CN103380132A - 菲啶大环丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂 - Google Patents

菲啶大环丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新型大环化合物和用所述大环化合物治疗需要此类治疗的受治疗者的丙型肝炎感染的方法。本发明进一步涉及药物组合物，其包含与药用可接受的载体和赋形剂组合的本发明的化合物，或其药用可接受的盐、酯或前体。

Description

菲啶大环丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂
相关申请
本申请要求2010年12月30日递交的美国临时申请61/428,488和2011年3月4号递交的美国临时申请61/449,331的权益。以上申请的全部内容经此引用合并入本文。
联合研究协议
本申请描述的发明由Abbott Laboratories和Enanta Pharmaceuticals，Inc.作出或以Abbott Laboratories和Enanta Pharmaceuticals，Inc.为代表作出，Abbott Laboratories和Enanta Pharmaceuticals，Inc.是联合研究协议的成员，该联合研究协议在作出该发明时或之前生效，并且该发明是作为该联合研究协议范围内进行的活动的结果而作出。
技术领域
本发明涉及针对丙型肝炎病毒(HCV)有活性且用于治疗HCV感染的新型大环。更具体地，本发明涉及大环化合物、含有这些化合物的组合物和其使用方法，以及制备这些化合物的方法。
发明背景
HCV是非甲型、非乙型肝炎的首要原因，并且是发达和发展中国家日益严重的公共健康问题。据估计全世界有超过2亿人感染该病毒，超过感染人类免疫缺陷病毒(HIV)的个体的数目约5倍。由于遭受慢性感染的个体的高百分比，HCV感染患者处于升高的发展肝硬化、继发性肝细胞癌和肝疾病晚期的风险中。HCV是肝细胞癌的最普遍原因且在西方国家是需要肝移殖的患者的最普遍原因。
抗HCV治疗学的发展有相当大的阻碍，包括但不限于病毒的持久性、病毒在宿主内复制过程中的遗传多样性、病毒发展抗药性突变体的高发生率、以及缺乏用于HCV复制和发病机理的重现性传染性的培养系统和小动物模型。在大部分情况下，已知感染进程轻缓和肝的复杂生物学，必须对抗病毒药物给予细心的关注，其可能具有严重的副作用。
发明概述
本发明涉及新型大环化合物和用所述大环化合物治疗需要这种治疗的受治疗者中的丙型肝炎感染的方法。本发明的化合物干扰丙型肝炎病毒的生命周期且是有用的抗病毒剂。本发明进一步涉及与药用可接受的载体或赋形剂组合的包含本发明的化合物，或其药用可接受的盐、酯或前药的药物组合物。
一方面，本发明提供式I的化合物或其药用可接受的盐、酯或前药：
Figure BDA00003704770700021
(I)
其中：
J是不存在的、任选地取代的亚烷基、任选地取代的亚烯基（alkenylene）、任选地取代的亚炔基（alkynylene）、-C(O)-、-O-C(O)-、-N(R3)-C(O)-、-C(S)-、-C(=NR4)-、-S(O)-、-S(O2)-、或-N(R3)-；
A是任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、或任选地取代的炔基，各含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的烷氧基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、或任选地取代的碳环基；
各R1是独立地选自
(i)卤素、羟基、氨基、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-N(R3)S(O)2-R4、-N(R3)(SO2)NR3R4、-NR3R4、-C(O)-OR4、-C(O)R4、-C(O)NR3R4、或-N(R3)C(O)R4；
(ii)任选地取代的芳基；
(iii)任选地取代的杂芳基；
(iv)任选地取代的杂环基；
(v)任选地取代的碳环基；或
(vi)任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、或任选地取代的炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；
其中R1中的至少一个是卤素或-OR4；
G是-E-R5；
其中E是不存在的；任选地取代的亚烷基、任选地取代的亚烯基、任选地取代的亚炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；或-O-、-S-、-N(R3)-、-N(R3)S(Op)-、-N(R3)C(O)-、-N(R3)C(O)S(Op)-、-OS(Op)-、-C(O)S(Op)-、或-C(O)N(R3)S(Op)-；
各个p独立地是0、1、或2；
R5是H；任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、或任选地取代的炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；任选地取代的碳环基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基、或任选地取代的杂芳基；
R3和R4每次出现时各自独立地选自以下：任选地取代的烷基、任选地取代的烯基或任选地取代的炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；任选地取代的芳基；任选地取代的杂芳基；任选地取代的杂环基；任选地取代的碳环基；或氢；
L是不存在的或选自任选地取代的亚烷基、任选地取代的亚烯基或任选地取代的亚炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；
j=0、1、2、3、或4；
k=0、1、2、或3；
m=0、1、或2；
n是1、2、3、或4；和
Figure BDA00003704770700031
表示碳碳单键
Figure BDA00003704770700032
或双键
发明详述
与未取代的菲啶化合物相比，本发明的多种化合物展示出针对HCV基因型3a感染相当大地提高的抗病毒活性。本发明的多种化合物也展示出针对临床相关的抗性突变体特别是基因型la R155K和D169V的相当大地提高的抗病毒活性。如临床前在动物例如大鼠或狗中所测定，这些化合物也展示出改进的药动学性质。
应理解下面讨论的本发明的有关优选的变量选择的实施方式可单独地，或与本发明的一个或更多个其它实施方式或优选的变量选择组合，如同各个组合都清除地在本文中列出。
一方面，本发明提供式I的化合物或其药用可接受的盐、酯或前药：
Figure BDA00003704770700034
(I)
其中：
J是不存在的、任选地取代的亚烷基、任选地取代的亚烯基、任选地取代的亚炔基、-C(O)-、-O-C(O)-、-N(R3)-C(O)-、-C(S)-、-C(=NR4)-、S(O)-、-S(O2)-、或-N(R3)-；
A是任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、或任选地取代的炔基，各含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的烷氧基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环、或任选地取代的碳环基；
各R1独立地选自
(i)卤素、羟基、氨基、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-N(R3)S(O)2-R4、-N(R3)(SO2)NR3R4、-NR3R4、-C(O)-O_R4、-C(O)R4、-C(O)NR3R4、或-N(R3)C(O)R4；
(ii)任选地取代的芳基；
(iii)任选地取代的杂芳基；
(iv)任选地取代的杂环基；
(v)任选地取代的碳环基；或
(vi)任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、或任选地取代的炔基，各含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；
其中R1中的至少一个是卤素或-OR4；
G是-E-R5；
其中E是不存在的；任选地取代的亚烷基、任选地取代的亚烯基、任选地取代的亚炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；或-O-、-S-、-N(R3)-、-N(R3)S(Op)-、-N(R3)C(O)-、-N(R3)C(O)S(Op)-、-OS(Op)-、-C(O)S(Op)-、或-C(O)N(R3)S(Op)-；
各个p独立地是0、1、或2；
R5是H；任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、或任选地取代的炔基，各含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；任选地取代的碳环基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基、或任选地取代的杂芳基；
R3和R4每次出现时各自独立地选自以下：任选地取代的烷基、任选地取代的烯基或任选地取代的炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；任选地取代的芳基；任选地取代的杂芳基；任选地取代的杂环基；任选地取代的碳环基；或氢；
L是不存在的或选自任选地取代的亚烷基、任选地取代的亚烯基或任选地取代的亚炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；
j=0、1、2、3、或4；
k=0、1、2、或3；
m=0、1、或2；
n是1、2、3、或4；和
Figure BDA00003704770700041
表示碳碳单键
Figure BDA00003704770700042
或双键
Figure BDA00003704770700043
另一方面，本发明提供式I’的化合物或其药用可接受的盐、酯或前药：
Figure BDA00003704770700051
其中J、A、R1、G、R5、L、j、k、m、和n如上定义。
在其它实施方式中，E是-NHS(O)-或-NHS(O2)-、和R5是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、或咪唑基，其中每个是任选地取代的。
在不同的实施方式中，J是-C(O)-，且A是任选地取代的-C1-C8烷基，其含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；任选地取代的芳基、任选地取代的-C1-C8烷氧基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的-C3-C12环烷基、或任选地取代的-C3-C12杂环烷基。
在某些实施方式中，k=3、j=l和L是不存在的。
在不同的实施方式中，各R1独立地选自卤素、羟基、氨基、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-N(R3)S(O2)-R4、-N(R3)S(O2)NR3R4、-NR3R4、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)NR3R4、或-N(R3)C(O)R4；任选地取代的芳基；任选地取代的杂芳基；任选地取代的杂环基；任选地取代的碳环基；或任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、或任选地取代的炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；其中至少一个R1是卤素或-OR4。
在进一步的实施方式中，各R1独立地是卤素、羟基、氨基、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-N(R3)S(O2)-R4、-N(R3)S(O2)NR3R4、-NR3R4、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)NR3R4、或-N(R3)C(O)R4。
可选地或另外地，R1是卤素或-OR4，和n是1、2或3。
另一方面，本发明提供式II的化合物，
Figure BDA00003704770700052
其中：
J是不存在的、-C(O)-、-N(R3)-C(O)-、-C(S)-、或-C(=NR4)-；
A是任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、或任选地取代的炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的烷氧基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环、或任选地取代的碳环基；
各R1独立地选自
(i)卤素、羟基、氨基、-OR4、-N(R3)S(O)2-R4、-N(R3)(SO2)NR3R4、-NR3R4、-C(O)-O-R4、-C(O)R4、-C(O)NR3R4、或-N(R3)C(O)R4；
(ii)任选地取代的芳基；
(iii)任选地取代的杂芳基；
(iv)任选地取代的杂环；
(v)任选地取代的碳环基；或
(vi)任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、或任选地取代的炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；
其中R1中的至少一个是卤素或-OR4；
R5是H；任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、或任选地取代的炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；任选地取代的碳环基、任选地取代的杂环、任选地取代的芳基、或任选地取代的杂芳基；
R3和R4每次出现时各自独立地选自以下：任选地取代的烷基、任选地取代的烯基或任选地取代的炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；任选地取代的卤烷基、任选地取代的芳基；任选地取代的杂芳基；任选地取代的杂环基；任选地取代的碳环基；或氢；
n是1、2、3、或4；和
Figure BDA00003704770700061
表示碳碳单键或双键
Figure BDA00003704770700063
在某些实施方式中，R5是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、或咪唑基，其各个是任选地被取代的。
在另一实施方式中，J是-C(O)-和A是含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子任选地取代的-C1-C8烷基；任选地取代的芳基、任选地取代的-C1-C8烷氧基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的-C3-C12环烷基、或任选地取代的-C3-C12杂环烷基。
本发明的任何方面的另一实施方式中，本发明提供上述的化合物，其中
是
Figure BDA00003704770700072
。
本发明的任何方面的另一实施方式中，本发明提供上述的化合物，其中
Figure BDA00003704770700073
选自下表1：
表1
Figure BDA00003704770700081
可选地或另外地，E是-NH-、-NHS(O)p-，或-NH(CO)S(O)p-，和p是2。
可选地或另外地，E是-NHS(O)p-，和p是2。
可选地或另外地，R5是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、或咪唑基，其各个是任选地被取代。
在进一步的实施方式中，R5是任选地取代的环丙基。
可选地或另外地，J是-C(O)-或-C(=NR4)-。优选地，J是-C(O)-。
可选地或另外地，m是1。
可选地或另外地，A是含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子的任选地取代的-C1-C8烷基；任选地取代的-C1-C8卤烷基、任选地取代的-C1-C8羟基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的-C1-C8烷氧基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的C3-C12环烷基、或任选地取代的C3-C12杂环基。
在本发明任何方面的某些实施方式中，A是选自Me、Et、Pr、i-Pr、Bu、s-Bu、t-Bu、
Figure BDA00003704770700091
在本发明任何方面的另一实施方式中，A是
Figure BDA00003704770700092
其中：
J′是-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O2)-；
A′是含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子的任选地取代的-C1-C8烷基；任选地取代的-C1-C8卤烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的-C1-C8烷氧基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的-C3-C12环烷基、或任选地取代的-C3-C12杂环基；
R′是H、任选地取代的-C1-C8烷基、任选地取代的-C3-C12环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、或任选地取代的-C3-C12杂环基；
R″是H、任选地取代的-C1-C8烷基、任选地取代的-C3-C12环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、或任选地取代的-C3-C12杂环基；和
t是0或1。
在进一步的实施方式中，
J′是-NHC(O)-、或-NHC(O)O-；
A′是含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子的任选地取代的-C1-C8烷基；任选地取代的芳基、或任选地取代的杂芳基；
R′是H、任选地取代的-C1-C8烷基或任选地取代的-C3-C12环烷基，
R″是H，和
t是0或1。
在进一步的实施方式中，A′是Me、Et、Pr、i-Pr、Bu、s-Bu、t-Bu、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、
其各个是任选地被取代的。
在进一步的实施方式中，R′是Et、Pr、i-Pr、t-Bu、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃、CH2-i-Pr、CH2-t-Bu、CH2-环丙基、CH2-环丁基、CH2-环戊基、CH2-环己基、或CH2-四氢吡喃。
在本发明任何方面的另一实施方式中，A是
Figure BDA00003704770700102
其中J″是-NC(O)-、-NC(O)O-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(S)-、-C(=NR4)-、-S(O)-、-S(O2)-；和A″是含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子的任选地取代的-C1-C8烷基；任选地取代的-C1-C8卤烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的-C1-C8烷氧基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的-C3-C12环烷基、或任选地取代的-C3-C12杂环基。
在进一步的实施方式中，J″是-NC(O)-或-NC(O)O-；和A″是含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子的任选地取代的-C1-C8烷基或任选地取代的杂芳基。
在进一步的实施方式中，A″是t-Bu、任选地取代的吡嗪、或任选地取代的异噁唑。
在本发明任何方面的另一实施方式中，A是-CHRz(OH)-、其中Rz是环己基、i-Pr、i-Bu、t-Bu、或CF3。
在本发明任何方面的另一实施方式中，A是CHF2-RY、其中RY是Ph或Et。
在本发明任何方面的某些实施方式中，E是-N(R3)S(O)p-；-N(R3)C(O)-、-OS(O)p-、或-C(O)S(O)p-；和p是2。
在本发明任何方面的进一步的实施方式中，R5是任选地取代的碳环基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基、或任选地取代的杂芳基。在某些实施方式中，R5是碳环基。在进一步的实施方式中，R5是任选地取代的环丙基。
在本发明任何方面的另一实施方式中，J是-C(O)-。
在本发明任何方面的其它实施方式中，A是任选地取代的烷基、任选地取代的卤烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环基、或任选地取代的杂芳基。
在本发明任何方面的某些实施方式中，A是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、
Figure BDA00003704770700111
在本发明任何方面的某些实施方式中，各R1独立地选自H、卤素、羟基、氨基、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-OR4、-SR4、-NR3R4、任选地取代的芳基；任选地取代的杂芳基；任选地取代的杂环；任选地取代的碳环基；任选地取代的卤烷基、或任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、任选地取代的炔基；其中至少一个R1是卤素或-OR4-。
在本发明任何方面的多种实施方式中，R3和R4每次出现时各自独立地选自以下：任选地取代的烷基、任选地取代的卤烷基、任选地取代的烯基或任选地取代的炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；任选地取代的芳基；任选地取代的杂芳基；任选地取代的杂环基；任选地取代的碳环基；或氢。
在本发明任何方面的某些实施方式中，G是E-R5，其中E是-NHS(O)2-和R5是任选地被取代的环丙基。
在本发明各个上述方面的另一实施方式中，A是任选地取代的环烷基。
在本发明各个上述方面的另一实施方式中，A是任选地取代的杂环基。
在本发明各个上述方面的另一实施方式中，A是任选地取代的烷基。
在本发明各个上述方面的另一实施方式中，A是任选地取代的杂芳基。
在本发明各个上述方面的另一实施方式中，A是
Figure BDA00003704770700121
在本发明各个上述方面的其它实施方式中，A是
Figure BDA00003704770700122
在本发明各个上述方面的另一实施方式中，A是CHRz(OH)-。
在本发明各个上述方面的另一实施方式中，A是CHF2-RY。
在本发明各个上述方面的另一实施方式中，J是-C(O)-；和A是任选地取代的环烷基。
在本发明各个上述方面的另一实施方式中，J是-C(O)-；和A是任选地取代的杂环基。
在本发明各个上述方面的另一实施方式中，J是-C(O)-；和A是任选地取代的烷基。
在本发明各个上述方面的另一实施方式中，J是-C(O)-；和A是任选地取代的杂芳基。
在本发明各个上述方面的另一实施方式中，J是-C(O)-；且A是
Figure BDA00003704770700123
。
在本发明各个上述方面的其它实施方式中，J是-C(O)-；且A是
Figure BDA00003704770700124
在本发明各个上述方面的另一实施方式中、J是C(O)-；和A是-CHRz(OH)-。
在本发明各个上述方面的另一实施方式中，J是-C(O)-；和A是CHF2-RY。
在本发明各个上述方面的另一实施方式中，E是NHS(O)2；R5是环丙基或甲基取代的环丙基；和A是任选地取代的环烷基。
在本发明各个上述方面的另一实施方式中，E是NHS(O)2；R5是环丙基或甲基取代的环丙基；和A是任选地取代的杂环基。
在本发明各个上述方面的另一实施方式中，E是NHS(O)2；R5是环丙基或甲基取代的环丙基；和A是任选地取代的烷基。
在本发明各个上述方面的另一实施方式中，E是NHS(O)2；R5是环丙基或甲基取代的环丙基；和A是任选地取代的杂芳基。
在本发明各个上述方面的另一实施方式中，E是-NHS(O)2；R5是环丙基或甲基取代的环丙基；和A是
Figure BDA00003704770700125
在本发明各个上述方面的另一实施方式中，E是是-NHS(O)2；R5是环丙基或甲基取代的环丙基；和A是
Figure BDA00003704770700134
在本发明各个上述方面的另一实施方式中，E是NHS(O)2；R5是环丙基或甲基取代的环丙基；和A是-CHRz(OH)-。
在本发明各个上述方面的另一实施方式中，E是NHS(O)2；R5是环丙基或甲基取代的环丙基；和A是CHF2-RY。
在本发明各个上述方面的另一实施方式中，E是NHS(O)2；R5是环丙基或甲基取代的环丙基；J是-C(O)-；和A是任选地取代的环烷基。
在本发明各个上述方面的另一实施方式中，E是NHS(O)2；R5是环丙基或甲基取代的环丙基；J是-C(O)-；和A是任选地取代的杂环基。
在本发明各个上述方面的另一实施方式中，E是NHS(O)2；R5是环丙基或甲基取代的环丙基；J是-C(O)-；和A是任选地取代的烷基。
在本发明各个上述方面的另一实施方式中，E是-NHS(O)2；R5是环丙基或甲基取代的环丙基；J是-C(O)-；和A是任选地取代的杂芳基。
在本发明各个上述方面的另一实施方式中，E是-NHS(O)2；R5是环丙基或甲基取代的环丙基；J是-C(O)-；和A是
Figure BDA00003704770700135
在本发明各个上述方面的另一实施方式中，E是-NHS(O)2；R5是环丙基或甲基取代的环丙基；J是-C(O)-；和A是
Figure BDA00003704770700136
在本发明各个上述方面的另一实施方式中，E是-NHS(O)2；R5是环丙基或甲基取代的环丙基；J是-C(O)-；和A是-CHRz(OH)-。
在本发明各个上述方面的另一实施方式中，E是-NHS(O)2；R5是环丙基或甲基取代的环丙基；J是-C(O)-；和A是CHF2-RY。
在本发明各个上述方面的另一实施方式中，
Figure BDA00003704770700141
是选自下表1：
表1
Figure BDA00003704770700142
在某些实施方式中，本发明提供式III的化合物：
Figure BDA00003704770700151
其中：
A是含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子的任选地取代的烷基；任选地取代的芳基、或任选地取代的杂芳基；
各R1独立地选自卤素、羟基、-OR4、-C(O)-O-R4、-C(O)R4、和-C(O)NR3R4，
其中R1中的至少一个是卤素或-OR4；
Rx是H或任选地取代的烷基；
R3和R4每次出现时各自独立地选自以下：任选地取代的烷基、任选地取代的烯基或任选地取代的炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；任选地取代的卤烷基、任选地取代的芳基；任选地取代的杂芳基；任选地取代的杂环基；任选地取代的碳环基；或氢；和
n是1、2、或3。
在另一实施方式中，本发明提供上述的化合物，其中
Figure BDA00003704770700152
在另一实施方式中，本发明提供上述的化合物，其中
Figure BDA00003704770700153
选自以下表1：
表1
Figure BDA00003704770700161
在不同的实施方式中，A是含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子的任选地取代的-C1-C8烷基；任选地取代的-C1-C8卤烷基、任选地取代的-C1-C8羟基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的-C1-C8烷氧基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的-C3-C12环烷基、或任选地取代的-C3-C12杂环基。
在进一步的实施方式中，A选自Me、Et、Pr、i-Pr、Bu、s-Bu、t-Bu、
。
在另一实施方式中，A是
Figure BDA00003704770700172
其中：
J′是-NHC(O)-、或-NHC(O)O-；
A′是含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子的任选地取代的-C1-C8烷基；任选地取代的芳基、或任选地取代的杂芳基；
R′是H、任选地取代的-C1-C8烷基或任选地取代的-C3-C12环烷基，
R″是H，和
t是0或1。
在进一步的实施方式中，A′是Me、Et、Pr、i-Pr、Bu、s-Bu、t-Bu、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、
Figure BDA00003704770700173
其各个是任选地被取代的。
在进一步的实施方式中，R′是Et、Pr、i-Pr、t-Bu、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃、CH2-i-Pr、CH2-t-Bu、CH2-环丙基、CH2-环丁基、CH2-环戊基、CH2-环己基、或CH2-四氢吡喃。
在另一实施方式中，A是
Figure BDA00003704770700181
其中，J″是-NC(O)-或-NC(O)O-；和A″是含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子的任选地取代的-C1-C8烷基，或任选地取代的杂芳基。
在进一步的实施方式中，A″是t-Bu、任选地取代的吡嗪、或任选地取代的异噁唑。
在另一实施方式中，A是-CHRz(OH)-、其中Rz是环己基、i-Pr、i-Bu、t-Bu、或CF3。
在另一实施方式中，A是CHF2-RY、其中RY是Ph或Et。
在另一实施方式中，A是任选地取代的环烷基。在另一实施方式中，A是任选地取代的杂环基。在另一实施方式中，A是任选地取代的烷基。在另一实施方式中，A是任选地取代的杂芳基。
在一个实施方式中，A选自
Figure BDA00003704770700182
选自表1。
在另一实施方式中，A是
Figure BDA00003704770700192
其中A′、J′、R′、R″和t如之前定义，和
Figure BDA00003704770700193
选自表1。
在另一实施方式中，A是
Figure BDA00003704770700194
其中，J″和A″如之前定义，和
Figure BDA00003704770700195
选自表1。
在另一实施方式中，A是-CHRz(OH)-、其中Rz是环己基、i-Pr、i-Bu、t-Bu、或CF3；和
Figure BDA00003704770700196
选自表1。
有代表性的化合物包括但不限于以下化合物：
Figure BDA00003704770700201
Figure BDA00003704770700211
Figure BDA00003704770700221
Figure BDA00003704770700241
Figure BDA00003704770700251
Figure BDA00003704770700261
Figure BDA00003704770700271
Figure BDA00003704770700281
Figure BDA00003704770700291
Figure BDA00003704770700301
Figure BDA00003704770700311
Figure BDA00003704770700321
Figure BDA00003704770700331
Figure BDA00003704770700341
Figure BDA00003704770700351
Figure BDA00003704770700371
Figure BDA00003704770700381
Figure BDA00003704770700391
Figure BDA00003704770700401
Figure BDA00003704770700421
Figure BDA00003704770700431
Figure BDA00003704770700441
Figure BDA00003704770700451
Figure BDA00003704770700461
Figure BDA00003704770700471
Figure BDA00003704770700481
Figure BDA00003704770700491
Figure BDA00003704770700501
Figure BDA00003704770700511
Figure BDA00003704770700531
Figure BDA00003704770700551
Figure BDA00003704770700561
Figure BDA00003704770700571
Figure BDA00003704770700581
Figure BDA00003704770700591
Figure BDA00003704770700611
。
可通过在5%FBS存在下测定在复制子中的荧光素酶报道基因的活性来确定各化合物的抗HCV活性。将荧光素酶报道基因和稳定保持在细胞系中的复制子的选择性标记基因置于脊髓灰质炎病毒的IRES而不是HCV的IRES的翻译控制下，HuH-7细胞用于支持复制子的复制。
可使用本领域已知的多种测试来评估本发明的化合物的抑制活性。例如，稳定的亚基因组的复制子细胞系可用于细胞培养物中的化合物表征，包括衍生自基因型la-H77、lb-N和lb-Conl的那些，所述基因型la-H77、lb-N和lb-Conl获自University of TexasMedical Branch，Galveston、TX(la-H77和lb-N)或Apath，LLC，St.Louis，MO(lb-Conl)。使用插入来自感染了基因型la或lb的人的分离物的NS3基因的基因型la或lb复制子的嵌合的复制子可用于测定针对来自天然分离物的一组目标蛋白的抑制活性。使用插入来自感染了基因型3a、4或6的人的分离物的NS3基因的基因型la或lb复制子的嵌合的复制子可用于测定针对那些基因型的代表的抑制活性。基因型la复制子结构包含衍生自HCV的H77毒株(la-H77)的NS3-NS5B编码区。该复制子也具有萤火虫荧光素酶报道分子和新霉素磷酸转移酶(Neo)选择性标记。这两个由FMDV 2a蛋白酶隔开的编码区包含双顺反子复制子结构的第一顺反子，第二顺反子包含NS3-NS5B编码区以及适应性突变E1202G、K1691R、K2040R和S2204I的加入。lb-Conl和lb-N复制子结构与la-H77复制子一样，除了HCV 5′UTR、3′UTR、和NS3-NS5B编码区是衍生自lb-Conl或lb-N毒株，和适应性突变对于lb-Conl是K1609E、K1846T、和Y3005C，或对于lb-N是A1098T、E1202G、和S2204I。另外，lb-Conl复制子结构含有在HCV的IRES和荧光素酶基因之间的脊髓灰质炎病毒的IRES。复制子细胞系可保持在含有10%(v/v)胎牛血清(FBS)、100IU/ml青霉素、100mg/ml链霉素(Invitrogen)、和200mg/ml G418(Invitrogen)的Dulbecco改良的Eagel′s培养基(DMEM)中。
也可通过测量荧光素酶报道基因的活性来确定本发明的化合物对HCV复制的抑制作用，所述荧光素酶报道基因由不含有Neo选择性标记的亚基因组复制子编码，其在细胞中瞬时表达。由la-H77，lb-N和lb-Con-1复制子编码的适应性突变与上面罗列的一样。用于这些瞬时测试（transientassay）的lb-Conl复制子包含NS2-NS5B编码区而不是NS3-5B编码区。这些复制子可如描述稳定的亚基因组的复制子那样地编码目标NS3基因或它们可编码具有不同程度的药物敏感性的氨基酸变式。例如，变式可包括基因型la NS3基因中的R155K、D168E或D168V；基因型lb NS3基因中的R155K、A156T或D168V；基因型3aNS3基因中的S138T、A166T或Q168R。例如，可通过电穿孔复制子转染细胞，并以在100μL含5%FBS的DMEM中5000细胞每孔的密度接种于96孔板中。然后在二甲基亚砜(DMSO)中稀释以产生一系列八次半对数稀释的200x原液的化合物可进一步在含5%FBS的培养基中稀释100倍，并加至已含有100μL的具有5%FBS的DMEM的细胞培养板中。在3或4天的培育期之后，可在每孔中加入30μL被动裂解液（Passive Lysis buffer）(Promega)，摇动培育15分钟以裂解细胞。可在每孔中加入荧光素溶液(100μL，Promega)，可用发光计测量荧光素酶的活性。可计算各个化合物浓度的HCV RNA复制的抑制百分比，可使用符合4参数逻辑方程的非线性回归曲线和GraphPad Prism 4软件来计算EC50的值。
另一方面，本发明提供药物组合物，其包含与药用可接受的载体或赋形剂组合的治疗有效量的本文中提供的化合物(例如式I)，或其药用可接受的盐、酯或前药。
根据另一实施方式，本发明的药物组合物可进一步包含一种或更多种其它抗HCV药剂。抗HCV药剂的实例包括但不限于，α-干扰素；β-干扰素；聚乙二醇化（pegylate）干扰素-α；聚乙二醇化干扰素-λ；三氮唑核苷；viramidine；R-5158；硝唑沙奈；金刚烷胺；Debio-025，NIM-811；HCV聚合酶抑制剂例如R7128、R1626、R4048、T-1106、PSI-7851、PF-00868554、ANA-598、IDX184、IDX102、IDX375、GS-9190、VCH-759、VCH-916、MK-3281、BCX-4678、MK-3281、VBY708、ANA598、GL59728或GL60667；BMS-790052；BMS-791325；BMS-650032；HCV进入、解旋酶或内部核糖体进入位点抑制剂；或其它HCV复制抑制剂例如GS-9132、ACH-1095、AP-H005、A-831、A-689、AZD2836。更多细节参见S.Tan,A.Pause,Y.Shi,N.Sonenberg,Hepatitis C Therapeutics:Current Status and Emerging Strategies,Nature Rev.Drug Discov.,1,867-881(2002)；WO00/59929(2000)；WO 99/07733(1999)；WO 00/09543(2000)；WO 99/50230(1999)；US5861297(1999)；和US2002/0037998(2002)。
根据另一实施方式，本发明的药物组合物可进一步包含另外的HCV蛋白酶抑制剂，例如替拉瑞韦、伯克匹韦（boceprevir）、ITMN-191、BI-201335、TMC-435、MK-7009、VBY-376、VX-500、VX-813、PHX-B、ACH-1625、IDX136、或IDX316。
在其它实施方式中，本发明提供药物组合物，其还包含聚乙二醇化干扰素、其它抗病毒的、抗细菌的、抗真菌的或抗癌的药剂，或免疫调节剂、和/或还包含细胞色素P450单加氧酶抑制剂或其药用可接受的盐。在某些实施方式中，细胞色素P450单加氧酶抑制剂是利托那韦。
另一方面，本发明提供本发明的化合物用于制备预防或治疗病毒感染的药剂的用途。另一方面，本发明提供本发明的化合物用于制备预防或治疗丙型肝炎感染的药剂的用途。本发明也涵盖本发明的化合物的溶剂合物(例如，水合物)用于制备预防或治疗丙型肝炎感染的药物组合物的用途。如本文中所用，“溶剂合物”指本发明的化合物与一种或更多种有机或无机的溶剂分子的物理联合。这种物理联合经常包含氢键。在一些情况中，例如在一种或更多种溶剂合物分子并入晶状固体的晶格中时，溶剂合物能够分离。
在另一实施方式中，本发明的化合物或药物组合物与利托那韦同时地或顺序地施用。在某些实施方式中，本发明的化合物或药物组合物在和利托那韦相同的组合物中施用。另一实施方式中，本发明的化合物或其药物组合物在与利托那韦不同的组合物中施用。
根据仍另一实施方式，本发明的药物组合物还可包含HCV生命周期中的其它靶点的抑制剂，所述其它靶点包括但不限于解旋酶、聚合酶、金属蛋白酶、CD81、NS5A、亲环蛋白，和内部核糖体进入位点(IRES)。
一方面，本发明提供治疗受治疗者病毒感染的方法，其包括向受治疗者施用治疗有效量的本文描述的本发明的化合物(例如式I)或其药用可接受的盐、酯或前药，或包含其的药物组合物。
根据进一步的实施方式，本发明包括治疗需要这种治疗的受治疗者中丙型肝炎感染的方法，其通过向所述受治疗者施用抗HCV病毒有效量的或抑制量的本发明的化合物或药物组合物。
根据另一实施方式，本发明包括治疗需要这种治疗的受治疗者中丙型肝炎感染的方法，其通过向所述受治疗者施用本发明的化合物或药物组合物。所述方法可进一步包括附加治疗剂的施用，附加治疗剂包括上文描述的另一抗病毒剂或抗HCV剂。附加的药剂可与本发明的化合物（或其药用可接受的盐、酯或前药）或药物组合物共同施用(例如同时施用或顺序施用)。附加的药剂和本发明化合物（或其药用可接受的盐、酯或前药）可配制于相同的组合物或不同的组合物中，但同时地或顺序地共同施用。本文的方法可进一步包括确认受治疗者确实需要治疗丙型肝炎感染的步骤。所述确认可通过主观的(例如，健康护理提供者的确定)或客观的(例如，诊断测试)方法。
一方面，本发明提供抑制丙型肝炎病毒复制的方法，所述方法包括使丙型肝炎病毒与有效量的本发明的化合物或药物组合物接触。
在另一实施方式中，本发明提供如上所述的方法，其还包含施用附加的抗丙型肝炎病毒剂。抗丙型肝炎病毒剂的实例包括但不限于α-干扰素；β-干扰素；聚乙二醇化干扰素-α；聚乙二醇化干扰素-λ；三氮唑核苷；塔利韦林（viramidine）；R-5158；硝唑沙奈；金刚烷胺；Debio-025、NIM-811；HCV聚合酶抑制剂，例如R7128、R1626、R4048、T-1106、PSI-7851、PF-00868554、ANA-598、IDX184、IDX102、IDX375、GS-9190、VCH-759、VCH-916、MK-3281、BCX-4678、MK-3281、VBY708、ANA598、GL59728或GL60667；BMS-790052；BMS-791325；BMS-650032；HCV进入（entry）、解旋酶或内部核糖体进入位点抑制剂；或其它HCV复制抑制剂，例如GS-9132、ACH-1095、AP-H005、A-831、A-689、AZD2836。更多详情参见S.Tan,A.Pause,Y.Shi,N.Sonenberg,Hepatitis C Therapeutics:Current Status and Emerging Strategies,Nature Rev.Drug Discov.,1,867-881(2002)；WO 00/59929(2000)；WO 99/07733(1999)；WO00/09543(2000)；WO99/50230(1999)；US5861297(1999)；和US2002/0037998(2002)。优选地，将本发明的化合物或药物组合物与聚乙二醇化干扰素(例如,聚乙二醇化干扰素α-2a或2b)和三氮唑核苷共同施用或组合使用。利托那韦或其它细胞色素P450单加氧酶抑制剂也可用于增强本发明的化合物的药动学。治疗的患者优选地感染HCV基因型-1(例如,基因型la或lb)。感染了其它HCV基因型例如基因型2、3、4、5或6的患者也可以用本发明的化合物或药物组合物治疗。
在另一实施方式中，本发明提供上述的方法，其还包含施用其它的HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂或内部核糖体进入位点(IRES)抑制剂，例如替拉瑞韦、伯克匹韦、ITMN-191、BI-201335、TMC-435、MK-7009、VBY-376、VX-500、VX-813、PHX-B、ACH-1625、IDX136、IDX316、聚乙二醇化干扰素，其它抗病毒的、抗细菌的、抗真菌的或抗癌的药剂、或免疫调节剂，和/或还包含细胞色素P450单加氧酶抑制剂或其药用可接受的盐。在某些实施方式中，细胞色素P450单加氧酶抑制剂是利托那韦。
本发明另外的实施方式包括治疗生物样品的方法，其使生物样品与本发明的化合物接触。
本发明的仍另一方面是使用本文中所述的任何合成方法制备本文描述的化合物中任一种的方法。
定义
下面罗列的是用于描述本发明的不同术语的定义。这些定义适用于在本说明书和权利要求书全文中使用的术语，除非另外在特定情况下个别地或作为较大组的一部分作了限制。烃基取代基中碳原子的数目可用前缀“Cx-Cy”说明，其中x是取代基中碳原子的最小数且y是取代基中碳原子的最大数。
前缀“卤”指该前缀所附加的取代基用一种或更多种独立地选择的卤素基团取代。例如，“卤烷基”指其中至少一个氢基团被卤素基团取代的烷基取代基。
如果描绘的结构中的连接部分是“不存在的”，那么所描绘的结构中左边的部分直接连接到所描绘的结构中的右边的部分。例如，如果化学结构描绘为X-L-Y，其中L是不存在的，那么该化学结构是X-Y。
如本文中所用，术语“烷基”指饱和的、直链或支链烃基，其典型地含有1-20个碳原子。例如，“C1-C8烷基”含有1-8个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基、辛基等。
如本文中所用，术语“烯基”表示直链或支链烃基，其含有一个或更多个双键和典型地2-20个碳原子。例如，“C2-C8烯基”包含2-8个碳原子。烯基包括但不限于，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、l-甲基-2-丁烯-l-基、庚烯基、辛烯基等。
如本文中所用，术语“炔基”表示直链或支链烃基，其包含一个或更多个三键和典型地2-20个碳原子。例如，“C2-C8炔基”包含2-8个碳原子。有代表性的炔基包括但不限于，例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
术语“亚烷基”指衍生自典型地包含1-20个碳原子，更典型地1-8个碳原子的直链的或支链的饱和烃基链的二价基团。亚烷基的代表性的实例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
术语“亚烯基”指可是直链的或支链的并具有至少一个碳碳双键的二价不饱和烃基。亚烯基典型地包含2-20个碳原子，更典型地2-8个碳原子。亚烯基的非限制性的实例包括-C(H)=C(H)-、-C(H)=C(H)-CH2-、-C(H)=C(H)-CH2-CH2-、-CH2-C(H)=C(H)-CH2-、-C(H)=C(H)-CH(CH3)-、和-CH2-C(H)=C(H)-CH(CH2CH3)-。
术语“亚炔基”指二价不饱和烃基，其可是直链的或支链的并具有至少一个碳碳三键。有代表性的亚炔基包括例如-C≡C-、-C≡C-CH2-、-C≡C-CH2-CH2-、-CH2-C≡C-CH2-、-C≡C-CH(CH3)-、和-CH2-C≡C-CH(CH2CH3)-。
术语“环烷基”、“碳环”、“碳环型的”或“碳环基”指a)衍生自单环或多环的饱和碳环化合物的单价基团；或b)饱和的、部份饱和或完全不饱和的环系统，其包含0个杂原子环原子和典型地3-18个碳环原子。碳环可不限地是单环或两个或更多个稠合的环、或桥连的环或螺环。碳环可包含例如3-14个环成员，3-10个环成员，3-8个环成员，或3-6个环成员。取代碳环可具有顺式或反式几何结构。碳环基团的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基环丙基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环戊二烯基、环己二烯基、金刚烷基、十氢化萘基、八氢茚基、环己烯基、苯基、萘基、芴基、茚满基、1,2,3,4-四氢-萘基、茚基、异茚基、二环癸基、蒽基、菲基、苯并萘次甲基(也称为“非那烯基（phenalenyl）”)、十氢萘基、和降蒎烷基等。碳环基团可通过该基团的任何可取代的碳原子连接到母体分子部份。
术语“芳基”指包含6-14个碳环原子的芳香族的碳环。芳基的非限制性的实例包括苯基、萘基、蒽基、和茚基等。芳基可通过该基团的任意可取代的的碳原子连接到母体分子部份。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”指连接到芳环的烷基残基。芳烷基的实例包括但不限于苯甲基、苯乙基等。
术语“杂芳基”指典型地包含5-18个环原子的芳香族的杂环基。杂芳基可以是单环、或两个或更多个稠合环。五元杂芳基的非限制性的实例包括咪唑基；呋喃基；苯硫基(或噻吩基或硫代呋喃基)；吡唑基；噁唑基；异噁唑基；噻唑基；1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-、和1,3,4-噁二唑基；和异噻唑基。六元杂芳基的非限制性的实例包括吡啶基；吡嗪基；嘧啶基；哒嗪基；和1,3,5-、1,2,4-、和1,2,3-三嗪基。6/5元稠合环杂芳基的非限制性的实例包括苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基和苯邻甲内酰胺基。6/6元稠合环杂芳基的非限制性的实例包括喹啉基；异喹啉基；和苯并噁嗪基(包括噌啉基和喹唑啉基)。
术语“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”指连接到杂芳基环的烷基残基。实例包括但不限于吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。
术语“杂环烷基”指非芳香族的3-、4-、5-、6-或7-元环或二环或三环基团的稠合系统，其中(i)各环包含一个和三个之间的杂原子，所述杂原子独立地选自氧、硫和氮，(ii)各5元环有0-1个双键和各6元环有0-2个双键，(iii)所述氮和硫杂原子可任选地被氧化，(iv)所述氮杂原子可任选地季铵化，和(iv)任意上述的环可稠合至苯环。有代表性的杂环烷基包括但不限于[l,3]二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷-1-基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、和四氢糠基等。
术语“杂环”或“杂环的”或“杂环基”指饱和的(例如，“杂环烷基”)、部份不饱和的(例如，“杂环烯基”或“杂环炔基”)或完全不饱和的(例如，“杂芳基″)环系统，其典型地包含3-18个环原子，其中至少一个环原子是杂原子（即，氮、氧或硫），剩余环原子独立地选自碳、氮、氧和硫。杂环基可通过该基团中任何可取代的碳或氮原子连接到母体分子部份，前提是稳定的分子效果。杂环基可不限制地是单环，其典型地包含3-14个环原子、3-8个环原子、3-6个环原子或5-6个环原子。单环杂环基的非限制性的实例包括呋喃基、二氢呋喃基、吡咯基、异吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、异咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷-1-基、三唑基、四唑基、二硫酚基（dithiolyl）、氧杂硫羟基（oxathiolyl）、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、硫代二唑基（thiodiazolyl）、氧杂噻唑基（oxathiazolyl）、氧杂二唑基（oxadiazoly）、吡喃基、二氢吡喃基、吡啶基、哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、三嗪基、异噁嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、氧杂噻嗪基（oxathiazinyl）、噁二嗪基、吗啉基、氮杂
Figure BDA00003704770700691
基、氮杂七环基（oxepinyl）、噻平基、或二氮杂
Figure BDA00003704770700692
基。杂环基也可不限制地包括两个或更多个稠合在一起的环，例如，萘啶基、噻唑嘧啶基、噻吩并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基、或吡啶并嘧啶基。杂环基可包含一个或更多个硫原子作为环成员；和在一些情况下，硫原子被氧化成SO成SO2。杂环基中的氮杂原子可或不可是季铵化的，并可或不可被氧化成N-氧化物。另外，所述氮杂原子可以或不可以是N-保护的。
术语“任选地取代的”、“任选地取代的烷基″、“任选地取代的”、“任选地取代的烯基”、“任选地取代的炔基”、“任选地取代的碳环基”、“任选地取代的芳基”、“任选地取代的杂芳基”、“任选地取代的杂环”和本文中所用的任何其它任选地取代的基团指通过将其上的一个、两个、或三个或更多个氢原子用取代基独立取代的取代或未取代的基团，所述取代基包括但不限于：
-F、-CI、-Br、-I、
-OH、保护的羟基、烷氧基、氧基、硫羰基，
-NO2、-CN、CF3、N3、
-NH2、保护的氨基、-NH烷基、-NH烯基、-NH炔基、-NH环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环基、-二烷氨基、-二芳氨基、-二杂芳氨基、
-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基、
-C(O)-烷基、-C(O)-烯基、-C(O)-炔基、-C(O)-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、
-CONH2、-CONH-烷基、-CONH-烯基、-CONH-炔基、-CONH-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、
-OCO2-烷基、-OCO2-烯基、-OCO2-炔基、-OCO2-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-烷基、-OCONH-烯基、-OCONH-炔基、-OCONH-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、
-NHC(O)-烷基、-NHC(O)-烯基、-NHC(O)-炔基、-NHC(O)-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-烷基、-NHCO2-烯基、-NHCO2-炔基、-NHCO2-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-烷基、-NHC(S)NH-烯基、-NHC(S)NH-炔基、-NHC(S)NH-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-烷基、-NHC(NH)NH--烯基、-NHC(NH)NH-烯基、-NHC(NH)NH-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、-NHC(NH)-烷基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、
-C(NH)NH-烷基、-C(NH)NH-烯基、-C(NH)NH-炔基、-C(NH)NH-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、
-S(O)-烷基、-S(O)-烯基、-S(O)-炔基、-S(O)-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基-SO2NH2、-SO2NH-烷基、-SO2NH-烯基、-SO2NH-炔基、-SO2NH-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂原子环烷基,
-NHSO2-烷基、-NHSO2-烯基、-NHSO2-炔基、-NHSO2-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、
-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳烷基、-杂芳基、-杂芳烷基、-杂环烷基、-环烷基、-碳环基、-杂环基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基、-S-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基、或甲硫基甲基。
需理解芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、烷基等可以进一步被取代。
如本文中所用，术语“卤”或“卤素”意指选自氟、氯、溴和碘的原子。
如本文中所用，术语“受治疗者”指哺乳动物。因此受治疗者指例如狗、猫、马、牛、猪、豚鼠等。优选地受治疗者是人。当受治疗者是人时，受治疗者可以是患者或健康的人。
如本文中所用，术语“羟基活化基团”指本领域已知的活化羟基使其在合成过程，例如置换或消除反应中离开的不稳定化学部分。羟基活化基团的实例包括但不限于甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根（triflate）、对硝基苯甲酸根、膦酸根等。
如本文中所用，术语“离去基团”或“LG”指在该基团参与的化学反应过程中离去的任何基团，包括但不限于例如卤素、对溴苯磺酸根、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、对硝基苯甲酸根、膦酸根基团。
如本文中所用，术语“保护性羟基”指用如上定义的羟基保护基保护的羟基，所述羟基保护基包括例如苯甲酰基、乙酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基基团。
如本文中所用，术语“羟基保护基”指本领域已知的保护羟基以抵抗在合成过程中不期望的反应的不稳定化学部分。在合成过程之后本文中描述的羟基保护基可选择性地去除。本领域已知的羟基保护基一般地描述在T.H.Greene和P.G.M.Wut的ProtectiveGroups inOrganic Synthesis（在有机合成中的保护基团）,第三版,John Wiley & Sons,纽约(1999)中。羟基保护基的实例包括苯甲氧基羰基、4-硝基苯甲氧基羰基、4-溴苯甲氧基羰基、4-甲氧基苯甲氧基羰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-糠基氧基羰基、烯丙氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、l,l-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苯甲基、对甲氧基苯甲基二苯基甲基、三苯甲基(三苯甲基)、四氢呋喃基、甲氧基甲基、甲基硫代甲基、苯甲氧基甲基、2,2,2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等。本发明优选的羟基保护基是乙酰基(Ac或-C(O)CH3)、苯甲酰基(Bz或-C(O)C6H5)、和三甲基甲硅烷基(TMS或-Si(CH3)3)。
如本文中所用，术语“氨基保护基”指本领域已知的保护氨基以抵抗合成过程中不期望的反应的不稳定化学部分。在所述合成过程之后，本文中所描述的氨基保护基可选择性地去除。本领域已知的氨基保护基一般描述在T.H.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis（有机合成中的保护基团）,第三版,John Wiley &Sons,New York(1999)中。氨基保护基的实例包括但不限于叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、苯甲氧基羰基等。
如本文中所用，术语“保护性氨基”指用如上描述的氨基保护基保护的氨基。
术语“烷基氨基”指具有结构-N(RaRb)的基团，其中Ra和Rb是独立的H或烷基。
术语“酰基”包括衍生自酸的残基，所述酸包括但不限于羧酸、氨基甲酸、碳酸、磺酸、和膦酸。实例包括脂族羰基、芳族羰基、脂族磺酰基、芳族亚硫酰基、脂族亚硫酰基、芳族磷酸酯和脂族磷酸酯。脂族羰基的实例包括但不限于乙酰基、丙酰基、2-氟乙酰基、丁酰基、2-羟基乙酰基等。
如本文中所用，术语“药用可接受的盐”指由本发明的方法形成的化合物的那些盐，其在合理的医学判断的范围内适用于与人和低级动物的组织接触而没有不当的毒性、刺激、变态反应等，并与合理的收益/风险比相称。药用可接受的盐在本领域是熟知的，例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)中详细描述了药用可接受的盐。该盐可以在本发明的化合物最终的分离和纯化过程中原位制备，或通过将游离碱官能与适合的有机酸反应来分开制备。药用可接受的盐的实例包括但不限于无毒的酸加成盐，或氨基与无机酸或有机酸形成的盐，或使用本领域中使用的其它方法例如离子交换形成的盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸。其它药用可接受的盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。有代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、或镁盐等。进一步的药用可接受的盐包括适宜时，使用抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子，所述抗衡离子例如卤根、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1-6个碳原子的烷基、磺酸根和芳基磺酸根。
如本文中所用，术语“药用可接受的酯”指本发明的方法形成的化合物的酯类，其在体内水解，并包括在人体内容易降解以留下母体化合物或其盐的那些。适合的酯基团包括例如衍生自药用可接受的脂肪族羧酸的那些，所述脂肪族羧酸具体地是链烷酸、链烯酸、环链烷酸和链烷双酸，其中各烷基或烯基部分有利地具有不多于6个碳原子。具体的酯类的实例包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
如本文中所用，术语“药用可接受的前药”指本发明的方法形成的化合物的那些前药，其在合理的医学判断的范围内适用于与人和低级动物的组织接触而没有不当的毒性、刺激、变态反应等，与合理的收益/风险比相称，并对它们预期的用途有效，以及可能情况下本发明的化合物的两性离子形式。本文中所用的“前药”意指在体内通过代谢方法(例如通过水解)可转化以提供本发明结构式描述的任何化合物的化合物。本领域已知不同形式的前药，例如在如下中讨论的Bundgaard(编著),Design of Prodrugs（前药设计）,Elsevier(1985)；Widder等(编著)，Methods in Enzymology（酶学方法）,第4期,Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等(编著).″Design and Application of Prodrugs,Textbook of Drug Design and Development（前药的设计和应用，药物设计和开发教科书），第5章，113-191(1991)；Bundgaard等,Journal of Drug Deliver Reviews,8:1-38(1992)；Bundgaard,J.of Pharmaceutical Sciences,77:285 et seq.(1988)；Higuchi和Stella(编著)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems（作为新型药物输送系统的前药），AmericanChemical Society(1975)；和Bernard Testa & Joachim Mayer，“Hydrolysis In Drug AndProdrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry And Enzymology（药物和前药代谢中的水解：化学、生物化学和酶学）″，John Wiley and Sons,Ltd.(2002)。
本发明也包括包含本发明的化合物的药用可接受的前药的药物组合物，和通过施用本发明的化合物的药用可接受的前药治疗病毒感染的方法。例如，具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧基的本发明的化合物可转化为前药。前药包括这样的化合物：其中氨基酸残基、或两个或更多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺键或酯键共价结合到本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团。氨基酸残基包括但不限于通常用3个字母符号表示的20种天然存在的氨基酸，也包括4-羟基脯氨酸、羟基素（hydroxyysine）、锁链素（demosine）、异锁链素、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙胺酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。也包括前药的其它形式。例如，游离羧基可以衍生化为酰胺或烷基酯类。可使用包括但不限于半琥珀酸酯、磷酸酯类、二甲基氨基醋酸酯、和磷酰基氧基甲基氧基羰基团将游离羟基衍生化，如Advanced Drug Delivery Reviews,1996,19,115中概括的。也包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，如羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。也包括羟基衍生化为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中所述酰基可以是用包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团任选地取代的烷基酯，或其中所述酰基是如上所述的氨基酸酯。这个类型的前药在J.Med.Chem.1996,39,10中有描述。游离胺也可衍生化为酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有这些前药部分可并入包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团。
本发明预见的取代基和变量的组合只是导致形成稳定化合物的那些。本文中所用的术语“稳定”指具有足够的稳定性以允许生产且在足够长的时间期间里保持该化合物的完整性以用于本文详述的目的（例如，向受治疗者治疗性地或预防性地施用）的化合物。
药物组合物
本发明的药物组合物包含与一种或更多种药用可接受的载体配制在一起的治疗有效量的本发明的化合物。本文中所用的术语“药用可接受的载体”意指无毒的、惰性固体、半固体或液体填料、稀释剂、胶囊材料或任何类型的制剂辅料。可将本发明的药物组合物口服地、直肠地、肠胃外地、脑池内地、阴道内地、腹膜内地、局部地（作为粉末、油膏、或滴剂）、口腔地、或作为口腔或鼻腔喷雾施用到人和其它动物。
口服施用的液体剂型包括药用可接受的乳剂、微乳、溶液、悬浮液、糖浆剂、和酏剂。除了活性化合物，液体剂型可包含本领域中常用的惰性稀释剂，例如水、乙醇或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、乙基碳酸酯、乙基醋酸酯、苯甲醇、苯甲基苯甲酸酯、丙二醇、1,3-丁二醇、聚山梨醇酯、二甲基甲酰胺、油类（特别地，棉花籽油、花生油、玉米油、胚芽（germ）油、橄榄油、蓖麻油、和芝麻油)、单甘油酯或二甘油酯、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯类，及其混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物也可包含佐剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、抗氧化剂、甜味剂、矫味剂、和香味剂。液体剂型也可包胶在明胶胶囊中，其中本发明的化合物可溶解在包含例如,一种或更多种增溶剂(例如聚山梨醇酯80和单甘油酯和二甘油酯)，和其它适合的赋形剂（例如，抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯,或甜味剂或矫味剂）的药用可接受的载体中。
可注射的制剂，例如，无菌可注射含水或含油的悬浮液可根据已知技术使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制。无菌可注射的制剂也可以是无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液、悬浮液或乳液，例如1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂中，可使用的是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗的氯化钠溶液。另外，将无菌非挥发油常规地用作溶剂或悬浮介质。为了该目的可使用任何温和的非挥发油，包括合成的单或二甘油。另外，在可注射的制剂中使用脂肪酸例如油酸。
为了延长药物的效果，经常需要减慢来自皮下或肌内注射的药物吸收。这可通过使用具有不好的水溶性的晶体或非晶体材料的液体悬浮液达到。然后药物吸收的速率取决于它的溶解速率，所述溶解速率可能又取决于晶体大小和结晶形式。可选地，肠胃外施用的药物形式的延迟吸收通过将该药物溶解或悬浮在油性载体中来达到。本发明也包括直接释放形式。
直肠的或阴道施用的组合物优选地是可通过将本发明的化合物与适合的无刺激的赋形剂或载体混合制备的栓剂，所述赋形剂或载体例如是可可豆油、聚乙二醇或栓剂蜡，其在环境温度下是固体但在体温下是液体，并因而在直肠或阴道腔内融化和释放活性化合物。
相似类型的固体组合物也可在使用此类赋形剂的软和硬填充的明胶胶囊中用作填料，所述赋形剂例如乳糖或乳糖（film sugar）以及高分子量的聚乙二醇等。
该活性化合物也可以与上述的一种或更多种赋形剂一起呈微胶囊形式。
可将片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂、和颗粒剂的固体剂型制备成有包衣和包壳的，例如肠溶包衣、控释包衣和在药物制剂领域熟知的其它包衣。在此类固体剂型中，该活性化合物可与至少一种惰性稀释剂（例如蔗糖、乳糖或淀粉）混合。如正常实践地，此类剂型也可包含除了惰性稀释剂外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂（例如硬脂酸镁和微晶的纤维素）。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。
本发明的化合物的局部或透皮施用剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性成分在无菌条件下与药用可接受的载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂、眼用软膏剂、粉剂和溶液也可包括在本发明的范围内。
除了本发明的活性化合物，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂可包含赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌、或其混合物。
除了本发明的化合物，粉剂和喷雾剂可含有赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末、或这些物质的混合物。喷雾剂可另外包含通常的推进剂，例如氯氟烃。
透皮贴剂具有增加的优点：提供化合物对身体的控制地递送。此类剂型可通过将化合物溶解或分散在适当的介质中来制备。吸收促进剂也可用于增大穿过皮肤的化合物量。通过提供控速膜或或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中可控制速率。
根据本发明的治疗方法，治疗或预防受治疗者（例如人或其它动物）的病毒感染，通过向受治疗者施用治疗有效量的本发明的化合物（或其药用可接受的盐、酯或前药）以达到所需的效果所需要的这样的量和这样长的时间施用。本文中所用的术语“治疗有效量”的本发明的化合物意指足够量的化合物以减少受治疗者中的病毒量和/或减轻受治疗者的HCV症状。如在医学领域很好地理解的，治疗有效量的本发明的化合物将以合理的收益/风险比适用于任何医学治疗。
抗病毒活性
抑制量或剂量的本发明的化合物可在约0.1mg/Kg-约500mg/Kg，可选地在约1-约50mg/Kg的范围内。
抑制量或剂量也依赖于施用途径以及与其它药剂共使用（co-usage）的可能性而变化。
根据本发明的治疗方法，治疗或预防受治疗者例如人或低级哺乳动物的病毒感染，其通过向受治疗者施用抗丙型肝炎病毒有效量或抑制量的本发明的化合物，以达到所需的效果所需要的这样的量和这样长的时间施用。本发明另外的方法是用抑制量的本发明的化合物或组合物治疗生物样品，其以达到所需的效果所需要的这样的量和这样长的时间施用。
本文中所用的术语“抗丙型肝炎病毒有效量”的本发明的化合物意指足够量的化合物以减少生物样品或受治疗者中的病毒量。如在医学领域完好理解的，抗丙型肝炎病毒有效量的本发明的化合物将以合理的收益/风险比适用于任何医学治疗。
术语“抑制量的”本发明的化合物意指用于减少生物样品或受治疗者中丙型肝炎病毒量的足够的量。据理解当将所述抑制量的本发明的化合物施用至受治疗者时，它将以合理的收益/风险比适用于医师确定的任何医学治疗。本文中所用的术语“生物样品”意指意欲向受治疗者施用的生物来源的物质。生物样品的实例包括但不限于血液及其成分，例如血浆、血小板、血细胞亚群等；器官例如肾、肝、心脏、肺等；精子和卵子；骨髓及其成分；或干细胞。因而本发明的其它实施方式是通过使所述生物样品与抑制量的本发明的化合物或药物组合物接触处理生物样品的方法。
受治疗者的状况改善后，若必要，可施用维持剂量的本发明的化合物、组合物或组合。随后，施用剂量或频率或者两者可按照症状的函数减少到保持改善的状况的水平，当症状已减轻到所需的水平时，应停止治疗。但是，该受治疗者可能需要在任何疾病症状复发后在长期的基础上的间歇性治疗。
但是应理解本发明的化合物或组合物的总日用量将在合理的医学判断的范围内由主治医师确定。对任何特定患者的具体抑制性剂量将取决于各种因素，包括所治疗的病症和所述病症的严重性；所用的特定化合物的活性；所用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；施用时间、施用途径、和所用的特定化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所用的特定化合物组合或同步使用的药；以及在医学领域熟知的因素。
以单或均分剂量向受治疗者施用的本发明化合物的总日用抑制剂量可以是例如0.01-50mg/kg体重或更经常地是0.1-25mg/kg体重的量。单剂量组合物可包含这种量或其约数以补足日用剂量。在一种实施方式中，根据本发明的治疗方案包括以单或多剂量向需要这种治疗的患者施用约10mg-约1000mg每天的本发明的化合物。在另一实施方式中，治疗方案包括与细胞色素P450单加氧酶抑制剂例如利托那韦一起或不与细胞色素P450单加氧酶抑制剂例如利托那韦一起，以单或多剂量向需要这种治疗的患者施用约25mg-约6000mg每天的本发明的化合物。共同施用的细胞色素P450单加氧酶抑制剂(例如,利托那韦)的合适的日用剂量可无限制地在10mg-200mg的范围内。优选地，将本发明的化合物，或本发明的化合物和利托那韦的组合，每天一次或每天两次地施用以达到所需的日用剂量。例如，当不与利托那韦一起使用时，根据本发明的化合物可以4000mg、4200mg、4400mg、4600mg、4800mg或5000mg的总日用剂量一天两次地向患者施用。另外例如，当与利托那韦组合使用时，本发明的化合物可以200mg、400mg、600mg或800mg的总日用剂量一天一次或一天两次施用至患者，其中利托那韦的量可以是每次施用25mg、50mg或100mg。
合成方法
结合以下合成方案将更好地理解本发明的化合物和方法，以下合成方案说明了可制备本发明的化合物的方法。
本文图中结构式中的变量的定义与本文中描绘的式中相应位置的那些相称。
制备式I的化合物或其药用可接受的盐、酯或前药的方法，包括使式X的化合物与式XI的化合物反应从而生产式I的化合物的步骤：
(X)；
其中，
J是不存在的、任选地取代的亚烷基、任选地取代的亚烯基、任选地取代的亚炔基、-C(O)-、-O-C(O)-、-N(R3)-C(O)-、-C(S)-、-C(=NR4)-、-S(O)-、-S(O2)-、或-N(R3)-；
A是任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、或任选地取代的炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；
任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的烷氧基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、或任选地取代的碳环基；
G是-E-R5；
其中E是不存在的；任选地取代的亚烷基、任选地取代的亚烯基、任选地取代的亚炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；或-O-、-S-、-N(R3)-、-N(R3)S(Op)-、-N(R3)C(O)-、-N(R3)C(O)S(Op)-、-OS(Op)-、-C(O)S(Op)-、或-C(O)N(R3)S(Op)-；
各个p独立地是0、1、或2；
R5是H；任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、或任选地取代的炔基，各含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；任选地取代的碳环基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基、或任选地取代的杂芳基；
R3和R4每次出现时各自独立地选自以下：任选地取代的烷基、任选地取代的烯基或任选地取代的炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；任选地取代的芳基；任选地取代的杂芳基；任选地取代的杂环基；任选地取代的碳环基；或氢；
L是不存在的或选自任选地取代的亚烷基、任选地取代的亚烯基或任选地取代的亚炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；
j=0、1、2、3、或4；
k=0、1、2、或3；
m=0、1、或2；
Figure BDA00003704770700771
表示碳碳单键
Figure BDA00003704770700772
或双键和
LG是离去基团；
Figure BDA00003704770700774
其中：
各个R1独立地选自
(vi)卤素、羟基、氨基、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-N(R3)S(O)2-R4、-N(R3)(SO2)NR3R4、-NR3R4、-C(O)-O_R4、-C(O)R4、-C(O)NR3R4、或-N(R3)C(O)R4；
(vii)任选地取代的芳基；
(viii)任选地取代的杂芳基；
(ix)任选地取代的杂环基；
(x)任选地取代的碳环基；或
(vi)任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、或任选地取代的炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；
其中R1中的至少一个是卤素或-OR4-；和
n是1、2、3、或4。
本文中描述的化合物包含一个或更多个不对称中心并因而产生对映体、非对映体、和其它立体异构的形式，其根据绝对立体化学可定义为(R)-或(S)-、或对于氨基酸(D)-或(L)-。本发明意在包括所有这种可能的异构体以及它们的外消旋形式和光学纯的形式。光学异构体可由它们各自的光学活性前体通过上述方法或者通过拆分外消旋混合物来制备。可在拆分剂存在下由色谱、或由重复结晶、或由本领域技术人员已知的这些技术的一些组合进行该拆分。关于拆分的进一步的细节可在Jacques等的Enantiomers, Racemates,and Resolutions（对映异构体、外消旋物和拆分）(John Wiley & Sons,1981)中找到。当本文中描述的化合物包含烯双键或其它几何不对称中心，除非另外指出，意指该化合物包括E和Z几何异构体。同样地，也意在包括所有互变的形式。只是为了方便而选择本文中出现的任何碳碳双键的构型，并不意在指定特别的构型，除非文中如此陈述；因而本文中任意描述的碳碳双键的反式可能是顺式、反式、或这两者任何比例的混合物。
合成的化合物可从反应混合物中分离，和通过例如柱色谱、高压液相色谱、或重结晶的方法进一步纯化。如本领域技术人员所理解，合成本文的式的化合物的进一步的方法对于本领域普通技术人员是显然的。另外，各种合成步骤可以改变的顺序或次序进行以制备所需的化合物。另外，本文中描述的溶剂、温度、反应时间等只为了说明，并且本领域的一名普通技术人员会认识到变化的反应条件能够制备所需的本发明的桥连的大环产物。在合成本文中描述的化合物中有用的合成化学转化和保护基团方法（保护和去保护）在本领域是已知的，并包括例如在如下中描述的那些：例如R.Larock的Comprehensive Organic Transformations（综合有机转化）,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis（有机合成中的保护基团）,第二版,John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser和M.Fieser的Fieser and Fieser′s Reagents  for Organic Synthesis,John Wiley and Sons（菲泽和用于有机合成的菲泽试剂）(1994)；和L.Paquette的Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis（有机合成试剂百科全书）,John Wiley and Sons(1995)，及其后续版本。
本发明的化合物可通过本文中描述的任何合成方法用附加的各种官能团改性以增强选择的生物学性质。此类改性在本领域是已知的，且包括那些增加向给定的生物系统(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物穿透、增强口服可利用性、增加溶解性以使通过注射施用、改变代谢和改变排泄速率。
本文中任何变量定义中的化学基团条目的陈述包括将该变量定义为任何单一基团或所列基团的组合。本文中变量的实施方式的陈述包括将该实施方式作为单一实施方式或与任何其它实施方式或其部份的组合。
实施例
结合以下实施例将更好地理解根据本发明的化合物和方法，所述实施例只意在说明而不限制本发明的范围。根据上述方案1或方案2之一可制备以下实施例。对本领域技术人员来说所公开的实施方式的各种变化和改进是显然的，可以进行包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、配方和/或方法有关的那些的此类变化和改进，而不背离本发明的精神和随附的权利要求的范围。
实施例1
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-氟菲啶-6-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA00003704770700791
图1
实施例1a.3-氟菲啶-6-醇
Figure BDA00003704770700801
将2-(乙氧基羰基)苯基硼酸(7.0g,39mmol)、2-溴-5-氟苯胺(7.4g,39mmol)、二环己基(2′,6′-二甲氧基联苯-2-基)膦(S-Phos，0.32g,0.78mmol)、乙酸钠(4.1g,39mmol)、和乙酸钯(0.087g,0.39mmol)在18ml乙醇中的混合物在80℃搅拌加热18小时。加入另外的2-(乙氧基羰基)苯基硼酸(2.0g)、S-Phos(0.095g)、乙酸钯(0.020g)、和碳酸钠(1.2g)，并搅拌该混合物18小时。在减压下蒸发去除溶剂，并将所得的固体通过真空过滤分离，用水且然后用己烷洗涤剩余固体。将剩余固体在真空中和50℃干燥以得到标题的化合物(4.39g，53%产率)，其未经进一步纯化而使用。
实施例1c.(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(3-氟菲啶-6-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酸乙酯
将(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-溴苯基磺酰基氧基)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酸乙酯(lb,2.3g,3.2mmol)、3-氟菲啶-6-醇(实施例1a，0.688g，3.23mmol)和碳酸铯(1.2g，3.6mmol)在二甲基甲酰胺(32ml)中的混合物在80℃加热5小时。将该反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯和2N的HCl之间分配。用水然后用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相、在无水硫酸镁上干燥、过滤和蒸发。所得的固体通过快速色谱法在硅胶上纯化，用丙酮/己烷洗脱，以得到标题化合物(1.3g，60%产率)。
实施例1d.(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-2-(3-氟菲啶-6-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l,2-a][l,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酸乙酯盐酸盐
Figure BDA00003704770700811
将(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(3-氟菲啶-6-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l,2-a][l,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酸乙酯(实施例lc,1.3g,1.9mmol)在1N的HCl(4.7ml，19mmol)中的溶液在室温下搅拌2小时。用氯仿和甲苯稀释反应混合物并蒸发以获得无色固体状标题化合物(1.11g，定量的产率)。不经进一步纯化使用该材料。
实施例le.(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-氟菲啶-6-基氧基)-6-(5-甲基异噁唑-3-甲酰胺)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l,2-a][l,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酸乙酯
Figure BDA00003704770700812
将(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-2-(3-氟菲啶-6-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l,2-a][l,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酸乙酯(实施例1d，1.11g，1.89mmol)混合物溶解在二甲基甲酰胺(19mL)中，并用N-甲基吗啉(0.73ml，6.6mmol)，然后用5-甲基异噁唑-3-羧酸(0.264g，2.074mmol)和HATU(0.860g，2.263mmol)处理。该反应混合物在室温下搅拌1小时，用2N的HCl稀释，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥、过滤、并在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化，用丙酮/己烷洗脱，以得到标题化合物(0.94g,72%产率)。
实施例1f.(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-氟菲啶-6-基氧基)-6-(5-甲基异噁唑-3-甲酰胺)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l,2-a][l,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酸
Figure BDA00003704770700813
将(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-氟菲啶-6-基氧基)-6-(5-甲基异噁唑-3-甲酰胺)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l,2-a][l,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酸乙酯(846mg,1.21mmol)溶解在四氢呋喃(6mL)、甲醇(3mL)、和水(3mL)中，并加入氢氧化锂一水合物(76mg,1.8mmol)。将反应混合物在40℃加热4小时。将该混合物冷却至室温并在2N的HC1和二氯甲烷之间分配。在减压下浓缩有机层，然后与甲苯和氯仿共沸以得到无色固体状标题化合物(0.812g，定量的产率)，其不经进一步纯化使用。
实施例1.N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-氟菲啶-6-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l,2-a][l,4]二氮杂环十五烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺
将实施例1f的产物(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-氟菲啶-6-基氧基)-6-(5-甲基异噁唑-3-甲酰胺)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,1l,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l,2-a][l,4]二氮杂环十五烯-14a-羧酸(0.812g,1.21mmol)溶解在二氯乙烷(12mL)中，并向烧瓶加上4A筛。将羰基二咪唑(505mg，3.11mmol)加入该混合物中，并将该反应混合物在40℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，并将1-甲基环丙烷-l-磺酰胺(426mg，3.15mmol)加入，随后加入1,8-二氮杂双环十一烯(0.548ml，3.64mmol)。该反应混合物在室温下搅拌3小时。然后冷却至0℃，并加入在二噁烷中的4N的HCl(2.5mL，10mmol)。将所得的固体用二氯甲烷充分地洗涤，并用2N的HCl然后用水洗涤滤液。将有机层在无水硫酸镁上干燥、过滤、并在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化，用丙酮/己烷随后用丙酮/氯仿洗脱，以得到白色固体状标题化合物(0.45g，47%产率)。
MS(ESI):m/z=787.2[M+H]+。
途径2
Figure BDA00003704770700831
实施例lg.(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(3-氟菲啶-6-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l,2-a][l,4]二氮杂环十五烯-14a-羧酸
将(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(3-氟菲啶-6-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l,2-a][l,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酸乙酯(0.90g，1.3mmol，实施例lc)和氢氧化锂一水合物(0.384g，9.15mmol)的混合物溶解在四氢呋喃(6.5mL)，甲醇(3.3mL)，和水(3.3mL)中，并加热至50℃达2小时。将该反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩以去除所有四氢呋喃和甲醇。用2N的HCl稀释混合物并通过过滤收集所得的固体，并在高真空下过夜干燥以得到白色固体状标题化合物(0.73g，85%产率)。不经另外的纯化使用该材料。
实施例lh.(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-氟菲啶-6-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l,2-a][l,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA00003704770700841
将实施例lg的产物((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(3-氟菲啶-6-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l,2-a][l,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酸(3.0g，4.5mmol))溶解在二氯乙烷(45mL)中，并加入碾碎的3A分子筛(3g)，并将该混合物在室温下搅拌15分钟。加入羰基二咪唑(1.91g，11.8mmol)，并将该反应混合物加热至40℃达2小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入1-甲基环丙烷-l-磺酰胺(1.60g，11.8mmol)。然后加入DBU(2.07g，13.6mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将该反应混合物滤过Celite，并用乙酸乙酯冲洗，用1N的HC1洗涤滤液。用饱和氯化钠水溶液洗涤所得的有机相、在无水硫酸镁上干燥、过滤、并在减压下蒸发。将残余物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化，用氯仿/乙酸乙酯(3:1)洗脱，得到白色固体状标题化合物(3.0g，86%产率)。
Figure BDA00003704770700842
实施例li.(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-2-(3-氟菲啶-6-基氧基)-N-(l-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,l5,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l,2-a][l,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺
实施例lh的产物((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-氟菲啶-6-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l,2-a][l,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁基酯，16.0g，20.6mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液和在二噁烷(100mL)中的4N的HC1在室温下搅拌90分钟，并然后在减压下蒸发。将残余物在乙酸乙酯(200mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)之间分配，并将该混合物通过中孔烧结玻璃漏斗过滤来分离所得的固体。用水(2x150mL)洗涤分离的固体，和在减压下干燥以得到标题化合物(12.2g，88%产率)。
实施例1(途径2).N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-氟菲啶-6-基氧基)-14a-(l-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l,2-a][l,4]二氮杂环十五烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺
将实施例li的产物((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-2-(3-氟菲啶-6-基氧基)-N-(l-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l,2-a][l,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺，2.0g，3.0mmol)和5-甲基异噁唑-3-羧酸(0.38g，3.0mmol)在二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液冷却到0℃。将N-甲基吗啉(0.90g，8.9mmol)然后HATU(1.46g，3.84mmol)加入该混合物中。在0℃搅拌该反应混合物30分钟。将1N的HCl(15mL)，然后乙酸乙酯(250mL)加入该混合物中。用水、然后是饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层、分离、在无水硫酸镁上干燥、过滤、并在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化，用丙酮/己烷(1:3至1:2)梯度洗脱，以得到白色固体状标题化合物(1.9g，88%产率)。MS(ESI):m/z=787.0[M+H]+。
实施例lg，途径3(用羟基酸替代氯菲啶)
实施例lj.6-氯-3-氟菲啶
Figure BDA00003704770700852
向3-氟菲啶-6-醇(实施例la，1.58g，7.41mmol)在磷酰氯(11.7g，7.1mL，76mmol)中的混合物加入二甲基甲酰胺(0.34g，0.46mmol)，且将该反应混合物温热至65℃并在氮气中搅拌1小时。冷却该反应混合物至室温，然后将冰小心添加入该反应混合物中。搅拌该混合物20分钟，并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤所得的有机层、在无水硫酸镁上干燥、过滤、并蒸发以得到标题化合物(1.2g,70%产率)，其不经进一步纯化而使用。
Figure BDA00003704770700861
实施例lg,(途径3).(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(3-氟菲啶-6-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l,2-a][l,4]二氮杂环十五烯-14a-羧酸
将(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1l,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l,2-a][l,4]二氮杂环十五烯-14a-羧酸(lk,3.00g，6.44mmol)，6-氯-3-氟菲啶(lj，1.64g，7.09mmol)和2-甲基丁-2-醇钠(2.84g，25.8mmol)在二甲基甲酰胺(21mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。再加入等份的2-甲基丁-2-醇钠(0.24g，2.8mmol)，并在室温下搅拌该反应混合物1小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，再用1N的HCl洗涤。所得的水相用乙酸乙酯萃取，并用水而后用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层。将有机层在无水硫酸镁上干燥、过滤、并在减压下蒸发。将所得残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化，首先用氯仿洗脱然后用氯仿/甲醇/乙酸梯度(98:2:0.2至95:5:0.2)洗脱以得到标题化合物(3.3g，78%产率)。这个材料与根据途径2制备的实施例lg的产物相同。
实施例2.
N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(8-氟菲啶-6-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l,2-a][l,4]二氮杂环十五烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺.
途径4
Figure BDA00003704770700871
实施例2a.8-氟菲啶-6-醇
Figure BDA00003704770700872
将2-溴-5-氟苯甲酸甲酯(0.250g，1.07mmol)，2-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.235g，1.07mmol)，乙酸钯(2.4mg，0.01当量)，二环己基(2′,6′-二甲氧基联苯基-2-基)膦(8.81mg，0.021mmol)，和碳酸钠(0.114g，1.073mmol)在乙醇(5.4mL)中的混合物加热至80℃达3小时。将该反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。
所得残余物用己烷捣碎，再由真空过滤分离，用水洗涤，并干燥以得到标题化合物(0.15g，65%产率)，其不经进一步纯化而使用。
实施例2b.6-氯-8-氟菲啶
Figure BDA00003704770700873
向8-氟菲啶-6-醇(实施例2a，0.15g，0.69mmol)在磷酰氯(1.06g，0.65mL，6.9mmol)中的混合物加入二甲基甲酰胺(5mg，5μL)，并将该反应混合物温热至80℃并在氮气中搅拌3小时。冷却该反应混合物至室温并在减压下蒸发。残余物用己烷捣碎，并将所得的固体通过真空过滤分离，用水洗涤，并干燥以得到标题化合物(0.15g，95%产率)，其不经其它纯化而使用。
实施例2d.(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(8-氟菲啶-6-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l,2-a][l,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA00003704770700881
将(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-羟基-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l,2-a][l,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁基酯(2c，0.376g，0.660mmol)，6-氯-8-氟菲啶(2b，0.153g，0.660mmol)和2-甲基丁-2-醇钠(0.218g，1.981mmol)在二甲基甲酰胺(6.6mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物滴加到2N的HCl(200mL)中，并通过真空过滤收集所得的固体，用水冲洗，并干燥。将固体通过快速色谱法在硅胶上纯化，用丙酮/己烷洗脱，以得到白色固体状标题化合物(0.355g，70%产率)。
实施例2e.(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-(8-氟菲啶-6-基氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l,2-a][l,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA00003704770700882
实施例2.N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(8-氟菲啶-6-基氧基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l,2-a][l,4]二氮杂环十五烯-6-基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA00003704770700891
根据用于制备实施例1途径2的方法，用实施例2e的产物替代实施例li的产物，制备标题化合物。将产物通过快速色谱法在硅胶上纯化，用丙酮/己烷梯度洗脱，以得到白色固体状标题化合物(17.5mg，50%产率)。
MS(ESI):m/z=774.0[M+H]+。
实施例3
环状肽前体的合成
Figure BDA00003704770700892
向Boc-L-2-氨基-8-壬烯酸42a(1.36g，5mol)和商购可得的顺式L-羟基脯氨酸甲基酯42b(1.09g，6mmol)在15ml的DMF中的溶液中加入DIEA(4ml，4当量)和HATU(4g，2当量)。在0℃经1小时期间进行偶合。用100mL EtOAc稀释该反应混合物，且随后分别用5%柠檬酸2x20ml，水2x20ml，1M的NaHCO34x20ml和盐水2x10ml洗涤。在无水Na2SO4上干燥该有机相，且然后蒸发，获得二肽42c(1.91g，95.8%)，其由HPLC(保留时间=8.9min，30-70%，90%B)，和MS(实测值421.37，M+Na+)鉴定。
将该二肽42c(1.91g)溶解在15mL的二噁烷和15mL的1N的LiOH水溶液中，水解反应在室温下进行4小时。用5%的柠檬酸酸化反应混合物，并用100mL EtOAc萃取，然后分别用2x20ml的水和2x20ml的盐水洗涤。有机相在无水Na2SO4上干燥，然后在真空中除去，获得游离羧酸化合物42d(1.79g，97%)，其不需要进一步的纯化即用于下一步的合成。
向上述获得的游离酸(1.77，4.64mmol)在5ml的DMF中的溶液，加入D-β-乙烯基环丙烷氨基酸乙基酯(0.95g，5mmol)，DIEA(4ml，4当量)和HATU(4g，2当量)。在0℃经5小时期间进行偶合。用80mL EtOAc稀释反应混合物，然后分别用5%柠檬酸2x20ml，水2x20ml，1M的NaHCO34x20ml和盐水2x10ml洗涤。将有机相在无水Na2SO4上干燥，且然后蒸发。在用不同比例的己烷：EtOAc作为洗脱相(5:1->3:1->1:1->1:2->1:5)通过硅胶快速色谱法纯化残余物。去除洗脱溶剂(1.59g，65.4%)之后直链的三肽42e作为油分离，由HPLC(保留时间=11.43min)和MS(实测值544.84，M+Na+)鉴定。
将直链的三肽42e(1.51g，2.89mmol)在200ml的干DCM中的溶液通过鼓泡N2去氧。然后加入固体Hoveyda第一代催化剂(5mol%当量)。在N2氛围下该反应回流12小时。蒸发溶剂，并用不同比例的己烷：EtOAc(9:1->5:1->3:1->1:1->1:2->1:5)作为洗脱相通过硅胶上快速色谱法纯化残余物。在去除洗脱溶剂之后，该环状肽作为白色粉末被分离(1.24g，87%)，由HPLC(保留时间=7.84min，30-70%，90%B)，和MS(实测值516.28，M+Na+)鉴定。
(2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-溴苯基磺酰基氧基)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l,2-a][l,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酸乙酯
Figure BDA00003704770700901
将(2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-乙基6-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-5,16-二氧代-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l,2-a][l,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酸乙酯(22.1g，44.8mmol)和DABCO(8.5g，76.7mmol)在甲苯(88mL)中的溶液在室温下搅拌。向该溶液中加入4-溴苯-l-磺酰基氯化物（17.2g，67.2mmol）在甲苯(44mL)中的溶液。添加完成后，用10%的碳酸钠水溶液(110mL)将该反应混合物猝灭并搅拌该混合物15分钟。加入四氢呋喃(44mL)，并用0.5M的HC1、水、然后饱和氯化钠水溶液洗涤该混合物。将有机层在无水硫酸镁上干燥、过滤、和在减压下蒸发，并干燥以得到标题化合物(27.7g，87%产率)，其不经进一步纯化使用。
实施例4
测定用纯化的NS3蛋白酶的抑制效力
通过裂解以下肽底物测定由代表基因型1，2，3或4的分离物衍射的重组HCV NS3蛋白酶的活性：
Figure BDA00003704770700911
该底物用荧光（fluor）和荧光猝灭剂标记。裂解导致猝灭剂的释放和荧光的增强。NS3蛋白酶用抑制剂在150mM NaCl，10%甘油，5mM DTT中（有或没有0.01%十二烷基麦芽糖苷）的稀释系列培育30分钟或300分钟。以5μM浓度添加底物以开始反应，并以2分钟的间隔测量荧光30分钟。在无去污剂存在下酶浓度在10-100nM范围内，或在去污剂存在下低10倍。用EDANS和DABCYL(激发355nm，发射485nm)或TAMRA和QSY(激发544nm，发射590nm)标记底物肽。对于常规的IC50测定，使用从100μΜ、200μΜ、或2mM的初始浓度开始的3倍的系列稀释。对于Kj值接近或低于酶浓度的化合物，使用紧束缚（tight-binding）的计算格式，用24倍稀释的覆盖0-100nM抑制剂范围的抑制剂。使用紧束缚测验形式根据下式计算Ki值：
V=A{[(K+I-E)2+4KE])1/2-(K+I-E)}，其中I=总抑制剂浓度，E=活性酶浓度，K=显然的Ki值，和A=[k催化)S/2][Km=(S)]。
复制子细胞系
两个亚基因组的复制子细胞系可用于细胞培养中的化合物表征：一个衍生自基因型la和一个衍生自基因型lb。两个复制子结构是双顺反子亚基因组的复制子，其基本类似于由Bartenschlager和coworkers(Lohmann等,Science(1999)285(5424):110-113)描述的那些。所述基因型la复制子结构包含获得自HCV的H77毒株(la-H77)的NS3-NS5B的编码区(Blight等，J Virol(2003)77(5):3181-3190)。该结构的第一顺反子由融合至萤火虫荧光素酶报道分子的HCV la-H77核心基因（core gene）的第一个36核苷和新霉素磷酸转移酶(Neo)选择性标记组成的。所述荧光素酶和Neo编码区由FMDV 2a蛋白酶分开。第二顺反子包含获得自la-H77的NS3-NS5B的编码区，其加入了在NS3中的E1202G、在NS4A中的K1691R、和在NS5A中的K2040R和S2204I上的适应性突变。所述lb-Con-1复制子结构与la-H77复制子一样，除了5′和3′的NTR和所述NS3-NS5B编码区可获得自lb-Con-1毒株(Blight等，Science(2000)290(5498):1972-1974)，且适应性突变是NS3中的E1202G和T1280I，以及NS5A中的S2204I。
复制子化合物测试
复制子细胞系可保持在Dulbecco改良的Eagel′s培养基(DMEM)中，其含有100IU/ml青霉素、100mg/ml链霉素(Invitrogen)、200mg/ml G418(Invitrogen)和10%(v/v)胎儿牛血清(FBS)。可将含复制子细胞在含有5%FBS的100μL DMEM中以5000细胞每孔的密度接种于96孔板中。第二天，可将化合物初始稀释在二甲基亚砜(DMSO)中以产生所述抑制剂在一系列8倍半-对数稀释中的200x原液。然后该稀释系列可以在含有5%FBS的培养基中稀释100倍。可将100微升含所述抑制剂的培养基加到已含有100μLDMEM（含5%FBS）的过夜细胞培育板的各孔中。在其中评估蛋白结合对抑制剂效力的作用的测试中，来自过夜细胞培育板的培养基可用含有40%人血浆(Innovative Research)和5%FBS以及化合物的200μL的DMEM替换。该细胞可在组织培养孵育器中生长4天。化合物对复制子的抑制作用可通过测定荧光素酶水平或HCV RNA确定。可使用荧光素酶测试系统试剂盒(Promega)根据生产者的说明书进行荧光素酶测试。简要地，去除细胞培养的培养基并用200μL磷酸盐缓冲盐水洗涤孔。向各孔中加入被动裂解液(Promega,WI)，将该板培育30分钟并摇动以使细胞裂解。加入荧光素溶液(50μL,Promega)，并用Victor II发光计(Perkin-Elmer)测量荧光素酶活性。为了测定HCV RNA的水平，可使用Cell Direct试剂盒(Invitrogen)进行RNA提取，并可使用Superscript III Platinum一步qRT-PCR系统(Invitrogen)和HCV 5′端的非翻译区的特定引物测量HCV RNA的拷贝数。由如下的3-[4,5-二甲基噻唑-2-基]-2,5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)比色测试测定细胞毒性。将复制子细胞置于96-孔板中(4000细胞每孔)，第二天如在活性测试中那样加入化合物稀释液，并让细胞在抑制剂存在下生长4天。该MTT溶液稀释在含有5%FBS的DMEM中，并将60μL的该溶液加入该细胞中。4小时后，通过加入30μL的SDS(20%在0.02N的HC1中)溶解细胞。过夜培育该板并可在570nm测量光密度。为测定化合物的EC50和TD50，荧光素酶、RNA抑制和MTT数据可使用GraphPad Prism 4软件分析(方程：Sigmoidal剂量应答-可变斜率)。
瞬时复制子（transient replicon）突变体
可将抗性选择（resistance selection）研究中检测到的突变加入野生型的基于基因型la-H77和lb-N的瞬时复制子构造中。两个复制子都是含有类似于上述那些的萤火虫荧光素酶报道分子的双顺反子亚基因组的结构，但它们不包含Neo选择性标记并因而只适用于瞬时复制测试。用于瞬时测试的la-H77复制子进一步与在稳定的细胞系中的复制子不同，其中它在第二顺反子中含有NS2至NS5B。所述lb-N毒株复制子在第二顺反子中含有NS3至NS5B，且NS3中的E1202G和NS5A中的S2204I是适应性突变。可使用Stratagene QuikChange XL II定向位点诱变试剂盒进行诱变。可确定突变型的序列，可用Xba I限制酶使质粒线性化并用作体外转录反应的模板以制备用于瞬时转染的突变的复制子RNA。可用T7Megascript试剂盒(Ambion)进行体外转录。
基本上如Mo等(Antimicrob Agents Chemother(2005)49(10):4305-4314)所描述加上稍微更改可以进行瞬时复制子转染。可使用15微克的RNA模板在0.2cm杯中的200μL体积中电穿孔3xl06细胞。用于瞬时转染的细胞可以是通过用IFN保藏（cure）含复制子的细胞获得的Huh7细胞(Mo等，supra)。使用两个手动脉冲，可用Gene Pulser II(Bio-Rad,CA)在480V和25μΡ完成电穿孔。可稀释转染的细胞至7.5x104细胞/ml，并在96孔板上以7.5x103细胞每孔置于含有5%的FBS、100IU/ml青霉素、100mg/ml链霉素(Invitrogen)的DMEM中。转染后4小时，收获一板进行荧光素酶测量；这个板可提供测量可转译的输入RNA的量，并从而测量转染率。可将测试化合物在DMSO中的系列稀释液(0.5%的DMSO终浓度)加入剩余的板中，并培育板4天。
测试本发明示例性的化合物的抗HCV活性。很多所测试的化合物显示出出乎意料的抗HCV活性，包括在针对代表各种HCV基因型的HCV蛋白酶的生物化学测试中良好的活性、在标准HCV复制子测试中优良的活性（包括在不存在或存在40%人血浆时针对la-H77和lb-conl HCV毒株的活性），和/或在许多不同的HCV基因背景下针对抗药性突变株的瞬时复制子测试中的良好活性。
本申请全文引用的所有文献（包括文献书目、出版的专利、出版的专利申请、和共同未决专利申请）的内容经此引用全文清楚地合并入本文。除非另外定义，所有本文中所用的技术和科学术语符合本领域普通技术人员普遍知道的意义。
本领域技术人员将认识到，或能够使用不超过常规的实验探知本文中描述的本发明的具体实施方式的很多等同物。意在将此类等同物包含于以下权利要求中。

Claims (20)

1.式I的化合物或其药用可接受的盐、酯或前药：
Figure 918240DEST_PATH_IMAGE001
                （I） 
其中：
J是不存在的、任选地取代的亚烷基、任选地取代的亚烯基、任选地取代的亚炔基、-C(O)-、-O-C(O)-、-N(R3)-C(O)-、-C(S)-、-C(=NR4)-、-S(O)-、-S(O2)-、或-N(R3)-；
A是任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、或任选地取代的炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的烷氧基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、或任选地取代的碳环基；
各R1独立地选自 
(i) 卤素、羟基、氨基、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-N(R3)S(O)2-R4、-N(R3)(SO2)NR3R4、-NR3R4、-C(O)-O_R4、-C(O)R4、-C(O)NR3R4、或-N(R3)C(O)R4；
(ii) 任选地取代的芳基；
(iii) 任选地取代的杂芳基；
(iv) 任选地取代的杂环基；
(v) 任选地取代的碳环基；或
(vi) 任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、或任选地取代的炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；
其中R1中的至少一个是卤素或-OR4；
G是-E-R5；
其中 E是不存在的；任选地取代的亚烷基、任选地取代的亚烯基、任选地取代的亚炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；或-O-、-S-、-N(R3)-、-N(R3)S(Op)-、-N(R3)C(O)-、-N(R3)C(O)S(Op)-、-OS(Op)-、-C(O)S(Op)-、或-C(O)N(R3)S(Op)-；
各p独立地是0、1、或2；
R5是H；任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、或任选地取代的炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；任选地取代的碳环基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基、或任选地取代的杂芳基；
R3和R4每次出现时各自独立地选自以下：任选地取代的烷基、任选地取代的烯基或任选地取代的炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；任选地取代的芳基；任选地取代的杂芳基；任选地取代的杂环基；任选地取代的碳环基；或氢；
L是不存在的或选自任选地取代的亚烷基、任选地取代的亚烯基或任选地取代的亚炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；
j = 0、1、2、3、或4；
k= 0、1、2、或3；
m = 0、1、或2；
n是1、2、3、或4；且
 
Figure 835380DEST_PATH_IMAGE002
 表示碳碳单键
Figure 615117DEST_PATH_IMAGE003
或双键    
Figure 10327DEST_PATH_IMAGE004
。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药用可接受的盐、酯或前药，其中 E是-NHS(O)-或-NHS(O2)-，且R5是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、或咪唑基，其各个是任选地取代的。
3.根据权利要求1所述的化合物，或其药用可接受的盐、酯或前药，其中J是-C(O)-和 A是含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子的任选地取代的-C1-C8烷基；任选地取代的芳基、任选地取代的-C1-C8烷氧基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的-C3-C12环烷基、或任选地取代的-C3-C12杂环烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，或其药用可接受的盐、酯或前药，其中各R1独立地选自卤素、羟基、氨基、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-N(R3)S(O2) -R4、-N(R3) S(O2)NR3R4、-NR3R4、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)NR3R4、或-N(R3)C(O)R4；任选地取代的芳基；任选地取代的杂芳基；任选地取代的杂环基；任选地取代的碳环基；或任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、或任选地取代的炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；其中至少一个R1是卤素或-OR4-。
5.根据权利要求1所述的化合物，或其药用可接受的盐、酯或前药，其中各R1独立地是卤素或-OR4。
6.根据权利要求1所述的化合物，或其药用可接受的盐、酯或前药，其中
选自以下：
Figure 709478DEST_PATH_IMAGE006
。
7.根据权利要求1所述的化合物，或其药用可接受的盐、酯或前药，其中k=3，j=l和L是不存在的。
8.根据权利要求1所述的化合物， 式II或其药用可接受的盐、酯或前药，
Figure 38828DEST_PATH_IMAGE007
（II）
其中：
J是不存在的、-C(O)-、-N(R3)-C(O)-、-C(S)-、-C(=NR4)-、-S(O)-、-S(O2)-、或-N(R3)-；
A是任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、或任选地取代的炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的烷氧基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、或任选地取代的碳环基；
各R1独立地选自 
(i) 卤素、羟基、氨基、-OR4、-N(R3)S(O)2-R4、-N(R3)(SO2)NR3R4、-NR3R4、-C(O)-O-R4、-C(O)R4、-C(O)NR3R4、或-N(R3)C(O)R4；
(ii) 任选地取代的芳基；
(iii) 任选地取代的杂芳基；
(iv) 任选地取代的杂环基；
(v) 任选地取代的碳环基；或
(vi) 任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、或任选地取代的炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；
其中R1中的至少一个是卤素或-OR4-；
R5是H；任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、或任选地取代的炔基，各含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；任选地取代的碳环基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基、或任选地取代的杂芳基；
R3和R4每次出现时各自独立地选自以下：任选地取代的烷基、任选地取代的烯基或任选地取代的炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；任选地取代的芳基；任选地取代的杂芳基；任选地取代的杂环基；任选地取代的碳环基；或氢；
n是1、2、3、或4；和 
Figure 237729DEST_PATH_IMAGE008
 表示碳碳单键
Figure 906607DEST_PATH_IMAGE009
或双键
Figure 899971DEST_PATH_IMAGE010
。
9.根据权利要求8所述的化合物，或其药用可接受的盐、酯或前药，其中R5是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、或咪唑基，其各个是任选地取代的。
10.根据权利要求8所述的化合物，或其药用可接受的盐、酯或前药，其中J是-C(O)-和A是含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子的任选地取代的-C1-C8烷基；任选地取代的芳基、任选地取代的-C1-C8烷氧基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的-C3-C12环烷基、或任选地取代的-C3-C12杂环烷基。
11.根据权利要求8所述的化合物，或其药用可接受的盐、酯或前药，其中A是选自Me、Et、Pr、i-Pr、Bu、s-Bu、t-Bu、
Figure 654301DEST_PATH_IMAGE011
 。
12. 根据权利要求8所述的化合物，或其药用可接受的盐、酯或前药，其中A是 
Figure 453629DEST_PATH_IMAGE012
其中：
J是-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O2)-；
A'是含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子的任选地取代的-C1-C8烷基；任选地取代的-C1-C8卤烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的-C1-C8烷氧基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的-C3-C12 环烷基、或任选地取代的-C3-C12杂环基；
R'是H、任选地取代的-C1-C8烷基、任选地取代的-C3-C12 环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、或任选地取代的-C3-C12杂环基；
R"是H、任选地取代的-C1-C8烷基、任选地取代的-C3-C12 环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、或任选地取代的-C3-C12杂环基；和 
t是0或1。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中J'是-NHC(O)-、或-NHC(O)O-；A'是含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子的任选地取代的-C1-C8烷基；任选地取代的芳基、或任选地取代的杂芳基；R'是H、任选地取代的-C1-C8烷基或任选地取代的-C3-C12环烷基；R"是H且t是0或1。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中A'是Me、Et、Pr、i-Pr、Bu、s-Bu、t-Bu、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、
其各个是任选地取代的。
15.根据权利要求8所述的化合物，其中A是
Figure 469176DEST_PATH_IMAGE014
其中，
J"是-NC(O)-、-NC(O)O-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(S)-、-C(=NR4)-、-S(O)-、-S(O2)-；和
A"是含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子的任选地取代的-C1-C8烷基；任选地取代的-C1-C8卤烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的-C1-C8烷氧基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的-C3-C12环烷基、或任选地取代的-C3-C12杂环基。
16.根据权利要求8所述的化合物，其中A是-CHRz(OH)-、其中Rz是环己基、i-Pr、i-Bu、t-Bu、或CF3。
17.根据权利要求8所述的化合物，其中，A是CHF2-RY，其中RY是Ph或Et。
18.药物组合物，其包含与药用可接受的载体或赋形剂组合的治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药用可接受的盐、酯或前药。
19.治疗受治疗者病毒感染的方法，其包括向受治疗者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药用可接受的盐、酯或前药。
20.制备式I的化合物或其药用可接受的盐、酯或前药的方法，其包括使式X的化合物与式XI的化合物反应的步骤，从而制备式I的化合物：
Figure 710801DEST_PATH_IMAGE015
          （X）；
其中，
J是不存在的、任选地取代的亚烷基、任选地取代的亚烯基、任选地取代的亚炔基、-C(O)-、-O-C(O)-、-N(R3)-C(O)-、-C(S)-、-C(=NR4)-、-S(O)-、-S(O2)-、或-N(R3)-；
A是任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、或任选地取代的炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的烷氧基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、或任选地取代的碳环基；
G是-E-R5；
其中E是不存在的；任选地取代的亚烷基、任选地取代的亚烯基、任选地取代的亚炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；或-O-、-S-、-N(R3)-、-N(R3)S(Op)-、-N(R3)C(O)-、-N(R3)C(O)S(Op)-、-OS(Op)-、-C(O)S(Op)-、或-C(O)N(R3)S(Op)-；
各p独立地是0、1、或2；
R5是H；任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、或任选地取代的炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；任选地取代的碳环基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基、或任选地取代的杂芳基；
R3和R4每次出现时各自独立地选自以下：任选地取代的烷基、任选地取代的烯基或任选地取代的炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；任选地取代的芳基；任选地取代的杂芳基；任选地取代的杂环基；任选地取代的碳环基；或氢；
L是不存在的或选自任选地取代的亚烷基、任选地取代的亚烯基或任选地取代的亚炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；
j = 0、1、2、3、或4；
k= 0、1、2、或3；
m= 0、1、或2；
 
Figure 985925DEST_PATH_IMAGE016
 表示碳碳单键或双键  
Figure 21020DEST_PATH_IMAGE018
；和
LG是离去基团；
其中：
各R1独立地选自 
(i) 卤素、羟基、氨基、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-OR4、-SR4、-SOR4、- SO2R4、
-N(R3)S(O)2-R4、-N(R3)(SO2)NR3R4、-NR3R4、-C(O)-O_R4、-C(O)R4、-C(O)NR3R4、或-N(R3)C(O)R4；
(ii) 任选地取代的芳基；
(iii) 任选地取代的杂芳基；
(iv) 任选地取代的杂环基；
(v) 任选地取代的碳环基；或
(vi) 任选地取代的烷基、任选地取代的烯基、或任选地取代的炔基，各自含有0、1、2、或3个选自O、S、或N的杂原子；其中R1中的至少一个是卤素或-OR4-；和 
n是1、2、3、或4。
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