KR20060120585A - 프로테아좀 억제제 및 그의 사용 방법 - Google Patents

프로테아좀 억제제 및 그의 사용 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 프로테아좀 활성의 억제와 같은 아폽토시스를 조절할 수 있는 보론산 화합물, 보로닉 에스테르, 및 이의 조성물을 제공한다. 이러한 화합물 및 조성물은 아폽토시스 유도 방법, 및 프로테아좀 활성과 직간접적으로 연관된 암 및 기타 장애와 같은 질환의 치료 방법에 사용될 수 있다.
프로테아좀, 보론산, 보로닉 에스테르, 아폽토시스

Description

프로테아좀 억제제 및 그의 사용 방법 {PROTEASOME INHIBITORS AND METHODS OF USING THE SAME}
본 발명은 프로테아좀 억제제로서 유용한 보론산 및 보로닉 에스테르 화합물 및 아폽토시스(apoptosis) 조절에 관한 것이다.
프로테아좀 (다촉매성 프로테아제 (MCP), 다촉매성 프로테이나제, 다촉매성 프로테이나제 복합체, 다촉매성 엔도펩티다제 복합체, 20S, 26S, 또는 인제신으로도 지칭됨)은 모든 진핵 세포의 세포질 및 핵 모두에 존재하는 대형 다중단백질 복합체이다. 이는 대부분의 세포 단백질의 ATP-의존성 단백질분해에 작용하는 고도로 보존된 세포 구조체이다 (문헌 [Tanaka, Biochem Biophy. Res. Commun., 1998, 247, 537]). 26S 프로테아좀은 19S 조절 서브유닛에 의해 각 말단이 캡핑된 20S 코어 촉매성 복합체로 이루어져 있다. 원시세균의 20S 프로테아좀은 서로 구별되는 유형의 2개의 서브유닛, 즉 α 및 β의 14 카피를 포함하며, 이들은 4개의 적층된 고리로 이루어지는 원통형 구조를 형성한다. 최상단 및 최하단의 고리는 각각 7개의 α-서브유닛을 함유하는 반면, 내부 고리는 7개의 β-서브유닛을 함유한다. 더 복잡한 진핵 세포의 20S 프로테아좀은 약 15개의 구별되는 20-30 kDa 서브유닛으로 구성되고, 펩티드 기질에 관하여 3가지 주요 활성을 특징으로 한다. 예를 들 어, 프로테아좀은 트립신-가수분해 활성, 키모트립신-가수분해 활성 및 펩티딜글루타밀 펩티드-가수분해 활성을 나타낸다 (문헌 [Rivett, Biochem. J, 1993, 291, 1 and Orlowski, Biochemistry, 1990, 29, 10289]). 또한, 프로테아좀은 촉매성 친핵체로서 트레오닌 잔기를 사용하는 것으로 여겨지는 독특한 활성 부위 메카니즘을 갖는다 (문헌 [Seemuller, et al., Science, 1995, 268, 579]).
26S 프로테아좀은 유비퀴틴 분자의 첨가에 의해 표지된 단백질을 분해할 수 있다. 전형적으로, 유비퀴틴은 ATP 및 El (유비퀴틴 활성화) 및 E2 (유비퀴틴-접합) 효소를 사용하는 다단계 과정에서 라이신의 ε-아미노기에 부착된다. 다중-유비퀴틴화된 기질 단백질은 26S 프로테아좀에 의해 인식되어 분해된다. 다중-유비퀴틴 쇄는 일반적으로 복합체로부터 떨어져 나와, 유비퀴틴이 재사용된다 (문헌 [Goldberg, et al., Nature, 1992, 357, 375]).
수많은 조절 단백질은 유비퀴틴 의존성 단백질분해의 기질이 된다. 이러한 많은 단백질은 생리학적 세포 과정 뿐만 아니라 병리학적 세포 과정의 조절자로서 기능한다. 프로테아좀 활성의 변경은 파킨슨병, 알쯔하이머병, 및 폐색/허혈성 재관류 손상, 및 중추 신경계의 노화와 같은 신경퇴행성 질환을 비롯한 다수의 병리학과 관련되어 있다.
유비퀴틴-프로테아좀 경로는 또한 신생물 성장에도 작용한다. 사이클린, CDK2 억제제 및 종양 저해인자와 같은 단백질의 분해 조절은 세포 주기 진행 및 유사분열에 중요한 것으로 여겨진다. 프로테아좀의 공지된 기질은 여러 세포 과정에 개입된 종양 저해인자인 p53이다 (예를 들어, 문헌 [Ko, L. J. GenesDev., 1996, 10, 1054] 참조). 종양 저해인자 p53은 여러 조혈 세포주에서 아폽토시스를 유도하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Oren, M.,Semin. CancerBiol., 1994, 5, 221]). p53이 유도되면 세포 성장이 세포 주기의 G1기에 정지될 뿐만 아니라 아폽토시스에 의한 세포 사멸이 유도된다. 종양 저해인자 p53의 분해는 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 통해 수행되는 것으로 공지되어 있고, 프로테아좀을 억제하여 p53 분해가 방해되면 아폽토시스 유도가 가능한 모드가 된다.
프로테아좀은 또한 전사 인자 NF-κB의 억제 단백질 (IκB)을 분해하여 전사 인자 NF-κB를 활성화시키는 데 요구된다 (문헌 [Palombella, et al., Cell, 1994, 78, 773]). NF-κB는 아폽토시스 억제제를 전사시킴으로써 세포 생존능을 유지하는 역할을 한다. NF-xB 활성을 차단시키면 세포가 아폽토시스에 더 취약해진다는 것이 입증된 바 있다.
프로테아좀의 단백질분해 활성의 몇몇 억제제가 보고되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Kisselev, et al., Chemistry & Biology, 2001, 8, 739]을 참조한다. 락타시스틴은 프로테아좀 복합체의 단백질분해 활성을 특이적으로 억제하는 스트렙토마이세스(Streptomyces) 대사물이다 (문헌 [Fenteany, et al., Science, 1995,268, 726]). 이 분자는 여러 유형의 세포 증식을 억제할 수 있다 (문헌 [Fenteany, et al., Proc.Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 3358]). 락타시스틴은 그의 β-락톤 부분을 통해 프로테아좀 β-서브유닛의 아미노 말단에 위치한 트레오닌 잔기에 비가역적으로 결합한다.
펩티드 알데히드는 프로테아좀과 연관된 키모트립신-유사 활성을 억제하는 것으로 보고되어 있다 (문헌 [Vinitsky, et al., Biochemistry, 1992, 31, 9421; Tsubuki, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993, 196, 1195; 및 Rock, et al., Cell, 1994, 78, 761]). IC50 값이 시험관내에서 10 내지 100 nM인 디펩티딜 알데히드 억제제가 또한 보고된 바 있다 (문헌 [Iqbal, M., et al., J Med. Chem., 1995, 38, 2276]). α-케토카르보닐 및 보로닉 에스테르 유래의 디펩티드와 일련의 유사한 효능의 시험관내 억제제가 또한 보고되어 있다 (문헌 [Iqbal, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6, 287]; 미국 특허 제5,614,649호; 동 제5,830,870호; 동 제5,990,083호; 동 제6,096,778호; 동 제6,310,057호; 미국 특허 출원 공개 2001/0012854, 및 WO 99/30707).
N-말단의 펩티딜 보로닉 에스테르 및 산 화합물은 종래에 보고된 바 있다 (미국 특허 제4,499,082호 및 동 제4,537,773호; WO 91/13904; 문헌 [Kettner, et al., J. Biol. Chem., 1984, 259(24), 15106]). 이러한 화합물은 특정 단백질분해 효소의 억제제인 것으로 보고된다. N-말단의 트리-펩티드 보로닉 에스테르 및 산 화합물은 암 세포 성장을 억제하는 것으로 나타났다 (미국 특허 제5,106,948호). 넓은 부류의 N-말단의 트리-펩티드 보로닉 에스테르 및 산 화합물 및 이들의 유사체가 레닌을 억제하는 것으로 나타났다 (미국 특허 제5,169,841호).
프로테아좀의 펩티다제 활성의 다양한 억제제가 또한 보고되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Dick, et al., Biochemistry, 1991, 30, 2725; Goldberg, et al., Nature, 1992, 357, 375; Goldberg, Eur. J. Biochem., 1992, 203, 9; Orlowski, Biochemistry, 1990, 29, 10289; Rivett, et al., Archs. Biochem. Biophys., 1989, 218, 1; Rivett, et al., J. Biol. Chem., 1989, 264, 12215; Tanaka, et al., New Biol., 1992, 4, 1; Murakami, et al., Proc. Natl. Acad Sci. USA, 1986, 83, 7588; Li et al., Biochemistry, 1991, 30, 9709; Goldberg, Bur. J. Biochem., 1992, 203, 9; 및 Aoyagi, et al., Proteases and Biological Control, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1975), pp.429-454]를 참조한다.
1994년 3월 15일에 출원된 스테인(Stein) 등의 미국 특허 출원 제08/212,909호에는 동물에서 근육 질량 손실 속도 및 세포내 단백질 분해 속도 둘다를 감소시키는 데 유용한 펩티드 알데히드가 보고되어 있다. 이러한 화합물은 또한 동물에서 p53 단백질 분해 속도를 감소시킨다. 팔롬벨라(Palombella) 등은 동물 세포를 프로테아좀 기능 또는 유비퀴틴 접합에 대한 펩티드 알데히드 억제제와 접촉시킴으로써 동물에서 NE-κB의 세포 함량 및 활성을 감소시키는 펩티드 알데히드의 사용을 보고하였다 (WO 95/25533). 골드버그와 록(Goldberg and Rock)은 MHC-I 항원 표지를 억제하기 위한 프로테아좀 억제제의 사용을 보고하였다 (WO 94/17816). 스테인 등은 동물에서 단백질 분해 속도를 감소시키는 데 유용한 프로테아좀 억제제로서의 펩티딜 알데히드 화합물를 보고하였다 (미국 특허 제5,693,617호). 인다논 유도체에 의한 26S 및 20S 프로테아좀의 억제 및 인다논 유도체를 사용한 세포 증식의 억제 방법은 룸(Lum) 등에 의해 미국 특허 제5,834,487호에 보고되었다. 포유동물에서 20S 프로테아좀에 의해 매개되는 장애의 치료에 유용한 알파-케토아미드 화합물은 왕(Wang) 등의 미국 특허 제6,075,150호에 보고되어 있다. 프랑스 (France) 등은 프로테아좀 억제제로서의 2,4-디아미노-3-히드록시카르복실산 유도체의 사용을 보고하였다 (WO 00/64863). 프로테아좀 억제제로서의 카르복실산 유도체는 야마구찌(Yamaguchi) 등의 EP 1166781에 보고되어 있다. 디트젤(Ditzel) 등은 EP 0 995 757호에서 프로테아좀의 2가 억제제를 보고하였다. 20S 프로테아좀의 키모트립신-유사 활성을 비-공유적으로 억제하는 2-아미노벤질스타틴 유도체는 문헌 [Garcia-Echeverria, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 1317]에 보고되어 있다.
일부 추가 프로테아좀 억제제는 보론 부분을 함유할 수 있다. 예를 들어 드렉슬러(Drexler) 등의 WO 00/64467에는 프로테아좀 억제제를 함유한 테트라펩티드성 보로네이트를 사용함으로서 c-myc가 고수준으로 발현되는 활성화된 내피 세포 또는 백혈병 세포에서 아폽토시스를 선택적으로 유도하는 방법을 보고하였다. 푸렛(Furet) 등은 WO 02/096933에서 온혈 동물에서 증식성 질환의 요법 치료를 위한 2-[[N-(2-아미노-3-(헤테로아릴 또는 아릴)프로피오닐)아미노아실]아미노]알킬보론산 및 에스테르를 보고하였다. 미국 특허 제6,083,903호; 동 제6,297,217호; 동 제5,780,454호; 동 제6,066,730호; 동 제6,297,217호; 동 제6,548,668호; 미국 특허 출원 공개 제2002/O173488; 및 WO 96/13266에는 보로닉 에스테르 및 산 화합물, 및 단백질 분해 속도를 감소시키는 방법이 보고되어 있다. 특정 보론산 및 에스테르를 사용하여 바이러스성 복제를 억제하는 방법은 또한 미국 특허 제6,465,433호 및 WO01/02424에 보고되어 있다. 보론산 및 신규 보론산 무수물 및 보로네이트 에스테르 화합물의 제약상 허용되는 조성물은 플라몬돈(Plamondon) 등의 미국 특허 출원 공개 제2002/0188100호에 보고되어 있다. 일련의 디-및 트리펩티딜 보론산은 문헌 [Gardner, et al., Biochem. J., 2000, 346, 447]에서 20S 및 26S 프로테아좀의 억제제인 것으로 나타났다.
다른 보론-함유 펩티딜 및 관련 화합물은 미국 특허 제5,250,720호; 동 제5,242,904호; 동 제5,187,157호; 동 제5,159,060호; 동 제5,106,948호; 동 제4,963,655호; 동 제4,499,082호; 및 WO 89/09225, WO 98/17679, WO 98/22496, WO 00/66557, WO 02/059130, WO 03/15706, WO 96/12499, WO 95/20603, WO 95/09838, WO 94/25051, WO 94/25049, WO 94/04653, WO02/08187, EP 632026 및 EP 354522에 보고되어 있다.
상기 문헌에서 입증된 바와 같이, 프로테아좀 활성을 조절할 수 있는 약물에 대한 큰 관심이 존재한다. 예를 들어, 프로테아좀 활성을 억제할 수 있는 분자는 세포 주기 단백질 또는 종양 저해인자의 순서에 따른 분해를 방해함으로써 암의 진행을 저지 또는 지연시킬 수 있다. 따라서, 새로운 및(또는) 개선된 프로테아좀 억제제에 대한 필요가 계속되고 있다.
<발명의 요약>
본 발명은 프로테아좀 억제제로서 유용하고 아폽토시스 조절에 유용한 신규 보론산 및 보로닉 에스테르 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 근쇠약 장애의 치료를 비롯한 특정 장애와 연관된 다촉매성 프로테아제 ("MCP")의 억제 방법을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112006010689824-PCT00001
상기 식 중, 구성원 및 바람직한 구성원은 하기에 정의된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 프로테아좀과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 프로테아좀의 활성 억제 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 암에 걸렸거나 암에 걸리기 쉬운 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 암에 걸렸거나 암에 걸리기 쉬운 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법을 제공하며, 여기서 상기 암이 피부암, 전립선암, 결장직장암, 췌장암, 신장암, 난소암, 유방암, 간암, 설암, 폐암 및 평활근 조직암으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 암에 걸렸거나 암에 걸리기 쉬운 포유동물에게 투여하는 것을 포함는 암 치료 방법을 제공하며, 여기서 백혈병, 림프종, 비-호지킨(non-Hodgkin) 림프종, 골수종 및 다발성 골수종으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 암에 걸렸거나 암에 걸리기 쉬운 포유동물에게 1종 이상의 항종양제 또는 항암제 및(또는) 방사선요법과 병용하여 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 IκB (전사 인자 NF-κB의 억제제)를 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 전사 인자 NF-κB의 활성 억제 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료에 사용되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 암 치료용 의약 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II-c의 중간체를 형성하기 위한 시간 동안 및 적합한 조건하에 하기 화학식 II-b의 디올과 하기 화학식 II-a의 적절한 트리알콕시보란을 반응시키는 단계; 및 화학식 II의 화합물을 형성하기 위한 시간 동안 및 적합한 조건하에 하기 화학식 II-c의 중간체와 i) 화학식 R1CH2MXhal의 시약 (식중, M은 금속이고, Xhal은 할로겐임) 또는 ii) 화학식 R1CH2Li의 시약을 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112006010689824-PCT00002
Figure 112006010689824-PCT00003
Figure 112006010689824-PCT00004
Figure 112006010689824-PCT00005
상기 식 중, 구성원은 본원에서 정의된다.
상기 화합물의 이러한 특징 및 다른 특징은 하기 개시에 개속해서 확장된 형태로 기재될 것이다.
본 발명은 특히 프로테아좀 활성을 억제하고 프로테아좀 활성과 관련된 질환 또는 장애의 치료에 사용될 수 있는 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체 형태를 포함한다.
<화학식 I>
Figure 112006010689824-PCT00006
상기 식 중,
R1은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐 또는 C3-C7 시클로알킬이고;
R2는 H, -(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH-Y, -(CH2)bCH2CONR5R6, -(CH2)cCH2N(R4)CONH2, -(CH2)dCH(R7)NR9R10 또는 -(CH2)eCH(R7)ZR8이고;
a, b 및 c는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
d 및 e는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R4는 H 또는 C1-C10 알킬이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, C1-C10 알킬, 카르보시클릴, 헤테로카르보시클릴 또는 아미노 보호기이고;
다르게는, R5와 R6은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 헤테로카르보시클릴기를 형성하고;
R7은 H 또는 C1-C10 알킬이고;
R8은 H, C1-C10 알킬, 알킬-S(=O)2-, 아릴-S(=O)2-, H2NS(=O)2-, -SO3H 또는 보호기이고;
R9는 H, C1-C10 알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로카르보시클릴이고;
R10은 H, C1-C10 알킬, 카르보시클릴, 헤테로카르보시클릴, C1-C10 알킬-C(=O)-, C2-C10 알케닐-C(=O)-, C2-C10 알키닐-C(=O)-, 카르보시클릴-C(=O)-, 헤테로카르보시클릴-C(=O)-, 카르보시클릴알킬-C(=O)-, 헤테로카르보시클릴알킬-C(=O)-, C1-C10 알킬-S(=O)2-, 카르보시클릴-S(=O)2-, 헤테로카르보시클릴-S(=O)2-, 카르보시클릴알킬-S(=O)2-, 헤테로카르보시클릴알킬-S(=O)2-, C1-C10 알킬-NHC(=O)-, 카르보시클릴-NHC(=O)-, 헤테로카르보시클릴-NHC(=O)-, 카르보시클릴알킬-NHC(=O)-, 헤테로카르보시클릴알킬-NHC(=O)-, C1-C10 알킬-OC(=O)-, 카르보시클릴-OC(=O)-, 헤테로카르보시클릴-OC(=O)-, 카르보시클릴알킬-OC(=O)-, 헤테로카르보시클릴알킬-OC(=O)-, C1-C10 알킬-NH-C(=O)-NHS(=O)2-, 카르보시클릴-NH-C(=O)-NHS(=O)2-, 헤테로카르보시클릴-NH-C(=O)-NHS(=O)2-, C1-C10 알킬-S(=O)2-NH-C(=O)-, 카르보시클릴-S(=O)2-NH-C(=O)-, 헤테로카르보시클릴-S(=O)2-NH-C(=O)-또는 아미노 보호기이고; 여기서 R10은 1, 2 또는 3개의 R23으로 임의 치환되고;
다르게는, R9와 R10은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 R23으로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴기를 형성하고;
Y는 H, -CN, -NO2, -S(=O)2R11 또는 구아니디노 보호기이고;
R11은 C1-C6 알킬, 아릴 또는 NR12R13이고;
R12 및 R13은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, 카르보시클릴, 헤테로카르보시클릴 또는 아미노 보호기이고;
다르게는, R12와 R13은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 헤테로카르보시클릴기를 형성하고;
Z는 O, S, Se 또는 Te이고;
Q는 -B(OH)2, -B(OR14)2, 또는 2 내지 20개의 탄소 원자 및 임의로는 N, S 또는 O일 수 있는 헤테로원자를 함유한 시클릭 보로닉 에스테르이고;
R14는 H, C1-C4 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
X는 RAC(=O)-, RANHC(=O)-, RAS(=O)2-, RAOC(=O)-, RASC(=O)-또는 RA이고;
RA는 R20으로 임의 치환된 C1-C20 알킬, R20으로 임의 치환된 C2-C20 알케닐, R20으로 임의 치환된 C2-C20 알키닐, 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 카르보시클릴, 또는 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴이고;
R20은 -CN, 할로, 할로알킬-, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, -CO2H, -C(=O)CO2H, -C(=O)NH2, -C(=O)H, -S(=O)NH2, -S(=O)2NH2, -OH, -SH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NH(=O)R20a, -NHC(=O)OR20a, -OR20a, -SR20a, -S(=O)R20a, -S(=O)2R20a, -S(=O)2-NHR20a, -SC(=O)R20a, -C(=O)R20a, -C(=O)NHR20a, -C(=O)O-R20a, -NHS(=O)2R20a, -NHR20b, 프탈리미도, -(O-알킬)r-OH, -(O-알킬)r-(O-알킬), -OR20c, -SR20c, -O-알킬-R20c, -S-알킬-R20c, -S(=O)-R20c, -S(=O)2-R20c, -S(=O)2-NHR20c, -SC(=O)R20c, -C(=O)R20c, -C(=O)OR20c, -C(=O)NHR20c, 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 카르보시클릴, 및 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R20a는 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐이고; 여기서, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 하나 이상의 할로, OH, CN, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C2-C8 알콕시알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 -NHR20b로 임의 치환되고;
R20b는 아미노 보호기이고;
R20c는 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 카르보시클릴, 또는 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴이고;
R21은 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C2-C20 알키닐, -OR21a, -SR21a, -CN, 할로, 할로알킬, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NHC(=O)O-알킬, -NHC(=O)알킬, -COOH, -C(=O)O-알킬, -C(=O)알킬, -C(O)H, -S(=O)-알킬, -S(=O)2-알킬, -S(=O)-아릴, -S(=O)2-아릴, 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 카르보시클릴, 및 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21a는 H, C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C2-C20 알키닐, 카르보시클릴 또는 헤테로카르보시클릴이고;
R22는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 페닐, 할로, 할로알킬, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 알킬-OC(=O)-, 알킬-C(=O)-, 아릴-OC(=O)-, 알킬-OC(=O)NH-, 아릴-OC(=O)NH-, 알킬-C(=O)NH-, 알킬-C(=O)O-, (알킬-O)r-알킬, HO-(알킬-O)r-알킬-, -OH, -SH, -CN, -N3, -CNO, -CNS, 알킬-S(=O)-, 알킬-S(=O)2-, H2NS(=O)-및 H2NS(=O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R23은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, F, Cl, Br,I, 할로알킬, -NH2, -NHR23a, -N(R23a)2, -N3, -NO2, -CN, -CNO, -CNS, -C(=O)OR23a, -C(=O)R23a, -OC(=O)R23a, -N(R23a)C(=O)R23a, -N(R23a)C(=O)OR23a, -C(=O)N(R23a)2, 우레이도, -OR23a, -SR23a, -S(=O)-(C1-C6 알킬), -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -S(=O)-아릴, -S(=O)2-아릴, -S(=O)2-N(R23a)2, 1 내지 5개의 R24로 임의 치환된 카르보시클릴, 및 1 내지 5개의 R24로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R23a는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
다르게는, 2개의 R23a는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 합쳐져 5 내지 7 원의 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고;
R24는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, 페닐, 할로, 할로알킬, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 알킬-OC(=O)-, 알킬-C(=O)-, 아릴-OC(=O)-, 알킬-OC(=O)NH-, 아릴-OC(=O)NH-, 알킬-C(=O)NH-, 알킬-C(=O)O-, (알킬-O)r-알킬, HO-(알킬-O)r-알킬-, -OH, -SH, -CN, -N3, -CNO, -CNS, 알킬-S(=O)-, 알킬-S(=O)2-, H2NS(=O)-및 H2NS(=O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
r은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이되;
단, Q가 1,1,2,2-테트라메틸에탄디올 보로닉 에스테르인 경우, X는 아르알킬옥시카르보닐이 아니고;
Q가 1,1,2,2-테트라메틸에탄디올 보로닉 에스테르이고, R1이 시클로알킬인 경우, R2는 -CH2CONH2가 아니고;
X가 RAC(=O)-이고, RA가 R20으로 치환된 C4-C15 직쇄 알킬이고, R20이 -CN, -CO2H, -C(=O)O-R20a, -NHS(=O)2R20a, -NHC(=O)R20a, -NHR20b 또는 프탈리미도인 경우, R2는 -(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH-Y (이때의 Y는 H, -CN, -NO2 또는 구아니디노 보호기임)가 아니다.
추가 실시양태에서, R2가 -(CH2)eCH(R7)ZR8이고, e가 0이고, R7이 H이고, R8이 C1-C10 알킬이고, X가 RAC(=O)-인 경우, RA는 아미노알킬-, 알킬아미노알킬-, 디알킬아미노알킬- 또는 우레이도알킬-이 아니다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-C4 알킬일 수 있고, 추가 실시양태에서, R1은 프로필, 예를 들어 2-프로필일 수 있다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH-Y, -(CH2)bCH2CONR5R6, -(CH2)cCH2N(R4)CONH2, -(CH2)dCH(R7)NR9R10 또는 -(CH2)eCH(R7)ZR8이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)aCH2NHC(=NR)NH-Y이고, a는 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH-Y이고, a는 2이다.
일부 실시양태에서, R2는 -CH2CH2CH2NHC(=NR4)NH-Y이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)dCH(R7)NR9R10이고, d는 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)dCH(R7)NR9R10이고, d는 0이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)dCH(R7)NR9R10이고, R9는 H이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)dCH(R7)NR9R10이다.
일부 실시양태에서, R2는 -CH(R7)NR9R10이다.
일부 실시양태에서, R2는 -CH2NH-C(=O)OCH2(C6H5)이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)eCH(R7)ZR8이고, e는 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)eCH(R7)ZR8이고, e는 0이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)eCH(R7)ZR8이다.
일부 실시양태에서, R2는 -CH(R7)ZR8이다.
추가 실시양태에서, Z는 O이다.
추가 실시양태에서, Q는 하기 화학식 II'를 갖는다.
Figure 112006010689824-PCT00007
상기 식 중, D, R15a, R15b, R15c, R15d, p 및 q는 상기 정의된 바와 같다.
추가 실시양태에서, Q는 B(OH)2, 또는 6 내지 10개의 탄소 원자 및 하나 이상의 시클로알킬 부분을 함유한 시클릭 보로닉 에스테르이다.
추가 실시양태에서, Q는 B(OH)2이다.
추가 실시양태에서, Q는 피난디올 보로닉 에스테르이다.
추가 실시양태에서, Q는 비시클로헥실-1,1'-디올 보로닉 에스테르이다.
추가 실시양태에서, Q는 1,2-디시클로헥실-에탄-1,2-디올 보로닉 에스테르이다.
다르게는, 일부 실시양태에서, Q는 -B(OH)2, -B(OR14) 2,
Figure 112006010689824-PCT00008
이며,
상기 식 중, R14, R15a, R15b, R15c, R15d, W, W1, p 및 q는 상기 정의된 바와 같다.
추가 실시양태에서, Q는
Figure 112006010689824-PCT00009
이며,
W는 치환 또는 비치환된 C4-C10 시클로알킬 고리이다.
일부 실시양태에서, X는 RAC(=O)-이다.
일부 실시양태에서, X는 RANHC(=O)-이다.
일부 실시양태에서, X는 RAS(O)2-이다.
일부 실시양태에서, RA는 -(O-알킬)r-OH 또는 -(O-알킬)r-(O-알킬) (이때의 r은 1, 2, 3, 4 또는 5임)로 치환된 C1-C14 알킬이다.
일부 실시양태에서, RA는 -(O-알킬)r-OH 또는 -(O-알킬)r-(O-알킬) (이때의 r은 1, 2 또는 3임)로 치환된 C1-C14 알킬이다.
일부 실시양태에서, RA는 하나 이상의 -CH2CH2O-기를 포함한다.
일부 실시양태에서, RA는 -CH2(OCH2CH2)rOCH3이다.
일부 실시양태에서, RA는 -CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3 또는 -CH2OCH2CH2OCH3이다.
일부 실시양태에서, RA는 1 내지 5개의 R21로 각각 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, RA는 1 내지 5개의 R21로 각각 임의 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, RA는 R20으로 각각 임의 치환된 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐이다.
일부 실시양태에서, RA는 1, 2 또는 3개의 R21로 임의 치환된 카르보시클릴기 또는 헤테로카르보시클릴기로 각각 치환된 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐이다.
일부 실시양태에서, RA는 1, 2 또는 3개의 R21로 임의 치환된 아릴 기로 각각 치환된 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐이다.
일부 실시양태에서, RA는 1, 2 또는 3개의 R21로 임의 치환된 헤테로아릴 기로 각각 치환된 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐이다.
일부 실시양태에서, RA는 1, 2 또는 3개의 R21로 임의 치환된 시클로알킬로 각각 치환된 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐이다.
일부 실시양태에서, RA는 1, 2 또는 3개의 R21로 임의 치환된 헤테로시클로알킬기로 각각 치환된 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐이다.
일부 실시양태에서, RA는 R20으로 각각 임의 치환된 C1-C20 알킬, C2-C20 알케 닐 또는 C2-C20 알키닐이며, 여기서 R20은 CN, 할로, 할로알킬, -CO2H, -C(=O)CO2H, -C(=O)NH2, -C(=O)H, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, -OH, -SH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)R20a, -NHC(=O)OR20a, -OR20a, -SR20a, -S(O)R20a, -S(O)2R20a, -S(O)2-NHR20a, -SC(=O)R20a, -C(=O)R20a, -C(=O)NHR20a, -C(=O)O-R20a, -NHS(=O)2R20a, -NHR20b, 프탈리미도, -(O-알킬), -(O-알킬)r-OH, -(O-알킬)r-(O-알킬), -OR20c, -SR20c, -O-알킬-R20c, -S-알킬-R20c, -S(O)-R20c, -S(O)2-R20c, -S(O)2-NHR20c, -SC(=O)R20c, -C(=O)R20c, -C(=O)OR20c 및 -C(O)NHR20c로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R2는 H이고, X는 (O-알킬)-(O-알킬)r-(C1-C14 알킬)-C(=O)-또는 HO-(알킬-O)r-(C1-C14 알킬)-C(=O)-이다.
일부 실시양태에서, X는 RAC(=O)-이고, RA는 C4-C16 알킬이다.
일부 실시양태에서, X는 RAC(=O)-이고, RA는 1 내지 3개의 R21로 임의 치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, X는 RAC(=O)-이고, RA는 1 내지 3개의 R21로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴기이다.
일부 실시양태에서, X는 RAC(=O)-이고, RA는 1개의 R21로 치환된 페닐이고, R21은 페녹시이다.
일부 실시양태에서, X는 RAC(=O)-이고, RA는 R20으로 치환된 C1-C4 알킬이고, R20은 1 내지 3개의 R21로 임의 치환된 아릴이고; 또다른 추가 실시양태에서, 아릴은 하나 이상의 할로로 치환된다.
일부 실시양태에서, X는 RAC(=O)-이고, RA는 R20으로 치환된 C1-C14 알킬이고, R20은 -OR20a 또는 -OR20c이다.
일부 실시양태에서, X는 RAC(=O)-이고, RA는 R20으로 치환된 C1-C14 알킬이고, R20은 1 내지 3개의 R21로 치환된 임의 치환된 헤테로카르보시클릴이다.
일부 실시양태에서, X는 RAS(O)2-이고, RA는 C3-C16 알킬이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 입체화학이 하기 화학식 I-s인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 제공한다.
Figure 112006010689824-PCT00010
일부 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐 또는 C3-C7 시클로알킬이고;
R2가 H, -(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH-Y, -(CH2)bCH2CONR5R6, -(CH2)cCH2N(R4)CONH2, -(CH2)dCH(R7)NR9R10 또는 -(CH2)eCH(R7)ZR8이고;
a, b 및 c가 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
d 및 e가 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R4가 H 또는 C1-C10 알킬이고;
R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, C1-C10 알킬, 카르보시클릴, 헤테로카르보시클릴 또는 아미노 보호기이고;
다르게는, R5와 R6이 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 헤테로카르보시클릴기를 형성하고;
R7이 H 또는 C1-C10 알킬이고;
R8이 H, C1-C10 알킬, 알킬-S(=O)2-, 아릴-S(=O)2-, H2NS(=O)2-, -SO3H 또는 보호기이고;
R9가 H, C1-C10 알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로카르보시클릴이고;
R10이 H, C1-C10 알킬, 카르보시클릴, 헤테로카르보시클릴, C1-C10 알킬-C(=O)-, 카르보시클릴-C(=O)-, 헤테로카르보시클릴-C(=O)-, 카르보시클릴알킬-C(=O)-, 헤테로카르보시클릴알킬-C(=O)-, C1-C10 알킬-S(=O)2-, 카르보시클릴-S(=O)2-, 헤테로카르보시클릴-S(=O)2-, 카르보시클릴알킬-S(=O)2-, 헤테로카르보시클릴알킬-S(=O)2-, C1-C10 알킬-NHC(=O)-, 카르보시클릴-NHC(=O)-, 헤테로카르보시클릴-NHC(=O)-, 카르보시클릴알킬-NHC(=O)-, 헤테로카르보시클릴알킬-NHC(=O)-, C1-C10 알킬-OC(=O)-, 카르보시클릴-OC(=O)-, 헤테로카르보시클릴-OC(=O)-, 카르보시클릴알킬-OC(=O)-, 헤테로카르보시클릴알킬-OC(=O)-또는 아미노 보호기이고; 여기서 R10은 1, 2 또는 3개의 R23으로 임의 치환되고;
다르게는, R9와 R10이 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 헤테로카르보시클릴기를 형성하고;
Y가 -H, -CN, -NO2, -S(=O)2R11 또는 구아니디노 보호기이고;
R11이 C1-C6 알킬, 아릴 또는 NR12R13이고;
R12 및 R13이 독립적으로 H, C1-C10 알킬, 카르보시클릴, 헤테로카르보시클릴 또는 아미노 보호기이고;
다르게는, R12와 R13이 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 헤테로카르보시클릴기를 형성하고;
Z가 O, S, Se 또는 Te이고;
Q가 -B(OH)2, -B(OR14)2, 또는 2 내지 20개의 탄소 원자 및 임의로는 N, S 또는 O일 수 있는 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보로닉 에스테르이고;
R14가 H, C1-C4 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
X가 RAC(=O)-, RANHC(=O)-, RAS(=O)2-, RAOC(=O)-, RASC(=O)-또는 RA이고;
RA가 R20으로 임의 치환된 C1-C20 알킬, R20으로 임의 치환된 C2-C20 알케닐, R20으로 임의 치환된 C2-C20 알키닐, 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 카르보시클릴, 또는 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴이고;
R20이 -CN, 할로, 할로알킬-, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, -CO2H, -C(=O)CO2H, -C(=O)NH2, -C(=O)H, -S(=O)NH2, -S(=O)2NH2, -OH, -SH, -NH2, -NH(알킬 ), -N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)R20a, -NHC(=O)OR20a, -OR20a, -SR20a, -S(=O)R20a, -S(=O)2R20a, -S(=O)2-NHR20a, -SC(=O)R20a, -C(=O)R20a, -C(=O)NHR20a, -C(=O)O-R20a, -NHS(=O)2R20a, -NHR20b, 프탈리미도, -(-O-알킬)r, -O-알킬-OH, -(O-알킬)r-OH, -OR20c, -SR20c, -O-알킬-R20c, -S-알킬-R20c, -S(=O)-R20c, -S(=O)2-R20c, -S(=O)2-NHR20c, -SC(=O)R20c, -C(=O)R20c, -C(=O)OR20c, -C(=O)NHR20c, 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 카르보시클릴, 및 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R20a가 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐이고; 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 하나 이상의 할로, C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 -NHR20b로 임의 치환되고;
R20b가 아미노 보호기이고;
R20c가 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 카르보시클릴, 또는 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴이고;
R21이 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C2-C20 알키닐, C1-C20 알콕시, C1-C20 티오알 콕시, -OH, -CN, 할로, 할로알킬, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NHC(=O)O-알킬, -NHC(=O)알킬, -C(=O)O-알킬, -C(=O)알킬, -S(=O)-알킬, -S(-O)2-알킬, -S(=O)-아릴, -S(=O)2-아릴, 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 카르보시클릴, 및 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R22가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 페닐, 할로, 할로알킬, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 알킬-OC(=O)-, 알킬-C(=O)-, 아릴-OC(=O)-, 알킬-OC(=O)NH-, 아릴-OC(=O)NH-, 알킬-C(=O)NH-, 알킬-C(=O)O-, (알킬-O)r-알킬, HO-(알킬-O)r-알킬-, -OH, -SH, -CN, -N3, -CNO, -CNS, 알킬-S(=O)-, 알킬-S(=O)2-, H2NS(=O)-및 H2NS(=O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R23이 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, F, Cl, Br, I, 할로알킬, -NH2, -NHR23a, -N(R23a)2, -N3, -NO2, -CN, -CNO, -CNS, -C(=O)OR23a, -C(=O)R23a, -OC(=O)R23a, -N(R23a)C(=O)R23a, -C(=O)N(R23a)2, 우레이도, -OR23a, -SR23a, -S(O)2-(C1-C6알킬), -S(=O)2-아릴 및 -S(=O)2-N(R23a)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R23a가 H 또는 C1-C6 알킬이고;
다르게는, 2개의 R23a가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 합쳐져 5 내지 7 원의 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고;
r이 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이되;
단, Q가 1,1,2,2-테트라메틸에탄디올 보로닉 에스테르인 경우, X는 아르알킬옥시카르보닐이 아니고;
Q가 1,1,2,2-테트라메틸에탄디올 보로닉 에스테르이고, R1은 시클로알킬인 경우, R2는 -CH2CONH2가 아니고;
X가 RAC(=O)-이고, RA가 R20으로 치환된 C4-C15 직쇄 알킬이고, R20이 -CN, -CO2H, -C(=O)O-R20a, -NHS(=O)2R20a, -NHC(=O)R20a, -NHR20b 또는 프탈리미도인 경우, R2는 -(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH-Y (이때의 Y는 H, -CN, -NO2 또는 구아니디노 보호기임)가 아닌 것인
하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체 형태를 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112006010689824-PCT00011
일부 실시양태에서, R1은 2-프로필이고; R2는 H, -(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH-Y, -(CH2)bCH2CONR5R6, -(CH2)cCH2N(R4)CONH2, -(CH2)dCH(R7)NR9R10 또는 -(CH2)eCH(R7)ZR8이고; Q는 -B(OH)2 또는 피난디올 보로닉 에스테르이고; X는 RAC(=O)-이고; RA는 C4-C16 알킬, 1 내지 3개의 R21로 임의 치환된 아릴 또는 1 내지 3개의 R21로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴기이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1-C8 알킬이고;
R2가 -(CH2)aCH2NHC(=NH)NH-Y, -(CH2)cCH2NHCONH2, -(CH2)dCH(R7)NR9R10 또는 -(CH2)eCH(R7)ZR8이고;
a가 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
c가 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
d가 0, 1 또는 2이고;
e가 0, 1 또는 2이고;
R7이 H 또는 메틸이고;
R8이 H, C1-C10 알킬, -S(=O)2-알킬, -S(=O)2-아릴, -S(=O)2-NH2, -SO3H 또는 보호기이고;
Y가 -H, -CN, -NO2, -S(=O)2R11 또는 구아니디노 보호기이고;
R9가 H, C1-C10 알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로카르보시클릴이고;
R10이 H, C1-C10 알킬, 카르보시클릴, 헤테로카르보시클릴, C1-C10 알킬-C(=O)-, 카르보시클릴-C(=O)-, 헤테로카르보시클릴-C(=O)-, 카르보시클릴알킬-C(=O)-, 헤테로카르보시클릴알킬-C(=O)-, C1-C10 알킬-S(=O)2-, 카르보시클릴-S(=O)2-, 헤테로카르보시클릴-S(=O)2-, 카르보시클릴알킬-S(=O)2-, 헤테로카르보시클릴알킬-S(=O)2-, C1-C10 알킬-NHC(=O)-, 카르보시클릴-NHC(=O)-, 헤테로카르보시클릴-NHC(=O)-, 카르보시클릴알킬-NHC(=O)-, 헤테로카르보시클릴알킬-NHC(=O)-, C1-C10 알킬-OC(=O)-, 카르보시클릴-OC(=O)-, 헤테로카르보시클릴-OC(=O)-, 카르보시클릴알킬-OC(=O)-, 헤테로카르보시클릴알킬-OC(=O)-또는 아미노 보호기이고; 여기서, R10은 1, 2 또는 3개의 R23으로 임의 치환되고;
다르게는, R9와 R10이 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 헤테로카르보시클릴기를 형성하고;
R11이 C1-C6 알킬, 아릴 또는 NR12R13이고;
R12 및 R13이 독립적으로 H, C1-C10 알킬, 카르보시클릴, 헤테로카르보시클릴 또는 아미노 보호기이고;
다르게는, R12와 R13이 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 헤테로카르보시클릴기를 형성하고;
Z가 O 또는 S이고;
Q가 -B(OH)2, -B(OR14)2, 또는 6 내지 20개의 탄소 원자 및 하나 이상의 시클로알킬 부분을 함유한 시클릭 보로닉 에스테르이고;
R14가 H, C1-C4 알킬 또는 시클로알킬이고;
X가 RAC(=O)-, RANHC(=O)-, RAS(=O)2-, RAOC(=O)-, RASC(=O)-또는 RA이고;
RA가 R20으로 임의 치환된 C1-C20 알킬, R20으로 임의 치환된 C2-C20 알케닐, R20으로 임의 치환된 C2-C20 알키닐, 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 카르보시클릴, 또 는 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴이고;
R20이 -CN, 할로, 할로알킬-, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, -C02H, -C(=O)C02H, -C(=O)NH2, -C(=O)H, -S(=O)NH2, -S(=O)2NH2, -OH, -SH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)R20a, -NHC(=O)OR20a, -OR20a, -SR20a, -S(=O)R20a, -S(=O)2R20a, -S(=O)2-NHR20a, -SC(=O)R20a, -C(=O)R20a, -C(=O)NHR20a, -C(=O)O-R20a, -NHS(=O)2R20a, -NHR20b, 프탈리미도, -(O-알킬)r, -0-알킬-OH, -(O-알킬)r-OH, -OR20c, -SR20c, -O-알킬-R20c, -S-알킬-R20c, -S(=O)-R20c, -S(=O)2-R20c, -S(=O)2-NHR20c, -SC(=O)R20c, -C(=O)R20c, -C(=O)OR20c, -C(=O)NHR20c, 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 카르보시클릴, 및 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R20a가 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐이고; 여기서, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 하나 이상의 할로, C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 -NHR20b로 임의 치환되고;
R20b가 아미노 보호기이고;
R20c가 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 카르보시클릴 또는 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴이고;
R21이 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C2-C20 알키닐, C1-C20 알콕시, C1-C20 티오알콕시, -OH, -CN, 할로, 할로알킬, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NHC(=O)O-알킬, -NHC(=O)알킬, -C(=O)O-알킬, -C(=O)알킬, -S(=O)-알킬, -S(=O)2-알킬, -S(=O)-아릴, -S(=O)2-아릴, 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 카르보시클릴, 및 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R22가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 페닐, 할로, 할로알킬, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 알킬-OC(=O)-, 알킬-C(=O)-, 아릴-OC(=O)-, 알킬-OC(=O)NH-, 아릴-OC(=O)NH-, 알킬-C(=O)NH-, 알킬-C(=O)O-, (알킬-O)r-알킬, HO-(알킬-O)r-알킬-, -OH, -SH, -CN, -N3, -CNO, -CNS,알킬-S(=O)-, 알킬-S(=O)2-, H2NS(=O)-및 H2NS(=O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R23이 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, F, Cl, Br, I, 할로알킬, -NH2, -NHR23a, -N(R23a)2, -N3, -NO2, -CN, -CNO, -CNS, -C(=O)OR23a, -C(=O)R23a, -OC(=O)R23a, -N(R23a)C(=O)R23a, -C(=O)N(R23a)2, 우레이도, -OR23a, -SR23a, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -S(=O)2-아릴 및 -S(=O)2-N(R23a)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R23a이 H 또는 C1-C6 알킬이고;
다르게는, 2개의 R23a이 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 5 내지 7 원의 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고;
r이 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이되;
단, X가 RAC(=O)-이고, RA가 R20으로 치횐된 C4-C15 직쇄 알킬이고, R20이 -CN, -CO2H, -C(=O)O-R20a, -NHS(=O)2R20a, -NHC(=O)R20a, -NHR20b 또는 프탈리미도인 경우, R2는 -(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH-Y (이때의 Y는 H, -CN, -NO2 또는 구아니디노 보호기임)가 아닌 것인
하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체 형태를 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112006010689824-PCT00012
추가 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1-C4 알킬이고;
R2가 -(CH2)aCH2NHC(=NH)NH-Y, -(CH2)cCH2NHCONH2 또는 -(CH2)dCH(R7)NR9R10이고;
a가 1, 2 또는 3이고;
c가 1, 2 또는 3이고;
d가 O 또는 1이고;
R7이 H 또는 메틸이고;
R9가 H 또는 C1-C10 알킬이고;
R10이 H, C1-C10 알킬 또는 아미노 보호기이고;
Y가 H, CN 또는 NO2이고;
Q가 -B(OH)2, 피난디올 보로닉 에스테르, 비시클로헥실-1,1'-디올 보로닉 에스테르 또는 1,2-디시클로헥실-에탄-1,2-디올 보로닉 에스테르이고;
X가 RAC(=O)-, RANHC(=O)-, RAS(=O)2-, RAOC(=O)-, RASC(=O)-또는 RA이고;
RA가 R20으로 임의 치환된 C1-C20 알킬, R20으로 임의 치환된 C2-C20 알케닐, R20으로 임의 치환된 C2-C20 알키닐, 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 카르보시클릴, 또는 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴이고;
R20이 -CN, 할로, 할로알킬-, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, -CO2H, -C(=O)CO2H, -C(=O)NH2, -C(=O)H, -S(=O)NH2, -S(=O)2NH2, -OH, -SH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)R20a, -NHC(=O)OR20a, -OR20a, -SR20a, -S(=O)R20a, -S(=O)2R20a, -S(=O)2-NHR20a, -SC(=O)R20a, -C(=O)R20a, -C(=O)NHR20a, -C(=O)O-R20a, -NHS(=O)2R20a, -NHR20b, 프탈리미도, -(O-알킬)r, -O-알킬-OH, -(O-알킬)r-OH, -OR20c, -SR20c, -O-알킬-R20c, -S-알킬-R20c, -S(=O)-R20c, -S(=O)2-R20c, -S(=O)2-NHR20c, -SC(=O)R20c, -C(=O)R20c, -C(=O)OR20c, -C(=O)NHR20c, 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 카르보시클릴, 및 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R20a가 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐이고; 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 하나 이상의 할로, C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 -NHR20b로 임의 치환되고;
R20b가 아미노 보호기이고;
R20c가 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 카르보시클릴 또는 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴이고;
R21이 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C2-C20 알키닐, C1-C20 알콕시, C1-C20 티오알콕시, -OH, -CN, 할로, 할로알킬, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NHC(=O)O-알킬, -NHC(=O)알킬, -C(=O)O-알킬, -C(=O)알킬, -S(=O)-알킬, -S(=O)2-알킬, -S(=O)-아릴, -S(=O)2-아릴, 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 카르보시클릴, 및 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R22가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 페닐, 할로, 할로알킬, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 알킬-OC(=O)-, 알킬-C(=O)-, 아릴-OC(=O)-, 알킬-OC(=O)NH-, 아릴-OC(=O)NH-, 알킬-C(=O)NH-, 알킬-C(=O)O-, (알킬-O)r-알킬, HO-(알킬-O)r-알킬-, -OH, -SH, -CN, -N3, -CNO, -CNS, 알킬-S(=O)-, 알킬-S(=O)2-, H2NS(=O)-및 H2NS(=O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
r이 2, 3, 4 또는 5이되;
단, X가 RAC(=O)-이고, RA가 R20으로 치환된 C4-C15 직쇄 알킬이고, R20이 -CN, -CO2H, -C(=O)O-R20a, -NHS(=O)2R20a, -NHC(=O)R20a, -NHR20b 또는 프탈리미도인 경우, R2는 -(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH-Y (이때의 Y는 H, -CN 또는 -NO2임)가 아닌 것인
하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체 형태를 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112006010689824-PCT00013
또다른 추가 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C3-C7 시클로알킬이고;
R2가 -CH2NH2 또는 -CH2NR9R10이고;
R9가 H 또는 C1-C10 알킬이고;
R10이 H, C1-C10 알킬, 카르보시클릴, 헤테로카르보시클릴, C1-C10 알킬-C(=O)-, 카르보시클릴-C(=O)-, 헤테로카르보시클릴-C(=O)-, 카르보시클릴알킬-C(=O)-, 헤테로카르보시클릴알킬-C(=O)-, C1-C10 알킬-S(=O)2-, 카르보시클릴-S(=O)2-, 헤테로카르보시클릴-S(=O)2-, 카르보시클릴알킬-S(=O)2-, 헤테로카르보시클릴알킬-S(=O)2-, C1-C10 알킬-NHC(=O)-, 카르보시클릴-NHC(=O)-, 헤테로카르보시클릴-NHC(=O)-, 카르보시클릴알킬-NHC(=O)-, 헤테로카르보시클릴알킬-NHC(=O)-, C1-C10 알킬-OC(=O)-, 카르보시클릴-OC(=O)-, 헤테로카르보시클릴-OC(=O)-, 카르보시클릴알킬-OC(=O)-, 헤테로카르보시클릴알킬-OC(=O)-또는 아미노 보호기이고; 여기서, R10은 1, 2 또는 3개의 R23으로 임의 치환되고;
다르게는, R9와 R10이 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 헤테로카르보시클릴기를 형성하고;
Q가 -B(OH)2, -B(OR14)2, 또는 2 내지 20개의 탄소 원자 및 임의로는 N, S 또는 O일 수 있는 헤테로원자를 함유한 시클릭 보로닉 에스테르이고;
R14가 H, C1-C4 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
X가 RAC(=O)-, RANHC(=O)-, RAS(=O)2-, RAOC(=O)-, RASC(=O)-또는 RA이고;
RA가 R20으로 임의 치환된 C1-C20 알킬, R20으로 임의 치환된 C2-C20 알케닐, R20으로 임의 치환된 C2-C20 알키닐, 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 카르보시클릴, 또는 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴이고;
R20이 -CN, 할로, 할로알킬-, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, -C02H, -C(=O)C02H, -C(=O)NH2, -C(=O)H, -S(=O)NH2, -S(=O)2NH2, -OH, -SH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)R20a, -NHC(=O)OR20a, -OR20a, -SR20a, -S(=O)R20a, -S(=O)2R20a, -S(=O)2-NHR20a, -SC(=O)R20a, -C(=O)R20a, -C(=O)NHR20a, -C(=O)O-R20a, -NHS(=O)2R20a, -NHR20b, 프탈리미도, -(O-알킬)r, -O-알킬-OH, -(O-알킬)r-OH, -OR20c, -SR20c, -O-알킬-R20c, -S-알킬-R20c, -S(=O)-R20c, -S(=O)2-R20c, -S(=O)2-NHR20c, -SC(=O)R20c, -C(=O)R20c, -C(=O)OR20c, -C(=O)NHR20c, 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 카르보시클릴, 및 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R20a가 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐이고; 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐이 하나 이상의 할로, C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 -NHR20b로 임의 치환되고;
R20b가 아미노 보호기이고;
R20c가 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 카르보시클릴 또는 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴이고;
R21가 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C2-C20 알키닐, C1-C20 알콕시, C1-C20 티오알콕시, -OH, -CN, 할로, 할로알킬, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2,-NHC(=O)O-알킬, -NHC(=O)알킬, -C(=O)O-알킬, -C(=O)알킬, -S(=O)-알킬, -S(=O)2-알킬, -S(=O)-아릴, -S(=O)2-아릴, 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 카르보시클릴, 및 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R22가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 페닐, 할로, 할로알킬, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 알킬-OC(=O)-, 알킬-C(=O)-, 아릴-OC(=O)-, 알킬-OC(=O)NH-, 아릴-OC(=O)NH-, 알킬-C(=O)NH-, 알킬-C(=O)O-, (알킬-O)r-알킬, HO-(알킬-O)r-알킬-, -OH, -SH, -CN, -N3, -CNO, -CNS, 알킬-S(=O)-, 알킬-S(=O)2-, H2NS(=O)-및 H2NS(=O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되 고;
R23이 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, F, Cl, Br, I, 할로알킬, -NH2, -NHR23a, -N(R23a)2, -N3, -NO2, -CN, -CNO, -CNS, -C(=O)OR23a, -C(=O)R23a, -OC(=O)R23a, -N(R23a)C(=O)R23a, -C(=O)N(R23a)2, 우레이도, -OR23a, -SR23a, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -S(=O)2-아릴 및 -S(=O)2-N(R23a)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R23a가 H 또는 C1-C6 알킬이고;
다르게는, 2개의 R23a가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 합쳐져 5 내지 7 원의 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고;
r이 2, 3, 4 또는 5인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체 형태를 제공한다.
또다른 추가 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐 또는 C3-C7 시클로알킬이고;
R2가 H이고;
Q가 -B(OH)2, -B(OR14)2, 또는 2 내지 20개의 탄소 원자 및 임의로는 N, S 또 는 O일 수 있는 헤테로원자를 함유한 시클릭 보로닉 에스테르이고;
R14가 H, C1-C4 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
X가 RAC(=O)-, RANHC(=O)-, RAS(=O)2-, RAOC(=O)-, RASC(=O)-또는 RA이고;
RA가 R20으로 임의 치환된 C1-C20 알킬, R20으로 임의 치환된 C2-C20 알케닐, R20으로 임의 치환된 C2-C20 알키닐, 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 카르보시클릴 또는 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴이고;
R20이 -OR20a, -SR20a, -S(=O)R20a, -S(=O)2R20a, -S(=O)2-NHR20a, -SC(=O)R20a, -C(=O)R20a, -C(=O)NHR20a, -C(=O)O-R20a, 프탈리미도, -(O-알킬)r, -O-알킬-OH, -(O-알킬)r-OH, -OR20c, -SR20c, -O-알킬-R20c, -S-알킬-R20c, -S(=O)-R20c, -S(=O)2-R20c, -S(=O)2-NHR20c, -SC(=O)R20c, -C(=O)R20c, -C(=O)OR20c, -C(=O)NHR20c, 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 카르보시클릴, 및 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R20a가 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐이고; 여기서, 상기 알 킬, 알케닐 또는 알키닐은 하나 이상의 할로, C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 -NHR20b로 임의 치환되고;
R20c가 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 카르보시클릴 또는 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴이고;
R22가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 페닐, 할로, 할로알킬, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 알킬-OC(=O)-, 알킬-C(=O)-, 아릴-OC(=O)-, 알킬-OC(=O)NH-, 아릴-OC(=O)NH-, 알킬-C(=O)NH-, 알킬-C(=O)O-, (알킬-O)r-알킬, HO-(알킬-O)r-알킬-, -OH, -SH, -CN, -N3, -CNO, -CNS, 알킬-S(=O)-, 알킬-S(=O)2-, H2NS(=O)-및 H2NS(=O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
r이 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체 형태를 제공한다
또다른 추가 실시양태에서, X는 RAC(=O)-, RANHC(=O)-, RAS(O)2-또는 RA이고; RA는 R20으로 임의 치환된 C1-C14 알킬이고; R20은 -(O-알킬)r-OH 또는 -(O-알킬)r-(O-알킬)이고; r은 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 추가 실시양태에서, 0-알킬은 메톡시, 에 톡시 또는 프로폭시이다.
또다른 추가 실시양태에서, 본 발명은
R1이 2-프로필이고;
R2가 -CH2CH2CH2NHC(=NH)NH-NO2, -CH2CH2CH2NHC(=O)NH2, -CH(CH3)OH, -CH2CONH2, -CH2NH2 또는 -CH2NR9R10이고;
R9가 H이고;
Rl0이 메틸-C(=O)-, 에틸-C(=O)-, 프로필-C(=O)-, 부틸-C(=O)-, 펜틸-C(=O)-, 2-(에톡시카르보닐)에틸-C(=O)-, 4-메틸-페닐-C(=O)-, 시클로프로필-C(=O)-, 4-플루오로-페닐-C(=O)-, 4-H2NSO2-페닐-C(=O)-, 5-H3CSO2-페닐-C(=O)-, 4-페닐-페닐-C(=O)-, 3,4-디메톡시-벤질-C(=O)-, 3-피리디닐-C(=O)-, 2-(히드록시)-피리딘-3-일-C(=O)-, 6-(모르폴리노)-피리딘-3-일-C(=O)-, 2-(피리딘-4-일)티아졸-4-일-C(=O)-, 2-피라지닐-C(=O)-, 2,5-디메틸-피라졸릴-C(=O)-, N-메틸-2-피롤릴-C(=O)-, 2-피롤리디닐-C(=O)-, 2-티오페닐-C(=O)-, 5-이속사졸릴-C(=O)-, 4-(테트라졸-5-일)페닐-C(=O)-, (5-테트라졸릴)CH2-C(=O)-, N-H3CSO2-피페리디닐-C(=O)-, 부틸-OC(=O)-, (벤질)-OC(=O)-, (9-플루오레닐메틸)-OC(=O)-, 펜틸-NHC(=O)-, 프로필-NHC(=O)-, 페닐-NHC(=O)-, 4-메틸-페닐-NHC(=O)-, 메틸-S(=O)2-, 4-플루오로-페닐-S(=O)2-, 4- 시아노-페닐-S(=O)2-, 1-메틸-이미다졸-4-일-S(=O)2-, 2-티오페닐-S(=O)2-, (4-메틸-페닐)-NHC(=O)NH-S(=O)2-및 (4-메틸-페닐)-S(=O)2NHC(=O)-이고;
다르게는, R9와 Rl0이 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 피롤릴 또는 피라졸릴을 형성하고;
Q가 -B(OH)2, 피난디올 보로닉 에스테르, 비시클로헥실-l,1'-디올 보로닉 에스테르 또는 1,2-디시클로헥실-에탄-1,2-디올 보로닉 에스테르이고;
X가 RAC(=O)-, RANHC(=O)-, RAS(=O)2-또는 RAOC(=O)-이고;
RA가 CH3-, C2H5-, C3H7-, C4H9-, C5H11-, C6H13-, C7H15-, C8H17-, C9H19-, C10H21-, C11H23-, C12H25-, C13H27-, 아다만틸-, 비시클로헵타닐-, R20으로 치환된 C1-3 알킬, R20으로 치환된 C2-10 알케닐, 0 내지 3개의 R21로 치환된 시클로프로필, 0 내지 2개의 R21로 치환된 시클로펜틸, 0 내지 2개의 R21로 치환된 시클로헥실, 0 내지 3개의 R21로 치환된 페닐, 0 내지 2개의 R21로 치환된 나프틸-, 0 내지 1개의 R21로 치환된 피라지닐, 0 내지 1개의 R21로 치환된 퀴놀리닐, 0 내지 1개의 R21로 치환된 이미다졸릴, 0 내지 1개의 R21로 치환된 테트라히드로푸라닐, 0 내지 1개의 R21로 치 환된 옥소티아졸리디닐, 0 내지 1개의 R21로 치환된 벤조티아졸릴, 0 내지 2개의 R21로 치환된 티아졸릴, 0 내지 2개의 R21로 치환된 푸라닐, 0 내지 1개의 R21로 치환된 피롤리디닐, 0 내지 1개의 R21로 치환된 피페리디닐, 0 내지 1개의 R21로 치환된 피페라지닐, 또는 0 내지 1개의 R21로 치환된 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R20이 히드록시-, 메톡시-, 에톡시-, 프로폭시-, 부톡시-, 펜톡시-, 헥실옥시-, 헵틸옥시-, 옥틸옥시-, 메톡시에톡시-, 메톡시에톡시에톡시-, 메틸-S-, 에틸-S-, 옥틸-S-, 메틸-C(=O)S-, (아세틸아미노)메틸-S-, 아미노-, 메틸아미노-, 디메틸아미노-, 메틸-C(=O)-, 페닐-C(=O)-, (H3CS02)페닐-C(=O)-, 티오페닐-C(=O)-, 메틸-OC(=O)-, 에틸-OC(=O)-, 부틸-OC(=O)NH-, 메틸-C(=O)NH-, 메톡시에톡시-메틸-C(=O)NH-, H2NC(=O)-, 메틸-NHC(=O)-, 에틸-NHC(=O)-, 프로필-NHC(=O)-, 페닐-NHC(=O)-, H2NC(=O)NH-, H2NS(=O)2-, 옥틸-S(=O)2-, 페닐-S(=O)2-, 메틸페닐-S(=O)2-, 티오페닐-S(=O)2-, 시클로펜틸-, 시클로헥실-, 시클로헵틸-, 아다만틸-, 비시클로헵타닐-, 시클로펜테닐-, 페닐-, 메톡시-페닐-, 메틸-페닐-, 디메틸-페닐-, 에틸-페닐-, 프로필-페닐-, 부틸-페닐-, 플루오로-페닐-, 디플루오로-페닐-, 클로로-페닐-, 브로모-페닐-, 요오도-페닐-, 디메틸아미노-페닐-, 시클로헥실옥시-, 2-이소프로필-5-메틸-시크로헥실옥시-, 나프틸-, 메톡시나프틸-, 나프틸옥시-, 페녹시-, (메 틸-페닐)옥시-, (에틸-페닐)옥시-, (프로필-페닐)옥시-, (부틸-페닐)옥시-, (플로오로-페닐)옥시-, (클로로-페닐)옥시-, (브로모-페닐)옥시-, 나프틸-S-, 벤질-S-, (메틸-페닐)메틸-S-, 피리미디닐-S-, 피페리디닐-, N-메틸-피페리디닐-, N-프로필-피페리디닐-, 프탈리미도-, 티오페닐-, 메틸-티오페닐-, 이미다졸릴-, 푸라닐-, 테트라졸릴-, 옥소피롤리디닐-, 인돌릴- 및 메틸-인돌릴-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R21이 메틸-, 에틸-, 프로필-, 부틸-, 펜틸-, 헥실-, 헵틸-, 에테닐-, 프로페닐-, 부테닐-, 메톡시-, 에톡시-, 프로폭시-, 페녹시-, 플루오로-, 클로로-, 브로모-, 메틸-C(=O)-, 부틸-OC(=O)-, 부틸-OC(=O)NH-, 페닐-, 메톡시페닐-, 플루오로페닐-, 클로로페닐-, 브로모페닐-, 피롤릴-및 피리디닐-로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체 형태를 제공한다.
개별 실시양태의 내용에 명확하게 기재된 본 발명의 특정 특징은 또한 단일 실시양태의 조합으로도 제공될 수 있음이 인정된다. 반대로, 단일 실시양태의 내용에 간결하게 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위조합으로도 제공될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 어구 "보론산"이란 B(OH)2 부분을 함유한 화합물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 보론산 화합물은 보론 부분을 탈수시켜 올리고 머성 무수물을 형성할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Snyder, et al., J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 3611]에는 올리고머성 아릴보론산이 보고되어 있다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, "보론산" 또는 -B(OH)2 부분을 함유한 화학식은 유리 보론산, 올리고머성 무수물 (이량체, 삼량체, 사량체 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않음)을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용되는 바와 같이, "보론산 무수물" 또는 "보로닉 무수물"이란 보론산 부분으로부터 하나 이상의 물 분자가 소실된 2개 이상의 화학식 I의 보론산 화합물 분자의 조합으로 형성된 화합물을 지칭한다. 물과 접촉했을 때, 보론산 무수물 화합물은 가수되어 유리 보론산 화합물을 방출할 수 있다. 일부 실시양태에서, 보론산 무수물 구조는 2, 3, 4 또는 그 이상의 보론산 단위를 함유할 수 있고, 시클릭 또는 선형 배열을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 보론산 무수물 화합물은 실질적으로 단일 올리고머 형태로 존재하지만, 보론산 무수물은 또한 상이한 올리고머성 보론산 무수물 뿐만 아니라 유리 보론산의 혼합물도 포함한다.
본 발명의 보론산 무수물의 예로는 하기 화학식 II-a' 및 III의 화합물 (식중, G는 화학식 IV의 부분이고, t는 0 내지 10 또는 1, 2, 3 또는 4임)을 포함한다.
Figure 112006010689824-PCT00014
Figure 112006010689824-PCT00015
Figure 112006010689824-PCT00016
일부 실시양태에서, 보론산 무수물 화합물 중에 존재하는 약 80％ 이상의 보론산이 단일 올리고머성 무수물 형태로 존재한다. 추가 실시양태에서, 보론산 무수물 중에 존재하는 약 85, 약 90, 약 95 또는 약 99％ 이상의 보론산이 단일 올리고머성 무수물 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 보론산 무수물 화합물은 단일 올리고머성 보론산 무수물을 필수 성분으로 한다. 또다른 추가 실시양태에서, 보론산 무수물 화합물은 단일 올리고머성 보론산 무수물로 이루어져 있다. 추가 실시양태에서, 보론산 무수물 화합물은 t가 1인 화학식 III의 보록신을 함유한다.
보론산 무수물 화합물은 상응하는 보론산 화합물을 탈수 조건, 예를 들어 결정화, 동결건조, 열에 노출, 및(또는) 건조제에 노출을 비롯한 탈수 조건에 노출시킴으로써 제조할 수 있다. 일부 적합한 결정화 용매로는 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 헥산, 에테르, 벤젠, 아세토니트릴, 에탄올 및 이들의 혼합물이 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 어구 "보로닉 에스테르" 또는 "보론산 에스테 르"란 보론산 화합물의 에스테르 유도체를 지칭한다. 본원에 사용되는 바와 같이, "시클릭 보로닉 에스테르"는 화학식 -B(OR)(OR)의 안정한 시클릭 보론 부분을 의미하는 것으로 의도되며, 여기서 상기 2개의 R 치환기는 함께 연결되어, 하나 이상의 치환기로 임의로 추가 치환되거나 또는 하나 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로카르보시클릴기와 추가로 융합된 (하나 이상의 결합을 공유함) 시클릭 부분 (예를 들어, 3-내지 10-원의 시클로알킬기)을 형성한다. 시클릭 보로닉 에스테르는 2 내지 20개의 탄소 원자 및 임의로는 N, S 또는 O일 수 있는 헤테로원자를 함유할 수 있다. 시클릭 보로닉 에스테르는 당업계에 널리 공지되어 있다. 시클릭 보로닉 에스테르의 예로는 피난디올 보로닉 에스테르, 피나콜 보로닉 에스테르, 1,2-에탄디올 보로닉 에스테르, 1,3-프로판디올 보로닉 에스테르, 1,2-프로판디올 보로닉 에스테르, 2,3-부탄디올 보로닉 에스테르, 1,1,2,2-테트라메틸에탄디올 보로닉 에스테르, 1,2-디이소프로필에탄디올 보로닉 에스테르, 5,6-데칸디올 보로닉 에스테르, 1,2-디시클로헥실에탄디올 보로닉 에스테르, 비시클로헥실-1,1'-디올, 디에탄올아민 보로닉 에스테르 및 1,2-디페닐-1,2-에탄디올 보로닉 에스테르가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, "시클릭 보로닉 에스테르"는 하기 화학식 II'를 갖는다.
<화학식 II'>
Figure 112006010689824-PCT00017
상기 식 중,
D는 존재하지 않거나, 또는 O, S, NR16 또는 CR15eR15f이고;
R15a, R15b, R15c, R15d, R15e 및 R15f는 각각 독립적으로 H, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, OH, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴 또는 헤테로아릴로 각각 임의 치환된 C1-C10 알킬, C3-C7 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나;
또는 R15a와 Rl5b는 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 1, 2, 3 또는 4개의 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, OH, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴 또는 헤테로아릴로 각각 임의 치환된 C3-C10 시클로알킬 또는 3-내지 10-원의 헤테로시클로알킬기를 형성하거나;
또는 R15c와 R15d는 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 1, 2, 3 또는 4개의 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, OH, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴 또는 헤테로아릴로 각각 임의 치환된 C3-C10 시클로알킬 또는 3-내지 10-원의 헤테로시클로알킬기를 형성하거나;
또는 R15b와 R15c는 이들이 부착되어 있는 C 원자 및 개재되어 있는 D 부분과 함께, 1, 2, 3 또는 4개의 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, OH, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴 또는 헤테로아릴로 각각 임의 치환된 아릴, 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬 또는 3-내지 10-원의 헤테로시클로알킬기를 형성하고;
R16은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
p 및 q는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, D는 존재하지 않는다.
일부 실시양태에서, D는 NR16이다.
일부 실시양태에서, D는 NH이다.
일부 실시양태에서, D는 CH2이다.
일부 실시양태에서, R15a와 R15b는 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 1, 2, 3 또는 4개의 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, OH, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴 또는 헤테로아릴로 각각 임의 치환된 C3-C10 시클로알킬 또는 3-내지 10-원의 헤테로시클로알킬기를 형성하고; R15c와 R15d는 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 1, 2, 3 또는 4개의 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, OH, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴 또는 헤테로아릴로 각각 임의 치환된 C3-C10 시클로알킬 또는 3-내지 10-원의 헤테로시클로알킬기를 형 성한다.
일부 실시양태에서, R15a와 R15b는 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 형성하고; R15c와 R15d는 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 형성한다.
일부 실시양태에서, D는 존재하지 않고, R15b와 R15c는 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 1, 2, 3 또는 4개의 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, OH, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴 또는 헤테로아릴로 각각 임의 치환된 아릴, 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬 또는 3-내지 10-원의 헤테로시클로알킬기를 형성한다.
일부 실시양태에서, D는 존재하지 않고, R15b와 R15c는 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 1, 2, 3 또는 4개의 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, OH, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴 또는 헤테로아릴로 각각 임의 치환된 C3-C10 시클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, D는 존재하지 않고, R15b와 R15c는 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 1, 2, 3 또는 4개의 할로 또는 C1-C4 알킬로 임의 치환된 C3-C10 시 클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, D는 존재하지 않고, R15b와 R15c는 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 1, 2, 3 또는 4개의 할로 또는 C1-C4 알킬로 임의 치환된 C7-C10 비시클릭 시클로알킬기를 형성한다.
일부 실시양태에서, p 및 q는 각각 1이다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 R15a, R15b, R15c, R15d는 H 이외의 것이다.
본원에 정의된 바와 같은 "시클릭 보로닉 에스테르"의 추가 예로는 하기 구조의 보로닉 에스테르가 포함된다.
Figure 112006010689824-PCT00018
상기 식 중,
W는 치환 또는 비치환된 C4-C10 시클로알킬 고리, 또는 치환 또는 비치환된 페닐 고리이고; W1은 서로 독립적으로 치환 또는 비치환된 C3-C6 시클로알킬 고리이다. 기 R15a, R15b, R15c, R15d, R15e, R15f, p 및 q는 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 직쇄 또는 분지된 포화 탄화수소기를 지칭한다. 알킬기의 예로는, 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸), 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등이 포함된다. 알킬기는 1 내지 약 20, 2 내지 약 20, 1 내지 약 10, 1 내지 약 8, 1 내지 약 6, 1 내지 약 4, 1 내지 약 3개의 탄소 원자를 함유할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬기를 지칭한다. 알케닐기의 예로는, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐 등이 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같이, "알키닐"는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬기를 지칭한다. 알키닐기의 예로는, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 등이 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같이, "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환기를 갖는 알킬기를 지칭한다. 할로알킬기의 예로는, CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 등이 포함된다. 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 알킬기는 "퍼할로알킬"로 지칭될 수 있다. 퍼할로알킬기의 예로는, CF3 및 C2F5가 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같이, "카르보시클릴"기는 포화된 (즉, 이중 또는 삼중 결합을 함유하지 않는) 또는 불포화된 (즉, 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유하는) 시클릭 탄화수소 부분일 수 있다. 카르보시클릴기는 모노-또는 폴리시 클릭일 수 있다. 카르보시클릴기의 예로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 1,3-시클로펜타디에닐, 시클로헥세닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카르닐, 아다만틸, 페닐 등이 포함된다. 카르보시클릴기는 방향족 (예를 들어, "아릴") 또는 비-방향족 (예를 들어, "시클로알킬")일 수 있다. 일부 실시양태에서, 카르보시클릴기는 3 내지 약 20, 3 내지 약 10, 또는 3 내지 약 7개의 탄소 원자를 가질 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, "아릴"은, 예를 들어 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 인다닐, 페난트레닐, 인다닐, 인데닐 등과 같은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 비롯한 방향족 카르보시클릴기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 아릴기는 6 내지 약 18개의 고리-형성 탄소 원자를 갖는다.
본원에 사용되는 바와 같이, "시클로알킬"은, 고리화된 알킬, 알케닐 및 알키닐기를 비롯한 비-방향족 카르보시클릴기를 지칭한다. 시클로알킬기는 비-또는 폴리-시클릭 고리계를 포함할 수 있다. 시클로알킬기의 예로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카르닐, 아다만틸 등이 포함된다. 또한, 시클로알킬의 정의에는 시클로알킬 고리에 접합된 (즉, 시클로알킬 고리와 공통의 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 부분, 예를 들어 시클로펜탄의 벤조 유도체 (인다닐), 시클로헥산의 벤조 유도체 (테트라히드로나프틸) 등도 포함된다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬기는 3, 4, 5, 6 또는 7개의 고리-형성 탄소 원자를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬기는 0, 1 또는 2개의 이중 또는 삼중 고리-형성 결합을 가질 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, "헤테로카르보시클릴"기는 카르보시클릴기의 하나 이상의 고리-형성 탄소 원자가 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자로 치환된 포화 또는 불포화 카르보시클릴기일 수 있다. 헤테로카르보시클릴기는 방향족 (예를 들어, "헤테로아릴") 또는 비-방향족 (예를 들어, "헤테로시클로알킬")일 수 있다. 헤테로카르보시클릴기는 수소화 또는 부분 수소화된 헤테로아릴기에 상응할 수 있다. 헤테로카르보시클릴기는 하나 이상의 헤테로원자 이외에도 약 1 내지 약 20개, 약 2 내지 약 10개 또는 약 2 내지 약 7개의 탄소 원자를 함유할 수 있고, 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다. 헤테로카르보시클릴기의 예로는, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 2,3-디히드로벤조푸릴, 1,3-벤조디옥솔, 벤조-1,4-디옥산, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐 등이 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴"기는 황, 산소 또는 질소와 같은 하나 이상의 헤테로원자 고리원을 갖는 방향족 헤테로카르보시클릴기이고, 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 탄화수소가 포함된다. 헤테로아릴기로는, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴 등이 포 함되나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기는 3 내지 약 20개의 고리-형성 탄소 원자를 가질 수 있고, 추가 실시양태에서, 헤테로 아릴기는 약 3 내지 약 12개의 고리-형성 탄소 원자를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기는 1 내지 약 4개, 1 내지 약 3개 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는다.
본원에 사용되는 바와 같이, "헤테로시클로알킬"은 하나 이상의 고리-형성 탄소 원자가 O, N 또는 S와 같은 헤테로원자로 치환된 고리화된 알킬, 알케닐 및 알키닐기를 비롯한 비-방향족 헤테로카르보시클릴기를 지칭한다. 고리-형성 탄소 및 S 및 N와 같은 헤테로원자는 헤테로시클로알킬 부분에서 추가로 산화될 수 있다. 예를 들어, 고리-형성 탄소 또는 헤테로원자는 1개 또는 2개의 옥소 또는 술피도 부분 (예를 들어, >C=O, >S=O, >S(=O)2, N→O 등)을 가질 수 있다. 헤테로시클로알킬의 정의에는 비-방향족 헤테로시클릭 고리에 접합된 (즉, 비-방향족 헤테로시클릭 고리와 공통의 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 부분, 예를 들어 포화 헤테로사이클의 프탈리미딜, 니프탈리미딜 피로멜리틱 디이미딜, 프탈라닐 및 벤조 유도체, 예를 들어 인돌렌 및 이소인돌렌기가 포함된다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬기는 3 내지 약 20개의 고리-형성 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬기는 3, 4, 5, 6 또는 7개의 고리-형성 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬기는 0, 1 또는 2개의 이중 또는 삼중 고리-형성 결합을 갖는다.
본원에 사용되는 바와 같이, "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "알콕시"는 -O-알킬기를 지칭한다. 알콕시기의 예로는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시 등이 포함된다. 일부 실시양태에서, 알콕시기는 1 내지 20, 1 내지 12개, 1 내지 8개, 1 내지 6개, 1 내지 4개 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에 사용되는 바와 같이, "알콕시알콕시"는 -O-알킬-O-알킬기를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "티오알콕시"는 O 원자가 S 원자로 치환된 알콕시기를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "아릴옥시"는 -O-아릴기를 지칭한다. 아릴옥시기의 일례는 페녹시이다.
본원에 사용되는 바와 같이, "티오아릴옥시"는 O 원자가 S 원자로 치환된 아릴옥시기를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "아르알킬"은 아릴기로 치환된 알킬 부분을 지칭한다. 아르알킬기의 예로는, 벤질 및 나프틸메틸기가 포함된다. 일부 실시양태에서, 아르알킬기는 7 내지 11개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에 사용되는 바와 같이, "아미노"는 -NH2기를 지칭한다. "알킬아미노"는 알킬기로 치환된 아미노기를 지칭하고, "디알킬아미노"는 2개의 알킬기로 치환 된 아미노기를 지칭한다. 반대로, "아미노알킬"은 아미노기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "카르보닐"은 >C=O를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "카르복시" 또는 "카르복실"은 -COOH를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "히드록시"는 -OH를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "머캅토"는 -SH를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "우레이도"는 -NHCONH2를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "술피닐"은 >SO를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "술포닐"은 >SO2를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "옥시"는 -O-를 지칭한다.
상기 화학적 용어가 복합되어 화학기의 조합을 함유하는 부분을 지칭할 수 있다. 이러한 복합어는 일반적으로 언급된 용어가 앞에 오는 용어로 치환된 것으로 이해되도록 해석된다. 예를 들어, "알킬카르보닐알케닐"은 카르보닐기로 치환되고, 다시 알킬기로 치환된 알케닐기를 지칭한다. 또한, 하기 용어는 이러한 복합어를 예시하는 것일 수도 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, "카르보시클릴알킬"은 카르보시클릴기로 치환된 알킬 부분을 지칭한다. 카르보시클릴알킬기의 예로는, "아르알킬" (아릴로 치환된 알킬) 및 "시클로알킬알킬" (시클로알킬로 치환된 알킬)이 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같이, "카르보시클릴알케닐"은 카르보시클릴기로 치환된 알케닐 부분을 지칭한다. 카르보시클릴알케닐기의 예로는, "아르알케닐" (아릴로 치환된 알케닐) 및 "시클로알킬알케닐" (시클로알킬로 치환된 알케닐)이 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같이, "카르보시클릴알키닐"은 카르보시클릴기로 치환된 알키닐 부분을 지칭한다. 카르보시클릴알키닐기의 예로는, "아르알키닐" (아릴로 치환된 알키닐) 및 "시클로알킬알키닐" (시클로알킬로 치환된 알키닐)이 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같이, "헤테로카르보시클릴알킬"은 헤테로카르보시클릴기로 치환된 알킬 부분을 지칭한다. 헤테로카르보시클릴알킬기의 예로는, "헤테로아릴알킬" (헤테로아릴로 치환된 알킬) 및 "헤테로시클로알킬알킬" (헤테로시클로알킬로 치환된 알킬)을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "헤테로카르보시클릴알케닐"은 헤테로카르보시클릴기로 치환된 알케닐 부분을 지칭한다. 헤테로카르보시클릴알케닐기의 예로는, "헤테로아릴알케닐" (헤테로아릴로 치환된 알케닐) 및 "헤테로시클로알킬알케닐" (헤테로시클로알킬로 치환된 알케닐)이 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같이, "헤테로카르보시클릴알키닐"은 헤테로카르보시클릴기로 치환된 알키닐 부분을 지칭한다. 헤테로카르보시클릴알키닐기의 예로는, "헤테로아릴알키닐" (헤테로아릴로 치환된 알키닐) 및 "헤테로시클로알키닐알킬" (헤테로시클로알킬로 치환된 알키닐)이 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "보호기"는 히드록실기, 아미노기 및 카르복실기와 같은 관능기에 선택적으로 부가되고 그로부터 제거될 수 있는 화학적 관능기를 지칭한다. 보호기는 상기 관능기가 화합물이 노출되는 화학 반응 조건에 대해 불활성이 되도록 하기 위해 화학적 화합물 내로 통상적으로 도입된다. 임의의 각종 보호기가 본 발명과 함께 사용될 수 있다. 아미노 부분의 보호기는 "아미노 보호기"로 지칭될 수 있고, 구아니디노 부분의 보호기는 "구아니디노 보호기"로 지칭될 수 있다. 아미노 및 구아니디노 보호기는 화학식 아릴-SO2-, 알킬-SO2-, 아릴-C(=0)-, 아르알킬-C(=O)-, 알킬-C(=O)-, 아릴-OC(=O)-, 아르알킬-OC(=O)-, 알킬-OC(=O)-, 아릴-NHC(=O)-, 알킬-NHC(=O)-등 (여기서, 상기 알킬, 아릴 및 아르알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있음)를 가질 수 있다. 아미노 및 구아니디노 보호기의 예로는, t-부틸옥시카르보닐 (BOC), 플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 및 프탈리미도기도 포함될 수 있다. 다른 보호기로는 하기 부분이 포함된다.
Figure 112006010689824-PCT00019
추가의 대표적 보호기는, 전문이 본원에 참고로서 인용된 문헌 [T. W. Green and P. G. M. Wuts, Protective Group in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999)]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, "치환된"이란 화학기의 하나 이상의 수소 원자가 비-수소 부분으로 대체된 것을 나타낸다. 치환기의 예로는, F, Cl, Br, I, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 할로알킬, NRERF, N3, NO2, CN, CNO, CNS, C(=O)ORE, RECO, REC(=O)O, RECONRE, RERFNCO, 우레이도, ORE, SRE, SO2-알킬, SO2-아릴 및 SO2-NRERF (여기서, RE 및 RF는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)가 포함된다. 다르게는, RE와 RF는 이들이 부착되어 있는 질소와 합쳐져 5 내지 7원의 헤테로시클릭 고리, 예를 들어 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 N-메틸피페라지닐을 형성할 수 있다. 본원에서 화학기가 "치환된" 경우, 이는 치환기를 전체 원자가까지 가질 수 있되, 단 생성되는 화합물이 안정한 화합물 또는 안정한 구조이며, 예를 들어 메틸기는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고, 메틸렌기는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있으며, 페닐기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, "이탈기"는 친핵성 치환기에 따라 친핵체로 치환될 수 있는 임의의 기를 지칭한다. 이탈기의 예로는, 할로 (F, Cl, Br, I), 히드록실, 알콕시, 머캅토, 티오알콕시, 트리플레이트, 알킬술포닐, 치환된 알킬술포네이트, 아릴술포네이트, 치환된 아릴술포네이트, 헤테로시클로술포네이트 또는 트 리클로로아세트이미데이트가 포함된다. 대표적인 예로는, p-(2,4-디니트로아닐리노)벤젠술포네이트, 벤젠술포네이트, 메틸술포네이트, p-메틸벤젠술포네이트, p-브로모벤젠술포네이트, 트리클로로아세트이미데이트, 아실옥시, 2,2,2-트리플루오로에탄술포네이트, 이미다졸술포닐 및 2,4,6-트리클로로페닐이 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같이, "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 단리된 후에도 유지되기에 충분히 확고하고, 바람직하게는 효능있는 치료제로 제제화될 수 있는 화합물을 지칭한다. 본 발명은 단지 안정한 화합물에 관한 것이다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭일 수 있다 (예를 들어, 하나 이상의 입체중심을 가질 수 있음). 달리 언급되지 않는 한, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 같은 모든 입체이성질체가 의도된다. 비대칭 치환된 탄소 원자를 함유한 본 발명의 화합물은 광학적 활성 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적 활성 출발 물질로부터 광학적 활성 형태를 제조하는 방법, 예를 들어 라세미 혼합물의 분해 또는 입체선택적 합성에 의한 방법은 당업계에 공지되어 있다. 올레핀, C=N 이중 결합의 많은 기하 이성질체도 본원에 기재된 화합물 중에 존재할 수 있으며, 이러한 모든 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되고, 이성질체의 혼합물 또는 분리된 이성질체 형태로 단리될 수 있다.
상기한 것 이외에도, 본원에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 가져 화학식 I의 화합물의 반대 거울상이성질체에 비해 우수한 생물학적 활성을 나타내는 하나의 거울상이성질체를 형성할 수 있다. 양쪽 배열 모두 본 발명의 부분으로서 고려된다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 R2 치환기는 S 또는 R 배열 중 하나로 존재할 수 있다. 본 발명의 바람직한 거울상이성질체 배열의 예는 화학식 I-s의 화합물이나, 이 예에 제한되도록 의도되는 것은 아니다. 필요한 경우, 당업계에 공지된 방법에 의해 라세미 물질의 분리를 달성할 수 있다.
<화학식 I-s>
Figure 112006010689824-PCT00020
본 발명의 화합물은 케토-에놀 호변이성질체와 같은 호변이성질체를 포함할 수도 있다. 호변이성질체 형태는 평형 상태일 수 있거나 또는 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 입체적으로 제한될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에서 나타나는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수도 있다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소로는 삼중수소 및 중수소가 포함된다.
어구 "제약상 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제나 합병증 없이 이익/위험 비율을 합당하게 하여 인간 및 동물의 조직과 접촉시키는 적합한 화합물, 물질, 조성물 및(또는) 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 본원에 사용되는 바와 같이, "제약상 허용되는 염"은 기존의 산 또는 염기 부분을 그의 염 형태로 전환시킴으로써 모 화합물을 변형시킨, 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예로는, 아민 등의 염기성 잔기의 광물산 염 또는 유기산 염, 카르복실산 등의 산성 잔기의 알칼리 또는 유기염 등이 포함된다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 비독성염 또는 사급 암모늄염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상의 비독성 염에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기 산으로부터 유래된 염; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산과 같은 유기 산으로부터 제조된 염 등이 포함된다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법으로 염기성 또는 산성 부분을 함유한 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이러한 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태를 물 또는 유기 용매 또는 2 종 이상의 혼합물 (일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직함) 중에서 화학양론적양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적절한 염은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418; 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에 열거되어 있으며, 각 문헌의 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다.
화합물의 염 및 용매화물을 비롯한, 본 발명의 화합물을 공지된 유기 합성 기술을 사용하여 제조할 수 있고 다수의 가능한 합성 경로에 따라 합성할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응을 유기 합성 분야의 숙련인에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적절한 용매에서 수행할 수 있다. 적절한 용매는 반응이 일어나는 온도, 즉 용매의 빙점 내지 용매의 비점일 수 있는 온도에서 출발 물질 (반응물), 중간체, 또는 생성물에 대해 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응을 한가지 용매 또는 하나를 초과한 용매의 혼합물에서 수행할 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계에 적절한 용매를 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 요구, 및 적합한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학적 성질은 예를 들면, 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley ＆ Sons, Inc., New York (1999)]에서 찾아볼 수 있으며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
반응을 당업계에 공지된 임의의 적절한 방법에 따라 모니터링할 수 있다. 예를 들면, 생성물 형성을 분광학적 수단, 예컨대 핵자기 공명 분광법 (예, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법 (예, 자외선-가시광선), 또는 질량 분석법에 의 해, 또는 크로마토그래피, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박막 크로마토그래피에 의해 모니터링할 수 있다.
본 발명의 화합물을 당업계 (예를 들어, 미국 특허 제4,537,773호 및 미국 특허 제5,614,649호; 상기 문헌 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있는 아미노보론산, 그의 에스테르, 및 관련 화합물의 제조 방법에 따라 제조할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 3개의 단편 구성성분 (F1, F2, 및 F3)의 순차적인 커플링에 의해 제조할 수 있다.
F1 단편
본 발명의 화합물의 합성은 하기 화학식 A의 구조를 갖는 붕소-함유 단편 (F1)을 포함할 수 있다.
Figure 112006010689824-PCT00021
F1의 보로닉 에스테르 잔기의 예로는 화학식 A에서 루프 연결 산소 원자에 의해 표시된 것처럼 디올 에스테르를 들 수 있다.
화학식 A에서 붕소 원자에 대한 알파 탄소 원자에서의 입체화학을 F1의 제조에서 비대칭 보로닉 에스테르기를 사용하여 조절할 수 있다. 예를 들어, 보론산의 피난디올 에스테르는 입체화학적으로 순수하거나, 또는 입체화학적으로 실질적으로 순수한 F1 단편의 제조를 촉진할 수 있다. 예를 들어, F1 단편은 하기 화학식 B의 화합물 ((+)-피난디올로부터 수득된 피난디올 보로닉 에스테르를 나타냄)을 강염기 (예, 리늄 디이소프로필아미드 또는 리튬 디시클로헥실아미드)와 디클로로메탄 또는 디브로모메탄의 존재 하에 반응시킨 후에, 루이스산 (예, ZnCl2, ZnBr2, 또는 FeCl3)을 첨가하여 붕소에 대한 알파 탄소에서 새로 도입된 입체중심을 갖는 하기 화학식 C (식중, L은 할로임)의 화합물을 수거함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112006010689824-PCT00022
Figure 112006010689824-PCT00023
이제 화학식 C의 화합물을 알칼리 아미드 (예, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 및 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드), 또는 새로 형성된 입체중심을 효과적으로 전화시키고 (예를 들어, SN2형 메카니즘에 의해) 할로기 (예, 클로로) 위치에 아민기 (NR2)를 도입하는 기타 친핵체와 반응시켜, 하기 화학식 D (식중, R은 예를 들면, 알킬, Si(알킬)3, 아릴, 또는 아르알킬일 수 있음)의 화합물을 형성할 수 있다.
Figure 112006010689824-PCT00024
화학식 D의 화합물은 NR2기를 NH2로 전환시킬 수 있는 물질, 또는 그의 염과 추가로 반응하여 아민을 통해 추가의 단편과 실질적으로 커플링될 수 있는 F1 단편을 형성할 수 있다. NR2기를 NH2로 전환시키는 적절한 물질은 양성자성 산일 수 있으며, 예를 들어 R이 실릴기일 경우 (예, 트리메틸실릴)에는 HCl일 수 있다.
화학식 B의 화합물을 또한 트리알콕시보란, 바람직하게는 트리이소프로폭시보란을 (1S, 2S, 3R, 5S)-(+) 피난디올과 반응시켜, 모노-알콕시 [(1S, 2S, 3R, 5S)-(+) 피난디올] 보란 중간체를 제공하는 것을 포함하는 2단계 절차에 따라 제조할 수 있으며, 여기서 트리알콕시보란의 2개의 알콕시기는 (1S, 2S, 3R, 5S)-(+) 피난디올에 의해 대체된다. 이러한 혼합된 피난디올 알콕시 보란은, 적합한 유기금속 유도체, 예를 들면 그리나르 시약 R1CH2MgBr 또는 알킬 리튬 R1CH2Li와의 반응시, 양호한 수율 및 순도로 화학식 B의 화합물을 제공한다. 트리이소프로폭시보란으로부터 출발하여 중간체인 혼합된 피난디올 이소프로폭시 보란 (F) 및 화학식 B의 화합물을 제공하기 위한 과정은 하기 반응식으로 표시되고, 본원 실시예 A.2에 예시되어 있다.
<반응식>
Figure 112006010689824-PCT00025
따라서, 본 발명은 또한 a) 화학식 II-c의 중간체를 형성하기 위한 시간 동안 및 적합한 조건하에 하기 화학식 II-b의 디올과 하기 화학식 II-a의 적절한 트리알콕시보란을 반응시키는 단계; 및 b) 화학식 II의 화합물을 형성하기 위한 시간 동안 및 적합한 조건하에 하기 화학식 II-c의 중간체와 i) 화학식 R1CH2MXhal의 시약 (식중, M은 금속이고, Xhal은 할로겐임) 또는 ii) 화학식 R1CH2Li의 시약을 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure 112006010689824-PCT00026
상기 식 중, 가변 요소는 상기 정의한 바와 같다.
<화학식 II-a>
Figure 112006010689824-PCT00027
<화학식 II-b>
Figure 112006010689824-PCT00028
<화학식 II-c>
Figure 112006010689824-PCT00029
상기 식 중, R17은 각각 독립적으로 C1-C10 알킬 또는 C3-C10 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R17은 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R17은 이소프로필이다,.
일부 실시양태에서, 화학식 II-b의 디올은 피난디올, 피나콜, 비시클로헥실-1,1'-디올, 1,2-에탄디올, 1,3-프로판디올, 1,2-프로판디올, 2,3-부탄디올, 1,1,2,2-테트라메틸에탄디올, 1,2-디이소프로필에탄디올, 5,6-데칸디올, 1,2-디시클로헥실에탄디올, 비시클로헥실-1,1'-디올, 디에탄올아민, 또는 1,2-디페닐-1,2-에탄디올이다.
일부 실시양태에서, 화학식 II-b의 디올은 피난디올이다.
일부 실시양태에서, 화학식 R1CH2MXhal은 그리나르 시약이다.
일부 실시양태에서, 화학식 R1CH2MXhal은 R1CH2MgBr이다.
일부 실시양태에서, R1은 이소프로필이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 a) 화학식 II-ii의 중간체를 형성하기 위한 시간 동안 및 적절한 조건하에 (1S,2S,3R,3S)-(+)-피난디올과 트리이소프로폭시 보란을 반응시키는 단계; 및 b) 화학식 II-i의 화합물을 형성하기 위한 시간 동안 및 적합한 조건하에 하기 화학식 II-ii의 중간체와 이소부틸 마그네슘 브로마이드를 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 II-i의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 II-i>
Figure 112006010689824-PCT00030
<화학식 II-ii>
Figure 112006010689824-PCT00031
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II-ii의 화합물을 제공한다.
<화학식 II-ii>
Figure 112006010689824-PCT00032
반응 단계를 시약 및 생성물에 대해 비반응성이고 보다 저온 (예, 실온보다 낮은 온도)에서 시약의 배합을 가능하게 하는 임의의 적절한 용매에서 수행할 수 있다. 적절한 용매로는 에테르, 예컨대 디메톡시메탄, 테트라히드로푸란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 아니솔, 또는 t-부틸 메틸 에테르가 포함된다. 일부 실시양태에서, 에테르 용매는 테트라히드로푸란 및(또는) 디에틸 에테르를 함유한다.
본원에 기재되어 있는 방법의 반응을 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있는 적합한 온도에서 수행할 수 있다. 반응 온도는 예를 들면, 시약 및 용매 (존재할 경우)의 융점 및 비점; 반응의 열역학 (예를 들면, 격렬한 발열 반응은 감온에서 수행될 필요가 있을 수 있음); 및 반응의 역학 (예를 들면, 고 활성 에너지 장벽은 승온을 요구할 수 있음)에 따라 좌우될 것이다. "승온"이란 실온 (약 22℃)을 초과한 온도를 지칭하고 "감온"이란 실온 미만의 온도를 지칭한다.
일부 실시양태에서, 적절한 온도는 감온이다. 혼합된 트리알콕시보란 중간체를 제조하기 위한 트리알콕시보란과 디올의 반응은 예를 들면, 약 -20 내지 약 10℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 트리알콕시보란과 디올의 반응을 약 0℃에서 수행할 수 있다. 혼합된 트리알콕시보란 중간체와 유기 금속 시약 R1CH2MXhal 또는 알킬 리튬 시약 R1CH2Li의 반응을 예를 들면, 약 -100 내지 약 -20℃의 온도에서 수행할 수 있다. 일부 실시양태에서, 혼합된 트리알콕시보란 중 간체와 R1CH2MXhal의 반응을 약 -78℃에서 수행할 수 있다.
본원에 기재되어 있는 방법의 반응을 공기 중에서 또는 비활성 분위기 하에서 수행할 수 있다. 전형적으로는, 실질적으로 공기와 반응성인 시약 또는 생성물을 함유하는 반응을 당업계에 널리 공지되어 있는 공기-민감 합성 기술을 사용하여 수행할 수 있다.
B. F2 단편
본 발명의 화합물의 중간부를 F1-F2 중간체를 형성하기 위한 펩티드 결합 형성에 의해 단편 F1과 커플링되는 단편 F2로 표시할 수 있다. 펩티드 결합, 또는 아미드 결합을 통한 화합물의 커플링 방법은 당업계에 널리 공지되어 있고, 예를 들면 문헌 [The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 1., eds. Gross, et al., Academic Press, 1979]에 개시되어 있다. F2 단편의 예가 하기 화학식 E로 제공된다 (Pg는 아미노 보호기이고, R2는 본원에서 정의된 바와 같음). 또한, Boc 또는 기타 아미노 보호기를 사용하여 아미노산의 아미노기를 보호하는 것도 당업계에 널리 공지되어 있다.
Figure 112006010689824-PCT00033
아미노산 또는 아미노산 유도체인 화학식 E의 화합물은 시판되고 있거나 또는 통상의 방법으로 제조된다. 그 예로서, 아자-세린을 예를 들면, 아스파라긴 측 쇄의 아미드가 아민 (이후 보호될 수 있음)으로 전환되는 아스파라긴을 사용하는 호프만 자리옮김 (호프만 반응; Hoffman's Reaction)에 의해 일반적으로 제조할 수 있다. 예를 들어 아미노산의 호프만 자리옮김을 수행하기 위한 방법은 당업계에 공지되어 있고 또한 하기 실시예에 제공되어 있다. 또한, 아자-세린을 문헌 [Zhang, et al. J. Org. Chem., 1997, 62, 6918-6920]에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수도 있다. Boc-시아노아르기닌 유도체를 문헌 [Wagenaar et al., J. Org. Chem. 1993, 58, 4331-4338]에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다. R2가 -CH2CH2CH2NHC(=NR4)NH-Y, -CH2CONR5R6, -CH2NHCONR5R6, -CH2NR9R10, 또는 -CH(R7)ZR8인 F2 단편의 합성이 본원에 추가로 기재되어 있다. F2 단편을 시판원으로부터 입수하거나 또는 당업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
C. F3 단편
추가의 단편 (F3)은 예를 들어, F2가 친핵체 (예, 아민)를 함유하고 F3이 친전자체 (예, CO, SO2, 등) 및 임의로는 이탈기 (예, 할로, 히드록시, 알콕시, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 등)를 함유하는 경우에 친핵성 치환 또는 첨가 반응과 같은 다양한 수단에 의해 F2-F1 중간체의 F2 단편에 커플링될 수 있다. 예시적인 F3 단편은 화학식 RXCOXL, RXSO2XL, RXNCO, 또는 RXHCO (예를 들어, Rx는 본원에서 정의된 RA, RB, 또는 RC일 수 있고 XL은 이탈기일 수 있음)을 가질 수 있다. RXCOXL (예를 들어, XL은 OH임)의 F2-F1 중간체에의 커플링을 펩타이드 결합 형성을 위한 표준 절차에 따라 수행하여 F3 및 F2 단편이 아미드 결합을 통해 커플링된 화학식 F3-F2-F1을 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 다른 실시양태에서, F3 및 F2는 RXSO2XL이 F2-F1 중간체 (F2-F1 중간체의 아미노 잔기가 RXSO2XL의 XL 이탈기를 대체함)와 반응하여 제조된 술포닐아미노 연결에 의해 커플링될 수 있다. 또한, RXNCO의 F2-F1 중간체의 아미노 잔기와의 반응에 의해 우레아 연결 (-HNCONH-)이 생성될 수 있고, 반면 RXHCO의 F2-F1 중간체의 아미노 잔기와의 반응 후에 생성된 이민 잔기의 환원에 의해 아민 연결이 형성될 수 있다. 기타 커플링 수단이 당업계에 공지되어 있고 또한 적절하다. F3 단편을 시판원으로부터 입수할 수 있거나 또는 당업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
R2가 -(CH2)dCH(R7)NR9R10인 본 발명의 특정 화합물을 R10 아미노 보호기를 제거하여 R10이 H인 상응하는 탈보호된 화합물을 형성함으로써 제조할 수 있다. 이러한 탈보호된 화합물은 화학식 R10aXL (식중, R10a는 H 및 XL이 이탈기, 예컨대 할로 또는 술폰산 유도체인 것을 제외하고는 R10과 동일한 의미를 갖거나, 또는 R10a와 XL은 함께 예를 들면, 반응성 알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로카르보시클릴 이소시아네이트, 또는 알킬, 카르보시클릴, 헤테로카르보시클릴 술포닐이소시아네이트를 나 타냄)을 갖는 시약과 반응할 수 있다. 예를 들면, 실시예 D.26의 화합물을 실시예 D.16.6의 벤질옥시카르보닐기의 탈보호에 의해 실시예 D.17의 화합물을 제공함으로써 제조할 수 있고, 상기 화합물로부터 아자세린 질소가 차후에 아실화될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 아자세린 화합물 (예를 들어, R2가 -CH2NH2일 경우)의 제조 방법을 제공한다. 일반적으로, 아자세린기는 아자세린기의 질소 중 하나에 부착된 벤질옥시카르보닐기 (-C(=O)OCH2(C6H5))의 제거에 의해 생성될 수 있다 (예를 들어, R2가 -CH2NR9R10이고 R9가 H이고 R10이 -C(=O)OCH2(C6H5)인 화학식 I의 화합물). 벤질옥시카르보닐기의 제거는 환원제, 예컨대 수소화 시약으로 처리함으로써 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 수소화 시약은 임의로 금속 촉매 (예, Pd/C 10％)의 존재하에 사용되는 H2를 함유한다. 수소화는 또한 HCl과 같은 양성자성 산의 존재 하에 그리고 예를 들어, 알콜 및(또는) 에테르 용매를 함유하는 적절한 수소화 용매 중에서 수행할 수 있다. 일부 실시양태에서, 수소화 용매는 1,4-디옥산과 같은 에테르를 함유한다. 추가의 실시양태에서, 수소화 용매는 메탄올과 같은 알콜을 함유한다. 추가의 실시양태에서, 수소화 용매는 알콜과 에테르의 혼합물을 함유한다. 본 발명의 방법에 따른 아자세린 화합물의 예시적인 제조가 예를 들어, 실시예 D.17에 제공되어 있다. 온도, 압력, 분위기 등을 비롯한 반응 파라미터는 화학 합성 분야의 숙련인에 의해 용이하게 결정되고 반응 과정을 예를 들어, NMR을 비롯한 통상의 방법으로 모니터링할 수 있다.
따라서, 본 발명은 R2가 -CH2NH2인 화학식 I의 화합물을 형성하기 위한 시간 동안 및 적합한 조건하에 R2의 벤질옥시카르보닐기에 대해 선택적인 적합한 수소화제와 R2가 -CH2NH-C(=O)OCH2(C6H5)인 화학식 I의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112006010689824-PCT00034
상기 식 중,
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C3-C7 시클로알킬이고;
R2는 -CH2NH2이고;
Q는 -B(OR14)2, 또는 2 내지 20개의 탄소 원자, 및 임의로는 N, S 또는 O일 수 있는 헤테로원자를 함유한 시클릭 보로닉 에스테르이고;
R14는 C1-C4 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
X는 RAC(=O)-이고;
RA는 R20으로 임의 치환된 C1-C20 알킬, R20으로 임의 치환된 C2-C20 알케닐, R20으로 임의 치환된 C2-C20 알키닐, 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 카르보시클릴 또는 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴이고;
R20은 -CN, 할로, 할로알킬-, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, -C02H, -C(=O)C02H, -C(=O)NH2, -C(=O)H, -S(=O)NH2, -S(=O)2NH2, -OH, -SH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)R20a, -NHC(=O)OR20a, -OR20a, -SR20a, -S(=O)R20a, -S(=O)2R20a, -S(=O)2-NHR20a, -SC(=O)R20a, -C(=O)R20a, -C(=O)NHR20a, -C(=O)O-R20a, -NHS(=O)2R20a, -NHR20b, 프탈이미도, -(O-알킬)r, -O-알킬-OH, -(O-알킬)r-OH, -OR20c, -SR20c, -O-알킬-R20c, -S-알킬-R20c, -S(=O)-R20c, -S(=O)2-R20c, -S(=O)2-NHR20c, -SC(=O)R20c, -C(=O)R20c, -C(=O)OR20c, -C(=O)NHR20c, 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 카르보시클릴, 및 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R20a는 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐이고; 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 하나 이상의 할로, C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 -NHR20b로 임의 치환되고;
R20b는 아미노 보호기이고;
R20c는 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 카르보시클릴 또는 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴이고;
R21은 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C2-C20 알키닐, C1-C20 알콕시, C1-C20 티오알콕시, -OH, -CN, 할로, 할로알킬, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NHC(=O)O-알킬, -NHC(=O)알킬, -C(=O)O-알킬, -C(=O)알킬, -S(=O)-알킬, -S(=O)2-알킬, -S(=O)-아릴, -S(=O)2-아릴, 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 카르보시클릴, 및 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R22는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 페닐, 할로, 할로알킬, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 알킬-OC(=O)-, 알킬-C(=O)-, 아릴-OC(=O)-, 알킬-OC(=O)NH-, 아릴-OC(=O)NH-, 알킬-C(=O)NH-, 알킬-C(=O)O-, (알킬-O)r-알킬, HO-(알킬-O)r-알킬-, -OH, -SH, -CN, -N3, -CNO, -CNS, 알킬-S(=O)-, 알킬-S(=O)2-, H2NS(=O)- 및 H2NS(=O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되 고;
r은 2, 3, 4 또는 5이다.
일부 실시양태에서, 수소화제는 Pd/C 10％의 존재하 H2 및 1,4-디옥산 중 HCl이다.
보로닉 에스테르/보론산 전환
보로닉 에스테르, 예컨대 피난디올 에스테르를 함유하는 본 발명의 화합물을 임의의 적절한 수단으로 가수분해시켜 상응하는 보론산 (-B(OH)2) 유도체를 제조할 수 있다. 가수분해 조건은 보로닉 에스테르를 과량의 산, 예컨대 HCl과 같은 양성자성 산과 접촉시키는 것을 포함할 수 있다.
이에 반하여, 보론산을 산 화합물 (-B(OH)2)과 알콜, 예컨대 디올과 충분한 시간 동안 접촉시킴으로써 에스테르화하여 상응하는 에스테르를 생성할 수 있다. 에스테르화 반응은 산 또는 염기 촉매성일 수 있다.
본 발명은 특정 실시예를 통해 보다 상세히 기술될 것이다. 하기 실시예는 설명하기 위한 것이며, 어떤 식으로든 본 발명을 제한하고자 하지 않는다. 당업자는 본질적으로 동일한 결과를 얻기 위해 변화 또는 변경될 수 있는 다양한 중요하지 않은 파라미터를 잘 알 것이다.
실시예 A.1
(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤 조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸아민 히드로클로라이드 염의 합성법
단계 1: 2-(2-메틸프로필)-(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4, 6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤
Figure 112006010689824-PCT00035
디에틸 에테르 (300 ml) 중 (+)-피난디올 (23.9 g, 0.140 mol) 및 2-메틸프로필보론산 (15 g, 0.147 mol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고 헥산:에틸 아세테이트의 90:10 혼합물로 용출하는, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 230-400 메쉬)에 의해 정제하였다. 생성물 (32.6 g, 94％ 수율)을 맑은 오일로서 수득하였다.
Figure 112006010689824-PCT00036
단계 2: 2-[(1S)-1-클로로-3-메틸부틸]-(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤
Figure 112006010689824-PCT00037
리튬 디이소프로필아미드의 용액을, 헥산 중 부틸 리튬의 10.0 M 용액 (25.4 ml, 0.254 mol)을 건조 테트라히드로푸란 (60 ml) 중 디이소프로필아민 (35.7 ml, 0.254 mol)의 용액에 -50℃에서 첨가하고, 온도를 -30℃로 상승시킴으로써 제조하 였다. 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서, 상기 용액을 캐눌러를 통해 건조 테트라히드로푸란 (700 ml) 중 단계 1의 2-(2-메틸프로필)-(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤 (50 g, 0.212 mol) 및 CH2Cl2 (50 ml, 0.848 mol)의 용액에 옮겼다. 그 후에 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서, 디에틸 에테르 중 건조 아연 클로라이드의 1.0 M 용액 (339 ml, 0.339 mol)을 30분에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 실온으로 가온하였다. 회전식 증발에 의해 용매를 제거한 후에 잔류물을 석유 에테르 (1000 ml)와 암모늄 클로라이드의 10％ 수용액 (800 ml) 사이에서 분별하였다. 수성층을 추가로 석유 에테르 (300 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 약 9％ mol/mol의 출발 물질을 함유하는 갈색 오일 (59.0 g, 98％ 수율)로서 수득하였고 (1H-NMR), 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure 112006010689824-PCT00038
단계 3: N,N-비스(트리메틸실릴)-(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸아민
Figure 112006010689824-PCT00039
-78℃에서 냉각시키면서, 테트라히드로푸란 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.0 M 용액 (189 ml, 0.189 mol)을 테트라히드로푸란 (580 ml) 중 단계 2의 조질 2-[(1S)-1-클로로-3-메틸부틸]-(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤 (59.0 g, 91％ 순도, 0.189 mol)의 용액에 30분에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 서서히 가온하였다. 용매를 회전식 증발에 의해 제거하고 잔류물을 건조 헥산 (800 ml)에 취하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 고체를 셀라이트 케이크 상에서의 여과에 의해 제거하고, 건조 헥산 (3 x 100 ml)으로 세척하였다. 여액을 농축시켜 만족스러울 정도로 순수한 생성물을 갈색 오일 (79 g)로서 실제 정량적 수율로 제공하였다. 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure 112006010689824-PCT00040
단계 4: (1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸아민 히드로클로라이드 염
Figure 112006010689824-PCT00041
디옥산 (100 ml)과 디에틸 에테르 (200 ml)의 혼합물 중 단계 3의 조질 N,N-비스(트리메틸실릴)-(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메 타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸아민 (79 g, 0.193 mol)의 용액에, 디옥산 중 염화수소의 4 N 용액 (193 ml, 0.772 mol)을 0℃에서 냉각시키면서 첨가하였다. 그 후에 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 무수 헥산 (500 ml)에 취하고 디에틸 에테르 중 염화수소의 2 M 용액 (48 ml, 0.096 mol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 농축시켰다. 잔류물을 무수 헥산에 취하고 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 진공하에서 건조시켜 생성물 38.1 g (66％ 수율)을 얻었다. 제2 수거물 (4.13 g, 7％ 수율)을 모액으로부터 수득하였다.
Figure 112006010689824-PCT00042
실시예 A.2
2-(2-메틸프로필)-(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤의 변형된 합성법
단계 1: 2-(1-메틸에톡시)-(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤
Figure 112006010689824-PCT00043
무수 테트라히드로푸란 (350 ml) 중 (1S,2S,3R,5S)-(+)-피난디올 (50.0 g, 0.293 mol)의 용액에 트리이소프로폭시 보란을 질소하 0℃에서 교반하면서 서서히 첨가하였다. 2시간 후에 용매를 회전식 증발에 의해 제거하였다. 오일성 잔류물 을 헥산 (150 ml)에 재용해시키고 용액을 여과하여 매우 소량의 백색 고체를 제거하였다. 여액을 회전식 증발에 의해 농축시켜 맑은 오일로서 생성물 (62.6 g, 90％ 수율)을 얻었다.
Figure 112006010689824-PCT00044
단계 2: 2-(2-메틸프로필)-(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤
Figure 112006010689824-PCT00045
디에틸 에테르 중 이소부틸 마그네슘 브로마이드의 2 M 용액 (131.5 ml, 0.263 mol)을 무수 테트라히드로푸란 (330 ml) 중 단계 1에서 수득된 2-(1-메틸에톡시)-(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤 (62.6 g, 0.263 mol)의 용액에, 질소하 -78℃에서 교반하면서 1시간 동안 적가하였다. 그 후에 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 이어서 2 N의 황산 (150 ml)과 디이소프로필 에테르 (250 ml)의 혼합물에 옮겼다. 10분 동안 교반한 후에, NaCl 포화 용액 (100 ml)을 첨가하고 층을 분리하였다. 유기상을 염수 (100 ml)로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 5％의 디에틸 에테르로 용출하는, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하였다. 생성물을 맑은 오일 (38.45 g, 62％ 수율)로서 수득하였다.
실시예 B.1
카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)- 헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸]-
Figure 112006010689824-PCT00046
방법 A : HOAt/HATU
무수 DMF (100 ml) 중 BocNH(N02)ArgOH (15.7 g, 49.3 mmol)의 용액에, HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; 18.7 g, 49.3 mmol) 및 HOAt (1-히드록시-7-아자벤조트리아졸; 6.71 g, 49.3 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고 N-메틸모르폴린 (13.6 ml, 0.123 mol)을 첨가하였다. 10분 후에, 실시예 A.1의 (1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸아민 히드로클로라이드 염 (12.4 g, 41.1 mmol)을 첨가하였다. 냉각조를 제거하고 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (800 ml)로 희석하고, 시트르산의 2％ 용액 (2 x 150 ml), NaHCO3의 2％ 용액 (2 x 150 ml) 및 NaCl의 2％ 용액 (2 x 150 ml)으로 세척하였다. 수성상을 추가로 에틸 아세테이트 (150 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고 농축 시켰다. 생성된 오일성 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 ml)에 재용해시키고 용액을 냉수 (200 ml)로 세척하였다. 수성상을 추가로 에틸 아세테이트 (500 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (100 ml)에 용해시키고 용액을 헥산 (600 ml)에 교반하면서 서서히 첨가하였다. 백색 고체 (43.4 g)를 여과에 의해 수집하고 초기에는 헥산:에틸 아세테이트의 50:50 혼합물로, 그 후에 에틸 아세테이트로 용출하는, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 (100 ml)에 용해시키고 생성된 용액을 헥산 (600 ml)에 교반하면서 서서히 첨가하였다. 백색 고체 (15.2 g, 66％ 수율)를 여과에 의해 수집하였다.
방법 B: IBCF
무수 디클로로메탄 (100 ml) 중 BocNH(NO2)ArgOH (5.82 g, 18.2 mmol)의 현탁액에 N-메틸모르폴린 (2.0 ml, 18.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 -15℃로 냉각시킨 후 이소부틸 클로로포르메이트 (2.37 ml, 18.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -15℃에서 10분 동안 교반한 후 실시예 A.1에서 수득된 (1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸아민 히드로클로라이드 염 (5.0 g, 16.6 mmol)을 첨가하고, 그 직후에 추가로 N-메틸모르폴린 (2.0 ml, 18.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 -15℃에서 교반한 후, 실온으로 가온하고, 에틸 아세테이트 (150 ml), 물 (150 ml) 및 0.1 N의 염산 (10 ml) 사이에서 분별하였다. 유기상을 NaHC03 의 포화 용액으로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 오일성 잔류물 (9.25 g)을 에틸 아세테이트로부터의 결정화에 의해 정제하여 만족스러울 정도로 순수한 생성물 (5.03 g, 54％ 수율)의 3가지 수거물을 얻었다.
Figure 112006010689824-PCT00047
실시예 B.2
카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르, N-[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸l아미노]카르보닐]-2-히드록시프로필]-
Figure 112006010689824-PCT00048
Boc-L-트레오닌 (870 mg, 3.97 mmol, 1.2 당량)을 건조 DMF (30 ml)에 실온에서 용해시켰다. 상기 용액에, TBTU (N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1- 일)우로늄 테트라플루오로보레이트; 1270 mg, 3.97 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고 혼합물을 0 내지 5℃에서 냉각시켰다. 그 후에, NMM (0.9 ml, 8.27 mmol, 2.5 당량) 및 실시예 A.1의 (1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸아민 히드로클로라이드 염 (1000 mg, 3.3 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 에 틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하고 하기 용액으로 세척하였다: 시트르산 2％ (50 ml), 중탄산나트륨 2％ (50 ml), NaCl 2％ (50 ml). 유기 용액을 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에서 증발시켜 유리질 고체 1290 mg (수율 84.3％)을 제공하였다.
융점 25 내지 30℃
Figure 112006010689824-PCT00049
실시예 B.3
또다른 중간체 화합물
적합한 중간체로부터 출발하여 실시예 B.1 및 B.2에 기재되어 있는 절차 중 어느 하나에 따라, 하기 중간체를 제조하였다.
(2S)-2-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-5-우레이도펜탄아미드, N-[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]
Figure 112006010689824-PCT00050
(2S)-3-(아미노카르보닐)-2-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]프로판아미드, N-[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]
Figure 112006010689824-PCT00051
카르밤산 벤질 에스테르, N-[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-히드록시프로필]
Figure 112006010689824-PCT00052
실시예 B.4
(2S)-2-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-3-[(4-메틸벤조일)아미노]프로판아미드, N-[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노- 1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]-
Figure 112006010689824-PCT00053
실시예 G.6의 (2S)-2-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-3-[(4-메틸벤조일)아미노]-프로파노산 (650 mg, 2 mmol, 1.2 당량)을 건조 DMF (15 ml)에 질소하에서 용해시키고, TBTU (640 mg, 2 mmol, 1.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 내지 5℃ 빙수조에서 냉각시키고 NMM (0.55 ml, 5 mmol, 2.5 당량) 및 실시예 A.1의 (1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸아민 히드로클로라이드 염 (500 mg, 1.65 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고, 물 (200 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하였다. 유기층을 하기 용액으로 세척하였다: 시트르산 2％ (20 ml), 중탄산나트륨 2％ (20 ml), NaCl 2％ (20 ml). 유기 용액을 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜 유리질 고체 740 mg (정량적 수율)을 제공하였다.
Figure 112006010689824-PCT00054
실시예 B.5
2-S-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-3-(헥사노일아미노)-프로피온아미 드, N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]
Figure 112006010689824-PCT00055
실시예 G.7의 2-S-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-3-(헥사노일아미노)프로피온산 (300 mg, 1 mmol, 1.2 당량)을 건조 DMF (25 ml)에 질소하에서 용해시키고, TBTU (318 mg, 1 mmol, 1.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 내지 5℃ 빙수조에서 냉각시키고 NMM (0.27 ml, 2.47 mmol, 2.47 당량) 및 실시예 A.1의 (1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸아민 히드로클로라이드 염 (250 mg, 0.82 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물 (150 ml)에 붓고 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하였다. 유기층을 하기 용액으로 세척하였다: 시트르산 2％ (50 ml), 중탄산나트륨 2％ (50 ml), NaCl 2％ (50 ml). 유기 용액을 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 유리질 고체 450 mg (정량적 수율)을 제공하였다.
분석 데이타:
Figure 112006010689824-PCT00056
실시예 B.6
2-S-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-3-(4-플루오로술포닐아미노)프로피온아미드, N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4, 6-메타노-1 3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]
Figure 112006010689824-PCT00057
실시예 G.8의 2-S-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-3-(4-플루오로술포닐아미노)프로피온산 (1.39 g, 3.83 mmol, 1.2 당량)을 건조 DMF (20 ml)에 질소하에서 용해시키고, TBTU (1.23 g, 3.83 mmol, 1.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 내지 5℃ 빙수조에서 냉각시키고 NMM (1 ml, 9.57 mmol, 3 당량) 및 실시예 A.1의 (1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸아민 히드로클로라이드 염 (0.96 g, 3.19 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물 (200 ml)에 붓고 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하였다. 유기층을 하기 용액으로 세척하였다: 시트르산 2％ (50 ml), 중탄산나트륨 2％ (50 ml), NaCl 2％ (50 ml). 유기 용액을 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 디에틸 에테르로 증발시켜 백색 고체 1.5 g (수율 77％)을 제공하였다.
분석 데이타:
Figure 112006010689824-PCT00058
실시예 B.7
2-S-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-3-(3,4-디메톡시페닐아세트아미도)프로피온아미드, N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]
Figure 112006010689824-PCT00059
실시예 G.9의 2-S-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-3-(3,4-디메톡시페닐아세트아미도)-프로피온산 (0.73 g, 1.90 mmol, 1.2 당량)을 건조 DMF (20 ml)에 질소하에서 용해시키고, TBTU (0.61 g, 1.90 mmol, 1.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 내지 5℃ 빙수조에서 냉각시키고 NMM (0.52 ml, 4.7 mmol, 2.5 당량) 및 실시예 A.1의 (1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸- 4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸아민 히드로클로라이드 염 (0.47 g, 1.6 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물 (200 ml)에 붓고 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하였다. 유기층을 하기 용액 으로 세척하였다: 시트르산 2％ (50 ml), 중탄산나트륨 2％ (50 ml), NaCl 2％ (50 ml). 유기 용액을 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 디에틸 에테르로 증발시켜 조질 화합물 0.95 g을 제공하였고, 상기 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 포말 0.3 g (수율 30％)을 제공하였다.
분석 데이타: TLC 실리카 겔 (용출액: 에틸 아세테이트 100％, R.f.=0.50)
Figure 112006010689824-PCT00060
실시예 B.8
2-S-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-3-(3-페닐우레이도)프로피온아미드, N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]
Figure 112006010689824-PCT00061
실시예 G.10의 2-S-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-3-(3-페닐우레이도)프로피온산 (0.41 g, 1.26 mmol, 1.2 당량)을 건조 DMF (20 ml)에 질소하에서 용해시키고, TBTU (0.40 g, 1.26 mmol, 1.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합 물을 0 내지 5℃ 빙수조에서 냉각시키고 NMM (0.346 ml, 3.15 mmol, 2.5 당량) 및 실시예 A.1의 (1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸아민 히드로클로라이드 염 (0.31 g, 1 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물 (200 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하였다. 유기층을 하기 용액으로 세척하였다: 시트르산 2％ (50 ml), 중탄산나트륨 2％ (50 ml), NaCl 2％ (50 ml). 유기 용액을 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 디에틸 에테르 (50 ml)로 증발시켜 백색 고체 0.58 g (수율 96.6％)을 제공하였다.
분석 데이타: TLC 실리카 겔 (용출액: 에틸 아세테이트 100％, R.f.=0.47), 융점 128 내지 130℃
Figure 112006010689824-PCT00062
실시예 B.9
또다른 화합물의 합성법
실시예 B.4 내지 B.8의 절차에 따라서, 실시예 A.1의 (1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸아민 히드로클로라이드 염 및 실시예 G.11, G.12 및 G.13의 중간체를 반응시킴으로써 하기 화합물을 제조할 수 있었다.
Figure 112006010689824-PCT00063
Figure 112006010689824-PCT00064
실시예 B.10
카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르, N-[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-1-메틸부틸]아미노]카르보닐]-메틸
Figure 112006010689824-PCT00065
상기 화합물을 실시예 A.1의 (1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸아민 히드로클로라이드 염 및 시판되는 N-(1,1-디메틸에톡시카르보닐)글리신으로부터 출발하여 실시예 B.1의 방법 B의 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112006010689824-PCT00066
실시예 C.1
(2S)-2-아미노-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]펜탄아미드, N-[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]; 히드로클로라이드 염
Figure 112006010689824-PCT00067
방법 A
디옥산 중 염화수소의 4 N 용액 (15 ml)을 디옥산 (40 ml) 및 디에틸 에테르 (7 ml)의 혼합물 중 실시예 B.1의 카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸]- (4.04 g, 7.06 mmol)의 용액에 0℃에서 냉각시키면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 4시간 동안 추가로 교반하였다. 용매를 회전식 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르 (50 ml)로 처리하고 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 순수한 생성물 3.18 g (90％ 수율)을 얻었다.
방법 B
실시예 B.1의 카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]-아미노]-카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)-메틸]-아미노]부틸]- (3 g, 5.3 mmol)을 Et2O (40 ml)에 용해시키고 Et20 중 HCl의 약 10％ 용액 (20 mL)을 질소하 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 5시간 동안 추가로 교반하였다. 용매를 따라내고, Et2O (20 ml)로 2회 세척한 잔류물을 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 분말 (2.43 g, 수율 91％)로서 제공하였다.
Figure 112006010689824-PCT00068
실시예 C.2
보론산, [(1R)-1-[[(2S)-2-아미노-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸], 히드로클로라이드 염
Figure 112006010689824-PCT00069
실시예 B.1의 카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸]- (3.1 g, 5.48 mmol)을 37％의 HCl 20 ml에 질소하 0℃에서 주의하여 용해시키고; 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 피난디올이 완전히 제거될 때까지 Et2O로 세척하고; 수용액을 건조 상태까지 농축시키고 진공에서 건조시켜 표제 화합물 1.82 g (4.93 mmol, 수율 90％)을 얻었고, 상기 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112006010689824-PCT00070
실시예 C.3
또다른 중간체의 합성법
적합한 중간체로부터 출발하여 실시예 C.1에 기재되어 있는 절차에 따라 하기 중간체를 제조하였다.
(2S,3R)-2-아미노-3-히드록시부탄아미드, N-[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]-, 히드로클로라이드 염
Figure 112006010689824-PCT00071
(2S)-2-아미노-5-우레이도펜탄아미드, N-[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]; 히드로클로라이드 염
Figure 112006010689824-PCT00072
(2S)-2-아미노-3-카르바모일프로판아미드, N-[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]; 히드로클로라이드 염
Figure 112006010689824-PCT00073
2-아미노아세트아미드, N-[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-1-메틸부틸]; 히드로클로라이드 염
Figure 112006010689824-PCT00074
실시예 C.4
(2S)-2-아미노-3-[(4-메틸벤조일)아미노]프로판아미드, N-[(1R)-l-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]-, 히드로클로라이드 염
Figure 112006010689824-PCT00075
실시예 B.4의 (2S)-2-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-3-[(4-메틸벤조일)-아미노]-프로판아미드, N-[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]- (740 mg, 1.65 mmol, 1 당량)을 1,4-디옥산 (20 ml)에 용해시켰다. 상기 용액에, 1,4-디옥산 중 4 N의 HCl (5 ml, 19.8 mmol, 12 당량)을 첨가하고 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 유리질 고체 800 mg (정량적 수율)을 제공하였다.
Figure 112006010689824-PCT00076
실시예 C.5
2-S-아미노-3-(헥사노일아미노)-프로피온아미드, N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐], 히드로클로라이드 염
Figure 112006010689824-PCT00077
실시예 B.5의 2-S-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-3-(헥사노일아미노)프로피온아미드, N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐] (450 mg, 0.8 mmol, 1 당량)을 1,4-디옥산 (15 ml)에 용해시켰다. 상기 용액에, 1.4-디옥산 중 4 N의 HCl (2.45 ml, 0.98 mmol, 12 당량)을 첨가하고 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 유리질 고체 400 mg (정량적 수율)을 제공하였다.
분석 데이타: 1H NMR (DMSO-d6)
Figure 112006010689824-PCT00078
실시예 C.6
2-S-아미노-3-(4-플루오로술포닐아미노)프로피온아미드, N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐], 히드로클로라이드 염
Figure 112006010689824-PCT00079
실시예 B.6의 2-S-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-3-(4-플루오로술포닐아미노)프로피온아미드, N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐] (0.7 g, 1.14 mmol, 1 당량)을 1.4-디옥산 (20 ml)에 용해시켰다. 상기 용액에, 1.4-디옥산 중 4 N의 HCl (3.4 ml, 13.68 mmol, 12 당량)을 첨가하고 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 백색 고체 440 mg (수율 71％)을 제공하였다. 분석 데이타:
Figure 112006010689824-PCT00080
실시예 C.7
2-S-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐아세트아미도)프로피온아미드, N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐], 히드로클로라이드 염
Figure 112006010689824-PCT00081
실시예 B.7의 2-S-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-3-(3,4-디메톡시페닐아세트아미도)-프로피온아미드, N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐] (0.3 g, 0.47 mmol, 1 당량)을 1.4-디옥산 (20 ml)에 용해시켰다. 상기 용액에, 1,4-디옥산 중 4 N의 HCl (1.43 ml, 5.71 mmol, 12 당량)을 첨가하고 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 디에틸 에테르를 첨가하고 증발시켜 백색 고체 230 mg (수율 85％)을 제공하였다.
분석 데이타:
Figure 112006010689824-PCT00082
실시예 C.8
2-S-아미노-3-(3-페닐-우레이도)-프로피온아미드, N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐], 히드로클로라이드 염
Figure 112006010689824-PCT00083
실시예 B.8의 2-S-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-3-(3-페닐우레이도)프로피온아미드, N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐] (0.58 g, 0.1 mmol, 1 당량)을 1.4-디옥산 (25 ml)에 용해시켰다. 상기 용액에, 1.4-디옥산 중 4 N의 HCl (3 ml, 12.1 mmol, 12 당량)을 첨가하고 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 디에틸 에테르를 첨가하고 증발시켜 원하는 생성물 0.52 g (수율 100％)을 제공하였다.
분석 데이타:
실시예 C.9
추가의 화합물의 합성
실시예 C.4 내지 C.8의 방법에 따라, 실시예 B.9의 중간체로부터 출발하여 하기 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112006010689824-PCT00085
Figure 112006010689824-PCT00086
실시예 D.1
데칸아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸]-
Figure 112006010689824-PCT00087
무수 DMF (30 mL) 중 데칸산 (0.84 g, 4.83 mmol)의 용액에 HATU (1.84 g, 4.83 mmol) 및 HOAt (0.66 g, 4.83 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, N-메틸모르폴린 (1.33 mL, 12.1 mmol)을 첨 가하였다. 20분 후, 실시예 C.1의 (2S)-2-아미노-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]펜탄아미드, N-[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]-히드로클로라이드 염 (2.2 g, 4.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 5시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 시트르산의 2％ 용액 (2 x 100 mL), NaHC03의 2％ 용액 (2 x 100 mL), 및 NaCl의 2％ 용액 (2 x 100 mL)으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/n-헥산 혼합물로 80/20 내지 100/0으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜 생성물 1.8 g을 수득하였다 (72％ 수율). M.P. 89-94℃
Figure 112006010689824-PCT00088
실시예 C.1의 (2S)-2-아미노-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-펜탄아미드, N-[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]히드로클로라이드 염 및 적절한 카르복실산으로 출발하여, 기본적으로 상기 실험 방법에 따라 제조된 추가의 화합물을 하기 표 D-1에 나타낸다.
Figure 112006010689824-PCT00089
Figure 112006010689824-PCT00090
Figure 112006010689824-PCT00091
실시예 C.1의 (2S)-2-아미노-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]펜탄아미드, N-[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]히드로클로라이드 염 및 적절한 카르복실산을 출발 물질로서 사용하고, 실시예 D-1에 대해 상기 기재된 방법에 따라, 표 D-1A에 나타낸 화합물을 제조하였다.
Figure 112006010689824-PCT00092
실시예 D.2
10-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-데칸아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸-;
Figure 112006010689824-PCT00093
무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 실시예 G.1에 따라 제조된 10-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-데칸산 (353 mg, 1.11 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 (122 ㎕, 1.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -15℃로 냉각시킨 후, 이소부틸 클로로포르메이트 (144 ㎕, 1.11 mmol)을 서서히 첨가하였다. 15분 후, 실시예 C.1의 (2S)-2-아미노-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]펜탄아미드, N-[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]-히드로클로라이드 염 (508 mg, 1.01 mmol) 및 추가의 N-메틸모르폴린 (122 ㎕, 1.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -15℃에서 4시간 동안 교반한 후, 적은 부피로 농축시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배시켰다. 수성상을 추가로 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 mL)에 흡수시키고, 실온에서 교반하면서 용액을 헥산 (120 mL)에 적가하였다. 고체를 경사분리에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켰다 (730 mg, 94％).
Figure 112006010689824-PCT00094
기본적으로 상기 실험적 방법에 따라 제조된 추가의 화합물을 하기 표 D-2에 나타낸다.
Figure 112006010689824-PCT00095
상기 나타낸 실시예 D.2의 방법에 따라 제조된 추가의 화합물을 하기 표 D-2A에 나타낸다. 실시예 D.14의 2-아미노아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]-아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]-아미노]-부틸], 히드로클로라이드 염로부터 출발하여 실시예 D.2.6의 화합물을 제조하였다. 실시예 C.3의 2-아미노아세트아미드, N-[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-1-메틸부틸]; 히드로클로라이드 염으로부터 실시예 D.2.7 및 D.2.8의 화합물을 제조하였다. 실시예 C.3의 (2S)-2-아미노-5-우레이도펜탄아미드, N-[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]; 히드로클로라이드 염으로부터 실시예 2.9 및 2.10의 화합물을 제조하였다.
Figure 112006010689824-PCT00096
Figure 112006010689824-PCT00097
실시예 D.3
11-시아노운데칸아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸-
Figure 112006010689824-PCT00098
PS-카르보디이미드 (N-시클로헥실카르보디이미드-N'-프로필옥시메틸 폴리스티렌, 769 mg, 1 mmol, 적하량 1.31 mmol/g) 및 HOAt (1-히드록시-7-아자벤조트리아졸, 115 mg, 0.85 mmol)을 디클로로메탄 (DCM) (9 mL) 중 11-시아노운데칸산 (115 mg, 0.54 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 실시예 C.1의 (2S)-2-아미노-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]펜탄아미드, N-[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]-, 히드로클로라이드 염 (251 mg, 0.50 mmol) 및 DIPEA (0.128 mL, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 진탕한 후, PS-카르보디이미드를 여과하고, DCM (4 x 6 mL)으로 수 회 세척하였다.
유기상을 포화 수성 NaHC03으로 예비-제어된 액체-액체 추출용 바리안 켐 엘루트(VARIAN CHEM ELUT) 카트리지를 통해 통과시키고, 최종적으로 DCM (15 mL)으로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 조 반응물을 순상 아이솔루트(ISOLUTE) SPE-SI 컬럼 (DCM 9, MeOH 1)으로 정제하여 목적 화합물 200 mg을 수득하였다 (수율 61％).
Figure 112006010689824-PCT00099
기본적으로 상기 실험적 방법에 따라 제조된 추가의 화합물을 하기 표 D-3에 나타낸다.
Figure 112006010689824-PCT00100
Figure 112006010689824-PCT00101
Figure 112006010689824-PCT00102
Figure 112006010689824-PCT00103
Figure 112006010689824-PCT00104
Figure 112006010689824-PCT00105
Figure 112006010689824-PCT00106
Figure 112006010689824-PCT00107
Figure 112006010689824-PCT00108
Figure 112006010689824-PCT00109
Figure 112006010689824-PCT00110
Figure 112006010689824-PCT00111
Figure 112006010689824-PCT00112
Figure 112006010689824-PCT00113
Figure 112006010689824-PCT00114
Figure 112006010689824-PCT00115
Figure 112006010689824-PCT00116
Figure 112006010689824-PCT00117
Figure 112006010689824-PCT00118
Figure 112006010689824-PCT00119
Figure 112006010689824-PCT00120
Figure 112006010689824-PCT00121
Figure 112006010689824-PCT00122
Figure 112006010689824-PCT00123
Figure 112006010689824-PCT00124
Figure 112006010689824-PCT00125
Figure 112006010689824-PCT00126
Figure 112006010689824-PCT00127
Figure 112006010689824-PCT00128
Figure 112006010689824-PCT00129
Figure 112006010689824-PCT00130
Figure 112006010689824-PCT00131
Figure 112006010689824-PCT00132
Figure 112006010689824-PCT00133
상기 실시예 D.3에 따라 제조된 추가의 화합물을 하기 표 D-3A에 나타낸다.
Figure 112006010689824-PCT00134
Figure 112006010689824-PCT00135
실시예 D.4
나프탈렌-2-술폰아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸]-.
Figure 112006010689824-PCT00136
DCM (4 mL) 중 실시예 C.1의 (2S)-2-아미노-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]-아미노]-펜탄아미드, N-[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]-, 히드로클로라이드 염 (70 mg, 0.14 mmol)의 용액에 TEA (0.04 mL, 0.31 mmol) 및 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 (35.1 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 밤새 교반한 후, TEA (0.04 mL, 0.31 mmol) 및 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 (35.1 mg, 0.16 mmol)의 2번째 부분을 첨가하고, 반응물을 추가의 밤 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 포화 수성 K2CO3로 세척하고, 분리된 유기상을 농축 건조시켰다. 조 반응물을 SPE-SI 순상 카트리지 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (64 mg, 수율 70％).
Figure 112006010689824-PCT00137
기본적으로 상기 실험적 방법에 따라 제조된 추가의 화합물을 하기 표 D-4에 나타낸다.
Figure 112006010689824-PCT00138
Figure 112006010689824-PCT00139
실시예 D.4.9
나프탈렌-2-술폰아미드, N-[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-히드록시프로필].
Figure 112006010689824-PCT00140
나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 (144 mg, 0.637 mmol)를 무수 디클로로메탄 중 실시예 C.3의 (2S)-아미노-(3R)-히드록시-부티르산 아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]-카르보닐] 히드로클로라이드 염, 및 NMM (0.175 mL, 1.59 mmol)의 용액에, 0℃에서 질소하에 교반하면서 첨가하였다. 6시간 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. NaHC03의 10％ 용액 (10 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (5 mL)으로 추가로 추출하였다. 유기상을 NaH2PO4의 20％ 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 1:1 (v/v) 혼합물로 용리하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 25 g)에 의해 정제하였다. 생성물을 백색 유리질 고체로서 수득하였으나 (219 mg, 74％ 수율) 여전히 약간의 피난디올을 함유하였다. 이 생성물의 샘플 (160 mg)을 디에틸 에테르 (3 mL) 및 헥산 (3 mL)의 혼합물로 연화처리하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (80 mg, 27％ 수율). M.P. 147-149℃
Figure 112006010689824-PCT00141
실시예 D.5
(2S)-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(2-나프틸메틸)-아미노]-펜탄아미드, N-[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메탄-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸].
Figure 112006010689824-PCT00142
MeOH (4 mL) 중 실시예 C.1의 (2S)-2-아미노-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]펜탄아미드, N-[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]-, 히드로클로라이드 염 (88 mg, 0.175 mmol)의 용액을 이소루트(ISOLUTE) PSA 카트리지에 통과시켜 출발 물질을 유리 염기로서 수득하였다. 실온에서 MeOH (4 mL) 중 유리 염기의 용액에 2-나프트알데히드 (45 mg, 0.28 mmol) 및 NaCNBH3 (18 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고, 용액의 pH가 4 내지 5가 될 때까지 AcOH를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, H20 (1 mL)를 첨가하고, 생성된 용액을 농축시키고, AcOEt에 용해된 잔류물을 염수로 세척하고, 유기 상을 농축 건조하였다. 조 반응물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH40H, 97.5/2.5/0.25)에 의해 정제하여, 목적 화합물을 수득하였다 (30 mg, 수율 28％).
Figure 112006010689824-PCT00143
기본적으로 상기 실험 절차에 따라 추가의 화합물을 표 D-5에 기록하였다.
Figure 112006010689824-PCT00144
실시예 D.6
N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸]-N'-(1-나프틸)우레아.
Figure 112006010689824-PCT00145
실온에서 CH3CN (4 mL) 중 실시예 C.1의 (2S)-2-아미노-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-펜탄아미드, N-[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]-, 히드로클로라이드 염 (50 mg, 0.10 mmol)의 용액에 TEA (0.014 mL, 0.10 mmol) 및 나프탈렌-1-이소시아네이트 (0.014 mL, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음, 농축 건조하였다. DCM에 용해된 잔류물을 H20로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 95, MeOH 5)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (60 mg, 수율 94％).
Figure 112006010689824-PCT00146
기본적으로 상기 실험 절차에 따라 제조된 추가의 화합물을 표 D-6에 기록하였다.
Figure 112006010689824-PCT00147
Figure 112006010689824-PCT00148
Figure 112006010689824-PCT00149
실시예 D.7
보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[(E)-3-(나프탈렌-2-일)프로프-2-에노일]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸]-.
Figure 112006010689824-PCT00150
DCM (6 mL) 및 DMF (0.6 mL) 중 PS-HOBT (1-히드록시벤조트리아졸-6-술폰아미도메틸 폴리스티렌, 277 mg, 0.31 mmol, 로딩 1.12 mmol/g)의 현탁액에 3-나프탈렌-2-일-아크릴산 (91.2 mg, 0.46 mmol), DIC (디이소프로필카르보디이미드, 0.22 mL, 1.40 mmol) 및 DIPEA (0.05 mL, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 상기 현탁액을 실온에서 3시간 동안 진탕한 다음, 수지를 질소하에 여과하고, DMF (3x5 mL), DCM (3x5 mL), DMF (3x5 mL) 및 THF (3x5 mL)로 수회 세척하였다. 잘 건조된 수지를 DCM (6 mL) 및 DMF (0.6 mL)에 현탁시키고, 실시예 C.2의 [(1R)-1-[[(2S)-2-아미노-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸]-보론산 히드로클로라이드 염 (50 mg, 0.14 mmol) 및 DIPEA (0.06 mL, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하였다. 수지를 여과 제거하고, DMF (10 mL) 및 DCM (2 mL)로 세척하고, 용매를 농축 건조하였다. 조 화합물을 이소루트 SPE-SI 정상 상 카트리지 (DCM 1, MeOH 1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (25 mg, 수율35％).
Figure 112006010689824-PCT00151
기본적으로 상기 실험 절차에 따라 제조된 추가의 화합물을 표 D-7에 기록하였다.
Figure 112006010689824-PCT00152
Figure 112006010689824-PCT00153
Figure 112006010689824-PCT00154
Figure 112006010689824-PCT00155
Figure 112006010689824-PCT00156
Figure 112006010689824-PCT00157
Figure 112006010689824-PCT00158
Figure 112006010689824-PCT00159
Figure 112006010689824-PCT00160
Figure 112006010689824-PCT00161
실시예 D.7의 절차에 따라 제조된 추가의 화합물을 표 D-7A에 기록하였다.
Figure 112006010689824-PCT00162
실시예 D.8
데칸아미드, N-[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-히드록시프로필]-
Figure 112006010689824-PCT00163
데칸산 (220 mg, 1.28 mmol, 1.2 eq.)을 실온에서 건조 DMF (15 ml)에 용해시키고, TBTU (410 mg, 1.28 mmol, 1.2 eq.)를 첨가하고, 생성된 용액을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, NMM (0.35 ml, 3.2 mmol, 3 eq.)를 첨가한 다음, 실시예 C.3의 (2S)-아미노-(3R)-히드록시-부티르산 아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐 히드로클로라이드 염 (430 mg, 1.067 mmol, 1 eq.)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 교반한 다음, 물 (200 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하였다. 유기 층을 시트르산 2％ (20 ml), 중탄산나트륨 2％ (20 ml), NaCl 2％ (25 ml)으로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜, 오일 600 mg을 수득하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/n-헥산 1/1)에 의해 정제하여 백색 고체 540 mg을 수득하였고, 이를 디에틸 에테르 (5 ml) 및 n-헥산 (20 ml) 중에 밤새 현탁시켰다. 현탁액을 여과하여 백색 고체 110 mg을 수득하였다. 수율 20％.
Figure 112006010689824-PCT00164
상기 절차에 따라 제조된 추가의 화합물은 다음과 같다.
실시예 D.8.1
(2S)-2-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-4-메틸펜탄아미드, N-[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-히드록시프로필]-
Figure 112006010689824-PCT00165
Figure 112006010689824-PCT00166
실시예 D.8.2
10-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-데칸산-아미드-N-[(1S),(2R) -2-히드록시, 1-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노카르보닐]-프로필]-
Figure 112006010689824-PCT00167
Figure 112006010689824-PCT00168
상기 실시예 D.8, D.8.1 및 D.8.2의 절차에 따라 제조한 추가의 화합물을 표 D-8에 기록하였다.
Figure 112006010689824-PCT00169
Figure 112006010689824-PCT00170
Figure 112006010689824-PCT00171
Figure 112006010689824-PCT00172
실시예 D.8.3, D.8.7, D.8.11, D.8.12 및 D.8.13의 합성에 대한 중간체 카르복실산을 문헌의 절차에 따라 제조하였다. 화합물 2,2-디메틸데칸산은 문헌 [Roth et al. in J. Med. Chem. 1992, 35, 1609-1617]에 기재된 바와 같이 제조하였다. 화합물 4-(3-피리딜)벤조산, 3-(3-피리딜)벤조산 및 6-페닐-2-피리딘카르복실산은 문헌 [Gong et al. in Synlett, 2000, (6), 829-831]에 따라 제조하였다. 화합물 3-프로폭시벤조산은 문헌 [Jones in J. Chem. Soc. 1943,430-432]에 따라 제조하였다.
실시예 D.8.18
2-피라진카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-카르바모일에틸]
Figure 112006010689824-PCT00173
이 화합물은 실시예 C.3의 (2S)-2-아미노-3-카르바모일프로판아미드, N-[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸], 히드로클로라이드 염에서 출발하여 기본적으로 상기 실시예 D.8, D.8.1 및 D.8.2의 절차에 따라 제조되었다.
Figure 112006010689824-PCT00174
실시예 D.8.19
데칸아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-카르바모일에틸]
Figure 112006010689824-PCT00175
이 화합물은 실시예 C.3의 (2S)-2-아미노-3-카르바모일프로판아미드, N-[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸], 히드로클로라이드 염에서 출발하여 기본적으로 상기 실시예 D.8, D.8.1 및 D.8.2의 절차에 따라 제조되었다.
실시예 D.8.20
4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-카르바모일에틸]
Figure 112006010689824-PCT00176
이 화합물은 실시예 C.3의 (2S)-2-아미노-3카르바모일프로판아미드, N-[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸], 히드로클로라이드 염에서 출발하여 기본적으로 상기 실시예 D.8, D.8.1 및 D.8.2의 절차에 따라 제조되었다.
실시예 D.9
데칸아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-[(4-메틸벤조일)아미노]에틸]-
Figure 112006010689824-PCT00177
데칸산 (330 mg, 1.95 mmol, 1.2 eq.)을 건조 DMF (20 ml)에 용해시키고, 실온에서 질소하에 TBTU (620 mg, 1.95 mmol, 1.2 eq.)를 첨가하였다. 용액을 10분 동안 교반하고, 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, NMM (0.53 ml, 4.9 mmol, 3 eq.) 및 실시예 C.4의 (2S)-2-아미노-3-[(4-메틸벤조일)아미노]프로판아미드, N-[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]-, 히드로클로라이드 염 (800 mg, 1.58 mmol, 1 eq.)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (200 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하고, 시트르산 2％ (50 ml), 중탄산나트륨 2％ (50 ml), NaCl 2％ (50 ml)의 용액으로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 디에틸 에테르 (20 ml) 중에서 30분 동안 현탁시켰다. 현탁액을 여과하고 건조하여 백색 고체 330 mg을 수득하였다. 수율 33％.
Figure 112006010689824-PCT00178
실시예 D.10
2-S-데카노일아미노-3-(헥사노일아미노)-프로피온아미드, N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐].
Figure 112006010689824-PCT00179
데칸산 (170 mg, 0.98 mmol, 1.2 eq.)을 건조 DMF (15 ml)에 용해시키고, 실온에서 질소하에 TBTU (310 mg, 0.98 mmol, 1.2 eq.)를 첨가하였다. 용액을 20분 동안 교반하고, 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, NMM (0.271 ml, 2.46 mmol, 2.5 eq.) 및 실시예 C.5의 2-S-아미노-3-(헥사노일아미노)-프로피온아미드, N-[(1S)-1-[[(1R) [(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐], 히드로클로라이드 염, (400 mg, 0.82 mmol, 1 eq.)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (150 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하고, 시트르산 2％ (50 ml), 중탄산나트륨 2％ (50 ml), NaCl 2％ (50 ml)의 용액으로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 에틸 아세테이트 (20 ml) 중에서 30분 동안 현탁시켰다. 현탁액을 여과하고 건조하여 백색 고체 230 mg을 수득하였다. 수율 47％.
Figure 112006010689824-PCT00180
실시예 D.11
2-S-데카노일아미노-3-(4-플루오로술포닐아미노)프로피온아미드, N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐].
Figure 112006010689824-PCT00181
데칸산 (160 mg, 0.94 mmol, 1.2 eq.)을 건조 DMF (20 ml)에 용해시키고, 실온에서 질소하에 TBTU (300 mg, 0.94 mmol, 1.2 eq.)를 첨가하였다. 용액을 20분 동안 교반하고, 0℃ 내지 5℃로 냉각하고, NMM (0.259 ml, 2.36 mmol, 2.5 eq.) 및 실시예 C.6의 2-S-아미노-3-(4-플루오로술포닐아미노)프로피온아미드, N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐], 히드로클로라이드 염, (430 mg, 0.78 mmol, 1 eq.)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (200 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하고, 시트르산 2％ (50 ml), 중탄산나트륨 2％ (50 ml), NaCl 2％ (50 ml)의 용액으로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액 n-헥산/에틸 아세테이트 2/1)에 의해 정제하였다. 용매를 증발시키고, n-헥산을 첨가하여 고체 100 mg을 수득하였다. 수율 19％.
Figure 112006010689824-PCT00182
실시예 D.12
2-S-데카노일아미노-3-(3,4-디메톡시페닐아세트아미도)프로피온아미드, N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐].
Figure 112006010689824-PCT00183
데칸산 (80 mg, 0.48 mmol, 1.2 eq.)을 건조 DMF (20 ml)에 용해시키고, 실온에서 질소하에 TBTU (150 mg, 0.48 mmol, 1.2 eq.)를 첨가하였다. 용액을 20분 동안 교반하고, 0℃ 내지 5℃로 냉각하고, NMM (0.13 ml, 1.2 mmol, 2.5 eq.) 및 실시예 C.7의 2-S-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐아세트아미도)프로피온아미드, N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐], 히드로클로라이드 염 (230 mg, 0.4 mmol, 1 eq.)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (200 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하고, 시트르산 2％ (50 ml), 중탄산나트륨 2％ (50 ml), NaCl 2％ (50 ml)의 용액으로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액 n-헥산/에틸 아세테이트 1/1)에 의해 정제하였다. 용매를 증발시켜 유리질 고체 100 mg을 수득하였다. 수율 35.7％.
Figure 112006010689824-PCT00184
실시예 D.13
2-S-데카노일아미노-3-(페닐우레이도)프로피온아미드, N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐].
Figure 112006010689824-PCT00185
데칸산 (170 mg, 0.99 mmol, 1.2 eq.)을 건조 DMF (20 ml)에 용해시키고, 실온에서 질소하에 TBTU (310 mg, 0.99 mmol, 1.2 eq.)를 첨가하였다. 용액을 20분 동안 교반하고, 0℃ 내지 5℃로 냉각하고, NMM (0.27 ml, 2.4 mmol, 2.5 eq.) 및 실시예 C.8의 2-S-아미노-3-(페닐우레이도)프로피온아미드, N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐], 히드로클로라이드 염 (420 mg, 0.82 mmol, 1 eq.)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (200 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하고, 시트르산 2％ (50 ml), 중탄산나트륨 2％ (50 ml), NaCl 2％ (50 ml)의 용액으로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 디에틸 에테르 (20 ml) 중에서 1시간 동안 현탁시키고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 백색 고체 140 mg을 수득하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트 1/1)에 의해 정제하였다. 수율 25％.
Figure 112006010689824-PCT00186
실시예 D.14
2-아미노아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸, 히드로클로라이드 염
Figure 112006010689824-PCT00187
무수 디클로로메탄 (20 ml) 중 N-Boc-글리신 (383 mg, 2.18 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 (275 ㎕, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -15℃로 냉각한 다음, 이소부틸 클로로포르메이트 (286 ㎕, 1.2 mmol)를 천천히 첨가하였다. 15분 후에, 실시예 C.1의 (2S)-2-아미노-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]펜탄아미드, N-[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]-히드로클로라이드 염 (1.00 g, 2.0 mmol) 및 추가의 N-메틸모르폴린 (275 ㎕, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -15℃ 내지 -10℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 작은 부피로 농축시키고, 에틸 아세테이트 (100 ml)와 물 (50 ml) 사이에서 분배시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (20 ml)로 더 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (5 ml)에 녹이고, 용액을 실온에서 교반하면서 헥산 (120 ml)에 적가하였다. 고체를 경사분리에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켰다 (1.18 g, 95％). 이 Boc-보호된 중간체 (1.08 g, 1.73 mmol)의 일부를 THF (15 ml)에 용해시킨 다음, 디옥산 중 HCl의 4N 용액을 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 (50 ml)로 연화처리하였다. 생성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조하여 표제 화합물 856 mg을 수득하였다 (88％ 수율).
Figure 112006010689824-PCT00188
실시예 D.15
3-아미노프로판아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸]; 히드로클로라이드 염
Figure 112006010689824-PCT00189
0℃로 냉각된 디에틸 에테르 (1.0 ml) 중 실시예 D.3.118의 3-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노] 프로판아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸-]아미노]부틸]- (42 mg, 0.075 mmol)의 용액에 디에틸 에테르 (2 ml) 중 염화수소의 10％ v/v 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키면서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르 (3x3 ml)로 세척하고, 진공하에 건조하여 표제 화합물 33 mg을 수득하였다 (76％ 수율).
LC-MS 538.7, MH+. ESI POS; AQA; 분무 4 kV/스키머: 20V/프로브 250 C.
표 D.3의 상응하는 Boc 보호된 화합물로부터 출발하여 상기 실시예에 따라 제조된 추가의 화합물을 하기 표 D-15에 기록하였다.
Figure 112006010689824-PCT00190
실시예 D.16
추가의 화합물의 합성
실시예 D.9 내지 D.13의 절차에 따라 데칸산과 실시예 C.9의 중간체의 반응에 의해 하기 화합물을 제조할 수 있다
Figure 112006010689824-PCT00191
Figure 112006010689824-PCT00192
실시예 D.17
4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-(아미노에틸)-히드로클로라이드 염.
Figure 112006010689824-PCT00193
실시예 D.16.6의 4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-[(벤질옥시카르보닐아미드)에틸]- (400 mg, 0,62 mmol, 1 eq.)를 1,4-디옥산 (10 ml) 및 메탄올 (5 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 Pd/C 10％ (40 mg) 및 HCl 4N 1,4-디옥산 (1.1 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 1 bar에서 수소첨가하였다. 반응의 마지막에, Pd/C를 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여, 백색 발포체를 수득하였다. 수율 95％, 320 mg. 분석 데이타:
Figure 112006010689824-PCT00194
실시예 D.18
2-S-(4-부틸벤조일아미노)-3-(2-피라지노카르보닐아미노)-N-[(1S)-1-[[ (1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐].
Figure 112006010689824-PCT00195
2-피라진 카르복실산 (76 mg, 0.61 mmol, 1.1 eq.)을 건조 DMF (5 ml)에 용해시키고, 실온에서 질소하에 TBTU (200 mg, 0.61 mmol, 1.1 eq.)를 첨가하였다. 용액을 15분 동안 교반하고, 0℃ 내지 5℃로 냉각하고, NMM (0.20 ml, 1.85 mmol, 3.3 eq.) 및 실시예 D.17의 4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-(아미노에틸)-히드로클로라이드 염 (310 mg, 0,56 mmol, 1 eq.)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (100 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하고, 시트르산 2％ (50 ml), NaCl 2％ (50 ml), 중탄산나트륨 2％ (50 ml), NaCl 2％ (50 ml)의 용액으로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 디에틸 에테르-n-헥산 중에서 1시간 동안 현탁시켜, 백색 고체를 수득하였고, 이를 여과하고 진공하에 건조하여 백색 분말을 수득하였다. 수율 52％. 180 mg. 분석 데이타: M.p. 70℃ 내지 72℃
Figure 112006010689824-PCT00196
실시예 D.19
4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-[4-플루오로-벤젠술폰아미드]에틸]-
Figure 112006010689824-PCT00197
실시예 D.17의 4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-[(벤질옥시카르보닐아미드)에틸]- (2,75 g, 5,02 mmol, 1 eq.)를 0℃ 내지 5℃에서 건조 염화메틸렌에 용해시켰다. 이 용액에 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (1.07 g, 5.52 mmol, 1,1 eq.)를 첨가하고, 수분후에 N-메틸모르폴린 (NMM) (1.11 g, 11.04 mmol, 2.2 eq.)를 적가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 30분 동안 교반한 다음, 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 조 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 시트르산 2％ (50 ml) 용액에 이어서 중탄산나트륨 2％ (50 ml) 용액 및 염화나트륨 2％ (50 ml) 용액으로 세척하였다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액 에틸 아세테이트/n-헥산 1/ 2)에 의해 정제하여, 수집된 분획을 감압하에 증발시키고, 백색 고체를 디에틸 에테르에 현탁시키고, 여과하고, 진공하에 건조하여 백색 왁스를 수득하였다. 수율 60％, 2g. 분석 데이타:
Figure 112006010689824-PCT00198
실시예 D.20
4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,aS,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일-]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-[(2,5-디메틸-2H-피라졸)카르보닐아미노]에틸]-
Figure 112006010689824-PCT00199
실시예 D.17의 4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-[(벤질옥시카르보닐아미드)에틸]- (0.9 g, 1.64 mmol, 1 eq.)를 건조 디클로로메탄 (10 ml)에 용해시켰다. 생성된 용액을 0℃ < T < 5℃로 냉각시키고, N-메틸-모르폴린 (0.381 g, 3.78 mmol, 2.3 eq.)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 클로라이드 (Rn [55458-67-8]) (0.286 mg, 1.8 mmol, 1.1 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 온도를 20℃로 상승시켰다. 혼합물을 감압하에 증발하고, 에틸 아세테이트 (50 ml)에 현탁시키고, 2％ 시트르산 용액 (30 ml), 2％ 중탄산나트륨 (30 ml), 2％ 염화나트륨 (30 ml)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액 에틸 아세테이트/n-헥산 8/2)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 증발시켜 백색 분말을 수득하였고, 이를 디에틸 에테르에 현탁시키고 여과하여 목적 화합물을 수득하였다. 수율 65％, 650 mg. Rf. 0.62.
Figure 112006010689824-PCT00200
실시예 D.21
4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,aS,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일-]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-(4-메틸페닐우레이도술포닐아미노)에틸]-
Figure 112006010689824-PCT00201
실시예 D.17의 4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-[(벤질옥시카르보닐아미드)에틸]- (0,7 g, 1.27 mmol, 1 eq.)을 건조 THF (10 ml)에 용해시키고, 용액을 0℃ 내지 5℃로 냉각하였다. 트리에틸아민 (0,4 ml, 1.8 mmol, 2.2 eq.) 및 실시예 G.1X의 (4-메틸페닐)-우레이도-술포닐클로라이드 (0.34 g, 1.38 mmol, 1.09 eq.)를 첨가하였다. 현탁액을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 시트르산 1％ 용액 (30 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하였다. 유기 용액을 염화나트륨 2％ 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발하여 조 생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액 에틸 아세테이트/n-헥산 1/1)에 의해 정제하였다 (Rf 0.64). 수집된 분획을 증발시키고, 오일을 디에틸 에테르와 함께 증발시켜 백색 발포체를 수득하였다. 수율 31％, 280 mg.
Figure 112006010689824-PCT00202
실시예 D.22
4-페녹시벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-(3-페닐-우레이도)에틸]-
Figure 112006010689824-PCT00203
실시예 D.25.2의 4-페녹시벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-(아미노)에틸]- 히드로클로라이드 염 (1 g, 17 mmol, 1 eq.)을 건조 디클로로메탄 (30 ml)에 용해시키고, N-메틸-모르폴린 (0.2 g, 18.8 mmol, 1.1 eq.)을 첨가하였다. 용액을 0℃ 내지 5℃로 냉각하고, 디클로로메탄 (ml) 중 페닐이소시아네이트 (0.22 g, 17.7 mmol, 1.1 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 염화나트륨 2％ 용액 (50 ml)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르 (20 ml) 중에 현탁시키고, 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 50℃에서 진공하에 건조하여 백색 분말을 수득하였다. 수율 74.3％, 0.84 g.
Figure 112006010689824-PCT00204
실시예 D.23
4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,aS,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일-]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-(4-메틸페닐술포닐우레이도)에틸]-
Figure 112006010689824-PCT00205
실시예 D.17의 4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-(아미노에틸)-히드로클로라이드 염 (560 mg, 1.07 mmol, 1 eq.)을 건조 디클로로메탄 (20 ml)에 용해시키고, 용액을 0℃ 내지 5℃로 냉각하였다. N-메틸-모르폴린 (0.125 ml, 1.129 mmol, 1.1 eq.) 및 4-톨루엔술포닐이소시아네이트 (0.22 g, 1.12 mmol, 1.1 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 시트르산 2％ 용액 (20 ml) 및 염화나트륨 2％ 용액 (25 ml)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르 (40 ml)에 용해시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 n-헥산 (20 ml) 중에 현탁시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 50℃에서 진공하에 건조하여 백색 분말을 수득하였다. 수율 75.6％, 0.55 g.
Figure 112006010689824-PCT00206
실시예 D.24
추가의 화합물의 합성
실시예 D.18 내지 D.23의 절차에 따라, 실시예 D.17 또는 D.25의 중간체를 시판되는 적절한 카르복실산, 아실 할로겐화물, 술포닐 할로겐화물, 이소시아네이트, 술포닐이소시아네이트와, 또는 실시예 G.14, G.15 및 G.16의 화합물과 반응시켜 하기 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112006010689824-PCT00207
Figure 112006010689824-PCT00208
Figure 112006010689824-PCT00209
Figure 112006010689824-PCT00210
Figure 112006010689824-PCT00211
Figure 112006010689824-PCT00212
Figure 112006010689824-PCT00213
Figure 112006010689824-PCT00214
Figure 112006010689824-PCT00215
Figure 112006010689824-PCT00216
실시예 D.25
추가의 화합물의 합성
실시예 D17의 절차에 따라 실시예 D.16.8 및 D.16.9의 화합물로부터 출발하여 하기 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112006010689824-PCT00217
실시예 D.26
4-부틸벤즈아미드, N-[(1R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-[(4-메틸벤조일)아미노]에틸]-
Figure 112006010689824-PCT00218
실시예 D.17의 화합물의 제조에 이용된 것과 동일한 절차에 따라, 출발 물질로서 D-아스파라긴을 사용하여 중간체 4-부틸벤즈아미드, N-[(1R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-(아미노에틸)-히드로클로라이드 염을 제조하였다. 그 후, 실시예 D.18에 기재된 절차에 따라 상기 중간체를 4-메틸벤조산과 반응시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006010689824-PCT00219
실시예 E.1
보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(2-나프톨)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸]-.
Figure 112006010689824-PCT00220
메탄올:헥산 (10 ml)의 40:60 이종 혼합물 중 실시예 D.1.1의 나프탈렌-2-카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]-아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸]- (564 mg, 0.90 mmol), 2-메틸프로필보론산 (222 mg, 2.19 mmol) 및 4N 염화수소 디옥산 용액 (225 ㎕)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 헥산 (4 ml)을 첨가하고, 혼합물을 잠시 동안 교반한 다음, 헥산 층을 제거하였다. 새로운 헥산 (5 ml) 및 2-메틸프로필보론산 (100 mg, 0.99 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 헥산 층을 제거하고, 메탄올 상을 헥산 (2 x 5 ml)으로 세척하였다. 메탄올 상의 농축에 의해 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트로 먼저 용출시킨 다음, 40:40:20 아세톤:메탄올:헥산 혼합물로 용출)에 의해 정제하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (250 ml) 및 메탄올 (6 ml)의 혼합물에 재용해시키고, 유기 상을 물 (2 x 25 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 80℃에서 3시간 동안 진공하에 건조하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (280 mg, 64％ 수율). M.p. 170 내지 190℃.
Figure 112006010689824-PCT00221
Figure 112006010689824-PCT00222
근본적으로 상기 실험 절차에 따라 제조된 추가의 화합물을 표 E-1에 보고한다.
Figure 112006010689824-PCT00223
Figure 112006010689824-PCT00224
Figure 112006010689824-PCT00225
Figure 112006010689824-PCT00226
상기 실시예 E.1에 대한 절차에 따라 제조된 추가의 화합물을 표 E-1A에 보고한다.
Figure 112006010689824-PCT00227
상기 실시예 E.1에 대한 절차에 따라 제조된 추가의 화합물을 표 E-1B에 보고한다.
Figure 112006010689824-PCT00228
실시예 D.8.19 및 D.8.20의 화합물로부터 출발하여 상기 실시예 E.1에 대한 절차에 따라 제조된 추가의 화합물을 표 E-1C에 보고한다.
Figure 112006010689824-PCT00229
실시예 D.2.9 및 D.2.10의 화합물로부터 출발하여 상기 실시예 E.1에 대한 절차에 따라 제조된 추가의 화합물을 표 E-1D에 보고한다.
Figure 112006010689824-PCT00230
실시예 E.2
보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(데카노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸]-.
Figure 112006010689824-PCT00231
실시예 D.1의 데칸아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸]- (77 mg, 0.12 mmol)을 Et2O (1 mL) 중에 용해시키고, HCl 37％ (2 mL)을 0℃에서 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 진탕하였다. 혼합물을 건조 상태로 농축시키고, MeOH (1 mL) 중에 용해된 잔류물을 이솔루트(ISOLUTE) PSA 카트리지로 통과시키고, MeOH로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 반응 조 생성물을 이솔루트 SPE-DIOL 카트리지 (DCM:MeOH 1:1)로 여과하여 표제 화합물 (19 mg, 수율 33％)을 수득하였다.
Figure 112006010689824-PCT00232
ESI POS ; AQA; 스프레이 4kV/스키머: 20V/프로브 250℃.
근본적으로 상기 실험 절차에 따라 제조된 추가의 화합물을 표 E-2에 보고한다.
Figure 112006010689824-PCT00233
Figure 112006010689824-PCT00234
Figure 112006010689824-PCT00235
Figure 112006010689824-PCT00236
Figure 112006010689824-PCT00237
Figure 112006010689824-PCT00238
Figure 112006010689824-PCT00239
Figure 112006010689824-PCT00240
Figure 112006010689824-PCT00241
Figure 112006010689824-PCT00242
Figure 112006010689824-PCT00243
상기 실시예 E.2에 대한 절차에 따라 제조된 추가의 화합물을 표 E-2A에 보고한다.
Figure 112006010689824-PCT00244
Figure 112006010689824-PCT00245
실시예 E.3
보론산, [(1R)-1-[[(2S,3R)-3-히드록시-2-[(4-부틸벤조일)아미노]-1-옥소부틸]아미노]-3-메틸부틸]
Figure 112006010689824-PCT00246
메탄올 (20 ml) 및 헥산 (20 ml)의 불균질 혼합물 중 실시예 D.3.179의 4-부틸벤즈아미드, N-[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]-카르보닐]-2-히드록시프로필]- (1.38 g, 2.63 mmol), 2-메틸프로필보론산 (0.75 g, 7.37 mmol) 및 2N 수성 염산 (2 ml)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (20 ml) 및 헥산 (20 ml)으로 희석한 후, 헥산 층을 제거하였다. 에틸 아세테이트 (50 ml)를 메탄올 층에 첨가한 후, 이를 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 녹이고, 혼합물을 농축하였다. 무정형 백색 고체를 수득할 때까지 상기 단계를 반복하였다 (2-3 회). 이어서, 고체를 디에틸 에테르 (10-15 ml)로 연화처리하고, 상청액을 따라내어 제거하였다. 상기 단계를 4 회 반복하였다. 디에틸 에테르 (15 ml)로 추가로 연화처리한 후, 백색 고체를 여과로 수집하고 진공하에 실온에서 건조시켰다 (0.724 g, 70％ 수율).
Figure 112006010689824-PCT00247
상기 실시예 E.3에 대한 절차에 따라 제조된 추가의 화합물을 표 E-3에 보고한다.
Figure 112006010689824-PCT00248
Figure 112006010689824-PCT00249
Figure 112006010689824-PCT00250
실시예 E.4
보론산, [(1R)-1-[[(2S,3R)-3-히드록시-2-[[4-(3-피리딜)벤조일]아미노]-1-옥소부틸]아미노]-3-메틸부틸].
Figure 112006010689824-PCT00251
메탄올 (3 ml) 및 헥산 (3 ml)의 불균질 혼합물 중 실시예 D.8.3의 4-(피리딘-3-일)벤즈아미드, N-[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-히드록시프로필]- (155 mg, 0.283 mmol), 2-메틸프로필보론산 (81 mg, 0.793 mmol) 및 2N 수성 염산 (0.3 ml)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 헥산 층을 제거하고, 메탄올성 층을 신선한 헥산 (약 5 ml)으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 (10 ml)를 메탄올 층에 첨가한 후, 이를 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 녹이고, 혼합물을 농축하였다. 무정형 백색 고체를 수득할 때까지 상기 단계를 반복하였다 (2-3 회). 이어서, 고체를 디에틸 에테르 (5 ml)로 연화처리하고, 상청액을 따라내어 제거하였다. 상기 단계를 반복하였다. 잔류물 (126 mg)을 유사한 제조법의 생성물 (140 mg)과 합하고, 에틸 아세테이트 (약 40 ml) 및 소량의 메탄올 (2-3 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 NaCl 포화 용액 (7 ml) 및 10％ NaHCO3 (2 ml)의 혼합물로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 20 ml)로 추가 세척하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (약 20 ml) 및 최소량의 메탄올로 녹인 후, 소부피 (약 5 ml)로 농축하였다. 생성된 백색 물질을 여과로 수집하고 진공하에 50℃에서 건조하였다 (160 mg, 65％ 총수율).
Figure 112006010689824-PCT00252
상기 실시예 E.4에 대한 절차에 따라 제조된 추가의 화합물을 표 E-4에 보고한다.
Figure 112006010689824-PCT00253
실시예 E.5
보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-(2-피라진카르보닐아미노)-2-[(4-부틸벤조일아미노)]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸]
Figure 112006010689824-PCT00254
실시예 D.18로부터 얻은 2-S-(4-부틸벤조일아미노)-3-(2-피라지노카르보닐아미노)-N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐] (120 mg, 0.19 mmol, 1 당량)을 메탄올 (2 ml) 및 n-헥산 (2 ml) 중에 용해시켰다. 상기 용액에, 이소부틸보론산 (60 mg, 0.57 mmol, 3 당량) 및 HCl 4N 1,4-디옥산 (0.07 ml, 0.28 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 2상 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, n-헥산을 제거하고, 메탄올성 용액을 n-헥산 (2 ml)으로 세척하고, 감압하에 증발시켰다. 조물질을 디에틸 에테르/n-헥산 (/4 ml)에 현탁시키고, 실온에서 교반하고 여과하여 백색 분말을 수득하였다. 수율 65％, 69 mg.
Figure 112006010689824-PCT00255
상기 실시예 E.5에 대한 절차에 따라 제조된 추가의 화합물을 표 E-5에 보고한다.
Figure 112006010689824-PCT00256
Figure 112006010689824-PCT00257
Figure 112006010689824-PCT00258
Figure 112006010689824-PCT00259
Figure 112006010689824-PCT00260
Figure 112006010689824-PCT00261
Figure 112006010689824-PCT00262
Figure 112006010689824-PCT00263
Figure 112006010689824-PCT00264
실시예 F.1
데칸아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(4R,5R)-4,5-디시클로헥실-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸]-
Figure 112006010689824-PCT00265
고체가 완전히 용해될 때까지, 디에틸 에테르 (0.5 ml) 및 디클로로메탄 (1 ml)의 혼합물 중 실시예 E.2에서와 같이 수득한 보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(데카노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸]- (125 mg, 0.26 mmol)의 현탁액에 수 소적의 메탄올을 첨가하였다. (1R,2R)-1,2-디시클로헥실-1,2-에탄디올 (61 mg, 0.26 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, 잔류물을 50:50 에틸 아세테이트:헥산 혼합물로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔)로 여과하였다. 이어서, 생성물을 헥산으로 연화처리하고, 용매를 따라내어 제거하였다. 연화처리를 2회 더 반복하였다. 생성물을 밀랍성 고체 (65 mg, 37％ 수율)로서 수득하였다.
Figure 112006010689824-PCT00266
실시예 F.2
4-페닐부탄아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[13,15-디옥사-14-보라-디스피로[5.0.5.3]-펜타데스-14-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]-아미노]부틸]-
Figure 112006010689824-PCT00267
적절한 보론산 출발 물질 및 비시클로헥실-1,1'-디올을 사용하여, 표제 화합물을 상기 실시예 F.1에 대한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112006010689824-PCT00268
실시예 F.2.1
4-부틸벤즈아미드, N-[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-[13,15-디옥사-14-보라-디스피로 [5.0.5.3]펜타데스-14-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-히드록시프로필]-.
Figure 112006010689824-PCT00269
적절한 보론산 출발 물질 및 비시클로헥실-1,1'-디올을 사용하여, 표제 화합물을 상기 실시예 F.1에 대한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112006010689824-PCT00270
실시예 G.1
10-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-데칸산.
Figure 112006010689824-PCT00271
단계 1: 2-운데스-10-에닐-1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌
온도를 8 내지 10℃ 미만으로 유지하면서, 무수 테트라히드로푸란 (30 ml) 중 10-운데센-1-올 (4.23 g, 24.8 mmol), 프탈리미드 (3.65 g, 24.8 mmol) 및 트리페닐포스핀 (6.51 g, 24.8 mmol)의 혼합물에, 무수 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 DEAD (3.9 ml, 24.8 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 2시간 후, 추가의 DEAD (1.0 ml, 6. 37 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.3 g, 4.96 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디에틸 에테르 (50 ml)로 연화처리하였다. 고체를 여과로 제거하고, 디에틸 에테르 (2 x 50 ml)로 세척하였다. 합한 여액을 농축하고, 잔류물을 40℃에서 헥산 (50 ml)으로 연화처리하였다. 생성된 고체를 여과로 제거하고, 헥산 (2 x 50 ml)으로 세척하였다. 합한 여액을 농축하고, 잔류물을 10:2 헥산:에틸 아세테이트 혼합물로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 저융점 백색 고체 (4.9 g, 66％ 수율)로서 수득하였다.
Figure 112006010689824-PCT00272
단계 2: 10-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)데칸산.
0℃에서 냉각시키면서, 헥산 (20 ml) 및 아세트산 (6 ml)의 혼합물 중 단계 1의 2-운데스-10-에닐-1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌 (2 g, 6.68 mmol) 및 알리쿼트(Aliquat) (등록상표) 336 (0.2 g)의 용액을 물 (28 ml) 중 과망간산칼륨 (2.76 g, 20 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반한 후, 자주색이 없어질 때까지 중아황산나트륨 수용액을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 2:1 헥산:에틸 아세테이트 혼합물로 용리시키면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 백색 고체 (1.29 g, 61％ 수율)로서 수득하였다.
Figure 112006010689824-PCT00273
실시예 G.2
6-(벤젠술포닐아미노)헥산산
0℃ 내지 5℃에서 교반하면서, 벤젠술포닐 클로라이드 (2.5 ml, 19 mmol)를 2N NaOH (22 ml) 및 디옥산 (3 ml) 중 6-아미노헥산산 (1 g, 7.62 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 세척한 후, 37％ 염산으로 pH 2로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 헥산으로 연화처리하였다. 고체를 여과로 수집하고 50℃에서 진공하에 건조하여 표제 화합물 1.1 g (55％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112006010689824-PCT00274
실시예 G.3
6-(에틸술포닐아미노)헥산산
0℃ 내지 5℃에서 교반하면서, 디옥산 (10 ml) 중 에탄술포닐 클로라이드 (3.9 ml, 41.1 mmol)의 용액을 1N NaOH (56 ml) 및 디옥산 (10 ml) 중 6-아미노헥산산 (2 g, 15.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 25％ 수산화나트륨 용액을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 8 내지 9로 조정하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 추가의 25％ NaOH 용액을 첨가하여 pH를 약 11로 조정하였다. 3.5시간 후, 1N 염산 (15 ml) 및 에틸 아세테이트 (60 ml)를 첨가하였다. 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 (5 ml) 및 헥산 (15 ml)의 혼합물로 연화처리하였다. 고체를 여과로 수집하고 건조시켜 표제 화합물 1.3 g (40％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112006010689824-PCT00275
실시예 G.4
8-(에틸술포닐아미노)옥탄산
0℃ 내지 5℃에서 교반하면서, 디옥산 (5 ml) 중 에탄술포닐 클로라이드 (1.5 ml, 15.7 mmol)의 용액을 1N NaOH (22 ml) 및 디옥산 (5 ml) 중 8-아미노옥탄산 (1 g, 6.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 3.5분 동안 교반하였다. 이 기간 동안, 1시간 간격으로, 25％ NaOH 용액을 첨가하여 pH를 7 내지 8로 조정하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (30 ml)로 세척하였다. 1N HCl을 첨가하여 pH를 1 내지 2로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (70 ml)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르의 혼합물로 연화처리하였다. 고체를 여과로 수집하고 진공하에 건조하여 표제 화합물 600 mg (38％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112006010689824-PCT00276
실시예 G.5
3-아미노-2-S-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-프로피온산, 벤질 에스테르.
Figure 112006010689824-PCT00277
단계 1: N-tert-부톡시카르보닐-L-아스파라긴 [시판됨]
Figure 112006010689824-PCT00278
L-아스파라긴 (15 g, 0.113 mol, 1 당량) 및 탄산나트륨 (12 g, 0.113 mol)을 실온에서 물 (225 ml) 및 1,4-디옥산 (225 ml) 중에 용해시켰다. 상기 용액에, 디-tert-부틸-디카르보네이트 (30 g, 0.137 mol, 1.2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 1,4-디옥산이 증류될 때까지 용매를 감압하에 증발시키고, HCl 37％로 pH를 2로 조정하여 백색 고체를 수득하고, 이를 여과하고 물로 세척하고 건조시켰다. 수율 91％. 24 g.
Figure 112006010689824-PCT00279
단계 2: N-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-L-아스파라긴, 벤질 에스테르.
Figure 112006010689824-PCT00280
상기 화합물을 문헌 [Bioorg. Med. Chem., 6 (1998) 1185-1208]에 따라 제조하였다. 단계 1의 N-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-L-아스파라긴 (20.7 g, 89.1 mmol, 1 당량)을 메탄올 (500 ml) 중에 용해시키고, 탄산세슘 (15.97 g, 49 mmol, 0.55 당량)을 첨가하였다. 용매를 증발시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 N,N-디메틸포름아미드 (200 ml) 중에 용해시켰다. 상기 현탁액에, 벤질 브로마이드 (11.6 ml, 98 mmol, 1.1 당량)를 적가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 감소시키고, 물 (300 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml)로 추출하고, 염수 (50 ml)로 세척하고 용매를 감압하에 제거하여 조물질을 수득하고, 이를 n-헥산 (160 ml)에 현탁시키고, 여과하고 진공하에 건조시켜 백색 고체 14.68 g을 수득하였다. 수율 51％.
Figure 112006010689824-PCT00281
단계 3: 3-아미노-2-S-(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-프로피온산, 벤질 에스테르.
Figure 112006010689824-PCT00282
단계 2의 N-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-L-아스파라긴, 벤질 에스테르 (2 g, 6.3 mmol, 1 당량)를 아세토니트릴 (80 ml) 및 물 (80 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 요오도벤젠 디아세테이트 (3 g, 9.3 mmol, 1.5 당량)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하고, 디에틸 에테르 및 1N HCl을 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 디클로로메탄 (100 ml) 및 중탄산나트륨 (3.5 g)으로 추출하였다. 유기 용매를 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 무색의 오일 0.65 g을 수득하였다. 수율 36％
Figure 112006010689824-PCT00283
실시예 G.6
(2S)-2-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-3-[(4-메틸벤조일)아미노]프로판산.
Figure 112006010689824-PCT00284
단계 1: 2-S-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-3-(4-메틸벤조일아미노)프로피온산, 벤질 에스테르.
Figure 112006010689824-PCT00285
실시예 G.5의 3-아미노-2-S-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-프로피온산, 벤질 에스테르 (690 mg, 2.34 mmol, 1 당량)를 건조 DMF (20 ml) 중에 용해시키고, TBTU (900 mg, 2.98 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 빙조로 0 내지 5℃로 냉각시키고, NMM (0.51 ml, 4.68 mmol, 2 당량) 및 4-메틸 벤조산 (380 mg, 2.81 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물 (100 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하였다. 유기 층을 시트르산 2％ (50 ml), 중탄산나트륨 2％ (50 ml), NaCl 2％ (50 ml) 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압에서 증발시켜 오일 1 g을 수득하였다. 정량적 수율.
Figure 112006010689824-PCT00286
단계 2: (2S)-2-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-3-(4-메틸벤조일아미노)프로피온산.
Figure 112006010689824-PCT00287
단계 1의 2-S-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-3-(4-메틸벤조일아미노)-프로피온산, 벤질 에스테르 (930 mg, 2.25 mmol)를 메탄올 (25 ml) 중에 용해시키고, Pd/C 10％ (90 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 대기압에서 1시간 동안 균질화하였다. Pd/C를 여과하고, 용액을 감압하에 증발시켜 백색 발포체 650 mg을 수득하였다. 수율 86％. 분석 데이타:
Figure 112006010689824-PCT00288
실시예 G.7
2-S-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-3-(헥사노일아미노)프로피온산.
Figure 112006010689824-PCT00289
단계 1: 2-S-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노-3-(헥사노일아미노)프로피온산, 벤질 에스테르.
Figure 112006010689824-PCT00290
헥산산 (450 mg, 3.87 mmol, 1.2 당량)을 건조 DMF (15 ml) 중에 용해시키고, TBTU (1.24 g, 3.87 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 빙조로 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 실시예 G.5의 3-아미노-2-S-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]프로피온산, 벤질 에스테르 (950 mg, 3.22 mmol, 1 당량) 및 NMM (1.06 ml, 9.61 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물 (150 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하였다. 유기 층을 시트르산 2％ (50 ml), 중탄산나트륨 2％ (50 ml), NaCl 2％ (50 ml) 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압에서 증발시켜 조물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 2/1, R.f = 0.52)로 정제하여 무색의 오일 0.5 g을 수득하였다.
수율 40％.
Figure 112006010689824-PCT00291
단계 2: 2-S-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-3-(헥사노일아미노)프로피온산.
Figure 112006010689824-PCT00292
단계 1의 2-S-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-3-(헥사노일아미노)프로피온산, 벤질 에스테르 (500 mg, 1.27 mmol)를 메탄올 (15 ml) 중에 용해시키고, Pd/C 10％ (50 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 대기압에서 1시간 동안 균질화하였다. Pd/C를 여과하고, 용액을 감압하에 증발시켜 백색 고체 300 mg을 수득하였다. 수율 78％.
Figure 112006010689824-PCT00293
실시예 G.8
2-S-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-플루오로술포닐아미노)프로피온산.
Figure 112006010689824-PCT00294
단계 1: 2-S-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-3-(4-플루오로술포닐아미노)프로피온산, 벤질 에스테르.
Figure 112006010689824-PCT00295
실시예 G.5의 3-아미노-2-S-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]프로피온산, 벤질 에스테르 (1.25 g, 4.24 mmol, 1 당량)를 건조 디클로로메탄 (20 ml) 중에 용해시키고, 용액을 질소하에 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 건조 디클로로메탄 (10 ml) 중 TEA (0.65 ml, 4.67 mmol, 1.1 당량) 및 4-플루오로-술포닐클로라이드 (0.9 g, 4.67 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압하에 증발시키고, 디에틸 에테르 (25 ml)를 첨가하고, 백색 고체를 수득하고, 이를 여과하고 진공하에 건조시켜 생성물 1.89 g을 수득하였다.
수율 99％.
분석 데이타: m.p. 105℃-107℃. TLC 실리카 겔 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 1/1, R.f = 0.55).
Figure 112006010689824-PCT00296
단계 2: 2-S-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-3-(4-플루오로술포닐아미노)프로피온산.
Figure 112006010689824-PCT00297
단계 1의 2-S-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-3-(4-플루오로술포닐아미노)프로피온산, 벤질 에스테르 (1.8 g, 3.98 mmol)를 메탄올 (30 ml) 중에 용해시키고 Pd/C 10％ (180 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 대기압에서 1시간 동안 균질화하였다. Pd/C를 여과하고, 용액을 감압하에 증발시켜 무색의 오일 1.39 g을 수득하였다. 수율 97％.
Figure 112006010689824-PCT00298
실시예 G.9
2-S-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-3-(3,4-디메톡시페닐아세트아미도)-프로피온산.
Figure 112006010689824-PCT00299
단계 1: 2-S-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-3-(3,4-디메톡시페닐아세트아미도)-프로피온산, 벤질 에스테르.
Figure 112006010689824-PCT00300
3,4-디메톡시-페닐아세트산 (720 mg, 3.66 mmol, 1.2 당량)을 건조 DMF (20 ml) 중에 용해시키고, TBTU (1.17 g, 3.66 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 빙조로 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 실시예 G.5의 3-아미노-2-S-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산, 벤질 에스테르 (0.9 g, 3.05 mmol, 1 당량) 및 NMM (1.0 ml, 9.15 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물 (200 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하였다. 유기 층을 다음 용액 (시트르산 2％ (20 ml), 중탄산나트륨 2％ (20 ml), NaCl 2％ (20 ml))으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압에서 증발시켜 조물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: n-헥산/에틸 아세테이트 1/1, R.f = 0.57)로 정제하여 무색의 오일 1 g을 수득하였다. 수율 69％.
Figure 112006010689824-PCT00301
단계 2: 2-S-[(1.1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-3-(3,4-디메톡시페닐아세트아미드)-프로피온산.
Figure 112006010689824-PCT00302
단계 1의 2-S-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-3-(3,4-디메톡시페닐아세트아미도)-프로피온산, 벤질 에스테르 (1 g, 2.1 mmol)를 메탄올 (30 ml) 중에 용해시키고, Pd/C 10％ (10 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 대기압에서 1시간 동안 균질화하였다. Pd/C를 여과하고, 용액을 감압하에 증발시켜 백색 발포체 0.73 g을 수득하였다. 수율 91％.
Figure 112006010689824-PCT00303
실시예 G.10
2-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-3-(3-페닐우레이도)프로피온산.
Figure 112006010689824-PCT00304
단계 1: 2-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-3-(3-페닐우레이도)프로피온산, 벤질 에스테르.
Figure 112006010689824-PCT00305
실시예 G.5의 3-아미노-2-S-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]프로피온산, 벤질 에스테르 (1.14 g, 3.87 mmol, 1 당량)를 실온에서 디클로로메탄 (20 ml) 중에 용해시키고, 용액을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (5 ml) 중의 페닐 이소시아네이트 (0.42 ml, 3.87 mmol, 1 당량)를 적가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압하에 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액 n-헥산/에틸 아세테이트 1/1)로 정제하여 유리질 고체 0.71 g을 수득하고, 이를 디에틸 에테르에 현탁시켜 백색 고체를 수득하였다. 수율 44％. 분석 데이타: TLC 실리카 겔 (용리액 n-헥산/에틸 아세테이트 1/1 R.f. = 0.44), m.p. 48℃-50℃.
Figure 112006010689824-PCT00306
단계 2: 2-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-3-(3-페닐우레이도)프로피온산.
Figure 112006010689824-PCT00307
단계 1의 2-S-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-3-(3-페닐우레이도)프로피온산, 벤질 에스테르 (0.7 g, 1.7 mmol)를 메탄올 (25 ml) 중에 용해시키고, Pd/C 10％ (70 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 대기압에서 1시간 동안 균질화하였다. Pd/C를 여과하고, 용액을 감압하에 증발시켜 원하는 생성물 0.47 g을 수득하였다. 수율 87％.
Figure 112006010689824-PCT00308
실시예 G.11
추가의 화합물의 합성
실시예 G.5의 3-아미노-2-S-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]프로피온산, 벤질 에스테르로부터 출발하여, 실시예 G.6 내지 G.10의 단계 1 및 단계 2에 기재된 방법으로 하기 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112006010689824-PCT00309
실시예 G.12
2-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-3-(3-벤질옥시카르보닐아미노)프로피온산.
Figure 112006010689824-PCT00310
단계 1: N 2 -(tert-부톡시카르보닐)-L-2,3-디아미노프로피온산
Figure 112006010689824-PCT00311
실시예 G.5의 단계 1로부터 얻었거나 시판되는 N-tert-부톡시카르보닐-L-아스파라긴 (8 g, 0.034 mol, 1 당량)을 에틸 아세테이트 (72 ml), 아세토니트릴 (72 ml) 및 물 (36 ml) 중에 현탁시키고, 요오도벤젠디아세테이트 (13.3 g, 0.041 mol, 1.2 당량)를 5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 10 내지 25℃에서 3 내지 4시간 동안 교반한 후, 백색 고체가 생성되었다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조하여 백색 분말을 수득하였다. 수율 57％. 4 g.
분석 데이타: m.p. 210℃-211℃. 실리카 겔 (디클로로메탄/메탄올/아세트산 5/3/1) Rf 0.5.
Figure 112006010689824-PCT00312
단계 2: 2-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-3-(3-벤질옥시카르보닐아미노)프로피온산.
Figure 112006010689824-PCT00313
단계 1로부터 얻은 N2-(tert-부톡시카르보닐)-L-2,3-디아미노프로피온산 (3.8 g, 0.018 mol, 1 당량)을 25℃에서 수성 탄산나트륨 10％ (2.2 당량) 및 1,4-디옥산 (38 ml) 중에 용해시켰다. 상기 용액에, 벤질클로로포르메이트 (3 ml, 0.020 mol, 1.1 당량)를 적가하고, 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 끝나면, 혼합물을 물 (100 ml)에 붓고, 디에틸 에테르 (100 ml)로 세척하였다. 상기 수용액에, pH 2가 될 때까지 HCl 37％ (6 ml)를 첨가하고, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 무색의 오일을 수득하였고, 이는 진공하에서 백색 발포체가 되었다.
수율 93％, 5.9 g.
분석 데이타: 실리카 겔 (디클로로메탄/메탄올/아세트산 5/3/1) Rf 1.
Figure 112006010689824-PCT00314
실시예 G.13
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-피라졸-1-일-프로피온산.
Figure 112006010689824-PCT00315
문헌 [Vederas, J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 7105-7109]에 기재된 절차에 따라 중간체를 제조하였다.
실시예 G.14
1-메탄술포닐-피페리딘 4-카르복실산
Figure 112006010689824-PCT00316
단계 1: 1-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-피페리딘-4-카르복실산
Figure 112006010689824-PCT00317
피페리딘-4-카르복실산 (5 g, 38.7 mmol, 1 당량)을 탄산나트륨 용액 (4.5 g, 42.61 mmol, 2.2 당량) 70 ml 및 1,4-디옥산 (30 ml) 중에 용해시켰다. 1,4-디옥산 (40 ml) 중의 디-tert-부틸디카르보네이트 (9.3 g, 42.61 mmol, 1.1 당량)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 용액을 HCl 37％로 pH 2까지 산성화하였다. 수득한 현탁액을 여과하고, 백색 고체를 디에틸 에테르 (5 ml)로 세척하였다. 모액을 에틸 아세테이트 (120 ml)로 추출하고, 이전의 고체를 첨가하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 진공하에 80℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 93％, 8.2 g.
Figure 112006010689824-PCT00318
단계 2: 1-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-피페리딘-4-카르복실산 벤질 에스테르
Figure 112006010689824-PCT00319
단계 1로부터의 1-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-피페리딘-4-카르복실산 (6 g, 26.16 mmol, 1 eq.)을 메탄올 (150 ml)에 용해시키고, 탄산세슘 (4.26 g, 13.08 mmol, 0.5 eq.)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 DMF (100 ml)에 용해시키고, 벤질브로마이드 (5.37 g, 31.39 mmol, 1.2 eq.)를 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물 (300 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (900 ml)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 수율 95％, 7 g.
분석 데이타:
Figure 112006010689824-PCT00320
단계 3: 피페리딘-4-카르복실산 벤질 에스테르, 히드로클로라이드 염.
Figure 112006010689824-PCT00321
단계 2로부터의 1-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-피페리딘-4-카르복실산 벤질 에스테르 (7 g, 21.0 mmol)를 1,4-디옥산 (20 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 1,4-디옥산 중의 4 N HCl (7.8 ml, 300 ml, 12 eq.)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, n-헥산 (50 ml)에 현탁시키고, 여과하여 백색 고체를 수득하였다. 수율 54％, 2.5 g.
분석 데이타:
Figure 112006010689824-PCT00322
단계 4: 1-메탄술포닐-피페리딘-4-카르복실산 벤질 에스테르.
Figure 112006010689824-PCT00323
단계 3으로부터의 피페리딘-4-카르복실산 벤질 에스테르, 히드로클로라이드 염 (1 g, 3.9 mmol, 1 eq.)을 DMF (15 ml)에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.55 ml, 4 mmol, 1 eq.) 및 메탄술포닐클로라이드를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물 (20 ml)에 부었다. 이 수용액을 에틸 아세테이트 (90 ml)로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 무색 오일을 수득하였다. 수율 78％, 0.9 g.
분석 데이타:
Figure 112006010689824-PCT00324
단계 5: 1-메탄술포닐-피페리딘-4-카르복실산
Figure 112006010689824-PCT00325
단계 4로부터의 1-메탄술포닐-피페리딘-4-카르복실산 벤질 에스테르 (0.8 g, 26.7 mmol)를 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 메탄올 (10 ml)에 용해시키고, Pd/C 10％ (80 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 bar에서 수소화시켰다. 상기 촉매를 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체를 수득하였다. 수율 73％, 0.4 g
분석 데이타:
Figure 112006010689824-PCT00326
실시예 G.15
(4-메틸페닐)-우레이도-술포닐클로라이드
Figure 112006010689824-PCT00327
이 화합물은 문헌 [J. Med. Chem. 1996, 39, 1243-1252]에 따라 제조하였다. 요컨대, 클로로술포닐이소시아네이트 (1.62 g, 11.5 mmol, 1 eq.)의 용액을 무수 디에틸에테르 중에 희석하고, 생성된 용액을 -50℃<T<-40℃에서 냉각시켰다. 이 용액에 p-톨루이딘 (1.23 g, 11.5 mmol, 1 eq.)을 첨가하였다. 이 용액을 -35℃에서 10' 동안 교반하여 현탁액을 수득하였다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수율 80％, 2.3 g.
분석 데이타: m.p. 127℃ - 129℃.
Figure 112006010689824-PCT00328
실시예 G.16
이속사졸-5-카르복실산.
Figure 112006010689824-PCT00329
원하는 카르복실산은 문헌 [Wolfang et al., Synthesis, 1986, 69-70]에 의한 절차에 따라 제조하였다.
유용성
화합물 활성
본 발명의 화합물은 프로테아좀 활성을 억제할 수 있다. 하기 표 F-1은, 예를 들어 프로테아좀 활성을 억제하는 능력에 대한 본 발명의 몇몇 화합물과 관련된 데이타를 제공한다.
방법 및 조성물
본 발명의 화합물은 프로테아좀의 활성을 억제함으로써, 프로테아좀이 직접적으로 또는 간접적으로 관여하는 각종 세포내 기능을 억제 또는 차단할 수 있다. 예를 들어, 프로테아좀 억제제는 세포에서 아폽토시스를 조절 (예컨대, 유도)할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 본원의 화합물은 아폽토시스를 유도함으로써 종양 세포를 사멸시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 암, 종양 또는 기타 증식성 장애의 치료에 사용될 수 있다.
추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물에 의한 프로테아좀 기능의 억제는 전사 인자인 NF-κB의 활성화 또는 프로세싱을 억제할 수 있다. 이 단백질은 세포의 생존 뿐만 아니라 면역 및 염증 반응에 관여하는 유전자를 조절하는 역할을 한다. 프로테아좀 기능의 억제는 또한 유비퀴틴화/단백질분해 경로를 억제할 수도 있다. 이 경로는 특히, 매우 비정상적인 단백질 및 짧은 수명의 조절 단백질을 선택적으로 분해시키는 작용을 촉매한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 전형적으로 유비퀴틴-의존성 경로에 의해 분해되는 p53의 분해를 방지할 수 있다. 유비퀴틴화/단백질분해 경로는 또한 내재화된 세포성 또는 바이러스성 항원이 MHC-I 분자와 결합하는 항원성 펩티드로 프로세싱되는 현상에 관여한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 다수의 세포 유형에서 세포질 ATP-유비퀴틴-의존성 단백질분해 시스템의 활성을 감소시키는데 사용될 수 있다.
따라서, 그러한 화합물의 유용성에는 치료, 예컨대 프로테아좀과 관련된 각종 질환 또는 장애의 치료가 포함될 수 있다. 이 방법은 프로테아좀과 관련된 질환 또는 장애를 앓고 있는 인간과 같은 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 어구 "치료 유효량"은 질환 또는 장애와 관련하여 당업계에 공지된 임의의 현상 (예컨대, 원인 또는 징후)을 예방하거나 완화시키거나 경감시키는데 충분한 양을 나타낸다.
치료가능한 질환 또는 장애 (비정상적인 신체 증상)는 프로테아좀의 정상 또는 비정상 활성, 예컨대 아폽토시스의 조절과 관련될 수 있다. 프로테아좀과 관련되거나 아폽토시스의 유도에 의해 바람직하게 치료되는 다수의 질환 또는 장애가 공지되어 있으며, 그 예로는 각종 암 및 종양 (피부, 전립선, 결장직장, 췌장, 신장, 난소, 유방, 간, 혀, 폐 및 평활근 조직과 관련된 것들 포함)이 있다. 프로테아좀 억제제로 치료될 수 있는 바람직한 종양에는 백혈병, 림프종, 비-호지킨 림프종, 골수종, 다발성 골수종과 같은 혈액학적 종양, 및 결장직장 종양, 유방 종양, 전립선 종양, 폐 종양 및 췌장 종양과 같은 충실성 종양이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 치료 효과를 도출시키기 위해, 프로테아좀 억제제는 단일 제제로서, 또는 1종 이상의 항종양제 또는 항암제 및(또는) 방사선요법과 함께 투여될 수 있다. 프로테아좀 억제제와 함께 유리하게 투여될 수 있는 기타 항종양제 또는 항암제의 예에는 아드리아마이신, 다우노마이신, 메토트렉세이트, 빈크리시틴, 6-메르캅토푸린, 시토신 아리비노시드, 시클로프로파미드, 5-FU, 헥사메틸멜라민, 카르보플라틴, 시스플라틴, 이다루비신, 파클리탁셀, 도세탁셀, 토포테칸, 이리노테캄, 겜시타빈, L-PAM, BCNU 및 VP-16이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 시험관내에서 아폽토시스를 결정하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 키트도 상업적으로 시판되고 있다. 예를 들어, 프로메가사 (Promega Corporation, Madison WI, USA)의 Apo-ONE(상표명) 균질 카스파제-3/7 분석법 (Homogeneous Caspase-3/7 Assay)을 참조할 수 있다 [Technical Bulletin No. 295, revised 2/02, Promega Corporation].
프로테아좀과 관련된 추가의 질환 또는 장애로는 위축 근육에서 발생하는 가속화 또는 증진된 단백질분해, 예컨대 대체로 유비퀴틴이 관여하는 비-분해성 ATP-요구 과정의 활성화와 관련된 것이 있다. 가속화 또는 증진된 단백질분해는 패혈증, 화상, 외상, 암, 감염, 신경퇴행성 질환, 예컨대 근이영양증, 산증 또는 척수/신경 손상, 코르티코스테로이드 사용, 발열, 스트레스, 및 기아를 비롯한 임의의 다수 원인으로부터 유발될 수 있다. 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 임의의 각종 절차에 의해 (예컨대, 변형된 아미노산인 3-메틸히스티딘의 뇨 배출 측정에 의해), 근육 소모량 억제에 대해 시험될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Young, et al., Federation Proc., 1978, 37, 229] 참조).
추가로, 본 발명의 화합물은 NF-κB의 활성과 관련된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있으며, 상기 질환 또는 장애의 예로는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염, 및 이식 거부 등으로 인한 염증성 장애, 관절염, 감염, 염증성 대장 질환, 천식, 골다공증, 골관절염, 건선, 재발협착증 및 자가면역 질환이 있다. 따라서, 상기와 같은 질환을 앓고 있는 환자에서 NF-κB의 활성화를 방지하는 방법은 치료상 유익할 것이다. NF-κB의 활성 억제는, 예를 들어 문헌 [Palombella, et al., Cell, 1994, 78, 773]에 기재된 바와 같은 DNA 결합 분석법을 이용하여 측정할 수 있다.
당업자라면 표준 진단 기술을 이용하여 그러한 질환 또는 장애를 앓고 있거나 앓고 있을 것으로 의심되는 개체를 용이하게 확인할 수 있다.
실시예 A
20S 인간 적혈구 프로테아좀 (HEP)의 키모트립신-유사 활성에 대한 분석
본 발명 화합물의 프로테아좀 키모트립신-유사 활성은 하기 절차에 따라 분석하였다.
96-웰 마이크로타이터 플레이트에, 이마틱스 바이오테크놀로지스사 (Immatics Biotechnologies Inc., Tuebingen, Germany)로부터 구입한 20S 인간 적혈구 프로테아좀 (HEP)을 0.04％ SDS 20 mM Tris 완충액 중 0.2 ㎍/mL (약 0.6 nM 촉매 부위)로 플레이팅하였다. 시그마사 (Sigma Inc., St. Louis, MO, USA)로부터 구입한 형광 발색 기질인 Suc-LLVY-AMC (숙시닐-Leu-Leu-Val-Tyr-7-아미도-4-메틸쿠마린)을, 디메틸술폭시드 중의 10 mM 원액으로부터 최종 농도 100 μM로 첨가하였다. 반응 부피는 각 웰 당 100 ㎕였다. 37℃에서 다양한 시간 동안 인큐베이션시킨 후, 퍼킨 엘머 HTS 7000 플러스 (Perkin Elmer HTS 7000 Plus) 마이크로플레이트 판독기에서 여기 370 nM 및 방출 465 nM로 유리 AMC (아미노메틸쿠마린)의 농도를 측정하였다. 프로테아좀 활성은, 기질 가수분해가 시간에 따라 선형으로 증가하여 형광 신호 변화가 유리 AMC의 농도와 비례하는 조건하에서 측정하였다.
실시예 B
α-키모트립신의 활성에 대한 분석
96-웰 마이크로타이터 플레이트에, 시그마사 (Sigma Inc., St. Louis, MO, USA)로부터 구입한 소 α-키모트립신을 0.5 M NaCl 50 mM Hepes 완충액 중 10 ng/mL (약 2 pM 촉매 부위)로 플레이팅하였다. 시그마사로부터 구입한 형광 발색 기질인 Suc-AAPF-AMC (숙시닐-Ala-Ala-Pro-Phe-7-아미도-4-메틸쿠마린)을, 디메틸술폭시드 중의 10 mM 원액으로부터 최종 농도 25 μM로 첨가하였다. 반응 부피는 각 웰 당 100 ㎕였다. 실온에서 다양한 시간 동안 인큐베이션시킨 후, 퍼킨 엘머 HTS 7000 플러스 마이크로플레이트 판독기에서 여기 370 nM 및 방출 465 nM로 유리 AMC의 농도를 측정하였다. α-키모트립신 활성은, 기질 가수분해가 시간에 따라 선형으로 증가하여 형광 신호 변화가 유리 AMC의 농도와 비례하는 조건하에서 측정하였다.
실시예 C
HEP 및 α-키모트립신 억제제에 대한 IC 50 값의 측정
IC50값은 전형적으로 효소 활성의 50％를 억제하는데 필요한 화합물의 농도로서 정의된다. IC50값은 지정된 용도에 대한 화합물 활성의 유용한 지표이다. 본 발명의 프로테아좀 억제제는 인간 적혈구 프로테아좀 (HEP)의 억제에 대한 IC50값이 약 1 μM 미만인 경우에 활성이 있는 것으로 간주한다. 몇몇 실시양태에서, 억제제는 HEP에 대해 상당한 특이성을 나타냈으며, HEP 억제의 IC50값에 대한 소 α-키모트립신 억제의 IC50값의 비율 [즉, IC50(α-키모트립신)/IC50(HEP)]이 약 100을 초과하였다.
HEP의 키모트립신-유사 활성 및 소 α-키모트립신의 억제는, 기질을 첨가하기 전에 37℃ (또는 α-키모트립신에 대해 실온)에서 15분 동안 효소를 각종 농도의 추정 억제제와 인큐베이션시킴으로써 측정하였다. 각각의 실험 조건을 3배수로 평가하였으며, 반복된 실험은 본원에 기재된 억제제에 대해 수행하였다.
본 발명의 화합물은 상기 분석법에서 HEP 억제에 대한 IC50값이 1000 nM 미만인 경우에 활성이 있는 것으로 간주한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물이 나타내는 HEP 억제에 대한 IC50값은 100 nM 미만일 것이다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 화합물이 나타내는 HEP 억제에 대한 IC50값은 10 nM 미만일 것이다. 상기 분석법에서, 본 발명의 화합물은 HEP 억제에 대한 IC50값이 1000 nM 미만인 것으로 입증되었다.
실시예 D
Molt-4 세포주에서 프로테아좀의 키모트립신-유사 활성에 대한 세포 분석
하기 절차에 따라, Molt-4 세포 (인간 백혈병)에서 프로테아좀의 키모트립신-유사 활성에 대해 분석하였다. 이 방법에 대한 간단한 설명은 선행 기술로 공개된 바 있다 (문헌 [Harding et al., J. Immunol., 1995, 155, 1767]).
Molt-4 세포를 세척하여 HEPES-완충 염수 (5.4 mM KCl, 120 mM NaCl, 25 mM 글루코스, 1.5 mM MgSO4, 1 mM Na 피루베이트, 20 mM Hepes)에 재현탁하고, 6×106개 세포/mL의 최종 농도로 96-웰 마이크로타이터 백색 플레이트에 플레이팅하였다. 이어서, 250X DMSO 용액으로부터 HEPES-완충 염수를 사용하여 50배 희석함으로써 제조된 각종 5X 농도의 프로테아좀 억제제 (또는 대조군용으로 희석된 DMSO)를 플레이트에 첨가하여, 최종 농도 1X가 되도록 하였다. 37℃에서 15분 동안 인큐베이션시킨 후, 엔자임 시스템즈 프로덕츠사 (Enzyme Systems Products)로부터 구입한 카탈로그 번호 AFC-88의 형광 발색 세포 투과성 기질 (MeOSuc-FLF-AFC; 메톡시숙시닐-Phe-Leu-Phe-7-아미도-4-트리플루오로메틸쿠마린)을, DMSO 중의 20 mM 원액으로부터 최종 농도 25 μM로 각 웰에 첨가하였다. 반응 부피는 각 웰 당 100 ㎕였다.
여기 파장 390 nm 및 방출 파장 520 nm를 이용하여 폴라스타 옵티마 (Polastar Optima; BMG Labtechnologies) 마이크로플레이트 판독기에서, 30분 동안 매 1.5분마다 (22 주기) 유리 AFC의 농도를 모니터링하였다. 프로테아좀 활성은, 기질 가수분해가 시간에 따라 선형으로 증가하여 형광 신호 변화가 유리 AFC의 농도와 비례하는 조건하에서 측정하였다.
실시예 E
MOLT-4 세포주에서 프로테아좀 억제제에 대한 EC 50 값의 측정
EC50값은 전형적으로 효소 활성을 최소 반응과 최대 반응 (이 분석법의 경우, 각각 0％ 및 85-90％) 사이의 절반으로 억제하는데 필요한 화합물의 농도로서 정의된다. EC50값은 지정된 용도에 대한 화합물 활성의 유용한 지표이다. 본 발명의 화합물은 EC50값이 약 10 μM 미만인 경우에 활성이 있는 것으로 간주할 수 있다.
Molt-4 세포에서 프로테아좀의 키모트립신-유사 활성의 억제는, 기질을 첨가하기 전에 37℃에서 15분 동안 세포를 각종 농도의 추정 억제제와 인큐베이션시킴으로써 측정하였다. 각각의 실험 조건을 3배수로 평가하였으며, 반복된 실험은 본원에 기재된 억제제에 대해 수행하였다.
본 발명의 화합물은 상기 분석법에서 MOLT-4에서의 프로테아좀 억제에 대한 EC50값이 10 μM 미만인 경우에 활성이 있는 것으로 간주한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물이 MOLT-4에서 나타내는 프로테아좀 억제에 대한 EC50값은 2 μM 미만일 것이다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 화합물이 MOLT-4에서 나타내는 프로테아좀 억제에 대한 EC50값은 200 nM 미만일 것이다. 상기 분석법에서, 본 발명의 화합물은 MOLT-4 세포에서 프로테아좀 억제에 대한 EC50값이 10 μM 미만인 것으로 입증되었다.
실시예 F
프로테아좀의 트립신-유사 활성에 대한 분석
인간 프로테아좀의 트립신-유사 활성은 상기 기재된 분석법을 하기와 같이 변형시켜 분석하였다. 반응은 1 mM 2-메르캅토에탄올이 보충된 Tris-글리세롤 완충액 (pH 9.5)에서 수행하였고, 기질은 벤질옥시카르보닐--Phe--Arg--AMC (100 μM)와 같은 형광성 기질이었다.
37℃에서 다양한 시간 동안 인큐베이션시킨 후, 플루오로스칸 (Fluoroskan) Ⅱ 분광형광계에서 여기 필터 390 nm 및 방출 필터 460 nm로 유리 AMC의 농도를 측정하였다. 프로테아제 활성은, 기질 가수분해가 시간에 따라 선형으로 증가하여 형광 변화가 유리 AMC의 농도와 비례하는 조건하에서 측정하였다.
실시예 G
세포 근육 붕괴의 생체내 억제
어린 래트에서 가자미근의 위축 경감에 대한 억제제의 효과를, 예를 들어 문헌 [Tischler, Metabolism, 1990, 39, 756]에 기재된 절차에 의해 측정하였다. 예를 들어, 어린 암컷 스프라그-돌리 (Sprague-Dawley) 래트 (80 내지 90 g)에 대해, 문헌 [Jaspers, et al., J. Appl. Physiol., 1984, 57, 1472]에 기재된 바와 같이 꼬리를 묶어 뒷다리가 공중에 떠 있게 하였다. 각 동물을 개별적으로 사육하면서 동물의 뒷다리가 케이지의 바닥 위로 올라와 있도록 하였다. 동물이 음식과 물을 자유롭게 섭취하도록 하였으며, 공중에 떠 있는 시간과 종결 시간에 동물의 체중을 측정하였다. 공중에 떠 있는 기간 동안, 동물의 상태를 매일 체크하여, 동물의 발이 케이지의 바닥에 닿지 않고 꼬리의 묶임으로 인해 꼬리가 부어오르지 않도록 하였다.
실험 디자인 -- 파트 1
각 실험은, 각각 5마리의 동물씩 4개의 군으로 무작위 분할된 20마리의 래트를 공중에 떠 있게 함으로써 시작하였다. A군은 2일 동안 공중에 떠 있게 하여, 보다 오랜 시간 동안 공중에 떠 있는 다른 동물에서의 가자미근 크기를 어림잡기 위한 기준 데이타를 제공하도록 하였다. 연구 착수시에 각 군들의 평균 체중을 비교하여, 신체 크기 차이에 대한 교정 인자로서 이용하였다. B군은 제2 대조군으로, 각 군의 동물에 대하여 경감 동안에 근 위축을 느리게 하는 능력을 입증하도록, 한쪽 다리의 가자미근을 경감 2일 후에 메르살릴의 수용액으로 처치한 것이다. 경감이 시작된지 2일째, 메르살릴의 수용액 (200 nM; 최초 체중 100 g 당 4 ㎕)을 하나의 가자미근에 주사하였다. 반대쪽 근육에는 유사한 부피의 0.9％ 염수 ("비히클")를 주사하였다. 제자리 (in situ) 주사 절차 동안에 상기 동물을 이노바-베트 (Innovar-vet; 체중 100 g 당 10 ㎕)의 안정 상태하에 유지하였다. 주사 후, 동물을 추가 24시간 동안 공중에 떠 있게 하여, 가자미근을 제거하였다. 각 실험에 대한 C군 및 D군은 본원에 개시된 화합물의 2가지 상이한 실시양태 각각을 시험하기 위해 이용되었다. 디메틸술폭시드 (DMSO)에 함유된 1 mM 프로테아좀 억제제를 한쪽 다리의 가자미근에 주사하고 반대쪽 가자미근에 DMSO를 주사한다는 것을 제외하고는, B군에서와 같이 동물을 처치하였다. 이와 같이, 각 실험은 2가지 대조군과 본 발명의 프로테아좀 억제제를 시험하는 군으로 구성되었다. 상이한 쌍의 억제제를 사용한 5회의 상기 실험을 완료한 결과, 각 억제제 시험에 대해 "n"값이 10으로 나타났고, 각각이 2가지 상이한 동물 군에서 시험되었다.
가자미근의 가공 -- 파트 1
동물을 안락사시킨 후, 가자미근을 절개하고, 지방 및 연결 조직을 제거하고, 조심스럽게 중량을 측정하였다. 이어서, 근육을 10％ 트리클로로아세트산 (TCA) 중에서 균질화시키고, 침전된 단백질을 원심분리에 의해 펠릿화시켰다. 이어서, 펠릿을 10％ TCA로 1회 세척하고, 에탄올:에테르 (1:1)로 1회 세척하였다. 최종 펠릿을 1 N 수산화나트륨 4 ml에 가용화시켰다. 이어서, 알부민을 표준으로 이용한 뷰렛 절차에 의해 샘플의 단백질 함량을 분석하였다.
데이타 분석 -- 파트 1
전체 근육 단백질 함량에 대한 억제제의 효과는 주로 처치되지 않은 반대쪽 근육과의 대응표본 비교에 의해 조사하였다. 함량비를 계산한 후, 변량 분석 ("ANOVA")에 의해 통계적으로 분석하였다. 좌측 다리를 항상 처치된 다리로 하여, 단백질 함량비를 처치되지 않은 대조군 동물과도 비교하도록 하였다. 이러한 방식으로, 2개의 다리에서의 단백질 함량, 및 시험된 억제제의 상대적 효과성을 비교함으로써 유의한 차이가 나타났다. 또한, 각 개별 처치의 효과에 대해 대응표본 스튜던트 검정 (paired student test)을 수행할 수도 있었다. 또한, 처치되지 않은 대조군 데이타는 2일째의 단백질 함량에 대한 예상치를 제공하였다. 이로 인해, 각각의 B군, C군 및 D군에 대한 24시간 처치에 따른 단백질 변화량의 근사값 산출이 가능하였다.
실험 디자인 -- 파트 2
각 실험은 억제제들 중 하나를 사용하여 단백질 합성에 대한 효과를 시험하는 5마리 동물의 군으로 이루어진 10마리의 동물로 구성되었다. 이 측면의 연구에 대해서는 대조군 동물이 필요하지 않았는데, 이는 반대쪽 DMSO-처치된 근육이 억제제-처치된 근육에 대한 대응표본 대조군으로서 작용하기 때문이다. 파트 1의 C군 및 D군에 대해 기재된 바와 같이 각각의 군에 주사하였다. 제자리 처치 24시간 후, 단백질 합성의 부분 속도를 2개의 가자미근에서 분석하였다. 각각의 근육에 3H-페닐알라닌 (50 mM; 1 μCi/ml) 함유 0.9％ 염수 용액 (최종 체중 100 g 당 3.5 ㎕)을 주사하였다. 15분 후, 근육의 중간 2/3 지점을 절개하여, 하기 기재되는 바와 같이 근육을 가공하였다.
가자미근의 가공 -- 파트 2
우선, 근육을 0.5 mM 시클로헥시미드 함유 0.84％ 염수로 10분 동안 세척하여 단백질 합성을 종결시키고, 20 mM 시클로루이신으로 세척하여 세포 내에 페닐알라닌을 포획시켰다. 이어서, 근육을 빙냉 2％ 과염소산 2.5 mL 중에서 균질화시켰다. 침전된 단백질을 원심분리에 의해 펠릿화시켰다. 상층액의 분취액 하나를 액체 섬광 계수용으로 취하고, 다른 분취액을 페닐알라닌의 페네틸아민으로의 전환용으로 가공하여 가용성 페닐알라닌의 농도를 형광학적으로 측정하였다. 예를 들어, 문헌 [Garlick, et al., Brochem. J., 1980, 192, 719]을 참조할 수 있다. 이들 값은 세포내 비활성 (specific activity)을 제공할 수 있다. 근육 단백질에서 페닐알라닌의 비활성은, 6 N HCl에서 가열함으로써 상기 단백질을 가수분해시킨 후에 측정하였다. 방출된 아미노산을 완충액에 가용화시켰다. 분취액 하나를 섬광 계수용으로 취하고, 다른 하나를 상층액 분획에 대한 페닐알라닌 분석용으로 취하였다. 단백질 합성의 부분 속도는 「단백질 비활성/세포내 비활성·시간·시간」으로 계산하였다.
데이타 분석 -- 파트 2
단백질 합성의 분석은 각 억제제에 대한 대응표본에 기초하여 수행하였다. 반대쪽 근육의 스튜던트 대응표본 t 검정 비교에 의해 단백질 합성에 대해 억제제가 어떠한 효과를 나타내는지 여부를 결정할 수 있다. 단백질 붕괴는 「단백질 합성의 부분 속도 (파트 2로부터) + 단백질 자연 증가의 부분 속도 (파트 1로부터)」로서 대략적으로 계산될 수 있고, 여기서 단백질 손실은 단백질 자연 증가에 대해 (-)값을 산출한다.
단백질 합성에 영향을 미치지 않으면서 정성적으로 단백질 손실을 느리게 하는 억제제의 능력은 단백질 분해가 느려짐을 의미한다.
실시예 H
항종양 활성의 생체내 조사
재료
생체내 연구에 사용된 프로테아좀 억제제는 적당한 정맥내 (iv) 또는 경구 (po) 투여용 매질 중에 제형화될 수 있다. 예를 들어, iv 투여를 위해서는 화합물이 0.9％ NaCl에 용해되어 투여되거나, 또는 0.9％ NaCl, 용질 HS15 및 디메틸술폭시드의 혼합물 (예컨대, 각각 87:10:3 (v:v:v)의 비율)에 용해되어 투여될 수 있다.
세포주
조직학적 기원이 상이한 하기 인간 및 뮤린 종양 세포주를 사용하여 본 발명 화합물의 항종양 활성을 시험하였다. H460 (인간, 폐), A2780 (인간, 난소), PC-3 (인간, 전립선), LoVo (인간, 결장), HCT116 (인간, 결장), BXPC3 (인간, 췌장), PANC-1 (인간, 췌장), MX-1 (인간, 유방), MOLT (인간, 백혈병), 다발성 골수종 (인간, 골수종), YC8 (뮤린, 림프종), L1210 (뮤린, 백혈병), 3LL (뮤린, 폐).
동물 종
5 내지 6주령의 면역적격 (immunocompetent) 또는 면역박탈 (immunodeprived) 마우스는 상업적인 공급업체, 예를 들어 할란 (Harlan, Correzzana, Mi Italy)으로부터 구입하였다. CD1 nu/nu 마우스를 멸균 조건하에 유지하고, 멸균된 케이지, 깔개, 음식물 및 산성수를 사용하였다.
종양 세포 이식 및 성장
상이한 히스토타입(hystotype) (폐, 난소, 유방, 전립선, 췌장, 결장)의 충실성 종양 모델을 면역적격 마우스 (뮤린 모델) 또는 면역박탈 마우스 (인간 모델)의 겨드랑이 부분에 피하 (sc) 이식하였다. 충실성 종양은 "시험관내 배양"으로부터 유래한 것이기 때문에, 원래 ATCC로부터 얻은 인간 종양 세포주를 "생체내"에서 성장하도록 적합화시켰다.
혈액학적 인간 또는 뮤린 종양 모델을 면역적격 마우스 (뮤린 종양) 또는 면역박탈 마우스 (인간 백혈병, 림프종 및 골수종 모델)의 상이한 부위 (iv, ip, ic 또는 sc)에, 이들의 가장 높은 종양 접종도에 따라 이식하였다.
약물 처치
충실성 (단계별) 또는 혈액학적 종양을 지닌 마우스를 실험군 (군 당 마우스 10마리)으로 무작위 분류하였다. 충실성 종양의 경우, 각 군에 대해 평균 종양 중량이 80 내지 100 mg인 것을 처치 개시 시점으로 간주하였고, 가장 작은 종양과 가장 큰 종양을 지닌 마우스는 배제시켰다.
실험군은 약물 처치 및 대조군으로 무작위 분배되었다. 경구 생체이용률에 기초하여, 상이한 처치 스케줄에 따라 동물을 화합물로 iv 또는 경구 처치하였다. 즉, iv로 매주 또는 1주일에 2회 처치하거나, 또는 매일 경구 투여에 의해 처치하였다.
충실성 종양 모델에서, 약물 처치는 종양 이식 (0일째) 후에 종양 크기의 범위가 80 내지 100 mg일 때 개시하였다.
화합물은 적당한 용매 중에서 마우스 1마리에 체중 1 kg 당 10 mL의 부피로 투여될 수 있다.
항종양 활성의 파라미터
항종양 활성을 평가하기 위해 하기 파라미터를 측정할 수 있다.
- 원발성 충실성 종양의 성장; 각 마우스는 1주일에 2회 캘리퍼스 측정에 의해 모니터링됨;
- 대조군 마우스와 비교한 처치 마우스의 생존 시간;
- 개별 마우스에 대한 매주 2회의 체중 평가.
종양 성장 억제, TWI％ (비히클 처치된 대조군과 비교한 원발성 종양 성장 억제의％) 또는 상대적 종양 성장 억제, RTWI％ (단계별 종양의 경우)를 마지막 약물 처치 1주일 후에 평가하였고, 종양 중량 (TW)을 하기와 같이 평가하였다.
Figure 112006010689824-PCT00330
(식 중, a 및 b는 종양 덩어리의 가장 긴 직경 및 가장 짧은 직경으로, 단위는 mm임).
항종양 활성은 종양 중량 억제 (TWI％)로서 측정될 수 있고, TWI％는 하기 식에 따라 계산된다.
Figure 112006010689824-PCT00331
RTWI％ (비히클 처치된 대조군과 비교한 원발성 종양 성장 억제의 상대적％)는 하기 식에 따라 마지막 약물 처치 1주일 후에 평가하였다.
Figure 112006010689824-PCT00332
Figure 112006010689824-PCT00333
.
종양 퇴화 비율은, 주어진 날짜에서의 종양 중량을 실험 개시 시점에서의 최초 종양 중량으로 나눔으로써 결정되는 상대적 종양 중량의 퇴화로서 계산할 수 있다.
혈액학적 종양 모델에서, 항종양 활성은 마우스 생존 시간의 중간값 증가율로서 결정될 수 있으며, 이는 대조군 (C)의 생존 시간 중간값에 대한 처치군 (T)의 생존 시간 중간값의 비율 (T/C％)로서 표현된다. 실험의 말미 (이식 후 60일)에 종양이 없는 동물은 계산으로부터 제외시키고, 장기간 생존자 (LTS)로 간주하였다.
종양을 지닌 마우스에서의 독성 평가
독성은 전체 검시 결과 및 체중 손실에 기초하여 매일 평가할 수 있다. 비히클 처치된 대조군 동물이 사망하기 전에 사망한 마우스, 또는 상당한 체중 손실 (20％ 초과) 및(또는) 비장 및 간 크기 감소가 관찰된 동물은 독성으로 인해 사망한 것으로 간주하였다.
BWC％ (체중 변화％)는 「100 - (주어진 날짜에서의 마우스 평균 체중/처치 시작 시점에서의 평균 체중) × 100」으로 측정한다. 이 값은 시험 화합물로의 마지막 처치 1주일 후에 측정한다.
실시예 K
세포의 시험관내 생존률
시험 화합물 존재하의 시험관내 세포 생존률을 측정하는 IC50값은 하기 절차에 따라 결정하였다. 세포를 96-웰 플레이트에 다양한 밀도로 시딩하고, 이어서 24시간 후에 칼세인-AM (Calcein-AM) 생존률 분석법을 이용하여 분석함으로써 각 세포 유형에 대한 최적의 최종 밀도를 결정하였다. 이어서, 당업자에게 공지된 적당한 세포 배지 100 ㎕ 중에 정해진 밀도로 세포를 96-웰 플레이트에 시딩하였다.
평가되기 원하는 농도의 2배 농도가 되도록 시험 화합물에 대한 일련의 희석액을 제조하였다. 배지 100 ㎕ 중에 플레이팅된 세포에 희석액 100 ㎕가 첨가되었을 때, 예를 들어 0, 11.7, 46.9, 187.5, 375 및 750 nM의 최종 농도를 얻을 수 있었다. 세포를 시딩한지 3 내지 4시간 후 플레이트에 화합물을 첨가하고, 이어서 플레이트를 37℃에서 원하는 시간 (예컨대, 1일, 2일 또는 3일) 동안 인큐베이션시켰다.
칼세인-AM 생존률 분석법은 원하는 시점에 하기와 같이 수행할 수 있다. 분기관 및 금속 플레이트를 이용하여 배지를 흡인함으로써, 대략 50 ㎕/웰의 배지만 남겨놓았다. 웰을 200 ㎕의 DPBS로 3회 세척하되, 매번 분기관으로 흡인하여 50 ㎕/웰을 남겨놓았다. DPBS 중 8 μM의 칼세인-AM 용액을 제조하여, 150 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 37℃에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, 분기관으로 칼세인을 흡인하고, 상기와 같이 200 ㎕의 DPBS로 세포를 세척하였다. 최종 흡인 후, 사이토플루어 (Cytofluor) 2300 형광 플레이트 판독기를 이용하여 형광을 측정하였다. 음성 대조군은 배지만 함유하고 세포를 전혀 함유하지 않았으며, 실험은 3배수로 수행하였다.
실시예 L
시험관내 동력학 실험
문헌 [Rock, et al., Cell, 1994, 78, 761]에 기재된 프로토콜을 이용하여 본 발명의 화합물을 프로테아좀 억제 활성에 대해 시험할 수 있다. 상기 절차에 따라, 프로테아좀과 시험 화합물이 상호작용하여 복합체를 형성할 때 평형에 대한 해리 상수 (Ki)가 확립되었다. 반응은 토끼 근육으로부터의 SDS-활성화된 20S 프로테아좀을 사용하여 수행하였고, 프로테아좀 기질은 Suc-LLVY-AMC였다.
실시예 M
NF-κB 활성화의 억제
문헌 [Palombella, et al., Cell, 1994, 78, 773]에 기재된 분석법을 수행하여, 본 발명의 화합물을 NF-κB 활성의 억제에 대해 시험할 수 있다. 예를 들어, MG63 골육종 세포를 지정된 시간 동안 TNF-α로 처리하여 자극하였다. 전체 세포 추출물을 제조하여, 인간 IFN-β 유전자 프로모터로부터의 PRDII 프로브를 사용하여 전기영동 이동성 변경 분석법에 의해 분석하였다.
실시예 N
화합물 활성
상기 실시예 C 및 실시예 E의 분석법을 이용하여, 하기 표 F-1은 프로테아좀 억제에 대한 본 발명 화합물의 유용성을 입증한다. 하기 표에서, HEP의 억제 (실시예 C)에 대해, "+"로 표시된 본 발명의 화합물은 HEP 억제에 대한 IC50값이 1000 nM 미만이고, "++"로 표시된 본 발명의 화합물은 HEP 억제에 대한 IC50값이 100 nM 미만이며, "+++"로 표시된 본 발명의 화합물은 HEP 억제에 대한 IC50값이 10 nM 미만이다. 하기 표에서, MOLT4의 억제 (실시예 E)에 대해, "+"로 표시된 본 발명의 화합물은 HEP 억제에 대한 EC50값이 10000 nM 미만이고, "++"로 표시된 본 발명의 화합물은 HEP 억제에 대한 EC50값이 2000 nM 미만이며, "+++"로 표시된 본 발명의 화합물은 HEP 억제에 대한 EC50값이 200 nM 미만이다. ">+"로 나타나는 경우는 활성이 분석법의 한계를 넘어선 것이다. IC50값이나 EC50값이 제시되지 않은 경우는 데이타가 아직 측정되지 않은 것이다.
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제약 제형 및 투여 형태
약제로서 사용되는 경우, 화학식 I의 화합물은 제약 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 및 비강내 경로를 비롯한 각종 경로를 통해 투여될 수 있으며, 제약 분야에 널리 공지된 방식으로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 활성 성분으로서의 상기 화학식 I의 화합물 1종 이상을 함유하는 제약 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물을 제조함에 있어, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 또는 담체 (예컨대, 캡슐 형태), 작은 봉지, 종이 또는 다른 용기 내에 포함된다. 부형제가 희석제로서 작용하는 경우, 이 부형제는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있으며, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 이와 같이, 조성물은 정제, 환약, 분말제, 로젠지제 (lozenge), 사세제 (sachet), 카세제 (cachet), 엘릭서제 (elixir), 현탁액제, 유화제, 용액제, 시럽, 에어로졸 (고체로서, 또는 액체 매질 중에), 연고 (예컨대, 최대 10 중량％의 활성 화합물 함유), 연질 몇 경질 젤라틴 캡슐제, 좌약, 주사가능한 멸균 용액제, 및 포장된 멸균 분말제의 형태일 수 있다.
제형을 제조함에 있어, 활성 화합물은 다른 성분과의 배합 전에 적당한 입자 크기를 제공하기 위해 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 이 활성 화합물은 200 메쉬 미만의 입자 크기로 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 물에 가용성인 경우, 제형 내에서 실질적으로 균일한 분포를 제공하도록 분쇄에 의해 입자 크기를 조정할 수 있다 (예를 들어, 약 40 메쉬).
적합한 부형제의 몇몇 예로는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스가 있다. 상기 제형은 활석, 마그네슘 스테아레이트 또는 미네랄 오일과 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트와 같은 보존제; 감미제; 및 향미제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 절차를 이용하여, 환자에게 투여 후에 활성 성분의 속방성, 서방성 또는 지연방출성을 제공하도록 제형화될 수 있다.
상기 조성물은 각 투여량이 약 5 내지 약 100 mg, 보다 통상적으로는 약 10 내지 약 30 mg의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물에게 단위 투여량으로서 적합한, 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각 단위는 적합한 제약 부형제와 함께 예정된 양의 활성 물질 (원하는 치료 효과를 나타내도록 계산됨)을 함유한다.
활성 화합물은 다양한 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있으며, 일반적으로 제약상 효과적인 양으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 대체로 치료될 증상, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 징후의 중증도 등을 비롯한 관련 환경에 따라 의사에 의해 결정될 것임을 이해해야 한다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하는 경우, 주된 활성 성분은 제약 부형제와 혼합되어, 본 발명의 화합물로 이루어진 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이들 예비제형 조성물이 균질하다고 말하는 경우는, 활성 성분이 전형적으로 조성물 전체에 균일하게 분산되어, 이 조성물이 동등하게 효과적인 단위 투여 형태 (예컨대, 정제, 환약 및 캡슐제)로 용이하게 추가 분할될 수 있음을 의미한다. 이어서, 고체 예비제형은 상기 기재된 유형의 단위 투여 형태 (예를 들어, 본 발명의 활성 성분 0.1 내지 약 500 mg을 함유함)로 추가 분할된다.
본 발명의 정제 또는 환약은 코팅되거나, 또는 장기간 작용하는 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하기 위해 화합물을 형성할 수도 있다. 예를 들어, 정제 또는 환약은 내부 투여량 및 외부 투여량 성분을 포함할 수 있고, 외부 투여량 성분은 내부 투여량 성분을 둘러싸고 있는 형태이다. 상기 2가지 성분은 위에서의 분해에 대항하는 작용을 하여 내부 성분이 손상되지 않고 십이지장으로 통과하게 하거나, 또는 방출을 지연시키는 작용을 하는 장용피복층 (enteric layer)에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 그러한 장용피복층 또는 코팅을 위해 사용될 수 있고, 그러한 물질로는 다수의 중합체성 산, 및 쉘락 (shellac), 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과 중합체성 산과의 혼합물이 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물이 경구 투여 또는 주사 투여용으로 혼입될 수 있는 액체 형태로는 수용액제, 적합한 향미 시럽, 수성 또는 오일 현탁액제, 및 식용 오일 (예컨대, 목화씨 오일, 참기름, 코코넛 오일 또는 땅콩 오일)과의 향미 유화제 뿐만 아니라, 엘릭서제 및 유사 제약 비히클이 있다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물로는 제약상 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액제 및 현탁액제, 및 분말제가 있다. 액체 또는 고체 조성물은 제약상 허용되는 적합한 부형제 (상기 기재됨)를 함유할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 기도 경로에 의해 투여된다. 조성물은 불활성 가스를 이용하여 분무될 수도 있다. 분무된 용액제는 분무 장치로부터 호흡에 의해 직접 흡입될 수도 있고, 또는 분무 장치가 안면 마스크 텐트 또는 단속적 가압 호흡기에 부착될 수도 있다. 용액 조성물, 현탁액 조성물 또는 분말 조성물은 적당한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 경구 또는 비강 투여될 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 물질의 종류, 투여 목적 (예를 들어, 예방 또는 치료), 환자 상태, 및 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료적 적용에 있어, 조성물은 이미 질환을 앓고 있는 환자에게 그러한 질환 또는 그의 합병증의 징후를 치유하거나 적어도 부분적으로 정지시키기 충분한 양으로 투여될 수 있다. 이를 달성하기에 적합한 양을 "치료 유효량"이라 부른다. 효과적인 투여량은 치료될 질환 상태에 따라, 그리고 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 일반 상태 등과 같은 요인에 따른 담당 의사의 판단에 의해 달라질 것이다.
환자에게 투여되는 조성물은 상기 기재된 제약 조성물의 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 종래의 멸균 기술에 의해 멸균되거나, 또는 멸균 여과될 수 있다. 수용액제는 그 자체로 사용하기 위해 포장되거나 동결건조될 수 있으며, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 배합한다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 상기 부형제, 담체 또는 안정화제 중 어떤 것을 사용하면 제약 염이 형성될 것임을 이해해야 한다.
본 발명 화합물의 치료 투여량은, 예를 들어 치료를 위한 구체적인 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 담당 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 제약 조성물 중 본 발명 화합물의 비율 또는 농도는, 투여량, 화학적 성질 (예컨대, 소수성) 및 투여 경로를 비롯한 무수한 요인에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위해 약 0.1 내지 약 10 중량/부피％의 화합물을 함유하는 수성 생리 완충 용액 중에 제공될 수 있다. 어떤 전형적인 투여량은 1일 체중 1 kg 당 약 1 ㎍ 내지 약 1 g의 범위이다. 몇몇 실시양태에서, 투여량의 범위는 1일 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg이다. 투여량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물이 나타내는 상대적인 생물학적 효능, 부형제의 제형화, 및 투여 경로와 같은 변수에 따라 달라질 가능성이 높다. 효과적인 투여량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래한 투여량-반응 곡선으로부터 외삽법에 의해 추정할 수 있다.
또한, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 함유된 하나 이상의 용기를 포함하는, 예를 들어 염증성 질환의 치료 또는 예방에 유용한 제약 키트를 포함한다. 상기 키트는, 필요에 따라 1종 이상의 다양한 종래 제약 키트 성분 (예컨대, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 갖는 용기, 부가의 용기 등)을 추가로 포함할 수 있으며, 이러한 성분에 대해서는 당업자라면 용이하게 알 수 있을 것이다. 또한, 투여되는 성분의 양, 투여에 대한 안내, 및(또는) 성분들의 혼합에 대한 안내를 지시하는 지침이 삽입물 또는 표지물로서 키트에 포함될 수 있다.
본원에 기재된 실시양태에 더하여, 본 발명에 대한 각종 변형이 상기 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 그러한 변형은 또한 첨부된 청구의 범위 내에 포함되는 것이다. 특허, 공개 특허 출원 및 논문을 비롯하여 본 출원에 인용된 각 참고문헌은 그 거명을 통해 그 전문이 본원에 포함된 것으로 한다.

Claims (106)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체 형태.
    <화학식 I>
    Figure 112006010689824-PCT00342
    상기 식 중,
    R1은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐 또는 C3-C7 시클로알킬이고;
    R2는 H, -(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH-Y, -(CH2)bCH2CONR5R6, -(CH2)cCH2N(R4)CONH2, -(CH2)dCH(R7)NR9R10 또는 -(CH2)eCH(R7)ZR8이고;
    a, b 및 c는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    d 및 e는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R4는 H 또는 C1-C10 알킬이고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, C1-C10 알킬, 카르보시클릴, 헤테로카르보시클릴 또는 아미노 보호기이고;
    다르게는, R5와 R6은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 헤테로카르보시클릴기를 형성하고;
    R7은 H 또는 C1-C10 알킬이고;
    R8은 H, C1-C10 알킬, 알킬-S(=O)2-, 아릴-S(=O)2-, H2NS(=O)2-, -SO3H 또는 보호기이고;
    R9는 H, C1-C10 알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로카르보시클릴이고;
    R10은 H, C1-C10 알킬, 카르보시클릴, 헤테로카르보시클릴, C1-C10 알킬-C(=O)-, C2-C10 알케닐-C(=O)-, C2-C10 알키닐-C(=O)-, 카르보시클릴-C(=O)-, 헤테로카르보시클릴-C(=O)-, 카르보시클릴알킬-C(=O)-, 헤테로카르보시클릴알킬-C(=O)-, C1-C10 알킬-S(=O)2-, 카르보시클릴-S(=O)2-, 헤테로카르보시클릴-S(=O)2-, 카르보시클릴알킬-S(=O)2-, 헤테로카르보시클릴알킬-S(=O)2-, C1-C10 알킬-NHC(=O)-, 카르보시클릴-NHC(=O)-, 헤테로카르보시클릴-NHC(=O)-, 카르보시클릴알킬-NHC(=O)-, 헤테로카르보시클릴알킬-NHC(=O)-, C1-C10 알킬-OC(=O)-, 카르보시클릴-OC(=O)-, 헤테로카르보시클릴-OC(=O)-, 카르보시클릴알킬-OC(=O)-, 헤테로카르보시클릴알킬-OC(=O)-, C1-C10 알킬-NH-C(=O)-NHS(=O)2-, 카르보시클릴-NH-C(=O)-NHS(=O)2-, 헤테로카르보시클 릴-NH-C(=O)-NHS(=O)2-, C1-C10 알킬-S(=O)2-NH-C(=O)-, 카르보시클릴-S(=O)2-NH-C(=O)-, 헤테로카르보시클릴-S(=O)2-NH-C(=O)-또는 아미노 보호기이고; 여기서 R10은 1, 2 또는 3개의 R23으로 임의 치환되고;
    다르게는, R9와 R10은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 R23으로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴기를 형성하고;
    Y는 H, -CN, -NO2, -S(=O)2R11 또는 구아니디노 보호기이고;
    R11은 C1-C6 알킬, 아릴 또는 NR12R13이고;
    R12 및 R13은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, 카르보시클릴, 헤테로카르보시클릴 또는 아미노 보호기이고;
    다르게는, R12와 R13은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 헤테로카르보시클릴기를 형성하고;
    Z는 O, S, Se 또는 Te이고;
    Q는 -B(OH)2, -B(OR14)2, 또는 2 내지 20개의 탄소 원자 및 임의로는 N, S 또는 O일 수 있는 헤테로원자를 함유한 시클릭 보로닉 에스테르이고;
    R14는 H, C1-C4 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
    X는 RAC(=O)-, RANHC(=O)-, RAS(=O)2-, RAOC(=O)-, RASC(=O)-또는 RA이고;
    RA는 R20으로 임의 치환된 C1-C20 알킬, R20으로 임의 치환된 C2-C20 알케닐, R20으로 임의 치환된 C2-C20 알키닐, 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 카르보시클릴, 또는 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴이고;
    R20은 -CN, 할로, 할로알킬-, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, -CO2H, -C(=O)CO2H, -C(=O)NH2, -C(=O)H, -S(=O)NH2, -S(=O)2NH2, -OH, -SH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NH(=O)R20a, -NHC(=O)OR20a, -OR20a, -SR20a, -S(=O)R20a, -S(=O)2R20a, -S(=O)2-NHR20a, -SC(=O)R20a, -C(=O)R20a, -C(=O)NHR20a, -C(=O)O-R20a, -NHS(=O)2R20a, -NHR20b, 프탈리미도, -(O-알킬)r-OH, -(O-알킬)r-(O-알킬), -OR20c, -SR20c, -O-알킬-R20c, -S-알킬-R20c, -S(=O)-R20c, -S(=O)2-R20c, -S(=O)2-NHR20c, -SC(=O)R20c, -C(=O)R20c, -C(=O)OR20c, -C(=O)NHR20c, 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 카르보시클릴, 및 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R20a는 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐이고; 여기서, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 하나 이상의 할로, OH, CN, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C2-C8 알콕시알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 -NHR20b로 임의 치환되고;
    R20b는 아미노 보호기이고;
    R20c는 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 카르보시클릴, 또는 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴이고;
    R21은 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C2-C20 알키닐, -OR21a, -SR21a, -CN, 할로, 할로알킬, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NHC(=O)O-알킬, -NHC(=O)알킬, -COOH, -C(=O)O-알킬, -C(=O)알킬, -C(O)H, -S(=O)-알킬, -S(=O)2-알킬, -S(=O)-아릴, -S(=O)2-아릴, 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 카르보시클릴, 및 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R21a는 H, C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C2-C20 알키닐, 카르보시클릴 또는 헤테로카르보시클릴이고;
    R22는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 페닐, 할로, 할로알킬, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 알킬-OC(=O)-, 알킬-C(=O)-, 아릴-OC(=O)-, 알킬-OC(=O)NH-, 아릴-OC(=O)NH-, 알킬-C(=O)NH-, 알킬-C(=O)O-, (알킬-O)r-알킬, HO-(알킬-O)r-알킬-, -OH, -SH, -CN, -N3, -CNO, -CNS, 알킬-S(=O)-, 알킬-S(=O)2-, H2NS(=O)-및 H2NS(=O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R23은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, F, Cl, Br,I, 할로알킬, -NH2, -NHR23a, -N(R23a)2, -N3, -NO2, -CN, -CNO, -CNS, -C(=O)OR23a, -C(=O)R23a, -OC(=O)R23a, -N(R23a)C(=O)R23a, -N(R23a)C(=O)OR23a, -C(=O)N(R23a)2, 우레이도, -OR23a, -SR23a, -S(=O)-(C1-C6 알킬), -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -S(=O)-아릴, -S(=O)2-아릴, -S(=O)2-N(R23a)2, 1 내지 5개의 R24로 임의 치환된 카르보시클릴, 및 1 내지 5개의 R24로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R23a는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    다르게는, 2개의 R23a는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 합쳐져 5 내지 7 원의 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고;
    R24는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, 페닐, 할로, 할로알킬, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 알킬-OC(=O)-, 알킬-C(=O)-, 아릴-OC(=O)-, 알킬-OC(=O)NH-, 아릴-OC(=O)NH-, 알킬-C(=O)NH-, 알킬-C(=O)O-, (알킬-O)r-알킬, HO-(알킬-O)r-알킬-, -OH, -SH, -CN, -N3, -CNO, -CNS, 알킬-S(=O)-, 알킬-S(=O)2-, H2NS(=O)-및 H2NS(=O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    r은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이되;
    단, Q가 1,1,2,2-테트라메틸에탄디올 보로닉 에스테르인 경우, X는 아르알킬옥시카르보닐이 아니고;
    Q가 1,1,2,2-테트라메틸에탄디올 보로닉 에스테르이고, R1이 시클로알킬인 경우, R2는 -CH2CONH2가 아니고;
    X가 RAC(=O)-이고, RA가 R20으로 치환된 C4-C15 직쇄 알킬이고, R20이 -CN, -CO2H, -C(=O)O-R20a, -NHS(=O)2R20a, -NHC(=O)R20a, -NHR20b 또는 프탈리미도인 경우, R2는 -(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH-Y (이때의 Y는 H, -CN, -NO2 또는 구아니디노 보호기임)가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 C1-C4 알킬인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 2-프로필인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2가 -(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH-Y, -(CH2)bCH2CONR5R6, -(CH2)cCH2N(R4)CONH2, -(CH2)dCH(R7)NR9R10 또는 -(CH2)eCH(R7)ZR8인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2가 -(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH-Y인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, a가 1, 2, 3 또는 4인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, a가 2인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R2가 -(CH2)dCH(R7)NR9R10인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, d가 0, 1 또는 2인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, d가 0인 화합물.
  11. 제8항에 있어서, R9가 H인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R2가 -(CH2)eCH(R7)ZR8인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, Z가 O인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, e가 0, 1 또는 2인 화합물.
  15. 제13항에 있어서, e가 0인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, Q가 B(OH)2, 또는 6 내지 10개의 탄소 원자 및 하나 이상의 시클로알킬 부분을 함유한 시클릭 보로닉 에스테르인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, Q가 피난디올 보로닉 에스테르인 화합물.
  18. 제16항에 있어서, Q가 비시클로헥실-1,1'-디올 보로닉 에스테르인 화합물.
  19. 제16항에 있어서, Q가 1,2-디시클로헥실-에탄-1,2-디올 보로닉 에스테르인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, X가 RAC(=O)-인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, X가 RANHC(=O)-인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, X가 RAS(=O)2-인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, RA가 -(O-알킬)r-OH 또는 -(O-알킬)r-(O-알킬) (이때의 r은 1, 2, 3, 4 또는 5임)로 치환된 C1-C14 알킬인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, RA가 -(O-알킬)r-OH 또는 -(O-알킬)r-(O-알킬) (이때의 r은 1, 2 또는 3임)로 치환된 C1-C14 알킬인 화합물.
  25. 제23항에 있어서, RA가 하나 이상의 -CH2CH2O-기를 포함하는 것인 화합물.
  26. 제23항에 있어서, RA가 -CH2(OCH2CH2)rOCH3인 화합물.
  27. 제23항에 있어서, RA가 -CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3 또는 -CH2OCH2CH2OCH3인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, RA가 1 내지 5개의 R21로 각각 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, RA가 1 내지 5개의 R21로 각각 임의 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, RA가 R20으로 각각 임의 치환된 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐인 화합물.
  31. 제1항에 있어서, RA가 1, 2 또는 3개의 R21로 임의 치환된 카르보시클릴기 또는 헤테로카르보시클릴기로 각각 치환된 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, RA가 1, 2 또는 3개의 R21로 임의 치환된 아릴기로 각각 치환된 C1-C20알킬, C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐인 화합물.
  33. 제1항에 있어서, RA가 1, 2 또는 3개의 R21로 임의 치환된 헤테로아릴기로 각각 치환된 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐인 화합물.
  34. 제1항에 있어서, RA가 1, 2 또는 3개의 R21로 임의 치환된 시클로알킬기로 각각 치환된 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐인 화합물.
  35. 제1항에 있어서, RA가 1, 2 또는 3개의 R21로 임의 치환된 헤테로시클로알킬기로 각각 치환된 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐인 화합물.
  36. 제1항에 있어서, R2가 -CH2NH-C(=O)OCH2(C6H5)인 화합물.
  37. 제1항에 있어서, RA가 CN, 할로, 할로알킬, -CO2H, -C(=O)CO2H, -C(=O)NH2, -C(=O)H, -S(=O)NH2, -S(=O)2NH2, -OH, -SH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)R20a, -NHC(=O)OR20a, -OR20a, -SR20a, -S(=O)R20a, -S(=O)2R20a, -S(=O)2-NHR20a, -SC(=O)R20a, -C(=O)R20a, -C(=O)NHR20a, -C(=O)O-R20a, -NHS(=O)2R20a, -NHR20b, 프탈리미도, -(O-알킬), -(O-알킬)r-OH, -(O-알킬)r-(O-알킬), -OR20c, -SR20c, -O-알킬-R20c, -S-알킬-R20c, -S(=O)-R20c, -S(=O)2-R20c, -S(=O)2-NHR20c, -SC(=O)R20c, -C(=O)R20c, -C(=O)OR20c 및 -C(=O)NHR20c로부터 선택되는 R20으로 각각 임의 치환된 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐인 화합물.
  38. 제1항에 있어서, R2가 H이고, X가 (O-알킬)-(O-알킬)r-(C1-C14 알킬)-C(=O)-또는 HO-(알킬-O)r-(C1-C14 알킬)-C(=O)-인 화합물.
  39. 제1항에 있어서, X가 RAC(=O)-이고, RA가 C4-C16 알킬인 화합물.
  40. 제1항에 있어서, X가 RAC(=O)-이고, RA가 1 내지 3개의 R21로 임의 치환된 아릴인 화합물.
  41. 제1항에 있어서, X가 RAC(=O)-이고, RA가 하나의 R21로 치환된 페닐이고, R21이 페녹시인 화합물.
  42. 제1항에 있어서, X가 RAC(=O)-이고, RA가 R20으로 치환된 C1-C4 알킬이고, R20이 1 내지 3개의 R21로 임의 치환된 아릴인 화합물.
  43. 제40항에 있어서, 아릴이 하나 이상의 할로로 치환된 것인 화합물.
  44. 제1항에 있어서, X가 RAC(=O)-이고, RA가 R20으로 치환된 C1-C14 알킬이고, R20이 -OR20a 또는 -OR20c인 화합물.
  45. 제1항에 있어서, X가 RAC(=O)-이고, RA가 R20으로 치환된 C1-C14 알킬이고, R20이 1 내지 3개의 R21로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴인 화합물.
  46. 제1항에 있어서, X가 RAS(=O)2-이고, RA가 C3-C16 알킬인 화합물.
  47. 제1항에 있어서,
    R1이 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐 또는 C3-C7 시클로알킬이고;
    R2가 H, -(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH-Y, -(CH2)bCH2CONR5R6, -(CH2)cCH2N(R4)CONH2, -(CH2)dCH(R7)NR9R10 또는 -(CH2)eCH(R7)ZR8이고;
    a, b 및 c가 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    d 및 e가 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R4가 H 또는 C1-C10 알킬이고;
    R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, C1-C10 알킬, 카르보시클릴, 헤테로카르보시클릴 또는 아미노 보호기이고;
    다르게는, R5와 R6이 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 헤테로카르보시클릴기를 형성하고;
    R7이 H 또는 C1-C10 알킬이고;
    R8이 H, C1-C10 알킬, 알킬-S(=O)2-, 아릴-S(=O)2-, H2NS(=O)2-, -SO3H 또는 보호기이고;
    R9가 H, C1-C10 알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로카르보시클릴이고;
    R10이 H, C1-C10 알킬, 카르보시클릴, 헤테로카르보시클릴, C1-C10 알킬-C(=O)-, 카르보시클릴-C(=O)-, 헤테로카르보시클릴-C(=O)-, 카르보시클릴알킬-C(=O)-, 헤테로카르보시클릴알킬-C(=O)-, C1-C10 알킬-S(=O)2-, 카르보시클릴-S(=O)2-, 헤테로카르보시클릴-S(=O)2-, 카르보시클릴알킬-S(=O)2-, 헤테로카르보시클릴알킬-S(=O)2-, C1-C10 알킬-NHC(=O)-, 카르보시클릴-NHC(=O)-, 헤테로카르보시클릴-NHC(=O)-, 카르보시클릴알킬-NHC(=O)-, 헤테로카르보시클릴알킬-NHC(=O)-, C1-C10 알킬-OC(=O)-, 카르보시클릴-OC(=O)-, 헤테로카르보시클릴-OC(=O)-, 카르보시클릴알킬-OC(=O)-, 헤테로카르보시클릴알킬-OC(=O)-또는 아미노 보호기이고; 여기서 R10은 1, 2 또는 3개의 R23으로 임의 치환되고;
    다르게는, R9와 R10이 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 헤테로카르보시클릴기를 형성하고;
    Y가 -H, -CN, -NO2, -S(=O)2R11 또는 구아니디노 보호기이고;
    R11이 C1-C6 알킬, 아릴 또는 NR12R13이고;
    R12 및 R13이 독립적으로 H, C1-C10 알킬, 카르보시클릴, 헤테로카르보시클릴 또는 아미노 보호기이고;
    다르게는, R12와 R13이 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 헤테로카르보시클릴기를 형성하고;
    Z가 O, S, Se 또는 Te이고;
    Q가 -B(OH)2, -B(OR14)2, 또는 2 내지 20개의 탄소 원자 및 임의로는 N, S 또는 O일 수 있는 헤테로원자를 함유하는 시클릭 보로닉 에스테르이고;
    R14가 H, C1-C4 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
    X가 RAC(=O)-, RANHC(=O)-, RAS(=O)2-, RAOC(=O)-, RASC(=O)-또는 RA이고;
    RA가 R20으로 임의 치환된 C1-C20 알킬, R20으로 임의 치환된 C2-C20 알케닐, R20 으로 임의 치환된 C2-C20 알키닐, 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 카르보시클릴, 또는 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴이고;
    R20이 -CN, 할로, 할로알킬-, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, -CO2H, -C(=O)CO2H, -C(=O)NH2, -C(=O)H, -S(=O)NH2, -S(=O)2NH2, -OH, -SH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)R20a, -NHC(=O)OR20a, -OR20a, -SR20a, -S(=O)R20a, -S(=O)2R20a, -S(=O)2-NHR20a, -SC(=O)R20a, -C(=O)R20a, -C(=O)NHR20a, -C(=O)O-R20a, -NHS(=O)2R20a, -NHR20b, 프탈리미도, -(-O-알킬)r, -O-알킬-OH, -(O-알킬)r-OH, -OR20c, -SR20c, -O-알킬-R20c, -S-알킬-R20c, -S(=O)-R20c, -S(=O)2-R20c, -S(=O)2-NHR20c, -SC(=O)R20c, -C(=O)R20c, -C(=O)OR20c, -C(=O)NHR20c, 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 카르보시클릴, 및 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R20a가 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐이고; 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 하나 이상의 할로, C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 -NHR20b로 임의 치환되고;
    R20b가 아미노 보호기이고;
    R20c가 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 카르보시클릴, 또는 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴이고;
    R21이 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C2-C20 알키닐, C1-C20 알콕시, C1-C20 티오알콕시, -OH, -CN, 할로, 할로알킬, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NHC(=O)O-알킬, -NHC(=O)알킬, -C(=O)O-알킬, -C(=O)알킬, -S(=O)-알킬, -S(-O)2-알킬, -S(=O)-아릴, -S(=O)2-아릴, 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 카르보시클릴, 및 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R22가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 페닐, 할로, 할로알킬, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 알킬-OC(=O)-, 알킬-C(=O)-, 아릴-OC(=O)-, 알킬-OC(=O)NH-, 아릴-OC(=O)NH-, 알킬-C(=O)NH-, 알킬-C(=O)O-, (알킬-O)r-알킬, HO-(알킬-O)r-알킬-, -OH, -SH, -CN, -N3, -CNO, -CNS, 알킬-S(=O)-, 알킬-S(=O)2-, H2NS(=O)-및 H2NS(=O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R23이 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, F, Cl, Br, I, 할로알킬, -NH2, -NHR23a, -N(R23a)2, -N3, -NO2, -CN, -CNO, -CNS, -C(=O)OR23a, -C(=O)R23a, -OC(=O)R23a, -N(R23a)C(=O)R23a, -C(=O)N(R23a)2, 우레이도, -OR23a, -SR23a, -S(O)2-(C1-C6알킬), -S(=O)2-아릴 및 -S(=O)2-N(R23a)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R23a가 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    다르게는, 2개의 R23a가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 합쳐져 5 내지 7 원의 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고;
    r이 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이되;
    단, Q가 1,1,2,2-테트라메틸에탄디올 보로닉 에스테르인 경우, X는 아르알킬옥시카르보닐이 아니고;
    Q가 1,1,2,2-테트라메틸에탄디올 보로닉 에스테르이고, R1은 시클로알킬인 경우, R2는 -CH2CONH2가 아니고;
    X가 RAC(=O)-이고, RA가 R20으로 치환된 C4-C15 직쇄 알킬이고, R20이 -CN, -CO2H, -C(=O)O-R20a, -NHS(=O)2R20a, -NHC(=O)R20a, -NHR20b 또는 프탈리미도인 경우, R2는 -(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH-Y (이때의 Y는 H, -CN, -NO2 또는 구아니디노 보호기임)가 아닌 것인
    하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체 형태.
    <화학식 I>
    Figure 112006010689824-PCT00343
  48. 제47항에 있어서, R1이 2-프로필인 화합물.
  49. 제47항에 있어서, Q가 -B(OH)2인 화합물.
  50. 제47항에 있어서, Q가 피난디올 보로닉 에스테르인 화합물.
  51. 제47항에 있어서, X가 RAC(=O)-인 화합물.
  52. 제47항에 있어서, R2가 -CH2NH-C(=O)OCH2(C6H5)인 화합물.
  53. 제47항에 있어서, X가 RAC(=O)-이고, RA가 C4-C16 알킬인 화합물.
  54. 제47항에 있어서, X가 RAC(=O)-이고, RA가 1 내지 3개의 R21로 임의 치환된 아릴인 화합물.
  55. 제47항에 있어서, X가 RAC(=O)-이고, RA가 1 내지 3개의 R21로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴기인 화합물.
  56. 제47항에 있어서,
    R1이 2-프로필이고;
    R2가 H, -(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH-Y, -(CH2)bCH2CONR5R6, -(CH2)cCH2N(R4)CONH2, -(CH2)dCH(R7)NR9R10 또는 -(CH2)eCH(R7)ZR8이고;
    Q가 -B(OH)2 또는 피난디올 보로닉 에스테르이고;
    X가 RAC(=O)-이고;
    RA가 C4-C16 알킬, 1 내지 3개의 R21로 임의 치환된 아릴, 또는 1 내지 3개의 R21로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴기인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체 형태.
  57. 제1항에 있어서,
    R1이 C1-C8 알킬이고;
    R2가 -(CH2)aCH2NHC(=NH)NH-Y, -(CH2)cCH2NHCONH2, -(CH2)dCH(R7)NR9R10 또는 -(CH2)eCH(R7)ZR8이고;
    a가 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    c가 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    d가 0, 1 또는 2이고;
    e가 0, 1 또는 2이고;
    R7이 H 또는 메틸이고;
    R8이 H, C1-C10 알킬, -S(=O)2-알킬, -S(=O)2-아릴, -S(=O)2-NH2, -SO3H 또는 보호기이고;
    Y가 -H, -CN, -NO2, -S(=O)2R11 또는 구아니디노 보호기이고;
    R9가 H, C1-C10 알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로카르보시클릴이고;
    R10이 H, C1-C10 알킬, 카르보시클릴, 헤테로카르보시클릴, C1-C10 알킬-C(=O)-, 카르보시클릴-C(=O)-, 헤테로카르보시클릴-C(=O)-, 카르보시클릴알킬-C(=O)-, 헤테로카르보시클릴알킬-C(=O)-, C1-C10 알킬-S(=O)2-, 카르보시클릴-S(=O)2-, 헤테로카르보시클릴-S(=O)2-, 카르보시클릴알킬-S(=O)2-, 헤테로카르보시클릴알킬-S(=O)2-, C1-C10 알킬-NHC(=O)-, 카르보시클릴-NHC(=O)-, 헤테로카르보시클릴-NHC(=O)-, 카르보시클릴알킬-NHC(=O)-, 헤테로카르보시클릴알킬-NHC(=O)-, C1-C10 알킬-OC(=O)-, 카르보시클릴-OC(=O)-, 헤테로카르보시클릴-OC(=O)-, 카르보시클릴알킬-OC(=O)-, 헤테로카르보시클릴알킬-OC(=O)-또는 아미노 보호기이고; 여기서, R10은 1, 2 또는 3개의 R23으로 임의 치환되고;
    다르게는, R9와 R10이 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 헤테로카르보시클릴기를 형성하고;
    R11이 C1-C6 알킬, 아릴 또는 NR12R13이고;
    R12 및 R13이 독립적으로 H, C1-C10 알킬, 카르보시클릴, 헤테로카르보시클릴 또는 아미노 보호기이고;
    다르게는, R12와 R13이 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 헤테로카르보시클릴기를 형성하고;
    Z가 O 또는 S이고;
    Q가 -B(OH)2, -B(OR14)2, 또는 6 내지 20개의 탄소 원자 및 하나 이상의 시클로알킬 부분을 함유한 시클릭 보로닉 에스테르이고;
    R14가 H, C1-C4 알킬 또는 시클로알킬이고;
    X가 RAC(=O)-, RANHC(=O)-, RAS(=O)2-, RAOC(=O)-, RASC(=O)-또는 RA이고;
    RA가 R20으로 임의 치환된 C1-C20 알킬, R20으로 임의 치환된 C2-C20 알케닐, R20으로 임의 치환된 C2-C20 알키닐, 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 카르보시클릴, 또는 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴이고;
    R20이 -CN, 할로, 할로알킬-, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, -C02H, -C(=O)C02H, -C(=O)NH2, -C(=O)H, -S(=O)NH2, -S(=O)2NH2, -OH, -SH, -NH2, -NH(알킬 ), -N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)R20a, -NHC(=O)OR20a, -OR20a, -SR20a, -S(=O)R20a, -S(=O)2R20a, -S(=O)2-NHR20a, -SC(=O)R20a, -C(=O)R20a, -C(=O)NHR20a, -C(=O)O-R20a, -NHS(=O)2R20a, -NHR20b, 프탈리미도, -(O-알킬)r, -0-알킬-OH, -(O-알킬)r-OH, -OR20c, -SR20c, -O-알킬-R20c, -S-알킬-R20c, -S(=O)-R20c, -S(=O)2-R20c, -S(=O)2-NHR20c, -SC(=O)R20c, -C(=O)R20c, -C(=O)OR20c, -C(=O)NHR20c, 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 카르보시클릴, 및 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R20a가 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐이고; 여기서, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 하나 이상의 할로, C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 -NHR20b로 임의 치환되고;
    R20b가 아미노 보호기이고;
    R20c가 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 카르보시클릴 또는 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴이고;
    R21이 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C2-C20 알키닐, C1-C20 알콕시, C1-C20 티오알 콕시, -OH, -CN, 할로, 할로알킬, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NHC(=O)O-알킬, -NHC(=O)알킬, -C(=O)O-알킬, -C(=O)알킬, -S(=O)-알킬, -S(=O)2-알킬, -S(=O)-아릴, -S(=O)2-아릴, 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 카르보시클릴, 및 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R22가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 페닐, 할로, 할로알킬, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 알킬-OC(=O)-, 알킬-C(=O)-, 아릴-OC(=O)-, 알킬-OC(=O)NH-, 아릴-OC(=O)NH-, 알킬-C(=O)NH-, 알킬-C(=O)O-, (알킬-O)r-알킬, HO-(알킬-O)r-알킬-, -OH, -SH, -CN, -N3, -CNO, -CNS,알킬-S(=O)-, 알킬-S(=O)2-, H2NS(=O)-및 H2NS(=O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R23이 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, F, Cl, Br, I, 할로알킬, -NH2, -NHR23a, -N(R23a)2, -N3, -NO2, -CN, -CNO, -CNS, -C(=O)OR23a, -C(=O)R23a, -OC(=O)R23a, -N(R23a)C(=O)R23a, -C(=O)N(R23a)2, 우레이도, -OR23a, -SR23a, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -S(=O)2-아릴 및 -S(=O)2-N(R23a)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R23a이 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    다르게는, 2개의 R23a이 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 5 내지 7 원의 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고;
    r이 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이되;
    단, X가 RAC(=O)-이고, RA가 R20으로 치횐된 C4-C15 직쇄 알킬이고, R20이 -CN, -CO2H, -C(=O)O-R20a, -NHS(=O)2R20a, -NHC(=O)R20a, -NHR20b 또는 프탈리미도인 경우, R2는 -(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH-Y (이때의 Y는 H, -CN, -NO2 또는 구아니디노 보호기임)가 아닌 것인
    하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체 형태.
    <화학식 I>
    Figure 112006010689824-PCT00344
  58. 제1항에 있어서,
    R1이 C1-C4 알킬이고;
    R2가 -(CH2)aCH2NHC(=NH)NH-Y, -(CH2)cCH2NHCONH2 또는 -(CH2)dCH(R7)NR9R10이고;
    a가 1, 2 또는 3이고;
    c가 1, 2 또는 3이고;
    d가 O 또는 1이고;
    R7이 H 또는 메틸이고;
    R9가 H 또는 C1-C10 알킬이고;
    R10이 H, C1-C10 알킬 또는 아미노 보호기이고;
    Y가 H, CN 또는 NO2이고;
    Q가 -B(OH)2, 피난디올 보로닉 에스테르, 비시클로헥실-1,1'-디올 보로닉 에스테르 또는 1,2-디시클로헥실-에탄-1,2-디올 보로닉 에스테르이고;
    X가 RAC(=O)-, RANHC(=O)-, RAS(=O)2-, RAOC(=O)-, RASC(=O)-또는 RA이고;
    RA가 R20으로 임의 치환된 C1-C20 알킬, R20으로 임의 치환된 C2-C20 알케닐, R20으로 임의 치환된 C2-C20 알키닐, 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 카르보시클릴, 또는 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴이고;
    R20이 -CN, 할로, 할로알킬-, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, -CO2H, -C(=O)CO2H, -C(=O)NH2, -C(=O)H, -S(=O)NH2, -S(=O)2NH2, -OH, -SH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)R20a, -NHC(=O)OR20a, -OR20a, -SR20a, -S(=O)R20a, -S(=O)2R20a, -S(=O)2-NHR20a, -SC(=O)R20a, -C(=O)R20a, -C(=O)NHR20a, -C(=O)O-R20a, -NHS(=O)2R20a, -NHR20b, 프탈리미도, -(O-알킬)r, -O-알킬-OH, -(O-알킬)r-OH, -OR20c, -SR20c, -O-알킬-R20c, -S-알킬-R20c, -S(=O)-R20c, -S(=O)2-R20c, -S(=O)2-NHR20c, -SC(=O)R20c, -C(=O)R20c, -C(=O)OR20c, -C(=O)NHR20c, 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 카르보시클릴, 및 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R20a가 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐이고; 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 하나 이상의 할로, C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 -NHR20b로 임의 치환되고;
    R20b가 아미노 보호기이고;
    R20c가 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 카르보시클릴 또는 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴이고;
    R21이 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C2-C20 알키닐, C1-C20 알콕시, C1-C20 티오알콕시, -OH, -CN, 할로, 할로알킬, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NHC(=O)O-알킬, -NHC(=O)알킬, -C(=O)O-알킬, -C(=O)알킬, -S(=O)-알킬, -S(=O)2-알킬, -S(=O)-아릴, -S(=O)2-아릴, 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 카르보시클릴, 및 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R22가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 페닐, 할로, 할로알킬, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 알킬-OC(=O)-, 알킬-C(=O)-, 아릴-OC(=O)-, 알킬-OC(=O)NH-, 아릴-OC(=O)NH-, 알킬-C(=O)NH-, 알킬-C(=O)O-, (알킬-O)r-알킬, HO-(알킬-O)r-알킬-, -OH, -SH, -CN, -N3, -CNO, -CNS, 알킬-S(=O)-, 알킬-S(=O)2-, H2NS(=O)-및 H2NS(=O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    r이 2, 3, 4 또는 5이되;
    단, X가 RAC(=O)-이고, RA가 R20으로 치환된 C4-C15 직쇄 알킬이고, R20이 -CN, -CO2H, -C(=O)O-R20a, -NHS(=O)2R20a, -NHC(=O)R20a, -NHR20b 또는 프탈리미도인 경우, R2는 -(CH2)aCH2NHC(=NR4)NH-Y (이때의 Y는 H, -CN 또는 -NO2임)가 아닌 것인
    하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체 형태.
    <화학식 I>
    Figure 112006010689824-PCT00345
  59. 제58항에 있어서, R1이 2-프로필인 화합물.
  60. 제58항에 있어서, Q가 -B(OH)2인 화합물.
  61. 제58항에 있어서, Q가 피난디올 보로닉 에스테르인 화합물.
  62. 제58항에 있어서, X가 RAC(=O)-인 화합물.
  63. 제58항에 있어서, R2가 -CH2NH-C(=O)OCH2(C6H5)인 화합물.
  64. 제58항에 있어서, X가 RAC(=O)-이고, RA가 C4-C16 알킬인 화합물.
  65. 제58항에 있어서, X가 RAC(=O)-이고, RA가 1 내지 3개의 R21로 임의 치환된 아릴인 화합물.
  66. 제58항에 있어서, X가 RAC(=O)-이고, RA가 1 내지 3개의 R21로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴기인 화합물.
  67. 제58항에 있어서,
    R1이 2-프로필이고;
    Q가 -B(OH)2 또는 피난디올 보로닉 에스테르이고;
    X가 RAC(=O)-이고;
    RA가 C4-C16 알킬, 1 내지 3개의 R21로 임의 치환된 아릴 또는 1 내지 3개의 R21로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴기인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체 형태.
  68. 제1항에 있어서,
    R1이 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C3-C7 시클로알킬이고;
    R2가 -CH2NH2 또는 -CH2NR9R10이고;
    R9가 H 또는 C1-C10 알킬이고;
    R10이 H, C1-C10 알킬, 카르보시클릴, 헤테로카르보시클릴, C1-C10 알킬-C(=O)-, 카르보시클릴-C(=O)-, 헤테로카르보시클릴-C(=O)-, 카르보시클릴알킬-C(=O)-, 헤테로카르보시클릴알킬-C(=O)-, C1-C10 알킬-S(=O)2-, 카르보시클릴-S(=O)2-, 헤테로카르보시클릴-S(=O)2-, 카르보시클릴알킬-S(=O)2-, 헤테로카르보시클릴알킬-S(=O)2-, C1-C10 알킬-NHC(=O)-, 카르보시클릴-NHC(=O)-, 헤테로카르보시클릴-NHC(=O)-, 카르보시클릴알킬-NHC(=O)-, 헤테로카르보시클릴알킬-NHC(=O)-, C1-C10 알킬-OC(=O)-, 카르보시클릴-OC(=O)-, 헤테로카르보시클릴-OC(=O)-, 카르보시클릴알킬-OC(=O)-, 헤테로카르보시클릴알킬-OC(=O)-또는 아미노 보호기이고; 여기서, R10은 1, 2 또는 3개의 R23으로 임의 치환되고;
    다르게는, R9와 R10이 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 헤테로카르보시클릴기를 형성하고;
    Q가 -B(OH)2, -B(OR14)2, 또는 2 내지 20개의 탄소 원자 및 임의로는 N, S 또는 O일 수 있는 헤테로원자를 함유한 시클릭 보로닉 에스테르이고;
    R14가 H, C1-C4 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
    X가 RAC(=O)-, RANHC(=O)-, RAS(=O)2-, RAOC(=O)-, RASC(=O)-또는 RA이고;
    RA가 R20으로 임의 치환된 C1-C20 알킬, R20으로 임의 치환된 C2-C20 알케닐, R20으로 임의 치환된 C2-C20 알키닐, 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 카르보시클릴, 또는 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴이고;
    R20이 -CN, 할로, 할로알킬-, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, -C02H, -C(=O)C02H, -C(=O)NH2, -C(=O)H, -S(=O)NH2, -S(=O)2NH2, -OH, -SH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)R20a, -NHC(=O)OR20a, -OR20a, -SR20a, -S(=O)R20a, -S(=O)2R20a, -S(=O)2-NHR20a, -SC(=O)R20a, -C(=O)R20a, -C(=O)NHR20a, -C(=O)O-R20a, -NHS(=O)2R20a, -NHR20b, 프탈리미도, -(O-알킬)r, -O-알킬-OH, -(O-알킬)r-OH, -OR20c, -SR20c, -O-알킬-R20c, -S-알킬-R20c, -S(=O)-R20c, -S(=O)2-R20c, -S(=O)2-NHR20c, -SC(=O)R20c, -C(=O)R20c, -C(=O)OR20c, -C(=O)NHR20c, 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 카르보시클릴, 및 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R20a가 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐이고; 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐이 하나 이상의 할로, C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 -NHR20b로 임의 치환되고;
    R20b가 아미노 보호기이고;
    R20c가 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 카르보시클릴 또는 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴이고;
    R21가 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C2-C20 알키닐, C1-C20 알콕시, C1-C20 티오알콕시, -OH, -CN, 할로, 할로알킬, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2,-NHC(=O)O-알킬, -NHC(=O)알킬, -C(=O)O-알킬, -C(=O)알킬, -S(=O)-알킬, -S(=O)2-알킬, -S(=O)-아 릴, -S(=O)2-아릴, 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 카르보시클릴, 및 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R22가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 페닐, 할로, 할로알킬, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 알킬-OC(=O)-, 알킬-C(=O)-, 아릴-OC(=O)-, 알킬-OC(=O)NH-, 아릴-OC(=O)NH-, 알킬-C(=O)NH-, 알킬-C(=O)O-, (알킬-O)r-알킬, HO-(알킬-O)r-알킬-, -OH, -SH, -CN, -N3, -CNO, -CNS, 알킬-S(=O)-, 알킬-S(=O)2-, H2NS(=O)-및 H2NS(=O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R23이 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, F, Cl, Br, I, 할로알킬, -NH2, -NHR23a, -N(R23a)2, -N3, -NO2, -CN, -CNO, -CNS, -C(=O)OR23a, -C(=O)R23a, -OC(=O)R23a, -N(R23a)C(=O)R23a, -C(=O)N(R23a)2, 우레이도, -OR23a, -SR23a, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -S(=O)2-아릴 및 -S(=O)2-N(R23a)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R23a가 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    다르게는, 2개의 R23a가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 합쳐져 5 내지 7 원의 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고;
    r이 2, 3, 4 또는 5인
    하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체 형태.
    <화학식 I>
    Figure 112006010689824-PCT00346
  69. 제68항에 있어서, R1이 2-프로필인 화합물.
  70. 제68항에 있어서, Q가 -B(OH)2인 화합물.
  71. 제68항에 있어서, Q가 피난디올 보로닉 에스테르인 화합물.
  72. 제68항에 있어서, X가 RAC(=O)-인 화합물.
  73. 제68항에 있어서, R2가 -CH2NH-C(=O)OCH2(C6H5)인 화합물.
  74. 제68항에 있어서, X가 RAC(=O)-이고, RA가 C4-C16 알킬인 화합물.
  75. 제68항에 있어서, X가 RAC(=O)-이고, RA가 1 내지 3개의 R21로 임의 치환된 아릴인 화합물.
  76. 제68항에 있어서, X가 RAC(=O)-이고, RA가 1 내지 3개의 R21로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴기인 화합물.
  77. 제68항에 있어서,
    R1이 2-프로필이고;
    Q가 피난디올 보로닉 에스테르이고;
    X가 RAC(=O)-이고;
    RA가 C4-C16 알킬, 1 내지 3개의 R21로 임의 치환된 아릴 또는 1 내지 3개의 R21로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴기인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체 형태.
  78. 제1항에 있어서,
    R1이 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐 또는 C3-C7 시클로알킬이고;
    R2가 H이고;
    Q가 -B(OH)2, -B(OR14)2, 또는 2 내지 20개의 탄소 원자 및 임의로는 N, S 또는 O일 수 있는 헤테로원자를 함유한 시클릭 보로닉 에스테르이고;
    R14가 H, C1-C4 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
    X가 RAC(=O)-, RANHC(=O)-, RAS(=O)2-, RAOC(=O)-, RASC(=O)-또는 RA이고;
    RA가 R20으로 임의 치환된 C1-C20 알킬, R20으로 임의 치환된 C2-C20 알케닐, R20으로 임의 치환된 C2-C20 알키닐, 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 카르보시클릴 또는 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴이고;
    R20이 -OR20a, -SR20a, -S(=O)R20a, -S(=O)2R20a, -S(=O)2-NHR20a, -SC(=O)R20a, -C(=O)R20a, -C(=O)NHR20a, -C(=O)O-R20a, 프탈리미도, -(O-알킬)r, -O-알킬-OH, -(O-알킬)r-OH, -OR20c, -SR20c, -O-알킬-R20c, -S-알킬-R20c, -S(=O)-R20c, -S(=O)2-R20c, -S(=O)2-NHR20c, -SC(=O)R20c, -C(=O)R20c, -C(=O)OR20c, -C(=O)NHR20c, 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 카르보시클릴, 및 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R20a가 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐이고; 여기서, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 하나 이상의 할로, C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 -NHR20b로 임의 치환되고;
    R20c가 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 카르보시클릴 또는 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴이고;
    R22가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 페닐, 할로, 할로알킬, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 알킬-OC(=O)-, 알킬-C(=O)-, 아릴-OC(=O)-, 알킬-OC(=O)NH-, 아릴-OC(=O)NH-, 알킬-C(=O)NH-, 알킬-C(=O)O-, (알킬-O)r-알킬, HO-(알킬-O)r-알킬-, -OH, -SH, -CN, -N3, -CNO, -CNS, 알킬-S(=O)-, 알킬-S(=O)2-, H2NS(=O)-및 H2NS(=O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    r이 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10인
    하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 호변이 성질체 형태.
    <화학식 I>
    Figure 112006010689824-PCT00347
  79. 제78항에 있어서,
    X가 RAC(=O)-, RANHC(=O)-, RAS(=O)2-또는 RA이고;
    RA가 R20으로 임의 치환된 C1-Cl4 알킬이고;
    R20이 -O-알킬, -(O-알킬)r, -O-알킬-OH 또는 -(O-알킬)r-OH이고;
    r이 2, 3, 4 또는 5인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체 형태.
  80. 제78항에 있어서, 상기 0-알킬이 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시인 화합물.
  81. 제1항에 있어서,
    R1이 2-프로필이고;
    R2가 -CH2CH2CH2NHC(=NH)NH-NO2, -CH2CH2CH2NHC(=O)NH2, -CH(CH3)OH, -CH2CONH2, -CH2NH2 또는 -CH2NR9R10이고;
    R9가 H이고;
    Rl0이 메틸-C(=O)-, 에틸-C(=O)-, 프로필-C(=O)-, 부틸-C(=O)-, 펜틸-C(=O)-, 2-(에톡시카르보닐)에틸-C(=O)-, 4-메틸-페닐-C(=O)-, 시클로프로필-C(=O)-, 4-플루오로-페닐-C(=O)-, 4-H2NSO2-페닐-C(=O)-, 5-H3CSO2-페닐-C(=O)-, 4-페닐-페닐-C(=O)-, 3,4-디메톡시-벤질-C(=O)-, 3-피리디닐-C(=O)-, 2-(히드록시)-피리딘-3-일-C(=O)-, 6-(모르폴리노)-피리딘-3-일-C(=O)-, 2-(피리딘-4-일)티아졸-4-일-C(=O)-, 2-피라지닐-C(=O)-, 2,5-디메틸-피라졸릴-C(=O)-, N-메틸-2-피롤릴-C(=O)-, 2-피롤리디닐-C(=O)-, 2-티오페닐-C(=O)-, 5-이속사졸릴-C(=O)-, 4-(테트라졸-5-일)페닐-C(=O)-, (5-테트라졸릴)CH2-C(=O)-, N-H3CSO2-피페리디닐-C(=O)-, 부틸-OC(=O)-, (벤질)-OC(=O)-, (9-플루오레닐메틸)-OC(=O)-, 펜틸-NHC(=O)-, 프로필-NHC(=O)-, 페닐-NHC(=O)-, 4-메틸-페닐-NHC(=O)-, 메틸-S(=O)2-, 4-플루오로-페닐-S(=O)2-, 4-시아노-페닐-S(=O)2-, 1-메틸-이미다졸-4-일-S(=O)2-, 2-티오페닐-S(=O)2-, (4-메틸-페닐)-NHC(=O)NH-S(=O)2-및 (4-메틸-페닐)-S(=O)2NHC(=O)-이고;
    다르게는, R9와 Rl0이 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 피롤릴 또는 피라 졸릴을 형성하고;
    Q가 -B(OH)2, 피난디올 보로닉 에스테르, 비시클로헥실-l,1'-디올 보로닉 에스테르 또는 1,2-디시클로헥실-에탄-1,2-디올 보로닉 에스테르이고;
    X가 RAC(=O)-, RANHC(=O)-, RAS(=O)2-또는 RAOC(=O)-이고;
    RA가 CH3-, C2H5-, C3H7-, C4H9-, C5H11-, C6H13-, C7H15-, C8H17-, C9H19-, C10H21-, C11H23-, C12H25-, C13H27-, 아다만틸-, 비시클로헵타닐-, R20으로 치환된 C1-3 알킬, R20으로 치환된 C2-10 알케닐, 0 내지 3개의 R21로 치환된 시클로프로필, 0 내지 2개의 R21로 치환된 시클로펜틸, 0 내지 2개의 R21로 치환된 시클로헥실, 0 내지 3개의 R21로 치환된 페닐, 0 내지 2개의 R21로 치환된 나프틸-, 0 내지 1개의 R21로 치환된 피라지닐, 0 내지 1개의 R21로 치환된 퀴놀리닐, 0 내지 1개의 R21로 치환된 이미다졸릴, 0 내지 1개의 R21로 치환된 테트라히드로푸라닐, 0 내지 1개의 R21로 치환된 옥소티아졸리디닐, 0 내지 1개의 R21로 치환된 벤조티아졸릴, 0 내지 2개의 R21로 치환된 티아졸릴, 0 내지 2개의 R21로 치환된 푸라닐, 0 내지 1개의 R21로 치환된 피롤리디닐, 0 내지 1개의 R21로 치환된 피페리디닐, 0 내지 1개의 R21로 치 환된 피페라지닐, 또는 0 내지 1개의 R21로 치환된 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R20이 히드록시-, 메톡시-, 에톡시-, 프로폭시-, 부톡시-, 펜톡시-, 헥실옥시-, 헵틸옥시-, 옥틸옥시-, 메톡시에톡시-, 메톡시에톡시에톡시-, 메틸-S-, 에틸-S-, 옥틸-S-, 메틸-C(=O)S-, (아세틸아미노)메틸-S-, 아미노-, 메틸아미노-, 디메틸아미노-, 메틸-C(=O)-, 페닐-C(=O)-, (H3CS02)페닐-C(=O)-, 티오페닐-C(=O)-, 메틸-OC(=O)-, 에틸-OC(=O)-, 부틸-OC(=O)NH-, 메틸-C(=O)NH-, 메톡시에톡시-메틸-C(=O)NH-, H2NC(=O)-, 메틸-NHC(=O)-, 에틸-NHC(=O)-, 프로필-NHC(=O)-, 페닐-NHC(=O)-, H2NC(=O)NH-, H2NS(=O)2-, 옥틸-S(=O)2-, 페닐-S(=O)2-, 메틸페닐-S(=O)2-, 티오페닐-S(=O)2-, 시클로펜틸-, 시클로헥실-, 시클로헵틸-, 아다만틸-, 비시클로헵타닐-, 시클로펜테닐-, 페닐-, 메톡시-페닐-, 메틸-페닐-, 디메틸-페닐-, 에틸-페닐-, 프로필-페닐-, 부틸-페닐-, 플루오로-페닐-, 디플루오로-페닐-, 클로로-페닐-, 브로모-페닐-, 요오도-페닐-, 디메틸아미노-페닐-, 시클로헥실옥시-, 2-이소프로필-5-메틸-시크로헥실옥시-, 나프틸-, 메톡시나프틸-, 나프틸옥시-, 페녹시-, (메틸-페닐)옥시-, (에틸-페닐)옥시-, (프로필-페닐)옥시-, (부틸-페닐)옥시-, (플로오로-페닐)옥시-, (클로로-페닐)옥시-, (브로모-페닐)옥시-, 나프틸-S-, 벤질-S-, (메틸-페닐)메틸-S-, 피리미디닐-S-, 피페리디닐-, N-메틸-피페리디닐-, N-프로필-피페리디닐-, 프탈리미도-, 티오페닐-, 메틸-티오페닐-, 이미다졸릴-, 푸라닐-, 테 트라졸릴-, 옥소피롤리디닐-, 인돌릴- 및 메틸-인돌릴-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R21이 메틸-, 에틸-, 프로필-, 부틸-, 펜틸-, 헥실-, 헵틸-, 에테닐-, 프로페닐-, 부테닐-, 메톡시-, 에톡시-, 프로폭시-, 페녹시-, 플루오로-, 클로로-, 브로모-, 메틸-C(=O)-, 부틸-OC(=O)-, 부틸-OC(=O)NH-, 페닐-, 메톡시페닐-, 플루오로페닐-, 클로로페닐-, 브로모페닐-, 피롤릴-및 피리디닐-로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 호변이성질체 형태.
    <화학식 I>
    Figure 112006010689824-PCT00348
  82. 나프탈렌-2-카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.1.1);
    2-피라진카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.1.2);
    3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.1.3);
    4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.1.4);
    3-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐아미노]벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.1.5);
    2-(2-메톡시에톡시)아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸 (실시예 D.1.6);
    2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸 (실시예 D.1.7);
    (E)-3-(에톡시카르보닐)아크릴아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤- 2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.1.8);
    2-피페리딘-1-일-아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.1.9);
    4-(1-메틸-피페리딘-4-일)부탄아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.1.10);
    2-아세틸아미노-아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노3카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.1.11);
    4-(메톡시카르보닐)부탄아미드, N-[(1S-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.2.1);
    4-(1-부틸-피페리딘-4-일)-부탄아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.2.2);
    2-부톡시아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로- 3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.2.3);
    데칸아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.1);
    나프탈렌-1-카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.2);
    2-페닐아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.3);
    1-페닐시클로펜탄카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.4);
    (2R)-2-페닐부탄아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.5);
    (2S)-2-페닐부탄아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[t이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.6);
    도데칸아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.7);
    옥탄아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.8);
    아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.9);
    4-(1,1-디메틸에틸)시클로헥산카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.10);
    트랜스-4-펜틸시클로헥산카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.11);
    4-페닐부탄아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.12);
    2-(3-메톡시페닐)아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.13);
    4-(1,1-디메틸에틸)벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸 (실시예 D.3.14);
    노난아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.15);
    (RS)-2-시클로펜틸헥산 아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.16);
    티오펜-2-카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.17);
    2,3-디플루오로벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.18);
    2-(2-요오도페닐)아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미 노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸 (실시예 D.3.19);
    시클로헥산카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.20);
    2-(4-브로모페닐)아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸 (실시예 D.3.21);
    벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.22);
    2-메틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.23);
    4-브로모벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.24);
    (2S)-2-페닐프로판아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.25);
    (E)-2-메틸-3-페닐-아크릴아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-(3aS,4S,6S,7aR)-헥 사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[{이미노(니트로아미노)메틸}아미노]부틸 (실시예 D.3.26);
    2-[(나프탈렌-2-일)옥시]아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.27);
    2,2-디메틸부탄아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.28);
    2-(2-클로로페닐)아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.29);
    5-메틸티오펜-2-카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.30);
    시스-3-(2-메톡시페닐)아크릴아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.31);
    (2-메틸페녹시)아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히 드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.32);
    2-(2,5-디메틸페닐)아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.33);
    트랜스-3-(2-브로모페닐)아크릴아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.34);
    4-이소프로필벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.35);
    4-(4-메틸페닐)부탄아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.36);
    2-(2-나프틸술파닐)아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.37);
    5-메틸헥산 아미드, N-(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르 보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.38);
    3-티오펜-2-일-프로판아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.39);
    2,4-디메틸티아졸-5-카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.40);
    푸란-3-카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.41);
    (2R)-2-페닐프로판아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸)아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.42);
    2-시클로헵틸아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.43);
    1-메틸시클로프로판카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.44);
    1-메틸-시클로헥산카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.45);
    2-[(1S,2R,5S)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실]옥시아세트아미드, N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.46);
    (E)-2-부텐아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.47);
    3-메틸부탄아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.48);
    3-페닐프로판아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.49);
    4-(4-메톡시페닐)-부탄아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸 (실시예 D.3.50);
    티오펜-3-카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드 로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.51);
    2-티오펜-3-일-아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.52);
    (E)-펜타-2,4-디엔산 아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.53);
    2-(4-이소프로필페녹시)아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.54);
    2-(4-에틸페녹시)아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.55);
    (E)-2-메틸헥스-2-엔산 아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.56);
    3-(3-메틸페닐)아크릴아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노] 카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.57);
    2-아다만탄-1-일아세트아미드, N-(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.58);
    (RS)-2-시클로펜트-2-에닐아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.59);
    4-디에틸아미노벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.60);
    (RS)-2-메틸부탄아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.61);
    3-(4-메틸페닐)아크릴아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.62);
    헥사-2,4-디엔산 아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.63);
    4-피롤-1-일-벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.64);
    (E)-3-티오펜-3-일-아크릴아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.65);
    헵트-2-엔아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.66);
    2-(3,4-디메틸페녹시)아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.67);
    데크-9-엔아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.68);
    (E)-운데크-2-엔산 아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.69);
    (E)-데크-3-엔산 아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르 보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.70);
    2,2-디메틸-3-(2-메틸프로페닐)-시클로프로판카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.71);
    2-메틸시클로헥산카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.72);
    5-시클로헥실펜탄아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.73);
    3-메톡시시클로헥산카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.74);
    (3R)-3,7-디메틸-옥트-6-엔산 아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸 (실시예 D.3.75);
    3-[(4-메틸벤질)술파닐]프로판아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤- 2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.76);
    (3S)-3,7-디메틸-옥트-6-엔산 아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.77);
    (RS)-4-에틸옥탄아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.78);
    5-플루오로-2-메톡시벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.79);
    2-(4-브로모페녹시)-아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.80);
    2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.81);
    헥사히드로-2,5-메타노펜탈렌-3a(1H)-카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1- [(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.82);
    비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.83);
    (RS)-2-(4-클로로페닐)프로피온아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.84);
    (2S)-2-메틸부탄아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.85);
    (4RS)-1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-피페리딘-4-카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.86);
    (RS)-4-메틸옥탄아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르 보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.87);
    2-플루오로-5-메틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.88);
    2-(비시클로[2.2.1]헵트-2-일)아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.89);
    시클로프로판카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.90);
    4-에톡시벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.91);
    (E)-3-(4-브로모페닐)아크릴아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.92);
    (2S)-2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)-프로판아미드, N-[(1S)-1-[[1(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] ( 실시예 D.3.93);
    3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.94);
    4-플루오로-3-메틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.95);
    논-2-엔산 아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.96);
    (E)-3-(나프탈렌-2-일)아크릴아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.97);
    퀴놀린-2-카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.98);
    1-(4-메톡시페닐)-시클로프로판카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] ( 실시예 D.3.99);
    3-부텐아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.101);
    테트라데칸아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.102);
    3-(1H-인돌-3-일)-프로판아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.103);
    4-페녹시부탄아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.104);
    5-옥소-5-페닐-펜탄아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.105);
    (2RS)-1-((1,1-디메틸에톡시)카르보닐)-피페리딘-2-카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.106);
    피리딘-2-카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.107);
    피리딘-3-카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.108);
    피리딘-4-카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.109);
    (2S)-1-((1,1-디메틸에톡시)카르보닐)-피페리딘-2-카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.110);
    (2R)-1-((1,1-디메틸에톡시)카르보닐)-피페리딘-2-카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.111);
    3,3-디메틸-부탄아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.112);
    4-[(페닐아미노)카르보닐]부탄아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.113);
    2,2-디메틸펜탄아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노A카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.114);
    5-티오펜-2-일-펜탄아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.115);
    (3RS)-1-((1,1-디메틸에톡시)카르보닐)-피페리딘-3-카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.116);
    8-페닐-옥탄아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.117);
    3-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]프로판아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.118);
    트리데칸아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.119);
    숙신아미드, N-[(IS)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.120);
    펜탄아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.121);
    [[[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐]아미노]부탄아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.122);
    2-(디메틸아미노)아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.123);
    5-(4-플루오로페닐)-펜탄아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.124);
    8-옥소-8-페닐옥탄아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.125);
    4-(티오펜-2-일)부탄아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.126);
    S-옥소-5-(티오펜-2-일)펜탄아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.127);
    2-(3-클로로페닐)아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.128);
    운데칸아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.129);
    4-헵틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.130);
    6-페닐헥산 아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르 보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.131);
    5-페닐펜탄아미드, N-(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.132);
    10-히드록시데칸아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.133);
    5-옥소-5-(4-페닐피페라진-1-일)펜탄아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.134);
    2-(1H-테트라졸-5-일)아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.135);
    2-(테트라졸-1-일)아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.136);
    2-(피리미딘-2-일술파닐)아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] ( 실시예 D.3.137);
    3-메틸술파닐프로판아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.138);
    3-(나프탈렌-2-일술파닐)-프로판아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.139);
    2-[(페닐메틸)술파닐]아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.140);
    6-옥소헵탄아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.141);
    4-(4-메탄술포닐페닐)-4-옥소부탄아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.142);
    (2S)-1-아세틸피롤리딘-2-카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤- 2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.143);
    3-히드록시-2,2-디메틸프로판아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.144);
    2-에틸술파닐아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.145);
    3-우레이도프로판아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.146);
    3-메톡시프로판아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.147);
    2-메틸술파닐아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.148);
    3H-이미다졸-4-카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미 노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.149);
    7-옥소-옥탄아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.150);
    (E)-3-(이미다졸-4-일)아크릴아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.151);
    (RS)-테트라히드로푸란-3-카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.152);
    (E)-3-(2-메톡시페닐)아크릴아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.153);
    2-에톡시아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.154);
    3-푸란-2-일-프로판아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카 르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.155);
    3-(벤젠술포닐)프로판아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.156);
    4-술파모일부탄아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노1카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.157);
    (4S)-2-옥소-1,3-티아졸리딘-4-카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.158);
    (2R)-1-아세틸피롤리딘-2-카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.159);
    3-[(아세틸아미노)메틸술파닐]-프로판아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.160);
    6-(아세틸술파닐)헥산 아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사 히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.161);
    (티오펜-2-술포닐)아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.162);
    4-(아세틸아미노)부탄아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.163);
    (2Z)-3-(프로필아미노카르보닐)-2-프로펜아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.164);
    3-(옥틸술포닐)프로판아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.165);
    3-(옥틸술파닐)프로판아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.166);
    2-디메틸헥산 아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르 보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.167);
    6-히드록시헥산 아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.168);
    4-옥소펜탄아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.169);
    5-옥소헥산 아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.170);
    벤조티아졸-6-카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.171);
    3-(옥틸옥시)프로판아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.172);
    2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.173);
    벤즈아미드, N-[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-히드록시프로필] (실시예 D.3.174);
    2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세트아미드, N-[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-히드록시프로필] (실시예 D.3.175);
    4-페닐부탄아미드, N-[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-히드록시프로필] (실시예 D.3.176);
    (4-메틸페녹시)아세트아미드, N-[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-히드록시프로필] (실시예 D.3.177);
    헥산 아미드, N-[[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-히드록시프로필] (실시예 D.3.178);
    4-부틸벤즈아미드, N-[[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-히드록시프로필] (실시예 D.3.179);
    나프탈렌-2-카르복스아미드, N-[[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아 미노]카르보닐]-2-히드록시프로필] (실시예 D.3.180);
    헥산 아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.181);
    2-(4-메틸벤젠술포닐)아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.182);
    헵탄아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.183);
    1-(카르바모일)운데칸아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.184);
    2-(벤젠술포닐)아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[1이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.185);
    나프탈렌-1-술폰아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.4.1);
    나프탈렌-2-술폰아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로- 3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.4.2);
    데칸-1-술폰아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.4.3);
    옥탄술폰아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.4.4);
    벤젠술폰아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.4.5);
    (2S)-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(2-나프틸메틸-아미노]-펜탄아미드, N-[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸] (실시예 D.5.1);
    (2S)-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(1-나프틸메틸)-아미노]-펜탄아미드, N-[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸] (실시예 D.5.2);
    (2S)-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[운데실아미노]-펜탄아미드, N-[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸] (실시예 D.5.3);
    (2S)-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(페닐메틸)아미노]-펜탄아미드, N-[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸] (실시예 D.5.4);
    N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸]-N'-(2-나프틸)우레아 (실시예 D.6.1);
    N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸]-N'-페닐 우레아 (실시예 D.6.2);
    N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸]-N'-헵틸 우레아 (실시예 D.6.3);
    N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸]-N'-(1-나프틸)우레아 (실시예 D.6.4);
    N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸]-N'-운데실우레아 (실시예 D.6.5);
    N-[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-히드록시프로 필]-N'-운데실우레아 (실시예 D.6.6);
    N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸]-N'-[5-(에톡시카르보닐)펜틸]우레아 (실시예 D.6.7);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[(2E)-3-(2-메톡시페닐)-1-옥소프로프-2-에닐]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.1);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[((E)-2-메틸-3-페닐아크릴)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.2);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(4-(4-메틸페닐)부타노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.3);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[((2RS)-2-페닐프로파노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.4);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸아미노]-2-[(2-(4-이소프로필페녹시)아세틸)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.5);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(5-옥소-5-페닐펜타노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.6);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[(4RS)-1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]피페리딘-4-카르보닐]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7,7);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(4-디에틸아미노벤조일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.8);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[((E)-2-메틸헥스-2-에노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.9);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(티오펜-3-카르보닐)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.10);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(4-이소프로필벤조일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.11);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(5-메틸티오펜-2-카르보닐)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.12);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(벤조일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.13);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[((E)-2-부테노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.14);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[1이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[((E)-펜타-2,4-디에노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.15);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(3,3-디메틸-부타노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.16);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[5-(2,5-디메틸페녹시)-2,2-디메틸펜타노일]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시 예 D.7.17);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(2,2-디메틸펜타노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.18);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[4-(티오펜-2-일)부타노일]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.19);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[5-(4-플루오로페닐)펜타노일]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.20);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(2,2-디메틸헥사노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.21);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(헥스-2,4-에노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.22);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[3-(티오펜-2-일)프로페노일]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.23);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(5-시클로헥실펜타노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.24);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[((3R)-3,7-디메틸옥트-6-에노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.25);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[3-[(4-메틸벤질)술파닐]프로파노일]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.26);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(4-피롤-1-일벤조일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.27);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(5-플루오로-2-메톡시벤조일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.28);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[((2S)-2-메틸부타노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.29);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(시클로프로판카르보닐)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.30);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(4-에톡시벤조일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.31);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[((E)-3-(4-브로모페닐)프로프-2-에노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.32);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[(2S)-2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)-프로파노일]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.33);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[(1-(4-메탄톡시페닐)-시클로프로판카르보닐]아미노]-1-옥소펜틸]아미노-3-메틸부틸] (실시예 D.7.34);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(3-플루오로-4-메톡시벤조일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.35);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[(E)-3-(나프탈렌-2-일)프로프-2-에노일]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.36);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(4-플루오로-3-메틸벤질)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.37);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[[[[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐]아미노]부타노일]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.38);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(4-브로모벤조일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.39);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(3-부테노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.40);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(운데카노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.41);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[4-(아세틸아미노)부타노일]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.42);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(6-페닐헥사노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.43);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(5-페닐펜타노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.44);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(3-메탄톡시프로파노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.45);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[2,2-디메틸-3-(2-메틸프로페닐)-시클로프로판카르보닐]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.46);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(3-메탄톡시시클로헥산카르보닐)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.47);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[3-(1H-인돌-3-일)-프로파노일]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.48);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[((RS)-2-시클로펜트-2-에닐-아세틸)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.49);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(5-티오펜-2-일-펜타노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.50);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(6-옥소-헵타노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.51);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(7-옥소- 옥티노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.52);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(헥사노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.53);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(헵타노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.54);
    보론산, 7[(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(3-옥틸옥시-프로파노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.55);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(벤조티아졸-6-카르보닐)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.56);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(운데크-2-에노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.57);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(9-데세노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.58);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(테트라데카노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 D.7.59);
    데칸아미드, N-[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-히드록시프로필] (실시예 D.8);
    (2S)-2-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-4-메틸펜탄아미드, N-[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디 옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-히드록시프로필] (실시예 D.8.1);
    10-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-데칸산-아미드-N-[(1S), (2R)-2-히드록시, 1-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노카르보닐]-프로필 (실시예 D.8.2);
    데칸아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-[(4-메틸벤조일)아미노]에틸] (실시예 D.9);
    2-S-데카노일아미노-3-(헥사노일아미노)-프로피온아미드, N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐] (실시예 D.10);
    2-S-데카노일아미노-3-(4-플루오로술포닐아미노)프로피온아미드, N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐] (실시예 D.11);
    2-S-데카노일아미노-3-(3,4-디메톡시페닐아세트아미도)프로피온아미드, N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐] (실시예 D.12);
    2-S-데카노일아미노-3-(페닐우레이도)프로피온아미드, N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐] (실시예 D.13);
    2-아미노아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로- 3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸], 히드로클로라이드 염 (실시예 D.14);
    3-아미노프로판아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸], 히드로클로라이드 염 (실시예 D.15);
    (4RS)-피페리딘-4-카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸], HCl 염 (실시예 D.15.1);
    (RS)-피페리딘-2-카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸], HCl 염 (실시예 D.15.2);
    (2S)-피페리딘-2-카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸], HCl 염 (실시예 D.15.3);
    (2R)-피페리딘-2-카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥 사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸], HCl 염 (실시예 D.15.4);
    데칸아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-(아세트아미도)에틸] (실시예 D.16.1);
    데칸아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-(9-플루오레닐메틸옥시카르바모일)에틸] (실시예 D.16.2);
    데칸아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-(펜틸-우레이도)에틸] (실시예 D.16.3);
    데칸아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-(메탄술폰아미도)에틸] (실시예 D.16.4);
    데칸아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-[(에톡시카르보닐-숙시닐]-아미드)에틸] (실시예 D.16.5);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[((2E)-3-에톡시카르보닐-1-옥소프로프-2-에닐)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실 시예 E.1.1);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(2-피라진카르보닐)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.1.2);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(4-부틸벤조일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.1.3);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(2-나프토일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.1.4);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(3-(1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소프로필아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.1.5);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[2-(2-메탄톡시에톡시)아세틸]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸], HCl 염 (실시예 E.1.6);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(2-부톡시아세틸)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.1.7);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세틸]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.1.8);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[2-(아세틸아미노)아세틸]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸], HCl 염 (실시예 E.1.9);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[4-(메톡시카르보닐)부타노일]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.1.10);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(2-(나프탈렌-2-일옥시)아세틸]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.1.11);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(3-티오펜-2-일-프로파노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.1.12);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[2-(2-클로로페닐)아세틸]아미노]-3-메틸부틸] HCl 염 (실시예 E.1.13);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(1-옥소-4-(1-부틸피페리딘-4-일)부틸)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.1.14);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(1-옥탄술포닐)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸], HCl 염 (실시예 E.1.15);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-[(4-메틸벤조일)아미노]-2-[(데카노일아미노)]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.1.16);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S,3R)-3-히드록시-2-[(데카노일)아미노]-1-옥소부틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.1.17);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S,3R)-3-히드록시-2-[[10-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-데카노일]아미노]-1-옥소부틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.1.18);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(1-옥소데실)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.1);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(옥티노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.2);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(1-페닐시클로펜탄카르보닐)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.3);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[((2R)-2-페닐부타노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.4);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[4-(1,1-디메틸에틸)시클로헥산카르보닐]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.5);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(트랜스-4-펜틸시클로헥산카르보닐)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.6);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(4-페닐부타노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.7);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(4-(1,1-디메틸에틸)벤조일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.8);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(노나노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.9);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(2-티오펜카르보닐)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.10);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(2,3-디플루오로벤조일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.11);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(도데카노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.12);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[2-(2-요오도페닐)아세틸]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.13);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(시클로헥산카르보닐)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.14);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(2-메틸벤조일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.15);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[((2S)-2-페닐프로파노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.16);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(2,2-디메틸부타노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.17);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(퀴놀린-2-카르보닐)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.18);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(논-2-에노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.19);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(2-메틸시클로헥산카르보닐)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.20);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(헵트-2-에노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.21);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[2-(3,4-디메틸페녹시)아세틸]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.22);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[((RS)-4-에틸옥티노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.23);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(헥사히드로-2,5-메타노펜탈렌-3a(1H)-카르보닐)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.24);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.25);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(5-메틸헥사노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.26);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(2,4-디메틸티아졸-5-카르보닐)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.27);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(푸란-3-카르보닐)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.28);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(2-시클로헵틸아세틸)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.29);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(1-메틸시클로프로판카르보닐)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.30);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(3-메틸부타노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.31);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(3-페닐프로파노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.32);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[(E)-3-(3-메틸페닐)아크릴]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.33);
    보론산, [[(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(2-아다만탄-1-일아세틸)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.34);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[((RS)-2-메틸부타노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.35);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(2-페닐아세틸)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.36);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[2-(4-메탄톡시페닐)아세틸]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.37);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[2-(4-브로모페닐)아세틸]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.38);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노-2-[((RS)-4-메틸옥티노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.39);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(2-플루오로-5-메틸벤조일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.40);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[2-(비시클로[2.2.1]헵트-2-일)아세틸]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.41);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(4-페녹시부타노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.42);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(2-피리딘카르보닐)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.43);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(3-피리딘카르보닐)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.44);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(트리데카노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.45);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(8-페닐옥티노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.46);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[4-(4-메타노술포닐페닐)-4-옥소부타노일]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.47);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[3-(나프탈렌-2-일술파닐)-프로파노일]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.48);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[2-[(페닐메틸)술파닐]아세틸]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.49);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(3-메틸술파닐프로파노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.50);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[((2S)-1-아세틸피롤리딘-2-카르보닐)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.51);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[트랜스-3-(2-브로모페닐)아크릴]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.52);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[2-(테트라졸-1-일)아세틸]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.53);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[2-(피리미딘-2-일술파닐)아세틸]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.54);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[2-(4-에틸페녹시)아세틸]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.55);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[2-(2,5-디메틸페닐)아세틸]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.56);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(8-옥소-8-페닐옥타노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.57);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[2-(2-나프틸술파닐)아세틸아미노]-1-옥소펜틸아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.58);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[(RS)-2-시클로펜틸헥사노일]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.59);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[3-(4-메틸페닐)아크릴]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.60);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[4-(4-메탄톡시페닐)-부타노일]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.61);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(2-티오펜-3-일-아세틸)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.62);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[2-(디메틸아미노)아세틸]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.63);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[5-옥소-5-(티오펜-3-일)펜타노일]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.64);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(아세틸) 아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.65);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(2-에틸술파닐아세틸)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.66);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(10-히드록시데카노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.67);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(2-메틸술파닐아세틸)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.68);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[(티오펜-2-술포닐)아세틸]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.69);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[3-(벤젠술포닐)프로파노일]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.70);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[(RS)-테트라히드로푸란-3-카르보닐]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.71);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(나프탈렌-1-술포닐)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.72);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(나프탈렌-2-술포닐)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.73);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(벤젠술포닐)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.74);
    데칸아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(4R,5R)-4,5-디시클로헥실-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 F.1); 및
    4-페닐부탄아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[13,15-디옥사-14-보라-디스피로[5.0.5.3]-펜타데크-14-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]-아미노]부틸] (실시예 F.2)
    로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유리 염기 형태.
  83. 2-[2-(2-메톡시에톡시)아세틸아미노]아세트아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸 (실시예 D.2.6);
    데칸아미드, N-[1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]메틸] (실시예 D.2.7);
    2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]아세트아미드, N-[1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]메틸] (실시예 D.2.8);
    데칸아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-5-우레 이도펜틸] (실시예 D.2.9);
    4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노, 3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-5-우레이도펜틸] (실시예 D.2.10);
    3-[4-(2-프로필)페닐]프로판아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸 (실시예 D.3.190);
    3-[4-(에틸)페닐]프로판아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.191);
    6-히드록시헥스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.3.192);
    4-부톡시벤젠술폰아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.4.6);
    4-부틸-벤젠술폰아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.4.7);
    4-펜틸-벤젠술폰아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로- 3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸] (실시예 D.4.8);
    N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸]-N'-(4-부틸페닐)우레아 (실시예 D.6.8);
    N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-4-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]부틸]-N'-(4-헵틸옥시페닐)우레아 (실시예 D.6.9);
    2-(피리딘-3-일)벤즈아미드, N-[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-히드록시프로필] (실시예 D.8.3);
    2-피라진카르보스아미드, N-[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-에틸부틸]아미노]카르보닐]-2-히드록시프로필] (실시예 D.8.4);
    트리데칸아미드, N-[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-히드록시프로필] (실시예 D.8.5);
    4-페닐벤즈아미드, N-[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-히드록시프로필] (실시예 D.8.6);
    2,2-디에틸데칸아미드, N-[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-히드록시프로필] (실시예 D.8.7);
    (4-페녹시)벤즈아미드, N-[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-히드록시프로필] (실시예 D.8.8);
    5-부틸-2-피리딘카르복스아미드, N-[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-히드록시프로필] (실시예 D.8.9);
    4-프로폭시벤즈아미드, N-[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-히드록시프로필] (실시예 D.8.10);
    3-(3-피리딜)벤즈아미드, N-[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-히드록시프로필] (실시예 D.8.11);
    6-페닐-2-피리딘카르복스아미드, N-[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-히드록시프로필] (실시예 D.8.12);
    3-프로폭시벤즈아미드, N-[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카 르보닐]-2-히드록시프로필] (실시예 D.8.13);
    1-브로모나프탈렌-2-카르복스아미드, N-[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-히드록시프로필] (실시예 D.8.14);
    6-브로모나프탈렌-2-카르복스아미드, N-[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-히드록시프로필] (실시예 D.8.15);
    3-페닐벤즈아미드, N-[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-히드록시프로필] (실시예 D.8.16);
    4-(2-플루오로페닐)벤즈아미드, N-[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-히드록시프로필] (실시예 D.8.17);
    2-피라진카르복스아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-카르바모일에틸] (실시예 D.8.18);
    데칸아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-카르바모일에틸] (실시예 D.8.19);
    4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로- 3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-카르바모일에틸] (실시예 D.8.20);
    4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-[(벤질옥시카르보닐아미드)에틸] (실시예 D.16.6);
    4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,aS,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐)-2-(1H-피라졸)에틸] (실시예 D.16.7);
    데칸아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-[(벤질옥시카르보닐아미드)에틸] (실시예 D.16.8);
    4-페녹시벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-[(벤질옥시카르보닐아미드)에틸] (실시예 D.16.9);
    4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-(아미노에틸)-히드로클로라이드 염 (실시예 D.17);
    2-S-(4-부틸벤조일아미노)-3-(2-피라지노카르보닐아미노)-N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐] (실시예 D.18);
    4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-[4-플루오로-벤젠술폰아미드]에틸] (실시예 D.19);
    4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,aS,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-[(2,5-디메틸-2H-피라졸)카르보닐아미노]에틸] (실시예 D.20);
    4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,aS,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-(4-메틸페닐우레이도술포닐아미노)에틸] (실시예 D.21);
    4-페녹시벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-(3-페닐-우레이도)에틸] (실시예 D.22);
    4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,aS,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-(4-메틸페닐술포닐우레이도)에틸] (실시예 D.23);
    데칸아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-[4-플루오로-벤젠술폰아미드]에틸] (실시예 D.24.1);
    데칸아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-에틸부틸)아미노]카르보닐]-2-[(4- 술폰아미도페닐)카르보닐아미도]에틸] (실시예 D.24.2);
    4-부틸벤즈아미드, N-(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,aS,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-(아세트아미도)에틸] (실시예 D.24.3);
    4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,aS,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-(메탄술폰아미도)에틸] (실시예 D.24.4);
    4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,aS,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-(프로필우레이도)에틸] (실시예 D.24.5);
    4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,aS,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-[(4-메틸페닐)카르보닐아미노]에틸] (실시예 D.24.6);
    4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,aS,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]에틸] (실시예 D.24.7);
    4-부틸벤즈아미드 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-[(티엔-2-일카르보닐)아미노]에틸] (실시예 D.24.8);
    데칸아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리 메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-[(티엔-2-일카르보닐)아미노]에틸] (실시예 D.24.9);
    4-부틸벤즈아미드 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-에틸부틸]아미노]카르보닐]-2-(헥사노일아미노)에틸] (실시예 D.24.10);
    4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,aS,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-(시클로프로판카르보닐아미노)에틸] (실시예 D.24.11);
    4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-(3-페닐-우레이도)에틸] (실시예 D.24.12);
    4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-[(N-메틸-2-피롤릴카르보닐아미드)에틸] (실시예 D.24.13);
    4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,aS,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-[(3,4-디메톡시페닐)아세틸아미노]에틸] (실시예 D.24.14);
    4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-(니코티노일아미노)에틸] (실시예 D.24.15);
    4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,aS,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-[(4-술포닐아미노)벤조일아미노]에틸] (실시예 D.24.16);
    4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,aS,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-[(1H-테트라졸-5-일-아세틸아미노)에틸] (실시예 D.24.17);
    4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,aS,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-디메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-[(4-메틸술포닐페닐)카르보닐아미노]에틸] (실시예 D.24.18);
    데칸아미드 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-디메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-(니코티노일아미노)에틸] (실시예 D.24.19);
    4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,aS,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-[(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)카르보닐아미노]에틸] (실시예 D.24.20);
    4-부틸벤즈아미드 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,aS,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-[(1-이속사졸-5-일)-카르보닐아미노]에틸] (실시예 D.24.21);
    4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,aS,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르 보닐]-2-[(4-시아노페닐)술포닐아미노]에틸] (실시예 D.24.22);
    4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,aS,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐아미노]에틸] (실시예 D.24.23);
    4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,aS,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-[(2-티오펜)술포닐아미노]에틸] (실시예 D.24.24);
    4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,aS,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-(6-모르폴린-4-니코티노일아미노)에틸] (실시예 D.24.25);
    4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,aS,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-(2-피리딘-4-티아졸카르보닐아미노)에틸] (실시예 D.24.26);
    4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,aS,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-(4-메틸페닐우레이도술포닐아미노)에틸] (실시예 D.24.27);
    4-페녹시벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-[(벤질옥시카르보닐아미드)에틸] (실시예 D.24.28);
    4-페녹시벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로- 3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-[4-플루오로-벤젠술폰아미드]에틸] (실시예 D.24.29);
    4-페녹시벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,aS,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-에틸부틸]아미노]카르보닐]-2-[(2,5-디메틸-2H-피라졸)카르보닐아미노]에틸] (실시예 D.24.30);
    4-페녹시벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-(4-페닐벤조일아미노)에틸] (실시예 D.24.31);
    4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-(4-페닐벤조일아미노)에틸] (실시예 D.24.32);
    4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-디메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-(3-페닐프로피오닐아미노)에틸] (실시예 D.24.33);
    4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,aS,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-에틸부틸]아미노]카르보닐]-2-(2-히드록시-3-니코티노일아미노)에틸] (실시예 D.24.34);
    4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,aS,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-(D-피로글루타모일아미노)에틸] (실시예 D.24.35);
    4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,aS,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-카르보닐아미노)에틸] (실시예 D.24.36);
    데칸아미드, N-[(1S)-1-[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-(3-페닐-우레이도)에틸] (실시예 D.24.37);
    데칸아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,aS,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-(아세트아미도)에틸] (실시예 D.24.38);
    데칸아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,aS,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-아미노]에틸]-히드로클로라이드 염 (실시예 D.25.1);
    데칸아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,aS,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-디메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-에틸부틸]아미노]카르보닐]-2-아미노]에틸]-히드로클로라이드 염 (실시예 D.25.2);
    4-부틸벤즈아미드, N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-헥사히드로-3a,5,5-트리메틸-4,6-메타노-1,3,2-벤조디옥사보롤-2-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-[(4-메틸벤조일)아미노]에틸] (실시예 D.26);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S,3R)-3-히드록시-2-[(4-페닐부타노일)아미노]-1-옥소부틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.1.23);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S,3R)-3-히드록시-2-[(운데실아미노카르보닐)아미노]-1-옥소부틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.1.24);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S,3R)-3-히드록시-2-[(1-브로모-2-나프토일)아미노]-1-옥소부틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.1.25);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S,3R)-3-히드록시-2-[(6-브로모-2-나프토일)아미노]-1-옥소부틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.1.26);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-카르바모일-2-[(데카노일)아미노]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.1.27);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-카르바모일-2-[4-부틸(벤조일)아미노]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.1.28);
    보론산, [(1R)-1-[(2S)-2-[(데카노일)아미노]-1-옥소-5-우레이도-펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.1.29);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-2-[(4-부틸벤조일)아미노]-1-옥소-5-우레이도-펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.1.30);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[(RS)-2-(4-클로로페닐)프로파노일]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.76);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[2-(4-브로모페녹시)아세틸]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.77);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[3-(4-에 틸페닐)프로파노일]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.78);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[3-[4-(헵틸옥시)페닐]-우레이도]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.79);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[(5-옥소헥사노일)아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.80);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-5-[[이미노(니트로아미노)메틸]아미노]-2-[[(2RS)-1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]피페리딘-2-카르보닐]아미노]-1-옥소펜틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.2.81);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S,3R)-3-히드록시-2-[(2-나프토일)아미노]-1-옥소부틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.3.1);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S,3R)-3-히드록시-2-[(p-톨릴옥시아세트아미드]-1-옥소부틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.3.2);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S,3R)-3-히드록시-2-[(트리데카노일)아미노]-1-옥소부틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.3.3);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S,3R)-3-히드록시-2-[(나프탈렌-2-술포닐)아미노]-1-옥소부틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.3.4);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S,3R)-3-히드록시-2-[(4-펜닐벤조일)아미노]-1-옥소부틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.3.5);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S,3R)-3-히드록시-2-[(2,2-디메틸-데카노일)아미노]-1-옥소부틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.3.6);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S,3R)-3-히드록시-2-[(4-페녹시벤조일)아미노]-1-옥소부틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.3.7);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S,3R)-3-히드록시-2-[[4-(1-프로폭시)부틸벤조일]아미노]-1-옥소부틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.3.8);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S,3R)-3-히드록시-2-[(3-피리딘-3-일-벤조일)아미노]-1-옥소부틸]아미노]-3-메틸부틸], 히드로클로라이드 염 (실시예 E.3.9);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S,3R)-3-히드록시-2-[(3-프로폭시-벤조일)아미노]-1-옥소부틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.3.10);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S,3R)-3-히드록시-2-[(3-페닐벤조일)아미노]-1-옥소부틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.3.11);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S,3R)-3-히드록시-2-[(4-(2-플루오로페닐)벤조일)아미노]-1-옥소부틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.3.12);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S,3R)-3-히드록시-2-[[4-(3-피리딜)벤조일]아미노]-1-옥소부틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.4);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S,3R)-3-히드록시-2-[(2-피라진카르보닐)아미노]-1-옥소부틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.4.1);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S,3R)-3-히드록시-2-[(5-부틸-피리딘-2-카르보닐)아미노]-1-옥소부틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.4.2);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S,3R)-3-히드록시-2-[(6-페닐-피리딘-2-카르보닐)아미노]-1-옥소부틸]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.4.3);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-(2-피라진카르보닐아미노)-2-[(4-부틸벤조일아미노)]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-(아세틸아미노)-2-[(데카노일아미노)]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5.1);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-(프로필우레이도)-2-[(4-부틸)-벤조일아미노]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5.2);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-(메탄술프아미도)-2-[(4-부틸)-벤조일아미노]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5.3);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-[2-(1H-피라졸)에틸]-2-[(4-부틸)-엔조일아미노]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5.4);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-(메탄술프아미도)-2-[(4-부틸)-벤조일아미노]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5.5);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-[(카르보벤질옥시아미노]-2-[(4-부틸벤조일아미노)]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5.6);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-[(티엔-2-일카르보닐)아미노]-2-[(4-부틸벤조일아미노)]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5.7);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-(아세틸아미노)-2-[4-부틸-벤조일아미노)]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5.8);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-[(티엔-2-일카르보닐)아미노)]-2-[(데카노일아미노)]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5.9);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-(헥사노일아미노)-2-[(4-부틸벤조일아미노)]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5.10);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-[4-플루오로-벤젠술폰아미드]-2-[(4-부틸벤조일)아미노]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5.11);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-[4-플루오로-벤젠술폰아미드]-2-[(데카노일)아미노]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5.12);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-(헥사노일아미노)-2-[(데카노일아미노)]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5.13);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-(헥사노일아미노)-2-[(시클로프로판카르보닐아미노)]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-(시클로프로판카르보닐아미노)에틸] (실시예 E.5.14);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-[(3,4-디메톡시페닐)아세틸아미노]-2-[(4-부틸벤조일아미노)]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5.15);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-[1-N-메틸-2-피롤릴카르보닐아미노]-2-[(4-부틸벤조일)아미노]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5.16);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-[4-술파밀벤조일아미노]-2-[(4-부틸벤조일)아미노]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5.17);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-(니코티노일아미노)-2-[(4-부틸벤조일아미노)]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5.18);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-(3-페닐우레이도)-2-(4-부틸벤조일아미노)-1-옥소 프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5.19);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-[(4-메틸술포닐)벤조일아미노]-2-[(4-부틸벤조일아미노)]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5.20);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-(3-페닐우레이도)-2-(데카노일아미노)-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5.21);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-(니코티노일아미노)-2-(데카노일아미노)-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5.22);
    보론산, [(1R)-1-[[(2R)-3-(4-메틸페닐카르보닐)-2-(데카노일아미노)-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5.23);
    보론산, [[(1R)-1-[[(2S)-3-[4-(1H-테트라졸릴)-페닐카르보닐아미노]-2-[(4-부틸벤조일아미노)]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5.24);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-(2-이속사졸릴카르보닐아미노)-2-[(4-부틸벤조일아미노)]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5.25);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-[1-메틸-1H-이미다졸-4-술파모일]-2-[(4-부틸벤조일)아미노]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5.26);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-[6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술파모일]-2-[(4-부틸벤조일)아미노]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸]히드로클로라이드 (실시예 E.5.27);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-(6-모르폴리노니코틴아미드)]-2-[(4-부틸벤조일)아미노]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5.28);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-(4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐아미노]-2-[(4-부틸벤조일)아미노]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸]히드로클로라이드 (실시예 E.5.29);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-[4-플루오로-벤젠술폰아미드]-2-[(4-페녹시벤조일)아미노]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5.30);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-(4-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐아미노]-2-[(4-페녹시벤조일)아미노]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸]카르보닐아미노]에틸] (실시예 E.5.31);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-(4-페닐우레이도)-2-[(4-페녹시벤조일)아미노]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5.32);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-(4-페닐벤즈아미드)-2-[(4-부틸벤조일)아미노]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5.33);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-(4-페닐벤즈아미드]-2-[(4-페녹시벤조일)아미노]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5.34);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-(페닐프로피온아미드]-2-[(4-부틸벤조일)아미노]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5.35);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-(4-메틸페닐술포닐)-우레이도]-2-[(4-부틸벤조일)아미노]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5.36);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-(4-(2-(4-피리딜)-1,3-티아졸-4-카르보닐아미노)]-2-[(4-부틸벤조일)아미노]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5.37);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-(1-메탄술포닐피페리딘-4-카르보닐아미노)-2-[(4-부틸벤조일아미노)]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5.38);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-[(2-티오펜)술포닐아미노]-2-[(4-부틸벤조일아미노)]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5.39);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조일아미드)]-2-[(4-부틸벤조일)아미노]-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸]히드로클로라이드 (실시예 E.5.40);
    보론산, [(1R)-1-[[(2R)-3-(4-메틸페닐카르보닐)-2-(데카노일아미노)-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5.41);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-(4-페닐우레이도)-2-(데카노일아미노)-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5.42);
    보론산, [(1R)-1-[[(2S)-3-아세틸아미노-2-데카노일아미노-1-옥소프로필]아미노]-3-메틸부틸] (실시예 E.5.43); 및
    4-부틸벤즈아미드, N-[(1S,2R)-1-[[[(1R)-1-[13,15-디옥사-14-보라-디스피로[5.0.5.3]펜타데크-14-일]-3-메틸부틸]아미노]카르보닐]-2-히드록시프로필] (실시예 F.2.1)
    로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유리 염기 형태.
  84. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  85. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 프로테아좀과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 프로테아좀의 활성 억제 방법.
  86. 치료 유효량의 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 암에 걸렸거나 암에 걸리기 쉬운 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법.
  87. 제86항에 있어서, 상기 암이 피부암, 전립선암, 결장직장암, 췌장암, 신장암, 난소암, 유방암, 간암, 설암, 폐암 및 평활근 조직암으로부터 선택되는 것인 암 치료 방법.
  88. 제86항에 있어서, 상기 암이 백혈병, 림프종, 비-호지킨(non-Hodgkin) 림프종, 골수종 및 다발성 골수종으로부터 선택되는 것인 암 치료 방법.
  89. 제86항에 있어서, 치료 유효량의 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 암에 걸렸거나 암에 걸리기 쉬운 포유동물에게 1종 이상의 항종양제 또는 항암제 및(또는) 방사선요법과 병용하여 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법.
  90. 단백질을 분해할 수 있는 프로테아좀을 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 단백질 분해의 억제 방법.
  91. 제90항에 있어서, 상기 단백질이 유비퀴틴으로 표지되는 것인 방법.
  92. 제90항에 있어서, 상기 단백질이 p53인 방법.
  93. 단백질분해가 가속화 또는 증가되었거나 또는 단백질분해가 가속화 또는 증가되기 쉬운 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 가속화 또는 증가된 단백질분해의 치료 방법.
  94. IκB (전사 인자 NF-κB의 억제제)를 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 전사 인자 NF-κB의 활성 억제 방법 .
  95. 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염 또는 이식 거부로 인한 염증성 장애, 관절염, 감염, 염증성 대장 질환, 천식, 골다공증, 골관절염, 건선, 재발협착증 및 자가면역 질환으로부터 선택되는 질환 또는 장애에 걸렸거나 걸리기 쉬운 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것으로 포함하는, 상기 질환 또는 장애의 치료 방법.
  96. a) 화학식 II-c의 중간체를 형성하기 위한 시간 동안 및 적합한 조건하에 하기 화학식 II-b의 디올과 하기 화학식 II-a의 적절한 트리알콕시보란을 반응시키는 단계; 및
    b) 화학식 II의 화합물을 형성하기 위한 시간 동안 및 적합한 조건하에 하기 화학식 II-c의 중간체와 i) 화학식 R1CH2MXhal의 시약 (식중, M은 금속이고, Xhal은 할로겐임) 또는 ii) 화학식 R1CH2Li의 시약을 반응시키는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II-a>
    Figure 112006010689824-PCT00349
    <화학식 II-b>
    Figure 112006010689824-PCT00350
    <화학식 II-c>
    Figure 112006010689824-PCT00351
    <화학식 II>
    Figure 112006010689824-PCT00352
    상기 식 중,
    D는 존재하지 않거나, 또는 O, S, NR16 또는 CR15eR15f이고;
    R1은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐 또는 C3-C7 시클로알킬이고;
    R15a, R15b, R15c, R15d, R15e 및 R15f는 각각 독립적으로 H, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, OH, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴 또는 헤테로아릴로 각각 임의 치환된 C1-C10 알킬, C3-C7 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나;
    또는 R15a와 Rl5b는 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 1, 2, 3 또는 4개의 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, OH, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴 또는 헤테로아릴로 각각 임의 치환된 C3-C10 시클로알킬 또는 3-내지 10-원의 헤테로시클로알킬기를 형성하거나;
    또는 R15c와 R15d는 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께, 1, 2, 3 또는 4개의 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, OH, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴 또는 헤테로아릴로 각각 임의 치환된 C3-C10 시클로알킬 또는 3-내지 10-원의 헤테로시클로알킬기를 형성하거나;
    또는 R15b와 R15c는 이들이 부착되어 있는 C 원자 및 개재되어 있는 D 부분과 함께, 1, 2, 3 또는 4개의 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, OH, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴 또는 헤테로아릴로 각각 임의 치환된 아릴, 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬 또는 3-내지 10-원의 헤테로시클로알킬기를 형성하고;
    R16은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    p 및 q는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
    각각의 R17은 독립적으로 C1-C10 알킬 또는 C3-C10 시클로알킬이다.
  97. 제96항에 있어서, R17이 C1-C4 알킬인 방법.
  98. 제96항에 있어서, R17이 이소프로필인 방법.
  99. 제96항에 있어서, 화학식 II-b의 디올이 피난디올, 피나콜, 1,2-에탄디올, 1,3-프로판디올, 1,2-프로판디올, 2,3-부탄디올, 1,1,2,2-테트라메틸에탄디올, 1, 2-디이소프로필에탄디올, 5,6-데칸디올, 1,2-디시클로헥실에탄디올, 비시클로헥실-1,l'-디올, 디에탄올아민 또는 1,2-디페닐-1,2-에탄디올인 방법.
  100. 제96항에 있어서, 화학식 II-b의 디올이 피난디올인 방법.
  101. 제96항에 있어서, R1CH2MXhal이 R1CH2MgBr인 방법.
  102. 제96항에 있어서, R1이 이소프로필인 방법.
  103. 제96항에 있어서,
    a) 화학식 II-ii의 중간체를 형성하기 위한 시간 동안 및 적절한 조건하에 (1S,2S,3R,3S)-(+)-피난디올과 트리이소프로폭시 보란을 반응시키는 단계; 및
    b) 화학식 II-i의 화합물을 형성하기 위한 시간 동안 및 적합한 조건하에 하기 화학식 II-ii의 중간체와 이소부틸 마그네슘 브로마이드를 반응시키는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 II-i의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II-i>
    Figure 112006010689824-PCT00353
    <화학식 II-ii>
    Figure 112006010689824-PCT00354
  104. 하기 화학식 II-ii 화합물.
    <화학식 II-ii>
    Figure 112006010689824-PCT00355
  105. R2가 -CH2NH2인 화학식 I의 화합물을 형성하기 위한 시간 동안 및 적합한 조건하에 R2의 벤질옥시카르보닐기에 대해 선택적인 적합한 수소화제와 R2가 -CH2NH-C(=O)OCH2(C6H5)인 화학식 I의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112006010689824-PCT00356
    상기 식 중,
    R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C3-C7 시클로알킬이고;
    R2는 -CH2NH2이고;
    Q는 -B(OR14)2, 또는 2 내지 20개의 탄소 원자 및 임의로는 N, S 또는 O일 수 있는 헤테로원자를 함유한 시클릭 보로닉 에스테르이고;
    R14는 C1-C4 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
    X는 RAC(=O)-이고;
    RA는 R20으로 임의 치환된 C1-C20 알킬, R20으로 임의 치환된 C2-C20 알케닐, R20으로 임의 치환된 C2-C20 알키닐, 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 카르보시클릴 또는 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴이고;
    R20은 -CN, 할로, 할로알킬-, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, -C02H, -C(=O)C02H, -C(=O)NH2, -C(=O)H, -S(=O)NH2, -S(=O)2NH2, -OH, -SH, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)R20a, -NHC(=O)OR20a, -OR20a, -SR20a, -S(=O)R20a, -S(=O)2R20a, -S(=O)2-NHR20a, -SC(=O)R20a, -C(=O)R20a, -C(=O)NHR20a, -C(=O)O-R20a, -NHS(=O)2R20a, -NHR20b, 프탈리미도, -(O-알킬)r, -O-알킬-OH, -(O-알킬)r-OH, -OR20c, -SR20c, -O-알킬-R20c, -S-알킬-R20c, -S(=O)-R20c, -S(=O)2R20c, -S(=O)-NHR20c, -SC(=O)R20c, -C(=O)R20c, -C(=O)OR20c, -C(=O)NHR20c, 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 카르보시클릴, 및 1 내지 5개의 R21로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R20a는 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알키닐이고; 여기서 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 하나 이상의 할로, C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 -NHR20b로 임의 치환되고;
    R20b는 아미노 보호기이고;
    R20c는 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 카르보시클릴 또는 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴이고;
    R21은 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C2-C20 알키닐, C1-C20 알콕시, C1-C20 티오알콕시, -OH, -CN, 할로, 할로알킬, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NHC(=O)O-알킬, -NHC(=O)알킬, -C(=O)O-알킬, -C(=O)알킬, -S(=O)-알킬, -S(=O)2-알킬, -S(=O)-아릴,-S(=O)2-아릴, 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 카르보시클릴, 및 1 내지 5개의 R22로 임의 치환된 헤테로카르보시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R22는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 페닐, 할로, 할로알킬, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 알킬-OC(=O)-, 알킬-C(=O)-, 아릴-OC(=O)-, 알킬-OC(=O)NH-, 아릴-OC(=O)NH-, 알킬-C(=O)NH-, 알킬-C(=O)O-, (알킬-O)r-알킬, HO-(알킬-O)r-알킬-, -OH, -SH, -CN, -N3, -CNO, -CNS,알킬-S(=O)-, 알킬-S(=O)2-, H2NS(=O)-및 H2NS(=O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    r은 2, 3, 4 또는 5이다.
  106. 제105항에 있어서, 수소화제가 1,4-디옥산 중의 Pd/C 10％와 HCl인 방법.
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