CN102046648A - 丙型肝炎病毒抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了具有通式

Description

丙型肝炎病毒抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2008年5月29日递交的美国临时申请序列号61/056,952的权益。
本发明大体上涉及抗病毒化合物，更具体地，涉及抑制由丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS3蛋白酶(本文也称为“丝氨酸蛋白酶”)功能的化合物、包含此化合物的组合物以及用于抑制NS3蛋白酶功能的方法。
HCV是重要的人类病原体，据估计在世界范围内感染1.7亿人——约为1型人类免疫缺陷病毒感染的数目的五倍。这些被HCV感染的个体中绝大部分发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。
近期以来，最为有效的HCV疗法采用α-干扰素和利巴韦林的组合，在40％的患者中产生持续效力。近期临床结果证明聚乙二醇化的α-干扰素要优于作为单一疗法的未修饰的α-干扰素。然而，即使采用包括聚乙二醇化的α-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案，绝大部分患者在病毒载量上也没有持续的减少。因此，存在开发用于治疗HCV感染的有效疗法的明显且尚未得到满足的需要。
HCV是正链RNA病毒。基于对比所推导的氨基酸序列和在5’非翻译区的高度相似性，已将HCV分类为黄病毒(Flaviviridae)科的单独的属。黄病毒科的所有成员都具有被包膜的病毒粒子，其含有正链的RNA基因组，该基因组经单一的、不间断的可读框的翻译来编码所有已知的病毒特异性蛋白。
在整个HCV基因组的核苷酸和编码的氨基酸序列中，发现了相当大的异质性。已经表征了六种主要基因型，并且已经描述了超过50种亚型。HCV的主要基因型在其世界范围内的分布不同，并且HCV遗传异质性的临床意义仍然难以捉摸，尽管在基因型对发病机理和治疗的可能作用进行了无数研究。
在长度上，单链HCV RNA基因组为近9500个核苷酸，并具有单独的可读框(ORF)，其编码约3000个氨基酸的单个大型聚蛋白。在被感染的细胞中，此聚蛋白被细胞的和病毒的蛋白酶在多个位点切割，以产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。在HCV的情况下，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的作用。第一种在NS2-NS3结合处切割；第二种为包含于NS3的N-末端区域内的丝氨酸蛋白酶，并且介导NS3下游的所有后续切割，无论是在NS3-NS4A切割位点的以顺式，还是对于剩余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点的以反式。NS4A蛋白看起来起多种功能，作为NS3的蛋白酶的辅因子，并可能帮助NS3以及其他病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白和NS4A的复合物形成对于有效的聚蛋白加工是至关重要的，增强在所有位点的蛋白酶剪切。NS3蛋白还表现核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B是HCV复制中所涉及的依赖于RNA的RNA聚合酶。
本发明提供了能够抑制NS3蛋白酶功能的肽类化合物，例如与NS4A蛋白酶组合的功能。此外，本发明描述了通过根据本发明的化合物向患者给予联合疗法，其有效抑制HCV NS3蛋白酶，其可以和具有抗HCV活性的一种或两种另外的化合物一起给药。
在第一方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BPA00001266259200021
其中，
R2a和R2b独立地选自氢和甲基；
R3选自烯基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环基以及杂环基烷基；
R4选自-SR8、-S(O)-R8和SO2R8；
R6选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、环烷氧基羰基、环烷基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基、卤代烷基羰基、(NReRf)羰基以及(NReRf)磺酰基；或者
R6选自苯基和五元或六元的部分或全部不饱和的环，该环任选地含有选自氮、氧和硫的一个、两个、三个或四个杂原子；其中，每个环任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基硫烷基(alkylsulfanyl)、羧基、氰基、环烷基、环烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-NRgRh、(NRjRk)羰基、(NRjRk)磺酰基以及氧代；
R7选自烷基、环烷基和(环烷基)烷基；其中，该环烷基和该(环烷基)烷基的环烷基部分任选地用选自烯基、烷氧基、烷基和卤素的一个基团取代；
R8选自烷氧基烷基、烷基、芳基烷基、卤代烷氧基烷基和卤代烷基；以及
Q为C5-7饱和或不饱和的链。
在第一方面的第一实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为环烷基。在第一方面的第二实施方式中，R7为未取代的环烷基。
在第一方面的第三实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2a和R2b各自为氢。
在第一方面的第四实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为芳基。
在第一方面的第五实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为C6不饱和的链。
在第一方面的第六实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为烷基。
在第二方面，本发明提供了组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。在第二方面的第一实施方式中，该组合物进一步包含至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物。在第二方面的第二实施方式中，至少一种另外的化合物为干扰素或利巴韦林。在第二方面的第三实施方式中，该干扰素选自干扰素α-2B、聚乙二醇化的干扰素α、同感干扰素、干扰素α-2A以及成淋巴细胞干扰素τ。
在第二方面的第四实施方式中，本发明提供了组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的载体以及至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物；其中，至少一种另外的化合物选自白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
在第二方面的第五实施方式中，本发明提供了组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的载体以及至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物；其中，至少一种另外的化合物有效抑制靶标的功能以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV排出(HCV egress)、HCV NS5A蛋白以及IMPDH。
在第三方面，本发明提供了治疗患者的HCV感染的方法，其包括给予患者治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在第三方面的第一实施方式中，所述方法还包括在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐之前给予、之后给予或同时给予至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物。在第三方面的第二实施方式中，至少一种另外的化合物为干扰素或利巴韦林。在第三方面的第四实施方式中，该干扰素选自干扰素α-2B、聚乙二醇化的干扰素α、同感干扰素、干扰素α-2A以及成淋巴细胞干扰素τ。
在第三方面的第五实施方式中，本发明提供了治疗患者的HCV感染的方法，其包括给予患者治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐之前给予、之后给予或同时给予至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物，其中，至少一种另外的化合物选自白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
在第三方面的第六实施方式中，本发明提供了治疗患者的HCV感染的方法，其包括给予患者治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐之前给予、之后给予或同时给予至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物，其中，至少一种另外的化合物有效抑制靶标的功能以进行HCV感染的治疗，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV排出、HCV NS5A蛋白以及IMPDH。
在第四方面，本发明提供组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，一、二、三、四或五种具有抗HCV活性的另外的化合物，以及药学上可接受的载体。在第四方面的第一实施方式中，该组合物包含三种或四种具有抗HCV活性的另外的化合物。在第四方面的第二实施方式中，该组合物包含一种或两种具有抗HCV活性的另外的化合物。
在第五方面，本发明提供了治疗患者的HCV感染的方法，其包括给予患者治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐之前给予、之后给予或同时给予一、二、三、四或五种具有抗HCV活性的另外的化合物。在第一方面的第一实施方式中，所述方法还包括给予三种或四种具有抗HCV活性的另外的化合物。在第一方面的第二实施方式中，所述方法包括给予一种或两种具有抗HCV活性的另外的化合物。
本发明的其它方面可以包括本文公开的实施方式的适当组合。
还有其它方面和实施方式可见于本文提供的描述中。
本文本发明的描述应该应当解释为与化学成键的定律和原则一致。在一些情况中，为了在任何给定位置容纳取代基，可能必需去掉氢原子。
应当理解本发明涵盖的化合物为那些适合稳定用作药剂的化合物。
意欲使在分子特定位置上的任何取代基或变量的定义独立于该分子在其它位置上的定义。
本说明书中所引用的所有专利、专利申请和参考文献都通过引用其全部结合到本文中。在不一致的情况下，以本公开(包括定义)为准。
如本说明书所用，下列术语具有规定的含义：
本文所用的单数形式的“一个(a/an)”、“一种(a/an)”和“该”包括复数意义，除非文中另有明确说明。
除非另有说明，否则本公开的所有芳基、环烷基和杂环基可以如其各自相应定义中所述一样被取代。例如，芳基烷基中的芳基部分可以如术语“芳基”定义中所述一样被取代。
在一些情况下，在任何具体基团中的碳原子的数目在描述该基团之前说明。例如，术语“C6烷基”指含有六个碳原子的烷基。在存在这些名称的情况中，它们要优先于本文所包含的所有其它定义。
本文所用的单数形式的“一个(a/an)”、“一种(a/an)”和“该”包括复数意义，除非文中另有明确说明。
本文所用的术语“烯基”指含有至少一个碳-碳双键的二至六个碳原子的直链或支链基团。
本文所用的术语“烷氧基”指通过氧原子连接于母体分子部分的烷基。
本文所用的术语“烷氧基烷基”指用一个、两个或三个烷氧基取代的烷基。
本文所用的术语“烷氧基羰基”指通过羰基连接于母体分子部分的烷氧基。
本文所用的术语“烷基”指衍生自直链或支链的饱和烃的基团，所述烃含有一至十个碳原子。
本文所用的术语“烷基羰基”指通过羰基连接于母体分子部分的烷基。
本文所用的术语“烷基硫烷基”指通过硫原子连接于母体分子部分的烷基。
本文所用的术语“烷基磺酰基”指通过磺酰基连接于母体分子部分的烷基。
本文所用的术语“芳基”是指苯基或双环稠合环系，其中环的一个或两个为苯基。双环稠合环系由与4-6元芳族或非芳族碳环稠合的苯基组成。本公开的芳基可以通过基团中任何可被取代的碳原子与母体分子部分连接。芳基的代表性实例包括但不限于茚满基、茚基、萘基、苯基和四氢萘基。本公开的芳基任选被一个、两个、三个、四个或五个独立选自以下的取代基取代：烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二个芳基、羧基、环烷基、环烷氧基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、硝基、-NRcRd、(NRcRd)羰基以及氧代；其中所述第二芳基和杂环基可以任选地进一步被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基以及硝基。
本文所用的术语“芳基烷基”指用一个、两个或三个芳基取代的烷基。
本文所用的术语“羰基”指-C(O)-。
本文所用的术语“羧基”指-CO2H。
本文所用的术语“氰基”指-CN。
本文所用的术语“环烷基”指饱和的单环或双环烃环系，其具有三至十个碳原子和零个杂原子。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基和环戊基。
本文所用的术语“(环烷基)烷基”指用一个、两个或三个环烷基取代的烷基。
本文所用的术语“环烷氧基”指通过氧原子连接于母体分子部分的环烷基。
本文所用的术语“环烷氧基羰基”指通过羰基连接于母体分子部分的环烷氧基。
本文所用的术语“卤代(halo)”和“卤素(halogen)”指F、Cl、Br和I。
本文所用的术语“卤代烷氧基”指通过氧原子连接于母体分子部分的卤代烷基。
本文所用的术语“卤代烷氧基烷基”指用一个、两个或三个卤代烷氧基取代的烷基。
本文所用的术语“卤代烷氧基羰基”指通过羰基连接于母体分子部分的卤代烷氧基。
本文所用的术语“卤代烷基”指用一个、两个、三个或四个卤素原子取代的烷基。
本文所用的术语“卤代烷基羰基”指通过羰基连接于母体分子部分的卤代烷基。
本文所用的术语“杂环基”指含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的五元、六元或七元环。所述五元环具有零至两个双键，而六元和七元环具有零至三个双键。术语“杂环基”还包括双环基团，在所述双环基团中该杂环基环稠和到四元至六元的芳族或非芳族的碳环或另一个单环杂环基上。本发明的杂环基可以通过基团中碳原子或氮原子连接到母体分子部分上。杂环基的实例包括但不限于苯并噻嗯基(benzothienyl)、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯并吡啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基和硫代吗啉基。本发明的杂环基可以任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、羧基、环烷基、环烷氧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、第二杂环基、硝基、-NRcRd、(NRcRd)羰基和氧代；其中所述芳基和第二杂环基可以任选地进一步被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基以及硝基。
本文所用的术语“杂环基烷基”指用一个、两个或三个杂环基取代的烷基。
本文所用的术语“硝基”指-NO2。
本文所用的术语“-NRcRd”指两个基团Rc和Rd通过氮原子连接于母体分子部分。Rc和Rd独立地选自氢、烷氧基羰基、烷基和烷基羰基。
本文所用的术语“(-NRcRd)羰基”指通过羰基连接于母体分子部分的-NRcRd基团。
本文所用的术语“-NReRf”指两个基团Ra和Rb通过氮原子连接于母体分子部分。Ra和Rb各自独立地选自氢、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、杂环基和杂环基烷基。
本文所用的术语“(NReRf)羰基”指通过羰基连接于母体分子部分的-NReRf基团。
本文所用的术语“(NReRf)磺酰基”指通过磺酰基连接于母体分子部分的-NReRf基团。
本文所用的术语“-NRgRh”指两个基团Rg和Rh通过氮原子连接于母体分子部分。Rg和Rh独立地选自氢、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基烷基和卤代烷基。
本文所用的术语“-NRjRk”指两个基团Rj和Rk通过氮原子连接于母体分子部分。Rj和Rk独立地选自氢、烷基、芳基、芳基烷基和杂环基；其中所述芳基、所述芳基烷基的芳基部分和杂环基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基和卤素。
本文所用的术语“(NRjRk)羰基”指通过羰基连接于母体分子部分的-NRjRk基团。
本文所用的术语“(NRjRk)磺酰基”指通过磺酰基连接于母体分子部分的-NRjRk基团。
本文所用的术语“氧代”指＝O。
本文所用的术语“磺酰基”指-SO2。
本文所用的术语“前药”表示通过血液中的水解在体内迅速转化为母体化合物的化合物。本发明的前药包括在母体分子上的羟基的酯、在母体分子上的羧基的酯和在母体分子上的氨基的酰胺。
本发明的化合物可以作为药学上可接受的盐存在。本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示本发明的化合物的盐或两性离子形式，其为水溶性或油溶性的、或为可分散的，它们在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或者其它问题或并发症，此与合理的利益/风险比相称，并有效用于其既定用途。可在化合物最终的分离和纯化期间制备其盐，或者单独地通过使合适的碱性功能性(basic functionalty)和合适的酸反应来制备其盐。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐；二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲基苯磺酸盐(mesitylenesulfonate)、甲磺酸盐、亚萘基磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑姆酸盐(palmoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。可用于形成药学上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸及有机酸，无机酸有例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，有机酸有例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
可以在化合物最终的分离和纯化期间通过使酸性基团与合适的碱(例如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)反应或者与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备碱加成盐。药学上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒的季铵阳离子例如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺和N，N’-二苄基乙二胺。用于形成碱加成盐的其它代表性的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
本文所用的术语“抗HCV活性”意为所述化合物对治疗HCV病毒是有效的。
术语“本发明的化合物”和等同表述意为包括式(I)的化合物及其药学上可接受的对映体、非对映异构体和盐。类似地，中间体的提及意为包括本文允许的中间体的盐。
术语“患者”包括人类和其它哺乳动物。
术语“药物组合物”意为包含本发明的化合物联同至少一种另外的药学上的载体(carrier)的组合物，所述载体即佐剂、赋形剂或载体(vehicle)，根据给药和剂型的模式的性质，所述载体例如稀释剂、防腐剂、填料、流量调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。例如可以使用列于Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company，Easton，PA(1999)中的成分。
本文所用的术语“药学上可接受的”指那些化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或者其它问题或并发症，此与合理的利益/风险比相称。
本文所用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有意义的患者益处(例如病毒负荷减少)的各活性组分的总量。当用于单独的活性成分单独给药时，该术语仅指该成分。当组合应用时，该术语则是指不论依次或同时联合给药时，都引起治疗效果的活性成分的合并量。
术语“治疗”是指：(i)在可能易患疾病、障碍和/或病症但尚未被确诊患有疾病、障碍和/或病症的患者中防止疾病、障碍或病症的发生；(ii)抑制疾病、障碍或病症，即阻止其发展；和/或(iii)缓解疾病、障碍或病症，即使疾病、障碍和/或病症消退。
当用于命名本发明的化合物时，本文所用的指代P1′、P1、P2、P2*、P3和P4表示相对于天然肽切割底物的结合，蛋白酶抑制剂结合的氨基酸残基的相对位置。切割发生在天然底物中P1′和P1之间，该处非引物位置指代氨基酸从肽的天然切割位点的C末端开始，朝着N末端延伸；反之，引物位置从切割位点指代的N末端产生，朝着C末端延伸。例如，P1′指从切割位点的C末端的右侧末端开始的第一个位置(即，N末端第一个位置)；而P1从C末端切割位点的左侧开始编号，P2：从C末端的第二个位置等)。(参见Berger A.等，Transactions of the Royal Society，London series，B257：249-264(1970))。
下面的图表示对本发明的化合物的亚位点(subsite)指代
在本发明的化合物中存在不对称的中心。例如，所述化合物可以包括下式的P1环丙基成分
Figure BPA00001266259200102
其中，C1和C2各自代表在环丙基环上的位置1和2的不对称碳原子。
Figure BPA00001266259200111
应当理解本发明包括具有抑制HCV蛋白酶的能力的所有立体化学形式或其混合物。
本发明的一些化合物还可以以不同的稳定构象形式存在，其可以是可分离的。由于就不对称单键的受限制的旋转(例如由于空间位阻或环张力)造成的扭转不对称，可以允许不同构象异构体的分离。本发明包括这些化合物的各种构象异构体及其混合物。
本发明的一些化合物可以以两性离子形式存在，并且本发明包括这些化合物的各种两性离子形式及其混合物。
当可用于治疗时，治疗有效量的式(I)化合物及其药学上可接受的盐可作为未加工的化学药品给予，还可作为药物组合物的活性成分提供。因此，本公开还提供药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。所述式(I)的化合物和其药学上可接受的盐如上文所述。所述载体、稀释剂或赋形剂必须在和该制剂的其它成分相容并且对其受体无害的意义下是可以接受的。根据本发明的另一方面，还提供了用于制备所述药物制剂的方法，其包括混合式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
药物制剂可呈单位剂型，每个单位剂量含有预定量的活性成分。本公开的化合物的剂量水平介于约0.01-约250毫克/千克(“mg/kg”)体重/天之间，优选介于约0.05-约100mg/kg体重/天之间，常常以单一疗法用于预防或治疗HCV介导的疾病。典型地，本公开的药物组合物通常将按每天约1次至约5次或者作为连续输注给予。这类给药法可用作长期或短期疗法。可与载体材料混合以制备单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的疾病、病情的严重程度、给药时间、给药途径、所用化合物的排泄速率、疗程和患者年龄、性别、体重和身体状况而改变。优选的单位剂型制剂是含有本文上述活性成分的日剂量或分剂量或其适宜分数的单位剂型制剂。治疗可用明显低于化合物最佳剂量的小剂量开始。此后，以较小的增量来加大剂量直到在这类情况下达到最佳效果。一般而言，最理想地给予化合物的浓度水平是通常可在抗病毒方面提供有效结果而又不致于引起任何有害或有毒的副作用。
当本公开的组合物包含本公开的化合物及一种或多种其它治疗药或预防药的组合时，化合物和另外的药物二者的剂量水平通常在单一疗法方案中，占正常给药剂量的约10-150％，更优选占正常给药剂量的约10％至80％之间。
药物制剂可适合于通过任何合适的途径给药，例如通过口服(包括口颊或舌下含服)、直肠、鼻、局部(包括口颊、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内(intralesional)、静脉内或者真皮内注射或输注)途径。这类制剂可按药剂学领域的任何已知方法制备，例如通过将活性成分与载体或赋形剂混合。
适合于口服给药的药物制剂可按独立的单位提供，例如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫制剂或起泡制剂(whips)；或水包油乳液剂或油包水乳液剂。
举例来说，对于以片剂或胶囊剂形式的口服给药，活性药物组分可与药学上可接受的口服无毒惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)相混合。通过将化合物粉碎成合适的微细尺寸，并与被同样粉碎的药用载体(例如淀粉或甘露醇等可食用的碳水化合物)混匀来制备散剂。还可存在矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
通过制备如上所述的粉状混合物，并装填到成形的明胶壳内，来制备胶囊剂。在装填操作之前，可将助流剂和润滑剂(例如胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固态聚乙二醇)加到粉状混合物中。还可加入崩解剂或增溶剂(例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠)以改善胶囊剂摄入后的药物利用度。
此外，需要或必需时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(例如阿拉伯树胶、西黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。例如，通过制成粉状混合物，制粒或预压片(slugging)，添加润滑剂和崩解剂，压制成片，从而制成片剂。将适当粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基料，并任选与粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶液阻滞剂(例如石蜡)、吸收加速剂(例如季盐)和/或吸收剂(例如皂土、高岭土或磷酸二钙)混合，来制备粉状混合物。可用粘合剂(例如糖浆、淀粉浆、阿拉伯胶浆(acadia mucilage)或者纤维素材料或聚合材料溶液)润湿后加压过筛，将粉状混合物制粒。制粒的一个替代方法是，可将粉状混合物通过压片机，结果是将成形不佳的团块再击碎制成颗粒。可通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油使颗粒润滑以防止粘到片剂成形冲模上。然后将经润滑的混合物压制成片剂。本公开的化合物还可与自由流动的惰性载体混合，无需通过制粒或预压片步骤便可直接压制成片剂。可提供透明或不透明的由虫胶密封衣、糖衣或聚合材料衣和蜡质抛光衣(polish coating of wax)组成的保护性包衣材料。可将染料加到这些包衣材料中以区别不同的单位剂量。
口服液体例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以剂量单位形式制备，从以使定量含有预定量的化合物。糖浆剂可通过将化合物溶于适当调味的含水溶液中来制备，而酏剂可通过使用无毒赋形剂制备。还可加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人造甜味剂)等。
如果适当的话，可将用于口服给药的剂量单位制剂微胶囊化。也可将制剂制成延时或持续释放，例如通过将微粒材料包衣或包埋在聚合物、蜡等中。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐还可以脂质体递药系统给予，例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可由多种磷脂(例如胆固醇、十八烷基胺或磷脂酰胆碱)构成。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐也可通过使用单克隆抗体作为单独的载体(化合物分子与之偶联)递药。化合物也可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，化合物可与一类生物可降解的聚合物偶联，用于达到药物的控释，这类聚合物为例如聚乳酸、聚己内酯(polepsilon caprolactone)、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联共聚物或两亲性嵌段共聚物。
适于经皮给药的药物制剂可作为离散的贴剂(discrete patches)存在，以在长时间段内保持与接受者表皮密切接触。例如，活性成分可由贴剂通过离子电渗疗法传递，一般如在Pharm.Res.，3(6)：318(1986)中所述。
适合于局部给药的药物制剂可制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
对于治疗眼睛或其它表面组织，例如口部和皮肤，优选将所述制剂作为局部软膏剂或乳膏剂施加。当制成软膏剂时，可以将活性成分和石蜡基质或与水互溶的软膏基质一起应用。或者，所述活性成分可以与水包油的乳膏基质或油包水基质制成乳膏。
适合用于向眼部局部给药的药物制剂包括滴眼剂，其中所述活性成分溶解于或悬浮在适合的载体中，尤其是含水溶剂中。
适合用于在口部局部给药的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适合于直肠给药的药物制剂可作为栓剂或作为灌肠剂提供。
适合于经鼻给药的药物制剂(其中载体为固体)包括粒径为例如20-500微米范围的粗粉剂，其通过以鼻吸入方式给药，即通过从接近鼻子的粉剂容器中通过鼻通道快速吸入。适合于作为鼻腔喷雾剂或滴鼻剂给药的合适制剂(其中载体为液体)包括活性成分的水性溶液剂或油性溶液剂。
适合于通过吸入给药的药物制剂包括微细粒子粉剂(dusts)或细雾剂(mists)，其可用不同类型计量的剂量压缩气溶胶、雾化吸入器或吹入器制备。
适合于阴道给药的药物制剂可以阴道栓、阴道塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂提供。
适于胃肠外给药的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液剂及水性和非水性无菌混悬剂，水性和非水性无菌注射溶液剂可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂，并使制剂与待接受者血液等渗的溶质；水性和非水性无菌混悬剂可包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以单位剂量或多剂量容器提供，例如密封的安瓿和小瓶，并可保存在冷冻-干燥(冻干)条件下，只需在临用前即刻加入无菌液体载体例如注射用水。临用时配制的注射溶液剂和混悬剂可由无菌粉针剂、颗粒剂和片剂制备。
应该理解，除了以上特别提到的成分以外，制剂还可包括与所述制剂类型有关的本领域常用的其它成分，例如适合于口服给药的这类制剂可包括矫味剂。
下表1中列出了一些可与本公开的化合物一起给药的示例性化合物的实例。在联合疗法中，本公开的化合物可与其它抗HCV活性化合物共同或分开给药，或者将化合物掺到组合物中。
表1
Figure BPA00001266259200161
Figure BPA00001266259200181
Figure BPA00001266259200191
本公开的化合物还可用作实验室试剂。化合物可在为设计病毒复制实验、验证动物实验系统和结构生物学研究提供研究工具方面发挥作用，以进一步加深对HCV疾病机制的认识。此外，本公开的化合物可用于通过例如竞争性抑制来建立或确定其它抗病毒化合物的结合位点。
本公开的化合物还可用来处理或防止病毒污染材料，从而降低接触这类材料的实验室人员或医务人员或患者感染病毒的风险，所述材料为例如血液、组织、手术器械和衣物、实验室仪器和衣物及采血或输血设备和材料。
当通过合成方法制备，或者通过代谢过程(包括发生在人或动物身体内(体内)的那些过程)或者体外发生过程产生时，本公开意欲包括具有式(I)的化合物。
本发明中所用的缩写，包括特别是在下文的示例性图示和实施例中的，是本领域技术人员所熟知的。所采用的部分缩写如下：DMSO为二甲基亚砜；THF为四氢呋喃；而rt为室温或保留时间(文中将明确)。
用于合成本发明的化合物的起始材料是本领域技术人员所已知的，并且可以容易地制备或是商业可购的。
出于示例性的目的提供下文所列出的下列方法，而并不意为限制权利要求的范围。要认识到的是这样可能是必须的：制备这样的化合物，在该化合物中功能基团采用常规的保护基团进行保护，然后去除该保护基团以提供本发明的化合物。关于采用根据本发明的保护基团的细节是本领域技术人员已知的。
合成的一般描述
本发明的化合物可以如通用的图示1和2中所列出的进行合成。
图示1
Figure BPA00001266259200201
图示2
Figure BPA00001266259200211
实施例1：化合物1
Figure BPA00001266259200221
图示3
步骤1
向-78℃的甲基亚砜(28.0ml，395mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液中滴加草酰氯(99ml，198mmol)。在此温度下搅拌所形成的溶液30分钟。在-78℃滴加(2S，4R)-1-苄基2-甲基4-羟基吡咯烷-1，2-二羧酸酯(25.08g，90mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液。在-78℃搅拌所形成的白色浆料2小时，之后滴加N，N-二异丙基乙胺(78ml，449mmol)。在室温下搅拌最终的粉色溶液3小时，用冰浴的1M HCl、5％柠檬酸和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱纯化剩余的浅棕色油，用己烷-乙酸乙酯(4∶1、3∶1然后2∶1)洗脱，以得到作为浅棕色粘稠的油的所需产品。
1H NMR(CDCl3)δ2.58-2.63(m，1H)，2.90-2.99(m，1H)，3.62，3.77(s，3H，旋转异构体)，3.95-4.02(m，2H)，4.82-4.89(m，1H)，5.11-5.24(m，2H)，7.32-7.39(m，5H)。
步骤2
向0℃的(S)-1-苄基2-甲基4-氧代吡咯烷-1，2-二羧酸酯(13.24g，47.8mmol)的甲苯(400ml)溶液中滴加联苯-4-基溴化镁(124ml，62.1mmol)。在此温度下搅拌所形成的浅黄色溶液1小时，用NH4Cl终止反应，然后分离有机层。用乙酸乙酯提取水相。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将剩余物通过硅胶柱进行纯化，用己烷-乙酸乙酯(4∶1，3∶1，然后2∶1，最终3∶2)洗脱，以提供10.50g白色固体，其由乙酸乙酯-己烷(50ml-150ml)再结晶以提供粉色针状的所需产品。浓缩母液，以BIOTAGE
Figure BPA00001266259200241
柱纯化，用5％～50％乙酸乙酯-己烷洗脱以得到1.89g的所需产品。
1H NMR(CDCl3)δ2.39-2.45(m，1H)，2.70-2.75(m，1H)，3.66，3.86(s，3H，旋转异构体)，3.80-3.90(m，1H)，4.00-4.07(m，1H)，4.62(dd，J1，2＝9.5，28Hz，1H)，5.09-5.15(m，1H)，5.21-5.25(m，1H)，7.31-7.38(m，6H)，7.42-7.45(m，2H)，7.54-7.59(m，6H)；LC-MS(保留时间：2.77min，方法B)，MS m/z 414(M+-H2O)，370(M+-H2O-CO2).
步骤3
在室温下，向(2S，4R)-1-苄基2-甲基4-(联苯-4-基)-羟基吡咯烷-1，2-二羧酸酯(2.59g，6mmol)和正丁硫醇(0.773g，7.20mmol)的乙腈(30ml)澄清溶液中一步加入固体的三氟甲磺酸钪(III)(0.295g，0.600mmol)。在此温度下搅拌所形成的浅粉色溶液26小时。TLC分析显示已完全消耗了起始材料。用饱和氯化铵终止反应，乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将剩余物以BIOTAGE
Figure BPA00001266259200251
柱纯化，用5～40％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱以提供非对映异构体的混合物2.54g(84％)。用BIOTAGE
Figure BPA00001266259200252
柱再次纯化该油状混合物，用0～20％乙酸乙酯-甲苯梯度洗脱。从柱上收集到的第一个峰提供了作为蜡的副产品(2S，4S)-1-苄基2-甲基4-(联苯-4-基)-4-(丁基硫代)吡咯烷-1，2-二羧酸酯(1.54g，2.60mmol，收率43.3％)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)
Figure BPA00001266259200253
ppm 0.77(t，J＝7.17，3H)，1.21-1.24(m，2H)，1.28-1.34(m，2H)，2.20-2.29(m，2H)，2.41-2.46(m，1H)，2.86(dd，J＝12.82，7.32Hz，1H)，3.53，3.75(s，旋转异构体，3H)，3.89(dd，J＝17.09，11.29Hz，1H)，4.23-4.36(m，1H)，4.69-4.77(m，1H)5.22-5.30(m，2H)7.28-7.44(m，10H)，7.53-7.60(m，4H).LC-MS(保留时间：3.28分钟，方法B)，MS m/z 504(M+H)。
从柱上收集第二个峰的作为蜡的所需产物(2S，4R)-1-苄基2-甲基4-(联苯-4-基)-4-(丁基硫代)吡咯烷-1，2-二羧酸酯(0.96g，1.620mmol，产率27.0％)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.77(t，J＝7.17，3H)，1.18-1.26(m，2H)，1.27-1.35(m，2H)，2.15-2.24(m，2H)，2.64-2.73(m，1H)，2.76-2.84(m，1H)，3.61，3.77(s，旋转异构体，3H)，3.93-3.95(m，1H)，4.16-4.30(m，1H)，4.35-4.45(m，1H)，5.03-5.15(m，1H)，5.22(dd，J＝16.02，12.36Hz，1H)，7.25-7.41(m，3H)，7.33-7.39(m，4H)，7.41-7.46(m，3H)，7.51-7.60(m，4H)。LC-MS(保留时间：3.28分钟，方法B)，MS m/z 504(M+H)。
步骤4
向冰浴的(2S，4R)-1-苄基2-甲基4-(联苯-4-基)-4-(丁基硫代)吡咯烷-1，2-二羧酸酯(1.19g，2.363mmol)的乙腈(20ml)溶液中加入碘代三甲基硅烷(0.404mL，2.84mmol)。在室温下搅拌所形成的浅棕色溶液2小时。冰浴冷却，用苯硫酚(0.314mL，3.07mmol)和饱和氯化铵终止反应，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤。用盐酸(3.54mL，7.09mmol)处理滤液，然后真空浓缩。剩余的油用醚研制，倾析醚层。将剩余的胶质抽吸至干燥以提供作为浅黄色固体的所需产物(2S，4R)-甲基4-(联苯-4-基)-4-(丁基硫代)吡咯烷-2-羧酸酯，HCl(952mg，1.876mmol，产率79％)。
1H NMR(500MHz，MeOD)
Figure BPA00001266259200254
ppm 0.78(t，J＝7.22Hz，3H)，1.23-1.32(m，4H)，2.33(dt，J＝11.67，7.13Hz，1H)，2.37-2.43(m，1H)，2.98(dd，J＝14.19，10.22Hz，1H)，3.13(dd，J＝14.04，1.83Hz，1H)，3.81(d，J＝11.90Hz，1H)，3.96(s，3H)，4.02(d，J＝11.90Hz，1H)，4.79(dd，J＝10.38，2.75Hz，1H)，7.38(m，1H)，7.44-7.52(m，4H)，7.63-7.71(m，4H).LC-MS(保留时间：2.27分钟，方法B)，MS m/z 354(M+H)。
步骤5
向冰浴的(2S，4R)-甲基4-(联苯-4-基)-(丁基硫代)吡咯烷-2-羧酸酯、HCl(235mg，0.579mmol)、(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)壬-8-烯酸(173mg，0.637mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基磷酸脲(uronium phosphate)HATU(330mg，0.868mmol)的二氯甲烷(6ml)浆料中加入N，N-二异丙基乙胺(0.404mL，2.315mmol)。在室温下搅拌所形成的无色浆料过夜。用二氯甲烷稀释，用5％柠檬酸终止反应。用0.1M NaOH和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将剩余物用BIOTAGE
Figure BPA00001266259200261
柱纯化，用5～35％乙酸乙酯-己烷洗脱以得到作为白色泡沫的所需产物(2S，4R)-甲基4-(联苯-4-基)-1-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)壬-8-烯酰基)-4-(丁基硫代)吡咯烷-2-羧酸酯(215mg，0.345mmol，产率59.6％)。
1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 0.73-0.91(m，3H)1.14-1.39(m，6H)1.38-1.60(m，14H)1.63-1.72(m，1H)1.75-1.85(m，1H)2.13(q，J＝6.92Hz，2H)2.25-2.36(m，2H)2.64(dd，J＝12.97，6.26Hz，1H)2.89(dd，J＝12.97，8.09Hz，1H)3.75(s，3H)4.09(d，J＝10.99Hz，1H)4.46(dt，J＝10.15，3.78Hz，1H)4.68(d，J＝10.68Hz，1H)4.94-4.98(m，1H)5.01-5.11(m，1H)5.79-5.94(m，J＝17.01，10.15，6.71，6.71Hz，1H)7.36(t，J＝7.48Hz，1H)7.46(t，J＝7.78Hz，2H)7.57-7.72(m，6H).LC-MS(保留时间：3.88分钟，方法C)，MS m/z 623(M+H)。
步骤6
向(2S，4R)-甲基4-(联苯-4-基)-1-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)壬-8-烯酰基)-4-(丁基硫代)吡咯烷-2-羧酸酯(135mg，0.217mmol)的THF(1.5mL)和甲醇(1.500mL)溶液中加入预制的氢氧化锂一水合物(18.19mg，0.433mmol)的水(1.5mL)溶液。在室温下搅拌所形成的混浊溶液3小时。用5％柠檬酸终止反应，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩以提供作为白色泡沫的所需产物(2S，4R)-4-(联苯-4-基)-1-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)壬-8-烯酰基)-4-(丁基硫代)吡咯烷-2-羧酸(129mg，0.191mmol，产率88％)。LC-MS(保留时间：3.67分钟，方法C)，MS m/z 609(M+H)。
步骤7
向冰浴的(2S，4R)-4-(联苯-4-基)-1-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3-二甲基壬-8-烯酰基)-4-(丁基硫代)吡咯烷-2-羧酸(126mg，0.198mmol)、(1R，2S)-乙基1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯(36.8mg，0.237mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基磷酸脲(HATU，113mg，0.297mmol)的二氯甲烷(4ml)浆料中加入N，N-二异丙基乙胺(0.104mL，0.594mmol)。在室温下搅拌所形成的浅棕色溶液过夜。用乙酸乙酯稀释，用5％柠檬酸、0.1M NaOH和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得的棕色剩余物用BIOTAGE柱纯化，用5～45％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱以得到作为白色薄膜的所需产物(1R，2S)-乙基1-((2S，4R)-4-(联苯-4-基)-1-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3-二甲基壬-8-烯酰基)-4-(丁基硫代)吡咯烷-2-酰胺基)-2-乙烯基环丙烷羧酸酯(75mg，0.097mmol，产率49.0％)。
1H NMR(500MHz，MeOD)
Figure BPA00001266259200272
ppm 0.75-0.90(m，3H)1.24-1.54(m，24H)1.61(tt，J＝9.00，4.27Hz，1H)1.65-1.77(m，2H)1.86(d，J＝7.32Hz，1H)1.94-2.11(m，2H)2.19-2.41(m，3H)2.41-2.51(m，1H)2.77(dd，J＝13.12，7.02Hz，1H)3.03(dd，J＝12.51，7.63Hz，1H)3.94-4.04(m，1H)4.09-4.24(m，3H)4.35(t，J＝7.48Hz，1H)5.07-5.18(m，1H)5.24-5.36(m，1H)5.70-5.86(m，2H)7.30-7.41(m，1H)7.46(t，J＝7.63Hz，2H)7.58-7.75(m，6H).LC-MS(保留时间：3.72分钟，方法C)，MS m/z 774(M-C2H4)。
步骤8
向(1R，2S)-乙基1-((2S，4R)-4-(联苯-4-基)-1-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3-二甲基壬-8-烯酰基)-4-(丁基硫代)吡咯烷-2-酰胺基)-2-乙烯基环丙烷羧酸酯(75mg，0.097mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中冲入氮气3分钟。然后加入第2代Hoveyda-Grubbs催化剂(73.1mg，0.116mmol)。将产生的绿色溶液加热回流5小时。用2-巯基烟酸(30.1mg，0.194mmol)终止反应，用饱和Na2CO3和盐水洗涤。用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将棕色剩余物用BIOTAGE
Figure BPA00001266259200273
柱纯化，用5～50％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱以提供作为灰白色固体的所需产物(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-乙基2-(联苯-4-基)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-(丁基硫代)-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙[e]吡咯[1，2-a][1，4]二氮杂环十五炔(diazacyclopentadecine)-14a-羧酸酯(59mg，0.074mmol，产率76％)。
1H NMR(500MHz，MeOD)
Figure BPA00001266259200281
ppm 0.83(t，3H)1.14-1.37(m，8H)1.38-1.54(m，17H)1.52-1.68(m，4H)1.79-1.95(m，1H)1.97-2.10(m，1H)2.25-2.37(m，2H)2.37-2.49(m，2H)2.53(dd，J＝12.51，10.07Hz，1H)2.88(dd，J＝12.51，7.02Hz，1H)3.97-4.08(m，2H)4.07-4.22(m，3H)4.50(dd，J＝10.22，2.90Hz，1H)5.17(d，J＝10.68Hz，1H)5.34(t，J＝9.77Hz，1H)5.56-5.68(m，1H)7.30-7.41(m，1H)7.41-7.50(m，2H)7.60(d，J＝8.24Hz，4H)7.77(d，J＝8.24Hz，2H).LC-MS(保留时间：3.55时间，方法C)，MS m/z 718(M+H)。
步骤9
向(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-乙基2-(联苯-4-基)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(丁基硫代)-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙[e]吡咯[1，2-a][1，4]二氮杂环十五炔-14a-羧酸酯(59mg，0.082mmol)的THF(1mL)和MeOH(1.000mL)溶液中加入预制的氢氧化锂一水合物(6.90mg，0.164mmol)的水(1mL)溶液。在室温下搅拌所形成的混浊溶液5小时。LC/MS分析显示发生了部分反应。加入另一部分在水(0.2mL)中的氢氧化锂一水合物(6.90mg，0.164mmol)并搅拌另外的17小时。LC/MS分析显示仍剩余了少部分起始材料。加入在水(0.2mL)中的另一部分氢氧化锂一水合物(6.90mg，0.164mmol)并搅拌另外的5小时。用5％柠檬酸终止反应，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩以提供作为白色泡沫的所需产物(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(联苯-4-基)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-(丁基硫代)-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙[e]吡咯[1，2-a][1，4]二氮杂环十五炔-14a-羧酸(57mg，0.074mmol，产率76％)。
1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 0.84(t，J＝7.32Hz，3H)1.14-1.37(m，5H)1.38-1.54(m，16H)1.53-1.68(m，4H)1.82-1.95(m，1H)1.96-2.12(m，1H)2.21-2.38(m，2H)2.42(dt，J＝12.21，7.17Hz，1H)2.48-2.63(m，1H)2.84-3.00(m，1H)3.92-4.18(m，2H)4.49(dd，J＝10.38，2.75Hz，1H)5.18(d，J＝10.68Hz，1H)5.35(t，J＝9.77Hz，1H)5.56-5.68(m，1H)7.30-7.39(m，1H)7.45(t，J＝7.63Hz，2H)7.55-7.63(m，4H)7.77(d，J＝8.24Hz，2H).LC-MS(保留时间：3.34分钟，方法C)，MS m/z 690(M+H)。
步骤10
将(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(联苯-4-基)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-(丁基硫代)-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙[e]吡咯[1，2-a][1，4]二氮杂环十五炔-14a-羧酸(15mg，0.022mmol)和CDI(7.05mg，0.043mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液加热温和回流3小时。冷却到室温，加入环丙烷磺酰胺(5.27mg，0.043mmol)和DBU(9.83μL，0.065mmol)，反应在室温下持续过夜。真空去除溶剂。通过制备-HPLC纯化剩余物，以提供作为白色固体的所需产物叔丁基(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(联苯-4-基)-2-(丁基硫代)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙[e]吡咯[1，2-a][1，4]二氮杂环十五炔-6-基氨基甲酸酯(11mg，0.014mmol，产率63.8％)。
1H NMR(500MHz，MeOD)
Figure BPA00001266259200291
ppm 0.84(t，J＝7.32Hz，3H)1.00-1.06(m，1H)1.09-1.17(m，2H)1.27-1.38(m，5H)1.38-1.47(m，5H)1.46-1.63(m，14H)1.70(dd，J＝8.09，5.34Hz，1H)1.86-2.00(m，2H)2.24-2.33(m，1H)2.39-2.48(m，2H)2.50-2.58(m，1H)2.63(s，1H)2.88-2.97(m，2H)3.98-4.07(m，2H)4.46(d，J＝9.46Hz，1H)5.08(t，J＝9.31Hz，1H)5.28(d，J＝10.38Hz，1H)5.65-5.75(m，1H)7.36(t，J＝7.48Hz，1H)7.46(t，J＝7.63Hz，2H)7.59(d，J＝8.55Hz，4H)7.79(t，J＝9.00Hz，2H).LC-MS(保留时间：3.48分钟，方法C)，MS m/z 793(M+H)。
方法B的LC/MS条件：
起始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝3min
终止时间＝4min
流速＝4ml/min
波长＝220
溶剂A＝90％水-10％甲醇-0.1％TFA
溶剂B＝10％水-90％甲醇-0.1％TFA
柱3＝(3)PHENOMENEX-LUNA 4.6x50mm S10
方法C的LC/MS条件：
起始％B＝30
最终％B＝100
梯度时间＝3min
终止时间＝4min
流速＝4ml/min
波长＝220
溶剂A＝90％水-10％甲醇-0.1％TFA
溶剂B＝10％水-90％甲醇-0.1％TFA
柱3＝(3)PHENOMENEX-LUNA 4.6x50mm S10
实施例2：化合物2
Figure BPA00001266259200303
图示4
步骤1
在室温下，向(2S，4R)-1-苄基2-甲基4-(联苯-4-基)-羟基吡咯烷-1，2-二羧酸酯(6.48g，15.02mmol)和烯丙基硫醇(3.18g，30.0mmol)的乙腈(70ml)澄清溶液中一步加入固体的三氟甲磺酸钪(III)(0.739g，1.502mmol)。在此温度下搅拌所形成的浅粉色溶液20小时。LC/MS和TLC分析显示已完全消耗了起始材料并形成了所需产物。用饱和氯化铵终止反应，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，真空蒸发。将剩余物用BIOTAGE
Figure BPA00001266259200321
柱纯化，用5～50％乙酸乙酯-己烷洗脱以提供混合物和非对映异构体(2.88g，79％)以及起始材料(0.600g，18％)。用BIOTAGE柱再次纯化该混合物，用2％～8％乙酸乙酯-甲苯洗脱以提供作为粘稠油状的所需产物(2S，4R)-1-苄基2-甲基4-(烯丙基硫代)-4-(联苯-4-基)-4-吡咯烷-1，2-二羧酸酯(1.85g，3.41mmol，产率22.74％)以及粘稠油状的不期望的非对映异构体加上重叠的级分(1.80g)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)
Figure BPA00001266259200323
ppm 2.57-2.74(m，1H)2.77-2.93(m，3H)3.56-3.83(m，3H)3.92(d，J＝11.60Hz，1H)4.17-4.31(m，1H)4.33-4.49(m，1H)4.91-5.08(m，2H)5.10-5.26(m，1H)5.63(ddd，J＝17.01，9.69，7.17Hz，1H)7.20-7.41(m，7H)7.41-7.49(m，3H)7.49-7.66(m，4H)。LC-MS(保留时间：3.32分钟，方法C)，MS m/z 488(M+H)。
步骤2
在室温下，向脲过氧化氢(2.58g，27.4mmol)的乙腈(50ml)的搅拌浆中加入三氟乙酸酐(1.451mL，10.27mmol)，搅拌10分钟。经加料漏斗向(2S，4R)-1-苄基2-甲基4-(烯丙基硫代)-4-(联苯-4-基)吡咯烷-1，2-二羧酸酯(1.67g，3.42mmol)和碳酸氢钠(1.439g，17.12mmol)在乙腈(50mL)的搅拌浆中滴加上述形成的溶液(其有些略微发热)。在室温下搅拌最终的混合物1小时。用水终止反应，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，蒸发。将剩余物用BIOTAGE系统纯化，用15～70％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱以提供作为白色固体的所需产物(2S，4R)-1-苄基2-甲基4-(烯丙磺酰基)-4-(联苯-4-基)吡咯烷-1，2-二羧酸酯(1.75g，3.37mmol，产率98％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)
Figure BPA00001266259200325
ppm 2.92-3.07(m，1H)3.29(d，J＝7.78Hz，1H)3.57(d，J＝6.02Hz，2H)3.60-3.86(m，3H)4.17-4.34(m，2H)4.70(t，J＝9.91Hz，1H)4.92-5.17(m，2H)5.17-5.33(m，2H)5.38(t，J＝8.78Hz，1H)5.57-5.76(m，1H)7.17-7.44(m，6H)7.48(t，J＝7.65Hz，2H)7.61-7.88(m，6H).LC-MS(保留时间：1.66分钟，方法A)，MS m/z520(M+H)。
步骤3
向含有(2S，4R)-1-苄基2-甲基4-(烯丙磺酰基)-4-(联苯-4-基)吡咯烷-1，2-二羧酸酯(1.90g，3.66mmol)和甲醇(100mL)的容器中加入钯/C(0.195g，0.183mmol)。将该容器放置于25psi压力氢气中的Parr振荡器上。用CELITE终止反应。过滤，蒸发以提供作为白色固体的所需产物(2S，4R)-1-苄基2-甲基4-(联苯-4-基)-4-(苯基磺酰基)吡咯烷-1，2-二羧酸酯(1.77g，3.39mmol，产率93％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.85-1.06(m，3H)1.64(dt，J＝14.87，7.50Hz，2H)2.71-2.82(m，1H)3.01(dt，J＝13.05，9.16Hz，1H)3.25-3.41(m，1H)3.60-3.84(m，3H)4.16-4.35(m，2H)4.69(dd，J＝11.42，6.65Hz，1H)4.91-5.28(m，2H)7.14-7.43(m，6H)7.44-7.53(m，2H)7.63-7.88(m，6H)。LC-MS(保留时间：1.75分钟，方法A)，MS m/z522(M+H)。
步骤4
在0℃向(2S，4R)-1-苄基2-甲基4-(联苯-4-基)-4-(丙基磺酰基)吡咯烷-1，2-二羧酸酯(1.85g，3.55mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入碘代三甲硅烷(1.211mL，8.51mmol)。在室温下搅拌所形成的浅棕色溶液2小时。冰浴冷却，用甲醇终止反应。真空去除挥发物。用2M HCl在乙醚(ether，20mL)中研制剩余的棕色油。过滤所形成的棕色固体。用乙醚充分洗涤该块状物。抽吸所收集的浅棕色固体以提供所需产物(2S，4R)-甲基4-(联苯-4-基)-4-(丙基磺酰基)吡咯烷-2-羧酸酯(1.54g，3.19mmol，产率90％)。
1H NMR(500MHz，MeOD)
Figure BPA00001266259200332
ppm 0.97(t，J＝7.32Hz，3H)1.57-1.71(m，2H)2.96(dd，J＝9.16，5.49Hz，1H)3.22-3.39(m，2H)3.65(dd，J＝15.72，4.73Hz，1H)3.94(s，1H)4.14(d，J＝13.12Hz，1H)4.70(d，J＝13.12Hz，1H)7.37-7.44(m，1H)7.45-7.54(m，2H)7.66(dd，J＝19.99，7.78Hz，4H)7.79(d，J＝8.55Hz，2H).LC-MS(保留时间：1.42分钟，方法A)，MS m/z 388(M+H)。
步骤5
在冰浴下，向(2S，4R)-甲基4-(联苯-4-基)-4-(丙基磺酰基)吡咯烷-2-羧酸酯、HCl(1.505g，3.55mmol)、(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)壬-8-烯酸(1.060g，3.90mmol)和HATU(2.022g，5.32mmol)的DCM(35mg)浆料中滴加N，N-二异丙基乙胺(3.10mL，17.75mmol)。在室温下搅拌所形成的无色浆料过夜。用DCM稀释，用5％柠檬酸洗涤。用0.1M NaOH和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，真空蒸发。将剩余物用BIOTAGE
Figure BPA00001266259200341
柱纯化，用10～60％乙酸乙酯-己烷洗脱以产生作为白色泡沫的所需产物(2S，4R)-甲基4-(联苯-4-基)-1-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)壬-8-烯酰基)-4-(丙基磺酰基)吡咯烷-2-羧酸酯(1.52g，2.135mmol，产率60.1％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)
Figure BPA00001266259200342
ppm 0.87-1.03(m，3H)1.35-1.57(m，13H)1.57-1.72(m，3H)1.72-1.84(m，1H)2.11(q，J＝6.61Hz，2H)2.74-2.86(m，2H)2.94(dd，J＝13.30，9.79Hz，1H)3.27(dd，J＝13.05，7.28Hz，1H)3.71，3.91(s，3H)4.28(dd，J＝9.41，7.65Hz，1H)4.41(d，J＝11.04Hz，1H)4.47-4.56(m，1H)4.92-4.99(m，1H)5.03(dd，J＝17.19，1.63Hz，1H)5.12(d，J＝11.29Hz，1H)5.78-5.92(m，1H)7.34-7.43(m，1H)7.43-7.54(m，2H)7.62-7.72(m，2H)7.71-7.82(m，2H)7.91(d，J＝8.53Hz，2H)。LC-MS(保留时间：2.06分钟，方法A)，MS m/z 641(M+H)。
步骤6
向(2S，4R)-甲基4-(联苯-4-基)-1-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)壬-8-烯酰基)-4-(丙基磺酰基)吡咯烷-2-羧酸酯(1.52g，2.372mmol)的THF(20.00mL)和甲醇(20mL)的溶液中加入预制的氢氧化锂(0.199g，4.74mmol)的水(20.00mL)溶液。在室温下搅拌所形成的混浊溶液3小时。真空去除挥发物。将剩余物用1M HCl酸化至pH 3，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，真空蒸发以提供作为白色泡沫的所需产物(2S，4R)-4-(联苯-4-基)-1-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)壬-8-烯酰基)-4-(丙基磺酰基)吡咯烷-2-羧酸(1.45g，2.198mmol，产率93％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)
Figure BPA00001266259200343
ppm 0.97(t，J＝7.53Hz，3H)1.36-1.55(m，12H)1.55-1.82(m，4H)2.10(q，J＝6.61Hz，2H)2.81(dd，J＝8.66，6.65Hz，2H)2.91(dd，J＝12.92，10.42Hz，1H)3.28(d，J＝7.28Hz，1H)4.20(dd，J＝9.91，7.40Hz，1H)4.37(d，J＝11.04Hz，1H)4.52(t，J＝6.90Hz，1H)4.95(dd，J＝10.16，1.13Hz，2H)4.98-5.07(m，1H)5.13(d，J＝11.04Hz，1H)5.77-5.94(m，1H)7.33-7.42(m，1H)7.48(t，J＝7.53Hz，2H)7.65(d，J＝7.53Hz，2H)7.72-7.78(m，2H)7.93(d，J＝8.28Hz，2H).LC-MS(保留时间：1.99分钟，方法A)，MS m/z 627(M+H)。
步骤7
在冰浴下，向(2S，4R)-4-(联苯-4-基)-1-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)壬-8-烯酰基)-4-(丙基磺酰基)吡咯烷-2-羧酸(1.45g，2.313mmol)、(1R，2S)-乙基1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯、HCl(0.532g，2.78mmol)和HATU(1.319g，3.47mmol)的DCM(30mL)浆料中滴加N，N-二异丙基乙胺(1.212mL，6.94mmol)。在室温下搅拌所形成的浅棕色浆料过夜。用5％柠檬酸、0.1M NaOH和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发。将产生的棕色剩余物用BIOTAGE
Figure BPA00001266259200351
柱纯化，用15～70％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱以产生作为白色泡沫的所需产物(1R，2S)-乙基1-((2S，4R)-4-(联苯-4-基)-1-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)壬-8-烯酰基)-4-(丙基磺酰基)吡咯烷-2-酰胺基)-2-乙烯基环丙烷羧酸酯(1.47g，1.828mmol，产率79％)。
1H NMR(500MHz，MeOD)
Figure BPA00001266259200352
ppm 0.97(t，J＝7.32Hz，6H)1.24-1.41(m，6H)1.38-1.46(m，3H)1.51(s，6H)1.56-1.81(m，6H)2.00(t，J＝6.56Hz，1H)2.28-2.50(m，1H)2.70-2.87(m，2H)2.93(dd，J＝13.12，10.99Hz，1H)4.09-4.25(m，3H)4.31(t，J＝7.32Hz，1H)4.38(d，J＝10.99Hz，1H)4.70-4.85(m，1H)4.93-5.05(m，2H)5.06-5.18(m，2H)5.25-5.41(m，2H)5.69-5.87(m，2H)7.36-7.45(m，1H)7.49(t，J＝7.63Hz，2H)7.61-7.71(m，2H)7.73-7.81(m，2H)7.81-7.99(m，2H)。LC-MS(保留时间：2.07分钟，方法A)，MS m/z 764(M+H)。
步骤8
将(1R，2S)-乙基1-((2S，4R)-4-(联苯-4-基)-1-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)壬-8-烯酰基)-4-(丙基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-乙烯基环丙烷羧酸酯(1.36g，1.78mmol)的二氯甲烷溶液(400ml)溶液用氮气清洗2分钟。然后加入第2代Hoveyda-Grubbs催化剂(6.25mg，9.95μmol)。将产生的粉色溶液加热回流4小时。真空去除溶剂。将棕色剩余物用BIOTAGE柱纯化，用15～70％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱以提供作为灰白色固体的所需产物(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-乙基2-(联苯-4-基)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-5，16-二氧代-2-(丙基磺酰基)-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙[e]吡咯[1，2-a][1，4]二氮杂环十五炔-14a-羧酸酯(1.12g，1.52mmol，产率85.0％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)
Figure BPA00001266259200361
ppm 0.98(t，J＝7.40Hz，3H)1.20-1.33(m，4H)1.37-1.53(m，12H)1.53-1.66(m，3H)1.64-1.79(m，2H)1.79-1.91(m，1H)1.94-2.08(m，1H)2.31(q，J＝8.95Hz，1H)2.40-2.55(m，1H)2.75-2.90(m，2H)3.04-3.13(m，1H)3.13-3.25(m，1H)4.00-4.23(m，3H)4.40(d，J＝10.79Hz，1H)4.47(dd，J＝10.29，2.76Hz，1H)5.25-5.42(m，2H)5.55-5.67(m，1H)7.34-7.43(m，1H)7.48(t，J＝7.53Hz，2H)7.63(d，J＝7.28Hz，2H)7.72(d，J＝8.53Hz，2H)7.99(d，J＝8.53Hz，2H)。LC-MS(保留时间：1.93分钟，方法A)，MS m/z 736(M+H)。
步骤9
向(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-乙基2-(联苯-4-基)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-5，16-二氧代-2-(丙基磺酰基)-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙[e]吡咯[1，2-a][1，4]二氮杂环十五炔-14a-羧酸酯(996mg，1.353mmol)的THF(10mL)和MeOH(10.00mL)溶液中加入预制的氢氧化锂一水合物(341mg，8.12mmol)的水(10mL)溶液。加热所形成的混浊溶液温和回流3小时。冷却至室温，用5％柠檬酸终止反应，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，蒸发以提供作为白色泡沫的所需产物(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(联苯-4-基)-6-(叔丁氧羰基氨基)-5，16-二氧代-2-(丙基磺酰基)-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙[e]吡咯[1，2-a][1，4]二氮杂环十五炔-14a-羧酸(949mg，1.274mmol，产率94％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)
Figure BPA00001266259200362
ppm 0.98(t，J＝7.40Hz，3H)1.21-1.33(m，1H)1.34-1.54(m，16H)1.51-1.64(m，5H)1.64-1.78(m，2H)1.80-1.92(m，1H)1.92-2.09(m，1H)2.32(q，J＝8.95Hz，1H)2.52(br.s.，1H)2.72-2.90(m，2H)3.03-3.12(m，1H)3.13-3.23(m，1H)4.03-4.19(m，1H)4.39(d，J＝10.54Hz，1H)4.45(dd，J＝10.29，2.76Hz，1H)5.25-5.42(m，2H)5.54-5.68(m，1H)7.32-7.43(m，1H)7.47(t，J＝7.53Hz，2H)7.63(d，J＝7.28Hz，2H)7.71(d，J＝8.53Hz，2H)7.98(d，J＝8.28Hz，2H)。LC-MS(保留时间：1.84分钟，方法A)，MS m/z 708(M+H)。
步骤10
将(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(联苯-4-基)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-5，16-二氧代-2-(丙基磺酰基)-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙[e]吡咯[1，2-a][1，4]二氮杂环十五炔-14a-羧酸(995mg，1.406mmol)和CDI(274mg，1.687mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液加热而温和回流3小时。冷却到室温，加入环丙烷磺酰胺(204mg，1.687mmol)和DBU(0.424mL，2.81mmol)，反应在室温下继续4小时。真空去除溶剂。将剩余物提取至乙酸乙酯中。用5％柠檬酸和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发。将剩余物用BIOTAGE
Figure BPA00001266259200371
体系纯化，用10～50％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱以产生作为白色固体的所需产物叔丁基(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(联苯-4-基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-2-(丙基磺酰基)-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙[e]吡咯[1，2-a][1，4]二氮杂环十五炔-6-基氨基甲酸酯(827mg，0.999mmol，产率71.1％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)
Figure BPA00001266259200372
ppm 0.87-1.09(m，5H)1.06-1.22(m，2H)1.24-1.40(m，3H)1.39-1.66(m，17H)1.64-1.79(m，3H)1.82-2.03(m，2H)2.39(d，J＝8.53Hz，1H)2.65(br.s.，1H)2.75-3.01(m，3H)3.05-3.27(m，2H)4.14(dd，J＝10.04，6.53Hz，1H)4.43(d，J＝10.54Hz，2H)4.54(s，1H)5.11(br.s.，1H)5.34(d，J＝10.54Hz，1H)5.70(q，J＝8.53Hz，1H)7.35-7.43(m，1H)7.48(t，J＝7.65Hz，2H)7.63(d，J＝7.53Hz，2H)7.72(d，J＝8.28Hz，2H)7.98(d，J＝8.28Hz，2H)。LC-MS(保留时间：1.92分钟，方法A)，MS m/z 811(M+H)。
方法A的LC/MS条件：
起始％B＝30
最终％B＝100
梯度时间＝2min
终止时间＝3min
流速＝4ml/min
波长＝220
溶剂A＝90％水-10％甲醇-0.1％TFA
溶剂B＝10％水-90％甲醇-0.1％TFA
柱3＝(3)PHENOMENEX
Figure BPA00001266259200373
-LUNA 4.6x50mm S10
方法B的LC/MS条件：
起始％B＝30
最终％B＝100
梯度时间＝3min
终止时间＝4min
流速＝4ml/min
波长＝220
溶剂A＝90％水-10％甲醇-0.1％TFA
溶剂B＝10％水-90％甲醇-0.1％TFA
柱3＝(3)PHENOMENEX-LUNA 4.6x50mm S10
方法C的LC/MS条件：
起始％B＝0
最终％B＝100
梯度时间＝3min
终止时间＝4min
流速＝4ml/min
波长＝220
溶剂A＝90％水-10％甲醇-0.1％TFA
溶剂B＝10％水-90％甲醇-0.1％TFA
柱3＝(3)PHENOMENEX
Figure BPA00001266259200382
-LUNA 4.6x50mm S10
生物学研究
在本发明中可以采用HCV NS3/4A蛋白酶复合酶检验和基于细胞的HCV复制子检验，并且可以如本领域所述的进行制备、实施和验证(参见，例如WO2008/064061)。
如上所述测试了化合物1，发现其具有4nM的IC50(NS3/4A BMS株)。EC50为5nM。
对于本领域技术人员显而易见的是，本公开并不限于前述说明性实施例，而且可以体现在其它具体形式中而又不偏离其实质特性。因此，预期各实施例在所有方面都被视作说明性的且非限制性的，应参照所附权利要求书，而不是前述实施例，因此，在所附权利要求书等同内容的含义和范围内的所有变化都意欲包括在本文中。

Claims (20)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FPA00001266259100011
其中，
R2a和R2b独立地选自氢和甲基；
R3选自烯基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环基以及杂环基烷基；
R4选自-SR8、-S(O)-R8和SO2R8；
R6选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、环烷氧基羰基、环烷基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基、卤代烷基羰基、(NReRf)羰基以及(NReRf)磺酰基；或者
R6选自苯基和五元或六元的部分或全部不饱和的环，该环任选地含有选自氮、氧和硫的一个、两个、三个或四个杂原子；其中，每个环任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基硫烷基(alkylsulfanyl)、羧基、氰基、环烷基、环烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-NRgRh、(NRjRk)羰基、(NRjRk)磺酰基以及氧代；
R7选自烷基、环烷基和(环烷基)烷基；其中，该环烷基和该(环烷基)烷基的环烷基部分任选地用选自烯基、烷氧基、烷基和卤素的一个基团取代；
R8选自烷氧基烷基、烷基、芳基烷基、卤代烷氧基烷基和卤代烷基；以及
Q为C5-7饱和或不饱和的链。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7为环烷基。
3.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7为未取代的环烷基。
4.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2a和R2b各自为氢。
5.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3为芳基。
6.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Q为C6不饱和链。
7.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R8为烷基。
8.化合物
Figure FPA00001266259100021
或其药学上可接受的盐。
9.组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
10.权利要求9所述的组合物，其进一步包含至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物。
11.权利要求10所述的组合物，其中，至少一种所述的另外的化合物为干扰素或利巴韦林。
12.权利要求11所述的组合物，其中，所述干扰素选自干扰素α-2B、聚乙二醇化的干扰素α、同感干扰素、干扰素α-2A以及成淋巴细胞干扰素τ。
13.权利要求10所述的组合物，其中，至少一种所述的另外的化合物选自白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
14.权利要求10所述的组合物，其中，至少一种另外的化合物有效抑制靶标的功能以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV排出、HCV NS5A蛋白以及IMPDH。
15.治疗患者的HCV感染的方法，其包括给予患者治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
16.权利要求15所述的方法，其进一步包括在权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐之前给予、之后给予或同时给予至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物。
17.权利要求16所述的方法，其中，至少一种所述的另外的化合物为干扰素或利巴韦林。
18.权利要求17所述的方法，其中，所述干扰素选自干扰素α-2B、聚乙二醇化的干扰素α、同感干扰素、干扰素α-2A以及成淋巴细胞干扰素τ。
19.权利要求16所述的方法，其中，至少一种所述的另外的化合物选自白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
20.权利要求16所述的方法，其中，至少一种另外的化合物有效抑制靶标的功能以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV排出、HCV NS5A蛋白以及IMPDH。
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