CN102603781A - 蛋白酶体抑制剂及其使用方法 - Google Patents

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桑卡尔·查特吉
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Abstract

本发明涉及蛋白酶体抑制剂及其使用方法。本发明提供能够例如通过抑制蛋白酶体活性而调控凋亡的硼酸化合物，硼酸酯，及其组合物。所述化合物和组合物可以用于诱导凋亡和治疗疾病例如癌症和其他直接或间接与蛋白酶体活性有关的失调的方法中。

Description

蛋白酶体抑制剂及其使用方法
本申请为国际申请PCT/US2004/026407于2006年4月14日进入中国国家阶段、申请号为200480030152.0、发明名称为“蛋白酶体抑制剂及其使用方法”的分案申请。
技术领域
本发明涉及有效用作蛋白酶体抑制剂和调节凋亡的硼酸和硼酸酯化合物。
背景技术
蛋白酶体，(也称作多催化蛋白酶(MCP)，多催化蛋白酶，多催化蛋白酶复合物，多催化内肽酶复合物，20S，26S，或ingensin)是存在于所有真核细胞的细胞质和核内的大的多蛋白复合物。它是高度保守的细胞结构，负责大多数细胞蛋白ATP-依赖的蛋白水解(Tanaka，Biochem Biophy.Res.Commun.，1998，247，537)。26S蛋白酶体由20S核心催化复合物组成，其在各末端被19S调控亚基加帽。古细菌20S蛋白酶体含有两种不同类型亚基α和β的14个拷贝，形成由四个堆叠的环组成的圆柱状结构。顶部和底部环各含有7个α亚基，而内部环含有7个β亚基。更复杂的真核20S蛋白酶体由大约15个不同的20-30kDa亚基组成，并且特征为与肽底物有关的三个主要活性。例如，蛋白酶体显示胰蛋白酶的，胰凝乳蛋白酶的，和肽基谷氨酰基肽水解活性(Rivett，Biochem.J.，1993，291，1和Orlowski，Biochemisty，1990，29，10289)。此外，蛋白酶体具有独特的活性位点机制，被认为利用苏氨酸残基作为催化的亲核试剂(Seemuller等，Science，1995，268，579)。
26S蛋白酶体能够降解通过添加泛素分子而被标记的蛋白。通常，泛素利用ATP和E1(泛素活化)和E2(泛素结合)酶而以多步骤方法与赖氨酸的ε-氨基连接。多泛素化的底物蛋白被26S蛋白酶体识别并降解。通常从复合物释放多泛素链而泛素被再循环(Goldberg等，Nature，1992，357，375)。
许多调控蛋白是泛素依赖的蛋白水解的底物。许多这些蛋白起着生理性以及病理性细胞过程的调控因子的作用。蛋白酶体活性的改变已经与很多病理学包括神经退行性变疾病例如帕金森氏病，阿尔茨海默氏病以及阻塞/局部缺血重新灌流损伤，和中枢神经系统老化相关。
泛素蛋白酶体途径也在肿瘤生长中发挥重要作用。蛋白例如细胞周期蛋白，CDK2抑制剂，和肿瘤抑制剂受调控的降解据信对于细胞周期进行和有丝分裂是重要的。已知的蛋白酶体底物是肿瘤抑制物p53，其与数个细胞过程有关(参见如，Ko，L.J.Genes Dev.，1996，10，1054)。肿瘤抑制剂p53已经显示在数个造血细胞系中诱导凋亡(Oren，M.，Semin.Cancer Biol.，1994，5，221)。p53的诱导导致细胞生长停止在细胞周期的G1期以及由凋亡引起的细胞死亡。肿瘤抑制剂p53降解已知通过泛素-蛋白酶体途径进行，并且通过抑制蛋白酶体而破坏p53降解是诱导凋亡的可能模式。
蛋白酶体也是通过降解转录因子NF-κB的抑制蛋白IκB而使该转录因子活化所需要的(Palombella等，Cell，1994，78，773)。NF-κB通过转录凋亡抑制剂而在维持细胞存活中起作用。阻断NF-κB活性已经显示使细胞更易于凋亡。
已经报道了蛋白酶体蛋白水解活性的数个抑制剂。参见，例如，Kisselev等，Chemistry&Biology，2001，8，739。Lactacystin是特异性抑制蛋白酶体复合物的蛋白水解活性的链霉菌代谢物(Fenteany等，Science，1995，268，726)。该分子能够抑制数个细胞类型的增殖(Fenteany等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1994，91，3358)。已经显示lactacystin通过其β内酯部分不可逆地结合到位于蛋白酶体β亚基氨基末端的苏氨酸残基。
肽醛已经被报道抑制与蛋白酶体有关的胰凝乳蛋白酶样活性(Vinitsky等，Biochemistry，1992，31，9421；Tsubuki等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1993，196，1195；和Rock等，Cell，1994，78，761)。已经报道了体外IC50值为10-100nM的二肽基醛抑制剂(Iqbal，M.等，J.Med.Chem.1995，38，2276)。也已经报道一系列来自α-酮羰基和硼酸酯衍生的二肽的同样有效的体外抑制剂(Iqbal等，Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6，287，U.S.专利5,614,649；5,830,870；5,990,083；6,096,778；6,310,057；U.S.专利申请公开2001/0012854，和WO99/30707)。
以前已经报道N-末端肽基硼酸酯和硼酸化合物(U.S.专利4,499,082和4,537,773；WO91/13904；Kettner等，J.Biol.Chem.，1984，259，15106)。这些化合物被报道为某些蛋白水解酶的抑制剂。N-末端三肽硼酸酯和硼酸化合物已经显示抑制癌细胞的生长(U.S.专利5,106,948)。大量种类的N-末端三肽硼酸酯和硼酸化合物及其类似物已经显示抑制肾素(U.S.专利5,169,841)。
已经报道了蛋白酶体肽酶活性的多种不同抑制剂。参见，如Dick等，Biochemistry，1991，30，2725；Goldberg等，Nature，1992，357，375；Goldberg，Eur.J.Biochem.，1992，203，9；Orlowski，Biochemistry，1990，29，10289；Rivett等，Archs.Biochem.Biophys.，1989，218，1；Rivett等，J.Biol.Chem.，1989，264，12215；Tanaka等，New Biol.，1992，4，1；Murakami等，Proc.Natl.Acad Sci.USA，1986，83，7588；Li等，Biochemistry，1991，30，9709；Goldberg，Eur.J.Biochem.，1992，203，9；和Aoyagi等，蛋白酶和生物调控(Proteases和BiologicalControl)，冷泉港实验室出版社(1975)，pp.429-454。
Stein等，U.S.专利申请序列号08/212,909，1994年3月15日提交，报道有效用于降低动物肌肉质量损失率和细胞内蛋白分解率的肽醛。该化合物据称还降低动物p53蛋白的降解率。Palombella等，WO95/25533，报道通过将动物细胞与蛋白酶体功能或泛素结合的肽醛抑制剂接触，使用肽醛来降低动物NF-κB的细胞含量和活性。Goldberg和Rock，WO94/17816，报道使用蛋白酶体抑制剂来抑制MHC-I抗原递呈。Stein等，U.S.专利5,693,617报道作为蛋白酶体抑制剂的肽基醛化合物有效降低动物蛋白的降解率。Lum等，U.S.专利5,834,487报道了26S和20S蛋白酶体被茚酮衍生物的抑制和使用茚酮衍生物抑制细胞增殖的方法。Wang等，U.S.专利6,075,150报道α-酮酰胺化合物有效治疗哺乳动物由20S蛋白酶体介导的失调。France等，WO00/64863，报道使用2，4-二氨基-3-羟基羧酸衍生物作为蛋白酶体抑制剂。Yamaguchi等，EP1166781报道羧酸衍生物作为蛋白酶体抑制剂。Ditzel等，EP0995757报道蛋白酶体的二价抑制剂。Garcia-Echeverria等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001，11，1317报道非共价抑制20S蛋白酶体的胰凝乳蛋白酶样活性的2-氨基苄基抑制素衍生物。
一些另外的蛋白酶体抑制剂包括硼酸部分。例如，Drexler等，WO00/64467，报道在活化的内皮细胞或具有高表达水平c-myc的白血病细胞中，通过使用含有蛋白酶体抑制剂的四肽硼酸酯而选择性诱导凋亡的方法。Furet等，WO02/096933报道2-[[N-(2-氨基-3-(杂芳基或芳基)丙酰)氨酰]氨基]-烷基硼酸和酯用于治疗温血动物的增殖性疾病。U.S.专利6,083,903；6,297,217；5,780,454；6,066,730；6,297,217；6,548,668；U.S.专利申请公开2002/0173488；和WO96/13266报道硼酸酯和硼酸化合物以及用于降低蛋白降解率的方法。U.S.专利6,465,433和WO01/02424也报道了使用某种硼酸和硼酸酯抑制病毒复制的方法。Plamondon等，U.S.专利申请公开2002/0188100报道硼酸和新的硼酸酐和硼酸酯化合物的可药用的组合物。Gardner等，Biochem.J.，2000，346，447显示一系列的二肽基和三肽基硼酸是20S和26S蛋白酶体的抑制剂。
其他含硼肽基和相关化合物报道于U.S.专利5,250,720；5,242,904；5,187,157；5,159,060；5,106,948；4,963,655；4,499,082；和WO89/09225，WO/98/17679，WO98/22496，WO00/66557，WO02/059130，WO03/15706，WO96/12499，WO95/20603，WO95/09838，WO94/25051，WO94/25049，WO94/04653，WO02/08187，EP632026，和EP354522。
如上述参考文献所示，对于能调控蛋白酶体活性的药物有着很大的兴趣。例如能够抑制蛋白酶体活性的分子可以通过干扰细胞周期蛋白或肿瘤抑制剂的有序降解而中止或延缓癌症进展。因此，对新的和/或改进的蛋白酶体抑制剂有着持续的需求。
发明概述
本发明涉及有效用作蛋白酶体抑制剂并调控凋亡的新的硼酸和硼酸酯化合物。本发明还包括抑制与某些失调相关的多催化蛋白酶(“MCP”)，包括治疗肌肉萎缩失调(wasting disorder)的方法。
在一个实施方案中，提供具有式(I)的化合物：
Figure BDA0000133152100000051
其中组成部分以及优选的组成部分在下文中定义。
在另一个实施方案中，本发明提供含有通式(I)的化合物和可药用载体的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供抑制蛋白酶体活性的方法，包括将通式(I)的化合物与所述蛋白酶体接触。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，包括对具有或倾向于具有所述癌症的哺乳动物给药治疗有效量的通式(I)的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，包括对具有或倾向于具有所述癌症的哺乳动物给药治疗有效量的通式(I)的化合物，其中所述癌症选自皮肤癌，前列腺癌，结肠直肠癌，胰腺癌，肾癌，卵巢癌，乳腺癌，肝癌，舌癌，肺癌，和平滑肌组织癌。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，包括对具有或倾向于具有所述癌症的哺乳动物给药治疗有效量的通式(I)的化合物，其中所述癌症选自白血病，淋巴瘤，非-何杰金氏淋巴瘤，骨髓瘤，和多发性骨髓瘤。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，包括对具有或倾向于具有所述癌症的哺乳动物给药治疗有效量的通式(I)的化合物，并结合一种或多种抗肿瘤或抗癌剂和/或放射疗法。
在另一个实施方案中，本发明提供一种抑制转录因子NF-κB活性的方法，包括将转录因子NF-κB的抑制剂IκB与通式(I)的化合物接触。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗的通式(I)的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供通式(I)的化合物在生产治疗癌症的药物中的应用。
在另一实施方案中，本发明提供制备式(II)化合物的方法：
Figure BDA0000133152100000071
其中组成部分在此定义，通过式(II-b)二醇：
Figure BDA0000133152100000072
与式(II-a)的合适三烷氧基硼烷：
Figure BDA0000133152100000073
其中组成部分在此定义；在适于形成式(II-c)中间体的条件下反应一段时间：
Figure BDA0000133152100000074
以及在适于形成式(II)化合物的条件下使式(II-c)中间体或与i)式R1CH2MXhal试剂反应，其中M是金属，而Xhal是卤原子，或与ii)式R1CH2Li试剂反应一段时间。
该化合物的这些和其他的特征将随继续公开的内容而以扩展的形式阐述。
发明实施方案描述
本发明尤其提供抑制蛋白酶体活性和用于治疗与蛋白酶体活性相关的疾病或失调的化合物。本发明的化合物包括式(I)化合物，
Figure BDA0000133152100000081
或其可药用盐，立体异构体或互变体形式，其中：
R1是C1-C8烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，或C3-C7环烷基；
R2是H，-(CH2)aCH2NHC(＝NR4)NH-Y，-(CH2)bCH2CONR5R6，-(CH2)cCH2N(R4)CONH2，-(CH2)dCH(R7)NR9R10，或-(CH2)eCH(R7)ZR8；
a，b，和c各自独立地是0，1，2，3，4，5，或6；
d和e各自独立地是0，1，2，3，或4；
R4是H或C1-C10烷基；
R5和R6各自独立地是H，C1-C10烷基，碳环基，杂碳环基，或氨基保护基；
或者，R5和R6与它们连接的N原子合起来形成杂碳环基；
R7是H或C1-C10烷基；
R8是H，C1-C10烷基，烷基-S(＝O)2-，芳基-S(O)2-，H2NS(＝O)2-，-SO3H，或保护基；
R9是H，C1-C10烷基，碳环基，或杂碳环基；
R10是H，C1-C10烷基，碳环基，杂碳环基，C1-C10烷基-C(＝O)-，C2-C10烯基-C(＝O)-，C2-C10炔基-C(＝O)-，碳环基-C(＝O)-，杂碳环基-C(＝O)-，碳环基烷基-C(＝O)-，杂碳环基烷基-C(＝O)-，C1-C10烷基-S(＝O)2-，碳环基-S(＝O)2-，杂碳环基-S(＝O)2-，碳环基烷基-S(＝O)2-，杂碳环基烷基-S(＝O)2-，C1-C10烷基-NHC(＝O)-，碳环基-NHC(＝O)-，杂碳环基-NHC(＝O)-，碳环基烷基-NHC(＝O)-，杂碳环基烷基-NHC(＝O)-，C1-C10烷基-OC(＝O)-，碳环基-OC(＝O)-，杂碳环基-OC(＝O)-，碳环基烷基-OC(＝O)-，杂碳环基烷基-OC(＝O)-，C1-C10烷基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)2-，碳环基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)2-，杂碳环基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)2-，C1-C10烷基-S(＝O)2-NH-C(＝O)-，碳环基-S(＝O)2-NH-C(＝＝O)-，杂碳环基-S(＝O)2-NH-C(＝O)-，或氨基保护基；其中R10任选取代以1，2或3R23；
或者，R9和R10与它们连接的N原子一起形成任选取代以1，2或3R23杂碳环基，
Y是H，-CN，-NO2，-S(＝O)2R11，或胍基保护基；
R11是C1-C6烷基，芳基，或NR12R13；
R12和R13独立地是H，C1-C10烷基，碳环基，杂碳环基，或氨基保护基；
或者，R12和R13与它们连接的N原子一起形成杂碳环基；
Z是O，S，Se，或Te；
Q是-B(OH)2，-B(OR14)2，或环状硼酸酯，其中所述环状硼酸酯含有2-20个碳原子，以及任选杂原子N，S，或O；
R14是H，C1-C4烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，或芳烷基；
X是RAC(＝O)-，RANHC(＝O)，RAS(＝O)2-，RAOC(＝O)-，RASC(＝O)-，或RA；
RA是C1-C20烷基，任选取代以R20；
C2-C20烯基，任选取代以R20；
C2-C20炔基，任选取代以R20；
碳环基，任选取代以1-5R21；或
杂碳环基，任选取代以1-5R21；
R20选自：
-CN，卤素，卤代烷基-，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，-CO2H，-C(＝O)CO2H，-C(＝O)NH2，-C(＝O)H，-S(＝O)NH2，-S(＝O)2NH2，-OH，-SH，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)NH2，-NHC(＝O)R20a，-NHC(＝O)OR20a，-OR20a，-SR20a，-S(＝O)R20a，-S(＝O)2R20a，-S(＝O)2-NHR20a，-SC(＝O)R20a，-C(＝O)R20a，-C(＝O)NHR20a，-C(＝O)O-R20a，-NHS(＝O)2R20a，-NHR20b，苯二酰亚氨基，-(O-烷基)r-OH，-(O-烷基)r-(O-烷基)，-OR20c，-SR20c，-O-烷基-R20c，-S-烷基-R20c，-S(＝O)-R20c，-S(＝O)2-R20c，-S(＝O)2-NHR20c，-S C(＝O)R20c，-C(＝O)R20c，-C(＝O)OR20c，-C(＝O)NHR20c，任选取代以1-5R21的碳环基；和任选取代以1-5R21的杂碳环基；
R20a是C1-C20烷基，C2-C20烯基，或C2-C20炔基；其中所述烷基，烯基，或炔基任选被一个或多个卤素，OH，CN，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C2-C8烷氧基烷氧基，芳基，杂芳基，或-NHR20b取代；
R20b是氨基保护基；
R20c是碳环基，任选取代以1-5R22；或
杂碳环基，任选取代以1-5R22；
R21选自：
C1-C20烷基，C2-C20烯基，C2-C20炔基，-OR21a，-SR21a，-CN，卤素，卤代烷基，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)O-烷基，-NHC(＝O)烷基，-COOH，-C(＝O)O-烷基，-C(＝O)烷基，-C(O)H，-S(＝O)-烷基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)-芳基，-S(＝O)2-芳基，任选以1-5R22取代的碳环基，以及任选以1-5R22取代的杂碳环基；
R21a是H，C1-C20烷基，C2-C20烯基，C2-C20炔基，碳环基，或杂碳环基；
R22选自：
C1-C10烷基，C2-C20烯基，C2-C20炔基，苯基，卤素，卤代烷基，烷氧基，硫代烷氧基(thialkoxy)，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷基-OC(＝O)-，烷基-C(＝O)-，芳基-OC(＝O)-，烷基-OC(＝O)NH-，芳基-OC(＝O)NH-，烷基-C(＝O)NH-，烷基-C(＝O)O-，(烷基-O)r-烷基，HO-(烷基-O)r-烷基-，-OH，-SH，-CN，-N3，-CNO，-CNS，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，H2NS(＝O)-，和H2NS(＝O)2-；
R23选自：
C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，F，Cl，Br，I，卤代烷基，-NH2，-NHR23a，-N(R23a)2，-N3，-NO2，-CN，-CNO，-CNS，-C(＝O)OR23a，-C(＝O)R23a，-OC(＝O)R23a，-N(R23a)C(＝O)R23a，-N(R23a)C(＝O)OR23a，-C(＝O)N(R23a)2，脲基，-OR23a，-SR23a，-S(＝O)-(C1-C6烷基)，-S(＝O)2-(C1-C6烷基)，-S(＝O)-芳基，-S(＝O)2-芳基，-S(＝O)2-N(R23a)2；以1-5R24任选取代的碳环基；和以1-5R24取代的杂碳环基；
R23a是H或C1-C6烷基；
或者，两个R23a可以与它们连接的N原子组合在一起形成5-7员杂环基；和
R24选自：
C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，苯基，卤素，卤代烷基，烷氧基，硫代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷基-OC(＝O)-，烷基-C(＝O)-，芳基-OC(＝O)-，烷基-OC(＝O)NH-，芳基-OC(＝O)NH-，烷基-C(＝O)NH-，烷基-C(＝O)O-，(烷基-O)r-烷基，HO-(烷基-O)r-烷基-，-OH，-SH，-CN，-N3，-CNO，-CNS，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，H2NS(＝O)-，和H2NS(＝O)2-；以及
r是1，2，3，4，5，6，7，8，9，或10；
条件是，当Q是1，1，2，2-四甲基乙二醇硼酸酯时，X不是芳烷基氧基羰基；
条件是，当Q是1，1，2，2-四甲基乙二醇硼酸酯，及R1是环烷基时，R2不是-CH2CONH2；和
条件是，当X是RAC(＝O)-，RA是以R20取代的C4-C15直链烷基，以及R20是-CN，-CO2H，-C(＝O)O-R20a，-NHS(＝O)2R20a，-NHC(＝O)R20a，-NHR20b，或苯二酰亚氨基时；R2不是-(CH2)aCH2NHC(＝NR4)NH-Y，其中Y是H，-CN，-NO2，或胍基保护基。
在进一步实施方案中，当R2是-(CH2)eCH(R7)ZR8，e是0，R7是H，R8是C1-C10烷基和X是RAC(＝O)-时，则RA不是氨基烷基-，烷基氨基烷基-，二烷基氨基烷基-，或脲基烷基-。
在一些实施方案中，R1是C1-C4烷基，以及在进一步实施方案中，R1是丙基，诸如2-丙基。
在一些实施方案中，R2是-(CH2)aCH2NHC(＝NR4)NH-Y，
-(CH2)bCH2CONR5R6，-(CH2)cCH2N(R4)CONH2，-(CH2)dCH(R7)NR9R10，或-(CH2)eCH(R7)ZR8。
在一些实施方案中，R2是-(CH2)aCH2NHC(＝NR4)NH-Y和a是1，2，3，4，或5。
在一些实施方案中，R2是-(CH2)aCH2NHC(＝NR4)NH-Y和a是2。
在一些实施方案中，R2是-CH2CH2CH2NHC(＝NR4)NH-Y。
在一些实施方案中，R2是-(CH2)dCH(R7)NR9R10和d是0，1，或2。
在一些实施方案中，R2是-(CH2)dCH(R7)NR9R10和d是0。
在一些实施方案中，R2是-(CH2)dCH(R7)NR9R10和R9是H。
在一些实施方案中，R2是-(CH2)dCH(R7)NR9R10。
在一些实施方案中，R2是-CH(R7)NR9R10。
在一些实施方案中，R2是-CH2NH-C(＝O)OCH2(C6H5)。
在一些实施方案中，R2是-(CH2)eCH(R7)ZR8和e是0，1，或2。
在一些实施方案中，R2是-(CH2)eCH(R7)ZR8和e是0。
在一些实施方案中，R2是-(CH2)eCH(R7)ZR8。
在一些实施方案中，R2是-CH(R7)ZR8。
在进一步实施方案中，Z是O。
在进一步实施方案中，Q具有式(II-a)：
Figure BDA0000133152100000131
其中D，R15a，R15b，R15c，R15d，p和q定义如下。
在进一步实施方案中，Q是B(OH)2或环状硼酸酯，其中所述环状硼酸酯含有6-10个碳原子，和含有至少一个环烷基部分。
在进一步实施方案中，Q是B(OH)2。
在进一步实施方案中，Q是蒎烷二醇硼酸酯。
在进一步实施方案中，Q是二环己基-1，1′-二醇硼酸酯。
在进一步实施方案中，Q是1，2-二环己基-乙烷-1，2-二醇硼酸酯。
或者，在一些实施方案中，Q是-B(OH)2，-B(OR14)2，
Figure BDA0000133152100000141
其中：R14，R15a，R15b，R15c，Rlsd，W，W1，p和q定义如下。
在进一步实施方案中，Q是：
Figure BDA0000133152100000142
；和
W是取代或未取代的C4-C10环烷基环。
在一些实施方案中，X是RAC(＝O)-。
在一些实施方案中，X是RANHC(＝O)-。
在一些实施方案中，X是RAS(O)2-。
在一些实施方案中，RA是被-(O-烷基)r-OH或-(O-烷基)r-(O-烷基)取代的C1-C14烷基，其中r是1，2，3，4，或5。
在一些实施方案中，RA是被-(O-烷基)r-OH或-(O-烷基)r-(O-烷基)取代的C1-C14烷基，其中r是1，2，或3。
在一些实施方案中，RA包括至少一个-CH2CH2O-基团。
在一些实施方案中，RA是-CH2(OCH2CH2)rOCH3。
在一些实施方案中，RA是-CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3或-CH2OCH2CH2OCH3。
在一些实施方案中，RA是分别任选取代以1-5R21的芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，RA是分别任选取代以1-5R21的环烷基或杂环烷基。
在一些实施方案中，RA是C1-C20烷基；C2-C20烯基；或C2-C20炔基，分别任选取代以R20。
在一些实施方案中，RA是C1-C20烷基；C2-C20烯基；或C2-C20炔基，分别任选取代以碳环基或杂碳环基，其中所述碳环基或杂碳环基任选取代以1，2或3R21。
在一些实施方案中，RA是C1-C20烷基；C2-C20烯基；或C2-C20炔基，分别任选取代以芳基，其中所述芳基任选取代以1，2或3R21。
在一些实施方案中，RA是C1-C20烷基；C2-C20烯基；或C2-C20炔基，分别任选取代以杂芳基，其中所述杂芳基任选取代以1，2或3R21。
在一些实施方案中，RA是C1-C20烷基；C2-C20烯基；或C2-C20炔基，分别任选取代以环烷基，其中所述环烷基任选取代以1，2或3R21。
在一些实施方案中，RA是C1-C20烷基；C2-C20烯基；或C2-C20炔基，分别任选取代以杂环烷基，其中所述杂环烷基任选取代以1，2或3R21。
在一些实施方案中，RA是C1-C20烷基；C2-C20烯基；或C2-C20炔基，分别任选取代以R20，其中R20选自CN，卤素，卤代烷基，-CO2H，-C(＝O)CO2H，-C(＝O)NH2，-C(＝O)H，-S(O)NH2，-S(O)2NH2，-OH，-SH，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)NH2，-NHC(＝O)R20a，-NHC(＝O)OR20a，-OR20a，-SR20a，-S(O)R20a，-S(O)2R20a，-S(O)2-NHR20a，-SC(＝O)R20a，-C(＝O)R20a，-C(＝O)NHR20a，-C(＝O)O-R20a，-NHS(O)2R20a，-NHR20b，苯二酰亚氨基，-(O-烷基)，-(O-烷基)r-OH，-(O-烷基)r-(O-烷基)，-OR20c，-SR20c，-O-烷基-R20c，-S-烷基-R20c，-S(O)-R20c，-S(O)2-R20c，-S(O)2-NHR20c，-S C(＝O)R20c，-C(＝O)R20c，-C(＝O)OR20c，和-C(＝O)NHR20c。
在一些实施方案中，R2是H和X是(O-烷基)-(O-烷基)r-(C1-C14烷基)-C(＝O)-或HO-(烷基-O)r-(C1-C14烷基)-C(＝O)-。
在一些实施方案中，X是RAC(＝O)-和RA是C4-C16烷基。
在一些实施方案中，X是RAC(＝O)-和RA是任选取代以1-3R21的芳基。
在一些实施方案中，X是RAC(＝O)-和RA是任选取代以1-3R21的杂碳环基。
在一些实施方案中，X是RAC(＝O)-；RA是取代以1个R21的苯基；和R21是苯氧基。
在一些实施方案中，X是RAC(＝O)-，RA是取代以R20的C1-C4烷基，和R20是任选取代以1-3R21的芳基；以及在进一步实施方案中，芳基被至少一个卤素取代。
在一些实施方案中，X是RAC(＝O)-；RA是取代以R20的C1-C14烷基；而R20是-OR20a或-OR20c。
在一些实施方案中，X是RAC(＝O)-；RA是取代以R20的C1-C14烷基；而R20是任选取代以1-3R21的杂碳环基。
在一些实施方案中，X是RAS(O)2-和RA是C3-C16烷基。
在一些实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐形式，其中立体化学属于式(I-s)：
Figure BDA0000133152100000171
在一些实施方案中，本发明提供式(I)化合物，
或其可药用盐，立体异构体或互变体形式，其中：
R1是C1-C8烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，或C3-C7环烷基；
R2是H，-(CH2)aCH2NHC(＝NR4)NH-Y，-(CH2)bCH2CONR5R6，-(CH2)cCH2N(R4)CONH2，-(CH2)dCH(R7)NR9R10，或-(CH2)eCH(R7)ZR8；
a，b，和c各自独立地是0，1，2，3，4，5，或6；
d和e各自独立地是0，1，2，3，或4；
R4是H或C1-C10烷基；
R5和R6各自独立地是H，C1-C10烷基，碳环基，杂碳环基，或氨基保护基；
或者，R5和R6与它们连接的N原子合起来形成杂碳环基；
R7是H或C1-C10烷基；
R8是H，C1-C10烷基，烷基-S(＝O)2-，芳基-S(O)2-，H2NS(＝O)2-，-SO3H，或保护基；
R9是H，C1-C10烷基，碳环基，或杂碳环基；
R10是H，C1-C10烷基，碳环基，杂碳环基，C1-C10烷基-C(＝O)-，碳环基-C(＝O)-，杂碳环基-C(＝O)-，碳环基烷基-C(＝O)-，杂碳环基烷基-C(＝O)-，C1-C10烷基-S(＝O)2-，碳环基-S(＝O)2-，杂碳环基-S(＝O)2-，碳环基烷基-S(＝O)2-，杂碳环基烷基-S(＝O)2-，C1-C10烷基-NHC(＝O)-，碳环基-NHC(＝O)-，杂碳环基-NHC(＝O)-，碳环基烷基-NHC(＝O)-，杂碳环基烷基-NHC(＝O)-，C1-C10烷基-OC(＝O)-，碳环基-OC(＝O)-，杂碳环基-OC(＝O)-，碳环基烷基-OC(＝O)-，杂碳环基烷基-OC(＝O)-，或氨基保护基；其中R10任选取代以1，2或3R23；
或者，R9和R10与它们连接的N原子一起形成杂碳环基；
Y是H，-CN，-NO2，-S(＝O)2R11，或胍基保护基；
R11是C1-C6烷基，芳基，或NR12R13；
R12和R13独立地是H，C1-C10烷基，碳环基，杂碳环基，或氨基保护基；
或者，R12和R13与它们连接的N原子一起形成杂碳环基；
Z是O，S，Se，或Te；
Q是-B(OH)2，-B(OR14)2，或环状硼酸酯，其中所述环状硼酸酯含有2-20个碳原子，以及任选杂原子N，S，或O；
R14是H，C1-C4烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，或芳烷基；
X是RAC(＝O)-，RANHC(＝O)，RAS(＝O)2-，RAOC(＝O)-，RASC(＝O)-，或RA；
RA是C1-C20烷基，任选取代以R20；
C2-C20烯基，任选取代以R20；
C2-C20炔基，任选取代以R20；
碳环基，任选取代以1-5R21；或
杂碳环基，任选取代以1-5R21；
R20选自：
-CN，卤素，卤代烷基-，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，-CO2H，-C(＝O)CO2H，-C(＝O)NH2，-C(＝O)H，-S(＝O)NH2，-S(＝O)2NH2，-OH，-SH，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)NH2，-NHC(＝O)R20a，-NHC(＝O)OR20a，-OR20a，-SR20a，-S(＝O)R20a，-S(＝O)2R20a，-S(＝O)2-NHR20a，-SC(＝O)R20a，-C(＝O)R20a，-C(＝O)NHR20a，-C(＝O)O-R20a，-NHS(＝O)2R20a，-NHR20b，苯二酰亚氨基，-(O-烷基)r，-O-烷基-OH，-(O-烷基)r-OH，-OR20c，-SR20c，-O-烷基-R20c，-S-烷基-R20c，-S(＝O)-R20c，-S(＝O)2-R20c，-S(＝O)2-NHR20c，-S C(＝O)R20c，-C(＝O)R20c，-C(＝O)OR20c，-C(＝O)NHR20c，任选取代以1-5R21的碳环基；和任选取代以1-5R21的杂碳环基；
R20a是C1-C20烷基，C2-C20烯基，或C2-C20炔基；其中所述烷基，烯基，或炔基任选被一个或多个卤素，C1-C4烷基，芳基，杂芳基，或-NHR20b取代；
R20b是氨基保护基；
R20c是碳环基，任选取代以1-5R22；或
杂碳环基，任选取代以1-5R22；
R21选自：
C1-C20烷基，C2-C20烯基，C2-C20炔基，C1-C20烷氧基，C1-C20硫代烷氧基，-OH，-CN，卤素，卤代烷基，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)O-烷基，-NHC(＝O)烷基，-C(＝O)O-烷基，-C(＝O)烷基，-S(＝O)-烷基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)-芳基，-S(＝O)2-芳基，任选以1-5R22取代的碳环基；以及任选以1-5R22取代的杂碳环基；
R22选自：
C1-C10烷基，C2-C20烯基，C2-C20炔基，苯基，卤素，卤代烷基，烷氧基，硫代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷基-OC(＝O)-，烷基-C(＝O)-，芳基-OC(＝O)-，烷基-OC(＝O)NH-，芳基-OC(＝O)NH-，烷基-C(＝O)NH-，烷基-C(＝O)O-，(烷基-O)r-烷基，HO-(烷基-O)r-烷基-，-OH，-SH，-CN，-N3，-CNO，-CNS，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，H2NS(＝O)-，和H2NS(＝O)2-；
R23选自：
C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，F，Cl，Br，I，卤代烷基，-NH2，-NHR23a，-N(R23a)2，-N3，-NO2，-CN，-CNO，-CNS，-C(＝O)OR23a，-C(＝O)R23a，-OC(＝O)R23a，-N(R23a)C(＝O)R23a，-C(＝O)N(R23a)2，脲基，-OR23a，-SR23a，-S(＝O)2-(C1-C6烷基)，-S(＝O)2-芳基，和-S(＝O)2-N(R23a)2；
R23a是H或C1-C6烷基；
或者，两个R23a可以与它们连接的N原子组合在一起形成5-7员杂环基；和
r是2，3，4，5，6，7，8，9，或10；以及
条件是，当Q是1，1，2，2-四甲基乙二醇硼酸酯时，X不是芳烷基氧基羰基；
条件是，当Q是1，1，2，2-四甲基乙二醇硼酸酯，以及R1是环烷基时，R2不是-CH2CONH2；和
条件是，当X是RAC(＝O)-，RA是以R20取代的C4-C15直链烷基，以及R20是-CN，-CO2H，-C(＝O)O-R20a，-NHS(＝O)2R20a，-NHC(＝O)R20a，-NHR20b，或苯二酰亚氨基时；R2不是-(CH2)aCH2NHC(＝NR4)NH-Y，其中Y是H，-CN，-NO2，或胍基保护基。
在一些实施方案中，R1是2-丙基；R2是H，-(CH2)aCH2NHC(＝NR4)NH-Y，-(CH2)bCH2CONR5R6，-(CH2)cCH2N(R4)CONH2，-(CH2)dCH(R7)NR9R10，或-(CH2)eCH(R7)ZR8；Q是-B(OH)2或蒎烷二醇硼酸酯；X是RAC(＝O)-；和RA是C4-C16烷基；任选取代以1-3R21的芳基；或任选取代以1-3R21的杂碳环基。
在一些实施方案中，本发明提供式(I)化合物，
Figure BDA0000133152100000211
或其可药用盐，立体异构体或互变体形式，其中：
R1是C1-C8烷基；
R2是-(CH2)aCH2NHC(＝NR4)NH-Y，-(CH2)cCH2N(R4)CONH2，-(CH2)dCH(R7)NR9R10，或-(CH2)eCH(R7)ZR8；
a是1，2，3，4，或5；
c是1，2，3，4，或5；
d是0，1，或2；
e是0，1，或2；
R7是H或甲基；
R8是H，C1-C10烷基，-S(＝O)2-烷基，-S(O)2-芳基，-S(＝O)2-NH2，-SO3H，或保护基；
Y是H，-CN，-NO2，-S(＝O)2R11，或胍基保护基；
R9是H，C1-C10烷基，碳环基，或杂碳环基；
R10是H，C1-C10烷基，碳环基，杂碳环基，C1-C10烷基-C(＝O)-，碳环基-C(＝O)-，杂碳环基-C(＝O)-，碳环基烷基-C(＝O)-，杂碳环基烷基-C(＝O)-，C1-C10烷基-S(＝O)2-，碳环基-S(＝O)2-，杂碳环基-S(＝O)2-，碳环基烷基-S(＝O)2-，杂碳环基烷基-S(＝O)2-，C1-C10烷基-NHC(＝O)-，碳环基-NHC(＝O)-，杂碳环基-NHC(＝O)-，碳环基烷基-NHC(＝O)-，杂碳环基烷基-NHC(＝O)-，C1-C10烷基-OC(＝O)-，碳环基-OC(＝O)-，杂碳环基-OC(＝O)-，碳环基烷基-OC(＝O)-，杂碳环基烷基-OC(＝O)-，或氨基保护基；其中R10任选取代以1，2或3R23；
或者，R9和R10与它们连接的N原子一起形成杂碳环基，
R11是C1-C6烷基，芳基，或NR12R13；
R12和R13独立地是H，C1-C10烷基，碳环基，杂碳环基，或氨基保护基；
或者，R12和R13与它们连接的N原子一起形成杂碳环基；
Z是O或S；
Q是-B(OH)2，-B(OR14)2，或环状硼酸酯，其中所述环状硼酸酯含有6-20个碳原子，以及含有至少一个环烷基部分；
R14是H，C1-C4烷基，或环烷基；
X是RAC(＝O)-，RANHC(＝O)，RAS(＝O)2-，RAOC(＝O)-，RASC(＝O)-，或RA；
RA是C1-C20烷基，任选取代以R20；
C2-C20烯基，任选取代以R20；
C2-C20炔基，任选取代以R20；
碳环基，任选取代以1-5R21；或
杂碳环基，任选取代以1-5R21；
R20选自：
-CN，卤素，卤代烷基-，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，-CO2H，-C(＝O)CO2H，-C(＝O)NH2，-C(＝O)H，-S(＝O)NH2，-S(＝O)2NH2，-OH，-SH，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)NH2，-NHC(＝O)R20a，-NHC(＝O)OR20a，-OR20a，-SR20a，-S(＝O)R20a，-S(＝O)2R20a，-S(＝O)2-NHR20a，-SC(＝O)R20a，-C(＝O)R20a，-C(＝O)NHR20a，-C(＝O)O-R20a，-NHS(＝O)2R20a，-NHR20b，苯二酰亚氨基，-(O-烷基)r，-O-烷基-OH，-(O-烷基)r-OH，-OR20c，-SR20c，-O-烷基-R20c，-S-烷基-R20c，-S(＝O)-R20c，-S(＝O)2-R20c，-S(＝O)2-NHR20c，-S C(＝O)R20c，-C(＝O)R20c，-C(＝O)OR20c，-C(＝O)NHR20c，任选取代以1-5R21的碳环基；和任选取代以1-5R21的杂碳环基；
R20a是C1-C20烷基，C2-C20烯基，或C2-C20炔基；其中所述烷基，烯基，或炔基任选被一个或多个卤素，C1-C4烷基，芳基，杂芳基，或-NHR20b取代；
R20b是氨基保护基；
R20c是碳环基，任选取代以1-5R22；或
杂碳环基，任选取代以1-5R22；
R21选自：
C1-C20烷基，C2-C20烯基，C2-C20炔基，C1-C20烷氧基，C1-C20硫代烷氧基，-OH，-CN，卤素，卤代烷基，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)O-烷基，-NHC(＝O)烷基，-C(＝O)O-烷基，-C(＝O)烷基，-S(＝O)-烷基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)-芳基，-S(＝O)2-芳基，任选以1-5R22取代的碳环基；以及任选以1-5R22取代的杂碳环基；
R22选自：
C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，苯基，卤素，卤代烷基，烷氧基，硫代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷基-OC(＝O)-，烷基-C(＝O)-，芳基-OC(＝O)-，烷基-OC(＝O)NH-，芳基-OC(＝O)NH-，烷基-C(＝O)NH-，烷基-C(＝O)O-，(烷基-O)r-烷基，HO-(烷基-O)r-烷基-，-OH，-SH，-CN，-N3，-CNO，-CNS，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，H2NS(＝O)-，和H2NS(＝O)2-；
R23选自：
C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，F，Cl，Br，I，卤代烷基，-NH2，-NHR23a，-N(R23a)2，-N3，-NO2，-CN，-CNO，-CNS，-C(＝O)OR23a，-C(＝O)R23a，-OC(＝O)R23a，-N(R23a)C(＝O)R23a，-C(＝O)N(R23a)2，脲基，-OR23a，-SR23a，-S(＝O)2-(C1-C6烷基)，-S(＝O)2-芳基，和-S(＝O)2-N(R23a)2；
R23a是H或C1-C6烷基；
或者，两个R23a可以与它们连接的N原子组合在一起形成5-7员杂环基；和
r是2，3，4，5，6，7，8，9，或10；
条件是，当X是RAC(＝O)-，RA是以R20取代的C4-C15直链烷基，以及R20是-CN，-CO2H，-C(＝O)O-R20a，-NHS(＝O)2R20a，-NHC(＝O)R20a，-NHR20b，或苯二酰亚氨基时；R2不是-(CH2)aCH2NHC(＝NR4)NH-Y，其中Y是H，-CN，-NO2，或胍基保护基。
在进一步实施方案中，本发明提供式(I)化合物，
Figure BDA0000133152100000241
或其可药用盐，立体异构体或互变体形式，其中：
R1是C1-C4烷基；
R2是-(CH2)aCH2NHC(＝NR4)NH-Y，-(CH2)cCH2NHCONH2，或-(CH2)dCH(R7)NR9R10；
a是1，2，或3；
c是1，2，或3；
d是0，或1；
R7是H或甲基；
R9是H，或C1-C10烷基；
R10是H，C1-C10烷基，或氨基保护基；
Y是H，-CN，或-NO2；
Q是-B(OH)2，蒎烷二醇硼酸酯，二环己基-1，1’-二醇硼酸酯，或1，2-二环己基-乙烷-1，2-二醇硼酸酯；
X是RAC(＝O)-，RANHC(＝O)，RAS(＝O)2-，RAOC(＝O)-，RASC(＝O)-，或RA；
RA是C1-C20烷基，任选取代以R20；
C2-C20烯基，任选取代以R20；
C2-C20炔基，任选取代以R20；
碳环基，任选取代以1-5R21；或
杂碳环基，任选取代以1-5R21；
R20选自：
-CN，卤素，卤代烷基-，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，-CO2H，-C(＝O)CO2H，-C(＝O)NH2，-C(＝O)H，-S(＝O)NH2，-S(＝O)2NH2，-OH，-SH，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)NH2，-NHC(＝O)R20a，-NHC(＝O)OR20a，-OR20a，-SR20a，-S(＝O)R20a，-S(＝O)2R20a，-S(＝O)2-NHR20a，-SC(＝O)R20a，-C(＝O)R20a，-C(＝O)NHR20a，-C(＝O)O-R20a，-NHS(＝O)2R20a，-NHR20b，苯二酰亚氨基，-(O-烷基)r，-O-烷基-OH，-(O-烷基)r-OH，-OR20c，-SR20c，-O-烷基-R20c，-S-烷基-R20c，-S(＝O)-R20c，-S(＝O)2-R20c，-S(＝O)2-NHR20c，-S C(＝O)R20c，-C(＝O)R20c，-C(＝O)OR20c，-C(＝O)NHR20c，任选取代以1-5R21的碳环基；和任选取代以1-5R21的杂碳环基；
R20a是C1-C20烷基，C2-C20烯基，或C2-C20炔基；其中所述烷基，烯基，或炔基任选被一个或多个卤素，C1-C4烷基，芳基，杂芳基，或-NHR20b取代；
R20b是氨基保护基；
R20c是碳环基，任选取代以1-5R22；或
杂碳环基，任选取代以1-5R22；
R21选自：
C1-C20烷基，C2-C20烯基，C2-C20炔基，C1-C20烷氧基，C1-C20硫代烷氧基，-OH，-CN，卤素，卤代烷基，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)O-烷基，-NHC(＝O)烷基，-C(＝O)O-烷基，-C(＝O)烷基，-S(＝O)-烷基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)-芳基，-S(＝O)2-芳基，任选以1-5R22取代的碳环基；以及任选以1-5R22取代的杂碳环基；
R22选自：
C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，苯基，卤素，卤代烷基，烷氧基，硫代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷基-OC(＝O)-，烷基-C(＝O)-，芳基-OC(＝O)-，烷基-OC(＝O)NH-，芳基-OC(＝O)NH-，烷基-C(＝O)NH-，烷基-C(＝O)O-，(烷基-O)r-烷基，HO-(烷基-O)r-烷基-，-OH，-SH，-CN，-N3，-CNO，-CNS，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，H2NS(＝O)-，和H2NS(＝O)2-；以及
r是2，3，4，或5；
条件是，当X是RAC(＝O)-，RA是以R20取代的C4-C15直链烷基，以及R20是-CN，-CO2H，-C(＝O)O-R20a，-NHS(＝O)2R20a，-NHC(＝O)R20a，-NHR20b，或苯二酰亚氨基时；R2不是-(CH2)aCH2NHC(＝NR4)NH-Y，其中Y是H，-CN，或-NO2。
在进一步实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐，立体异构体或互变体形式，其中：
R1是C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，或C3-C7环烷基；
R2是-CH2NH2，或-CH2NR9R10；
R9是H，或C1-C10烷基；
R10是H，C1-C10烷基，碳环基，杂碳环基，C1-C10烷基-C(＝O)-，碳环基-C(＝O)-，杂碳环基-C(＝O)-，碳环基烷基-C(＝O)-，杂碳环基烷基-C(＝O)-，C1-C10烷基-S(＝O)2-，碳环基-S(＝O)2-，杂碳环基-S(＝O)2-，碳环基烷基-S(＝O)2-，杂碳环基烷基-S(＝O)2-，C1-C10烷基-NHC(＝O)-，碳环基-NHC(＝O)-，杂碳环基-NHC(＝O)-，碳环基烷基-NHC(＝O)-，杂碳环基烷基-NHC(＝O)-，C1-C10烷基-OC(＝O)-，碳环基-OC(＝O)-，杂碳环基-OC(＝O)-，碳环基烷基-OC(＝O)-，杂碳环基烷基-OC(＝O)-，或氨基保护基；其中R10任选取代以1，2或3R23；
或者，R9和R10与它们连接的N原子一起形成杂碳环基；
Q是-B(OH)2，-B(OR14)2，或环状硼酸酯，其中所述硼酸酯含有2-20个碳原子，以及任选杂原子N，S，或O；
R14是H，C1-C4烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，或芳烷基；
X是RAC(＝O)-，RANHC(＝O)，RAS(＝O)2-，RAOC(＝O)-，RASC(＝O)-，或RA；
RA是C1-C20烷基，任选取代以R20；
C2-C20烯基，任选取代以R20；
C2-C20炔基，任选取代以R20；
碳环基，任选取代以1-5R21；或
杂碳环基，任选取代以1-5R21；
R20选自：
-CN，卤素，卤代烷基-，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，-CO2H，-C(＝O)CO2H，-C(＝O)NH2，-C(＝O)H，-S(＝O)NH2，-S(＝O)2NH2，-OH，-SH，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)NH2，-NHC(＝O)R20a，-NHC(＝O)OR20a，-OR20a，-SR20a，-S(＝O)R20a，-S(＝O)2R20a，-S(＝O)2-NHR20a，-SC(＝O)R20a，-C(＝O)R20a，-C(＝O)NHR20a，-C(＝O)O-R20a，-NHS(＝O)2R20a，-NHR20b，苯二酰亚氨基，-(O-烷基)r，-O-烷基-OH，-(O-烷基)r-OH，-OR20c，-SR20c，-O-烷基-R20c，-S-烷基-R20c，-S(＝O)-R20c，-S(＝O)2-R20c，-S(＝O)2-NHR20c，-S C(＝O)R20c，-C(＝O)R20c，-C(＝O)OR20c，-C(＝O)NHR20c，任选取代以1-5R21的碳环基；和任选取代以1-5R21的杂碳环基；
R20a是C1-C20烷基，C2-C20烯基，或C2-C20炔基；其中所述烷基，烯基，或炔基任选被一个或多个卤素，C1-C4烷基，芳基，杂芳基，或-NHR20b取代；
R20b是氨基保护基；
R20c是碳环基，任选取代以1-5R22；或
杂碳环基，任选取代以1-5R22；
R21选自：
C1-C20烷基，C2-C20烯基，C2-C20炔基，C1-C20烷氧基，C1-C20硫代烷氧基，-OH，-CN，卤素，卤代烷基，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)O-烷基，-NHC(＝O)烷基，-C(＝O)O-烷基，-C(＝O)烷基，-S(＝O)-烷基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)-芳基，-S(＝O)2-芳基，任选以1-5R22取代的碳环基；以及任选以1-5R22取代的杂碳环基；
R22选自：
C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，苯基，卤素，卤代烷基，烷氧基，硫代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷基-OC(＝O)-，烷基-C(＝O)-，芳基-OC(＝O)-，烷基-OC(＝O)NH-，芳基-OC(＝O)NH-，烷基-C(＝O)NH-，烷基-C(＝O)O-，(烷基-O)r-烷基，HO-(烷基-O)r-烷基-，-OH，-SH，-CN，-N3，-CNO，-CNS，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，H2NS(＝O)-，和H2NS(＝O)2-；
R23选自：
C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，F，Cl，Br，I，卤代烷基，-NH2，-NHR23a，-N(R23a)2，-N3，-NO2，-CN，-CNO，-CNS，-C(＝O)OR23a，-C(＝O)R23a，-OC(＝O)R23a，-N(R23a)C(＝O)R23a，-C(＝O)N(R23a)2，脲基，-OR23a，-SR23a，-S(＝O)2-(C1-C6烷基)，-S(＝O)2-(C1-C6烷基)，-S(＝O)2-芳基，和-S(＝O)2-N(R23a)2；
R23a是H或C1-C6烷基；
或者，两个R23a可以与它们连接的N原子组合在一起形成5-7员杂环基；和
r是2，3，4，或5。
在进一步实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐，立体异构体或互变体形式，其中：
R1是C1-C8烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，或C3-C7环烷基；
R2是H；
Q是-B(OH)2，-B(OR14)2，或环状硼酸酯，其中所述环状硼酸酯含有2-20个碳原子，以及任选杂原子N，S，或O；
R14是H，C1-C4烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，或芳烷基；
X是RAC(＝O)-，RANHC(＝O)，RAS(＝O)2-，RAOC(＝O)-，RASC(＝O)-，或RA；
RA是C1-C20烷基，任选取代以R20；
C2-C20烯基，任选取代以R20；
C2-C20炔基，任选取代以R20；
碳环基，任选取代以1-5R22；或
杂碳环基，任选取代以1-5R22；
R20选自：
-OR20a，-SR20a，-S(＝O)R20a，-S(＝O)2R20a，-S(＝O)2-NHR20a，-SC(＝O)R20a，-C(＝O)R20a，-C(＝O)NHR20a，-C(＝O)O-R20a，苯二酰亚氨基，-(O-烷基)r，-O-烷基-OH，-(O-烷基)r-OH，-OR20c，-SR20c，-O-烷基-R20c，-S-烷基-R20c，-S(＝O)-R20c，-S(＝O)2-R20c，-S(＝O)2-NHR20c，-SC(＝O)R20c，-C(＝O)R20c，-C(＝O)OR20c，-C(＝O)NHR20c，任选取代以1-5R22的碳环基；和任选取代以1-5R22的杂碳环基；
R20a是C1-C20烷基，C2-C20烯基，或C2-C20炔基；其中所述烷基，烯基，或炔基任选被一个或多个卤素，C1-C4烷基，芳基，杂芳基，或-NHR20b取代；
R20c是碳环基，任选取代以1-5R22；或
杂碳环基，任选取代以1-5R22；
R22选自：
C1-C10烷基，C2-C20烯基，C2-C20炔基，苯基，卤素，卤代烷基，烷氧基，硫代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷基-OC(＝O)-，烷基-C(＝O)-，芳基-OC(＝O)-，烷基-OC(＝O)NH-，芳基-OC(＝O)NH-，烷基-C(＝O)NH-，烷基-C(＝O)O-，(烷基-O)r-烷基，HO-(烷基-O)r-烷基-，-OH，-SH，-CN，-N3，-CNO，-CNS，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，H2NS(＝O)-，和H2NS(＝O)2-；和
r是2，3，4，5，6，7，8，9，或10。
在进一步实施方案中：
X是RAC(＝O)-，RANHC(＝O)-，RAS(＝O)2-，或RA；
RA是任选以R20取代的C1-C14烷基；R20是-(O-烷基)r-OH，或-(O-烷基)r-(O-烷基)；和r是1，2，3，4，或5。在进一步实施方案中，所述O-烷基是甲氧基，乙氧基，或丙氧基。
在进一步实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，或其可药用盐，立体异构体或互变体形式，其中：
R1是2-丙基；
R2是-CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH-NO2，-CH2CH2CH2NHC(＝O)NH2，-CH(CH3)OH，-CH2CONH2，-CH2NH2，或-CH2NR9R10；
R9是H；
R10是甲基-C(＝O)-，乙基-C(＝O)-，丙基-C(＝O)-，丁基-C(＝O)-，戊基-C(＝O)-，2-(乙氧基羰基)乙基-C(＝O)-，4-甲基-苯基-C(＝O)-，环丙基-C(＝O)-，4-氟-苯基-C(＝O)-，4-H2NSO2-苯基-C(＝O)-，4-H3CSO2-苯基-C(＝O)-，4-苯基-苯基-C(＝O)-，3，4-二甲氧基-苄基-C(＝O)-，3-吡啶基-C(＝O)-，2-(羟基)-吡啶-3-基-C(＝O)-，6-(吗啉基)-吡啶-3-基-C(＝O)-，2-(吡啶-4-基)噻唑-4-基-C(＝O)-，2-吡嗪基-C(＝O)-，2，5-二甲基-吡唑基-C(＝O)-，N-甲基-2-吡咯基-C(＝O)-，2-吡咯烷基-C(＝O)-，2-苯硫基-C(＝O)-，5-异
Figure BDA0000133152100000301
唑基-C(＝O)-，4-(四唑-5-基)苯基-C(＝O)-，(5-四唑基)CH2-C(＝O)-，N-H3CSO2-哌啶基-C(＝O)-，丁基-OC(＝O)-，(苄基)-OC(＝O)-，(9-芴基甲基)-OC(＝O)-，戊基-NHC(＝O)-，丙基-NHC(＝O)-，苯基-NHC(＝O)-，4-甲基-苯基-NHC(＝O)-，甲基-S(＝O)2-，4-氟-苯基-S(＝O)2-，4-氰基-苯基-S(＝O)2-，1-甲基-咪唑-4-基-S(＝O)2-，2-苯硫基-S(＝O)2-，(4-甲基-苯基)-NHC(＝O)NH-S(＝O)2-，和(4-甲基-苯基)-S(＝O)2NHC(＝O)-，
或者，R9和R10与它们连接的N原子一起形成吡咯基或吡唑基；
Q是-B(OH)2，蒎烷二醇硼酸酯，二环己基-1，1′-二醇硼酸酯，或1，2-二环己基-乙烷-1，2-二醇硼酸酯；
X是RAC(＝O)-，RANHC(＝O)-，RAS(＝O)2-，或RAOC(＝O)-；
RA是CH3-，C2H5-，C3H7-；C4H9-，C5H11-，C6H13-，C7H15-，C8H17-，C9H19-，C10H21-，C11H23-，C12H25-，C13H27-，金刚烷基-，二环庚烷基-，以R20取代的C1-3烷基；以R20取代的C2-10烯基；以0-3R21取代的环丙基；以0-2 R21取代的环戊基；以0-2 R21取代的环己基；以0-3 R21取代的苯基；以0-2 R21取代的萘基；以0-1 R21取代的吡嗪基；以0-1 R21取代的喹啉基；以0-1 R21取代的咪唑基；以0-1 R21取代的四氢呋喃基；以0-1 R21取代的氧代噻唑烷基；以0-1 R21取代的苯并噻唑基；以0-2 R21取代的噻唑基；以0-2 R21取代的呋喃基；以0-1 R21取代的吡咯烷基；以0-1 R21取代的哌啶基；以0-1 R21取代的哌嗪基；或以0-1 R21取代的吡啶基；
R20选自：
羟基-，甲氧基-，乙氧基-，丙氧基-，丁氧基-，戊氧基-，己基氧基-，庚基氧基-，辛基氧基-，甲氧基乙氧基-，甲氧基乙氧基乙氧基-，甲基-S-，乙基-S-，辛基-S-，甲基-C(＝O)S-，(乙酰氨基)甲基-S-，氨基-，甲基氨基-，二甲基氨基-，甲基-C(＝O)-，苯基-C(＝O)-，(H3CSO2)苯基-C(＝O)-，苯硫基-C(＝O)-，甲基-OC(＝O)-，乙基-OC(＝O)-，丁基-OC(＝O)NH-，甲基-C(＝O)NH-，甲氧基乙氧基-甲基-C(＝O)NH-，H2NC(＝O)-，甲基-NHC(＝O)-，乙基-NHC(＝O)-，丙基-NHC(＝O)-，苯基-NHC(＝O)-，H2NC(＝O)NH-，H2NS(＝O)2-，辛基-S(＝O)2-，苯基-S(＝O)2-，甲基苯基-S(＝O)2-，苯硫基-S(＝O)2-，环戊基-，环己基-，环庚基-，金刚烷基-，二环庚烷基-，环戊烯基-，苯基-，甲氧基-苯基-，甲基-苯基-，二甲基-苯基-，乙基-苯基-，丙基-苯基-，丁基-苯基-，氟-苯基-，二氟-苯基-，氯-苯基-，溴-苯基-，碘-苯基-，二甲基氨基-苯基-，环己基氧基-，2-异丙基-5-甲基-环己基氧基-，萘基-，甲氧基萘基-，萘基氧基-，苯氧基-，(甲基-苯基)氧基-，(乙基-苯基)氧基-，(丙基-苯基)氧基-，(丁基-苯基)氧基-，(氟-苯基)氧基-，(氯-苯基)氧基-，(溴-苯基)氧基-，萘基-S-，苄基-S-，(甲基-苯基)甲基-S-，嘧啶基-S-，哌啶基-，N-甲基-哌啶基-，N-丙基-哌啶基-，苯二酰亚氨基-，苯硫基-，甲基-苯硫基-，咪唑基-，furnayl-，四唑基-，氧代吡咯烷基-，吲哚基-，和甲基-吲哚基-；和
R21选自：
甲基-，乙基-，丙基-，丁基-，戊基-，己基-，庚基-，乙烯基-，丙烯基-，丁烯基-，甲氧基-，乙氧基-，丙氧基-，苯氧基-，氟-，氯-，溴-，甲基-C(＝O)-，丁基-OC(＝O)-，丁基-OC(＝O)NH-，苯基-，甲氧基苯基-，氟苯基-，氯苯基-，溴苯基-，吡咯基-，和吡啶基-。
应当理解，为了清楚起见，在分开的实施方案中描述本发明的某些特征，这些特征也可以组合在单一实施方案中提供。相反，为简洁起见而在单一实施方案中描述的本发明的多种不同特征也可以分开提供或以任何合适的亚组合形式提供。
这里使用的“硼酸”指含有B(OH)2部分的化合物。在一些实施方案中，硼酸化合物可以通过硼酸部分的脱水而形成寡聚酐。例如，Snyder等，J.Am.Chem.Soc.，1958，80，3611报道寡聚芳基硼酸。因此，除非另有说明，“硼酸”，或含有B(OH)2部分的化学通式旨在包括游离硼酸，寡聚酐，包括但不限于二聚体，三聚体，四聚体及其混合物。
这里使用的，“硼酸酐”或“硼酐”指将两个或更多个通式(I)的硼酸化合物分子组合，从硼酸部分失去一个或多个水分子而形成的化合物。当接触水时，硼酸酐化合物可以被水化释放游离硼酸化合物。在一些实施方案中，硼酸酐结构可以包含两个，三个，四个或更多硼酸单元并可以具有环状或线性构型。在一些实施方案中，硼酸酐化合物基本以单个寡聚体形式存在；然而硼酸酐还包括不同的寡聚硼酸酐以及游离硼酸的混合物。
本发明硼酸酐非限制性的例子包括通式(II)和(III)的化合物，其中G是通式(IV)的部分，而t是0到10或1，2，3，或4。
Figure BDA0000133152100000321
在一些实施方案中，硼酸酐化合物中至少大约80％的硼酸以单个寡聚酐形式存在。在另外的实施方案中，硼酸酐化合物中至少大约85，大约90，大约95，或大约99％的硼酸以单个寡聚酐形式存在。在一些实施方案中，硼酸酐化合物基本由单个寡聚硼酸酐组成。在另外的实施方案中，硼酸酐化合物由单个寡聚硼酸酐组成。在另外的实施方案中，硼酸酐化合物包含通式(III)的环硼氧烷(boroxine)，其中t是1。
硼酸酐化合物可以通过暴露于脱水条件，包括例如，结晶，冻干，暴露于热和/或暴露于干燥剂而制备自对应的硼酸化合物。一些合适的结晶溶剂包括乙酸乙酯，二氯甲烷，己烷，醚，苯，乙腈，乙醇及其混合物。
这里使用的，“硼酯”或“硼酸酯”指硼酸化合物的酯衍生物。这里使用的，“环状硼酸酯”用于表示通式-B(OR)(OR)的稳定的环状硼酸部分，其中两个R取代基连接在一起形成环部分(例如3至10员环烷基)，任选进一步取代以一个或多个取代基或稠合以(共享至少一个键)一个或多个其他碳环基或杂碳环基。环状硼酯可含有2到20碳原子，并任选含有N，S，或O的杂原子。环状硼酸酯是本领域公知的。环状硼酸酯的例子包括但不限于，蒎烷二醇硼酸酯，颇哪醇硼酸酯，1，2-乙二醇硼酸酯，1，3-丙二醇硼酸酯，1，2-丙二醇硼酸酯，2，3-丁二醇硼酸酯，1，1，2，2-四甲基乙二醇硼酸酯，1，2-二异丙基乙二醇硼酸酯，5，6-癸二醇硼酸酯，1，2-二环己基乙二醇硼酸酯，二环己基-1，1′-二醇，二乙醇胺硼酸酯，和1，2-联苯基-1，2-乙二醇硼酸酯。
在一些实施方案中，”环状硼酸酯”具有式(II-a)：
Figure BDA0000133152100000331
其中：
D是缺失，O，S，NR16，或CR15eR15f；
R15a，R15b，R15c，R15d，R15e，R15f各自独立地是H，C1-C10烷基，C3-C7环烷基，芳基或杂芳基，其中所述C1-C10烷基，C3-C10环烷基，芳基或杂芳基分别任选被1，2，3或4个卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，OH，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，或杂芳基取代；
或者，RI5a和R15b与它们连接的C原子一起形成C3-C10环烷基或3-至10-员杂环烷基，分别任选被1，2，3或4个卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，OH，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，或杂芳基取代；
或者，R15c和R15d与它们连接的C原子一起形成C3-C10环烷基或3-至10-员杂环烷基，分别任选被1，2，3或4个卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，OH，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，或杂芳基取代；
或者，R15b和R15c与它们连接的C原子和插入D部分一起形成芳基，杂芳基，C3-C10环烷基或3-至10-员杂环烷基，分别任选被1，2，3或4个卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，OH，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，或杂芳基取代；
R16是H或C1-C6烷基；和
p和q分别独立地是1，2或3。
在一些实施方案中，D是缺失的。
在一些实施方案中，D是NR16。
在一些实施方案中，D是NH。
在一些实施方案中，D是CH2。
在一些实施方案中，RI5a和R15b与它们连接的C原子一起形成C3-C10环烷基或3-至10-员杂环烷基，分别任选被1，2，3或4个卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，OH，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，或杂芳基取代；以及R15c和R15d与它们连接的C原子一起形成C3-C10环烷基或3-至10-员杂环烷基，分别任选被1，2，3或4个卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，OH，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，或杂芳基取代。
在一些实施方案中，R15a和R15b与它们连接的C原子一起形成环丙基，环丁基，环戊基(cyclopenytyl)，环己基或环庚基；以及R15c和R15d与它们连接的C原子一起形成环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。
在一些实施方案中，D是缺失的，以及R15b和R15c与它们连接的C原子一起形成芳基，杂芳基，C3-C10环烷基或3-至10-员杂环烷基，分别任选被1，2，3或4个卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，OH，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，或杂芳基取代。
在一些实施方案中，D是缺失的，以及R15b和R15c与它们连接的C原子一起形成C3-C10环烷基，任选被1，2，3或4个卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，OH，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，或杂芳基取代。
在一些实施方案中，D是缺失的，以及R15b和R15c与它们连接的C原子一起形成C3-C10环烷基，任选被1，2，3或4个卤素或C1-C4烷基取代。
在一些实施方案中，D是缺失的，以及R15b和R15c与它们连接的C原子一起形成C7-C10二环环烷基，任选被1，2，3或4个卤素或C1-C4烷基取代。
在一些实施方案中，p和q各自是1。
在一些实施方案中，R15a，R15b，R15c，R15d中至少一个不是H。
如在此定义的“环状硼酸酯”的其他例子包括具有下列结构的硼酸酯：
Figure BDA0000133152100000361
其中：W是取代或未取代的C4-C10环烷基环或取代或未取代的苯基环；W1每次出现时独立地是取代或未取代的C3-C6环烷基环。基团R15a，R15b，R15c，R15d，R15e，R15f，p和q如上定义。
这里使用的，术语“烷基”或“亚烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基。烷基的例子包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如，n-丙基和异丙基)，丁基(如，n-丁基，异丁基，s-丁基，t-丁基)，戊基(如，n-戊基，异戊基，新戊基)等。烷基可以包括从1到大约20，从2到大约20，从1到大约10，从1到大约8，从1到大约6，从1到大约4，或从1到大约3个碳原子。
这里使用的，“烯基”指具有一个或多个碳碳双键的烷基。烯基的例子包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁间二烯基，戊间二烯基，己间二烯基等。
这里使用的，“炔基”指具有一个或多个碳碳三键的烷基。炔基的例子包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基等。
这里使用的，“卤烷基”指具有一个或多个卤素取代基的烷基。卤烷基的例子包括CF3，C2F5，CHF2，CCl3，CHCl2，C2Cl5等。所有的氢原子被卤原子取代的烷基可以称为“全卤烷基”。全卤烷基的例子包括CF3和C2F5。
这里使用的，“碳环基”是饱和的(即不含有双键或三键)或不饱和的(即，含有一个或多个双键或三键)的环烃部分。碳环基可以是单环或多环的。碳环基的例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环戊烯基，1，3-环戊间二烯基，环己烯基，降冰片基(norbornyl)，降蒎基(norpinyl)，降蒈基(norcarnyl)，金刚烷基(adamantyl)，苯基等。碳环基可以是芳族(如，“芳基”)或非芳族的(如，“环烷基”)。在一些实施方案中，碳环基可以具有从3到大约20，3到大约10，或3到大约7个碳原子。
这里使用的，“芳基”指芳族碳环基，包括单环或多环芳烃例如苯基，萘基，蒽基，菲基，茚满基，茚基等。在一些实施方案中，芳基具有从6到大约18个成环碳原子。
这里使用的，“环烷基”指非芳族碳环基，包括环化的烷基，烯基，和炔基。环烷基可以包括二环或多环系统。环烷基的例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环戊烯基，环己烯基，环己间二烯基，环庚三烯基，降冰片基，降蒎基，降蒈基，金刚烷基等。环烷基的定义还包括具有与环烷基环稠合(即与其共享键)的一个或多个芳环的部分，例如，环戊烷的苯并衍生物(茚满基)，环己烷的苯并衍生物(四氢萘基)等。在一些实施方案中，环烷基具有3，4，5，6，或7个成环碳原子。在一些实施方案中，环烷基具有0，1，或2个双或三成环键。
这里使用的，“杂碳环基”可以是饱和的或不饱和的碳环基，其中碳环基的一个或多个成环碳原子被杂原子例如O，S，或N取代。杂碳环基可以是芳族的(如，“杂芳基”)或非芳族的(如“杂环烷基”)。杂碳环基对应于氢化或部分氢化的杂芳基。杂碳环基除了至少一个杂原子外可以包括从大约1到大约20，大约2到大约10，或大约2到大约7个碳原子，并可以通过碳原子或杂原子而连接。杂碳环基的例子包括吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，2，3-二氢苯并呋喃基，1，3-苯并间二氧杂环戊烯(benzodioxole)，苯并-1，4-二噁烷，哌啶基，吡咯烷基，异
Figure BDA0000133152100000381
唑烷基，异噻唑烷基，吡唑烷基，
Figure BDA0000133152100000382
唑烷基，噻唑烷基，咪唑烷基等。
这里使用的，“杂芳基”是芳族杂碳环基并包括具有至少一个杂原子环成员例如硫，氧或氮的单环和多环芳烃。杂芳基包括而不限于，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三嗪基，呋喃基，喹啉基，异喹啉基，噻吩基，咪唑基，噻唑基，吲哚基，吡咯基，噁唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，异噁唑基，吡唑基，三唑基，四唑基吲唑基，1，2，4-噻二唑基，异噻唑基，苯并噻吩基，嘌呤基，咔唑基，苯并咪唑基等。在一些实施方案中，杂芳基可以具有从3到大约20个成环碳原子，在另外的实施方案中杂芳基具有从大约3到大约12个成环碳原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1到大约4，1到大约3，或1到2个杂原子。
这里使用的，“杂环烷基”指非芳族杂碳环基，包括环化的烷基，烯基，和炔基，其中一个或多个成环碳原子被杂原子例如O，N，或S原子取代。成环碳和杂原子，诸如S和N，可进一步在杂环烷基部分中被氧化。例如，成环碳或杂原子携带一个或两个氧或sufido部分(例如，＞C＝O，＞S＝O，＞S(＝O)2，N→O等)。还包括在杂环烷基的定义中的是具有一个或多个与非芳族杂环稠合(即与其共享键)的芳环的部分，例如邻苯二甲酰亚胺基，萘二甲酰亚氨基均苯四酸二酰亚胺基，phthalanyl，和饱和杂环的苯并衍生物例如吲哚烯基(indolene)和异吲哚烯基。在一些实施方案中，杂环烷基具有3至约20个成环原子。在一些实施方案中，杂环烷基具有3，4，5，6，或7个成环原子。在一些实施方案中，杂环烷基具有0，1，或2个双或三成环键。
这里使用的，“卤”或“卤素”包括氟，氯，溴和碘。
这里使用的，“烷氧基”指-O-烷基基团。烷氧基的例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基(如，n-丙氧基和异丙氧基)，t-丁氧基等。在一些实施方案中，烷氧基具有1-20，1-12，1-8，1-6，1-4，或1-3个碳原子。
这里使用的，“烷氧基烷氧基”指-O-烷基-O-烷基。
这里使用的，“硫代烷氧基”指其中O原子被S原子取代的烷氧基。
这里使用的，“芳氧基”指-O-芳基。芳氧基的例子是苯氧基。
这里使用的，“硫代芳氧基”指其中O原子被S原子取代的芳氧基。
这里使用的，“芳烷基”指被芳基取代的烷基部分。芳烷基的例子包括苄基和萘甲基。在一些实施方案中，芳烷基具有从7到11个碳原子。
这里使用的，“氨基”指NH2。“烷基氨基”指被烷基取代的氨基，而“二烷基氨基”指被两个烷基取代的氨基。相反，“氨基烷基”指被氨基取代的烷基。
这里使用的，“羰基”指＞C＝O。
这里使用的，“羧基”指-COOH。
这里使用的，“羟基”指-OH。
这里使用的，“巯基”指-SH。
这里使用的，“脲基”指-NHCONH2。
这里使用的，“亚磺酰”指＞SO。
这里使用的，“磺酰”指＞SO2。
这里使用的，“氧基”指-O-。
上述化学术语的组合是指含有化学基团的组合的部分。该组合术语通常被理解成下列术语的取代基。例如，“烷基羰基烯基”指被羰基取代的烯基，而羰基又被烷基取代。下列术语也可举例说明这种组合。
这里使用的，“碳环基烷基”指被碳环基取代的烷基部分。碳环基烷基的例子包括“芳烷基”(被芳基取代的烷基)和“环烷基烷基”(被环烷基取代的烷基)。
这里使用的，“碳环基烯基”指被碳环基取代的烯基部分。碳环基烯基的例子包括“芳烯基”(被芳基取代的烯基)和“环烷基烯基”(被环烷基取代的烯基)。
这里使用的，“碳环基炔基”指被碳环基取代的炔基部分。碳环基炔基的例子包括“芳炔基”(被芳基取代的炔基)和“环烷基炔基”(被环烷基取代的炔基)。
这里使用的，“杂碳环基烷基”指被杂碳环基取代的烷基部分。杂碳环基烷基的例子包括“杂芳基烷基”(被杂芳基取代的烷基)和“杂环烷基烷基”(被杂环烷基取代的烷基)。
这里使用的，“杂碳环基烯基”指被杂碳环基取代的烯基部分。杂碳环基烯基的例子包括“杂芳基烯基”(被杂芳基取代的烯基)和“杂环烷基烯基”(被杂环烷基取代的烯基)。
这里使用的，“杂碳环基炔基”指被杂碳环基取代的炔基部分。杂碳环基炔基的例子包括“杂芳基炔基”(被杂芳基取代的炔基)和“杂环炔基烷基”(被杂环烷基取代的炔基)。
这里使用的，“保护基”指可以选择性连接至官能团例如羟基，氨基，和羧基并从其除去的化学官能团。保护基通常被引入到化学化合物中以产生对该化合物所暴露的化学反应条件为惰性的官能团。多种保护基中的任意一种可以用于本发明。氨基部分的保护基称为“氨基保护基”，而胍基部分的保护基称作“胍基保护基”。氨基和胍基保护基可以具有通式芳基-SO2-，烷基-SO2-，芳基-C(＝O)-，芳烷基-C(＝O)-，烷基-C(＝O)-，芳基-OC(＝O)-，芳烷基-OC(＝O)-，烷基-OC(＝O)-，芳基-NHC(＝O)-，烷基-NHC(＝O)-等，其中所述烷基，芳基和芳烷基可以被取代或未取代。氨基和胍基保护基的例子也可以包括t-丁基氧羰基(BOC)，芴基甲氧基羰基(Fmoc)，苄氧基羰基(Cbz)，和苯二甲酰亚氨基。其他的保护基包括如下部分：
其他代表性的保护基可以在T.W.Green和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第3版，Wiley&Sons，Inc.，New York(1999)找到，其在此以全文引为参考。
这里使用的，“取代的”表示化学基团中的至少一个氢原子被非氢部分取代。取代基的例子包括F，Cl，Br，I，C1-C6烷基，C1-C6烯基，C1-C6炔基，卤烷基，NRERF，N3，NO2，CN，CNO，CNS，C(＝O)ORE，RECO，REC(＝O)O，RECONRE，RERFNCO，脲基，ORE，SRE，SO2-烷基，SO2-芳基，和SO2-NRERF，其中RE和RF分别独立的是H或C1-C6烷基。或者，RE和RF可以与其上连接的氮组合形成5到7员杂环，例如吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，和N-甲基哌嗪基。当此处的化学基团是“取代的”时，其可以具有多达全部化合价取代，只要得到的化合物是稳定的化合物或稳定的结构；例如，甲基可以被1，2，或3个取代基取代，亚甲基可以被1或2个取代基取代，苯基可以被1，2，3，4，或5个取代基取代等。
这里使用的“离去基团”指在亲核取代后被亲核剂代替的任何基团。离去基团的例子包括卤素(F，Cl，Br，I)，羟基，烷氧基，巯基，硫代烷氧基，triflate，烷基磺酰基，取代的烷基磺酸酯，芳基磺酸酯，取代的芳基磺酸酯，杂环磺酸酯或三氯乙酰亚氨酸酯(trichloroacetimidate)。代表性例子包括p-(2，4-二硝基苯胺基)苯磺酸酯，苯磺酸酯，甲基磺酸酯，p-甲基苯磺酸酯，p-溴苯磺酸酯，三氯乙酰亚氨酸酯，酰氧基，2，2，2-三氟乙磺酸酯，咪唑磺酰基和2，4，6-三氯苯基。
这里使用的“稳定的化合物”或“稳定的结构”指足够稳定能够经历从反应混合物中分离至有用程度的纯度，并优选能够配制成有效药剂的化合物。本发明只涉及稳定的化合物。
此处描述的化合物可以是非对称的(如，具有一个或多个立构中心)。所有的立体异构体，除非另有说明，例如对映异构体和非对映异构体是预期的。包含非对称取代的碳原子的本发明的化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。如何从光学活性起始材料制备光学活性形式的方法是本领域公知的，例如通过拆分外消旋混合物或立体选择性合成。烯烃，C＝N双键等的许多几何异构体也可存在于此处所述的化合物中，以及所有这样稳定的异构体均被本发明所预期。本发明化合物的顺式和反式几何异构体被描述并且可被分离成异构体的混合物或分离的异构体形式。
除上述形式之外，此处所述的化合物还可具有不对称中心，导致式(I)化合物的一个对映体比对应的对映体显示较高的生物学活性。两个构型都视为本发明的部分。例如，式(I)化合物的R2取代基或以S或以R构型存在。本发明优选的对映体构型的例子是式(I-s)化合物：
Figure BDA0000133152100000431
但不限于该例子。如果需要，采用本领域公知的方法可实现对外消旋材料的分离。
本发明的化合物还包括互变异构形式，例如酮-烯醇互变异构体。互变异构形式可以处于平衡或通过合适的取代而立体锁定于一种形式。
本发明的化合物还包括中间化合物或最终化合物中原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但质量数不同的那些原子。例如氢的同位素包括氚和氘。
“可药用的”此处用于指化合物，材料，组合物和/或剂量形式，其在可靠的医疗判断的范围内适合用于与人类和动物的组织接触而没有过量毒性，刺激，过敏反应或其他问题和并发症，与合适的优点/风险比相称。
本发明还包括此处所述化合物可药用的盐。这里使用的“可药用的盐”指公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过转化现有的酸或碱部分而改性为其盐形式。可药用的盐的例子包括但不限于，碱性残基例如胺的无机或有机酸的盐；酸性残基例如羧酸的碱或有机盐等。本发明可药用的盐包括例如从无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，这样的常规无毒盐包括从无机酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸等衍生的盐；和从有机酸例如乙酸，丙酸，丁二酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，双羟萘酸(pamoic)，马来酸，羟基马来酸，苯乙酸，谷氨酸，苯甲酸，水杨酸，对氨基苯磺酸，2-乙酸基苯甲酸，富马酸，甲苯磺酸，甲磺酸，乙二磺酸，草酸，羟乙磺酸等制备的盐。本发明可药用的盐可以从含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规的化学方法合成。通常，这样的盐可以通过将这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的合适碱或酸的水或有机溶剂，或上述两者的混合物反应而制备。通常，非水介质如醚，乙酸乙酯，乙醇，异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的名单可以在Remington药学科学，第17版，Mack出版公司，Easton，Pa.，1985，p.1418和在Journal of Phamaceuticalscience，66，2(1977)中找到，其公开的内容在此引为参考。
合成
本发明的化合物，包括其盐和溶剂化物，可以使用已知的有机合成技术制备并根据众多可能的任一合成途径合成。
制备本发明的化合物的反应可以在合适的溶剂中进行，所述溶剂可以由有机合成领域的技术人员容易地选择。合适的溶剂在反应进行的温度，即从溶剂凝固点温度到溶剂沸点温度的范围内基本不与起始材料(反应物)，中间体，或产物反应。给定的反应可以在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行。根据具体的反应步骤，可以选择对具体反应步骤合适的溶剂。
本发明的化合物的制备包括对多种不同化学基团的保护和去保护。保护和去保护的需求，和选择合适的保护基可以由本领域技术人员容易地决定。保护基的化学性质可以在，例如，T.W.Green和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基，第3版，Wiley&Sons，Inc.，NewYork(1999)中找到，其在此以全文引为参考。
根据本领域公知的任何合适的方法可对反应进行监控。例如，通过光谱法监控产物形成，诸如核磁共振光谱(例如，1H或13C)红外线光谱，分光光度法(例如，UV-可见)，或质谱，或通过色谱，诸如高效液相色谱(HPLC)或薄层层析。
本发明化合物的制备方法可参见本领域所述的制备氨基硼酸，及其酯和相关化合物的方法，诸如U.S.专利No.4,537,773，和U.S.专利No.5,614,649，分别以其全文在此引作参考。在一些实施方案中，本发明的化合物可以通过顺序偶联3个片段组分(F1，F2，和F3)而制备。
F1片段
本发明的化合物的合成包括具有通式(A)所示结构的含硼片段(F1)。
Figure BDA0000133152100000451
F1的硼酸酯部分包括例如，二醇酯，例如通式(A)的环连接氧原子所示。
通式(A)中对硼原子的α位碳原子而言的立体化学可以使用非对称的硼酸酯基在制备F1时进行控制。例如，硼酸的蒎烷二醇酯利于立体化学纯或基本立体化学纯的F1片段的制备。作为例子，F1片段的制备方法如下：将通式(B)的化合物(显示获自(+)-蒎烷二醇的蒎烷二醇硼酸酯)与强碱(如二异丙基氨基化锂或二环己基氨基化锂)在二氯甲烷或二溴甲烷存在下反应，随后添加Lewis酸(如，ZnCl2，ZnBr2，或FeCl3)以产生在对硼为α位碳处具有新引入的立构中心的通式(C)的化合物(其中L是卤素)。
Figure BDA0000133152100000461
式(C)化合物继而与碱性酰胺(例如，双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂，双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠，和双(三甲基钾硅烷基)氨基化钾)反应，或与有效转化新形成的立构中心(诸如通过SN2型机制)并在卤素(例如，氯)基团位置导入胺基(NR2)的其他亲核剂反应，从而形成式(D)化合物(其中R是例如，烷基，Si(烷基)3，芳基，或芳烷基)。
Figure BDA0000133152100000462
式(D)化合物可进一步与能够将NR2基团转化为NH2的试剂或其盐反应，形成的F1片段基本上能够通过胺与其他片段连接。将NR2基团转化为NH2的合适试剂为HCl质子酸，诸如当R为甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基)时。
通式(B)的化合物还可以根据两步方法制备，包括三烷氧基硼烷，优选三异丙氧基硼烷，与(1S，2S，3R，5S)-(+)蒎烷二醇反应产生单烷氧基[(1S，2S，3R，5S)-(+)蒎烷二醇]硼烷中间体，其中三烷氧基硼烷中的两个烷氧基已经被(1S，2S，3R，5S)-(+)蒎烷二醇取代。混合的蒎烷二醇烷氧基硼烷，在与合适的有机金属衍生物例如格氏试剂R1CH2MgBr或烷基锂R1CH2Li反应后产生收率和纯度高的化合物(B)。从三异丙氧基硼烷开始产生中间体混合的蒎烷二醇异丙氧基硼烷(F)和通式(B)的化合物的方法显示于下面的流程中，
Figure BDA0000133152100000471
并列举于本发明实施例A.2中。
因此，本发明进一步涉及式(II)化合物的制备方法：
其中可变成分如上定义，将式(II-b)的二醇：
Figure BDA0000133152100000473
与式(II-a)的合适三烷氧基硼烷：
Figure BDA0000133152100000481
其中各个R17独立地是C1-C10烷基或C3-C10环烷基；
在适于形成混合的式(II-c)的三烷氧基硼烷中间体的条件下反应一段时间：
Figure BDA0000133152100000482
以及使式(II-c)中间体或与i)式R1CH2MXhal的试剂，其中M是金属和Xhal是卤原子，或与ii)式R1CH2Li的试剂，在适于形成式(II)化合物的条件下反应一段时间。
在一些实施方案中，R17是C1-C4烷基。
在一些实施方案中，R17是异丙基。
在一些实施方案中，式(II-b)的二醇是蒎烷二醇，频哪醇，二环己基-1，1′-二醇，1，2-乙二醇，1，3-丙二醇，1，2-丙二醇，2，3-丁二醇，1，1，2，2-四甲基乙二醇，1，2-二异丙基乙二醇，5，6-癸二醇，1，2-二环己基乙二醇，二环己基-1，1′-二醇，二乙醇胺，或1，2-联苯基-1，2-乙二醇。
在一些实施方案中，式(II-b)的二醇是蒎烷二醇。
在一些实施方案中，式R1CH2MXhal是格氏试剂。
在一些实施方案中，式R1CH2MXhal是R1CH2MgBr。
在一些实施方案中，R1是异丙基。
在一些实施方案中，本发明提供式(II-i)化合物的制备方法：
Figure BDA0000133152100000491
包括：
a)将(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷二醇与三异丙氧基硼烷在适于形成式(II-ii)中间体的条件下反应一段时间：
和b)将式(II-ii)中间体与异丁基镁溴化物在适于形成式(II-i)化合物的条件下反应一段时间。
在一些实施方案中，本发明提供式(II-ii)化合物：
Figure BDA0000133152100000493
在任何合适的溶剂中进行反应步骤，所述溶剂与试剂和产物是非反应性的，并且允许在降低的温度(例如，低于室温的温度)下混合试剂。适合的溶剂包括醚，诸如二甲氧基甲烷，四氢呋喃，1，3-二
Figure BDA0000133152100000494
烷，1，4-二
Figure BDA0000133152100000501
烷，呋喃，二乙基醚，乙二醇二甲基醚，乙二醇二乙基醚，二乙二醇二甲基醚，二乙二醇二乙基醚，三乙二醇二甲基醚，茴香醚，或叔丁基甲基醚。在一些实施方案中，醚溶剂含有四氢呋喃和/或二乙基醚。
在此所述方法中的反应在合适温度下进行，所述温度可由本领域技术人员轻易确定。反应温度将取决于，例如，试剂和溶剂(如果存在的话)的融点和沸点；反应的热动力学(例如，发热强烈的反应必须在降低温度下进行)；以及反应的动力学(例如，高活化能障需要提高的温度)。“提高的温度”是指高于室温(大于22℃)的温度，而“降低的温度”是指低于室温的温度。
在一些实施方案中，合适的温度是降低的温度。三烷氧基硼烷和二醇的反应制备混合的三烷氧基硼烷中间体可在，例如约-20℃至约10℃的温度下进行。在一些实施方案中，三烷氧基硼烷和二醇的反应可在约0℃下进行。混合的三烷氧基硼烷中间体与有机金属试剂R1CH2MXhal或烷基锂试剂R1CH2Li的反应可在例如约-100至-20℃下进行。在一些实施方案中，混合的三烷氧基硼烷中间体与R1CH2MXhal的反应在约-78℃下进行。
在此所述方法中的反应可在空气或惰性气氛下进行。通常，利用对本领域技术人员公知的空气敏感合成技术，进行含有对空气基本上有反应性的试剂或产物的反应。
B.F2片段
本发明的化合物的中间部分可以由片段F2表示，该片段通过用于形成F2-F1中间体的肽键而连接到片段F1。通过肽键或酰胺键偶联化合物的方法是本领域公知的，并描述于例如肽：分析，合成，生物学(ThePeptides：Analysis，Synthesis，Biology)，第1卷，Gross等编，Academic出版社，1979。F2片段的例子以通式(E)(Pg是氨基保护基，R2在此处定义)提供。另外，使用Boc或其他的氨基保护基保护氨基酸的氨基是本领域公知的。
Figure BDA0000133152100000511
氨基酸或氨基酸衍生物的式(E)化合物是可商购的，或由常规方法制备。例如，重氮丝氨酸的制备一般通过Hoffman重排(Hoffman反应)，利用例如天冬酰胺，其中天冬酰胺侧链的酰胺被转化成胺(其随后被保护)。例如，对氨基酸实施Hoffman重排的方法在本领域是公知的，并还提供在下列实施例中。另外，重氮丝氨酸的制备方法公开在Zhang等，J.Org.Chem.，1997，62，6918-6920。Boc-氰基精氨酸衍生物的制备方法公开在Wagenaar等，J.Org.Chem.1993，58，4331-4338。F2片段的合成，其中R2是-CH2CH2CH2NHC(＝NR4)NH-Y，-CH2CONR5R6，-CH2NHCONR5R6，-CH2NR9R10，或-CH(R7)ZR8，进一步公开在此。F2片段可商购或通过本领域技术人员公知的方法制备。
C.F3片段
通过任一方法，诸如通过亲核取代或加成反应，另一片段(F3)可连接到F2-F1中间体的F2片段，其中例如F2含有亲核试剂(例如，胺)，而F3含有亲电子试剂(例如，CO，SO2等)和任选离去基团(例如，卤素，羟基，烷氧基，烷基磺酰基，芳基磺酰基等)。F3片段的例子具有式RXCOXL，RXSO2XL，RXNCO，或RXHCO，(例如，RX是在此定义的RA，RB，或Rc，和XL为离去基团)。RXCOXL(例如，当XL是OH时)与F2-F1中间体的连接可根据肽键形成的标准步骤进行，从而制备式F3-F2-F1的化合物，其中F3和F2片段经由酰胺键连接。在其他实施方案中，F3和F2的连接采用由RXSO2XL与F2-F1中间体反应制备的磺酰氨基连接，其中F2-F1中间体上的氨基部分替代RXSO2XL中的XL离去基团。另外，RXNCO与F2-F1中间体中的氨基部分反应导致脲连接(-HNCONH-)，而在所得亚胺部分还原之后，RXHCO与F2-F1中间体中的氨基部分反应形成胺连接。其他连接方法在本领域也是公知和合适的。F3片段可从商购获得或通过本领域公知的方法制得。
本发明的R2是-(CH2)dCH(R7)NR9R10的某些化合物可通过去除R10氨基保护基形成R10是H的相应去保护化合物而制备。该去保护的化合物可与式R10aXL的试剂反应，其中R10a的意思与R10相同，除了H，而XL是离去基团，诸如卤素或磺酸衍生物，或其中R10a和XL合在一起代表例如，反应性烷基，碳环基或杂碳环基异氰酸酯，或烷基，碳环基，杂碳环基磺酰基异氰酸酯。例如，实施例D.26的化合物的制备方法是使实施例D.16.6中的苄氧基羰基去保护以得到实施例D.17，从中重氮丝氨酸的N随后被酰化。
本发明进一步提供式I的重氮丝氨酸(例如，其中R2是-CH2NH2)化合物的制备方法。一般而言，重氮丝氨酸基团的生成是去除苄氧基羰基(-C(＝O)OCH2(C6H5))，后者连接至重氮丝氨酸基团(例如，式I化合物，其中R2是-CH2NR9R10，而R9是H，以及R10是-C(＝O)OCH2(C6H5))其中一个N上。苄氧基羰基的去除是以还原剂，诸如加氢试剂处理。在一些实施方案中，加氢试剂含有H2，任选在金属催化剂(例如，Pd/C10％)存在下使用。加氢进一步在质子酸诸如HCl存在下，和在含有例如醇和/或醚溶剂的合适加氢溶剂中进行。在一些实施方案中，加氢溶剂含有醚，诸如1，4-二
Figure BDA0000133152100000521
烷。在进一步实施方案中，加氢溶剂含有醇，诸如甲醇。在进一步实施方案中，加氢溶剂含有醇和醚的混合物。例如，在实施例D.17中，提供了根据该方法制备重氮丝氨酸化合物的例子。反应参数，包括温度，压力，气氛等，很容易由化学合成领域的技术人员确定，以及反应进程通过包括例如NMR的常规方法监控。
因此，本发明提供式(I)化合物的制备方法：
其中：
R1是C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，或C3-C7环烷基；
R2是-CH2NH2；
Q是-B(OR14)2，或环状硼酸酯，其中所述环状硼酸酯含有2-20个碳原子，以及任选杂原子N，S，或O；
R14是C1-C4烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，或芳烷基；
X是RAC(＝O)-；
RA是C1-C20烷基，任选取代以R20；
C2-C20烯基，任选取代以R20；
C2-C20炔基，任选取代以R20；
碳环基，任选取代以1-5R21；或
杂碳环基，任选取代以1-5R21；
R20选自：
-CN，卤素，卤代烷基-，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，-CO2H，-C(＝O)CO2H，-C(＝O)NH2，-C(＝O)H，-S(＝O)NH2，-S(＝O)2NH2，-OH，-SH，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)NH2，-NHC(＝O)R20a，-NHC(＝O)OR20a，-OR20a，-SR20a，-S(＝O)R20a，-S(＝O)2R20a，-S(＝O)2-NHR20a，-SC(＝O)R20a，-C(＝O)R20a，-C(＝O)NHR20a，-C(＝O)O-R20a，-NHS(＝O)2R20a，-NHR20b，苯二酰亚氨基，-(O-烷基)r，-O-烷基-OH，-(O-烷基)r-OH，-OR20c，-SR20c，-O-烷基-R20c，-S-烷基-R20c，-S(＝O)-R20c，-S(＝O)2-R20c，-S(＝O)2-NHR20c，-SC(＝O)R20c，-C(＝O)R20c，-C(＝O)OR20c，-C(＝O)NHR20c，任选取代以1-5R21的碳环基；和任选取代以1-5R21的杂碳环基；
R20a是C1-C20烷基，C2-C20烯基，或C2-C20炔基；其中所述烷基，烯基，或炔基是任选被一个或多个卤素，C1-C4烷基，芳基，杂芳基或-NHR20b取代；
R20b是氨基保护基；
R20c是任选取代以1-5R22的碳环基；或
任选取代以1-5R22的杂碳环基；
R21选自：
C1-C20烷基，C2-C20烯基，C2-C20炔基，C1-C20烷氧基，C1-C20硫代烷氧基，-OH，-CN，卤素，卤代烷基，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)O-烷基，-NHC(＝O)烷基，-C(＝O)O-烷基，-C(＝O)烷基，-S(＝O)-烷基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)-芳基，-S(＝O)2-芳基，任选取代以1-5R22的碳环基，和任选取代以1-5R22的杂碳环基；
R22选自：
C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，苯基，卤素，卤代烷基，烷氧基，硫代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷基-OC(＝O)-，烷基-C(＝O)-，芳基-OC(＝O)-，烷基-OC(＝O)NH-，芳基-OC(＝O)NH-，烷基-C(＝O)NH-，烷基-C(-O)O-，(烷基-O)r-烷基，HO-(烷基-O)r-烷基-，-OH，-SH，-CN，-N3，-CNO，-CNS，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，H2NS(＝O)-，和H2NS(＝O)2-；和
r是2，3，4，或5；
包括：
将R2是-CH2NH-C(＝O)OCH2(C6H5)的式(I)化合物与合适的加氢剂在适于形成R2是-CH2NH2的式(I)化合物的条件下反应一段时间，条件是加氢剂对R2中的苄氧基羰基是选择性的。
在一些实施方案中，加氢剂是在Pd/C 10％和HCl的1，4-二
Figure BDA0000133152100000541
烷存在下的H2。
硼酸酯/硼酸转化
含有硼酸酯，诸如蒎烷二醇酯的本发明化合物，可通过任何合适的制备相应硼酸(-B(OH)2)衍生物的方法而水解。水解条件包括使硼酸酯与过量酸，诸如HCl的质子酸接触。
相反，硼酸的酯化是使酸化合物(-B(OH)2)与醇，诸如二醇接触足够的时间以产生相应的酯。酯化反应可以被酸或碱催化。
本发明将通过具体实施例更详细地描述。下面的实施例被提供用于示例的目的，而不是用于以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易地认识到可以改变或调整多种非关键的参数以产生基本相同的结果。
实施例
实施例A.1
(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000551
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁胺盐酸盐的合成
步骤1：2-(2-甲基丙基)-(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000552
硼杂环戊烷e
(+)-蒎烷二醇(23.9g，0.140mol)和2-甲基丙基硼酸(15g，0.147mol)的二乙基醚(300ml)的混合物在室温搅拌24小时。混合物对无水硫酸钠干燥并通过柱层析纯化(硅胶230-400目)，用己烷∶乙酸乙酯90∶10混合物洗脱。获得清澈油状产物(32.6g，收率94％)。
1H NMR(DMSO-d6)：4.28(1H，dd，J＝8.8Hz，2.0)；2.30(1H，m)；2.18(1H，m)；1.96(1H，t，J＝5.3)；1.86(1H，m)；1.78(1H，set，J＝6.8)；1.68(1H，m)；1.30(3H，s)；1.25(3H，s)；1.01(1H，d)；0.9(6H，d，J＝6.6)；0.81(3H，s)；0.69(2H，m)。
步骤2：2-[(1S)-1-氯-3-甲基丁基]-(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000554
硼杂环戊烷e
Figure BDA0000133152100000561
通过在-50℃向二异丙胺(35.7ml，0.254mol)的无水四氢呋喃(60ml)溶液添加10.0M丁基锂的己烷(25.4ml，0.254mol)溶液，并使温度上升到-30℃而制备二异丙基氨基化锂溶液。通过导管将溶液转移到步骤1的2-(2-甲基丙基)-(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二硼杂环戊烷e(50g，0.212mol)和CH2Cl2(50ml，0.848mol)的无水四氢呋喃(700ml)的溶液中，同时保持温度低于-70℃。然后在30分钟内添加1.0M无水氯化锌的二乙基醚(339ml，0.339mol)溶液，同时保持内部温度低于-70℃。反应混合物-78℃下搅拌3小时，然后加温到室温。通过旋转蒸发除去溶剂后，在石油醚(1000ml)和10％氯化铵水溶液(800ml)之间分配残渣。进一步用石油醚(300ml)提取水相。合并的有机相对无水硫酸钠干燥并浓缩。获得含有大约9％mol/mol起始物质(1H-NMR)的褐色油状产物(59.0g，收率98％)，并且无须进一步纯化而用于后续步骤。
1H NMR(DMSO-d6)：4.43(1H，dd，J＝8.8，1.8)；3.59(1H，m)；2.33(1H，m)；2.21(1H，m)；2.01(1H，m)；1.88(1H，m)；1.84-1.55(5H，m)；1.34(3H，s)；1.26(3H，s)；1.09(1H，J＝10.1)；0.9(3H，d，J＝6.8)；0.87(3H，d，J＝6.4)；0.82(3H，s)。
步骤3：N，N-双(三甲基甲硅烷基)-(1R)-1-(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000563
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁胺
Figure BDA0000133152100000564
向步骤2的粗制2-[(1S)-1-氯-3-甲基丁基]-(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000571
硼杂环戊烷e(59.0g，纯度91％，0.189mol)的四氢呋喃(580ml)溶液中30分钟内添加1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂的四氢呋喃(189ml，0.189mol)溶液，同时冷却在-78℃。反应混合物缓慢升温到室温过夜。通过旋转蒸发除去溶剂，用无水己烷(800ml)吸收残渣。得到的悬液在室温搅拌2小时，然后通过塞里饼(celite cake)过滤而除去固体，用无水己烷(3×100ml)洗涤该饼。滤出物被浓缩以实际上定量的收率产生棕色油状的纯度合用的产物(79g)。该产物无需进一步纯化步骤而用于下一步。
1H NMR(DMSO-d6)：4.33(1H，dd，J＝1.5Hz，8.6)；2.58(1H，m)；2.29(1H，m)；2.18(1H，m)；1.95(1H，t，J＝5.9)；1.85(1H，m)；1.9-1.55(3H，m)；1.31(3H，s)；1.24(3H，s)；1.17(1H，m)；1.01(1H，d，J＝10.6)；0.85(3H，d，J＝6.6)，0.83(3H，d，J＝6.6)；0.80(3H，s)；0.08(18H，s)。
步骤4：(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000572
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁胺盐酸盐
Figure BDA0000133152100000573
向步骤3的粗N，N-双(三甲基甲硅烷基)-(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000574
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁胺(79g，0.193mol)的二噁烷(100ml)和二乙基醚(200ml)的混合物的溶液中添加4N盐酸的二噁烷(193ml，0.772mol)溶液，同时冷却在0℃。然后在室温搅拌该混合物4小时并浓缩。用无水己烷(500ml)吸收残渣并添加2M盐酸的二乙基醚(48ml，0.096mol)溶液。混合物在0℃搅拌1小时，然后浓缩。用无水己烷(500ml)吸收残渣，得到的悬液在室温搅拌过夜。过滤收集固体并真空干燥得到38.1g产物(收率66％)。从母液再次获得产物(4.13g，收率7％)。
1H NMR(DMSO-d6)：7.85(3H，br)；4.45(1H，dd，J＝9.2Hz)；2.78(1H，m)；2.34(1H，m)；2.21(1H，m)；2.01(1H，t，J＝5.3)；1.89(1H，m)；1.82-1.65(2H，m)；1.49(1H，m)；1.38(3H，s)；1.27(3H，s)；1.12(1H，d，J＝1.12)；0.87(6H，d，J＝6.6)；0.83(3H，s)。
实施例A.2
2-(2-甲基丙基)-(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基4，6-亚甲基-1，3，2-苯并dioxa硼杂环戊烷e的交替合成
步骤1：2-(1-甲基乙氧基)-(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000581
硼杂环戊烷e.
Figure BDA0000133152100000582
向(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷二醇(50.0g，0.293mol)的无水四氢呋喃(350ml)的溶液中缓慢加入三异丙氧基硼烷，同时在0℃和氮气下搅拌。2小时后，通过旋转蒸发移出溶剂。将油状残渣再溶解于己烷(150ml)中，以及过滤该溶液以去除很少量的白色固体。滤液经旋转蒸发后浓缩，得到清亮的油状产物(62.6g，收率90％)。
1H NMR(DMSO-d6)：4.31-4.20(2H，m)；2.34-2.16(2H，m)；1.96(1H，t，J＝5.5)；1.90-1.85(1H，m)；1.74-1.67(1H，m)；1.32(3H，s)；1.31(1H，d，J＝7.6)；1.25(3H，s)；1.14(3H，d，J＝6.1)；1.13(3H，d，J＝6.1)；0.81(3H，s)。
步骤2：2-(2-甲基丙基)-(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000583
硼杂环戊烷e.
Figure BDA0000133152100000591
向步骤1得到的2-(1-甲基乙氧基)-(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000592
硼杂环戊烷e(62.6g，0.263mol)的无水四氢呋喃(330ml)溶液中，在1小时内逐滴加入2M异丁基镁溴化物的二乙基醚(131.5ml，0.263mol)溶液，同时在-78℃和氮气下搅拌。然后，让混合物加温至室温，再转移在2N硫酸(150ml)和二异丙基醚(250ml)的混合物中。搅拌10分钟后，加入NaCl的饱和溶液，并分离层。以盐水(100ml)洗涤有机相，对硫酸钠干燥和浓缩。通过柱层析(硅胶)，以5％二乙基醚的己烷洗脱，纯化残渣。获得清亮油状的产物(38.45g，收率62％)。
实施例B.1
N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000593
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-4-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]丁基-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure BDA0000133152100000594
方法A：HOAt/HATU
向BocNH(NO2)ArgOH(15.7g，49.3mmol)的无水DMF(100ml)溶液中添加HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基uronium六氟磷酸盐；18.7g，49.3mmol)和HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并三唑；6.71g，49.3mmol)。混合物被冷却到0℃并添加N-甲基吗啉(13.6ml，0.123mol)。10分钟后，添加实施例A.1的(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000601
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁胺盐酸盐(12.4g，41.1mmol)。除去冷却浴并将混合物在室温搅拌4.5小时。混合物用乙酸乙酯(800ml)稀释，用2％柠檬酸溶液(2×150ml)，2％NaHCO3溶液(2×150ml)和2％NaCl溶液(2×150ml)洗涤。进一步用乙酸乙酯(150ml)萃取水相。合并的有机相对硫酸钠干燥并浓缩。得到的油状残渣重溶解于乙酸乙酯(500ml)并用冷水(200ml)洗涤该溶液。进一步用乙酸乙酯(150ml)萃取水相。合并的有机相对硫酸钠干燥并浓缩。残渣溶解于二乙基醚(100ml)并且将溶液在搅动下缓慢添加到己烷(600ml)中。过滤收集白色固体(43.4g)并经柱层析纯化，开始用50∶50己烷∶乙酸乙酯混合物然后用乙酸乙酯洗脱。浓缩含有产物的级分，残渣溶解在二乙基醚(100ml)中并且在搅拌下将得到的溶液缓慢添加到己烷(600ml)中。过滤收集白色固体(15.2g，收率66％)。
方法B：IBCF
向BocNH(NO2)ArgOH(5.82g，18.2mmol)的无水二氯甲烷(100ml)悬液中添加N-甲基吗啉(2.0ml，18.2mmol)。混合物被冷却到-15℃，然后加入异丁基氯甲酸酯(2.37ml，18.2mmol)。混合物在-15℃搅拌10分钟然后加入实施例A.1获得的(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000602
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁胺盐酸盐(5.0g，16.6mmol)，随后立即另加入N-甲基吗啉(2.0ml，18.2mmol)。反应混合物在-15℃搅拌1.5小时，然后加温到室温并在乙酸乙酯(150ml)，水(150ml)和0.1N盐酸(10ml)之间分配。用NaHCO3的饱和溶液洗涤有机相，对无水硫酸钠干燥并浓缩。通过从乙酸乙酯中结晶纯化油状残渣提供3批纯度适合的产物(5.03g，收率54％)。
1H NMR(DMSO-d6)：8.80(1H，br)；8.50(1H，br)，7.87(2H，br)；7.01(1H，d，J＝7.9)，4.07(1H，dd，J＝7.9)；4.0(1H，m)；3.12(2H，m)；2.55(1H，m)；2.2(1H，m)；2.01(1H，m)；1.83(1H，t，J＝5.1)；1.78(1H，m)；1.74-1.44(7H，m)；1.38(9H，s)；1.33(1H，d，J＝10.3)；1.24(5H，s)；1.22(3H，s)；0.84(6H，d，J＝6.6)；0.81(3H，s)。
实施例B.2
N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000611
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羟基丙基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure BDA0000133152100000612
Boc-L-苏氨酸(870mg，3.97mmol，1.2当量)室温下溶解于无水DMF(30ml)。向该溶液中，加入TBTU(N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)uronium四氟硼酸盐(1270mg，3.97mmol，1.2当量)，并在0-5℃冷却混合物。接着，加入NMM(0.9ml，8.27mmol，2.5当量)和实施例A.1的(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000613
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁胺盐酸盐(1000mg，3.3mmol，1当量)。室温下搅拌混合物16小时，再以乙酸乙酯(100ml)萃取，以下列溶液洗涤：柠檬酸2％(50ml)，碳酸氢钠2％(50ml)，NaCl 2％(50ml)。有机溶液对无水硫酸钠干燥，过滤和在减压下蒸发，以得到1290mg玻璃样固体。收率84.3％。
M.p.25℃-30℃
1H NMR(DMSO-d6)：8.88(1H，br)；6.49(1H，d，J＝8.4Hz)；4.88(1H，d，J＝5.8)；4.05(1H，dd)；3.93(1H，m)；(1H，m)；2.51(1H，m)；2.19(1H，m)；2.01(1H，m)；1.83(1H，t，J＝5.9)，1.78(1H，m)；1.68(1H，m)；1.62(1H，m)；1.39(9H，s)；1.34(1H，d，J＝10.0)；1.24(3H，s)；1.22(3H，s)；1.06(3H，d，J＝6.4)；0.85(6H，d，J＝6.4)；0.80(3H，s)。
实施例B.3
其他中间体化合物
从适当的中间体出发，和遵循实施例B.1和B.2中所述的任一方法，制备下文中间体。
(2S)-2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-5-脲基戊酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000621
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]
Figure BDA0000133152100000622
1H NMR(DMSO-d6)：8.85(1H，br)；7.01(1H，d，J＝8.0Hz)；5.9(1H，t，J＝5.7)；5.36(2H，br)；4.03(2H，m)；2.93(2H，m)；2.19(1H，m)；2.0(1H，m)；1.83(1H，t，J＝5.3)；1.78(1H，m)；1.68(1H，m)；1.62(1H，m)；1.52(2H，m)；1.38(9H，s)；1.33(1H，d，J＝9.9)；1.24(3H，s)；1.22(2H，s)；0.86(3H，d，J＝6.6)；0.84(3H，d，J＝6.6)；0.80(3H，s)。
(2S)-3-(氨基羰基)-2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]丙酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000623
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]
Figure BDA0000133152100000624
1H NMR(DMSO-d6)：8.74(1H，br)；7.28(1H，br)；6.95(2H，m)；4.36(1H，m)；4.07(1H，m)；2.55(1H，m)；2.38(2H，m)；2.2(1H，m)；2.02(2H，m)；1.84(1H，t，J＝5.5)；(1H，m)；1.79(1H，m)；1.68(1H，m)；1.63(1H，m)；1.38(9H，s)；1.33(1H，d，J＝10)；1.24(3H，s)；1.22(2H，s)；0.85(3H，d，J＝6.4)；0.83(3H，d，J＝6.4)；0.81(3H，s)。
氨基甲酸苄基酯，N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000631
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羟基丙基]。
Figure BDA0000133152100000632
M.p.57-60℃。1H NMR(DMSO-d6)：8.66(1H，s)；7.40-7.29(5H，m)；7.09(1H，d，J＝8.75)；5.06(2H，s)；4.90(1H，J＝5.68)；4.11-3.99(2H，m)；3.91-3.77(1H，m)；2.58-2.53(1H，m)；2.26-2.14(1H，m)；2.07-1.97(1H，s)；1.84(1H，t，J＝5.52)；1.81-1.75(1H，m)；1.73-1.58(2H，m)；1.33(2H，d，J＝10.1)；1.27-1.20(7H，m)；1.06(3H，t，J＝6.27)；0.91-0.79(9H，m)。
实施例B.4
(2S)-2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-[(4-甲基苯甲酰)氨基]丙酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000633
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]-
Figure BDA0000133152100000634
在氮气下，将实施例G.6的(2S)-2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]-丙酸(650mg，2mmol，1.2当量)溶解于无水DMF(15ml)中，并在室温下加入TBTU(640mg，2mmol，1.2当量)。混合物以冰浴冷却于0-5℃，并加入NMM(0.55ml，5mmol，2.5当量)和实施例A.1的(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000641
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁胺盐酸盐(500mg，1.65mmol，1当量)。混合物搅拌过夜，倾倒在水(200ml)中，并以乙酸乙酯(100ml)萃取。以下列溶液洗涤有机层：柠檬酸2％(20mL)，碳酸氢钠2％(20ml)，NaCl 2％(20ml)。有机溶液对无水硫酸钠干燥，过滤和蒸发，以得到740mg玻璃样固体(定量收率)。
1H NMR(DMSO-d6)8.76(1H，br)；8.28(1H，t，J＝5.31Hz)；7.71(2H，d，J＝7.9)；7.26(2H，d，J＝7.9)；6.97(1H，d，J＝8.0)；4.27(1H，m)；4.07(1H，dd，J＝8.2，1.5)；3.48(2H，m)，2.58(1H，m)；2.35(3H，s)；2.19(1H，m)；2.02(1H，m)；1.83(1H，t，J＝4.9)；1.78(1H，m)；1.62(2H，m)；1.35(12H，m)；1.24(3H，s)；1.23(3H，s)；0.82(3H，d)；0.80(3H，d)；0.78(3H，s)。
实施例B.5
2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(己酰基氨基)-丙酰胺，N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]
Figure BDA0000133152100000643
在氮气下，将实施例G.7的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(己酰基氨基)丙酸(300mg，1mmol，1.2当量)溶解于无水DMF(25ml)中，室温下加入TBTU(318mg，1mmol，1.2当量)。混合物以冰浴冷却在0-5℃，并加入NMM(0.27ml，2.47mmol，2.47当量)和实施例A.1的(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000651
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁胺盐酸盐(250mg，0.82mmol，1当量)。混合物搅拌3小时，倾倒在水(150ml)中，并以乙酸乙酯(100ml)萃取。以下列溶液洗涤有机层：柠檬酸2％(50mL)，碳酸氢钠2％(50ml)，NaCl 2％(50ml)。有机层对无水硫酸钠干燥，过滤和蒸发，得到450mg玻璃样固体。收率定量。
分析数据：
1H NMR(DMSO-d6).
δH：8.71(1H，br d，J＝2.6Hz)；7.73(1H，br t，J＝5.9Hz)；6.81(1H，d，J＝8.2)；4.10(2H，m)；3.24(2H，m)；2.56(1H，m)；2.19(1H，m)；2.03(3H，m)；1.83(1H，t，J＝5.5)；1.78(1H，m)；1.64(2H，m)；1.47(2H，m)；1.36(9H，s)；1.4-1.15(9H，m)；1.24(3H，s)；1.21(3H)；0.83(9H，m)；0.79(3H，s)。
实施例B.6
2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(4-氟磺酰氨基)丙酰胺，N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000652
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]
Figure BDA0000133152100000653
在氮气下，将实施例G.8的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(4-氟磺酰氨基)丙酸(1.39g，3.83mmol，1.2当量)溶解于无水DMF(20ml)中，并且室温下加入TBTU(1.23g，3.83mmol，1.2当量)。混合物以冰浴在0-5℃下冷却，并加入NMM(1ml，9.57mmol，3当量)和实施例A.1的(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000661
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁胺盐酸盐(0.96g，3.19mmol，1当量)。混合物搅拌2小时，倾倒在水(200ml)中，并以乙酸乙酯(100ml)萃取。以下列溶液洗涤有机层：柠檬酸2％(50mL)，碳酸氢钠2％(50ml)，NaCl 2％(50ml)。有机溶液对无水硫酸钠干燥，过滤和以二乙基醚蒸发，得到1.5g白色固体。收率77％。
分析数据：
1H NMR(DMSO-d6)。
δH：8.54(1H，d，J＝2.9Hz)；7.91(2H，m)；7.75(1H，t，J＝5.9)；7.50(2H，t，J＝8.8)；6.83(1H，d，J＝8.4)；4.19(1H，br d，J＝8.2)；4.14(1H，m)；3.01(2H，m)；2.69(1H，m)；2.25(1H，m)；2.09(1H，m)；1.90(1H，t，J＝5.7)；1.85(1H，m)；1.8-1.6(2H，m)；1.5-1.2(5H，m)；1.43(9H，s)；1.29(6H，s)；0.89(6H，d，J＝6.4)；0.86(3H，s)。
实施例B.7
2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3，4-二甲氧基苯基乙酰氨基)丙酰胺，N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000662
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]
Figure BDA0000133152100000663
在氮气下，将实施例G.9的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3，4-二甲氧基苯基乙酰氨基)-丙酸(0.73g，1.90mmol，1.2当量)溶解于无水DMF(20ml)中，室温下加入TBTU(0.61g，1.90mmol，1.2当量)。混合物以冰浴在0-5℃冷却，并加入NMM(0.52ml，4.7mmol，2.5当量)和实施例A.1的(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁胺盐酸盐(0.47g，1.6mmol，1当量)。混合物搅拌2小时，倾倒在水(200ml)中，和以乙酸乙酯(100ml)萃取。用下列溶液洗涤有机层：柠檬酸2％(50mL)，碳酸氢钠2％(50ml)，NaCl 2％(50ml)。有机溶液对无水硫酸钠干燥，过滤和以二乙基醚蒸发，得到0.95g粗产物，经硅胶层析纯化(洗脱剂乙酸乙酯)后得到0.3g白色泡沫。收率30％。分析数据：TLC硅胶(洗脱剂乙酸乙酯100％，R.f.＝0.50)
1H NMR(MSO-d6)。
δH：8.69(1H，d，J＝2.6Hz)；7.90(1H，t，J＝5.7)；6.85(2H，m)；6.74(1H，dd，J＝1.5，8.1)；6.85(3H，m)；4.12(2H，m)；3.73(3H，s)；3.72(3H，s)；3.34(2H，s)；3.31(2H，m)；2.58(1H，m)；2.20(1H，m)；2.03(1H，m)；1.85(1H，t，J＝5.3)；1.79(1H，m)；1.66(2H，m)；1.38(9H，s)；1.40-1.15(3H，m)；1.25(3H，s)；1.23(3H，s)；0.83(6H，d，J＝6.6)；0.81(3H，s)。
实施例B.8
2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3-苯基脲基)丙酰胺，N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000672
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]
Figure BDA0000133152100000673
在氮气下，将实施例G.10的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3-苯基脲基)丙酸(0.41g，1.26mmol，1.2当量)溶解于无水DMF(20ml)中，并在室温下加入TBTU(0.40g，1.26mmol，1.2当量)。混合物以冰浴在0-5℃下冷却，并加入NMM(0.346ml，3.15mmol，2.5当量)和实施例A.1的(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000681
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁胺盐酸盐(0.31g，1mmol，1当量)。混合物搅拌2小时，倾倒在水(200ml)中，和以乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层以下列溶液洗涤：柠檬酸2％(50mL)，碳酸氢钠2％(50ml)，NaCl 2％(50ml)。有机溶液对无水硫酸钠干燥，过滤和以二乙基醚(50ml)蒸发，得到0.58g白色固体。收率96.6％。
分析数据：TLC硅胶(洗脱剂乙酸乙酯100％，R.f.＝0.47)，m.p.128-130℃。
1H NMR(DMSO-d6)。
δH：8.79(1H，d，J＝2.7Hz)；8.69(1H，s)；7.38(2H，d，J＝7.9)；7.22(2H，t，J＝8.1)；7.00(1H，d，J＝8.1)；6.90(1H，t，J＝7.3)；6.16(1H，t，J＝5.7)；4.12(2H，m)；3.45(1H，m)；3.17(1H，m)；2.60(1H，m)；2.21(1H，m)；2.04(1H，m)；1.85(1H，t，J＝5.3)；1.79(1H，m)；1.66(2H，m)；1.38(9H，s)；1.40-1.15(3H，m)；1.26(3H，s)；1.23(3H，s)；0.84(6H，d，J＝6.6)；0.81(3H，s)。
实施例B.9
其他化合物的合成
遵循实施例B.4-B.8的方法，通过实施例A.1的(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000682
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁胺盐酸盐和实施例G.11，G.12和G.13的中间体反应制备下列化合物。
实施例B.10
氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000692
硼杂环戊烷-2-基]-1-甲基丁基]氨基]羰基]-甲基
Figure BDA0000133152100000701
按照实施例B.1方法B的步骤，从实施例A.1的(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000702
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁胺盐酸盐和商购的N-(1，1-二甲基乙氧基羰基)甘氨酸起始，制备该化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：8.84(1H，s)；7.08(1H，t，J＝5.93Hz)；4.06(1H，d，J＝7.48Hz)；3.67(2H，t，J＝5.32Hz)；2.60-2.48(1H，m)；2.24-2.16(1H，m)；2.06-1.96(1H，m)；1.84(1H，t，J＝5.50Hz)；1.82-1.76(1H，m)；1.74-1.58(2H，m)；1.39(10H，bs)；1.23(9H，d，J＝8.18Hz)；0.87-0.83(6H，m)；0.82(3H，bs)。
实施例C.1
(2S)-2-氨基-5-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]戊酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000703
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]；盐酸盐
Figure BDA0000133152100000704
方法A
向实施例B.1的氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000711
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-4-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]丁基]-(4.04g，7.06mmol)的二
Figure BDA0000133152100000712
烷(40ml)和二乙基醚(7ml)的混合物的溶液中，加入4N HCl的二
Figure BDA0000133152100000713
烷(15ml)，同时在0℃冷却。让反应混合物加温至室温，并且另搅拌4小时。通过旋转蒸发去除溶剂，以二乙基醚(50ml)处理残渣，并在室温下搅拌混合物3天。过滤收集所得固体，得到3.18g纯产物(收率90％)。
方法B
实施例B.1的氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000714
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]-氨基]-羰基]-4-[[亚氨基(硝基氨基)-甲基]-氨基]丁基]-(3g，5.3mmol)溶解于Et2O(40mL)中，并在0℃和氮气下，逐滴加入约10％HCl的Et2O(20mL)溶液。让反应混合物加温至室温，并另搅拌5小时。倾倒溶剂，残渣以Et2O(20mL)洗涤两次，真空干燥，得到白色粉末的标题化合物(2.43g，收率91％)。
1H NMR(DMSO-d6)：8.56(2H，br)；8.22(3H，br)；7.97(2H，br)；4.28(1H，dd，J＝8.6Hz，2.01)；3.77(1H，m)；3.04(1H，m)；2.28(1H，m)；2.11(2H，m)，1.92(1H，t，J＝5.5)；1.83(1H，m)；1.79-1.59(4H，m)；1.59-1.37(3H，m)；1.31(4H，s)；1.24(3H，s)；1.19(1H，d，J＝10.4)；0.88(3H，d，J＝6.0)；0.86(3H，d，J＝6.0)；0.81(3H，s)。
实施例C.2
硼酸，[(1R)-1-[[(2S)-2-氨基-5-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]-1-氧代戊基]氨基]-3-甲基丁基]，盐酸盐
Figure BDA0000133152100000715
在氮气和0℃下，将实施例B.1的N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000721
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-4-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]丁基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(3.1g，5.48mmol)小心溶解于20mL的HCl37％；让所得混合物加温至室温，并搅拌过夜。反应混合物以Et2O洗涤，直到完全去除蒎烷二醇；水溶液浓缩至干燥，并在真空下干燥，得到1.82g(4.93mmol，收率90％)的标题化合物，无需进一步纯化备用。
1H NMR(DMSO+D2O+TFA)：3.78(m，1H)；3.19(m，2H)；3.09(m，1H)；1.71(m，2H)；1.70-1.48(m，3H)；1.49-1.23(m，2H)；0.89(d，J＝5.8Hz，3H)；0.88(d，J＝5.8Hz，3H)。
实施例C.3
其他中间体的合成
从适当的中间体出发，并遵循实施例C.1中所述的任一步骤，制备下述中间体：
(2S，3R)-2-氨基-3-羟基丁酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000722
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]-，盐酸盐
Figure BDA0000133152100000723
1H NMR(DMSO-d6)δH：8.62(1H，d，J＝5.0Hz)；8.17(3H，d，J＝3.5)；4.28(1H，dd，J＝8.8，1.8)；3.78(1H，m)；3.52(1H，m)；3.00(1H，m)；2.28(1H，m)；2.10(1H，m)；1.92(1H，t，J＝5.7)；1.84(1H，m)；1.75-1.62(2H，m)；1.43(1H，m)；1.31(3H，s)；1.25(3H，s)；1.22(1H，d，J＝10.6)；1.14(3H，d，J＝6.2)；0.88(3H，d，J＝6.4)；0.86(3H，d，J＝6.4)；0.81(3H，s)。
(2S)-2-氨基-5-脲基戊酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000731
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]；盐酸盐
Figure BDA0000133152100000732
1H NMR(DMSO-d6)8.51(1H，d，J＝5.1Hz)；8.17(3H，br)；6.1(1H，br)；4.27(1H，dd，J＝8.6Hz，1.8)；3.73(1H，m)；2.99(1H，m)；2.94(2H，t)；2.27(1H，m)；2.10(1H，m)，1.92(1H，t，J＝5.5)；1.82(1H，m)；1.75-1.15(9H，m)；1.30(3H，s)；1.23(3H，m)；0.87(3H，d，J＝6.0)；0.85(3H，d，J＝6.0)；0.80(3H，s)。
(2S)-2-氨基-3-氨基甲酰基丙酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]；盐酸盐
Figure BDA0000133152100000734
1H-NMR(DMSO-d6)：8.46-8.41(1H，m)；8.06(3H，bs)；7.67(1H，s)；7.26(1H，s)；4.30-4.25(1H，m)；4.08-4.02(1H，m)；2.96(1H，m)；2.60-2.52(1H，m)；2.36-2.24(1H，m)；2.20-2.10(1H，m)；1.95(1H，t，J＝5.5)；1.88-1.83(1H，m)；1.75-1.60(2H，m)；1.46-1.36(1H，m)；1.32(3H，s)；1.30-1.18(6H，m)；0.86(6H，t，J＝6.7)；0.82(3H，s)。
2-氨基乙酰胺，N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000741
硼杂环戊烷-2-基]-1-甲基丁基]；盐酸盐
Figure BDA0000133152100000742
1H-NMR(DMSO-d6)：8.50(1H，s)；8.20(3H，bs)；4.29(1H，d，J＝7.70Hz)；3.15(2H，bs)；3.05(1H，s)；2.36-2.24(1H，m)；2.20-2.10(1H，m)；1.95(1H，t，J＝5.38Hz)；1.85(1H，s)；1.75-1.60(2H，m)；1.50-1.38(1H，m)；1.35-1.30(3H，m)；1.28-1.25(4H，m)；1.24-1.17(1H，m)；0.86(6H，t，J＝5.94Hz)；0.84(3H，s)。
实施例C.4
(2S)-2-氨基-3-[(4-甲基苯甲酰)氨基]丙酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000743
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]-，盐酸盐.
Figure BDA0000133152100000744
将实施例B.4的(2S)-2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-[(4-甲基苯甲酰基)-氨基]-丙酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000745
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]-(740mg，1.65mmol，1当量)溶解于1，4-二
Figure BDA0000133152100000751
烷(20ml)。向该溶液中，加入HC 14N的1，4-二
Figure BDA0000133152100000752
烷(5ml，19.8mmol，12当量)，该溶液在室温下搅拌过夜。减压下去除溶剂，得到800mg玻璃样固体(定量产率)。
1H NMR(DMSO-d6)8.63(1H，d，J＝5.5Hz)；8.38(1H，t，J＝8.4Hz)；8.34(3H，br)；7.80(2H，t，J＝8.2)；7.28(2H，d，J＝8.2Hz)；4.15(1H，dd，J＝8.8，1.8)；4.02(1H，br)；3.66(1H，m)；3.55(1H，m)；2.99(1H，m)；2.35(3H，s)；2.19(1H，m)；2.06(1H，m)；1.86(1H，t，J＝5.7)；1.80(1H，m)；1.64(2H，m)；1.41(1H，m)；1.33-1.19(2H，m)；1.27(3H，s)，1.21(3H，s)；1.16(1H，d，J＝10.6)；0.82(3H，d)；0.80(3H，d)；0.78(3H，s)。
实施例C.5
2-S-氨基-3-(己酰氨基)-丙酰胺，N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000753
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]，盐酸盐
Figure BDA0000133152100000754
将实施例B.5的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(己酰基氨基)丙酰胺，N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000755
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]，(450mg，0.8mmol，1当量)溶解于1，4-二
Figure BDA0000133152100000756
烷(15ml)。向该溶液中，加入HC 14N的1，4-二
Figure BDA0000133152100000757
烷(2.45ml，0.98mmol，12当量)，并在室温下搅拌该溶液。减压下去除溶剂，得到400mg玻璃样固体。收率定量。
分析数据：1H NMR(DMSO-d6)。
δH：8.54(1H，d，J＝5.3Hz)；8.18(3H，br)；7.74(1H，t，J＝5.7)；4.29(1H，dd，J＝1.8，8.8)；3.83(1H，m)；3.40(2H，m)；3.00(1H，m)；2.29(1H，m)；2.11(1H，m)；2.08(2H，t，J＝7.5)；1.93(1H，t，J＝5.5)；1.84(1H，m)；1.75-1.15(11H，m)；1.32(3H，s)；1.24(3H，s)；0.86(3H，d，J＝6.6)；0.84(3H，d，J＝6.6)；0.81(3H，s)。
实施例C.6
2-S-氨基-3-(4-氟磺酰氨基)丙酰胺，N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000761
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]，盐酸盐
将实施例B.6的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(4-氟磺酰氨基)丙酰胺，N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000763
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]，(0.7g，1.14mmol，1当量)溶解于1，4-二
Figure BDA0000133152100000764
烷(20ml)。向该溶液中，加入HCl 4N的1，4-二
Figure BDA0000133152100000765
烷(3.4ml，13.68mmol，12当量)，并在室温下搅拌该溶液过夜。减压下去除溶剂，得到440mg白色固体。收率71％。
分析数据：
1H NMR(DMSO-d6)。
δH：8.54(1H，d，J＝5.5Hz)；8.26(3H，br)；7.89(3H，m)；7.48(3H，t，J＝8.8)；4.26(1H，dd，J＝1.3，8.6)；3.84(1H，m)；3.06(2H，m)；2.97(1H，m)；2.25(1H，m)；2.03(1H，m)；1.83(2H，m)；1.64(2H，m)；1.42(1H，m)；1.35-1.15(3H，m)；1.28(3H，s)；1.22(3H，s)；1.11(1H，d，J＝10.8)；0.85(6H，m)；0.80(3H，s)。
实施例C.7
2-S-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基乙酰氨基)丙酰胺，N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000771
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]，盐酸盐
Figure BDA0000133152100000772
将实施例B.7的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3，4-二甲氧基苯基乙酰氨基)-丙酰胺，N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000773
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]，(0.3g，0.47mmol，1当量)溶解于1，4-二
Figure BDA0000133152100000774
烷(20ml)。向该溶液中，加入HC 14N的1，4-二
Figure BDA0000133152100000775
烷(1.43ml，5.71mmol，12当量)，并在室温下搅拌该溶液过夜。减压下去除溶剂，加入二乙基醚，蒸发后得到230mg白色固体。收率85％。
分析数据：1H NMR(DMSO-d6)。
δH：8.57(1H，br)；8.12(3H，br)；7.91(1H，t，J＝5.7Hz)；6.86(2H，m)；6.76(1H，dd，J＝1.8，8.2)；4.26(1H，br d，J＝7.3)；3.82(1H，m)；3.72(3H，s)；3.71(3H，s)；3.36(2H，s)；3.34(2H，m)；2.99(1H，m)；2.26(1H，m)；2.10(1H，m)；1.92(1H，t，J＝5.3)；1.83(1H，m)；1.67(2H，m)；1.45-1.15(3H，m)；1.31(3H，s)；1.23(3H，s)；0.86(3H，d，J＝6.6)；0.84(3H，d，J＝6.6)；0.80(3H，s)。
实施例C.8
2-S-氨基-3-(3-苯基-脲基)-丙酰胺，N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]，盐酸盐。
Figure BDA0000133152100000781
将实施例B.8的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3-苯基脲基)丙酰胺，N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000782
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]，(0.58g，0.1mmol，1当量)溶解于1，4-二
Figure BDA0000133152100000783
烷(25ml)。向该溶液中，加入HC 14N的1，4-二
Figure BDA0000133152100000784
烷(3ml，12.1mmol，12当量)，并在室温下搅拌该溶液过夜。减压下去除溶剂，加入二乙基醚，蒸发后得到0.52g所需产物。收率100％。
分析数据：
1H NMR(DMSO-d6)。
δH：8.82(1H，s)；8.59(1H，d，J＝5.7Hz)；8.18(3H，br)；7.40(2H，d，J＝7.9)；7.22(2H，t，J＝8.1)；6.90(1H，t，J＝7.3)；6.31(1H，t，J＝5.7)；4.26(1H，dd，J＝1.5，8.6)；3.89(1H，m)；3.48(1H，m)；3.36(1H，m)；3.01(1H，m)；2.24(1H，m)；2.10(1H，m)；1.92(1H，t，J＝5.3)；1.82(1H，m)；1.67(2H，m)；1.50-1.15(3H，m)；1.31(3H，s)；1.21(3H，s)；0.85(3H，d，J＝6.6)；0.84(3H，d，J＝6.6)；0.79(3H，s)。
实施例C.9
其他化合物的合成
遵循实施例C.4-C.8的步骤，从实施例B.9的中间体制备下列化合物。
Figure BDA0000133152100000791
实施例D.1
癸酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000792
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-4-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]丁基]-
Figure BDA0000133152100000801
向癸酸(0.84g，4.83mmol)的无水DMF(30ml)溶液中，加入HATU(1.84g，4.83mmol)和HOAt(0.66g，4.83mmol)。室温下搅拌15分钟后，在0℃冷却该混合物，并加入N-甲基吗啉(1.33ml，12.1mmol)。20分钟后，加入实施例C.1的(2S)-2-氨基-5-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]戊酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000802
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]-盐酸盐(2.2g，4.03mmol)。让混合物加温至室温，并搅拌5小时，然后稀释以乙酸乙酯(150ml)，用2％柠檬酸溶液(2×100ml)，2％NaHCO3溶液(2×100ml)，和2％NaCl溶液(2×100ml)洗涤。有机相对硫酸钠干燥和浓缩。残渣经柱层析纯化，以AcOEt/n-己烷混合物从80/20至100/0洗脱。所得固体以二乙基醚研磨，过滤收集，并在真空下干燥，得到1.8g产物(收率72％)。
M.P.89-94℃
元素分析    计算值：C 59.99％    H 9.26％    N 13.54％
            实测值：C 59.47％    H9.51％     N 13.42％
1H NMR(DMSO-d6)：8.82(1H，d，J＝2.7Hz)；8.53(1H，br)；7.99(1H，d，J＝8.05)；7.88(2H，br)；4.33(1H，m)；4.08(1H，dd，J＝1.6，8.6)；3.14(2H，m)；2.56(1H，m)；2.20(1H，m)；2.11(2H，m)；2.01(1H，m)；1.84(1H，t，J＝5.7)；1.79(1H，m)；1.74-1.58(3H，m)；1.57-1.39(5H，m)；1.32(1H，d，J＝9.9)；1.24(19H，m)；0.85(9H，m)；0.80(3H，s)。
从实施例C.1的(2S)-2-氨基-5-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]-戊酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000811
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]盐酸盐和合适的羧酸开始，主要根据上述实验步骤制备的其他化合物列在表D-1中。
表D-1
Figure BDA0000133152100000812
Figure BDA0000133152100000821
Figure BDA0000133152100000841
Figure BDA0000133152100000851
Figure BDA0000133152100000861
遵循实施例D.1的上述步骤，和利用实施例C.1的(2S)-2-氨基-5-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]戊酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000862
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]-盐酸盐和适当的羧基作为出发材料，制备表D-1A中所列的化合物。
表D-1A
Figure BDA0000133152100000871
Figure BDA0000133152100000881
实施例D.2
10-(1，3-二氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-癸酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000891
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-4-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]丁基]-；
Figure BDA0000133152100000892
向根据实施例G.1制备的10-(1，3-二氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-癸酸(353mg，1.11mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中，加入N-甲基吗啉(122μl，1.11mmol)。混合物冷却至-15℃，再缓慢加入异丁基氯甲酸酯(144μl，1.11mmol)。15分钟后，加入实施例C.1的(2S)-2-氨基-5-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]戊酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000893
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]-盐酸盐(508mg，1.01mmol)和另一N-甲基吗啉(122μl，1.11mmol)。反应混合物在-15至10℃搅拌4小时，然后浓缩至小体积，并在乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)之间分配。水相进一步以乙酸乙酯(10ml)萃取。合并的有机相对硫酸钠干燥和浓缩。残渣用乙酸乙酯(3ml)吸收，和向己烷(120ml)逐滴加入溶液，同时室温下搅拌。倾倒后收集固体，并在真空下干燥(730mg，94％)。
1H NMR(DMSO-d6)：8.81(1H，d，J＝2.7Hz)；8.52(1H，br)；7.98(1H，d，J＝8.05)；7.88(2H，br)；7.85(4H，m)；4.34(1H，m)；4.06(1H，dd，J＝7.1)；3.56(2H，t，J＝7.14)；3.14(2H，m)；2.55(1H，m)；2.19(1H，m)；2.10(2H，t，J＝7.14)；2.0(1H，m)；1.82(1H，t，J＝5.7)；1.78(1H，m)；1.73-1.35(10H，m)；1.31(1H，d，J＝9.9)；1.24(19H，m)；0.84(9H，m)；0.79(3H，s)。
主要根据上述实验步骤制备的其他化合物列在表D-2中。
表D-2
Figure BDA0000133152100000901
Figure BDA0000133152100000911
根据实施例D.2中的上述方法制备的其他化合物列在表D-2A中。实施例D.2.6的化合物制备自实施例D.14的2-氨基乙酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000912
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]-氨基]羰基]-4-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]-氨基]-丁基]，盐酸盐。实施例D.2.7和D.2.8的化合物制备自实施例C.3的2-氨基乙酰胺，N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000913
硼杂环戊烷-2-基]-1-甲基丁基]；盐酸盐。实施例2.9和2.10的化合物制备自实施例C.3的(2S)-2-氨基-5-脲基戊酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]；盐酸盐。
表D-2A
Figure BDA0000133152100000921
Figure BDA0000133152100000941
实施例D.3
11-氰基十一酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000942
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-4-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]丁基]-
Figure BDA0000133152100000943
将PS-碳二亚胺(N-环己基碳二亚胺-N′-丙基氧基甲基聚苯乙烯，769mg，1mmol，载量1.31mmol/g)和HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并三唑，115mg，0.85mmol)加到11-氰基十一酸(115mg，0.54mmol)的二氯甲烷(DCM)(9mL)溶液中。搅拌10分钟后，加入实施例C.1的(2S)-2-氨基-5-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]戊酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100000951
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]-，盐酸盐和DIPEA(0.128ml，0.75mmol)。悬浮液室温下振荡过夜，再过滤掉PS-碳二亚胺，并用DCM(4×6mL)洗涤数次。
有机相通过液-液萃取用的VARIAN CHEM ELUT柱体，以饱和的水性NaHCO3预先调节并最终以DCM(15mL)洗涤。蒸发溶剂，并用常相ISOLUTE SPE-SI柱(DCM 9，MeOH 1)纯化粗反应物，得到200mg所需的化合物(收率61％)。
NMR(CDCl3)：7.53(s，br，2H)；7.36(d，br，J＝4.7Hz，1H)；6.88(d，J＝8.2Hz，1H)；4.46(m，1H)；4.15(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)；3.19(m，2H)；2.93(m，1H)；2.23(t，J＝7.2Hz，2H)；2.21(m，1H)；2.09(t，J＝7.5，2H)；2.04(m，1H)；1.88(t，J＝5.4Hz，1H)；1.77(m，1H)；1.69(m，1H)；1.64-1.43(m，9H)；1.40-1.26(m，4H)；1.26(s，3H)；1.24-1.12(m，16H)；0.80(d，J＝6.6，3H)；0.79(d，J＝6.6，3H)；0.73(s，3H)。
LC-MS 659.7，MH+.ESI POS；AQA；喷雾器4kV/撇乳器：20V/探测器250C。
主要根据上述实验方法制备的其他化合物列在表D-3中。
表D-3
Figure BDA0000133152100000961
Figure BDA0000133152100000971
Figure BDA0000133152100000991
Figure BDA0000133152100001001
Figure BDA0000133152100001011
Figure BDA0000133152100001021
Figure BDA0000133152100001041
Figure BDA0000133152100001051
Figure BDA0000133152100001071
Figure BDA0000133152100001081
Figure BDA0000133152100001091
Figure BDA0000133152100001101
Figure BDA0000133152100001111
Figure BDA0000133152100001121
Figure BDA0000133152100001141
Figure BDA0000133152100001151
Figure BDA0000133152100001161
Figure BDA0000133152100001171
Figure BDA0000133152100001191
Figure BDA0000133152100001201
Figure BDA0000133152100001211
Figure BDA0000133152100001221
Figure BDA0000133152100001231
Figure BDA0000133152100001241
Figure BDA0000133152100001251
Figure BDA0000133152100001261
Figure BDA0000133152100001271
Figure BDA0000133152100001281
Figure BDA0000133152100001291
Figure BDA0000133152100001311
Figure BDA0000133152100001321
根据上述实施例D.3制备的其他化合物列在表D-3A中。
表D-3A
Figure BDA0000133152100001331
Figure BDA0000133152100001341
实施例D.4
萘-2-磺酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001342
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-4-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]丁基]-.
室温下，向实施例C.1的(2S)-2-氨基-5-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]-氨基]-戊酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001352
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]-，盐酸盐(70mg，0.14mmol)的DCM(4mL)溶液中加入TEA(0.04mL，0.31mmol)和萘-2-磺酰氯(35.1mg，0.16mmol)。搅拌过夜后，加入第二部分TEA(0.04mL，0.31mmol)和萘-2-磺酰氯(35.1mg，0.16mmol)，并让反应搅拌另一夜。然后，以饱和K2CO3水溶液洗涤反应混合物，并将分离的有机相浓缩至干燥。反应粗产物经SPE-SI常相柱体纯化，以得到标题化合物(64mg，收率70％)。
NMR(CDCl3)：8.42(s，br，1H)；7.96(dd，J＝7.5，2.2Hz，1H)；7.95(d，J＝8.5Hz，1H)；7.89(d，br，J＝7.9Hz，1H)；7.81(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)；7.68-7.57(m，2H)；7.23(s br，2H)；6.23(s br，1H)；6.03(d，J＝8.5Hz，1H)；4.19(dd，J＝9.1，2.2Hz，1H)；3.92(s，br，1H)；3.31(m，2H)；2.97(m，1H)；2.26(m，1H)；2.12(m，1H)；1.93(t，J＝5.7Hz，1H)；1.90-1.68(m，6H)；1.30(s，3H)；1.28(m，1H)；1.25(s，3H)；1.06(m，4H)；0.79(s，3H)；0.58(d，J＝9.4Hz，3H)；0.56(d，J＝9.4Hz，3H)。
LC-MS 657.3，MH+，ESI POS；AQA；喷雾器4kV/撇乳器：20V/探测器250C。
主要根据上述实验步骤制备的其他化合物列在表D-4中。
表D-4
Figure BDA0000133152100001361
Figure BDA0000133152100001371
实施例D.4.9
萘-2-磺酰胺，N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001381
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羟基丙基]。
Figure BDA0000133152100001382
将萘-2-磺酰氯(144mg，0.637mmol)加到实施例C.3的(2S)-氨基-(3R)-羟基-丁酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001383
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]-羰基]盐酸盐和NMM(0.175ml，1.59mmol)的无水二氯甲烷溶液，同时在0℃和氮气下搅拌。6小时后，让混合物加温至室温，并搅拌过夜。加入10％NaHCO3溶液(10ml)，并分离层。水相进一步以二氯甲烷(5ml)萃取。有机相以20％NaH2PO4溶液洗涤，对硫酸钠干燥和浓缩。残渣经柱层析(硅胶，25g)纯化，以1∶1(v/v)己烷和乙酸乙酯的混合物洗脱。获得的产物为白色玻璃样固体(219mg，收率74％)，但仍含有一些蒎烷二醇。该产物样品(160mg)以二乙基醚(3ml)和己烷(3ml)的混合物研磨，得到白色固体的纯产物(80mg，收率27％)。M.p.147-149℃
1H NMR(DMSO-d6)：8.40(1H，s)；8.28-8.22(1H，m)；8.11(1H，d，J＝7.7)；8.05(1H，d，J＝8.7)；8.01(1H，d，J＝7.8)；7.81(1H，dd，J＝8.7，1.7)；7.75(1H，s br.)；7.72-7.61(2H，m)；4.84(1H，s br.)；4.03(1H，dd，J＝8.5，1.7)；3.82-3.72(2H，m)；2.41-2.33(1H，m)；2.20-2.10(1H，m)；2.02-1.93(1H，m)；1.82-1.72(2H，m)；1.58-1.50(1H，m)；1.36-1.24(1H，m)；1.20(3H，s)；1.18(3H，s)；0.99(3H，d，J＝6.1)；0.94-0.82(2H，m)；0.77(3H，s)；0.63(3H，d，J＝7.1)；0.61(3H，d，J＝7.1)。
实施例D.5
(2S)-4-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]-2-[(2-萘基甲基)-氨基]-戊酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001391
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]。
Figure BDA0000133152100001392
将实施例C.1的(2S)-2-氨基-5-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]戊酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001393
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]-，盐酸盐(88mg，0.175mmol)的MeOH(4mL)溶液通过ISOLUTE PSA柱体，旨在获得作为游离碱的起始材料。室温下，向游离碱的MeOH(4mL)溶液中加入2-naphtaldehyde(45mg，0.28mmol)和NaCNBH3(18mg，0.28mmol)；加入AcOH直到溶液的pH为4-5。反应混合物搅拌过夜，然后加入H2O(1mL)，浓缩所得溶液；将残渣溶解于AcOEt，以盐水洗涤，并将有机相浓缩至干燥。通过硅胶闪层析(DCM/MeOH/NH4OH，97.5/2.5/0.25)纯化反应粗产物，得到所需的化合物(30mg，收率28％)。NMR(CDCl3+D2O)：7.81(m，3H)；7.71(s，br，1H)；7.52-7.38(m，3H)；4.66(s，br，1H)；4.27(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)；3.91和3.83(ABq，2H)；3.39-3.11(m，3H)；2.30(m，1H)；2.13(m，1H)；1.98-1.45(m，8H)；1.45(m，2H)；1.38(s，3H)；1.23(s，3H)；1.22(m，1H)；0.91(d，J＝6.3Hz，6H)；0.81(s，3H)。
LC-MS 607.1，MH+.ESI POS；AQA；喷雾器4kV/撇乳器：20V/探测器250C。
主要根据上述实验步骤制备的其他化合物列在表D-5。
表D-5
Figure BDA0000133152100001401
Figure BDA0000133152100001411
实施例D.6
N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001412
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-4-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]]氨基]丁基]-N′-(1-萘基)脲.
Figure BDA0000133152100001413
室温下，向实施例C.1的(2S)-2-氨基-5-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]-戊酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001414
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]-，盐酸盐(50mg，0.10mmol)的CH3CN(4mL)溶液中加入TEA(0.014mL，0.10mmol)和萘-1-异氰酸酯(0.014mL，0.10mmol)。反应混合物搅拌4小时，然后浓缩至干燥。残渣溶解于DCM，以H2O洗涤；分离有机层，并在真空下去除溶剂。经硅胶闪层析(DCM 95，MeOH 5)纯化后得到白色固体的标题化合物(60mg，收率94％)。
NMR(CDCl3)：8.08(s，br，1H)；7.98(m，1H)；7.79(m，2H)；7.57(d，J＝8.2Hz，1H)；7.51-7.35(m，4H)；7.36(d，J＝7.5Hz，1H)；7.17(s，br，1H)；6.67(d，br，J＝6.6Hz，1H)；4.49(m，1H)；4.20(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)；3.39(m，1H)；3.20(m，1H)；3.04(m，1H)；2.26(m，1H)；2.08(m，2H)；1.93(t，J＝5.6Hz，1H)；1.89-1.55(m，7H)；1.39(m，1H)；1.32(s，3H)；1.31(m，1H)；1.21(s，3H)；1.20(m，1H)；0.85(d，J＝6.0Hz，6H)；0.79(s，3H)。
LC-MS 636.3，MH+.ESI POS；AQA；喷雾器4kV/撇乳器：20V/探测器250℃。
主要根据上述实验步骤制备的其他化合物列在表D-6中。
表D-6
Figure BDA0000133152100001421
Figure BDA0000133152100001431
Figure BDA0000133152100001441
实施例D.7
硼酸，[(1R)-1-[[(2S)-5-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]-2-[[(E)-3-(萘-2-基)丙-2-烯酰]氨基]-1-氧代戊基]氨基]-3-甲基丁基]-
Figure BDA0000133152100001442
向PS-HOBT(1-羟基苯并三唑-6-磺酰氨基甲基聚苯乙烯，277mg，0.31mmol，载量1.12mmol/g)的DCM(6mL)和DMF(0.6mL)悬浮液中加入3-萘-2-基-丙烯酸(91.2mg，0.46mmol)，DIC(二异丙基碳二亚胺，0.22mL，1.40mmol)和DIPEA(0.05mL，0.19mmol)。室温下振荡悬浮液3小时，然后在氮气下过滤树脂，并用DMF(3×5mL)，DCM(3×5mL)，DMF(3×5mL)和THF(3×5mL)洗涤数次。充分干燥的树脂悬浮于DCM(6mL)和DMF(0.6mL)中，并加入实施例C.2的[(1R)-1-[[(2S)-2-氨基-5-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]-1-氧代戊基]氨基]-3-甲基丁基]-硼酸盐酸盐(50mg，0.14mmol)和DIPEA(0.06mL，0.20mmol)。室温下反应混合物振荡过夜。过滤掉树脂，以DMF(10mL)和DCM(2mL)洗涤，并浓缩溶剂至干燥。通过ISOLUTE SPE-SI常相柱体(DCM 1，MeOH 1)纯化粗化合物，得到标题化合物(25mg，收率35％)。
NMR(DMSO+D2O，343K)：8.06(s，1H)；7.95(d，J＝9.0Hz，1H)；7.94(m，2H)；7.72(d，1H)；7.61(d，J＝14.9Hz，1H)；7.55(d，J＝9.0Hz，1H)；7.55(m，2H)；6.89(d，J＝14.9Hz，1H)；4.40(m，1H)；3.30-3.10(m，3H)；1.82(m，1H)；1.73-1.53(m，4H)；1.50-1.32(m，2H)；0.87(d，J＝6.1Hz，3H)；0.86(d，J＝6.1Hz，3H)。
LC-MS 495.0，[M-18]H+.ESI POS；AQA；喷雾器5kV/撇乳器：15V/探测器250C。
主要根据上述实验步骤制备的其他化合物列在表D-7中。
表D-7
Figure BDA0000133152100001451
Figure BDA0000133152100001471
Figure BDA0000133152100001481
Figure BDA0000133152100001501
Figure BDA0000133152100001511
Figure BDA0000133152100001531
Figure BDA0000133152100001541
Figure BDA0000133152100001551
Figure BDA0000133152100001561
根据实施例D.7的上述步骤制备的其他化合物列在表D-7A中。
表D-7A
Figure BDA0000133152100001562
实施例D.8
癸酰胺，N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001571
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羟基丙基]-
室温下将癸酸(220mg，1.28mmol，1.2当量)溶解于无水DMF(15ml)，加入TBTU(410mg，1.28mmol，1.2当量)，并搅拌所得溶液10分钟。在0-5℃下冷却混合物，加入NMM(0.35ml，3.2mmol，3当量)，然后加入实施例C.3的(2S)-氨基-(3R)-羟基-丁酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001573
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]盐酸盐(430mg，1.067mmol，l当量)。溶液搅拌2小时后倾倒于水(200ml)中并以乙酸乙酯(100ml)萃取。以下列溶液洗涤有机层：柠檬酸2％(20ml)，碳酸氢钠2％(20ml)，NaCl 2％(25ml)。有机溶液对无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发，得到600mg油，通过硅胶层析(乙酸乙酯/n-己烷1/1)纯化，得到540mg白色固体，过夜悬浮在二乙基醚(5ml)和n-己烷(20ml)。过滤悬浮液得到110mg白色固体。收率20％。
分析数据：m.p.108-110℃，TLC硅胶(n-己烷/乙酸乙酯1/1 r.f.0.33)。元素分析，计算值C(66.91％)，H(10.26％)，N(5.38％)，B(2.08％)；实测值C(66.82％)，H(10.61％)，N(5.35％)，B(1.93％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δH：8.81(1H，br)；7.68(1H，d，J＝8.80Hz)；4.93(1H，d，J＝5.2)；4.28(1H，dd，J＝8.8，4.3)；4.05(1H，dd，J＝8.6，1.8)；3.92(1H，m)；2.52(1H，m)；2.20(1H，m)，2.17(2H，t，J＝7.1)；2.00(1H，m)；1.83(1H，t，J＝5.8)；1.78(1H，m)；1.64(1H，m)；1.62(1H，m)；1.49(2H，m)；1.34(1H，d，J＝10.0)；1.31-1.17(21H，m)；1.04(3H，d，J＝6.4)；0.91-0.83(9H，m)；0.81(3H，s)。
根据上述步骤制备的其他化合物包括下列实施例化合物：
实施例D.8.1
(2S)-2-[(苄氧基羰基)氨基]-4-甲基戊酰胺，N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001581
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羟基丙基]-
Figure BDA0000133152100001582
分析数据：TLC(CHCl3 9/MeOH 1，R.f.0.63)，m.p.38-40℃，元素分析，计算值C(64.60％)，H(8.54％)，N(6.85％)；实测值C(62.44％)，H(8.24％)，N(7.47％)。
1H NMR(DMSO-d6)δH：8.78(1H，br)；7.82(1H，d，J＝8.60Hz)；7.52(1H，d，J＝8.1)；7.40-7.27(6H，m)；5.02(2H，br s)；5.00(1H，d，J＝5.1)；4.28(1H，dd，J＝8.6，J＝4.2)；4.12(1H，q，J 7.8)；4.05(1H，dd，J＝8.6，J＝1.8)；3.94(1H，m)；2.52(1H，m)；2.19(1H，m)；2.01(1H，m)；1.83(1H，t，J＝5.8)；1.78(1H，m)；1.74-1.55(5H，m)；1.46(2H，m)；1.32(1H，d，J＝10.1)；1.24(3H，s)；1.22(3H，s)；1.04(3H，d，J＝6.2)；0.91-0.82(12H，m)；0.80(3H，s)。
实施例D.8.2
10-(1，3-二氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-癸-酰胺-N-[(1S)，(2R)-2-羟基，1-[[(1R)-1-r(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001583
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基羰基]-丙基]-
Figure BDA0000133152100001584
分析数据：TLC(CHCl3 9/MeOH 1 R.f.0.83)，元素分析，计算值C(66.52％)，H(8.43％)，N(6.37％)；实测值C(66.76％)，H(8.48％)，N(6.311H NMR(DMSO-d6)δH：8.80(1H，br)；7.85(4H，m)，7.67(1H，d，J＝8.80Hz)；4.93(1H，d，J＝5.5)，4.28(1H，dd，J＝8.6，4.0)；4.04(1H，dd)；3.92(1H，m)；3.56(2H，t，J＝8.1)；2.49(1H，m)；2.23-2.12(3H，m)；2.00(1H，m)；1.82(1H，t，J＝6.6)；1.78(1H，m)；1.73-1.53(5H，m)；1.48(2H，m)；1.33(1H，d，J＝10.1)；1.31-1.17(20H，m)；1.03(3H，d，J＝6.2)；0.84(6H，d，J＝6.6)；0.80(3H，s)。
根据上述实施例D.8，D.8.1和D.8.2的步骤制备的其他化合物列在表D-8。
表D-8
Figure BDA0000133152100001591
Figure BDA0000133152100001611
Figure BDA0000133152100001621
Figure BDA0000133152100001631
根据文献步骤制备用于合成实施例D.8.3，D.8.7，D.8.11，D.8.12和D.8.13的中间体羧酸。化合物2，2-二甲基癸酸的制备如Roth等，J.Med.Chem.1992，35，1609-1617中所述。化合物4-(3-吡啶基)苯甲酸，3-(3-吡啶基)苯甲酸和6-苯基-2-吡啶羧酸根据Gong等，Synlett，2000，(6)，829-831中所述的步骤制备。化合物3-丙氧基苯甲酸根据Jones，J.Chem.Soc.1943，430-432中所述的步骤制备。
实施例D.8.18
2-吡嗪甲酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001642
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-氨基甲酰基乙基]
Figure BDA0000133152100001651
基本上根据上述实施例D.8，D.8.1和D.8.2的步骤，从实施例C.3的(2S)-2-氨基-3-氨基甲酰基丙酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]；盐酸盐开始，制备该化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：9.20(1H，d，J＝1.29Hz)；9.02(1H，d，J＝8.52Hz)；8.91(1H，d，J＝2.45Hz)；8.81-8.76(2H，m)；7.42(1H，s)；6.95(1H，s)；5.00-4.80(1H，m)；4.30-4.08(1H，m)；2.85-2.72(1H，m)；2.62-2.56(2H，m)；2.25-2.15(1H，m)；2.06-1.98(1H，m)；1.84(1H，t，J＝5.54Hz)；1.81-1.76(1H，m)；1.72-1.58(2H，m)；1.32-1.26(1H，m)；1.23(8H，d，J＝5.36Hz)；0.85-0.79(9H，m)。
实施例D.8.19
癸酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-氨基甲酰基乙基]
Figure BDA0000133152100001654
基本上根据上述实施例D.8，D.8.1和D.8.2的步骤，从实施例C.3的(2S)-2-氨基-3-氨基甲酰基丙酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001655
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]；盐酸盐开始，制备该化合物。
实施例D.8.20
4-丁基苯甲酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001661
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-氨基甲酰乙基]
Figure BDA0000133152100001662
基本上根据上述实施例D.8，D.8.1和D.8.2的步骤，从实施例C.3的(2S)-2-氨基-3-氨基甲酰基丙酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001663
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]；盐酸盐制备该化合物。
实施例D.9
癸酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001664
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰)氨基]乙基]-
Figure BDA0000133152100001665
癸酸(330mg，1.95mmol，1.2当量)溶解于无水DMF(20ml)中，并在氮气和室温下加入TBTU(620mg，1.95mmol，1.2当量)。溶液搅拌10分钟，在0-5℃冷却，加入NMM(0.53ml，4.9mmol，3当量)和实施例C.4的(2S)-2-氨基-3-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]丙酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001666
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]-，盐酸盐(800mg，1.58mmol，1当量)，所得混合物室温下搅拌3小时。溶液倾倒于水(200ml)，以乙酸乙酯(100ml)萃取，再用柠檬酸2％(50ml)，碳酸氢钠2％(50ml)，NaCl 2％(50ml)溶液洗涤。有机溶液对无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，并悬浮于二乙基醚(20ml)30分钟。该悬浮液过滤，干燥后得到330mg白色固体。收率33％。M.P.：134-136℃，TLC，硅胶，(洗脱剂n-己烷/乙酸乙酯，r.f.0.5)。元素分析，计算值C(69.33％)，H(9.37％)，N(6.74％)，B(1.73％)；实测值C(％)，H(％)，N(23％)，B(％)。
1H NMR(DMSO-d6)8.74(1H，d，J＝3.5Hz)；8.25(1H，t，J＝5.6)；7.95(1H，d，J＝7.9)；7.71(2H，d，J＝8.1)；7.25(2H，t，J＝8.1)；4.59(1H，m)；4.1(1H，dd，J＝1.8，8.8)；3.49(2H，m)；2.59(1H，m)；2.35(3H，s)；2.20(1H，m)；2.09(1H，t，J＝7.3)；2.02(1H，m)；1.83(1H，t，J＝5.5)；1.78(1H，m)；1.62(2H，m)；1.44(2H，m)；1.36-1.21(17H，m)；1.25(3H，s)，1.22(3H，s)；0.85(3H，t，J＝6.8)；0.80(9H，m)。
实施例D.10
2-S-癸酰基氨基-3-(己酰基氨基)-丙酰胺，N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001671
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]。
Figure BDA0000133152100001672
癸酸(170mg，0.98mmol，1.2当量)溶解于无水DMF(15ml)中，并在氮气和室温下加入TBTU(310mg，0.98mmol，1.2当量)。溶液搅拌20分钟，在0-5℃冷却，并加入NMM(0.271ml，2.46mmol，2.5当量)和实施例C.5的2-S-氨基-3-(己酰基氨基)-丙酰胺，N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001673
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]，盐酸盐(400mg，0.82mmol，1当量)，所得混合物室温下搅拌3小时。溶液倾倒于水(150ml)，以乙酸乙酯(100ml)萃取，用柠檬酸2％(50ml)，碳酸氢钠2％(50ml)，NaCl 2％(50ml)溶液洗涤。有机溶液对无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发和悬浮于乙酸乙酯(20ml)30分钟。悬浮液过滤和干燥，得到230mg白色固体，收率47％。
分析数据：m.p.135-137℃，TLC硅胶(洗脱剂己烷/乙酸乙酯2/1，R.f.＝0.27)。元素分析，计算值C(67.64％)，H(10.35％)，N(6.96％)；实测值C(66.93％)，H(10.29％)，N(7.14％)。
1H NMR(DMSO-d6)δH：8.67(1H，d，J＝2.9Hz)；7.83(1H，d，J＝8.2)；7.67(1H，t，J＝5.5)；4.41(1H，m)；4.10(1H，dd，J＝1.5，8.6)；3.25(2H，m)；2.56(1H，m)；2.20(1H，m)；2.13-1.95(5H，m)；1.84(1H，t，J＝5.5)；1.78(1H，m)；1.64(2H，m)；1.46(4H，m)；1.35-1.15(27H，m)；0.84(9H，m)；0.79(3H，s)。
实施例D.11
2-S-癸酰基氨基-3-(4-氟磺酰氨基)丙酰胺，N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001681
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]。
Figure BDA0000133152100001682
癸酸(160mg，0.94mmol，1.2当量)溶解于无水DMF(20ml)中，并在室温和氮气下加入TBTU(300mg，0.94mmol，1.2当量)。溶液搅拌20分钟，0-5℃下冷却，并加入NMM(0.259ml，2.36mmol，2.5当量)和实施例C.6的2-S-氨基-3-(4-氟磺酰氨基)丙酰胺，N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001683
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]，盐酸盐(430mg，0.78mmol，1当量)，所得混合物室温下搅拌2小时。溶液倾倒于水(200ml)中，以乙酸乙酯(100ml)萃取，用下列溶液洗涤：柠檬酸2％(50ml)，碳酸氢钠2％(50ml)，NaCl 2％(50ml)。有机溶液对无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，并通过硅胶层析(洗脱剂n-己烷/乙酸乙酯2/1)纯化。溶剂蒸发，加入n-己烷，得到100mg固体。收率19％。
分析数据：m.p.83-85℃，TLC硅胶(洗脱剂己烷/乙酸乙酯2/1，R.f.＝0.53)。
1H NMR(DMSO-d6)δH：8.45(1H，d，J＝3.8Hz)；7.83(3H，m)；7.63(1H，t，J＝6.2)；7.42(2H，t，J＝8.8)；4.40(1H，m)；4.12(1H，dd，J＝1.5，8.6)；2.95(2H，m)；2.64(1H，m)；2.21(1H，m)；2.17(2H，t，J＝7.3)；2.01(1H，m)；1.83(1H，t，J＝5.5)；1.78(1H，m)；1.62(2H，m)；1.45(2H，m)；1.4-1.1(23H，m)；0.87-0.8(9H，m)；0.79(3H，s)。
实施例D.12
2-S-癸酰氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基乙酰氨基)丙酰胺，N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001691
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]。
Figure BDA0000133152100001692
癸酸(80mg，0.48mmol，1.2当量)溶解于无水DMF(20ml)，在室温和氮气下加入TBTU(150mg，0.48mmol，1.2当量)。溶液搅拌20分钟，在0-5℃冷却，并加入NMM(0.13ml，1.2mmol，2.5当量)和实施例C.7的2-S-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基乙酰氨基)丙酰胺，N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001693
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]，盐酸盐(230mg，0.4mmol，1当量)，所得混合物室温下搅拌2小时。溶液倾倒于水(200ml)，以乙酸乙酯(100ml)萃取，用下列溶液洗涤：柠檬酸2％(50ml)，碳酸氢钠2％(50ml)，NaCl 2％(50ml)。有机溶液对无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，并通过硅胶层析(洗脱剂n-己烷/乙酸乙酯1/1)纯化。溶剂蒸发后得到100mg玻璃样固体。收率35.7％。
分析数据：TLC硅胶(洗脱剂己烷/乙酸乙酯1/1，R.f.＝0.53)。元素分析，计算值C(67.13％)，H(9.25％)，N(6.02％)；实测值C(65.38％)，H(9.20％)，N(5.49)。
1H NMR(DMSO-d6)δH：8.65(1H，d，J＝3.5Hz)；7.84(2H，m)；6.83(2H，m)；6.72(1H，dd，J＝1.7，8.1)；4.43(1H，m)；4.10(1H，dd，J＝1.8，8.6)；3.72(3H，s)；3.70(3H，s)；3.30(2H，s)；3.27(2H，m)；2.58(1H，m)；2.19(1H，m)；2.02(3H，m)；1.84(1H，t，J＝5.5)；1.78(1H，m)；1.63(2H，m)；1.43(2H，m)；1.35-1.15(23H，m)；0.87-0.8(9H，m)；0.79(3H，s)。
实施例D.13
2-S-癸酰基氨基-3-(苯基脲基)丙酰胺，N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]。
癸酸(170mg，0.99mmol，1.2当量)溶解于无水DMF(20ml)，并在室温和氮气下加入TBTU(310mg，0.99mmol，1.2当量)。溶液搅拌20分钟，0-5℃下冷却，加入NMM(0.27ml，2.4mmol，2.5当量)和实施例C.8的2-S-氨基-3-(苯基脲基)丙酰胺，N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]，盐酸盐(420mg，0.82mmol，1当量)，和所得混合物在0℃搅拌2小时。溶液倾倒于水(200ml)，以乙酸乙酯(100ml)萃取，用下列溶液洗涤：柠檬酸2％(50ml)，碳酸氢钠2％(50ml)，NaCl 2％(50ml)。有机溶液对无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发和悬浮于二乙基醚(20ml)1小时，过滤并在真空下干燥，得到140mg白色固体，通过硅胶层析(n-己烷/乙酸乙酯1/1)纯化。收率25％。
分析数据：TLC硅胶(洗脱剂己烷/乙酸乙酯1/1，R.f.＝0.4)。
1H NMR(DMSO-d6)δH：8.73(1H，d，J＝3.1Hz)；8.64(1H，br s)；7.97(1H，d，J＝8.2)；7.36(2H，d，J＝8.1)；7.19(2H，t，J＝8.1)；6.87(1H，t，J＝8.1)；6.1(1H，t，J＝6.0)；4.44(1H，m)；4.10(1H，dd，J＝1.8，8.6)；3.41(1H，m)；3.22(1H，m)；2.59(1H，m)；2.19(1H，m)；2.10(2H，t，J＝7.3)；2.02(1H，m)；1.84(1H，t，J＝5.5)；1.78(1H，m)；1.64(2H，m)；1.46(2H，m)；1.35-1.15(23H，m)；0.87-0.8(9H，m)；0.79(3H，s)。
实施例D.14
2-氨基乙酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001712
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-4-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]丁基]，盐酸盐
Figure BDA0000133152100001721
向N-Boc-甘氨酸(383mg，2.18mmol)的无水二氯甲烷(20ml)溶液，加入N-甲基吗啉(275μl，2.5mmol)。混合物冷却至-15℃，然后缓慢加入氯甲酸异丁酯(286μl，1.2mmol)。15分钟后，加入实施例C.1的(2S)-2-氨基-5-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]戊酰胺，N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001722
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]-盐酸盐(1.00g，2.0mmol)和另加入N-甲基吗啉(275μl，2.5mmol)。反应混合物在-15℃-10℃搅拌4小时，然后浓缩至小体积，并在乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)之间分配。水相进一步以乙酸乙酯(20ml)萃取。合并的有机相对硫酸钠干燥和浓缩。残渣用乙酸乙酯(5ml)吸收，并将溶液逐滴加到己烷(120ml)中，同时室温下搅拌。倾析收集固体，和在真空下干燥(1.18g，95％)。部分该Boc-保护的中间体(1.08g，1.73mmol)溶解于THF(15ml)中，然后加入4NHCl的二
Figure BDA0000133152100001723
烷溶液。室温下搅拌5小时后，混合物浓缩，残渣以二乙基醚(50ml)研磨。所得白色固体通过过滤收集，以二乙基醚洗涤，并在真空下干燥，生成856mg的标题化合物(收率88％)。
1H NMR(DMSO-d6)：8.76(1H，d，J＝3.1Hz)；8.68(1H，d，J＝8.1)；8.56(1H，br)；8.06(3H，m)；7.91(2H，br)；4.43(1H，m)；4.14(1H，dd，J＝8.6，J＝1.6)；3.60(2H，m)；3.15(2H，br)；2.67(1H，m)；2.23(1H，m)；2.04(1H，m)；1.87(1H，t，J＝5.8)；1.81(1H，m)；1.75-1.60(3H，m)；1.52(3H，m)；1.41-1.28(3H，m)；1.27(3H，s)；1.23(3H，s)；0.86(3H，d，J＝6.4)；0.84(3H，d，J＝6.4)；0.81(3H，s)。
实施例D.15
3-氨基丙酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001731
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-4-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]丁基]；盐酸盐
Figure BDA0000133152100001732
向在0℃冷却的实施例D.3.118的3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]丙酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001733
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-4-[[亚氨基(硝基氨基)甲基-]氨基]丁基]-，(42mg，0.075mmol)的二乙基醚(1.0ml)溶液，加入10％v/v氢氯化物的二乙基醚(2ml)溶液。混合物搅拌5小时，同时加温至室温。所得固体通过过滤收集，以二乙基醚(3×3ml)洗涤，并在真空下干燥，得到33mg标题化合物(收率76％)。
LC-MS 538.7，MH+.ESI POS；AQA；喷雾器4kV/撇乳器：20V/探测器250C。
根据上述实施例，从表D.3中相应的Boc保护的化合物开始制备的其他化合物列在下表D-15。
表D-15
Figure BDA0000133152100001741
实施例D.16
其他化合物的合成
遵循实施例D.9-D.13的步骤，通过癸酸与实施例C.9的中间体反应制备下列化合物。
Figure BDA0000133152100001751
Figure BDA0000133152100001761
实施例D.17
4-丁基苯甲酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001762
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-(氨基乙基)-盐酸盐。
Figure BDA0000133152100001763
将实施例D.16.6的4-丁基苯甲酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(苄氧基羰基酰胺)乙基]-(400mg，0.62mmol，1当量)溶解于1，4-二
Figure BDA0000133152100001772
烷(10ml)和甲醇(5ml)。向该溶液加入Pd/C 10％(40mg)和HCl 4N 1，4-二烷(1.1当量)。混合物在1巴压力下加氢。反应结束时，对celite过滤Pd/C，减压下去除溶剂，得到白色泡沫。收率95％，320mg。分析数据：
1H NMR(DMSO-d6)：8.76(1H，d)；8.55(1H，d)；8.15(3H，br s)；7.95(2H，d)；7.25(2H，d)；4.8(1H，m)；4.2(1H，d)；2.80(1H，m)；2.62(2H，t)；2.23(1H，m)；2.04(1H，m)；1.87(1H，t)；1.80(1H，m)；1.75-1.50(2H，m)，(2H，m)；1.41-1.20(6H，d)，(6H，m)；1.0-0.80(3H，d)；(3H，d)；(3H，s)，(3H t)。
实施例D.18
2-S-(4-丁基苯甲酰氨基)-3-(2-吡嗪并羰基氨基)-N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001774
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]。
Figure BDA0000133152100001775
2-吡嗪羧酸(76mg，0.61mmol，1.1当量)溶解于无水DMF(5ml)，并在室温和氮气下加入TBTU(200mg，0.61mmol，1.1当量)。溶液搅拌15分钟，在0-5℃冷却，加入NMM(0.20ml，1.85mmol，3.3当量)和实施例D.17的4-丁基苯甲酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001776
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-(氨基乙基)-盐酸盐，(310mg，0.56mmol，1当量)，所得混合物在25℃搅拌4小时。溶液倾倒于水(100ml)，以乙酸乙酯(50ml)萃取，用下列溶液洗涤：柠檬酸2％(50ml)，NaCl 2％(50ml)，碳酸氢钠2％(50ml)，NaCl 2％(50ml)。有机溶液对无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，并悬浮于二乙基醚-n-己烷1小时，得到白色固体，过滤和真空下干燥后得到白色粉末。收率52％。180mg。
分析数据：M.p.70-72℃。
1H NMR(DMSO-d6)：9.20(1H，s)；9.0(1H，t)；8.85(1H，d)；8.8(1H，d)；8.78(1H，d)；8.60(1H，d)；7.82(2H，d)；7.35(2H，d)；4.8(1H，m)；4.1(1H，d)；3.80(1H，m)；3.62(1H，m)；2.82(1H，b)；2.65(2H，m)；2.2-2.0(2H，m)；1.80(1H，m)；1.75-1.50(2H，m)，(2H，m)；1.41-1.20(6H，d)，(6H，m)；1.0-0.80(3H，d)；(3H，d)；(3H，s)，(3H t)。
实施例D.19
4-丁基苯甲酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001781
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[4-氟-苯磺酰胺]乙基]-
Figure BDA0000133152100001782
在0-5℃下，实施例D.17的4-丁基苯甲酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001783
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(苄氧基羰基酰胺)乙基]-，(2,75g，5,02mmol，1当量)溶解于无水二氯甲烷。向该溶液中加入4-氟苯磺酰氯(1,07g，5,52mmol，1，1当量)，和几分钟后逐滴加入N-甲基吗啉(NMM)(1,1lg，11,04mmol，2，2当量)。混合物在0-5℃搅拌30分钟，然后在10℃搅拌1小时。减压下去除溶剂，粗产物溶解于乙酸乙酯，并以柠檬酸2％(50ml)溶液，再以碳酸氢钠2％(50ml)溶液和氯化钠2％(50ml)溶液洗涤。溶液对无水硫酸钠干燥，减压下蒸发溶剂。粗产物通过硅胶层析(洗脱剂乙酸乙酯/n-己烷1/2)纯化，收集的级分减压下蒸发，并将白色固体悬浮于二乙基醚，过滤和真空干燥，得到白色蜡状物。收率60％，2g。分析数据：
1H NMR(DMSO-d6)：8.60(1H，d)；8.30(1H，d)；7.85(3H，m)；7.8(2H，d)；7.38(2H，d)；7.30(2H，d)；4.62(1H，m)；4.15(1H，d)；3.25(2H，br)；2.61(3H，m)；2.3-2.0(1H，m)；(1H，m)；1.80(1H，m)；1.75-1.50(2H，m)，(2H，m)；1.41-1.20(6H，d)，(6H，m)；1.0-0.80(3H，d)；(3H，d)；(3H，s)，(3H t)。
实施例D.20
4-丁基苯甲酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，aS，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001791
硼杂环戊烷-2-基-]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(2，5-二甲基-2H-吡唑)羰基氨基]乙基]-
Figure BDA0000133152100001792
实施例D.17的4-丁基苯甲酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001793
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(苄氧基羰基酰胺)乙基]-，(0,9g，1,64mmol，1当量)溶解于无水二氯甲烷(10ml)。所得溶液冷却至0℃＜T＜5℃，并加入N-甲基-吗啉(0.381g，3.78mmol，2.3当量)。向混合物中加入1，3-二甲基-1H-吡唑-5-碳酰氯(Rn[55458-67-8])(0.286mg，1,8mmol，1，1当量)。混合物搅拌1小时，温度升高至20℃。混合物减压下蒸发，悬浮于乙酸乙酯(50ml)，以2％柠檬酸溶液(30ml)，2％碳酸氢钠(30ml)，2％氯化钠(30ml)洗涤。有机层对无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。粗产物通过硅胶层析(洗脱剂乙酸乙酯/n-己烷8/2)纯化。收集的馏分蒸发后得到白色粉末，悬浮于二乙基醚，过滤后得到所需化合物。收率65％，650mg。Rf.0.62。分析.据：M.p.62-64℃。
1H NMR(DMSO-d6)：8.82(1H，d)；8.40(2H，m)；7.85(2H，d)；..3(2H，d)；6.5(1H，s)；4.8(1H，m)；4.15(1H，d)；3.9(3H，s)；..61(2H，m)；2.65(3H，m)；2.25(1H，m)；2.15(3H，s)；2.0(1H，m)；1.80(1H，m)；1.75-1.50(4H，m)，1.41-1.20(5H，m)，(6H，m)；0.90(3H，t)；0.8(9H，m)；
实施例D.21
4-丁基苯甲酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，aS，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001801
硼杂环戊烷-2-基-]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-(4-甲基苯基脲基磺酰氨基)乙基]-
Figure BDA0000133152100001802
实施例D.17的4-丁基苯甲酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001803
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(苄氧基羰基酰胺)乙基]-，(0,7g，1,27mmol，1当量)溶解于无水THF(10ml)中，溶液在0-5℃冷却。加入三乙胺(0,4ml，1,8mmol，2，2当量)和实施例G.1X的(4-甲基苯基)-脲基-磺酰氯(0,34g，1,38mmol，1,09当量)。悬浮液于25℃搅拌1小时，然后倾倒于柠檬酸1％溶液(30ml)，并以乙酸乙酯(50ml)萃取。有机溶液以氯化钠2％溶液洗涤，对无水硫酸钠干燥，过滤，减压下蒸发，得到粗产物，通过硅胶层析(洗脱剂乙酸乙酯/n-己烷1/1)纯化Rf 0.64。收集的级分蒸发，油与二乙基醚共蒸发，以得到白色泡沫。收率31％，280mg。
分析数据：M.p.115-120℃。
1H NMR(DMSO-d6)：8.80(1H，s)；8.40(1H，d)；7.82(2H，d)；7.3(2H，d)；7.25(2H，d)；7.00(2H，d)；4.62(1H，m)；4.15(1H，d)；2.61(3H，m)；2.3-2.0(3H，s)；1.80(1H，m)；1.75(2H，m)，1.6(4H，m)，1.2(13H，m)；0.9(3H，s)，0.8(9H m)。
实施例D.22
4-苯氧基苯甲酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001811
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-(3-苯基-脲基)乙基]-
Figure BDA0000133152100001812
将实施例D.25.2的4-苯氧基苯甲酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001813
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-(氨基)乙基]-盐酸盐(1g，17mmol，1当量)溶解于无水二氯甲烷(30ml)，并加入N-甲基-吗啉(0.2g，18.8mmol，1.1当量)。溶液冷却在0-5℃，并加入苯基异氰酸酯(0.22g，17.7mmol，1.1当量)的二氯甲烷(ml)。混合物在0-5℃下搅拌1小时。溶液以氯化钠2％溶液(50ml)洗涤，对无水硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。粗产物悬浮于二乙基醚(20ml)，搅拌2小时，过滤，并在50℃下真空干燥，得到白色粉末。收率74.3％，0.84g。
分析数据：M.p.143-145℃。
1H NMR(DMSO-d6)：8.9(1H，d)；8.75(1H，s)；8.59(1H，d)；7.95(2H，d)；7.45(2H，t)；7.35(2H，d)；7.2(3H，m)；7.1(4H，m)；6.9(1H，m)；6.25(1H，t)；4.65(1H，m)；4.10(1H，d)；3.65(1H，m)；3.4(1H，m)；2.6(1H，m)；2.2(1H，m)；2.1(1H，m)；1.85(2H，m)；1.65(2H，m)，1.3(3H，m)；(6H，d)；0.80(9H，t)。
实施例D.23
4-丁基苯甲酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，aS，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001821
硼杂环戊烷-2-基-]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-(4-甲基苯磺酰脲基)乙基]-
Figure BDA0000133152100001822
将实施例D.17的4-丁基苯甲酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001823
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-(氨基乙基)-盐酸盐(560mg，1.07mmol，1当量)溶解于无水二氯甲烷(20ml)，溶液冷却在0-5℃。加入N-甲基-吗啉(0.125ml，1.129mmol，1.1当量)；和4-甲苯磺酰异氰酸酯(0.22g，1.12mmol，1.1当量)，混合物室温下搅拌2小时。混合物以柠檬酸2％溶液(20ml)和氯化钠2％溶液(25ml)洗涤。有机层对无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发。粗产物溶解于二乙基醚(40ml)，并蒸发溶剂。粗产物悬浮于n-己烷(20ml)，室温下搅拌1小时，过滤，并在50℃下真空下干燥，从而得到白色粉末。收率75.6％，0.55g。
分析数据：M.p.168-170℃。
1H NMR(DMSO-d6)：10.8(1H，s)；8.75(1H，d)；8.35(1H，d)；7.75(4H，m)；7.35(5H，m)；6.65(1H，t)；4.5(1H，t)；4.1(1H，d)；3.5(1H，m)；3.25(1H，m)；2.65(3H，m)；2.3(3H，d)；2.2(1H，m)；2.1(1H，m)；1.80(2H，m)；1.65(4H，m)，1.3(12H，m)；0.80(12H，m)。
实施例D.24
其他化合物的合成
遵循实施例D.18-D.23的步骤，下列化合物的制备方法是将实施例D.17或D.25的中间体与恰当的可商购羧酸，酰卤，磺酰卤，异氰酸酯，磺酰异氰酸酯，或与实施例G.14，G.15和G.16的化合物反应。所有得到的化合物的特征在于1H-NMR。
表D-24
Figure BDA0000133152100001851
Figure BDA0000133152100001861
Figure BDA0000133152100001871
Figure BDA0000133152100001881
Figure BDA0000133152100001891
Figure BDA0000133152100001901
Figure BDA0000133152100001911
Figure BDA0000133152100001921
Figure BDA0000133152100001931
Figure BDA0000133152100001941
实施例D.25
其他化合物的合成
遵循实施例D17的步骤，从实施例D.16.8和D.16.9的化合物开始，制备下列化合物。
表D-25
Figure BDA0000133152100001952
Figure BDA0000133152100001961
实施例D.26
4-丁基苯甲酰胺，N-[(1R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001962
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]乙基]-
遵循用于制备实施例D.17化合物的同样步骤，利用D-天冬酰胺作为起始材料，制备中间体4-丁基苯甲酰胺，N-[(1R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001964
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-(氨基乙基)-盐酸盐。然后，遵循实施例D.18中所述步骤，该中间体与4-甲基苯甲酸反应，得到标题化合物。
1H NMR(MeOD-d4)：8.88(2H，d)；8.45(2H，m)；7.8(2H，d)；7.7(2H，d)；7.35(2H，m)；7.25(2H，d)；4.75(1H，m)；4.1(1H，d)；3.8(1H，m)；3.65(2H，m)；2.65(3H，m)；2.2(1H，m)；2.1(1H，m)；1.8(2H，m)；1.6(4H，m)；1.3-1.1(2H，m)；0.9-0.80(14H，m)。
实施例E.1
硼酸，[(1R)-1-[[(2S)-5-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]-2-[(2-萘酰基)氨基]-1-氧代戊基]氨基]-3-甲基丁基]-.
Figure BDA0000133152100001971
实施例D.1.1的萘-2-甲酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100001972
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]-氨基]羰基]-4-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]丁基]-(564mg，0.90mmol)，2-甲基丙基硼酸(222mg，2.19mmol)和4N氢氯化物二
Figure BDA0000133152100001973
烷溶液(225μl)的混合物在甲醇∶己烷(40∶60)多相混合物(10ml)中室温下搅拌4小时。加入己烷(4ml)，混合物搅拌一会儿，然后移出己烷层。加入新鲜己烷(5ml)和2-甲基丙基硼酸(100mg，0.99mmol)，并在室温下搅拌混合物3小时。移出己烷层，并以己烷(2×5ml)洗涤甲醇相。甲醇相浓缩后得到的残渣通过硅胶层析纯化，首先以乙酸乙酯洗脱，然后以40∶40∶20丙酮∶甲醇∶己烷混合物洗脱。产物重溶解于乙酸乙酯(250ml)和甲醇(6ml)的混合物，并以水(2×25ml)洗涤有机相，对硫酸钠干燥和浓缩。残渣在80℃真空下干燥3小时，得到白色固体的产物(280mg，收率64％)。M.p.170-190℃。
1H NMR(DMSO-d6)：8.76(1H，m)；8.51(2H，br)；8.09-7.09(5H，m)；7.88(2H，br)；7.60(2H，br)；4.67(1H，m)；3.17(2H，m)；2.58(1H，m)；1.81(2H，m)；1.56(3H，m)；1.38-1.11(4H，m)；0.83(1H，m)；0.81(1H，m)；0.74(3H，d，J＝6.4)；0.74(3H，d，J＝6.4)。
元素分析    计算值：C  54.33％    H6.43％    N17.28％    B2.22％
            实测值：C  54.87％    H6.64％    N17.00％    B2.12％
主要根据上述实验步骤制备的其他化合物列在表E-1。
表E-1
Figure BDA0000133152100001981
Figure BDA0000133152100001991
Figure BDA0000133152100002001
Figure BDA0000133152100002021
Figure BDA0000133152100002031
根据上述实施例E.1的步骤制备的其他化合物列在表E-1A中。
表E-1A
Figure BDA0000133152100002041
Figure BDA0000133152100002051
根据上述实施例E.1的步骤制备的其他化合物列在表E-1B中。
表E-1B
Figure BDA0000133152100002052
Figure BDA0000133152100002061
根据上述实施例E.1的步骤，从实施例D.8.19和D.8.20的化合物开始制备的其他化合物列在表E-1C。
表E-1C
Figure BDA0000133152100002062
Figure BDA0000133152100002071
根据上述实施例E.1的步骤，从实施例D.2.9和D.2.10的化合物开始制备的其他化合物列在表E-1D中。
表E-1D
实施例E.2
硼酸，[(1R)-1-[[(2S)-5-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]-2-[(癸酰基)氨基]-1-氧代戊基]氨基]-3-甲基丁基]-.
Figure BDA0000133152100002091
将实施例D.1的癸酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100002092
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-4-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]丁基]-(77mg，0.12mmol)溶解于Et2O(1mL)，0℃下小心加入HCl 37％(2mL)。让反应混合物加温至室温，并振荡过夜。混合物浓缩至干燥，残渣溶解于MeOH(1mL)，通过ISOLUTE PSA柱体，并以MeOH洗涤。溶剂蒸发，反应粗产物以ISOLUTE SPE-DIOL柱体(DCM∶MeOH 1∶1)纯化，得到标题化合物(19mg，收率33％)。
NMR(DMSO+D2O，343K)：4.20(m，1H)；3.13(m，2H)；3.05(m，1H)；2.10(t，J＝6.2Hz，2H)；1.69(m，1H)；1.53-1.40(m，4H)；1.39-1.20(m，14H)；0.84(m，9H)。
LC-MS 468.9，MH+.ESI POS；AQA；喷雾器4kV/撇乳器：20V/探测器250℃。
主要根据上述实验步骤制备的其他化为列在表E-2中。
表E-2
Figure BDA0000133152100002101
Figure BDA0000133152100002111
Figure BDA0000133152100002121
Figure BDA0000133152100002131
Figure BDA0000133152100002141
Figure BDA0000133152100002151
Figure BDA0000133152100002161
Figure BDA0000133152100002171
Figure BDA0000133152100002181
Figure BDA0000133152100002191
Figure BDA0000133152100002201
Figure BDA0000133152100002221
Figure BDA0000133152100002231
根据上述实施例E.2的步骤制备的其他化合物列在表E-2A。
表E-2A
Figure BDA0000133152100002232
Figure BDA0000133152100002241
实施例E.3
硼酸，[(1R)-1-[[(2S，3R)-3-羟基-2-[(4-丁基苯甲酰)氨基]-1-氧代丁基]氨基]-3-甲基丁基]。
Figure BDA0000133152100002242
将实施例D.3.179的4-丁基苯甲酰胺，N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100002243
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]-羰基]-2-羟基丙基]-(1.38g，2.63mmol)，2-甲基丙基硼酸(0.75g，7.37mmol)和2N盐酸水溶液(2ml)的混合物在甲醇(20ml)和己烷(20ml)多相混合物中室温下搅拌16小时。混合物以甲醇(20ml)和己烷(20ml)稀释，然后移出己烷层。向甲醇层加入乙酸乙酯(50ml)，接着浓缩。残渣以乙酸乙酯吸收，并浓缩混合物。重复该步骤(2-3次)，直到获得无定形白色固体。然后，固体以二乙基醚(10-15ml)研磨，并倾析移出上清液。重复该步骤4次。进一步以二乙基醚(15ml)研磨后，白色固体通过过滤收集，并在真空下室温干燥(0.724g，收率70％)。
1H NMR(MeOH-d4)：7.83(2H，d，J＝8.2)；7.34(2H，d，J＝8.2)；4.77(1H，d，J＝6.4)；4.36-4.28(1H，m)；2.77(1H，t，J＝7.6)；2.71(2H，t，J＝7.6)；1.72-1.58(3H，m)；1.46-1.32(4H，m)；1.29(3H，d，J＝6.4)；0.97(3H，t，J＝7.34)；0.94(6H，dd，J＝1.1，6.6)
根据上述实施例E.3的步骤制备的其他化合物列在表E-3中。
表E-3
Figure BDA0000133152100002251
Figure BDA0000133152100002271
Figure BDA0000133152100002281
Figure BDA0000133152100002291
实施例E.4
硼酸，[(1R)-1-[[(2S，3R)-3-羟基-2-[[4-(3-吡啶基)苯甲酰]氨基]-1-氧代丁基]氨基]-3-甲基丁基]。
Figure BDA0000133152100002292
将实施例D.8.3的4-(吡啶-3-基)苯甲酰胺，N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100002293
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羟基丙基]-(155mg，0.283mmol)，2-甲基丙基硼酸(81mg，0.793mmol)和2N盐酸水溶液(0.3ml)的混合物在甲醇(3ml)和己烷(3ml)的多相混合物中室温下搅拌24小时。移出己烷层，甲醇层以新鲜己烷(约5ml)洗涤。将乙酸乙酯(10ml)加到甲醇层，接着浓缩。残渣以乙酸乙酯吸收，然后浓缩混合物。重复该步骤(2-3次)，直到获得无定形白色固体。然后，固体以二乙基醚(5ml)研磨，并倾析移出上清液。重复该步骤。残渣(126mg)与相似制备的产物(140mg)合并，并溶解于乙酸乙酯(约40ml)和少量甲醇(2-3ml)。溶液以NaCl饱和溶液(7ml)和10％NaHCO3(2ml)的混合物洗涤。分离层，并以乙酸乙酯(2×20ml)进一步洗涤水相。合并的有机相对硫酸钠干燥和浓缩。残渣以乙酸乙酯(约20ml)和最少量甲醇吸收，然后浓缩至小体积(约5ml)。通过过滤收集所得白色固体，并在50℃下真空干燥(160mg，总收率65％)。
1H NMR(MeOH-d4)：8.90(1H，s)；8.49(1H，d，J＝4.0)；8.20(1H，d，J＝8.1)；8.06(2H，d，J＝8.1)；7.85(2H，d，J＝8.1)；7.58(1H，t br.，J＝6.0)；4.80(1H，d，J＝3.9)；4.40-4.29(1H，m)；2.78(1H，t，J＝7.5)；1.73-1.61(1H，m)；1.38(2H，t，J＝6.9)；1.31(3H，d，J＝6.3)；0.94(6H，d，J＝6.31)。
根据上述实施例E.4的步骤制备的其他化合物列在表E-4。
表E-4
Figure BDA0000133152100002301
Figure BDA0000133152100002311
实施例E.5
硼酸，[(1R)-1-[[(2S)-3-(2-吡嗪羰基氨基)-2-[(4-丁基苯甲酰氨基)]-1-氧代丙基]氨基]-3-甲基丁基]
Figure BDA0000133152100002312
将实施例D.18的2-S-(4-丁基苯甲酰氨基)-3-(2-吡嗪基羰基氨基)-N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二
Figure BDA0000133152100002313
硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]，(120mg，0.19mmol，1当量)溶解于甲醇(2ml)和n-己烷(2ml)。向该溶液加入异丁基硼酸(60mg，0.57mmol，3当量)和HCl 4N 1，4-二
Figure BDA0000133152100002314
烷(0.07ml，0.28mmol，1.5当量)。所得bifasic混合物室温下搅拌20小时，移出n-己烷，甲醇溶液以n-己烷(2ml)洗涤，并在减压下蒸发。粗产物悬浮于二乙基醚/n-己烷/4ml)，室温下搅拌，过滤，得到白色粉末。收率65％，69mg。
分析数据：M.p.145-150℃。
1H NMR(MeOD-d4)：9.3(1H，s)；8.85(1H，s)；8.75(1H，s)；7.8(2H，d)；7.3(2H，d)；5.1(2H，t)；4(2H，dd)；2.8(1H，t)；2.75(2H，t)；1.65(3H，m)；1.4(4H，m)；1.0(3H，t)0.9(6H，dd)。
根据上述实施例E.5的步骤制备的其他化合物列在表E-5。
表E-5
Figure BDA0000133152100002321
Figure BDA0000133152100002331
Figure BDA0000133152100002341
Figure BDA0000133152100002361
Figure BDA0000133152100002371
Figure BDA0000133152100002381
Figure BDA0000133152100002391
Figure BDA0000133152100002401
Figure BDA0000133152100002411
Figure BDA0000133152100002421
实施例F.1
癸酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(4R，5R)-4，5-二环己基-[1，3，2]二硼杂环戊烷an-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-4-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]丁基]-
向如实施例E.2获得的硼酸，[(1R)-1-[[(2S)-5-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]-2-[(癸酰基)氨基]-1-氧代戊基]氨基]-3-甲基丁基]-，(125mg，0.26mmol)的二乙基醚(0.5ml)和二氯甲烷(1ml)混合物的悬浮液，加入数滴甲醇，直到固体完全溶解。加入(1R，2R)-1，2-二环己基-1，2-乙二醇(61mg，0.26mmol)，并在室温下搅拌混合物5小时。反应混合物浓缩至干燥，残渣通过柱层析(硅胶)纯化，以50∶50的乙酸乙酯∶己烷混合物洗脱。接着，产物以己烷研磨，并通过倾析去除溶剂。重复研磨两次。获得蜡状固体产物(65mg，收率37％).M.p.75-100℃。
1H NMR(DMSO-d6)：8.99(1H，d，J＝2.5Hz)；8.52(1H，br)；7.98(1H，d，J＝8.05)；7.88(2H，br)；3.48(2H，d，J＝5.7)；3.14(2H，m)；2.55(1H，m)；2.19(1H，m)；2.10(2H，m)；1.79(2H，m)；1.74-1.35(16H，m)；1.24(22H，m)；1.12(5H，m)；0.89(4H，m)；0.84(9H，m)。
实施例F.2
4-苯基丁酰胺，N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[13，15-二
Figure BDA0000133152100002432
-14-bora-二螺[5.0.5.3]-十五烷-14-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-4-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]-氨基]丁基]-
根据上述实施例F.1的步骤，利用合适的硼酸起始材料和二环己基-1，1’-二醇，制备标题化合物。
分析结果：1H NMR(DMSO-d6)：8.79(1H，d，J＝2.5Hz)；8.52(1H，br)；8.00(1H，d，J＝7.94)；7.85(2H，br)；7.31-7.23(2H，m)；7.20-7.14(3H，m)；4.40-4.30(1H，m)；3.15(2H，m)；2.55(3H，m)；2.14(2H，t，J＝7.3Hz)；1.78(2H，q，J＝7.3Hz)；1.70-0.97(27H，m)；0.84(3H，t，J＝6.7Hz)；0.83(3H，t，J＝6.7Hz)。
实施例F.2.1
4-丁基苯甲酰胺，N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[13，15-二
Figure BDA0000133152100002442
-14-bora-二螺[5.0.5.3]十五烷-14-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羟基丙基]-.
Figure BDA0000133152100002443
根据上述实施例F.1的步骤，利用合适的硼酸起始材料和二环己基-1，1′-二醇，制备标题化合物。
分析结果：1H NMR(DMSO-d6)：8.98(1H，s br.)；8.00(1H，d，J＝8.5)；7.81(2H，d，J＝8.2)；7.31(2H，d，J＝8.2)；5.03(1H，d，J＝6.2)；4.49(1H，dd，J＝8.5，5.0)；4.07-3.98(1H，m)；2.64(1H，t，J＝7.6)；2.57-2.50(1H，m)；1.65-1.21(21H，m)；1.14-1.00(9H，m)；0.90(3H，t，J＝7.4)；0.85(6H，d，6.5)。
实施例G.1
10-(1，3-二氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-癸酸。
Figure BDA0000133152100002451
步骤1：2-十一-10-烯基-1，3-二氧-1，3-二氢异吲哚
向10-十一烯-1-醇(4.23g，24.8mmol)，苯邻二甲酰亚胺(3.65g，24.8mmol)和三苯基膦(6.51g，24.8mmol)的无水四氢呋喃(30ml)的混合物，缓慢加入DEAD(3.9ml，24.8mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液，同时保持温度低于8-10℃。2小时后，另加入DEAD(1.0ml，6.37mmol)和三苯基膦(1.3g，4.96mmol)，室温下搅拌混合物过夜。反应混合物浓缩，残渣以二乙基醚(50ml)研磨。固体通过过滤移出，并以二乙基醚(2×50ml)洗涤。合并的滤液浓缩，残渣以己烷(50ml)40℃下研磨。所得固体通过过滤移出，并以己烷洗涤(2×50ml)。合并的滤液浓缩，和残渣通过柱层析纯化，以10∶2己烷∶乙酸乙酯混合物洗脱。获得低熔点白色固体的产物(4.9g，收率66％)。M.p.25-30℃。
1H NMR(DMSO-d6)7.83(4H，m)；5.76(1H，m)；4.96(1H，dq，J＝17.2，1.6Hz)；4.90(1H，ddt，J＝10.2，2.2，1.1)；3.54(2H，t，J＝7.1)，1.97(2H，q，J＝6.7)；1.56(2H，m)；1.35-1.15(14H，m)。
步骤2：10-(1，3-二氧-1，3-二氢异吲哚-2-基)癸酸
将步骤1的2-十一-10-烯基-1，3-二氧-1，3-二氢异吲哚(2g，6.68mmol)和336(0.2g)的己烷(20ml)和乙酸(6ml)混合物的溶液逐滴加到高锰酸钾(2.76g，20mmol)的水(28ml)溶液，同时在0℃冷却。反应混合物室温下搅拌7小时，然后加入亚硫酸氢钠水溶液，直到紫色消失。然后，混合物以乙酸乙酯萃取，有机相对硫酸钠干燥和浓缩。残渣通过硅胶层析纯化，以2∶1己烷∶乙酸乙酯混合物洗脱。获得白色固体的产物(1.29g，收率61％)。M.p.58-60℃。
1H NMR(DMSO-d6)11.95(1H，br)；7.85(4H，m)；3.55(2H，t，J＝7.2Hz)；2.17(2H，t，J＝7.2Hz)；1.7-1.4(4H，m)；1.22(10H，m)。
实施例G.2
6-(苯磺酰氨基)己酸
将苯磺酰氯(2.5ml，19mmol)加到6-氨基己酸(1g，7.62mmol)的2N NaOH(22ml)和二
Figure BDA0000133152100002461
烷(3ml)溶液，同时在0-5℃搅拌。让混合物加温至室温，并搅拌1小时。反应混合物以乙酸乙酯(50ml)洗涤，然后用37％氢氯酸酸化至pH 2，并以乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并的有机层对硫酸钠干燥和浓缩。残渣以己烷研磨。通过过滤收集固体，并在真空50℃下干燥，得到1.1g标题化合物(收率55％)。
M.p.113-115℃。
1H NMR(DMSO-d6)：11.96(1H，s)；7.79(2H，m)；7.60(4H，m)；2.71(2H，m)；2.13(2H，t，J＝7.14Hz)；1.38(4H，m)；1.21(2H，m)。
实施例G.3
6-(乙基磺酰氨基)己酸
将乙磺酰氯(3.9ml，41.1mmol)的二
Figure BDA0000133152100002462
烷(10ml)溶液加到6-氨基己酸(2g，15.2mmol)的1N NaOH(56ml)和二
Figure BDA0000133152100002463
烷(10ml)溶液，同时在0-5℃搅拌。反应混合物的pH通过添加25％氢氧化钠溶液而调节至8-9。让混合物加温至室温，并搅拌30分钟。另加入25％NaOH溶液以调节pH至约11。3.5小时后，加入1N氢氯酸(15ml)和乙酸乙酯(60ml)。有机层对硫酸钠干燥和浓缩。残渣以二乙基醚(5ml)和己烷(15ml)的混合物研磨。固体通过过滤收集和干燥，得到1.3g标题化合物(收率40％)。
1H NMR(DMSO-d6)：11.9(1H，s)；6.97(1H，t，J＝5.7Hz)；2.97(2H，q，J＝7.1)；2.88(2H，q，J＝6.6)；2.2(2H，t，J＝7.3)；1.47(4H，m)；1.29(2H，m)；1.18(3H，t，J＝7.3)。
实施例G.4
8-(乙基磺酰氨基)辛酸
将乙磺酰氯(1.5ml，15.7mmol)的二
Figure BDA0000133152100002471
烷(5ml)溶液加到8-氨基辛酸(1g，6.28mmol)的1N NaOH(22ml)和二
Figure BDA0000133152100002472
烷(5ml)溶液，同时在0-5℃搅拌。让混合物加温至室温，并搅拌3.5分钟。在此阶段，以1小时间隔，通过添加25％NaOH溶液而调节pH至7-8。反应混合物以二乙基醚(30ml)洗涤。通过添加1N HCl而调节pH至1-2，并以乙酸乙酯(70ml)萃取混合物。有机层对硫酸钠干燥和浓缩。残渣以二乙基醚的混合物研磨。通过过滤收集固体，并在真空下干燥，得到600mg标题化合物(收率38％)。
1H NMR(DMSO-d6)：11.9(1H，s)；6.96(1H，t，J＝6Hz)；2.96(2H，q，J＝7.1)；2.88(2H，q，J＝6.6)；2.2(2H，t，J＝7.3)；1.45(4H，m)；1.26(6H，m)；1.18(3H，t，J＝7.3)。
实施例G.5
3-氨基-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-丙酸，苄基酯。
步骤1：N-t-丁氧基羰基-L-天冬酰胺[可商购]
Figure BDA0000133152100002474
L-天冬酰胺(15g，0.113mol，1当量)和碳酸钠(12g，0.113mol)室温下溶解于水(225ml)和1，4-二
Figure BDA0000133152100002475
烷(225ml)。向该溶液加入二-叔-丁基-二碳酸酯(30g，0.137mol，1.2当量)，并搅拌混合物过夜。减压下蒸发溶剂直到1，4-二
Figure BDA0000133152100002481
烷蒸馏，以HCl 37％调节pH至2，得到白色固体，过滤后，以水洗涤并干燥。收率91％。24g。
分析数据：m.p.175-180℃(lit.175℃)。
1H NMR(DMSO-d6)12.5(1H，br)；7.31(1H，br)；6.91(1H，br)；6.87(1H，d，J＝8.4Hz)；4.23(1H，q，J＝7.7Hz)；2.56-2.36(2H，m)；1.38(9H，s)。
步骤2：N-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-L-天冬酰胺，苄基酯。
Figure BDA0000133152100002482
根据Bioorg.Med.Chem.，6(1998)1185-1208制备化合物。步骤1的N-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-L-天冬酰胺(20.7g，89.1mmol，1当量)溶解于甲醇(500ml)，并加入碳酸铯(15.97g，49mmol，0.55当量)。蒸发溶剂得到白色固体，溶解于N，N-二甲基甲酰胺(200ml)。向悬浮液逐滴加入苄基溴化物(11.6ml，98mmol，1.1当量)，并搅拌混合物过夜。减压下使溶剂减少，加入水(300ml)，以乙酸乙酯(200ml)萃取混合物，用盐水(50ml)洗涤，并减压下移出溶剂，得到粗产物，悬浮于n-己烷(160ml)，过滤并在真空下干燥，得到14.68g白色固体。收率51％。
分析数据：m.p.113-115℃。
1H NMR(DMSO-d6)7.35(6H，m)；7.13(1H，d，J＝7.9Hz)；6.94(1H，br s)；5.10(2H，s)；4.39(1H，q，J＝7.4Hz)；2.6-2.4(2H，m)；2.03(2H，t，J＝7.3)；1.37(9H，s)。
步骤3：3-氨基-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-丙酸，苄基酯。
Figure BDA0000133152100002483
步骤2的N-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-L-天冬酰胺，苄基酯，(2g，6.3mmol，1当量)，溶解于乙腈(80ml)和水(80ml)。溶液冷却至0-5℃，并分部加入碘苯二乙酸酯(3g，9.3mmol，1.5当量)。混合物在0℃搅拌混合物30分钟，然后室温下搅拌4小时。有机溶剂真空下移出，加入二乙基醚和HCl 1N。分离含水层，并以二氯甲烷(100ml)和碳酸氢钠(3.5g)萃取。有机溶剂对无水硫酸钠干燥，减压下蒸发，得到0.65g无色油。收率36％。
分析数据：
1H NMR(DMSO-d6)7.45-7.20(7H，m)；7.20(1H，d，J＝7.7Hz)；5.13(2H，AB q，J＝12.8)；4.01(1H，m)；2.80(2H，m)；1.38(9H，s)。
实施例G.6
(2S)-2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]丙酸。
Figure BDA0000133152100002491
步骤1：2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(4-甲基苯甲酰氨基)丙酸，苄基酯。
实施例G.5的3-氨基-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-丙酸，苄基酯，(690mg，2.34mmol，1当量)溶解于无水DMF(20ml)，加入TBTU(900mg，2.98mmol，1.2当量)。混合物室温下搅拌10分钟，以冰浴冷却至0-5℃，加入NMM(0.51ml，4.68mmol，2当量)和4-甲基苯甲酸(380mg，2.81mmol，1.2当量)。室温下搅拌混合物3小时，倾倒于水(100ml)，并以乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层以柠檬酸2％(50ml)，碳酸氢钠2％(50ml)，NaCl 2％(50ml)的溶液洗涤，对无水硫酸钠干燥，减压下蒸发，得到1g油。收率定量。
分析数据：
1H NMR(DMSO-d6)8.46(1H，br t，J＝5.7Hz)；7.70(2H，d，J＝8.0)；7.35-7.2(8H，m)；5.07(2H，s)；4.29(1H，m)；3.67(1H，m)；3.58(1H，m)；2.36(3H，s)；1.37(9H，s)。
步骤2：(2S)-2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(4-甲基苯甲酰氨基)丙酸。
Figure BDA0000133152100002501
步骤1的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(4-甲基苯甲酰基氨基)-丙酸，苄基酯，(930mg，2.25mmol)，溶解于甲醇(25ml)，并加入Pd/C 10％(90mg)。混合物在大气压下加氢1小时。过滤Pd/C，减压下蒸发溶液，得到650mg白色泡沫。收率86％。分析数据：
1H NMR(DMSO-d6)：12.5(1H，br)；8.40(1H，t，J＝5.7Hz)；7.71(2H，d，J＝8.05Hz)，7.27(2H，d，J＝8.05Hz)；7.09(1H，d，J＝7.9)，4.17(1H，m)；3.57(2H，m)；2.35(3H，s)；1.37(9H，m)。
实施例G.7
2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(己酰氨基)丙酸。
Figure BDA0000133152100002502
步骤1：2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(己酰基氨基)丙酸，苄基酯。
Figure BDA0000133152100002503
己酸(450mg，3.87mmol，1.2当量)溶解于无水DMF(15ml)，并加入TBTU(1.24g，3.87mmol，1.2当量)，室温下搅拌混合物20分钟，然后以冰浴冷却至0-5℃。加入实施例G.5的3-氨基-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]丙酸，苄基酯(950mg，3.22mmol，1当量)和NMM(1.06ml，9.61mmol，2.5当量)。室温下搅拌混合物过夜，倾倒在水(150ml)中，并以乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用柠檬酸2％(50ml)，碳酸氢钠2％(50ml)，NaCl 2％(50ml)的溶液洗涤，对无水硫酸钠干燥，减压下蒸发，得到粗产物，通过硅胶柱层析(洗脱剂：n-己烷/乙酸乙酯2/1，R.f＝0.52)纯化，得到0.5g无色油。收率40％。
分析数据：
1H NMR(DMSO-d6)。
δH：7.87(1H，br t，J＝6.2Hz)；7.35(5H，m)；7.14(1H，d，J＝8.2)；5.07(2H，s)；4.14(1H，m)；3.37(2H，m)；2.00(2H，t，J＝7.1)；1.43(2H，m)；1.36(9H，s)；1.3-1.1(4H，m)；0.83(3H，t，J＝7.1Hz)。
步骤2：2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(己酰基氨基)丙酸。
Figure BDA0000133152100002511
步骤1的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(己酰基氨基)丙酸，苄基酯(500mg，1.27mmol)溶解于甲醇(15ml)，加入Pd/C 10％(50mg)。混合物大气压下加氢1小时。过滤Pd/C，减压下蒸发溶液，得到300mg白色固体。收率78％。
分析数据：m.p.123-125℃。
1H NMR(DMSO-d6)。
δH：12.6(1H，br)；7.84(1H，br t)；6.87(1H，d，J＝7.5Hz)；4.00(1H，m)；3.32(2H，m)；2.04(2H，t，J＝7.5)；1.47(2H，m)；1.38(9H，s)；1.3-1.1(4H，m)；0.85(3H，t，J＝7.1Hz)。
实施例G.8
2-S-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-氟磺酰氨基)丙酸。
Figure BDA0000133152100002521
步骤1：2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(4-氟磺酰氨基)丙酸，苄基酯。
Figure BDA0000133152100002522
实施例G.5的3-氨基-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]丙酸，苄基酯(1.25g，4.24mmol，1当量)溶解于无水二氯甲烷(20ml)，并在氮气下使溶液冷却至0-5℃。加入TEA(0.65ml，4.67mmol，1.1当量)和4-氟-磺酰氯(0.9g，4.67mmol，1.1当量)的无水二氯甲烷(10ml)。混合物室温下搅拌1小时，减压下蒸发，并加入二乙基醚(25ml)，获得白色固体，过滤，真空下干燥，得到1.89g产物。
收率99％。
分析数据：m.p.105-107℃。TLC硅胶(洗脱剂：n-己烷/乙酸乙酯1/1，R.f＝0.55)。
1H NMR(PMSO-d6)。
δH：7.91(1H，t，J＝6.2Hz)；7.85(2H，dd，J＝5.3，8.8)；7.43(2H，t，J＝8.8)；7.35(5H，m)；7.15(1H，d，J＝8.2)；5.09(2H，s)；4.14(1H，m)；3.10(2H，m)；1.36(9H，s)。
步骤2：2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(4-氟磺酰氨基)丙酸。
Figure BDA0000133152100002531
步骤1的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(4-氟磺酰氨基)丙酸，苄基酯(1.8g，3.98mmol.)溶解于甲醇(30ml)，并加入Pd/C 10％(180mg)。混合物在大气压下加氢1小时。过滤Pd/C，减压下蒸发溶液，得到1.39g无色油。收率97％。
分析数据：
1H NMR(DMSO-d6)。
δH：12.7(1H，br)；7.83(2H，dd，J＝5.3，8.8)；7.78(1H，br t，J＝5.5)；7.42(2H，t，J＝8.8)；6.87(1H，d，J＝8.6)；3.99(1H，m)；3.03(2H，m)；1.36(9H，s)。
实施例G.9
2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3，4-二甲氧基苯基乙酰氨基)-丙酸。
Figure BDA0000133152100002532
步骤1：2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3，4-二甲氧基苯基乙酰氨基)-丙酸，苄基酯。
3，4-二甲氧基-苯基乙酸(720mg，3.66mmol，1.2当量)溶解于无水DMF(20ml)，并加入TBTU(1.17g，3.66mmol，1.2当量)，室温下搅拌混合物20分钟，然后以冰浴冷却至0-5℃。加入实施例G.5的3-氨基-2-S-叔-丁氧基羰基氨基-丙酸，苄基酯(0.9g，3.05mmol，1当量)和NMM(1.0ml，9.15mmol，2.5当量)。混合物0℃搅拌2小时，然后倾倒在水(200ml)中，并以乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用下列溶液洗涤：柠檬酸2％(20ml)，碳酸氢钠2％(20ml)，NaCl 2％(20ml)，对无水硫酸钠干燥，减压下蒸发，得到粗产物，通过硅胶层析(洗脱剂：n-己烷/乙酸乙酯1/1，R.f＝0.57)纯化，得到1g无色油。收率69％。
分析数据：1H NMR(DMSO-d6)。δH：8.02(1H，t，J＝5.7Hz)；7.34(5H，m)；7.17(1H，d，J＝7.7)；6.82(2H，m)；6.71(1H，dd，J＝1.5，8.2)；5.03(2H，s)；4.14(1H，m)；3.71(3H，s)；3.69(3H，s)；3.39(2H，m)；1.36(9H，s)。
步骤2：2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3，4-二甲氧基苯基乙酰氨基)-丙酸。
Figure BDA0000133152100002541
步骤1的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3，4-二甲氧基苯基乙酰氨基)-丙酸，苄基酯(1g，2.1mmol.)溶解于甲醇(30ml)，并加入Pd/C 10％(10mg)。混合物在大气压下加氢1小时。过滤Pd/C，并在减压下蒸发溶液，得到0.73g白色泡沫。收率91％。
分析数据：1H NMR(DMSO-d6)。δH：12.7(1H，br)；8.06(1H，t，J＝5.9Hz)；7.00(1H，d，J＝8.05)；6.91(2H，m)；6.80(1H，dd，J＝1.5，8.4)；4.08(1H，m)；3.80(3H，s)；3.78(3H，s)；3.5-3.3(2H，m)；1.36(9H，s)。
实施例G.10
2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3-苯基脲基)丙酸。
Figure BDA0000133152100002551
步骤1：2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3-苯基脲基)丙酸，苄基酯。
Figure BDA0000133152100002552
实施例G.5的3-氨基-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]丙酸，苄基酯(1.14g，3.87mmol，1当量)室温下溶解于二氯甲烷(20ml)，溶液冷却至0-5℃，并逐滴加入苯基异氰酸酯(0.42ml，3.87mmol，1当量)的二氯甲烷(5ml)。溶液室温下搅拌1小时，减压下蒸发，并通过硅胶层析(洗脱剂：n-己烷/乙酸乙酯1/1)纯化，得到0.71g玻璃样固体，悬浮于二乙基醚，得到白色固体。收率44％。分析数据：TLC硅胶(洗脱剂n-己烷/乙酸乙酯1/1R.f.＝0.44)，m.p.48-50℃。
1H NMR(DMSO-d6)。δH：8.68(1H，s)；7.4-7.27(8H，m)；7.22(2H，t，J＝8.2Hz)；6.90(1H，t，J＝7.3)；6.26(1H，t，J＝5.7)；5.11(2H，s)；4.12(1H，m)；3.58(1H，m)；3.28(1H，m)；1.38(9H，s)。
步骤2：2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3-苯基脲基)丙酸。
步骤1的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3-苯基脲基)丙酸，苄基酯(0.7g，1.7mmol.)溶解于甲醇(25ml)，并加入Pd/C 10％(70mg)。混合物在大气压下加氢1小时。过滤Pd/C，并在减压下蒸发溶液，得到0.47g所需产物。收率87％。
分析数据：1H NMR(DMSO-d6)。δH：12.6(1H，br)；8.66(1H，s)；7.37(2H，d，J＝8.1Hz)；7.21(2H，t，J＝7.50)；7.08(1H，d，J＝7.9)；6.89(1H，t，J＝7.3)；6.21(1H，t，J＝5.9)；3.98(1H，m)；3.54(1H，m)；3.22(1H，m)；1.38(9H，s)。
实施例G.11
其他化合物的合成
从实施例G.5的3-氨基-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]丙酸，苄基酯开始，利用实施例G.6-G.10的步骤1和步骤2所述的方法，制备下列化合物。
Figure BDA0000133152100002571
实施例G.12
2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3-苄氧基羰基氨基)丙酸。
Figure BDA0000133152100002572
步骤1：N2-(叔-丁氧基羰基)-L-2，3-二氨基丙酸
Figure BDA0000133152100002573
将来自实施例G.5步骤1或可商购的N-叔-丁氧基羰基-L-天冬酰胺(8g，0.034mol，1当量)悬浮于乙酸乙酯(72ml)，乙腈(72ml)和水(36ml)中，并在5℃下加入碘苯二乙酸酯(13,3g，0.041mol，1.2当量)。混合物在10-25℃下搅拌3-4小时，然后出现白色固体。过滤固体，以二乙基醚洗涤，并在真空下干燥，得到白色粉末。收率57％。4g。
分析数据：m.p.210-211℃。硅胶(二氯甲烷/甲醇/乙酸5/3/1)Rf0.5。1H NMR(DMSO-d6)4.15(1H，t)；3.15(2H，m)；1.45(9H，s)；
步骤2：2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3-苄氧基羰基氨基)丙酸。
Figure BDA0000133152100002574
步骤1的N2-(叔-丁氧基羰基)-L-2，3-二氨基丙酸，(3,8g，0,018mol，1当量)25℃下溶解于碳酸钠水溶液10％(2.2当量)和1，4-二烷(38ml)。向该溶液中，逐滴加入苄基氯甲酸酯(3ml，0,020mol，1.1当量)，溶液25℃下搅拌3小时。反应结束时，混合物倾倒在水(100ml)，并以二乙基醚(100ml)洗涤。向该水溶液加入HCl 37％(6ml)，直到pH2，所得的混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取。分离有机层，用盐水洗涤，并对无水硫酸钠干燥。减压下移出溶剂，得到无色油，真空下得到白色泡沫。收率93％，5.9g。
分析数据：硅胶(二氯甲烷/甲醇/乙酸5/3/1)Rf 1。
1H NMR(DMSO-d6)12.6(1H br s)；7.35(5H m)；6.94(1H，d)；5(2H，s)；4.1(2H，m)；1.4(9H，s)。
实施例G.13
2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-吡唑-1-基-丙酸。
Figure BDA0000133152100002581
根据Vederas，J.Am.Chem.Soc，1985，107，7105-7109中所述的步骤制备中间体。
实施例G.14
1-甲磺酰-哌啶4-羧酸
Figure BDA0000133152100002582
步骤1：1-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-哌啶-4-羧酸
Figure BDA0000133152100002583
哌啶-4-羧酸(5g，38.7mmol，1当量)溶解于碳酸钠溶液(4.5g，42.61mmol，2.2当量)，70ml，和1，4-二烷(30ml)。逐滴加入二-叔-丁基二碳酸酯(9.3g，42.61mmol，1.1当量)的1，4-二
Figure BDA0000133152100002592
烷(40ml)溶液，所得混合物室温下搅拌过夜。有机溶剂减压下移出，所得溶液用HCl 37％酸化直到pH 2。过滤所得悬浮液，以二乙基醚(5ml)洗涤白色固体。母液用乙酸乙酯(120ml)萃取，并加入先前固体。有机溶液对无水硫酸钠干燥，减压下蒸发，得到白色固体，80℃下真空干燥，得到标题化合物。收率93％，8.2g。
分析数据：m.p.133-135℃。
1H NMR(DMSO-d6)12.3(1H br s)；3.85(2H，d)；2.8(2H，br)；2.35(1H，t)；1.8(2H，d)；1.4(11H，m)。
步骤2：1-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-哌啶-4-羧酸苄基酯
Figure BDA0000133152100002593
步骤1的1-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-哌啶-4-羧酸(6g，26.16mmol，1当量)溶解于甲醇(150ml)中，加入碳酸铯(4.26g，13.08mmol，0.5当量)。室温下搅拌混合物2小时，减压下移出溶剂。粗产物溶解于DMF(100ml)，逐滴加入苄基溴化物(5.37g，31.39mmol，1.2当量)。混合物室温下搅拌过夜，并倾倒在水(300ml)，以乙酸乙酯(900ml)萃取。有机层对无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发，得到白色固体。收率95％，7g。
分析数据：
1H NMR(DMSO-d6)7.3(5H m)；5.1(2H，s)；3.85(2H，d)；2.8(2H，br)；2.65(1H，t)；1.8(2H，d)；1.4(11H，m)。
步骤3：哌啶-4-羧酸苄基酯，盐酸盐.
Figure BDA0000133152100002601
步骤2的1-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-哌啶-4-羧酸苄基酯(7g，21.0mmol)溶解于1，4-二
Figure BDA0000133152100002602
烷(20ml)。向该溶液加入HCl 4N的1，4-二
Figure BDA0000133152100002603
烷(7.8ml，300ml，12当量)，所得溶液室温下搅拌过夜。过滤固体，悬浮于n-己烷(50ml)，并过滤得到白色固体。收率54％，2.5g。
分析数据：
1H NMR(DMSO-d6)8.9(2H，br)；7.35(5H，m)；5.1(2H，s)；3.25(2H，d)；2.9(2H，t)；2.75(1H，m)；2.0(2H，m)；1.8(2H，m)。
步骤4：1-甲磺酰-哌啶-4-羧酸苄基酯。
Figure BDA0000133152100002604
步骤3的哌啶-4-羧酸苄基酯，盐酸盐(1g，3.9mmol，1当量)溶解于DMF(15ml)，加入三乙胺(0.55ml，4mmol，1当量)和甲磺酰氯。混合物室温下搅拌1小时，然后倾倒在水(20ml)中。水溶液以乙酸乙酯(90ml)萃取，有机层对无水硫酸钠干燥，减压下蒸发，得到无色油。收率78％，0.9g。
分析数据：
1H NMR(DMSO-d6)7.35(5H，m)；5.1(2H，s)；3.5(2H，d)；2.8(5H，m)；2.6(1H，m)；2.0(2H，m)；1.6(2H，m)。
步骤5：1-甲磺酰-哌啶4-羧酸
Figure BDA0000133152100002611
步骤4的1-甲磺酰-哌啶-4-羧酸苄基酯(0.8g，26.7mmol)溶解于乙酸乙酯(100ml)和甲醇(10ml)，加入Pd/C 10％(80mg)，所得混合物1巴压力下加氢。催化剂对Celite过滤，减压下移出溶剂，得到白色固体。收率73％，0.4g。
分析数据：
1H NMR(DMSO-d6)12.4(1H，br)；3.6(2H，d)；2.9(4H，m)；2.4(1H，m)；2.0(2H，m)；1.6(2H，m)。
实施例G.15
(4-甲基苯基)-脲基磺酰氯
Figure BDA0000133152100002612
根据J.Med，Chem.1996，39，1243-1252制备该化合物。简而言之，以无水二乙基醚稀释氯磺酰异氰酸酯(1.62g，11.5mmol，1当量)溶液，所得溶液在-50℃＜T＜-40℃冷却。向该溶液加入p-甲苯胺(1.23g，11.5mmol，1当量)。溶液在-35℃搅拌10分钟，获得悬浮液。过滤固体，以二乙基醚洗涤。收率80％，2.3g。
分析数据：m.p.127-129℃。
1H NMR(DMSO-d6)9.9(1H，s)；7.3(2H，d)；7.1(2H，d)；2.25(3H，s)；
实施例G.16
异
Figure BDA0000133152100002613
唑-5-羧酸
Figure BDA0000133152100002621
根据Wolfang等，Synthesis，1986，69-70所述步骤制备所需羧酸。
实用性
化合物活性
本发明的化合物抑制蛋白酶体活性。下表F-1例如，抑制蛋白酶体活性的能力就有关提供与数个本发明示例化合物有关的数据。
方法和组合物
本发明的化合物可以抑制蛋白酶体的活性，导致抑制或阻断多种与蛋白酶体直接或间接相关的细胞内功能。例如，蛋白酶体抑制剂可以调控，例如诱导细胞的凋亡。在一些实施方案中，此处的化合物可以通过诱导凋亡而杀死肿瘤细胞。因此，本发明化合物可以用于治疗癌症，肿瘤或其他增殖失调。
在另外的实施方案中，通过本发明化合物抑制蛋白酶体功能可以抑制转录因子NF-κB的活化或加工。该蛋白在涉及免疫和炎症反应以及细胞存活的基因的调控中发挥作用。蛋白酶体功能的抑制还抑制泛素/蛋白水解途径。该途径尤其催化选择性降解高度异常的蛋白和短寿命调控蛋白。在一些实施方案中，本发明的化合物可以防止通常被泛素依赖的途径降解的p53的降解。泛素/蛋白水解途径还涉及将内吞的细胞或病毒抗原加工成为结合到MHC-I分子的抗原性肽。因此，本发明的化合物可以用于降低许多细胞类型的胞质ATP-泛素依赖的蛋白水解系统的活性。
因此，这些化合物的用处包括治疗，例如治疗与蛋白酶体有关的各种疾病或失调。方法包括对哺乳动物，例如患有与蛋白酶体有关的疾病或失调的人给药治疗有效量的本发明化合物或其组合物。“治疗有效量”指足以防止，减轻或改善任何现象，例如本领域已知与疾病或失调相关的起因或症状的量。
可治疗的疾病或失调(异常身体状况)可以与正常或异常的蛋白酶体活性有关，例如凋亡的调控。众多与蛋白酶体有关的或通过诱导凋亡而合意地治疗的疾病或失调是已知的，并包括例如，各种癌症和肿瘤，包括与皮肤，前列腺，结肠直肠，胰腺，肾，卵巢，乳腺，肝，舌，肺，和平滑肌组织相关的那些疾病。优选的可以通过蛋白酶体抑制剂而治疗的肿瘤包括但不限于血液肿瘤，例如白血病，淋巴瘤，非-何杰金氏淋巴瘤，骨髓瘤，和多发性骨髓瘤，以及实体瘤，例如结肠直肠瘤，乳腺瘤，前列腺瘤，肺瘤和胰腺瘤。为引发治疗效果，蛋白酶体抑制剂可以作为单个药剂或与一种或多种抗肿瘤或抗癌试剂和/或放射疗法组合给药到病人。其他可以有利地与蛋白酶体抑制剂伴随给药的抗肿瘤或抗癌剂的例子包括但不限于，阿霉素，道诺霉素，甲氨蝶呤，长春新碱，6-巯基嘌呤，胞嘧啶阿拉伯糖苷，环磷酰胺，5-FU，六甲基三聚氰胺，卡铂，顺铂，伊达比星，紫杉醇，紫杉萜，喜树碱，依立替康，吉西他滨，L-PAM，BCNU和VP-16。体外测定凋亡的方法是本领域公知的，并且试剂盒可以商业购得。参见例如来自Promega公司，Madison WI，USA的Apo-ONETM均相Caspase-3/7分析(技术公告号295，2/02修改，Promega公司)。
与蛋白酶体相关的其他疾病或失调包括在萎缩的肌肉中发生的加速或增强的蛋白水解，例如通常与包括泛素的需非溶酶体ATP过程的活化有关。加速或增强的蛋白水解可以是众多起因中任何一种的结果，原因包括脓血症，烧伤，外伤，癌症，感染，神经变性疾病，例如肌肉萎缩症，酸毒症或脊髓/神经损伤，甾醇激素的使用，发烧，应激和饥饿。本发明的化合物可以通过本领域已知的任何方法，例如通过测量修饰的氨基酸3-甲基组氨酸的尿排泄(参见，如，Young等，FederationProc.，1978，37，229)，而检测对肌肉损耗的抑制作用。
本发明的化合物还可进一步用于治疗或防止与NF-κB活性有关的疾病或失调，包括例如，人免疫缺陷病毒(HIV)感染和来自例如，移植排斥，关节炎，感染，炎性肠炎，哮喘，骨质疏松，骨关节炎，牛皮癣，再狭窄，和自身免疫疾病的炎性失调。因此，防止患有上述病的病人中NF-κB的活化的方法将是治疗上有利的。NF-κB活性的抑制可以通过使用例如Palombella等，Cell，1994，78，773描述的DNA结合分析来测量。
使用标准诊断技术，本领域技术人员容易地鉴定易于或怀疑患有这种疾病或失调的个体。
实施例A
20S人红细胞蛋白酶体(HEP)胰凝乳蛋白酶样活性的分析
根据以下方法分析本发明化合物的蛋白酶体胰凝乳蛋白酶样活性。
在96-孔微量滴定板中，以0.2μg/mL(大约0.6nM催化位点)的0.04％SDS 20mM Tris缓冲液平铺购自Immatics Biotechnologies Inc.，Tubingen，德国的20S人红细胞蛋白酶体(HEP)。购自Sigma Inc.，St.Louis，MO，USA的荧光测定底物Suc-LLVY-AMC(琥珀酰-Leu-Leu-Val-Tyr-7-氨基-4-甲基香豆素)从10mM的二甲亚砜储存液添加到终浓度为100μM。反应体积为每孔100μL。在37℃孵育不同时间后，在Perkin Elmer HTS 7000Plus微量滴定板读板机上以370nM激发波长和465nM发射波长测定游离AMC(氨基甲基香豆素)的浓度。在底物水解随时间线性增加和荧光信号的改变与游离AMC的浓度成比例的条件下测定蛋白酶体活性。
实施例B
α胰凝乳蛋白酶活性的分析
在96-孔微量滴定板中，以10ng/mL(大约2pM催化位点)的0.5MNaCl 50mM Hepes缓冲液平铺购自Sigma Inc.的牛α-胰凝乳蛋白酶。购自Sigma Inc.，St.Louis，MO，USA的荧光测定底物Suc-AAPF-AMC(琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Phe-7-氨基-4-甲基香豆素)从10mM的二甲亚砜储存液添加到终浓度为25μM。反应体积为每孔100μL。在室温孵育不同时间段后，在Perkin Elmer HTS 7000Plus微量滴定板读板机上以370nM激发波长和465nM发射波长测定游离AMC的浓度。在底物水解随时间线性增加和荧光信号的改变与游离AMC的浓度成比例的条件下测定α胰凝乳蛋白酶活性。
实施例C
HEP和α-胰凝乳蛋白酶抑制剂IC50值的测定
IC50值通常被定义为对酶活性产生50％抑制所必需的化合物浓度。IC50值是化合物对其指定用途的活性的有用指标。本发明的蛋白酶体抑制剂如果对于抑制人红细胞蛋白酶体(HEP)的IC50值小于大约1μmol，则该抑制剂可以认为是有活性的。在一些实施方案中，该抑制剂显示对于HEP的一些特异性并且抑制牛α-胰凝乳蛋白酶的IC50相对于抑制HEP的IC50的比率，即IC50(α-胰凝乳蛋白酶)/IC50(HEP)，大于大约100。
对HEP和牛α-胰凝乳蛋白酶的胰凝乳蛋白酶样活性的抑制通过将酶与各种浓度的假定抑制剂在添加底物之前在37℃(或对于α胰凝乳蛋白酶而言为室温)孵育15分钟而测定。各实验条件重复评估三份，并且对此处描述的抑制剂进行重复实验。
在上述鉴定的分析中，如果抑制HEP的IC50值小于1000nM，则本发明的化合物可以认为是有活性的。优选本发明的化合物抑制HEP的IC50值小于100nM。更优选本发明的化合物抑制HEP的IC50值会小于10nM。本发明的化合物在上述鉴定的分析中已经显示抑制HEP的IC50值小于1000nM。
实施例D
在Molt-4细胞系中对蛋白酶体胰凝乳蛋白酶样活性的细胞分析
根据以下方法在Molt-4细胞(人白血病)中分析蛋白酶体胰凝乳蛋白酶样活性。以前已经公开了该方法的简要描述(Harding等，J.Immunol.，1995，155，1767)。
洗涤Molt-4细胞并重悬于HEPES-缓冲的盐水(5.4mM KCl，120mM NaCl，25mM葡萄糖，1.5mM MgSO4，1mM丙酮酸钠，20mMHepes)中并以终浓度6×106个细胞/孔平铺于96孔微量滴定板中。然后自250×DMSO溶液用HEPES-缓冲的盐水稀释50倍制备各种5×蛋白酶体抑制剂浓缩液(或稀释的DMSO用作对照)，以1×终浓度添加到板中。在37℃孵育15分钟后，购自Enzyme Systems Products，目录号AFC-88的荧光测定用细胞可渗透的底物(MeOSuc-FLF-AFC)(甲氧基琥珀酰-Phe-Leu-Phe-7-氨基-4-三氟甲基香豆素)从20mM的DMSO储存溶液以终浓度25μM加入到各孔中。反应体积为每孔100μl。
在Polastar Optima，BMG Labtechnologies微量滴定板读板机上使用激发波长390nm和发射波长520nm以每1.5分钟检测游离AFC的浓度，持续30分钟(22个循环)。在底物水解随时间线性增加和荧光信号的改变与游离AFC的浓度成比例的条件下测定蛋白酶体活性。
实施例E
在MOLT-4细胞系中测定蛋白酶体抑制剂的EC50值
EC50值通常被定义为产生最小和最大反应(对该分析而言分别为0％和85-90％)之间半途酶活性抑制所需的化合物浓度。EC50是化合物对其指定用途的活性的有用指标。本发明的化合物如果其EC50值小于大约10μM，则可以认为是有活性的。
对Molt-4细胞中蛋白酶体的胰凝乳蛋白酶样活性的抑制通过将细胞与各种浓度的假定抑制剂在添加底物之前在37℃孵育15分钟而测定。各实验条件重复评估三份，并且对此处描述的抑制剂进行重复实验。
在上述鉴定的分析中，如果MOLT-4细胞中蛋白酶体抑制的EC50值小于10μM，则本发明的化合物可以认为是有活性的。优选本发明的化合物在MOLT-4细胞中蛋白酶体抑制的EC50值小于2μM。更优选本发明的化合物在MOLT-4细胞中蛋白酶体抑制的EC50值小于200nM。本发明的化合物在上述鉴定的分析中已经显示在MOLT-4细胞中蛋白酶体抑制的EC50值小于10μM。
实施例F
蛋白酶体胰蛋白酶样活性的分析
人蛋白酶体的蛋白酶样活性可以根据具有如下修改的上述方法进行分析。在补充有1mM 2-巯基乙醇的Tris-甘油缓冲液(pH 9.5)中进行反应，而底物可以是产生荧光的底物例如苄氧基羰基--Phe--Arg--AMC(100μM)。
在37℃孵育不同时间段后，在Fluoro skan II分光荧光计上使用激发滤器390nm和发射滤器460nm检测游离AMC的浓度。在底物水解随时间线性增加和荧光信号的改变与游离AMC的浓度成比例的条件下测定蛋白酶体活性。
实施例G
体内抑制细胞肌肉的分解
抑制剂对幼年大鼠比目鱼肌减重萎缩的影响可以通过例如Tischler，Metabolism，1990，39，756描述的方法测定。例如，幼年雌性Sprague-Dawley大鼠(80-90g)可以如Jaspers等，J.Appl.Physiol.，1984，57，1472的描述固定尾(tail-cast)，悬吊后肢。动物的后肢被升高超出各动物被分别饲喂的笼舍的地板。动物可以自由获得食物和水，并可以在悬吊时和结束时称重。在悬吊期间，每天检查动物以保证它们的趾尖不触及笼舍地板，并且没有由固定引起的尾部肿胀。实验设计--第一部分
各实验以悬吊20只大鼠开始，这些大鼠被随机分为4组、每组5只。A组被悬吊2天，提供基线数据以估计悬吊更长时间的其他动物比目鱼肌的大小。研究开始时组的平均体重可以比较并用作身体大小差异的校正因子。组B是另一个对照组，其一肢的比目鱼肌在减重两天后用汞撒利的水溶液处理，以显示各组动物减重过程中减缓肌肉萎缩的能力。在开始减重后2天时，将汞撒利的水溶液(200nM；4μL/100g初始体重)注射到一个比目鱼肌。对侧的肌肉注射相似体积的0.9％盐水(“媒介物”)。在原位注射过程中动物可以用Innovar-vet(10μl/100g体重)维持镇静。注射后，动物悬吊另外24小时，取出比目鱼肌。各实验的组C和D用于分别测试公开的化合物两个不同实施方案。动物可以如组B一样处理，除了可以在一条腿的比目鱼肌注射1mM蛋白酶体抑制剂的二甲亚砜(DMSO)，而在对侧比目鱼肌只注射DMSO。因此，各实验由两个对照组和本发明的蛋白酶体抑制剂的测试组成。完成具有不同抑制剂对的5个这样的实验对检测各抑制剂而言“n”值为10，并且各抑制剂可以在不同批次的动物中测试。
比目鱼肌肌肉的处理--第一部分
在处死动物后，可以切碎比目鱼肌，剔除脂肪和结缔组织，并小心称重。然后在10％三氯乙酸(TCA)中将肌肉匀浆并通过离心沉淀蛋白。沉淀物用10％TCA洗涤一次和用乙醇∶醚(1∶1)洗涤一次。最终沉淀溶解在4ml 1N氢氧化钠中。然后通过双缩脲方法使用白蛋白作为标准品分析样品的蛋白含量。
数据分析--第一部分
抑制剂对总肌肉蛋白含量的影响主要通过与未处理的对侧肌肉的配对比较而检测。计算含量比率并通过分析差异(“ANOVA”)而统计分析。左腿总是处理过的腿，所以蛋白含量比例还可以与未处理的对照动物比较。以这种方式，通过比较两条腿蛋白含量而显示显著差异以及测试的抑制剂的相对效力。还可以对各单独处理的效果进行配对的学生检验。未处理的对照数据也提供第2天蛋白含量的估计值。这使得对B，C，D各组在24小时处理中的蛋白改变进行近似计算。
实验设计--第二部分
各实验由10只动物组成，其中每组5只用一种抑制剂测试其对蛋白合成的影响。对这方面研究而言不需要对照动物，因为对侧DMSO处理的肌肉用作抑制剂处理的肌肉的配对对照。各组可以如第一部分中组C和D的描述进行注射。原位处理后24小时，可以在两个比目鱼肌肌肉中分析蛋白合成的分数(fractional rate)。各肌肉可以注射含有3H-苯丙氨酸(50mM；1μ Ci/ml)的0.9％盐水溶液(3.5μl/100g终体重)。15分钟后切下中间三分之二的肌肉，并如下处理该肌肉。
比目鱼肌肌肉的处理--第二部分
肌肉首先在为终止蛋白合成含有0.5mM环己酰亚胺和为捕获细胞中的苯丙氨酸含有20mM环亮氨酸的0.84％盐水中洗涤10分钟。然后在2.5ml冰冷的2％高氯酸中将肌肉匀浆。通过离心收集沉淀的蛋白。取一等分上清液用于液体闪烁计数，另一等分上清被处理将苯丙氨酸转化为苯乙胺以荧光测定可溶的苯丙氨酸浓度。参见，如Garlick等，Biochem.J.，1980，192，719。这些值可以提供细胞内的比活性。肌肉蛋白中苯丙氨酸的比活性可以在6N HCl中通过加热水解蛋白后而测定。释放的氨基酸溶解在缓冲液中。取一等分用于闪烁计数，而另一等分用于分析上清部分的苯丙氨酸。蛋白合成的分数可以计算为：蛋白比活性/细胞内比活性.次数.时间。
数据分析--第二部分
对各抑制剂可以在配对基础上分析蛋白合成。对侧肌肉的学生配对t检验比较可以测定抑制剂是否对蛋白合成有影响。蛋白分解可以大约计算为蛋白合成的分数(来自第二部分)加上蛋白增长的分数(来自第一部分)，其中蛋白损失产生蛋白增长的负值。
定性而言，抑制剂减缓蛋白损失而不影响蛋白合成的能力表示蛋白降解的减慢。
实施例H
抗肿瘤活性的体内研究
材料
用于体内研究的蛋白酶体抑制剂配制在合适的介质中用于静脉内(iv)或口服(po)给药。例如，对iv给药而言，化合物可以溶解在0.9％NaCl，或例如比例分别为87∶10∶3(v∶v∶v)的0.9％NaCl，solutol HS15和二甲亚砜的混合物中给药。
细胞系
下列不同组织来源的人和鼠肿瘤细胞系可以用于检测本发明的化合物的抗肿瘤活性：H460(人，肺)，A2780(人，卵巢)，PC-3(人，前列腺)，LoVo(人，结肠)，HCT116(人，结肠)，BXPC3(人，胰腺)，PANC-1(人，胰腺)，MX-1(人，乳腺)，MOLT(人，白血病)，多发性骨髓瘤(人，骨髓瘤)，YC8(鼠，淋巴瘤)，L1210(鼠，白血病)，311(鼠，肺)。
动物种类
从商业来源得到5-6周免疫活性的或免疫失能(immunodeprived)的小鼠，例如从Harlan(Correzzana，Mi Italy)购得。CD1nu/nu小鼠维持在无菌条件下，使用无菌笼舍，草垫，食物和酸化水。
肿瘤细胞植入和生长
不同组织类型(hystotype)(肺，卵巢，乳腺，前列腺，胰腺，结肠)实体瘤的模型可以皮下(sc.)移植到免疫活性小鼠(鼠模型)或免疫失能小鼠(人模型)的腋窝区域。原始获自ATCC的人肿瘤细胞系可以从“体外培养物”调整为在“体内”生长成实体瘤。
人或鼠的血液肿瘤模型可以根据它们的最高肿瘤一次采集量移植到免疫活性小鼠(鼠模型)或免疫失能小鼠(人白血病，淋巴瘤和骨髓瘤模型)的不同部位(iv，ip，ic或sc)。
药物处理
荷实体瘤(阶段性的)或血液肿瘤的小鼠在实验组(10只小鼠/组)中是随机分配的。对于实体瘤，各组平均肿瘤重量80-100mg被认为开始处理，弃去具有最小和最大肿瘤的小鼠。
实验组被随机分配至药物处理和对照组。取决于化合物的口服生物利用用度，根据下列不同处理计划，动物可以iv或口服处理：每周一次或两次iv给药，或每日口服给药。
在实体瘤模型上，当植入肿瘤后(第0天)肿瘤大小在80-100mg范围时开始药物处理。
化合物可以在合适的溶剂中以10mL/公斤体重/小鼠的体积进行给药。
抗肿瘤活性参数
下列参数可用于评估抗肿瘤活性：
每周两次通过卡钳测量检测各小鼠原发实体瘤的生长；
处理的小鼠与对照小鼠存活时间的比较；
每周两次评估单个小鼠体重。
在最后药物处理后一周，对肿瘤生长抑制TWI％(原发肿瘤生长抑制与媒介处理的对照组的百分比)或分阶段的肿瘤情形下相对肿瘤生长抑制RTWI％进行评估，并且如下计算肿瘤重量(TW)：
TW＝1/2ab2
其中a和b是肿瘤质量的长径和短径，以mm表示。
抗肿瘤活性可以测定为肿瘤重量抑制(TWI％)，其按如下方程式计算：
Figure BDA0000133152100002721
在最后药物处理后一周，对RTWI％(原发肿瘤生长抑制与媒介处理的对照组的相对百分比)根据如下方程式进行评估：
Figure BDA0000133152100002722
其中
Figure BDA0000133152100002723
肿瘤消退的百分比可以按相对肿瘤重量的降低计算，测定为在给定日的肿瘤重量除以在实验开始时的初始肿瘤重量。
在血液肿瘤模型中，抗肿瘤活性可以测定为小鼠存活时间中值增加百分比，表示为处理组(T)与对照组(C)存活时间中值的比例(T/C％)。在实验结束(移植后60天)时无肿瘤的小鼠不计算在内并视为长期存活者(LTS)。
荷瘤小鼠中的毒性评估
可以在粗尸检发现和重量损失的基础上每天评估毒性。当小鼠在媒介处理的对照动物死亡之前死亡，或观察到显著的重量损失(＞20％)和/或脾脏和肝脏大小降低时，被认为死于毒性作用。
如下评估BWC％(体重改变％)：
100-(给定日的小鼠平均体重/处理开始时的平均体重)×100。该值在用测试化合物最后处理一周后测定。
实施例K
细胞体外存活性
根据以下方法，测定在存在测试化合物的情况下体外测量细胞存活性的IC50值。细胞可以不同密度接种在96孔板中，然后在24小时后使用Calcein-AM存活性分析以测定各细胞类型的最佳终密度。接着细胞以测定密度的100μL本领域技术人员已知的合适的细胞培养基接种在96孔板中。
可以对测试化合物进行连续稀释以使得浓度为评估所需浓度的两倍。当100μL该稀释液被加入到平铺在100μL培养基中的细胞时，可以获得终浓度例如，0，11.7，46.9，187.5，375，和750nM。在接种细胞后3到4小时加入化合物至板，然后将板在37℃孵育所需的时间点(如，一，二，或三天)。
在所需的时间点如下进行Calcein-AM存活性分析。使用多头管和金属板抽吸培养基后留下大约50μL/孔。孔用200μl DPBS洗涤三次，每次用多头管抽吸，留下50μL/孔。制备8μM Calcein-AM的DPBS溶液并向各孔加入150μL。然后将板在37℃孵育30分钟。孵育后，calcein可以用多头管抽吸并如前用200μL DPBS洗涤。在最终抽吸后，使用Cytofluor 2300荧光板读板机测量荧光。阴性对照可以包含培养基而没有细胞，实验重复三份。
实施例L
体外动力学实验
可以使用Rock等，Cell，1994，78，761描述的方案测试本发明化合物的蛋白酶体抑制活性。根据该方法，当蛋白酶体和测试化合物相互作用形成复合物时建立平衡的解离常数(Ki)。反应可以用来自兔肌肉的SDS-活化的20S蛋白酶体进行，蛋白酶体底物为Suc-LLVY-AMC。
实施例M
抑制NF-κB的活化
通过实施Palombella等，Ce11，1994，78，773所描述的分析对本发明化合物抑制NF-κB的活性进行分析。例如，MG63骨癌细胞可以通过用TNF-α处理指定的次数而刺激。制备全细胞提取物并通过电泳迁移分析使用来自人IFN-β基因启动子的PRD II探针进行分析。
实施例N
化合物活性
使用上述实施例C和实施例E的分析，下面的表F-1显示本发明化合物抑制蛋白酶体的实用性。在下表中，对于实施例C中HEP的抑制而言，具有“+”的本发明化合物对HEP抑制的IC50小于1000nM；具有“++”的本发明化合物小于100nM；而具有“+++”的本发明化合物小于10nM。在下表中，对于实施例E中MOLT4的抑制而言，具有“+”的本发明化合物对HEP抑制的EC50小于10000nM；具有“++”的本发明化合物小于2000nM；而具有“+++”的本发明化合物小于200nM。当出现“＞+”时，活性大于分析的界限。当没有显示IC50值或EC50值时，数据还有待测定。
表F-1
  实施例#    HEP(IC50)    MOLT4(EC50)
D.1.1       +++       +++
D.1.2       ++       ++
D.1.3       +++       ++
D.1.4       +++       +++
D.1.5       +++       ++
D.1.6       ++       ++
D.1.7       ++        +
D.1.8       +++       ++
D.1.9       ++
D.1.10       ++       ++
D.1.11       ++       ＞+
D.1.12       +++       ++
D.1.13   +++    +
D.1.14   ++   ＞+
D.2   +++   +++
D.2.1   +++   ++
D.2.2   +++   ＞+
D.2.3   +++   +++
D.2.4   +++   +++
D.2.5   +++   ++
D.2.6   ++    +
D.2.7   +++   +++
D.2.8   ++   +++
D.2.9   +++   +++
D.2.10   +++   +++
D.3.1   +++   +++
D.3.2   +++   +++
D.3.3   +++   ++
D.3.7   +++   +++
D.3.8   +++   +++
D.3.11   +++   +++
D.3.12   +++   +++
D.3.15   +++   +++
D.3.24   +++   +++
D.3.26   +++   +++
D.3.27   +++   +++
D.3.29   +++   +++
D.3.31   ++   ++
D.3.32   +++   +++
D.3.34   +++   +++
D.3.36   +++   +++
D.3.37   +++   +++
D.3.38   +++   +++
D.3.39   +++   +++
D.3.43   +++   +++
D.3.49   +++   ++
D.3.50   +++   +++
D.3.54   +++   +++
D.3.55   +++   +++
D.3.57   +++   +++
D.3.58   +++   +++
D.3.59   +++   ++
D.3.62   +++   +++
D.3.64   +++   +++
D.3.66   +++   +++
D.3.67   +++   +++
D.3.68   +++
D.3.69   +++
D.3.70   +++   +++
D.3.73   +++   +++
D.3.75   +++   +++
D.3.76   +++
D.3.77   +++
D.3.78   +++
D.3.80   +++
D.3.87   +++
D.3.89   +++
D.3.91   +++   +++
D.3.92   +++   +++
D.3.93   +++   +++
D.3.94   +++   +++
D.3.96   +++   +++
D.3.97   +++   +++
D.3.102   +++   ++
D.3.103   +++   ++
D.3.104   +++   ++
D.3.105   +++   ++
D.3.115   +++
D.3.117   +++   +++
D.3.119   +++   +++
D.3.122   +++   +++
D.3.124   +++   +++
D.3.125   +++   +++
D.3.126   +++   +++
D.3.128   +++   ++
D.3.129   +++   +++
D.3.130   +++
D.3.131   +++   +++
D.3.132   +++   +++
D.3.133   +++   ++
D.3.136   +++   ＞+
D.3.137   ++   +
D.3.138   ++   ++
D.3.161   +++   ++
D.3.174   ++   +++
D.3.175   ++   ++
D.3.176   +++   +++
D.3.177   +++   +++
D.3.178   ++   +++
D.3.179   +++   +++
D.3.180     +++   +++
D.3.182      ++    ++
D.3.185     +++   +++
D.3.186     +++   +++
D.3.189     +++   +++
D.3.190     +++   +++
D.3.191     +++   +++
D.3.192      ++   +
D.4.3     +++   +++
D.4.4     +++   +++
D.4.6      ++   +++
D.4.7      ++   +++
D.4.8      ++   +++
D.4.9      ++   +++
D.6.3     +++   +++
D.6.5     +++   +++
D.6.8      ++   +++
D.6.9     +++   +++
D.7.1     +++   +
D.7.2     +++   +
D.7.3     +++   +
D.7.4     +++   ＞+
D.7.5     +-H-   ++
D.7.6     +++   ＞+
D.7.7     +++   ＞+
D.7.8     +++   ＞+
D.7.11     +++   +
D.7.12     +++   ＞+
D.7.17     +++   ++
D.7.19     +++   +
D.7.20     +++   +
D.7.21     +++   +
D.7.23     +++   ＞+
D.7.24     +++   ++
D.7.25     +++   +
D.7.26     +++   +
D.7.27     +++   +
D.7.28     +++   ＞+
D.7.30      ++   ＞+
D.7.31     +++   ＞+
D.7.32     +++   +
D.7.33     +++   +
D.7.35     +++   ＞+
D.7.36     +++   +
D.7.37   +++   ＞+
D.7.38   +++   ++
D.7.39   +++   +
D.7.41   +++   +++
D.7.60   +++   +
D.7.61   +++   ＞+
D.8   +++   +++
D.8.4   ++   +++
D.8.5   +++   +++
D.8.6   +++   +++
D.8.18   ++   ++
D.8.19   +++   +++
D.8.20   +++   +++
D.9   +++   +++
D.12   +++   +++
D.16.6   +++   +++
D.18   +++   +++
D.19   +++   +++
D.24.3   +++   +++
D.24.4   +++   +++
D.24.6   +++   +++
D.24.8   +++   +++
D.24.9   +++   +++
D.24.10   +++   +++
D.24.11   +++   +++
D.24.12   +++   +++
D.24.14   +++   +++
D.24.15   +++   +++
D.24.16   +++   +++
E.1.I   +++   ＞+
E.1.2   +++   +
E.1.3   +++   ++
E.1.4   +++   ++
E.1.5   +++   ＞+
E.1.6   ++   +
E.1.7   +++   +
E.1.8   +++   ＞+
E.1.10   +++
E.1.11   +++   ++
E.1.12   +++   ＞+
E.1.13   +++   +
E.1.14   +++
E.1.15   +++   ++
E.1.16   +++   +++
E.1.17   +++   +++
E.1.18   +++   +++
E.1.19   +++   ++
E.1.20   +++   +++
E.1.21   +++   +++
E.1.22   +++   ＞+
E.1.23   +++   +++
E.1.24   +++   +++
E.1.25   +++   +++
E.1.26   +++   +++
E.1.27   +++   +++
E.1.28   +++   ++
E.1.29   +++   ++
E.1.30   +++   +
E.2.1   +++   +++
E.2.2   +++   ++
E.2.3   +++   +
E.2.4   +++   ＞+
E.2.5   +++   +
E.2.6   +++   ++
E.2.7   +++   +
E.2.8   +++   +
E.2.9   +++   ++
E.2.10   +++   ＞+
E.2.11   +++   ＞+
E.2.12   +++   +++
E.2.13   +++   +
E.2.14   +++   ＞+
E.2.15   +++   ＞+
E.2.16   +++   ＞+
E.2.18   +++   +
E.2.19   +++   +
E.2.20   +++   +
E.2.21   +++   +
E.2.22   +++   ++
E.2.23   +++   ++
E.2.24   +++   ＞+
E.2.25   +++   +
E.2.26   +++   ＞+
E.2.27   +++   ＞+
E.2.28   +++   ＞+
E.2.29   +++   +
E.2.31   +++   ＞+
E.2.32   +++   ＞+
E.2.33   +++   +
E.2.34   +++   +
E.2.35   +++   ＞+
E.2.36   +++   ＞+
E.2.37   +++   ＞+
E.2.38   +++   +
E.2.39   +++   ++
E.2.40   +++   +
E.2.41   +++   ＞+
E.2.42   +++   ＞+
E.2.45   +++   +++
E.2.46   +++   ++
E.2.47   +++   ＞+
E.2.48   +++   ++
E.2.49   +++   ＞+
E.2.50   +++   ＞+
E.2.51   ++   ＞+
E.2.52   +++   +
E.2.53   ++   ＞+
E.2.54   +++   ＞+
E.2.55   +++   +
E.2.56   +++   +
E.2.57   +++   +
E.2.58   +++   +
E.2.59   +++   +
E.2.60   +++   +
E.2.61   +++   +
E.2.62   +++   ＞+
E.2.64   +++   ＞+
E.2.65   ++   ＞+
E.2.66   +++   ＞+
E.2.67   +++   +
E.2.68   +++   ＞+
E.2.69   +++   ＞+
E.2.70   +++   ＞+
E.2.75   +++   ＞+
E.2.76   +++   +
E.2.77   +++   +
E.2.78   +++   +
E.2.79   +++   ++
E.2.80   ++   +
E.2.81   ++   +
E.3   +++   +++
E.3.1   +++   +++
E.3.2   +++   +++
E.3.3   +++   +++
E.3.4   ++   +++
E.3.5   +++   +++
E.3.6   +++   +++
E.3.7   +++   +++
E.3.8   +++   +++
E.3.9   +++   +++
E.3.10   +++   +++
E.4   +++   +++
E.4.1   ++   ++
E.4.2   ++   +++
E.4.3   +++   +++
E.5   +++   +++
E.5.1   +++   +++
E.5.2   +++   +++
E.5.3   ++   ++
E.5.5   +++   +++
E.5.6   +++   +++
E.5.7   +++   +++
E.5.8   +++   +++
E.5.9   +++   +++
E.5.10   +++   +++
E.5.11   +++   +++
E.5.12   +++   +++
E.5.13   +++   +++
E.5.16   +++   +++
E.5.17   +++   ++
E.5.18   +++   +++
E.5.19   +++   +++
E.5.20   +++   +++
E.5.21   +++   +++
E.5.22   +++   +++
E.5.24   +++   ++
E.5.25   +++   +++
E.5.26   +++   ++
E.5.27   +++   +++
E.5.28   +++   +++
E.5.29   +++   +++
E.5.30   +++   ++
E.5.31   +++   +++
E.5.32   +++   +++
E.5.33   +++   ++
E.5.34   +++   +++
E.5.35   +++   +++
E.5.36   ++   ++
E.5.37   +++   +++
E.5.40   +++   +++
E.5.41   ++   +++
F.1   +++
F.2.1   ++   ++
药物制剂和剂型
当用作药物时，通式(I)的化合物可以药物组合物的形式给药。这些组合物可以多种途径给药，包括口服、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内和鼻内，并且可以用药学领域众所周知的方式制备。
本发明还包括药物组合物，其含有作为活性成分的上述通式(I)的一种或多种化合物与一种或多种可药用的载体组合。在制备本发明的组合物时，活性成分通常与赋形剂混合，被赋形剂稀释或例如以胶囊、小袋、纸或其他容器的形式封装在这样的载体之内。当赋形剂用作稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体材料，用作活性成分的媒介、载体或介质。因此，组合物可以采取的形式为片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小袋，扁囊剂、酏剂、悬剂、乳剂、溶液、糖浆、气溶胶(作为固体或在液体介质中)，含有例如直至10％重量活性化合物的油膏，软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射液和无菌包装的粉末。
在制备制剂时，活性化合物可以在与其他成分组合前被粉碎以提供合适的颗粒大小。如果活性化合物是基本不溶的，其可以被粉碎到小于200目的颗粒大小。如果活性化合物是基本水溶的，颗粒大小可以通过粉碎调整以提供制剂中基本均一的分布，如大约40目。
一些合适的赋形剂的例子包括乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉，阿拉伯胶，磷酸钙，藻酸盐，西黄蓍胶，明胶，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，水，糖浆，和甲基纤维素。该制剂还可以包括润滑剂，例如滑石，硬脂酸镁，和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，例如甲基和丙基羟基苯甲酸酯；甜味剂和调味剂。本发明的组合物可以通过使用本领域已知的方法，被制成制剂以在给药到病人之后提供活性成分迅速，持续或延缓的释放。
所述组合物能够被制成单位剂型，各剂量含有从大约5到大约100毫克，更通常大约10到大约30毫克的所述活性成分。所述术语“单位剂型”指物理上离散的单位，适合用于人对象及其他哺乳动物的单一剂量，各单位含有经计算产生所需治疗效果的预定量的活性物质，以及合适的药学赋形剂。
活性化合物在宽的剂量范围内有效，并通常以药物有效量给药。然而应该理解，实际给药的化合物的量通常由医生根据有关的情形确定，这些情形包括待治疗的病症，选择的给药途径，实际给药的化合物，病人个体的年龄、体重和反应，病人症状的严重程度等等。
对于制备固体组合物例如片剂而言，主要的活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本发明化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当把这些预制剂组合物称作均相时，活性成分通常均匀地分散在整个组合物以致组合物可以容易地再分到同样有效单位剂型例如片剂、丸剂和胶囊中。这个固体预制剂然后再分到含有例如0.1到大约500mg本发明活性成分的上述类型的单位剂型中。
本发明的片剂或丸剂可以被涂布或复合以提供具有延长作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量组分，后者是前者之上的外壳形式。这两个组分可以被肠衣层分开，该层用于抵抗胃中的分解并允许内部组分完整地进入十二指肠或延缓释放。多种材料能被用于这样的肠衣层或涂层，这样的材料包括多种聚合物酸以及聚合物酸与例如虫胶，鲸蜡醇和纤维素醋酸酯等材料的混合物。
其中本发明的化合物和组合物可以被引入用于口服或注射给药的液体形式包括水溶液，调味合适的糖浆，水悬液或油悬液，和用食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油，以及酏剂和类似的药物媒介调味的乳剂。
用于吸入或吹入的组合物包括可药用的水性溶剂或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬液，以及粉末。液体或固体组合物可以包含上述合适的可药用的赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过口腔或鼻呼吸路径用于局部或全身效果而给药。组合物可以利用惰性气体而雾化。雾化的溶液可以从雾化装置直接吸入，或者雾化装置可以连接到面罩或间歇性正压呼吸机。溶液，悬液，或粉末组合物从以适当方式递送该制剂的装置经口或经鼻给药。
给药到病人的化合物或组合物的量将取决于给药的物质，给药的目的例如预防或治疗，病人的状态，给药的方式等等而改变。在治疗性应用中，组合物以足够治疗或至少部分阻止疾病的症状及其并发症的量给药到已经患有疾病的病人。足以实现此目的的量称为“治疗有效量”。有效剂量将取决于被治疗的疾病状况以及护理临床医生根据疾病的严重程度，病人的年龄、体重以及总体状况等因素而判断。
给药到病人的组合物可以是如上所述药物组合物的形式。这些组合物可以通过常规的无菌技术杀菌，或可以无菌过滤。水溶液可以被包装使用，或冻干，冻干制剂在给药前与无菌的含水载体混合。化合物制剂的pH通常在3到11之间，更优选从5到9，以及最优选从7到8。应该理解，上述赋形剂、载体或稳定剂的使用会导致形成药物盐。
本发明化合物的治疗剂量可以根据例如该治疗的具体用途，化合物的给药方式，病人的健康状况，以及处方医生的判断而改变。药物组合物中本发明化合物的比例或浓度将随多种因素而改变，包括剂量，化学特性(如疏水性)，以及给药途径。例如，本发明化合物可以提供于含有大约0.1到大约10％w/v化合物的水性生理缓冲液中用于非肠道给药。一些通常的剂量范围为每天大约1μg/kg到大约1g/kg体重。在一些实施方案中，剂量范围从每天大约0.01mg/kg体重到大约100mg/kg体重。剂量极可能取决于这样的变量，如疾病或失调的类型和进展程度，特定病人的总体健康状态，选定的化合物的相对生物学功效，赋形剂的配方，及其给药途径。有效剂量可以从来自体外或动物模型测试系统的剂量反应曲线推出。
本发明还包括有效用于治疗或预防炎性疾病的药物试剂盒，其中的一个或多个容器含有包含治疗有效量的通式(I)的化合物的药物组合物。如果需要，这样的试剂盒还包括一种或多种不同的常规药物试剂盒组分，比如具有一种或多种可药用的载体的容器，其他容器等等，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。还可以在试剂盒中包含，或者作为插页或者作为标签的显示给药组分量的说明书，给药的指南，和/或用于混合组分的指南。
除此处描述的那些之外，对本领域技术人员而言根据上述描述对本发明进行的各种修改是显而易见的。这样的修改也落在权利要求的范围内。本申请引用的各参考文献，包括专利，公布的专利申请以及期刊文章，在此以其全文引作参考。

Claims (17)

1.式(I)的化合物或其可药用盐，
Figure FDA0000133152090000011
其中：
R1是C1-C8烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，或C3-C7环烷基；
R2是H；
Q是-B(OH)2，-B(OR14)2，或环状硼酸酯，其中所述环状硼酸酯含有2-20个碳原子，以及任选含有杂原子，所述杂原子是N，S，或O；
R14是H，C1-C4烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，或芳烷基；
X是RAC(＝O)-，RANHC(＝O)-，RAS(＝O)2-，RAOC(＝O)-，RASC(＝O)-，或RA；
RA是C1-C20烷基，任选取代以R20；
C2-C20烯基，任选取代以R20；
C2-C20炔基，任选取代以R20；
碳环基，任选取代以1-5个R22；或
杂碳环基，任选取代以1-5个R22；
R20选自：
-OR20a，-SR20a，-S(＝O)R20a，-S(＝O)2R20a，-S(＝O)2-NHR20a，-SC(＝O)R20a，-C(＝O)R20a，-C(＝O)NHR20a，-C(＝O)O-R20a，苯二酰亚氨基，-(O-烷基)r-O-烷基-OH，-(O-烷基)r-OH，-OR20c，-SR20c，-O-烷基-R20c，-S-烷基-R20c，-S(＝O)-R20c，-S(＝O)2-R20c，-S(＝O)2-NHR20c，-SC(＝O)R20c，-C(＝O)R20c，-C(＝O)OR20c，-C(＝O)NHR20c，任选取代以1-5个R22的碳环基；和任选取代以1-5个R22的杂碳环基；
R20a是C1-C20烷基，C2-C20烯基，或C2-C20炔基；其中所述烷基，烯基，或炔基任选被一个或多个卤素，C1-C4烷基，芳基，杂芳基，或-NHR20b取代；
R20b是氨基保护基；
R20c是碳环基，任选取代以1-5个R22；或
杂碳环基，任选取代以1-5个R22；
R22选自：
C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，苯基，卤素，卤代烷基，烷氧基，硫代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷基-OC(＝O)-，烷基-C(＝O)-，芳基-OC(＝O)-，烷基-OC(＝O)NH-，芳基-OC(＝O)NH-，烷基-C(＝O)NH-，烷基-C(＝O)O-，(烷基-O)r-烷基，HO-(烷基-O)r-烷基-，-OH，-SH，-CN，-N3，-CNO，-CNS，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，H2NS(＝O)-，和H2NS(＝O)2-；以及
r是2，3，4，5，6，7，8，9，或10。
2.权利要求1的化合物，其中R1是2-丙基。
3.权利要求2的化合物，其中X是RAC(＝O)-。
4.权利要求3的化合物，其中RA是任选取代以1-5个R22的碳环基。
5.权利要求4的化合物，其中所述碳环基是芳基。
6.权利要求5的化合物，其中所述芳基是苯基。
7.权利要求6的化合物，其中R22是卤素。
8.权利要求7的化合物，其中所述卤素是氯。
9.权利要求8的化合物，其中RA是取代以1-5个氯的苯基。
10.式(I)的化合物或其可药用盐，
Figure FDA0000133152090000031
其中：
R1是C1-C8烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，或C3-C7环烷基；
R2是H；
Q是-B(OH)2，-B(OR14)2，或环状硼酸酯，其中所述环状硼酸酯含有2-20个碳原子，以及任选含有杂原子，所述杂原子是N，S，或O；
R14是H，C1-C4烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，或芳烷基；
X是RAC(＝O)-，RANHC(＝O)-，RAS(＝O)2-，RAOC(＝O)-，RASC(＝O)-，或RA；
RA是C1-C20烷基，任选取代以R20；
C2-C20烯基，任选取代以R20；
C2-C20炔基，任选取代以R20；
碳环基，任选取代以1-5个R21；或
杂碳环基，任选取代以1-5个R21；
R20选自：
-CN，卤素，卤代烷基-，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，-CO2H，-C(＝O)CO2H，-C(＝O)NH2，-C(＝O)H，-S(＝O)NH2，-S(＝O)2NH2，-OH，-SH，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)NH2，-NHC(＝O)R20a，-NHC(＝O)OR20a，-OR20a，-SR20a，-S(＝O)R20a，-S(＝O)2R20a，-S(＝O)2-NHR20a，-SC(＝O)R20a，-C(＝O)R20a，-C(＝O)NHR20a，-C(＝O)O-R20a，-NHS(＝O)2R20a，-NHR20b，苯二酰亚氨基，-(O-烷基)r-OH，-(O-烷基)r-(O-烷基)，-OR20c，-SR20c，-O-烷基-R20c，-S-烷基-R20c，-S(＝O)-R20c，-S(＝O)2-R20c，-S(＝O)2-NHR20c，-SC(＝O)R20c，-C(＝O)R20c，-C(＝O)OR20c，-C(＝O)NHR20c，任选取代以1-5个R21的碳环基；和任选取代以1-5个R21的杂碳环基；
R20a是C1-C20烷基，C2-C20烯基，或C2-C20炔基；其中所述烷基，烯基，或炔基任选被一个或多个卤素，OH，CN，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C2-C8烷氧基烷氧基，芳基，杂芳基，或-NHR20b取代；
R20b是氨基保护基；
R20c是碳环基，任选取代以1-5个R22；或
杂碳环基，任选取代以1-5个R22；
R21选自：
C1-C20烷基，C2-C20烯基，C2-C20炔基，-OR21a，-SR21a，-CN，卤素，卤代烷基，-NH2，-NH(烷基)，-N(烷基)2，-NHC(＝O)O-烷基，-NHC(＝O)烷基，-COOH，-C(＝O)O-烷基，-C(＝O)烷基，-C(O)H，-S(＝O)-烷基，-S(＝O)2-烷基，-S(＝O)-芳基，-S(＝O)2-芳基，任选以1-5个R22取代的碳环基，以及任选以1-5个R22取代的杂碳环基；
R21a是H，C1-C20烷基，C2-C20烯基，C2-C20炔基，碳环基，或杂碳环基；
R22选自：
C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，苯基，卤素，卤代烷基，烷氧基，硫代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羧基，烷基-OC(＝O)-，烷基-C(＝O)-，芳基-OC(＝O)-，烷基-OC(＝O)NH-，芳基-OC(＝O)NH-，烷基-C(＝O)NH-，烷基-C(＝O)O-，(烷基-O)r-烷基，HO-(烷基-O)r-烷基-，-OH，-SH，-CN，-N3，-CNO，-CNS，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，H2NS(＝O)-，和H2NS(＝O)2-；以及
r是1，2，3，4，5，6，7，8，9，或10；
条件是，当Q是1，1，2，2-四甲基乙二醇硼酸酯时，X不是芳烷基氧基羰基。
11.权利要求10的化合物，其中R1是2-丙基。
12.权利要求11的化合物，其中X是RAC(＝O)-以及A是任选取代以1-3个R21的芳基。
13.权利要求12的化合物，其中RA是任选取代以1-3个R21的苯基。
14.权利要求13的化合物，其中R21是卤素。
15.权利要求14的化合物，其中所述卤素是氯。
16.权利要求15的化合物，其中RA是取代以1-3个氯的苯基。
17.权利要求1-16任一项的化合物，其中Q是B(OH)2。
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