一对或一群)抗体，所述抗体针对NFκB p65的一个以上特定部分产生以允许结合到NFκB p65的一个以上特定部分。
使用对变异不敏感的测量NFκB p65的分析(如NFκB p65IHC分析)的另一优点是因为样品制备方法和样品质量中可能存在差异。由于所述方法涵盖使用档案样品，故在分析之前可能出现一些降解。通过数种此项技术已知的免疫化学(如IHC)技术可在检测NFκBp65的所有类型或结构与保持相对于背景染色较高的信号之间达成平衡。举例来说，从业者任选地可进行分析前选择和/或IHC分析选择。分析前选择的实例包括选择抗体、排除交叉反应的步骤(例如通过预吸附针对不需检测的蛋白制备的抗体来进行)、选择标记或显影试剂和固定生物样品的方法。IHC分析选择的实例包括用于阻断非特异性结合的方法或试剂选择和用于洗涤组织切片的方法或试剂选择。IHC分析条件的优化为此项技术中所熟知，具有可用的技术指导，例如布赫瓦罗(Buchwalow)和博克尔免疫组织化学基础和方法(Immunohistochemistry Basics and Methods)(2010，德国柏林的斯普林格出版社(Springer-Verlag，Berlin，Germany))。
在活化包含p65和p50的细胞质(或胞质)NFκB复合物后，p65与p50一起转移到细胞核。在一些实施例中，测量NFκB p65的分析(如NFκB p65分析)测量细胞核中的NFκBp65的量。在一些实施例中，NFκB p65分析测量细胞质中的NFκB p65的量。在一些实施例中，NFκBp65分析测量细胞、肿瘤切片或活组织检查样品中的NFκB p65的总(细胞质+细胞核)量。
在一些实施例中，肿瘤样品的特征在于NFκB蛋白水平升高。在一些实施例中，肿瘤样品的特征在于NFκB p65水平升高。在一些实施例中，肿瘤样品的特征在于如通过IHC分析所测量NFκB p65水平升高。在一些实施例中，肿瘤样品的特征在于如通过NFκBp65IHC分析所测量H评分较高。在一些实施例中，肿瘤样品的特征在于如通过NFκB p65IHC分析所测量H评分在201与300之间。在一些实施例中，肿瘤样品的特征在于如通过NFκB p65IHC分析所测量H评分在210与300之间。在一些实施例中，肿瘤样品的特征在于如通过NFκB p65IHC分析所测量H评分在220与300之间。在一些实施例中，肿瘤样品的特征在于如通过NFκB p65IHC分析所测量H评分在230与300之间。在一些实施例中，肿瘤样品的特征在于如通过NFκBp65IHC分析所测量H评分在240与300之间。在一些实施例中，肿瘤样品的特征在于如通过NFκB p65IHC分析所测量H评分在250与300之间。在一些实施例中，肿瘤样品的特征在于如通过NFκB p65IHC分析所测量H评分在260与300之间。在一些实施例中，肿瘤样品的特征在于如通过NFκBp65IHC分析所测量H评分在270与300之间。在一些实施例中，肿瘤样品的特征在于如通过NFκB p65IHC分析所测量H评分在280与300之间。在一些实施例中，肿瘤样品的特征在于如通过NFκB p65IHC分析所测量H评分在290与300之间。
在一些实施例中，肿瘤样品是在诊断时或诊断后获得的档案肿瘤活组织检查样品。在一些实施例中，肿瘤样品是新鲜肿瘤活组织检查。在一些实施例中，肿瘤样品是在用式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)化合物中的任一者或其医药学上可接受的盐或医药组合物或硼酸酐开始治疗的14天内获得的新鲜肿瘤活组织检查。在一些实施例中，肿瘤样品是在用式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)化合物中的任一者或其医药学上可接受的盐或医药组合物或硼酸酐治疗的2到10个周期、约4个周期、约6个周期或约9个周期之后获得的肿瘤活组织检查。在一些实施例中，肿瘤样品是在用式(III-A)化合物或其医药组合物治疗的2到10个周期、约4个周期、约6个周期或约9个周期之后获得的肿瘤活组织检查。
待分析升高的NFκB p65(如在NFκB p65IHC分析中)的组织样品可从作为如本文所述的治疗的候选者的患者获得或从商业来源获得。组织样品(如肿瘤样品或对照样品)的商业来源包括华盛顿州西雅图的菲诺帕斯实验室(PhenoPath Laboratories，PLLC，Seattle，WA)；法国欧博豪斯勃艮的普提欧吉尼克斯公司(Proteogenix SAS，Obershausbergen，France)；和马里兰州罗克维尔的美国生物底物公司(U.S.Biomax，Inc.，Rockville，MD)。
用于测量NFκB p65的分析(如NFκB p65IHC分析)的样品可为包含从罹患癌症的患者获得的细胞的生物样品。样品可含有来自癌症起源的组织或器官的肿瘤细胞或正常细胞或者肿瘤细胞与正常细胞的混合物。样品可来自肿瘤组织附近(如淋巴结)或来自癌症可通过转移而扩散到的远处的组织(如肝或骨)。在一些实施例中，癌症样品选自由以下组成的群组：癌瘤、畸胎瘤和肉瘤。癌瘤肿瘤样品可为腺癌或鳞状细胞癌。
在一些实施例中，对于患有卵巢癌的患者，肿瘤样品包含从患者获得的细胞或体液。细胞可见于例如通过卵巢组织活组织检查或组织学切片收集的卵巢组织样品中。在一些实施例中，患者样品是卵巢相关的体液。所述体液包括例如血液、淋巴、腹水液、妇科液、囊性液、尿和通过腹膜冲洗收集的体液。在一些实施例中，样品包含从患者获得的细胞。在这个实施例中，细胞可见于选自由以下组成的群组的体液中：通过腹膜冲洗收集的体液、通过子宫冲洗收集的体液、子宫液、子宫渗出液、胸膜液和卵巢渗出液。
在一些实施例中，对于患有肺癌的患者，肿瘤样品是从患者获得的细胞或体液。举例来说，肿瘤样品可从痰液、来自肺或淋巴结的组织活组织检查或胸膜积液获得。
在一些实施例中，对于患有结肠直肠癌的患者，肿瘤样品包含从患者获得的细胞。细胞可见于例如通过结肠镜检查收集的息肉的结肠刮片或活组织检查中。在一些实施例中，肿瘤样品是体液。所述体液包括例如血液、粪便、结肠灌洗液和淋巴液。
在一些实施例中，蛋白酶体抑制剂或其医药学上可接受的盐或医药组合物是口服投与的。在一些实施例中，蛋白酶体抑制剂或医药学上可接受的盐或医药组合物是静脉内投与的。在一些实施例中，蛋白酶体抑制剂或其医药学上可接受的盐或医药组合物是皮下投与的。在一些实施例中，式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)化合物中的任一者或其医药学上可接受的盐或医药组合物或硼酸酐是口服投与的。在一些实施例中，式(III-A)化合物或其医药组合物是口服投与的。在某些所述实施例中，式(III-A)化合物或其医药组合物是在胶囊中投与的。在一些实施例中，式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)化合物中的任一者或其医药学上可接受的盐或医药组合物或硼酸酐是静脉内投与的。在某些所述实施例中，式(III-A)化合物或其医药组合物是静脉内投与的。
在一些实施例中，式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)化合物中的任一者或其医药学上可接受的盐或医药组合物或硼酸酐是按每周一次时间表投与的。在一些实施例中，式(III-A)化合物或其医药组合物是按每周一次时间表投与的。在一些实施例中，式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)化合物或其医药学上可接受的盐或医药组合物或硼酸酐是在28天周期的第1、8和15天投与的。在一些实施例中，式(III-A)化合物或其医药组合物是在28天周期的第1、8和15天投与的。
在一些实施例中，式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)化合物中的任一者或其医药学上可接受的盐或医药组合物或硼酸酐是按每周两次时间表投与的。在一些实施例中，式(III-A)化合物或其医药组合物是按每周两次时间表投与的。在一些实施例中，式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)化合物中的任一者或其医药学上可接受的盐或医药组合物或硼酸酐是在21天周期的第1、4、8和11天投与的。在一些实施例中，式(III-A)化合物或其医药组合物是在21天周期的第1、4、8和11天投与的。
在一些实施例中，式(III-A)化合物的量以式(II)化合物的量计是每剂约0.2mg到约7.5mg。在一些实施例中，式(III-A)化合物的量以式(II)化合物的量计是每剂约1.6mg到约5.5mg。在一些实施例中，式(III-A)化合物的量以式(II)化合物的量计是每剂约2.3mg到约5.5mg。
在一些实施例中，蛋白酶体抑制剂或其医药学上可接受的盐或医药组合物是与另一治疗模态结合投与的。在一些实施例中，式(I)、(II)、(III-A)或(III-B)化合物中的任一者或其医药学上可接受的盐或医药组合物或硼酸酐是与另一治疗模态结合投与的。在一些实施例中，式(III-A)化合物或其医药组合物是与另一治疗模态结合投与的。在一些实施例中，治疗模态是通常投与患有卵巢癌、胃癌、鼻咽癌、鳞状肺癌、黑素瘤或结肠直肠癌的患者的治疗模态。在一些实施例中，其它治疗模态是放射线疗法。在一些实施例中，其它治疗模态是另一种治疗剂。在一些实施例中，其它治疗模态是放射线疗法和一或多种治疗剂。其它治疗剂可以相同剂型或作为各别剂型投与。当作为各别剂型投与时，其它治疗剂可在投与蛋白酶体抑制剂或其医药学上可接受的盐或医药组合物之前、同时或之后投与。
治疗剂的非限制性实例包括损伤DNA的化学治疗剂，其包括拓扑异构酶I抑制剂(例如伊立替康(irinotecan)、拓朴替康(topotecan)、喜树碱(camptothecin)和其类似物或代谢物，和阿霉素(doxorubicin))；拓扑异构酶II抑制剂(例如依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、表柔比星(epirubicin)和道诺霉素(daunorubicin))；烷基化剂(例如美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)、噻替派(thiotepa)、异环磷酰胺(ifosfamide)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)、链脲霉素(streptozocin)、达卡巴嗪(decarbazine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、丝裂霉素C(mitomycin C)和环磷酰胺(cyclophosphamide))；DNA插入剂(例如顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)和卡铂(carboplatin))；DNA插入剂和自由基产生剂，如博莱霉素(bleomycin)；和核苷模拟物(例如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、卡培他滨(capecitibine)、吉西他滨(gemcitabine)、氟达拉宾(fludarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、喷司他汀(pentostatin)和羟基脲(hydroxyurea))。
治疗剂的其它非限制性实例包括干扰细胞复制的化学治疗剂，其包括：太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)和相关类似物；长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastin)和相关类似物；沙立度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)和相关类似物(例如CC-5013和CC-4047)；蛋白质酪氨酸激酶抑制剂(例如甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)、埃罗替尼(erlotonib)、索拉非尼(sorafenib)、克唑替尼(crizitonib)、维罗非尼(vemurafenib)和吉非替尼(gefitinib))；蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米)；NF-κB抑制剂，包括IκB激酶的抑制剂；与癌症中过度表达的蛋白质结合且从而下调细胞复制的抗体(例如曲妥珠单抗(trastuzumab)、利妥昔单抗(rituximab)、西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)、伊派利单抗(ipilimumab)和贝伐单抗(bevacizumab))；和已知在癌症中上调、过度表达或活化的蛋白质或酶的其它抑制剂，其中抑制这些蛋白质或酶下调细胞复制。
放射线疗法可作为另一种治疗模态在投与蛋白酶体抑制剂或其医药学上可接受的盐或医药组合物之前、同时或之后使用。在一些实施例中，放射线疗法是外照射放射线疗法。外照射放射线疗法以被称为分次的一系列治疗形式给出。在一些所述实施例中，外照射放射线疗法是适形放射线疗法。在一些实施例中，放射线疗法是内放射线疗法。内放射线疗法使用密封在会直接置放到癌症之中或附近的针、种子、线或导管中的放射性物质。
调配物和投药
如果在这些组合物中使用蛋白酶体抑制剂的医药学上可接受的盐，那么所述盐优选衍生自无机或有机酸或碱。关于合适盐的综述，参见例如贝尔奇(Berge)等人，医药科学杂志(J.Pharm.Sci.)66：1-19(1977)和雷明顿：医药科学和实践(Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy)，第20版，A.根纳罗(A.Gennaro)编，利平科特威廉姆斯和维尔金斯出版社(Lippincott Williams&Wilkins)，2000。
合适酸加成盐的非限制性实例包括以下：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐(lucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基-丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
合适碱加成盐包括(但不限于)：铵盐；碱金属盐，如锂盐、钠盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；其它多价金属盐，如锌盐；与如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、叔丁胺、乙二胺、乙醇胺和胆碱的有机碱形成的盐；以及与如精氨酸、赖氨酸的氨基酸形成的盐，等等。在一些实施例中，医药学上可接受的盐为式(I)硼酸化合物的碱加成盐，其中Z1和Z2均为羟基。
术语“医药学上可接受的载剂”在本文中用以指与接受个体(优选为哺乳动物，更优选为人类)相容且适于向目标部位传递活性剂而不终止药剂活性的物质。与载剂相关的毒性或不良作用(如果存在的话)优选与合理的活性剂预定用途的风险/效益比相称。
术语“载剂”、“佐剂”或“媒剂”在本文中可互换使用，且包括适于特定所需剂型的任何和所有溶剂、稀释剂和其它液体媒剂、分散剂或悬浮助剂、表面活性剂、pH值调节剂、等张剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。雷明顿：医药科学和实践，第20版，A.根纳罗编，利平科特威廉姆斯和维尔金斯出版社，2000公开了用于调配医药学上可接受的组合物的各种载剂和其已知制备技术。除非任何常规载剂介质均不与本发明化合物相容，如因产生任何不当生物作用，或另外与医药学上可接受的组合物的任何其它组分以有害方式相互作用，否则预期其使用在本发明的范围内。充当医药学上可接受的载剂的物质的一些实例包括(但不限于)：离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，如人类血清白蛋白；缓冲物质，如磷酸盐、碳酸盐、氢氧化镁和氢氧化铝、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；无热原质水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠和锌盐；胶态二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物；羊毛脂；糖，如乳糖、葡萄糖、蔗糖和甘露糖醇；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；褐藻酸；等张盐水；林格氏溶液(Ringer′s solution)；醇，如乙醇、异丙醇、十六烷醇和甘油；环糊精，如羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精；润滑剂，如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；石油烃，如矿物油和矿脂。着色剂、释放剂、涂布剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可根据调配者的判断存在于组合物中。
本发明中所用的医药组合物可通过此项技术中熟知的方法制造，尤其如常规粒化、混合、溶解、囊封、冻干或乳化方法。组合物可产生为各种形式，包括颗粒、沉淀物或微粒、粉末(包括冷冻干燥粉末、旋转干燥粉末或喷雾干燥粉末)、非晶形粉末、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳液、酏剂、悬浮液或溶液。
本发明中所用的医药组合物经调配以用于医药投与哺乳动物，优选人类。本发明的所述医药组合物可口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入式贮器投与。如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物口服、静脉内或皮下投与。本发明调配物可设计为短效、快速释放或长效调配物。更进一步，化合物可以局部而非全身性方式投与，如在肿瘤部位(例如通过注射)投与。
用于口服投药的液体剂型包括(但不限于)医药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可含有此项技术中常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、环糊精、二甲基甲酰胺；油(尤其为棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)；甘油；四氢糠醇；聚乙二醇；和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯；和其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可根据已知技术使用合适分散剂或润湿剂和悬浮剂来调配注射制剂，例如无菌注射水性或油性悬浮液。无菌注射制剂也可为肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、悬浮液或乳液，例如为1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受媒剂和溶剂为水、林格氏溶液、U.S.P.和等张氯化钠溶液。此外，常规地使用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何温和不挥发性油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，在注射剂制备中使用脂肪酸，如油酸。可对注射调配物进行灭菌，例如通过细菌截留过滤器过滤，或通过并入灭菌剂，呈无菌固体组合物形式，其可在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌注射介质中。调配用于肠胃外投药的组合物可通过快速注射或定时推注进行注射，或可通过连续输注投与。
用于口服投药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒。在所述固体剂型中，活性化合物与至少一种以下各项混合：医药学上可接受的惰性赋形剂或载剂，如柠檬酸钠或磷酸二钙；和/或a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解延迟剂，如石蜡；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)润湿剂，如十六烷醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，如高岭上和膨润上；和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂，如磷酸盐或碳酸盐。
也可使用相似类型的固体组合物作为使用如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软质和硬质填充明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可用如肠溶衣和医药调配技术中熟知的其它包衣等包衣和壳来制备。其可任选含有遮光剂，且也可具有使其仅在或优先在肠道某一部分释放或任选以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。也可使用相似类型的固体组合物作为使用如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软质和硬质填充明胶胶囊中的填充剂。
在一些实施例中，式(I)化合物是口服投与的。在一些实施例中，式(III-A)化合物或其医药组合物是口服投与的。在一些所述实施例中，式(III-A)化合物的医药组合物制备于如埃利奥特等人，WO 09/154737中所描述的明胶胶囊中，所述专利以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，医药组合物包含式(III-A)化合物或其结晶形式、填充剂、任选地润滑剂、任选地助流剂和任选地缓冲剂。在一些实施例中，医药组合物包含式(III-A)化合物或其结晶形式、填充剂、润滑剂和助流剂。在一些实施例中，医药组合物包含约0.2％到约12％式(III-A)化合物或其结晶形式、约76.5％到约99.8％填充剂、任选地至多约1.5％润滑剂和任选地至多约5％助流剂。口服医药组合物可通过埃利奥特等人，WO 09/154737中所述的方法制备，所述专利以全文引用的方式并入本文中。
活性化合物也可用一或多种如上文所指出的赋形剂制备为微囊封形式。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可用如肠溶衣、释放控制包衣和医药调配技术中熟知的其它包衣等包衣和壳来制备。在所述固体剂型中，活性化合物可与至少一种如蔗糖、乳糖或淀粉的惰性稀释剂混合。正常实施时，所述剂型还可包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如压片润滑剂以及其它压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。其可任选含有遮光剂，且也可具有仅在或优先在肠道某一部分释放或任选以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
用于局部或经皮投与本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳霜、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下将活性组分与医药学上可接受的载剂和任何所需防腐剂或缓冲剂按可能要求的混合。还预期眼用调配物、滴耳剂和滴眼剂处于本发明的范围内。此外，本发明涵盖使用经皮贴片，其具有提供化合物向身体的控制传递的额外优点。所述剂型可通过将化合物溶解或分散于适当介质中来制备。也可使用吸收增强剂来增加化合物穿过皮肤的流量。速率可通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
在一些实施例中，蛋白酶体抑制剂是静脉内投与的。在一些实施例中，式(I)化合物是静脉内投与的。在一些所述实施例中，如以全文引用的方式并入本文中的普拉芒顿等人，WO 02/059131或以全文引用的方式并入本文中的埃利奥特等人，WO 09/154737中所述，Z1和Z2共同形成衍生自硼酸络合剂的部分的式(I)化合物可制备成冻干粉末形式。在一些实施例中，冻干粉末还包含游离硼酸络合剂。优选的是，游离硼酸络合剂和式(I)化合物以约0.5∶1到约100∶1、更优选约5∶1到约100∶1范围内的摩尔比存在于混合物中。在各种实施例中，冻干粉末包含摩尔比在约10∶1到约100∶1、约20∶1到约100∶1或约40∶1到100∶1范围内的游离硼酸络合剂与相应硼酸酯。
在一些实施例中，冻干粉末包含硼酸络合剂和式(I)化合物，实质上不含其它组分。然而，组合物还可包含一或多种其它医药学上可接受的赋形剂、载剂、稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、增积剂、稳定剂、增溶剂和此项技术中熟知的其它物质。含有这些物质的医药学上可接受的调配物的制备描述于例如雷明顿：医药科学和实践，第20版，A.根纳罗编，利平科特威廉姆斯和维尔金斯出版社，2000或最新版本中。在一些实施例中，医药组合物包含式(I)化合物、增积剂和缓冲剂。在一些实施例中，医药组合物包含式(III-A)化合物、增积剂和缓冲剂。
包含式(I)或式(III-A)的化合物的冻干粉末可根据描述于以全文引用的方式并入本文中的普拉芒顿等人，WO 02/059131或以全文引用的方式并入本文中的埃利奥特等人，WO 09/154737中的方法制备。在一些实施例中，制备冻干粉末的方法包含：(a)制备包含式(I)硼酸化合物(其中Z1和Z2各自为羟基)和硼酸络合剂的水性混合物；和(b)冻干所述混合物。在一些实施例中，制备冻干粉末的方法包含：(a)制备包含式(III-A)化合物、增积剂和缓冲剂的水性混合物；和(b)冻干所述混合物。
冻干粉末优选通过添加适于医药投药的水性溶剂进行复原。合适复原溶剂的实例包括(但不限于)水、盐水和磷酸盐缓冲盐水(PBS)。优选以生理(0.9％)盐水复原冻干粉末。复原后，在硼酸酯化合物与相应游离硼酸化合物之间建立平衡。在一些实施例中，平衡在添加水性介质后例如10-15分钟内快速达成。平衡时存在的硼酸酯和硼酸的相对浓度取决于如溶液pH值、温度、硼酸络合剂的性质和冻干粉末中存在的硼酸络合剂与硼酸酯化合物的比率的参数。
本发明中所用的医药组合物优选经调配用于投与患有癌症或有发展癌症或经历癌症复发的风险的患者。本发明中所用的优选医药组合物为调配用于口服、静脉内或皮下投药的医药组合物。含有治疗有效量的蛋白酶体抑制剂的任何上述剂型均完全在常规试验的范围内且完全在本发明的范围内。在一些实施例中，本发明中所用的医药组合物可进一步包含另一种治疗剂。
本发明组合物中存在的其它治疗剂的量通常将不超过在仅包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中通常所投与的量。优选的是，其它治疗剂的量将在通常存在于包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量的约50％至约100％范围内。
为了更充分理解本发明，阐述以下制备和测试实例。这些实例说明如何制造或测试具体化合物，且不应以任何方式解释为限制本发明的范围。
实例
实例1：制备化合物和医药组合物
式(II)化合物[(1R)-1-({[(2，5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸通过公开于奥尔哈瓦和丹卡，美国专利第7,442,830号中的方法制备，所述专利以全文引用的方式并入本文中。式(III-A)化合物2，2′-{2-[(1R)-1-({[(2，5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]-5-氧代-1，3，2-二氧硼戊烷-4，4-二基}二乙酸通过公开于埃利奥特等人，WO 09/154737中的方法制备，所述专利以全文引用的方式并入本文中。式(III-A)化合物的口服胶囊调配物通过公开于埃利奥特等人，WO 09/154737中的方法制备，所述专利以全文引用的方式并入本文中。式(III-A)化合物的IV调配物通过公开于埃利奥特等人，WO09/154737中的方法制备，所述专利以全文引用的方式并入本文中。适于复原成IV调配物的式(III-A)化合物的冻干调配物通过公开于埃利奥特等人，WO 09/154737中的方法制备，所述专利以全文引用的方式并入本文中。
实例2：测量胞质NFκB p65IHC分析H评分-分析1
先前制备的福尔马林固定的石蜡包埋的(FFPE)免疫组织化学(IHC)载玻片使用二甲苯和梯度乙醇在Sakura DRS载玻片染色仪上去石蜡，并接着在3％H2O2中孵育5分钟。载玻片在pH 6的柠檬酸盐缓冲液中用蒸汽处理30分钟。载玻片接着在潮湿腔室中用NFκB p65抗原兔单克隆抗体[细胞信号传导技术公司，克隆株(C22B4)#4764]的1∶50溶液处理过夜。在过夜孵育之后，洗涤载玻片并将其置于Dako自动染色仪上且用二次抗体(超视公司(Ultravision)、赛默飞世尔公司(Thermo Fisher))和DAB+底物(达科公司(Dako))显影。显影后，载玻片在去离子水中洗涤，使用迈尔氏苏木素(Meyer′s hematoxylin)复染，脱水并盖上盖玻片。
每一载玻片由病理学家评估细胞核和细胞质信号，包括染色强度(0-3+)和呈十分位数形式的阳性细胞百分比，从而判定H评分。
图1展示上述分析在以下各项上的结果：
(1)原发性鼻咽癌的组织微阵列(从美国生物底物公司获得)(n＝35)
(2)转移性鼻咽癌的组织微阵列(从美国生物底物公司获得)(n＝15)
(3)头颈癌的其它组织机构的组织微阵列(从美国生物底物公司获得)(n＝68)
(4)患有头颈鳞状细胞癌的患者的档案原发性肿瘤活组织检查样品(n＝14)。所有样品借助适当知情同意书获得。式(III-A)化合物按每周两次时间表(21天周期的第1、4、8和11天)以静脉内注射形式投与患者。
在(4)中的原发性肿瘤样品中，有三名患有鼻咽癌的患者。患有鳞状细胞类型的转移性鼻咽癌的患者1具有持久的部分反应；患者2的疾病在4个周期内进展；且患者3具有进行性疾病。这三名患者展示以下NFκB p65IHC分析H评分(表1)。
患者 反应者/无反应者 NFκB p65IHC分析H评分
患者1 反应者 300
患者2 无反应者 200
患者3 无反应者 160
表1：患有鼻咽癌的患者的NFκB p65IHC分析H评分值
实例3：测量胞质NFκB p65IHC分析H评分-分析2
先前制备的FFPE IHC载玻片使用二甲苯和梯度乙醇在Sakura DRS载玻片染色仪上去石蜡，并接着在3％H2O2中孵育5分钟。载玻片在pH 6的柠檬酸盐缓冲液中用蒸汽处理30分钟。载玻片接着在Dako自动染色仪上用NFκB p65抗原山羊多克隆抗体[圣克鲁兹公司，sc-372-G]的1∶200溶液处理1小时。孵育1小时后，载玻片用二次抗体(Bio-goat Elite(向量公司(Vector))和DAB+底物(达科公司)显影。显影后，载玻片在去离子水中洗涤，使用迈尔氏苏木素复染，脱水并盖上盖玻片。
每一载玻片由病理学家评估细胞核和细胞质信号，包括染色强度(0-3+)和呈十分位数形式的阳性细胞百分比，从而判定H评分。
实例4：测量胞质NFκB p65IHC分析H评分-分析3
先前制备的FFPE IHC载玻片使用二甲苯和梯度乙醇在Sakura DRS载玻片染色仪上去石蜡，并接着在3％H2O2中孵育5分钟。载玻片在pH 6的柠檬酸盐缓冲液中在微波压力蒸煮器中处理8分钟。载玻片接着在Dako自动染色仪上用NFκB p65抗原兔多克隆抗体[英杰公司，51-0500]的1∶200溶液处理1小时。孵育1小时后，载玻片用二次抗体(超视公司、赛默飞世尔公司)和DAB+底物(达科公司)显影。显影后，载玻片在去离子水中洗涤，使用迈尔氏苏木素复染，脱水并盖上盖玻片。
每一载玻片由病理学家评估细胞核和细胞质信号，包括染色强度(0-3+)和呈十分位数形式的阳性细胞百分比，从而判定H评分。
实例5：测量组织样品中的胞质NFκB p65IHC分析H评分
组织微阵列(从美国生物底物公司获得)使用以上实例2中所述的NFκB p65IHC分析程序测试。表2展示细胞质H评分大于200的样品的百分比。
表2.组织微阵列上具有升高的NFκB p65的不同癌症类型的肿瘤的发生率
癌症(样品数目) H评分大于200的样品的百分比(％)
卵巢癌(n＝186)： 28
黑素瘤(n＝184)： 16.3
结肠直肠癌(n＝188)： 18.6
鳞状肺癌(n＝71)： 19.7
鼻咽癌(n＝35)： 31.4
胃癌(n＝99)： 12.1
前列腺癌(n＝174) 10.9
头颈癌(n＝67) 8.96
肺腺癌(n＝74) 5.41
胰脏癌(n＝87) 5.75
肾癌(n＝134) 0
肉瘤(n＝139) 9.35
乳癌(n＝161) 2
SCLC(n＝105) 0.95
实例6.比较用于测量NFκB p65的切片大小
各种肿瘤类型的完整组织切片是从商业来源获得的。NFκB p65IHC分析通过实例2中所述的方法进行。H评分＞200的样品的发生率列于下表3中。
表3.NFκB p65IHC分析H评分＞200的肿瘤的发生率
表3中的结果展示，对于所测试的9种肿瘤类型中的大部分来说，完整肿瘤切片上标记阳性的发生率接近表2中用于组织微阵列的较小核心样品可见的发生率。
实例7.测量完整组织切片上的NFκB p65
当NFκB p65IHC分析通过实例2中所述的方法在市售原发性人类肿瘤的完整切片的较大组上进行时，获得表4中呈现的结果。
表4.NFκB p65IHC分析H评分＞200的完整切片肿瘤的发生率
肿瘤类型 p65H评分＞200(95％置信区间(CI))(样品数目)
胃癌 20％(95％CI：5.7％-35.4％)(n＝35)
鳞状肺癌 22.4％(95％CI：10.2％-32.7％)(n＝49)
结肠癌 25.4％(95％CI：14.9％-35.8％)(n＝67)
鼻咽癌 48.6％(95％CI：37.1％-60％)(n＝70)
黑素瘤 36％(95％CI：25％-47.2％)(n＝73)
卵巢癌 65.7％(95％CI：54.3％-77.1％)(n＝70)
如通过表4中的结果可见，卵巢癌和鼻咽癌为肿瘤适应症，其中50％或50％以上肿瘤样品表达高水平的胞质NFκB p65。
尽管先前已出于清晰性和理解的目的在一些细节上描述了本发明，但认为这些特定实施例具说明性而不具限制性。所属领域的技术人员阅读本发明后将了解，可在不脱离本发明真实范围下对形式和细节作出各种改变，所述真实范围将由所附权利要求书而非特定实施例界定。
本文参考的专利和科技文献确定所属领域的技术人员可获得的知识。除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域中的技术人员所通常了解相同的含义。本文引用的颁予的专利、申请案和参考文献以引用的方式并入本文中，其引用程度如同特别且个别地指出各自以引用的方式并入一般。在矛盾的情况下，将以本发明(包括定义)为主。

Claims (34)

1.一种式(III-A)化合物或其医药学上可接受的盐或医药组合物在制造供治疗癌症患者的癌症的药剂中的用途：
所述治疗包括：测量NFκB p65的水平，作为来自所述患者的肿瘤样品的免疫组织化学分析中的H评分；和如果所述肿瘤样品具有300的H评分，投与治疗有效量的所述化合物或其医药学上可接受的盐或医药组合物。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述NFκB p65免疫组织化学分析包含使用与序列为SEQ ID NO:1的蛋白结合的抗体。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述NFκB p65免疫组织化学分析测量序列为SEQID NO:1、2、3和4的蛋白的总量。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述NFκB p65免疫组织化学分析测量存在于细胞质中的NFκB p65的量。
5.根据权利要求3所述的用途，其中所述NFκB p65免疫组织化学分析使用结合所有4条序列的抗体。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述抗体结合所述序列的N端。
7.根据权利要求5所述的用途，其中所述抗体结合所述序列的C端。
8.根据权利要求1所述的用途，其中所述NFκB p65免疫组织化学分析测量细胞核中存在的NFκB p65的量。
9.根据权利要求1所述的用途，其中所述NFκB p65免疫组织化学分析包括对照样品。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述对照样品是来自患者的非癌性组织。
11.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的用途，其中所述癌症选自由以下组成的群组：卵巢癌、胃癌、鼻咽癌、鳞状肺癌、黑素瘤和结肠直肠癌。
12.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的用途，其中所述式(III-A)化合物是口服投与的。
13.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的用途，其中所述式(III-A)化合物是静脉内投与的。
14.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的用途，其中所述式(III-A)化合物是在28天周期的第1、8和15天投与的。
15.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的用途，其中所述式(III-A)化合物是在21天周期的第1、4、8和11天投与的。
16.根据权利要求12所述的用途，其中所述式(III-A)化合物是在一或多个胶囊中投与的。
17.根据权利要求1所述的用途，其中所述式(III-A)化合物的量以式(II)化合物的量计是2.3mg到5.5mg:
18.一种在免疫组织化学分析中测量来自患者的肿瘤样品中的NFκB p65水平的试剂用于制造判定是否用式(III-A)化合物或其医药学上可接受的盐或医药组合物治疗患有癌症的患者的试剂的用途：
该判定包含：
a)测量来自所述患者的肿瘤样品中的NFκB p65水平作为H评分，其中所述H评分是通过NFκB p65免疫组织化学分析测定的；以及
b)如果通过NFκB p65免疫组织化学分析所测量，所述肿瘤样品的特征在于H评分为300，那么判定用治疗有效量的所述化合物或其医药学上可接受的盐或医药组合物治疗所述患者。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述NFκB p65免疫组织化学分析包含使用与序列为SEQ ID NO:1的蛋白结合的抗体。
20.根据权利要求18所述的用途，其中所述NFκB p65免疫组织化学分析测量序列为SEQID NO:1、2、3和4的蛋白的总量。
21.根据权利要求18所述的用途，其中所述NFκB p65免疫组织化学分析测量存在于细胞质中的NFκB p65的量。
22.根据权利要求20所述的用途，其中所述NFκB p65免疫组织化学分析使用结合所有4条序列的抗体。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述抗体结合所述序列的N端。
24.根据权利要求22所述的用途，其中所述抗体结合所述序列的C端。
25.根据权利要求18所述的用途，其中所述NFκB p65免疫组织化学分析测量细胞核中存在的NFκB p65的量。
26.根据权利要求18所述的用途，其中所述NFκB p65免疫组织化学分析包括对照样品。
27.根据权利要求26所述的用途，其中所述对照样品是来自患者的非癌性组织。
28.根据权利要求18到27中任一权利要求所述的用途，其中所述癌症选自由以下组成的群组：卵巢癌、胃癌、鼻咽癌、鳞状肺癌、黑素瘤和结肠直肠癌。
29.根据权利要求18到27中任一权利要求所述的用途，其中所述式(III-A)化合物是口服投与的。
30.根据权利要求18到27中任一权利要求所述的用途，其中所述式(III-A)化合物是静脉内投与的。
31.根据权利要求18到27中任一权利要求所述的用途，其中所述式(III-A)化合物是在28天周期的第1、8和15天投与的。
32.根据权利要求18到27中任一权利要求所述的用途，其中所述式(III-A)化合物是在21天周期的第1、4、8和11天投与的。
33.根据权利要求29所述的用途，其中所述式(III-A)化合物是在一或多个胶囊中投与的。
34.根据权利要求18所述的用途，其中所述式(III-A)化合物的量以式(II)化合物的量计是2.3mg到5.5mg:
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