CN104918941A - 丙型肝炎病毒抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了具有通式(I)的丙型肝炎病毒抑制剂。本申请还公开了包含所述化合物的组合物和使用所述化合物抑制HCV的方法。
Description
本申请大体涉及抗病毒化合物且更具体地涉及抑制丙型肝炎病毒(HCV)所编码的NS3蛋白酶(在本申请中也称为“丝氨酸蛋白酶”)的功能的化合物、包含上述化合物的组合物及抑制NS3蛋白酶功能的方法。
HCV是主要的人类病原体，其在世界范围内感染约1.7亿人—约为1型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些感染有HCV的个体中相当大的部分发展成严重的进行性肝脏疾病，其包括肝硬化和肝细胞癌。
目前，最有效的HCV疗法使用α-干扰素与利巴韦林的组合，其在40％的患者中产生持续的效果。最新的临床结果表明PEG化的α-干扰素作为单一疗法优于未修饰的α-干扰素。然而，即使就涉及PEG化的α-干扰素与利巴韦林的组合的实验性治疗方案而言，相当多的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因此，就开发用于治疗HCV感染的有效疗法而言，存在明显和迫切的需要。
HCV是正链RNA病毒。基于对所推断的氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的广泛类似性，已将HCV归类为黄病毒科(Flaviviridae family)中独立的属。黄病毒科的所有成员都具有包封的病毒体，其所含有的正链RNA基因组通过翻译单一的连续的可读框而编码所有已知的病毒专属性蛋白质。
在整个HCV基因组的核苷酸序列和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性。已表征了至少6种主要的基因型且已描述了多于50种的亚型。HCV的主要基因型在世界范围内的分布是不同的且HCV遗传异质性的临床重要性仍是难以确定的，尽管对基因型对发病和治疗的可能影响进行了大量的研究。
单链HCV RNA基因组的长度为约9500个核苷酸且具有单一的可读框(ORF)，其编码由约3000个氨基酸组成的单一的大的多蛋白。在被感染的细胞中，该多蛋白在多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶所裂解，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的影响。第一种病毒蛋白酶在NS2-NS3接合处进行裂解；第二种病毒蛋白酶是包含在NS3的N-端区域内的丝氨酸蛋白酶且介导NS3下游的所有随后裂解，既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白似乎发挥多种功能，其充当NS3蛋白酶的辅因子且可能有助于NS3及其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白与NS4A形成复合物，这是有效进行多蛋白加工以在所有位点加强蛋白质水解所必需的。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B是依赖于RNA的RNA聚合酶，其参与HCV的复制。
本申请提供了可抑制NS3蛋白酶功能及例如NS4A蛋白酶功能的肽化合物。另外，本申请描述了向患者给药组合疗法，其中有效抑制HCV NS3蛋白酶的本申请化合物可与具有抗HCV活性的其它化合物一起给药。
在第一个方面，本申请提供了式(I)化合物或其药用盐：
其中
p为1或2；
为单键或双键；
R1选自
其中R1通过该基团中任何可取代的碳原子与母体分子部分连接；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3、4、5或6；
X0选自CH和N；
X1选自CH和N；
X2和X3独立选自CH、C(Ra)和N；条件是X1、X2和X3中的至少一个不是N；
每个Ra独立选自烯基氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基、苯并二氧杂环己基、氨酰基(carboxamido)、羧基、羧基烷氧基、氰基、环烷基烷氧基、环烷基氧基、氘代烷氧基、二烷基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基羰基、羟基、吗啉基、苯基、哌嗪基、吡唑基、吡啶基和吡咯烷基，其中所述吗啉基、苯基、哌嗪基、吡啶基和吡咯烷基任选取代有一个或两个独立选自烷氧基、烷基、烷基磺酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和吗啉基的基团；且其中两个相邻的Ra基团与它们所连接的碳原子一起可任选形成选自二氧杂环己基、二氧杂环戊基、吗啉基、吡喃基和苯基，其中所述环任选取代有一个或两个独立选自烷基和卤素的基团；
Rb为烷基；
Rx选自甲基和乙基；
Ry和Rz独立选自氢和羟基；条件是当为双键时，Ry和Rz各自为氢；
R2选自氢、烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和羟基烷基；且
R3选自氢、烷氧基烷氧基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、环烷基烷氧基羰基、环烷基羰基、环烷基氧基羰基、氘代烷氧基羰基、氘代卤代烷氧基羰基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基羰基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基氨基羰基、卤代烷基羰基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、苯基羰基和苯基氧基羰基，其中所述环烷基烷氧基羰基、环烷基羰基和环烷基氧基羰基中的环烷基部分、所述杂环基羰基和杂环基氧基羰基中的杂环基部分及所述苯基羰基和苯基氧基羰基中的苯基部分任选取代有一个、两个或三个独立选自烷基、烷基氨基、烷基羰基、环烷基、二烷基氨基、卤素、卤代烷氧基和卤代烷基的基团。
在第一个方面的第一个实施方案中，本申请提供了式(I)化合物或其药用盐，其中m为1。
在第一个方面的第二个实施方案中，本申请提供了式(I)化合物或其药用盐，其中为双键。
在第一个方面的第三个实施方案中，本申请提供了式(I)化合物或其药用盐，其中为双键。在第四个实施方案中，Rx为乙基。
在第一个方面的第五个实施方案中，本申请提供了式(I)化合物或其药用盐，其中为双键且Rx为甲基。
在第一个方面的第六个实施方案中，本申请提供了式(I)化合物或其药用盐，其中R1为
在第一个方面的第七个实施方案中，本申请提供了式(I)化合物或其药用盐，其中R1为
其中X1和X2为N；
X3为C(Ra)；
n和Ra如在权利要求1中所定义；且
表示与母体分子部分连接的点。
在第一个方面的第八个实施方案中，本申请提供了式(I)化合物或其药用盐，其中R1为
其中X1为N；
X2和X3独立选自CH和C(Ra)；
n和Ra如在权利要求1中所定义；且
表示与母体分子部分连接的点。
在第一个方面的第九个实施方案中，本申请提供了式(I)化合物或其药用盐，其中R1为
其中X1和X3为N；
X2为C(Ra)；
n和Ra如在权利要求1中所定义；且
表示与母体分子部分连接的点。
在第一个方面的第十个实施方案中，本申请提供了式(I)化合物或其药用盐，其中R1为
其中X1和X3为N；
X2和X3独立选自CH和C(Ra)；
n和Ra如在权利要求1中所定义；且
表示与母体分子部分连接的点。
在第一个方面的第十一个实施方案中，本申请提供了式(I)化合物或其药用盐，其中R1为
其中X1和X2独立选自CH和C(Ra)；
X3为N；
n和Ra如在权利要求1中所定义；且
表示与母体分子部分连接的点。
在第一个方面的第十二个实施方案中，本申请提供了式(I)化合物或其药用盐，其中R1为
其中X1和X3为N；
X2为CH；
n和Ra如在权利要求1中所定义；且
表示与母体分子部分连接的点。
在第一个方面的第十三个实施方案中，本申请提供了式(I)化合物或其药用盐，其中R1为
其中X0和X3为N；
X2选自CH和C(Ra)；
n和Ra如在权利要求1中所定义；且
表示与母体分子部分连接的点。
在第二个方面，本申请提供了式(II)化合物或其药用盐：
其中
n为0、1、2、3、4、5或6；
X1选自CH和N；
X2和X3独立选自CH、C(R1)和N；
Ra选自甲基和乙基；
每个R1独立选自烷氧基、烷基、氨酰基、羧基、氰基、环烷基氧基、二烷基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、苯基和吡啶基，其中所述苯基和吡啶基任选取代有一个或两个独立选自烷氧基、烷基、卤素、卤代烷氧基和卤代烷基的基团；
R2选自氢、烷基、卤素和卤代烷基；且
R3选自烷氧基羰基、烷基羰基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基羰基和苯基羰基，其中所述苯基任选取代有一个或两个独立选自烷基和卤素的基团。
在第三个方面，本申请提供了式(III)化合物或其药用盐：
其中
n为0、1、2、3、4、5或6；
每个R1独立选自烷氧基、烷基、氨酰基、羧基、氰基、环烷基氧基、二烷基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基和苯基，其中所述苯基任选取代有一个或两个独立选自烷氧基、烷基、卤素、卤代烷氧基和卤代烷基的基团；
R2选自氢、烷基、卤素和卤代烷基；且
R3选自烷氧基羰基、烷基羰基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基羰基和苯基羰基，其中所述苯基任选取代有一个或两个独立选自烷基和卤素的基团。
在第四个方面，本申请提供了一种组合物，其包含式(I)化合物或其药用盐和药用载体。在第四个方面的第一个实施方案中，本申请提供了一种组合物，其包含式(I)化合物或其药用盐、至少一种具有抗HCV活性的其它化合物及药用载体。在第二个实施方案中，至少一种所述其它化合物为干扰素或利巴韦林。在第三个实施方案中，所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的干扰素α、同感干扰素、干扰素α2A和成淋巴细胞样干扰素τ。在第四个方面的第四个实施方案中，本申请提供了一种组合物，其包含式(I)化合物或其药用盐、至少一种具有抗HCV活性的其它化合物及药用载体，其中至少一种所述其它化合物选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、咪喹莫特、利巴韦林、5’-单磷酸肌酐脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。在第四个方面的第五个实施方案中，本申请提供了一种组合物，其包含式(I)化合物或其药用盐、至少一种具有抗HCV活性的其它化合物及药用载体，其中至少一种所述其它化合物可有效抑制以下靶标的功能以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
在第五个方面，本申请提供了在患者中治疗HCV感染的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐。在第五个方面的第一个实施方案中，所述方法还包括在式(I)化合物或其药用盐前、在式(I)化合物或其药用盐后或与式(I)化合物或其药用盐同时给药至少一种具有抗HCV活性的其它化合物。在第五个方面的第二个实施方案中，至少一种所述其它化合物为干扰素或利巴韦林。在第三个实施方案中，所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的干扰素α、同感干扰素、干扰素α2A和成淋巴细胞样干扰素τ。在第五个方面的第四个实施方案中，本申请提供了在患者中治疗HCV感染的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐及在式(I)化合物或其药用盐前、在式(I)化合物或其药用盐后或与式(I)化合物或其药用盐同时给药至少一种具有抗HCV活性的其它化合物，其中至少一种所述其它化合物选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、咪喹莫特、利巴韦林、5’-单磷酸肌酐脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。在第五个方面的第五个实施方案中，本申请提供了在患者中治疗HCV感染的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐及在式(I)化合物或其药用盐前、在式(I)化合物或其药用盐后或与式(I)化合物或其药用盐同时给药至少一种具有抗HCV活性的其它化合物，其中至少一种所述其它化合物可有效抑制以下靶标的功能以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
本申请其它方面可包括本申请公开的实施方案的合适组合。
其它方面和实施方案可参见本申请提供的说明书。
本申请说明书应当被解释为与化学键合规则和原理一致。在一些情况下可能需要在任何给定位置除去氢原子以容纳取代基。
应当理解的是，本申请涵盖的化合物是就用作药物而言合适稳定的那些化合物。
应当理解的是，位于分子中具体位置的任何取代基或变量的定义独立于其在该分子中其它位置的定义。例如，当n为2时，两个R1基团彼此可相同或不同。
将本申请说明书引用的所有专利、专利申请和参考文献全文引入到本申请中作为参考。在不一致的情况下将以本申请(包括定义)为准。
除非上下文另有明确说明，本申请使用的单数形式“不定冠词(a)”、“不定冠词(an)”和“定冠词(the)”包括复数指代。
本申请使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的烷基。
本申请使用的术语“烷氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的烷氧基。
本申请使用的术语“烷基”是指由含有一个至十个碳原子的直链或支链饱和烃衍生的基团。
本申请使用的术语“烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的烷基。
本申请使用的术语“烷基磺酰基”是指通过磺酰基与母体分子部分连接的烷基。
本申请使用的术语“羰基”是指-C(O)-。
本申请使用的术语“氨酰基”是指-C(O)NRxRy，其中Rx和Ry独立选自氢和烷基。
本申请使用的术语“羧基”是指-CO2H。
本申请使用的术语“氰基”是指-CN。
本申请使用的术语“环烷基”是指具有三个至七个碳原子和零个杂原子的饱和单环或二环烃环系统。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基和环戊基。
本申请使用的术语“环烷基氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的环烷基。
本申请使用的术语“二烷基氨基”是指-NRpRq，其中Rp和Rq为烷基。所述烷基可相同或不同。
本申请使用的术语“卤代”和“卤素”是指F、Cl、Br和I。
本申请使用的术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的卤代烷基。
本申请使用的术语“卤代烷氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的卤代烷氧基。
本申请使用的术语“卤代烷基”是指取代有一个、两个、三个或四个卤素原子的烷基。
本申请使用的术语“卤代烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的卤代烷基。
本申请使用的术语“苯基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的苯基。
本申请化合物可按药用盐的形式存在。本申请使用的术语“药用盐”表示本申请化合物的盐或两性离子形式，其是水溶性或水可分散性的或是油溶性或油可分散性的且在合理的医药判断范围内适用于与患者的组织接触而不引起过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症(这与合理的益处/风险比是相称的)且就其所预期的用途而言是有效的。盐可在化合物的最终分离和纯化期间制备或可通过使合适的碱性官能团与合适的酸反应来单独制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、枸橼酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、萘-2-磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。可用于形成药用加成盐的酸的实例包括无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸及有机酸例如草酸、马来酸、琥珀酸和枸橼酸。
碱加成盐可在化合物的最终分离和纯化期间如下制备：使酸性基团与合适的碱例如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应或与氨或有机伯、仲或叔胺反应。药用盐中的阳离子包括锂离子、钠离子、钾离子、钙离子、镁离子和铝离子及无毒的季胺阳离子例如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺和N,N’-二苄基乙二胺。可用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
本申请使用的术语“抗HCV活性”是指化合物可有效治疗HCV病毒。
术语“本申请化合物”及等同表达方式意在包括式(I)化合物及其药用对映异构体、非对映异构体和盐。类似地，在上下文允许的情况下，当提及中间体时，其意在包括它们的盐。
术语“患者”包括人类和其它哺乳动物。
术语“药物组合物”是指以下组合物，其包含本申请化合物及至少一种其它药物载体即辅料、赋形剂或媒介物例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，这取决于给药模式和剂型的性质。例如可使用在Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th ed.,Mack PublishingCompany,Easton,PA(1999)中列出的成分。
本申请使用的短语“药用”是指在合理的医药判断范围内适用于与患者的组织接触而不引起过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症(这与合理的益处/风险比是相称的)的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
本申请使用的术语“磺酰基”是指-SO2-。
本申请使用的术语“亚磺酰基”是指-S(O)-。
术语“治疗有效量”是指各种活性组分的总量，所述总量足以显示出有意义的患者益处例如病毒载量的持续减少。所述术语当用于单独给药的一种活性成分时是指该成分的单独量。所述术语当用于组合时是指各种活性成分引起治疗效果的组合量而不论是组合给药、先后给药或同时给药。
术语“治疗”是指：(i)在可能易患疾病、障碍和/或病症但尚未诊断患有所述疾病、障碍和/或病症的患者中预防所述疾病、障碍和/或病症的发生；(ii)抑制所述疾病、障碍和/或病症即阻止其发展；和/或(iii)缓解所述疾病、障碍和/或病症即引起所述疾病、障碍和/或病症的消退。
当用于命名本申请化合物时，本申请使用的符号P1’、P1、P2、P2*、P3和P4标示了发生蛋白酶抑制剂结合的氨基酸残基相对于天然肽裂解底物发生结合的相对位置。裂解在天然底物中发生在P1和P1’之间，其中非撇号位置表示始于肽天然裂解位点的C-末端且向N-末端延伸的氨基酸；相反地，撇号位置由裂解位点符号的N-末端出发且向C-末端延伸。例如，P1’是指由裂解位点C-末端的右侧开始的第一位置(即N-末端第一位置)；相反地，P1由裂解位点C-末端的左侧开始编号，P2：由C-末端开始的第二位置等(参见Berger A.&Schechter I.,Transactions of the Royal Society London series(1970),B257,249-264)。
不对称中心存在于本申请化合物中。例如，所述化合物可包含具有下式的P1环丙基单元：
其中C1和C2各自表示在环丙基环的1位和2位的不对称碳原子。
应当理解的是，本申请涵盖能够抑制HCV蛋白酶的所有立体化学形式或其混合物。
本申请某些化合物还可按不同的稳定的可分离的构象形式存在。由于围绕不对称单键的受限旋转(例如因为位阻或环张力)而导致的扭转不对称性可使不同的构象异构体得以分离。本申请包括这些化合物的每种构象异构体及其混合物。
本申请某些化合物可按两性离子形式存在且本申请包括这些化合物的每种两性离子形式及其混合物。
当治疗有效量的式(I)化合物及其药用盐可按化学原料的形式来给药而用于治疗时，活性成分可按药物组合物的形式来提供。因此，本申请还提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐及一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂。式(I)化合物及其药用盐如上所述。载体、稀释剂或赋形剂就与制剂中的其它成分相容而言必须是可接受的且对其接受者必须是没有害处的。本申请另一个方面还提供了制备药物制剂的方法，其包括将式(I)化合物或其药用盐与一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂混合。
药物制剂可按单位剂量形式来提供，其在每个单位剂量中含有预定量的活性成分。本申请化合物的以下剂量水平即约0.01至约150毫克/千克(“mg/kg”)体重/天且优选约0.05至约100mg/kg体重/天在对由HCV介导的疾病进行预防和治疗的单一疗法中是典型的。通常，本申请药物组合物将每天给药约1至约5次或可按连续输注的形式来给药。上述给药可用作慢性或急性疗法。可与载体物质组合以制备单一剂型的活性成分的量将随以下因素而变化：所治疗的病症、所述病症的严重程度、给药时间、给药途径、所用化合物的排泄速率、治疗的持续时间及患者的年龄、性别、体重和状态。优选的单位剂量制剂是以下那些单位剂量制剂，其含有上述每天剂量或亚剂量或其合适分数的活性成分。通常，治疗始于基本小于化合物最佳剂量的小剂量。然后剂量以小的增幅增加直到实现对病情的最佳效果。通常，化合物按以下浓度水平来给药是最期望的，所述浓度水平通常将提供有效的抗病毒结果而不引起任何有害或有毒的副作用。
当本申请组合物包含本申请化合物与一种或多种其它治疗药物和/或预防药物的组合时，所述化合物和所述其它药物都可按以下剂量存在，所述剂量小于或等于在单一疗法给药方案中通常给药的剂量。本申请组合物可与一种或多种其它治疗药物或预防药物一起配制成例如整体片剂和/或双层/多层片剂的形式或可与一种或多种其它治疗药物或预防药物分开给药。
可对药物制剂进行调整以通过任何合适的途径来给药，所述途径为例如口服(包括口腔或舌下)途径、直肠途径、经鼻途径、局部(包括口腔、舌下或透皮)途径、阴道途径或胃肠外(包括皮下注射或输注、皮内注射或输注、肌内注射或输注、关节内注射或输注、滑膜内注射或输注、胸骨内注射或输注、鞘内注射或输注、病灶内注射或输注、静脉内注射或输注或皮内注射或输注)途径。上述制剂可通过药学领域已知的任何方法例如通过将活性成分与载体或赋形剂组合来制备。
适于口服给药的药物制剂可按以下形式来提供：离散的单位形式例如胶囊剂或片剂；粉末剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用的泡沫剂或搅打剂；或水包油型液体乳剂或油包水型乳剂。
例如，就以片剂或胶囊剂的形式进行口服给药而言，可将活性药物组分与口服无毒的药用惰性载体例如乙醇、甘油、水等组合。粉末剂如下制备：将化合物研磨至合适的微细尺寸，然后与经类似研磨的药物载体例如可食用的碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合。矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂也可存在。
胶囊剂如下制备：如上所述制备粉末混合物，然后填充到成形的明胶壳中。可将助流剂和润滑剂例如胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇加到粉末混合物中，然后进行填充操作。还可加入崩解剂或增溶剂例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改善胶囊剂被摄入时的药物利用度。
另外，当期望或需要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然胶和合成胶例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂例如如下配制：制备粉末混合物，制粒或预压，加入润滑剂和崩解剂，然后压制成片剂。粉末混合物如下制备：将经合适研磨的化合物与上述稀释剂或基质及任选的粘合剂(例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、凝胶或聚乙烯基吡咯烷酮)、溶解延迟剂(例如石蜡)、吸收促进剂(例如季胺盐)和/或吸收剂(例如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合。粉末混合物可如下制粒：用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶液、纤维素溶液或聚合物溶液润湿且挤压过筛。作为可选择的制粒方法，粉末混合物可通过压片机来处理且结果是不完全成形的预压片破裂成颗粒。颗粒可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油来润滑以防止与片剂成形模具粘附。然后将经润滑的混合物压制成片剂。也可将本申请化合物与可自由流动的惰性载体组合且在不经历制粒或预压步骤的情况下直接压制成片剂。可提供透明或不透明的由以下包衣层构成的保护性包衣：由虫胶形成的隔离包衣层、由糖或聚合物形成的包衣层和由蜡形成的光亮包衣层。可将染料加到这些包衣中以区分不同的单位剂量。
口服流体例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可按剂量单位形式来制备，从而使给定的量含有预定量的化合物。糖浆剂可通过将化合物溶解在经合适矫味的水溶液中来制备，而酏剂通过使用无毒的媒介物来制备。还可加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(例如薄荷油、天然甜味剂、糖精或其它人造甜味剂)等。
当合适时，可对用于口服给药的剂量单位制剂进行微囊化。制剂也可例如如下制备以延长或维持释放：将颗粒物质包衣或包埋到聚合物、蜡等中。
式(I)化合物及其药用盐也可按脂质体递送系统的形式来给药，所述脂质体递送系统为例如小单层脂囊、大单层脂囊和多层脂囊。脂质体可由各种磷脂例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱来形成。
式(I)化合物及其药用盐也可通过使用单克隆抗体作为与化合物分子偶联的单独载体来递送。化合物也可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。上述聚合物可包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酸酰胺苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚或取代有棕榈酰基的聚氧化乙烯聚赖氨酸。另外，化合物可与可用于实现药物受控释放的一类生物可降解的聚合物偶联，所述聚合物为例如聚乳酸、聚ξ-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适于透皮给药的药物制剂可按离散的贴剂形式来提供，其意在与接受者的表皮保持紧密接触以保持延长的时段。例如，如在Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)中所一般描述，活性成分可从贴剂中通过离子电渗法来递送。
可将适于局部给药的药物制剂配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉末剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
就治疗眼部或其它外部组织例如口和皮肤而言，制剂优选以局部用软膏剂或乳膏剂的形式来施用。当配制成软膏剂时，活性成分可与石蜡或水可混溶性软膏剂基质一起使用。可选择地，可将活性成分与水包油型乳膏剂基质或油包水型基质一起配制成乳膏剂。
适于局部给药至眼部的药物制剂包括滴眼剂，其中将活性成分溶解或混悬在合适的载体尤其是水性溶剂中。
适于在口中局部给药的药物制剂包括锭剂、含锭剂和口腔洗剂。
适于直肠给药的药物制剂可按栓剂或灌肠剂的形式来提供。
适于鼻部给药的其中载体为固体的药物制剂包括一系列粉末，其以吸入方式来给药即从接近鼻部的装有粉末的容器中经由鼻道而快速吸入。适于以鼻喷雾剂或滴鼻剂的形式进行给药的其中载体为液体的制剂包括活性成分的水溶液或油溶液。
适于吸入给药的药物制剂包括由微细颗粒构成的粉尘或气雾，其可通过各种类型的计量剂量的加压的气雾器、喷雾器或吸入器来产生。
适于阴道给药的药物制剂可按阴道栓剂、棉塞剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式来提供。
适于胃肠外给药的药物制剂包括：水性和非水性无菌注射溶液剂，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与所预期的接受者的血液等渗的溶质；及水性和非水性无菌混悬剂，其可包含助悬剂和增稠剂。所述制剂可按单位剂量或多剂量容器例如密封的安瓿和小瓶的形式来提供且可在冷冻干燥的(冻干的)状态下贮存，其仅需要在使用前即时加入无菌液体载体例如注射用水。现用现配的注射溶液剂和混悬剂可由无菌粉末剂、颗粒剂和片剂来制备。
应当理解的是，除以上具体提及的成分外，在考虑到所涉及的制剂类型的情况下，制剂还可包含本领域常规的其它物质，例如适于口服给药的那些制剂可包含矫味剂。
下表1列出了可与本申请化合物一起给药的化合物的一些示例性实例。本申请化合物可在联合疗法中与其它具有抗HCV活性的化合物同时或分开给药或通过将各种化合物组合成组合物来给药。
表1
本申请化合物还可用作实验室试剂。化合物可用于提供以下研究工具，所述研究工具用于设计病毒复制测定、验证动物测定系统和进行结构生物学研究以进一步提高对HCV疾病机理的认识。另外，本申请化合物可用于建立或确定其它抗病毒化合物的结合位点(例如通过竞争性抑制)。
本申请化合物还可用于处理或防止物质的病毒污染且因此降低了与这些物质(例如血液、组织、手术器械和手术外衣、实验室仪器和实验室外衣及采血或输血装置和物质)发生接触的实验室人员或医务人员或患者感染病毒的风险。
当式(I)化合物通过合成性过程或通过代谢性过程(包括发生在人体或动物体内(在体内)的那些代谢性过程或发生在体外的过程)来制备时，本申请意在包括这样的式(I)化合物。
本申请现将通过某些实施方案来描述，而这些实施方案不是意在限制本申请范围。相反地，本申请涵盖可包括在权利要求书范围内的所有可选形式、变化形式和等价形式。因此，包括具体实施方案在内的以下实施例将说明本申请的一种具体实施，其中应当理解的是，所述实施例意在说明某些实施方案且被呈现以提供据信是关于其操作和概念性方面的最有用和容易理解的描述。
本申请使用的缩写(尤其包括在以下示例性方案和实施例中使用的缩写)是本领域技术人员公知的。所使用的一些缩写如下：LAH表示氢化铝锂；THF表示四氢呋喃；min表示分钟；h或hr或hrs表示小时；r.t.或RT或Rt表示室温或保留时间(根据上下文)；MS表示甲磺酰基；DCM表示二氯甲烷；TBME表示叔丁基甲基醚；pet ether或pet-ether表示石油醚；DMAP表示N,N-二甲基氨基吡啶；Ph表示苯基；LiHMDS表示二(三甲基甲硅烷基)氨基锂；DIPEA或DIEA表示二异丙基乙基胺；(BOC)2O表示一缩二碳酸二叔丁酯；t-BuOK或tert-BuOK表示叔丁醇钾；DMSO表示二甲基亚砜；HATU表示O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓磷酸盐；TFA表示三氟乙酸；EtOAC或EtOAc表示乙酸乙酯；DBU表示1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；DMF表示N,N-二甲基甲酰胺；CDI表示1,1’-羰基二咪唑；NH4OAc表示乙酸铵；EtOH表示乙醇；DDQ表示2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌；DAST表示(二乙基氨基)三氟化硫；PPh3表示三苯基膦；TMS表示三甲基甲硅烷；及DPPA表示叠氮磷酸二苯酯。
可用于合成本申请化合物的原料是本领域技术人员已知的且可容易地制备或是商购的。
提供下述方法用于说明性目的而非意在限制权利要求书的范围。应当理解的是，可能需要制备以下化合物，所述化合物中的官能团使用常规保护基来保护，然后除去所述保护基，得到本申请化合物。根据本申请来使用保护基的细节是本领域技术人员已知的。
中间体和式1化合物的制备描述在以下三个部分中：第1部分、第2部分和第3部分。化合物使用ChemDraw来命名。
中间体和式1化合物的制备：
第1部分：
1-(氟甲基)环丙烷-1-磺酰胺的制备
方案：
步骤1：
向配备有搅拌棒的圆底烧瓶中加入叔丁胺(32.9mL,313mmol)和无水THF(330mL)。将溶液冷却至-20℃并向搅拌的溶液中滴加环丙基磺酰氯(14.5mL,142mmol)。在搅拌下将溶液温热至室温且保持18h。过滤混合物并真空浓缩滤液。将残余物溶解在DCM中，先后用1N HCl、水和盐水洗涤。将有机溶液用MgSO4干燥，过滤，然后真空浓缩。所得固体从己烷:EtOAc(5:1)中重结晶，得到N-(叔丁基)环丙基磺酰胺，其为无色结晶固体(20.95g,83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.22(宽单峰,1H),2.47(tt,J＝8.0,4.9Hz,1H),1.40(s,9H),1.22-1.16(m,2H),1.04-0.97(m,2H)。
步骤2：
向配备有搅拌棒的圆底烧瓶中加入N-(叔丁基)环丙基磺酰胺(10.0g,56.4mmol)和THF(220mL)。将烧瓶置于氮气气氛下，然后将溶液冷却至-78℃。历时10分钟向搅拌的溶液中滴加正丁基锂(46.3mL,2.5M的己烷溶液)。将所得溶液在-78℃搅拌30分钟，然后移去冷浴且在搅拌下将溶液温热至室温且保持30分钟。将溶液冷却至-78℃。向溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺(13.1mL,169mmol)。在搅拌下将溶液缓慢温热至室温且保持17h。浓缩混合物并将所得黄色残余物溶解在EtOAc(100mL)中。将溶液转移到分液漏斗中并用1N HCl水溶液(150mL)洗涤。用EtOAc(2×100mL)萃取水相并将合并的有机物用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤；用Na2SO4干燥；并过滤。真空浓缩滤液，得到黄色粘性油状物，其在室温静置后固化。将该物质溶解在EtOAc(10mL)中；用己烷(50mL)稀释；然后将所得溶液在-78℃贮存2h，在此之后形成晶体。过滤收集晶体；用冷的己烷洗涤；并真空除去残余溶剂，得到N-(叔丁基)-1-甲酰基环丙烷-1-磺酰胺，其为无色结晶固体(8.89g,77％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.52(s,1H),4.72(宽单峰,1H),1.90-1.85(m,2H),1.66-1.62(m,2H),1.36(s,9H)。
步骤3：
向配备有搅拌棒的圆底烧瓶中加入N-(叔丁基)-1-甲酰基环丙烷-1-磺酰胺(8.89g,43.3mmol)在MeOH(110mL)中的溶液。将溶液冷却至0℃并向溶液中逐份加入硼氢化钠(1.64g,43.3mmol)。将溶液搅拌1h。向溶液中加入盐水并将混合物搅拌15min。真空浓缩混合物以除去MeOH，然后将水溶液转移到分液漏斗中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机物用饱和NaCl水溶液洗涤；用MgSO4干燥；过滤；然后真空浓缩，得到N-(叔丁基)-1-(羟基甲基)环丙烷-1-磺酰胺，其为无色结晶固体(8.66g,96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.35(宽单峰,1H),3.86(d,J＝6.0Hz,2H),2.77(t,J＝6.0Hz,1H),1.50-1.45(m,2H),1.39(s,9H),1.06-1.01(m,2H)。
步骤4：
向配备有搅拌棒的圆底烧瓶中加入N-(叔丁基)-1-(羟基甲基)环丙烷-1-磺酰胺(8.66g,41.8mmol)和CH2Cl2(110mL)。将搅拌的溶液冷却至0℃并向溶液中加入(二乙基氨基)三氟化硫(11mL,84mmol)。在搅拌下将溶液温热至室温且保持4h。然后将溶液缓慢加到搅拌的饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中且在加完后继续搅拌18h。使用HCl水溶液将水相的pH调节至pH＝4。将混合物转移到分液漏斗中并用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机物用盐水洗涤；用MgSO4干燥；过滤；然后真空浓缩，得到棕色固体残余物。对该物质进行SiO2色谱(己烷:EtOAc,90:10至40:60)，得到N-(叔丁基)-1-(氟甲基)环丙烷-1-磺酰胺，其为无色结晶固体(5.66g,65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.73(s,1H),4.60(s,1H),4.22(宽单峰,1H),1.59-1.53(m,2H),1.37(s,9H),1.12-1.07(m,2H)。
步骤5：
向配备有搅拌棒的圆底烧瓶中加入N-(叔丁基)-1-(氟甲基)环丙烷-1-磺酰胺(5.66g,27.0mmol)和三氟乙酸(20mL)。将溶液在室温搅拌18h。真空浓缩溶液，得到深橙色油状物。用己烷:EtOAc(4:1)处理油状物，在此之后固体结晶。过滤收集晶体并真空除去残余溶剂，得到1-(氟甲基)环丙烷-1-磺酰胺，其为无色结晶固体(3.5g,84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.79(s,1H),4.67(s,1H),3.28(宽单峰,2H),1.63-1.56(m,2H),1.16-1.10(m,2H)。
(1R,2S)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙基甲酰胺HCl盐的制备
方案
步骤1：((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨基甲酸叔丁酯
将(1R,2S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-乙烯基环丙基甲酸(2.62g,11.5mmol)和CDI(2.43g,15.0mmol)在THF(40mL)中的溶液在氮气下加热回流50min。将溶液冷却至室温并通过套管转移到环丙基磺酰胺(1.82g,15.0mmol)在THF(10mL)中的溶液中。向所得溶液中加入DBU(2.40mL,16.1mmol)并继续搅拌20h。将混合物用1N HCl淬灭至pH 1并真空蒸发THF。用EtOAc(2×50mL)萃取混悬液并干燥合并的有机萃取物(Na2SO4)。通过从己烷-EtOAc(1:1)中重结晶来纯化，得到标题化合物(2.4g)，其为白色固体。通过Biotage 40S柱(用9％丙酮/DCM洗脱)来纯化母液，得到第二批化合物((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g)。将两批合并(总产率92％)。1H NMR:(DMSO-d6)δppm 0.96-1.10(m,4H),1.22(dd,J＝5.5,9.5Hz,1H),1.39(s,9H),1.70(t,J＝5.5Hz,1H),2.19-2.24(m,1H),2.90(m,1H),5.08(d,J＝10Hz,1H),5.23(d,J＝17Hz,1H),5.45(m,1H),6.85,7.22(s,NH(旋转异构体)；LC-MS MS m/z 331(M++H)。
步骤2：(1R,2S)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙基甲酰胺HCl盐
将((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(3.5g,10.6mmol)在DCM(35mL)和TFA(32mL)中的溶液在室温搅拌1.5h。真空除去挥发物且将残余物混悬在1N HCl/乙醚(20mL)中并真空浓缩。将该过程重复一次。将所得混合物在戊烷中研磨并过滤，得到化合物(1R,2S)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙基甲酰胺HCl盐(2.60g,92％)。1HNMR:(DMSO-d6)δppm 1.01-1.15(m,4H),1.69-1.73(m,1H),1.99-2.02(m,1H),2.38(q,J＝9Hz,1H),2.92-2.97(m,1H),5.20(d,J＝11Hz,1H),5.33(d,J＝17Hz,1H),5.52-5.59(m,1H),9.17(宽单峰,3H)；LC-MS MS m/z 231(M++H)。
通用合成方案
P2中间体的制备：
中间体7-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉的制备
步骤1：
将(E)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)丙烯酸(5g,24.25mmol)、叠氮磷酸二苯酯(4.96mL,23.04mmol)和Et3N(6.76mL,48.5mmol)溶解在苯中并搅拌16h。真空浓缩溶液并通过使用20％EtOAc/己烷的硅胶色谱来纯化残余物，得到4.5g(E)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)丙烯酰基叠氮，其为黄色固体，将所述固体吸收在PhCH2Ph(50mL)中。将所得溶液缓慢加热至80℃且保持1h，然后加热至回流且保持3h。冷却至室温后，收集固体，用苯洗涤，得到3.5g所期望的产物2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-醇，其为固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.37(m,4H),6.83(d,J＝7.09Hz,1H),7.02(d,J＝8.80Hz,1H),7.12(d,J＝7.34Hz,1H),7.79(d,J＝8.80Hz,1H)；MS:(M+H)+204。
步骤2：
将2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-醇(5g,24.61mmol)在POCl3(50mL)中的溶液回流14h。浓缩后，将残余物吸收在DCM和4N NaOH溶液的混合物中。收集有机相且用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。通过使用20％EtOAc/己烷作为洗脱剂的硅胶色谱来纯化粗品，得到4g所期望的产物7-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉，其为固体。1HNMR(400Hz,CDCl3)δppm 4.42(m,4H),7.24(d,J＝9.05Hz,1H),7.77(d,J＝5.87Hz,1H),7.84(d,J＝9.05Hz,1H),8.18(d,J＝5.87Hz,1H)；MS:(M+H)+222。
中间体6-氯-2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-f]异喹啉的制备
按照上述通用方案来制备中间体6-氯-2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-f]异喹啉，不同的是在步骤1中使用3-(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-丙烯酸。
步骤1：
变动：使用4.56g 3-(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-丙烯酸，得到2.2g产物2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-f]异喹啉-6(7H)-酮(55％产率)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 6.63(d,J＝7.09Hz,1H),7.29(d,J＝7.34Hz,1H),7.40(d,J＝8.80Hz,1H),8.19(d,J＝8.80Hz,1H)；MS:(M+H)+226。
步骤2：
变动：使用2.2g 2,2-二氟-7H-1,3-二氧杂-7-氮杂-环戊并[a]萘-6-酮，得到2.1g产物6-氯-2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-f]异喹啉(87％产率)。1HNMR(500Hz,CDCl3)δppm 7.51(d,J＝9.29Hz,1H),7.65(d,J＝5.87Hz,1H),8.22(d,J＝9.05Hz,1H),8.32(d,J＝5.87Hz,1H)；MS:(M+H)+244。
中间体7-氯-4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉的制备
按照上述通用方案来制备中间体7-氯-4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉，不同的是在步骤1中使用(E)-3-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)丙烯酸。
步骤1：
变动：使用0.876g(E)-3-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)丙烯酸，得到0.6g产物4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-醇。
步骤2：
变动：使用0.6g 4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-醇，得到0.49g产物7-氯-4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.05(d,J＝6.0Hz,1H),7.82(dd,J＝9.3,0.8Hz,1H),7.67(dd,J＝5.8,0.8Hz,1H),7.16(d,J＝9.3Hz,1H),4.47-4.36(m,2H),3.48-3.41(m,2H),3.06(s,3H)；MS:(M+H)+235.03。
中间体4-(1-氯异喹啉-5-基)吗啉的制备
按照上述通用合成方案来制备中间体4-(1-氯异喹啉-5-基)吗啉，不同的是在步骤1中使用(E)-3-(2-吗啉代苯基)丙烯酸。
步骤1：
变动：使用7g(E)-3-(2-吗啉代苯基)丙烯酸，得到5g 5-吗啉代异喹啉-1-醇(71％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.02(m,4H),3.91(m,4H),6.97(d,J＝7.34Hz,1H),7.18(d,J＝7.34Hz,1H),7.44(m,2H),8.02(d,J＝7.83Hz,1H)；MS(M+H)+231。
步骤2：
变动：使用2.2g 5-(吗啉-4-基)-2H-异喹啉-1-酮，得到2.1g 4-(1-氯异喹啉-5-基)吗啉(87％产率)。1H NMR(400MHz,CCl3D)δppm 3.09(m,4H),3.97(m,4H),7.32(d,J＝7.58Hz,1H),7.60(m,1H),7.91(d,J＝5.87Hz,1H),8.06(d,J＝8.56Hz,1H),8.26(d,J＝5.87Hz,1H)。
中间体1-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-4,6-二甲氧基异喹啉的制备
方案
步骤1：
向70mL Chemglass压力容器中加入3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇(1g,3.23mmol)、二乙酸碘苯(iodobenzene diacetate)(1.145g,3.56mmol)和MeOH(15mL)。向混合物中加入甲磺酸(0.252mL,3.88mmol)，这引起轻度放热。将螺纹塞固定到容器上并将混合物首先加热至70℃且保持4h，然后加热至130℃且保持3h。将混合物在室温静置16h。过滤后，用1:1甲醇充分洗涤，用乙酸乙酯萃取滤液，用水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，得到不纯的物质(1g)，其按原样用于下一步。MS:MS m/z 340.1(M++1)。
步骤2：
将不纯的3-(4-异丙氧基苯基)-4,6-二甲氧基异喹啉-1-醇(1g,2.95mmol)在POCl3(10mL)中的溶液回流1.5小时。浓缩后，将残余物吸收在DCM和4NNaOH溶液的混合物中。收集有机相且用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。通过使用20％EtOAc/己烷作为洗脱剂的硅胶色谱来纯化粗品，得到150mg所期望的产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.14(d,J＝9.3Hz,1H),8.08(d,J＝9.0Hz,2H),7.39(d,J＝2.5Hz,1H),7.22(dd,J＝9.3,2.5Hz,1H),7.01(d,J＝9.0Hz,2H),4.65(五重峰,J＝6.1Hz,1H),3.98(s,3H),3.68(s,3H),1.39(d,J＝6.0Hz,6H)。
步骤3：
向1-氯-3-(4-异丙氧基苯基)-4,6-二甲氧基异喹啉(142mg,0.4mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中加入CsF(122mg,0.800mmol)并将混合物加热至140℃且保持4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。收集有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物，通过使用5-25％EtOAc/己烷梯度的硅胶色谱将其纯化。收集产物级份并真空除去溶剂，得到120mg所期望的产物，其为含有原料的白色固体。MS:MS m/z 342.1(M++1)。
中间体1-氯-3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉的制备
方案
步骤1：
在-78℃向N,N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺(4.43g,20mmol)在THF(100ml)中的溶液中滴加1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(17.65ml,30.0mmol)。将反应混合物搅拌0.5h，然后加入5-异丙氧基吡啶-2-甲睛(3.41g,21.00mmol)在THF(2mL)中的溶液。将所得溶液温热至室温并搅拌16h。用水淬灭反应混合物，用1N HCl中和。收集析出的固体(5g)并用水洗涤，得到4g产物3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇，其为白色固体。MS:MS m/z311.11(M++1)。
步骤2：
将3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇(4g,12.89mmol)在POCl3(20mL)中的溶液回流2小时。浓缩后，将残余物吸收在DCM和4NNaOH溶液的混合物中。收集有机相且用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。通过使用CH2Cl2作为洗脱剂的硅胶色谱来纯化粗品，得到3.4g所期望的产物1-氯-3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉，其为固体。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.49(s,1H),8.39(d,J＝8.8Hz,1H),8.33(d,J＝2.5Hz,1H),8.19(d,J＝9.1Hz,1H),7.29(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),7.23(dd,J＝6.8,2.5Hz,1H),7.16(d,J＝2.3Hz,1H),4.65(七重峰,J＝6.0Hz,1H),3.94(s,3H),1.38(d,J＝6.3Hz,6H)。
中间体1-氯-3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉的制备
方案
步骤1：
在-78℃向N,N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺(1g,4.52mmol)在THF(10ml)中的溶液中滴加1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(3.19ml,5.42mmol)。将反应混合物搅拌0.5h，然后加入6-异丙氧基吡啶-3-甲睛(0.733g,4.52mmol)在THF(2mL)中的溶液。将所得溶液温热至室温并搅拌16h。用水淬灭反应混合物，用1N HCl中和。收集析出的固体(1.1g)并用水洗涤，得到500mg产物3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇，其为白色固体。MS:MSm/z 311.11(M++1)。
步骤2：
将3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇(400mg,1.289mmol)在POCl3(5mL,53.6mmol)中的溶液回流14h。浓缩溶剂。将残余物吸收在DCM和4N NaOH溶液的混合物中。将溶液的pH调节至7。收集有机相且用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。通过使用10％EtOAc/己烷作为洗脱剂的硅胶色谱来纯化粗品，得到289mg所期望的产物1-氯-3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉，其为固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.83(dd,J＝2.6,0.6Hz,1H),8.32(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),8.22(d,J＝9.3Hz,1H),7.82(s,1H),7.253(dd,J＝6.8,2.5Hz,1H),7.13(d,J＝2.5Hz,1H),6.81(dd,J＝8.7,0.6Hz,1H),5.40(五重峰,J＝6.1Hz,1H),4.00(s,3H),1.41(d,J＝6.0Hz,6H).MS:MS m/z329.02(M++1)。
中间体1-氯-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-6-甲氧基异喹啉的制备
方案
步骤1：
在-78℃向N,N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺(100mg,0.452mmol)在THF(10ml)中的溶液中滴加1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(0.319ml,0.542mmol)。将溶液搅拌0.5h，然后加入2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲腈(72.8mg,0.452mmol)在THF(2mL)中的溶液。将所得溶液温热至室温并搅拌16h。用水淬灭反应混合物，用1N HCl中和。收集析出的固体并用水洗涤，干燥后得到120mg产物3-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-b]吡啶-6-基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇，其为固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝2.3Hz,1H),7.27(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.14(d,J＝2.5Hz,1H),7.02(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.96(d,J＝8.6Hz,1H),6.77(s,1H),4.29(s,4H),3.87(s,3H)。
步骤2：
将3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇(250mg,0.808mmol)在POCl3(5mL,53.6mmol)中的溶液回流14h。浓缩溶剂。将残余物吸收在DCM和4N NaOH溶液的混合物中。调节pH至7。收集有机相且用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。通过使用10％EtOAc/己烷作为洗脱剂的硅胶色谱来纯化粗品，得到200mg所期望的产物1-氯-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-6-甲氧基异喹啉，其为固体。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.18(d,J＝9.3Hz,1H),7.77(s,1H),7.65-7.55(m,2H),7.21(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.08(d,J＝2.3Hz,1H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),4.30(s,4H),3.95(s,3H)。
中间体1-氟-(4-D3-甲氧基)异喹啉的制备
方案
步骤1：
将1-氯异喹啉-4-醇(898mg,5mmol)、CD3I(1450mg,10.00mmol)和K2CO3(2073mg,15.00mmol)在丙酮(20mL)中的混合物回流16h。过滤后，用丙酮洗涤固体。浓缩滤液并通过用10-20％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱来纯化，得到300mg 1-氯-(4-D3-甲氧基)异喹啉。MS:MS m/z 197.1(M++1)。
步骤2：
向1-氯-(4-D3-甲氧基)异喹啉(197mg,1mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中加入CsF(304mg,2.000mmol)并将混合物加热至140℃且保持4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。收集有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物，通过使用5-25％EtOAc/己烷梯度的硅胶色谱将其纯化。收集产物级份并真空除去溶剂，得到180mg 1-氟-(4-D3-甲氧基)异喹啉，其为白色固体。
中间体1-氟-4-丙氧基异喹啉的制备
方案
向1-氯-4-丙氧基异喹啉(1.1g,4.96mmol)在DMSO(6mL)中的溶液中加入CsF(1.508g,9.92mmol)并加热至140℃且保持6h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。收集有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物，通过使用5-25％EtOAc/己烷梯度的硅胶色谱将其纯化。收集产物级份并真空除去溶剂，得到700mg所期望的产物1-氟-4-丙氧基异喹啉，其为白色固体。MS:MS m/z 206.17(M++1)。
中间体1-氯-4-乙氧基酞嗪的制备
方案
使钠(33.8mg,1.470mmol)与EtOH(10mL)反应，然后加入1,4-二氯酞嗪(279mg,1.4mmol)并将反应混合物回流30min。将热的溶液过滤并蒸发。通过用20％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱来纯化粗产物，得到200mg粗产物1-氯-4-乙氧基酞嗪。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.29-8.18(m,2H),7.99-7.90(m,2H),4.73(q,J＝7.1Hz,2H),1.57(t,J＝7.2Hz,3H)；MS:MS m/z209.06(M++1)。
中间体4-氯-2-乙基酞嗪-1(2H)-酮的制备
方案
在0℃向氢化钠(在矿物油中,60％)(0.480g,12.00mmol)在DMF(50mL)中的混悬液中加入4-氯酞嗪-1-醇(1.806g,10mmol)。搅拌30min后，通过套管将溶液转移到碘甲烷(2.339g,15.00mmol)在DMF(50mL)中的溶液中。将所得浆液在0℃搅拌30min。将浆液温热至室温并搅拌2h。滤出所形成的浅黄色固体并用THF洗涤滤饼。将滤液用EtOAc稀释，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到残余物，通过用20％EtOAc/己烷洗脱的硅胶色谱将其纯化，得到1.8g所期望的产物4-氯-2-乙基酞嗪-1(2H)-酮，其为油状物。MS:MS m/z 209.06(M++1).1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.52-8.42(m,1H),8.04-7.98(m,1H),7.88(dtd,J＝18.5,7.5,1.5Hz,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体1-氯-6-丙氧基异喹啉的制备
方案
步骤1：
在-78℃经由注射器向1-氯-6-甲氧基异喹啉(1.93g)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中加入BBr3(30mL,30mmol)。温热至室温后，将反应混合物搅拌16h。将反应混合物冷却至-78℃，然后用1ml MeOH淬灭。浓缩溶剂后，将残余物用水研磨两次，得到1.4g所期望的产物1-氯异喹啉-6-醇，其为固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.26(d,J＝9.0Hz,1H),8.16(d,J＝5.6Hz,1H),7.43(d,J＝5.9Hz,1H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.12(d,J＝2.2Hz,1H)。
步骤2：
将1-氯异喹啉-6-醇(0.898g,5mmol)、1-溴丙烷(1.230g,10.00mmol)和K2CO3(2.073g,15.00mmol)在丙酮(20mL)中的混合物回流16h。将反应混合物过滤并用丙酮洗涤。浓缩滤液并通过用10-20％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱来纯化，得到700mg产物1-氯-6-丙氧基异喹啉，其为固体。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.27-8.16(m,2H),7.48(d,J＝5.8Hz,1H),7.31(dd,J＝9.3,2.5Hz,1H),7.09(d,J＝2.5Hz,1H),4.09(t,J＝6.5Hz,2H),2.02-1.84(m,2H),1.11(d,J＝14.8Hz,1H)；MS:MS m/z 222.16(M++1)。
中间体1-氯-6-异丙氧基异喹啉的制备
将1-氯异喹啉-6-醇(898mg,5mmol)、2-碘丙烷(1700mg,10.00mmol)和K2CO3(2073mg,15.00mmol)在丙酮(20mL)中的混合物回流16h。将反应混合物过滤并用丙酮洗涤。浓缩滤液并通过用10-20％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱来纯化，得到650mg产物1-氯-6-异丙氧基异喹啉，其为固体。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.30-8.13(m,2H),7.47(d,J＝5.3Hz,1H),7.27(d,J＝2.5Hz,1H),7.09(d,J＝2.5Hz,1H),4.77(dt,J＝12.2,6.1Hz,1H),1.45(d,J＝6.0Hz,6H)；MS:MS m/z 222.16(M++1)。
1-氯-3-甲氧基异喹啉的制备
步骤1：
将2-(氰基甲基)苯甲酸甲酯(3.50g,20mmol)和甲醇钠(10mL,25％wt的甲醇溶液)在35mL MeOH中的混合物在氮气下加热至回流且保持3h。趁热将溶液用1N HCl溶液酸化直到绿色溶液变为黄色并析出大量白色固体。冷却后，过滤收集析出的产物，用水洗涤并干燥，得到所期望的产物3-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮，其为白色固体(2.8g,80％)。MS:MS m/z 176.1(M++1)。
步骤2：
将3-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(2.8g,16.0mmol)在POCl3(10mL)中的溶液加热至回流且保持3h，然后真空蒸发。将残余物倒入冰冷的NaHCO3溶液(50mL)中。用EtOAc(2×)萃取产物。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，蒸发。通过先后用20％和40％EtOAc/己烷的快速色谱来纯化残余物，得到1.36g(44％)所期望的产物1-氯-3-甲氧基异喹啉，其为白色固体。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.29-8.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.63(ddd,J＝8.3,6.8,1.1Hz,1H),7.47(ddd,J＝8.5,7.0,1.1Hz,1H),6.98(s,1H),4.05(s,3H).MS:MS m/z 194.0(M++1)。
6-氯-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉的制备
步骤1：
在0℃向搅拌的NaH(0.334g,8.35mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入1-氯异喹啉-4-醇(1g,5.57mmol)。将混合物在0℃搅拌10min，然后滴加烯丙基溴(0.808g,6.68mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用1N HCl溶液淬灭。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗品。通过用20％EtOAc/己烷的快速色谱来纯化所述物质，得到4-(烯丙基氧基)-1-氯异喹啉(1.0g,4.55mmol,83％产率)，其为白色固体。MS:MS m/z 220.1(M++1)。
步骤2：
将4-(烯丙基氧基)-1-氯异喹啉(1.0g,4.55mmol)溶解在二甘醇二甲醚(diglyme)(5mL)中并加热至180℃且保持1h。将反应混合物冷却下来至室温，然后加入EtOAc和水。先后用水和盐水溶液洗涤EtOAc层。然后将有机层干燥并浓缩。通过用20％EtOAc/己烷的快速色谱来纯化残余物，得到产物3-烯丙基-1-氯异喹啉-4-醇(670mg,67％)。MS:MS m/z 220.1(M++1)。
步骤3：
在室温向搅拌的3-烯丙基-1-氯异喹啉-4-醇(670mg,3.05mmol)在无水四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入0.5M 9-BBN在THF中的溶液(18.30mL,9.15mmol)并将混合物搅拌过夜。然后向混合物中加入3N NaOH(9.15mL,27.5mmol)和H2O2(2.83mL,30.5mmol)。将混合物搅拌45min，然后用饱和NaCl溶液淬灭。然后向溶液中加入1N HCl以调节pH<7。用EtOAc萃取反应混合物。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到黄色油状物，通过使用20-40％EtOAc/己烷的硅胶色谱将其纯化，得到产物1-氯-3-(3-羟基丙基)异喹啉-4-醇(520mg,70％)。MS:MS m/z 238.0(M++1)。
步骤4：
在0℃向三苯基膦(1.03g,3.94mmol)和1-氯-3-(3-羟基丙基)异喹啉-4-醇(520mg,2.18mmol)在THF(2mL)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二异丙酯(0.85mL,4.38mmol)。将所得溶液在室温搅拌4h。浓缩溶剂后，通过用0％-20％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱来纯化残余物，得到所期望的产物6-氯-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉(350mg,73％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.27-8.20(m,1H),8.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.73(ddd,J＝8.2,6.8,1.3Hz,1H),7.67-7.60(m,1H),4.45-4.31(m,2H),3.07(t,J＝6.5Hz,2H),2.29-2.15(m,2H)；MS:MS m/z 220.0(M++1)。
4-氯-7-甲氧基-N,N-二甲基喹唑啉-2-胺的制备
方案
步骤1：
将2,4-二氯-7-甲氧基喹唑啉(500mg,2.183mmol)混悬在2％NaOH水溶液(6mL)中。加入THF(1mL)并将反应混合物搅拌4h。将反应混合物用水稀释并滤出剩余的固体。用1N HCl稀释水相。将所形成的析出物过滤，用水洗涤并干燥，得到2-氯-7-甲氧基喹唑啉-4-醇(288mg,63％产率)。MS:MS m/z211.1(M++1)。
步骤2：
将2-氯-7-甲氧基喹唑啉-4-醇(288mg,1.368mmol)溶解在2M二甲胺在THF中的溶液(2ml,4.00mmol)中并在密封管中加热至100℃且保持1h。将反应混合物冷却并真空除去挥发物。收集粗固体且用水洗涤，过滤并干燥，得到2-(二甲基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-4-醇，其无需进一步纯化即用于下一步。MS:MS m/z 220.1(M++1)。
步骤3：
将2-(二甲基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-4-醇(300mg,1.368mmol)在POCl3(2ml,21.46mmol)中的溶液在90℃回流4h。浓缩反应混合物。将残余物溶解在DCM中并用4N NaOH将pH调节至7。收集有机相且用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。通过使用DCM作为洗脱剂的硅胶色谱来纯化粗品。收集产物级份并真空除去溶剂，得到4-氯-7-甲氧基-N,N-二甲基喹唑啉-2-胺(325mg,100％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.29(d,J＝2.1Hz,1H),7.97(d,J＝9.3Hz,1H),7.07(dd,J＝9.2,2.1Hz,1H),4.08(s,3H),3.71(s,3H),3.49(s,3H)；MS:MS m/z 238.0(M++1)。
4-氯-7-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉的制备
方案
步骤1：
将2,4-二氯-7-甲氧基喹唑啉(500mg,2.183mmol)混悬在2％NaOH水溶液(6mL)中。加入THF(1mL)并将反应混合物搅拌4h。将反应混合物用水稀释并滤出剩余的固体。用1N HCl稀释水相。将所形成的析出物过滤，用水洗涤并干燥，得到2-氯-7-甲氧基喹唑啉-4-醇(288mg,63％产率)。MS:MS m/z211.1(M++1)。
步骤2：
将2-氯-7-甲氧基喹唑啉-4-醇(165mg,0.783mmol)和吡咯烷(0.130mL,1.567mmol)溶解在THF(2mL)中并在密封管中加热至100℃且保持2h。将反应混合物冷却并真空除去挥发物。收集粗固体且用水洗涤，过滤并干燥，得到7-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-醇，其无需进一步纯化即用于下一步。MS:MS m/z 246.2(M++1)。
步骤3：
将7-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-醇(155mg,0.632mmol)在POCl3(2ml,21.46mmol)中的溶液在90℃回流4h。浓缩反应混合物。将残余物溶解在DCM中并用4N NaOH将pH调节至7。收集有机相且用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。通过使用50％DCM/己烷的硅胶色谱来纯化粗品。收集产物级份并真空除去溶剂，得到4-氯-7-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉(140mg,84％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.86(d,J＝9.0Hz,1H),6.91(d,J＝2.3Hz,1H),6.82(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),3.92(s,3H),3.69(宽单峰,4H),2.03(t,J＝6.8Hz,4H)；MS:MS m/z 264.1(M++1)。
4-氯-2,7-二甲氧基喹唑啉的制备
方案
步骤1：
将2,7-二甲氧基喹唑啉-4-醇(155mg,0.752mmol)在POCl3(2ml,21.46mmol)中的溶液回流4h。浓缩反应混合物。将残余物溶解在DCM中并用4N NaOH将pH调节至7。收集有机相且用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。通过使用50％DCM/己烷的硅胶色谱来纯化粗品。收集产物级份并真空除去溶剂，得到4-氯-2,7-二甲氧基喹唑啉(61mg,36％产率)。MS:MS m/z225.1(M++1)。
4-氯-2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉的制备
方案
步骤1：
将7-甲氧基-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮(0.5g,2.59mmol)、4-异丙氧基苯甲醛(0.425g,2.59mmol)和乙酸铵(0.239g,3.11mmol)溶解在EtOH(1mL)中并在80℃加热0.5h。真空除去溶剂并通过使用40-100％EtOAc/己烷梯度的硅胶色谱来纯化粗品。收集产物级份并真空浓缩，得到2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基-1,2-二氢喹唑啉-4-醇(685mg,85％产率)。MS:MS m/z 313.2(M++1)。
步骤2：
将2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基-1,2-二氢喹唑啉-4-醇(685mg,2.193mmol)溶解在DCM(10mL)中，然后加入DDQ(597mg,2.63mmol)。将反应混合物搅拌1h。用DCM稀释反应混合物并用硅藻土过滤。收集滤液并真空浓缩。通过使用40％EtOAc/己烷的硅胶色谱来纯化粗品。收集产物级份并真空除去溶剂，得到2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-醇(495mg,73％产率)。MS:MS m/z 311.1(M++1)。
步骤3：
将2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-醇(495mg,1.595mmol)在POCl3(2ml,21.46mmol)中的溶液回流4h。浓缩反应混合物。将残余物溶解在DCM中并用4N NaOH将pH调节至7。收集有机相且用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。通过使用50％DCM/己烷的硅胶色谱来纯化粗品。收集产物级份并真空除去溶剂，得到4-氯-2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉(420mg,80％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.59-8.53(m,2H),8.11(d,J＝9.3Hz,1H),7.24(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.04-7.00(m,3H),4.70(五重峰,J＝6.0Hz,1H),4.03(s,3H),1.40(d,J＝6.0Hz,6H)；MS:MS m/z 329.1(M++1)。
1,7-二氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉的制备
方案
步骤1：
将2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯(10g,60.2mmol)、2-溴丙烷(6.49mL,69.2mmol)和碳酸钾(8.32g,60.2mmol)在DMF(100mL)中加热至50℃过夜。将反应混合物过滤并真空浓缩有机层。通过使用0-20％EtOAc/己烷梯度的硅胶色谱来纯化粗品。收集产物级份并真空除去溶剂，得到2-(4-异丙氧基苯基)乙酸甲酯(10g,80％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.22-7.14(m,2H),6.88-6.82(m,2H),4.53(七重峰,J＝6.1Hz,1H),3.70(s,3H),3.57(s,2H),1.34(d,J＝6.0Hz,6H)。
步骤2：
将2-(4-异丙氧基苯基)乙酸甲酯(10g,48.0mmol)和NaOH(5.76g,144mmol)在甲醇(50mL)/水(50mL)溶液中加热回流2h。真空除去大部分MeOH并将剩余的水溶液用1N HCl酸化。将从溶液中析出的固体萃取到EtOAc溶液中。收集有机层，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到2-(4-异丙氧基苯基)乙酸(8.9g,95％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.22-7.16(m,2H),6.88-6.83(m,2H),4.53(七重峰,J＝6.1Hz,1H),3.59(s,2H),1.34(d,J＝6.0Hz,6H)。
步骤3：
将2-(4-异丙氧基苯基)乙酸(3.97g,20.44mmol)、4-氟-3-甲氧基苯甲醛(3.15g,20.44mmol)、Ac2O(3.47ml,36.8mmol)和Et3N(1.994ml,14.31mmol)加热至110℃且保持16h。将反应混合物冷却下来至室温并用水和EtOAc稀释。收集有机层，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过使用10-20％EtOAc/己烷的硅胶色谱来纯化粗品。收集产物级份并真空除去溶剂，得到(E)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-(4-异丙氧基苯基)丙烯酸(4.4g,65％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.85(s,1H),7.22-7.16(m,2H),6.98-6.91(m,3H),6.82(ddd,J＝8.3,4.6,2.1Hz,1H),6.63(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),4.64-4.54(m,1H),3.51(s,3H),1.39-1.35(m,6H)。
步骤4：
将(E)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-(4-异丙氧基苯基)丙烯酸(4.38g,13.26mmol)、(PhO)2PON3(2.71mL,12.60mmol)和Et3N(3.70mL,26.5mmol)溶解在苯中并搅拌16h。将溶液真空浓缩并通过使用20％EtOAc/己烷的硅胶色谱来纯化残余物，得到(E)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-(4-异丙氧基苯基)丙烯酰基叠氮(2.3g,49％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.80(s,1H),7.16-7.11(m,2H),6.97-6.92(m,2H),6.84-6.78(m,1H),6.63-6.53(m,2H),4.63-4.54(m,1H),3.49(s,3H),1.38-1.35(m,6H)。
步骤5：
将(E)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-(4-异丙氧基苯基)丙烯酰基叠氮(2.3g,6.47mmol)在PhCH2Ph(30ml)中的混合物缓慢加热至80℃且保持1h，然后加热至回流且保持3h。冷却至室温后，收集固体，用苯洗涤并真空干燥，得到7-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇(383mg,20％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.83(d,J＝11.8Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),6.82(s,1H),4.72(五重峰,J＝6.0Hz,1H),3.98(s,3H),1.31(d,J＝6.0Hz,6H)。
步骤6：
将7-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇(1.8g,5.50mmol)在POCl3(7.69ml,82mmol)中的溶液回流4h。浓缩反应混合物。将残余物溶解在DCM中并用4N NaOH将pH调节至7。收集有机相且用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。通过使用50％DCM/己烷的硅胶色谱来纯化粗品。收集产物级份并真空除去溶剂，得到1-氯-7-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉(1.8g,95％产率)。MS:MS m/z 346.1(M++1)。
步骤7：
向1-氯-7-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉(1g,2.89mmol)在DMSO(6mL)中的溶液中加入CsF(0.879g,5.78mmol)并将混合物加热至140℃且保持4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。收集有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物，通过使用50％DCM/己烷的硅胶色谱将其纯化。收集产物级份并真空除去溶剂，得到1,7-二氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉(750mg,79％产率)。MS:MS m/z330.1(M++1)。
1-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉的制备
方案
步骤1：
在-78℃向N,N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺(1g,4.52mmol)在THF(9ml)中的溶液中滴加1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(3.19ml,5.42mmol)并将溶液搅拌0.5h，然后加入3-氯-4-甲氧基苯甲腈(0.757g,4.52mmol)在THF(9ml)中的溶液。将所得溶液温热至室温并搅拌16h。用水淬灭反应混合物，用1NHCl中和。收集析出的固体并用水洗涤，干燥后得到3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇(1.2g,84％产率)，其为固体。MS:MS m/z 316.1(M++1)。
步骤2：
将3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇(1.2g,3.80mmol)在POCl3(5.31ml,57.0mmol)中的溶液回流4h。浓缩反应混合物。将残余物溶解在DCM中并用4N NaOH将pH调节至7。收集有机相且用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩，得到1-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉(1.2g,95％产率)。δppm 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22(d,J＝9.3Hz,1H),8.15(d,J＝2.3Hz,1H),8.02(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.27-7.24(m,1H),7.13(d,J＝2.5Hz,1H),7.05(d,J＝8.5Hz,1H),3.99(s,6H)；MS:MS m/z 334.1(M++1)。
1-氯-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉的制备
方案
步骤1：
在-78℃向N,N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺(1.00g,4.52mmol)在THF(9ml)中的溶液中滴加1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(3.19ml,5.42mmol)并将溶液搅拌0.5h，然后加入3-氟-4-甲氧基苯甲腈(0.683g,4.52mmol)在THF(9ml)中的溶液。将所得溶液温热至室温并搅拌16h。用水淬灭反应混合物，用1NHCl中和。收集析出的固体并用水洗涤，干燥后得到3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇(926mg,69％产率)，其为固体。MS:MS m/z 300.1(M++1)。
步骤2：
将3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇(1.2g,4.01mmol)在POCl3(5.61ml,60.1mmol)中的溶液回流4h。浓缩反应混合物。将残余物溶解在DCM中并用4N NaOH将pH调节至7。收集有机相且用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩，得到1-氯-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉(933mg,95％产率)。δppm 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(d,J＝9.3Hz,1H),7.90-7.87(m,1H),7.86(s,1H),7.81(s,1H),7.27-7.23(m,1H),7.12(d,J＝2.3Hz,1H),7.10-7.04(m,1H),3.98(d,J＝6.0Hz,6H)；MS:MS m/z 318.1(M++1)。
1-氯-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉的制备
方案
步骤1：
在-78℃向N,N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺(500mg,2.259mmol)在THF(5ml)中的溶液中滴加1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(1595μl,2.71mmol)并将溶液搅拌0.5h，然后加入3-氟-4-异丙氧基苯甲腈(405mg,2.259mmol)在THF(5ml)中的溶液。将所得溶液温热至室温并搅拌16h。用水淬灭反应混合物，用1N HCl中和。收集析出的固体，用水洗涤，干燥后得到3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇(520mg,70％产率)，其为固体。MS:MSm/z 328.1(M++1)。
步骤2：
将3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇(700mg,2.138mmol)在POCl3(2990μl,32.1mmol)中的溶液回流4h。浓缩反应混合物。将残余物溶解在DCM中并用4N NaOH将pH调节至7。收集有机相且用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。通过使用50％DCM/己烷作为洗脱剂的硅胶色谱来纯化粗品。收集产物级份并真空除去溶剂，得到1-氯-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉(665mg,90％产率)。MS:MS m/z 346.1(M++1)。
1-氯-3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉的制备
方案
步骤1：
在-78℃向N,N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺(500mg,2.259mmol)在THF(4.52ml)中的溶液中滴加1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(1.59ml,2.71mmol)并将溶液搅拌0.5h，然后加入4-氟苯甲腈(274mg,2.259mmol)在THF(4.52ml)中的溶液。将所得溶液温热至室温并搅拌16h。用水淬灭反应混合物，用1NHCl中和。收集析出的固体并用水洗涤，干燥后得到3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇(350mg,58％产率)，其为固体。
步骤2：
将3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇(350mg,1.300mmol)在POCl3(1.82ml,19.50mmol)中的溶液回流(90℃)4h。浓缩反应混合物。将残余物溶解在DCM中并用4N NaOH将pH调节至7。收集有机相且用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。通过使用50％DCM/己烷作为洗脱剂的硅胶色谱来纯化粗品。收集产物级份并真空除去溶剂，得到1-氯-3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉(340mg,91％产率)。MS:MS m/z 288.1(M++1)。
4-(1-氯-6-甲氧基异喹啉-3-基)吗啉的制备
方案
步骤1：
在-78℃向N,N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺(500mg,2.259mmol)在THF(5ml)中的溶液中滴加1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(2658μl,4.52mmol)并将溶液搅拌0.5h，然后加入吗啉-4-甲腈(253mg,2.259mmol)在THF(5ml)中的溶液。将所得溶液温热至室温并搅拌16h。用水淬灭反应混合物，用1N HCl中和。收集析出的固体并用水洗涤，干燥后得到6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-醇(350mg,60％产率)，其为固体。
步骤2：
将6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-醇(315mg,1.210mmol)在POCl3(1692μl,18.15mmol)中的溶液回流4h。浓缩反应混合物。将残余物溶解在DCM中并用4N NaOH将pH调节至7。收集有机相且用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。通过使用50％DCM/己烷作为洗脱剂的硅胶色谱来纯化粗品。收集产物级份并真空除去溶剂，得到4-(1-氯-6-甲氧基异喹啉-3-基)吗啉(323mg,95％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.01(d,J＝9.3Hz,1H),6.97(dd,J＝9.3,2.5Hz,1H),6.86(d,J＝2.5Hz,1H),6.59(s,1H),3.92(s,3H),3.90-3.85(m,4H),3.56-3.50(m,4H)；MS:MS m/z 279.1(M++1)。
1-氯-6-甲氧基-N,N-二甲基异喹啉-3-胺的制备
方案
步骤1：
在-78℃向N,N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺(1000mg,4.52mmol)在THF(10ml)中的溶液中滴加1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(5316μl,9.04mmol)并将溶液搅拌0.5h，然后加入N,N-二甲基氨腈(317mg,4.52mmol)在THF(10ml)中的溶液。将所得溶液温热至室温并搅拌16h。用水淬灭反应混合物，用1NHCl中和并用EtOAc萃取。收集有机层，用硫酸钠干燥，过滤，然后真空除去溶剂，得到3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇(700mg,71％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。MS:MS m/z 219.1(M++1)。
步骤2：
将3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇(700mg,3.21mmol)在POCl3(2ml,21.46mmol)中的溶液回流4h。浓缩反应混合物。将残余物溶解在DCM中并用4N NaOH将pH调节至7。收集有机相且用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。通过使用50％DCM/己烷作为洗脱剂的硅胶色谱来纯化粗品。收集产物级份并真空除去溶剂，得到1-氯-6-甲氧基-N,N-二甲基异喹啉-3-胺(400mg,53％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.96(d,J＝9.3Hz,1H),6.87(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.80(d,J＝2.3Hz,1H),6.43(s,1H),3.91(s,3H),3.14(s,6H)；MS m/z 237.0(M++1)。
1-氯-6-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基)异喹啉的制备
方案
步骤1：
在-78℃向N,N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺(.270g,1.220mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加叔丁基锂(1.077mL,1.830mmol)。搅拌0.5h后，加入吡咯烷-1-甲腈(0.135mL,1.342mmol)，然后将溶液温热至室温并搅拌16h。将反应混合物用MeOH淬灭，用1.5mL 4.0M HCl的二噁烷溶液中和。用20mL DCM萃取产物。用旋转蒸发仪蒸发溶液，然后置于高真空下1h，得到6-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基)异喹啉-1-醇(298mg,100％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。MS m/z 245.1(M++1)。
步骤2：
将6-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基)异喹啉-1-醇(300mg,1.228mmol)在POCl3(8mL)中的溶液回流4h。浓缩后，将残余物吸收在100mL DCM和50mL水的混合物中，冷却至0℃，用3N NaOH中和，用MgSO4干燥，浓缩并经由硅胶色谱(5-20％EtOAc:Hex)来纯化，得到1-氯-6-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基)异喹啉(156mg,48.3％产率)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm7.95(d,J＝9.5Hz,1H),6.85(d,J＝9.2Hz,1H),6.80(s,1H),6.43(宽单峰,1H),3.89(s,3H),3.56-3.49(m,4H),2.08-2.03(m,4H)；MS m/z 263.1(M++1)。
1-氯-6-氟-4-甲氧基异喹啉的制备
方案
步骤1：
将6-氟异喹啉-1-醇(1g,6.13mmol)、二乙酸碘苯(2.172g,6.74mmol)和MeOH(15ml)加到密封管中。向混合物中加入甲磺酸(0.477ml,7.36mmol)。将螺纹塞固定到容器上并将混合物首先加热至70℃且保持4h，然后加热至130℃且保持3h。真空浓缩混合物以除去一半甲醇，然后加入5mL水且过滤收集固体并用1:1甲醇/水充分洗涤，然后真空干燥，得到6-氟-4-甲氧基异喹啉-1-醇(800mg,68％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.27(dd,J＝9.0,5.8Hz,1H),7.49(dd,J＝10.0,2.5Hz,1H),7.46-7.42(m,1H),6.83(d,J＝6.3Hz,1H),3.81(s,3H)；MS m/z 194.1(M++1)。
步骤2：
将6-氟-4-甲氧基异喹啉-1-醇(2.9g,15.01mmol)在POCl3(10ml,107mmol)中的溶液回流4h。浓缩反应混合物。将残余物溶解在DCM中并用4N NaOH将pH调节至7。收集有机相且用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。通过使用50％DCM/己烷作为洗脱剂的硅胶色谱来纯化粗品。收集产物级份并真空除去溶剂，得到1-氯-6-氟-4-甲氧基异喹啉(2.2g,67％产率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.29(dd,J＝9.2,5.4Hz,1H),7.84-7.79(m,2H),7.45(ddd,J＝9.3,8.2,2.6Hz,1H),4.06(s,3H)；MS m/z 212.0(M++1)。
1,6-二氟-4-甲氧基异喹啉的制备
方案
步骤1：
向1-氯-6-氟-4-甲氧基异喹啉(115mg,0.543mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中加入CsF(165mg,1.087mmol)并将反应混合物加热至140℃且保持2h。将反应混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。收集有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物，通过使用20-40％DCM/己烷的硅胶色谱将其纯化。收集产物级份并真空除去溶剂，得到1,6-二氟-4-甲氧基异喹啉(71mg,67％产率)。MS m/z 196.1(M++1)。
1-氟-4-甲氧基-N,N-二甲基异喹啉-6-胺的制备
方案
步骤1：
向1-氯-6-氟-4-甲氧基异喹啉(200mg,0.945mmol)中加入2M二甲胺的THF溶液(2ml,4.00mmol)并将溶液在密封管中加热至100℃且保持16h。将反应混合物冷却并真空除去挥发物。通过使用DCM作为洗脱剂的硅胶色谱来纯化粗残余物。收集产物级份并真空除去溶剂，得到1-氯-4-甲氧基-N,N-二甲基异喹啉-6-胺(150mg,70％产率)。MS m/z 237.1(M++1)。
步骤2：
向1-氯-4-甲氧基-N,N-二甲基异喹啉-6-胺(250mg,1.056mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中加入四甲基氟化铵(295mg,3.17mmol)并将溶液加热至110℃且保持1h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。收集有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物，通过使用80％DCM/己烷的硅胶色谱将其纯化。收集产物级份并真空除去溶剂，得到1-氟-4-甲氧基-N,N-二甲基异喹啉-6-胺(130mg,56％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.00(d,J＝9.3Hz,1H),7.37(d,J＝1.3Hz,1H),7.28-7.24(m,1H),7.17(s,1H),4.04(s,3H),3.20(s,6H)；MS m/z 221.0(M++1)。
1-氯-6-乙氧基-4-甲氧基异喹啉的制备
方案
步骤1：
将1-氯-6-氟-4-甲氧基异喹啉(533mg,2.52mmol)溶解在DMSO(5mL)中，然后向溶液中加入NaOEt(171mg,2.52mmol)。将反应混合物搅拌16h。将反应混合物用EtOAc稀释并先后用1N HCl和盐水洗涤。收集有机层，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过使用DCM作为洗脱剂的硅胶色谱来纯化粗品。收集产物级份并真空除去溶剂，得到1-氯-6-乙氧基-4-甲氧基异喹啉(320mg,54％产率)。MS m/z 238.0(M++1)。
1,7-二氟-5-甲氧基异喹啉的制备
方案
步骤1：
将4-氟-2-甲氧基苯甲醛(1.0g,6.49mmol)和丙二酸(1.350g,12.98mmol)在吡啶(10mL)中的溶液回流16h。浓缩后，将残余物吸收在水中。过滤固体，用水洗涤，然后干燥，得到(E)-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙烯酸(1.22g,96％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.03(d,J＝16.1Hz,1H),7.53(dd,J＝8.5,6.8Hz,1H),6.75-6.65(m,2H),6.52(d,J＝16.1Hz,1H),3.92(s,3H)。
步骤2：
将(E)-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙烯酸(1.22g,6.22mmol)、叠氮磷酸二苯酯(1.273mL,5.91mmol)和Et3N(1.734mL,12.44mmol)溶解在苯中并搅拌16h。将溶液真空浓缩并通过使用20％EtOAc/己烷的硅胶色谱来纯化残余物，得到(E)-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙烯酰基叠氮(1.0g,73％产率)。
步骤3：
将(E)-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙烯酰基叠氮(1g,4.52mmol)在PhCH2Ph(5mL)中的混合物缓慢加热至80℃且保持1h，然后加热至回流且保持3h。冷却至室温后，收集固体并用苯洗涤，得到7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-醇(383mg,46％产率)。MS m/z 194.2(M++1)。
步骤4：
将7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-醇(383mg,1.983mmol)在POCl3(2772μl,29.7mmol)中的溶液回流(90℃)4h。浓缩反应混合物。将残余物溶解在DCM中并用4N NaOH将pH调节至7。收集有机相且用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩，得到1-氯-7-氟-5-甲氧基异喹啉(399mg,95％产率)。
步骤5：
向1-氯-7-氟-5-甲氧基异喹啉(350mg,1.654mmol)在DMSO(3mL)中的溶液中加入CsF(502mg,3.31mmol)并将混合物加热至140℃且保持4h。将反应混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。收集有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到1,7-二氟-5-甲氧基异喹啉(340mg,105％产率)，其无需进一步纯化。MS m/z 196.1(M++1)。
1-氯-5-甲氧基异喹啉的制备
方案
通过与1,7-二氟-5-甲氧基异喹啉的制备类似的方法来制备1-氯-5-甲氧基异喹啉，其中具有以下变动：
步骤1：
变动：使用10g(E)-3-(2-甲氧基苯基)丙烯酸代替(E)-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙烯酸，得到5-甲氧基异喹啉-1-醇(5.3g,53％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 10.92(s,1H),7.43(t,J＝8.1Hz,1H),7.14(d,J＝7.3Hz,1H),7.08(d,J＝8.1Hz,1H),6.94(d,J＝7.3Hz,1H),3.95(s,3H)；MS m/z 176.1(M++1)。
步骤2：
变动：使用5.3g 5-甲氧基异喹啉-1-醇代替7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-醇，得到5.38g 1-氯-5-甲氧基异喹啉(92％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.25(d,J＝5.9Hz,1H),7.97(d,J＝5.9Hz,1H),7.88(d,J＝8.6Hz,1H),7.57(t,J＝8.1Hz,1H),7.04(d,J＝7.8Hz,1H),4.01(s,3H)；MS m/z 194.1(M++1)。
1,5-二氟-6-甲氧基异喹啉的制备
方案
通过与1,7-二氟-5-甲氧基异喹啉的制备类似的方法来制备1,5-二氟-6-甲氧基异喹啉，其中具有以下变动：
步骤1：
变动：使用3.92g(E)-3-(2-氟-3-甲氧基苯基)丙烯酸代替(E)-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙烯酸，得到5-氟-6-甲氧基异喹啉-1-醇(2.4g,61％产率)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.09(d,J＝8.80Hz,1H),7.35(t,J＝8.44Hz,1H),7.16(d,J＝7.34Hz,1H),6.72(m,1H),4.00(s,3H)。
步骤2：
变动：使用1.93g 5-氟-6-甲氧基异喹啉-1-醇代替7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-醇，得到1.7g 1-氯-5-氟-6-甲氧基异喹啉(80％产率)。1H NMR(CDCl3)δppm8.22(d,J＝5.87Hz,1H),8.12(d,J＝9.29Hz,1H),7.75(d,J＝5.87Hz,1H),7.44(dd,J＝9.29,7.83Hz,1H),4.08(s,3H)；MS m/z 212.1(M++1)。
步骤3：
向1-氯-5-氟-6-甲氧基异喹啉(0.5g,2.363mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中加入CsF(0.718g,4.73mmol)。将混合物加热至140℃且保持2h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。收集有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物，通过使用30-50％DCM/己烷梯度的硅胶色谱将其纯化。收集产物级份并真空除去溶剂，得到1,5-二氟-6-甲氧基异喹啉(340mg,74％产率)。MS m/z 196.2(M++1)。
三肽中间体的制备：
该部分所述三肽中间体可通过本申请所述方法来用于制备式I化合物。
三肽元件：
(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯的制备
方案
步骤1：
将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU,31.7g,83mmol)加到(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯HCl(16.68g,92mmol)、(3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酸(25g,83mmol)和NEt3(34.9mL,250mmol)在DCM(250mL)中的溶液中并在室温搅拌16h。将反应混合物先后用1N HCl(3×)和盐水洗涤。将有机物用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经由使用20-60％丙酮/己烷的硅胶色谱来纯化粗品，得到所期望的产物(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(10.8g,30％产率)[MS:MS m/z 427.2(M++1)]及所不期望的产物(2S,4R)-1-((2R,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(12g,34％产率)[MS:MS m/z 427.2(M++1)]。
制备三肽的通用方法
((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-羟基-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
方案
步骤1：
将(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(10.8g,25.3mmol)溶解在THF(50mL)和MeOH(50mL)中并向该溶液中加入LiOH(2.425g,101mmol)的水溶液(50.0mL)。将反应混合物在室温搅拌16h。真空除去溶剂并将所得水性残余物用水和EtOAc稀释。用1N HCl中和混合物且调节pH为～2.5并用EtOAc萃取混合物。收集有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(12g,29.1mmol,115％产率)，其为黄色粘性油状物。MS:MSm/z 413.2(M++1)。
步骤2：
将HATU(7.60g,20.00mmol)加到(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(7.86g,19.05mmol)、(1R,2S)-1-氨基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-2-乙烯基环丙基甲酰胺HCl(5.62g,20mmol)和许尼希碱(Hunig’s Base)(13.31mL,76mmol)在DCM(110mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌16h。先后用1N HCl(3×)和盐水洗涤反应混合物。收集有机层，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过使用20-60％丙酮/己烷梯度的硅胶色谱来纯化粗品。收集产物级份并真空除去溶剂，得到((2S,3R)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((1R,2S)-1-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,5-二甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(9g,74.0％产率)，其为浅橙色泡沫状物。MS:MS m/z639.3(M++1)。
步骤3：
将((2S,3R)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((1R,2S)-1-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,5-二甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(8.4g,13.15mmol)在DCE(1500ml)中的溶液用氮气喷扫30min，然后加入第2代Hoveyda-Grubbs催化剂(1,3-二(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)钌)(0.413g,0.657mmol)。将反应溶液加热至80℃且保持2h。浓缩反应混合物并通过使用20-60％丙酮/己烷梯度的硅胶色谱来纯化，得到((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-羟基-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯(5.6g,70％产率)，其为棕色固体。MS:MS m/z 611.3(M++1)。
((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-羟基-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
方案
步骤1：
将HATU(11.61g,30.5mmol)加到(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(10.50g,25.5mmol)、(1R,2S)-1-氨基-N-((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)-2-乙烯基环丙基甲酰胺HCl(8.37g,28mmol)和三乙胺(14.19mL,102mmol)在DCM(220mL)中的溶液中并在室温搅拌过夜。将反应混合物先后用1N HCl(3×)和盐水洗涤并用旋转蒸发仪蒸发。通过使用20-40％丙酮/己烷的硅胶色谱来纯化粗品。收集产物级份并真空除去溶剂，得到所期望的产物((2S,3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,5-二甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(15g,90％产率)。MS:MS m/z 657.3(M++1)。
步骤2：
将((2S,3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,5-二甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(7.5g,22.84mmol)在DCE(2855ml)中的溶液用氮气喷扫30min，然后加入第2代Hoveyda-Grubbs催化剂(0.718g,1.142mmol)并将反应混合物加热至80℃且保持2小时。浓缩反应混合物并通过硅胶快速色谱(20-60％丙酮/己烷)来纯化，得到((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-羟基-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯(4g,6.36mmol,27.9％产率)。MS:MSm/z 629.3(M++1)。
((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-羟基-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
方案
步骤1：
将HATU(11.54g,30.4mmol)加到(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(10.44g,25.3mmol)、(1R,2S)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙基甲酰胺对甲苯磺酸盐(11.17g,27.8mmol)和许尼希碱(17.67ml,101mmol)在DCM(200ml)中的溶液中并在室温搅拌过夜。将反应混合物先后用1N HCl(3×)和盐水洗涤并用旋转蒸发仪蒸发且纯化，得到终产物((2S,3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,5-二甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(14.8g,23.69mmol,94％产率)为浅橙色泡沫状物。
步骤2：
将((2S,3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,5-二甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(9.5g,15.21mmol)在DCE(2500ml)中的溶液用氮气喷扫30min，然后加入第2代Hoveyda-Grubbs催化剂(0.574g,0.912mmol)且将反应混合物加热至80℃且保持2小时，然后冷却下来至45℃并搅拌2天。浓缩反应混合物并通过硅胶快速色谱(20-60％丙酮/己烷)来纯化，得到产物((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-羟基-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯(7g)。MS:MS m/z597.35(M++1)。
(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酸甲酯的制备
方案
步骤1：
将HATU(2.510g,6.60mmol)加到(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(2.269g,5.5mmol)、(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙基甲酸甲酯HCl(1.172g,6.60mmol)和许尼希碱(3.84ml,22.00mmol)在DCM(20ml)中的溶液中并在室温搅拌过夜。将反应混合物先后用1N HCl(3×)和盐水洗涤并用旋转蒸发仪蒸发，然后经由硅胶色谱来纯化，得到产物(1R,2S)-1-((2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰氨基)-2-乙烯基环丙基甲酸甲酯(2.68g,5.00mmol,91％产率)，其为浅橙色泡沫状物。MS:MS m/z558.16(M++23)。
步骤2：
将(1R,2S)-1-((2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰氨基)-2-乙烯基环丙基甲酸甲酯(2.68g,5mmol)在DCE(600mL)中的溶液用氮气喷扫30min，然后加入第2代Hoveyda-Grubbs催化剂(0.189g,0.300mmol)并将反应混合物加热至80℃且保持2小时。浓缩反应混合物并通过硅胶快速色谱(20-60％丙酮/己烷)来纯化，得到2.1g产物(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酸甲酯。MS:MS m/z530.18(M++23)。
化合物3116和化合物3117的制备
方案
步骤1：
向((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-羟基-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.246mmol)、1-氯-6-甲氧基-N,N-二甲基异喹啉-3-胺(69.8mg,0.295mmol)和叔丁醇钾(138mg,1.228mmol)的混合物中加入DMSO(5mL)，然后将混合物超声波处理15min。将所得溶液在室温搅拌4h。将反应混合物用水淬灭，用6N HCl酸化至pH＝4并用EtOAc萃取。收集有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯，将其按原样用于下一步。MS:MS m/z 811.6(M++1)。
步骤2：
将((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.062mmol)溶解在DCM(4mL)中并加入三氟乙酸(TFA,1ml,12.98mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。真空除去挥发物，得到(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺TFA(51mg)，将其按原样用于下一步。MS:MS m/z 711.1(M++1)。
步骤3：
向(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺TFA(50mg,0.070mmol)和碳酸吡啶-2-基酯·(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)酯(21.03mg,0.084mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(许尼希碱,0.061mL,0.352mmol)。将反应混合物搅拌16h。浓缩后，经由以下制备型HPLC来纯化粗品：柱：WatersXBridge C18,19×200mm,5μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18,19×10mm,5μm颗粒；流动相A：水；流动相B：乙腈；缓冲剂：20mM乙酸铵；梯度：历时20.5分钟20-95％B，然后在95％B保持7.0分钟；流速：25mL/min。在所述条件下，化合物3116首先洗脱出来，然后化合物3117洗脱出来。将含有纯化合物3116的级份合并并经由离心蒸发来浓缩，得到5.0mg化合物3116，其为固体；将含有纯化合物3117的级份合并并经由离心蒸发来浓缩，得到8.6mg化合物3117，其为固体。
化合物3116：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 865.5(M++1)。
化合物3117：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(宽单峰,1H),9.11(宽单峰,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.76(d,J＝9.2Hz,1H),6.95(d,J＝2.4Hz,1H),6.65(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.23(s,1H),5.77(宽单峰,1H),5.60-5.46(m,1H),5.03-4.92(m,1H),4.53-4.40(m,2H),3.95(dd,J＝11.4,3.5Hz,1H),3.83(s,3H),3.76(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),3.07(s,6H),2.73-2.58(m,2H),2.39-2.25(m,2H),1.97-1.81(m,2H),1.75-1.08(m,17H),0.99-0.85(m,8H),0.76(t,J＝11.7Hz,1H)；MS:MS m/z865.5(M++1)。
化合物3117的晶体结构数据
化合物3117的结晶条件
将10mg化合物3117溶解在1.5ml甲醇中。将所得溶液在2-5℃缓慢蒸发，得到固体结晶形式。
晶胞参数：
α＝90.0°
β＝90.0°
γ＝90.0°
空间群：P212121
化合物分子/不对称单位：2
密度(计算值)＝1.294g/cm3
对所述晶型的测量在约-123℃进行。
单晶X-射线测量：
使用配备有石墨单色Mo Kα辐射的Bruker SMART APEXII衍射仪在-123℃采集衍射数据。完整数据集使用ω扫描模式在2θ范围内采集，其中晶体到检测器的距离为4.0cm。使用与所述衍射仪相关的SADABS规程进行经验吸收校正(Bruker AXS.1998,SMART and SAINTPLUS.AreaDetector Control and Integration Software,Bruker AXS,Madison,Wisconsin,USA)。使用完整数据集来确定最终晶胞参数。
所有结构通过直接法来解析并通过全矩阵最小二乘法技术使用SHELXTL软件包(Sheldrick,GM.,2008,SHELXTL.Structure DeterminationPrograms.Version 6.10,Bruker AXS,Madison,Wisconsin,USA.)来精修。在精修中被最小化的函数为Σw(|Fo|-|Fc|)2。将R定义为Σ||Fo|-|Fc||/Σ|Fo|，而Rw＝[Σw(|Fo|-|Fc|)2/Σw|Fo|2]1/2，其中w是基于实测强度误差的适当加权函数。在精修的所有阶段都检查图。所有非氢原子都用各向异性热置换参数精修。在最终图中对与氢键相关的氢原子进行定位，而其它氢原子的位置通过具有标准键长和键角的理想化几何法来计算。它们是所指定的各向同性温度因子且包括在具有固定参数的结构因子计算法中。
表1.化合物3117在T＝-123℃的部分原子坐标
| 原子 | x | y | z | 原子 | x | y | z |
| S(1A) | 0.0898(2) | 0.2239(1) | 0.0621(1) | S(1B) | 0.3016(2) | 0.1467(1) | 0.4300(1) |
| F(1A) | 0.2852(4) | 0.6576(2) | 0.3427(2) | F(1B) | 0.3698(4) | 0.5653(3) | 0.1181(2) |
| F(2A) | 0.2178(4) | 0.7290(2) | 0.3719(2) | F(2B) | 0.3228(4) | 0.6371(2) | 0.1560(2) |
| F(3A) | 0.2678(4) | 0.7276(2) | 0.2935(2) | F(3B) | 0.4524(4) | 0.6380(3) | 0.1207(2) |
| O(1A) | -0.0071(5) | 0.2396(3) | 0.0678(2) | O(1B) | 0.3293(4) | 0.0911(2) | 0.4185(2) |
| O(2A) | 0.1222(6) | 0.1744(2) | 0.0831(2) | O(2B) | 0.3596(4) | 0.1813(2) | 0.4606(2) |
| O(3A) | 0.2893(5) | 0.2421(2) | 0.0952(2) | O(3B) | 0.1978(4) | 0.1244(2) | 0.3297(2) |
| O(4A) | 0.1992(4) | 0.4762(2) | 0.1854(2) | O(4B) | 0.2902(4) | 0.3672(2) | 0.2663(2) |
| O(5A) | 0.0818(4) | 0.3723(2) | 0.1219(2) | O(5B) | 0.3271(3) | 0.2855(2) | 0.3539(2) |
| O(6A) | -0.0636(4) | 0.4491(2) | 0.2816(2) | O(6B) | 0.6104(3) | 0.3665(2) | 0.2810(2) |
| O(7A) | 0.0227(5) | 0.6145(2) | 0.2482(2) | O(7B) | 0.4462(4) | 0.5345(2) | 0.2943(2) |
| O(8A) | 0.1646(4) | 0.6437(2) | 0.2677(2) | O(8B) | 0.3675(3) | 0.5559(2) | 0.2211(2) |
| O(9A) | -0.0259(4) | 0.5403(2) | 0.5073(2) | O(9B) | 0.7840(5) | 0.4716(2) | 0.0805(2) |
| N(1A) | 0.1456(6) | 0.2754(3) | 0.0901(2) | N(1B) | 0.2903(4) | 0.1811(2) | 0.3753(2) |
| N(2A) | 0.0519(4) | 0.4568(2) | 0.1952(2) | N(2B) | 0.4219(4) | 0.3686(2) | 0.3084(2) |
| N(3A) | 0.1988(5) | 0.3474(2) | 0.1729(2) | N(3B) | 0.3335(4) | 0.2353(2) | 0.2809(2) |
| N(4A) | -0.1351(4) | 0.3777(3) | 0.3226(2) | N(4B) | 0.6583(4) | 0.4504(3) | 0.3138(3) |
| N(5A) | -0.2061(5) | 0.3052(3) | 0.3643(2) | N(5B) | 0.7005(5) | 0.5342(3) | 0.3476(3) |
| N(6A) | 0.1453(4) | 0.5867(2) | 0.2031(2) | N(6B) | 0.3221(4) | 0.4865(2) | 0.2694(2) |
| C(1A) | 0.1035(11) | 0.1759(5) | -0.0317(4) | C(1B) | 0.1950(5) | 0.1462(3) | 0.4586(3) |
| C(2A) | 0.2056(11) | 0.2025(5) | -0.0184(5) | C(2B) | 0.1837(6) | 0.1027(3) | 0.5000(3) |
| C(3A) | 0.1146(8) | 0.2297(4) | -0.0029(3) | C(3B) | 0.1379(6) | 0.0977(3) | 0.4491(3) |
| C(4A) | 0.814(10) | 0.2806(5) | -0.0283(4) | C(4B) | 0.1529(7) | 0.2016(3) | 0.4636(3) |
| C(5A) | 0.2336(8) | 0.2767(3) | 0.1039(3) | C(5B) | 0.2440(6) | 0.1651(3) | 0.3315(3) |
| C(6A) | 0.2573(6) | 0.3297(3) | 0.1316(3) | C(6B) | 0.2492(5) | 0.2067(3) | 0.2887(3) |
| C(7A) | 0.3551(7) | 0.3455(4) | 0.1378(4) | C(7B) | 0.1910(5) | 0.1966(3) | 0.2426(3) |
| C(8A) | 0.2980(7) | 0.3758(3) | 0.0980(3) | C(8B) | 0.1646(5) | 0.2413(3) | 0.2795(3) |
| C(9A) | 0.3114(7) | 0.3684(4) | 0.0411(4) | C(9B) | 0.0845(5) | 0.2373(3) | 0.3126(3) |
| C(10A) | 0.2687(9) | 0.3925(5) | 0.0056(4) | C(10B) | 0.0523(5) | 0.2766(3) | 0.3435(3) |
| C(11A) | 0.1703(8) | 0.4224(4) | 0.0105(4) | C(11B) | 0.0938(5) | 0.3313(3) | 0.3501(2) |
| C(12A) | 0.1880(8) | 0.4797(4) | 0.0113(3) | C(12B) | 0.1195(6) | 0.3422(3) | 0.4073(3) |
| C(13A) | 0.1069(7) | 0.5171(3) | 0.0185(3) | C(13B) | 0.1535(6) | 0.3988(3) | 0.4203(3) |
| C(14A) | 0.0285(8) | 0.5055(5) | -0.0183(4) | C(14B) | 0.1656(7) | 0.4014(4) | 0.4796(3) |
| C(15A) | 0.0747(6) | 0.5187(3) | 0.0753(3) | C(15B) | 0.2438(6) | 0.4135(3) | 0.3931(3) |
| C(16A) | 0.1260(6) | 0.5592(3) | 0.1111(3) | C(16B) | 0.2344(5) | 0.4492(3) | 0.3445(3) |
| C(17A) | 0.1104(6) | 0.6193(3) | 0.0960(3) | C(17B) | 0.2084(6) | 0.5076(3) | 0.3576(3) |
| C(18A) | 0.0970(5) | 0.5502(3) | 0.1673(3) | C(18B) | 0.3218(5) | 0.4491(3) | 0.3134(3) |
| C(19A) | 0.1186(6) | 0.4917(3) | 0.1835(3) | C(19B) | 0.3429(6) | 0.3914(3) | 0.2939(3) |
| C(20A) | 0.0759(5) | 0.4002(3) | 0.2106(2) | C(20B) | 0.4405(5) | 0.3109(3) | 0.2929(3) |
| C(21A) | 0.1181(6) | 0.3719(3) | 0.1642(3) | C(21B) | 0.3621(5) | 0.2766(3) | 0.3109(3) |
| C(22A) | -0.0164(5) | 0.3740(3) | 0.2235(3) | C(22B) | 0.5286(5) | 0.2977(3) | 0.3228(3) |
| C(23A) | -0.0799(6) | 0.4231(3) | 0.2324(3) | C(23B) | 0.5715(6) | 0.3544(3) | 0.3303(3) |
| C(24A) | -0.0459(5) | 0.4651(3) | 0.1937(3) | C(24B) | 0.4931(5) | 0.3910(3) | 0.3416(3) |
| C(25A) | -0.0946(5) | 0.4256(3) | 0.3254(3) | C(25B) | 0.6502(5) | 0.4174(3) | 0.2744(3) |
| C(26A) | -0.1578(5) | 0.3532(3) | 0.3686(3) | C(26B) | 0.6960(6) | 0.5010(3) | 0.3049(3) |
| C(27A) | -0.1358(5) | 0.3769(3) | 0.4164(3) | C(27B) | 0.7248(5) | 0.5162(3) | 0.2575(3) |
| C(28A) | -0.0966(5) | 0.4295(3) | 0.4175(3) | C(28B) | 0.7177(5) | 0.4812(3) | 0.2153(3) |
| C(29A) | -0.0785(5) | 0.4563(3) | 0.4652(3) | C(29B) | 0.7467(6) | 0.4941(3) | 0.1645(3) |
| C(30A) | -0.0461(6) | 0.5090(3) | 0.4644(3) | C(30B) | 0.7449(6) | 0.4559(4) | 0.1269(3) |
| C(31A) | -0.0308(5) | 0.5365(3) | 0.4173(3) | C(31B) | 0.7103(7) | 0.4039(4) | 0.1349(3) |
| C(32A) | -0.0447(5) | 0.5105(3) | 0.3718(3) | C(32B) | 0.6767(6) | 0.3900(3) | 0.1834(3) |
| C(33A) | -0.0779(5) | 0.4561(3) | 0.3710(3) | C(33B) | 0.6772(5) | 0.4280(3) | 0.2232(3) |
| C(34A) | -0.0323(7) | 0.5132(3) | 0.5565(3) | C(34B) | 0.7814(11) | 0.4346(5) | 0.0391(4) |
| C(35A) | -0.2071(6) | 0.2750(3) | 0.3159(3) | C(35B) | 0.7480(7) | 0.5860(3) | 0.3432(3) |
| C(36A) | -0.2215(7) | 0.2722(3) | 0.4097(3) | C(36B) | 0.6922(7) | 0.5117(3) | 0.3994(3) |
| C(37A) | 0.1024(7) | 0.6141(3) | 0.2403(3) | C(37B) | 0.3851(7) | 0.5253(3) | 0.2654(3) |
| C(38A) | 0.1363(7) | 0.6754(3) | 0.3129(3) | C(38B) | 0.4409(6) | 0.5870(3) | 0.1979(3) |
| C(39A) | 0.0971(6) | 0.6402(3) | 0.3541(3) | C(39B) | 0.5194(6) | 0.5509(5) | 0.1869(4) |
| C(40A) | 0.0757(6) | 0.7230(3) | 0.2987(3) | C(40B) | 0.4628(8) | 0.6372(4) | 0.2310(4) |
| C(41A) | 0.2262(8) | 0.6972(4) | 0.3292(4) | C(41B) | 0.3965(7) | 0.6065(4) | 0.1477(4) |
| O(1W) | 0.4115(4) | 0.2148(2) | 0.1796(2) | O(4W) | 0.4776(5) | 0.1146(3) | 0.1411(2) |
| O(2W) | -0.0760(20) | 0.3406(11) | 0.0561(8) | O(5W) | 0.4208(12) | 0.3006(6) | 0.4566(5) |
| O(3W) | 0.3819(15) | 0.1445(8) | 0.0508(6) | H(1B) | 0.3170 | 0.2135 | 0.3739 |
| H(1A) | 0.1140 | 0.3052 | 0.0967 | H(2BA) | 0.2356 | 0.0781 | 0.5071 |
| H(1AA) | 0.0835 | 0.1433 | -0.0118 | H(2BB) | 0.1461 | 0.1118 | 0.5305 |
| H(1AB) | 0.0820 | 0.1773 | -0.0680 | H(3B) | 0.3680 | 0.2251 | 0.2548 |
| H(2AA) | 0.2422 | 0.1849 | 0.0092 | H(3BA) | 0.1610 | 0.0695 | 0.4247 |
| H(2AB) | 0.2406 | 0.2190 | -0.0471 | H(3BB) | 0.0716 | 0.1032 | 0.4481 |
| H(3A) | 0.2163 | 0.3421 | 0.2051 | H(4BA) | 0.1382 | 0.2158 | 0.4292 |
| H(4AA) | 0.0152 | 0.2818 | -0.0265 | H(4BB) | 0.0975 | 0.1988 | 0.4843 |
| H(4AB) | 0.1006 | 0.2809 | -0.0646 | H(4BC) | 0.1953 | 0.2266 | 0.4808 |
| H(4AC) | 0.1066 | 0.3128 | -0.0105 | H(6B) | 0.2803 | 0.4834 | 0.2453 |
| H(6A) | 0.2042 | 0.5906 | 0.1998 | H(7BA) | 0.1538 | 0.1627 | 0.2423 |
| H(7AA) | 0.4013 | 0.3196 | 0.1248 | H(7BB) | 0.2148 | 0.2077 | 0.2083 |
| H(7AB) | 0.3724 | 0.3657 | 0.1696 | H(8B) | 0.1773 | 0.2792 | 0.2666 |
| H(8A) | 0.2797 | 0.4138 | 0.1085 | H(9B) | 0.0524 | 0.2035 | 0.3120 |
| H(9A) | 0.3566 | 0.3429 | 0.0307 | H(10) | 0.2967 | 0.3934 | -0.0275 |
| H(10A) | -0.0011 | 0.2688 | 0.3626 | H(11A) | 0.1315 | 0.4128 | -0.0194 |
| H(11C) | 0.1487 | 0.3338 | 0.3283 | H(11B) | 0.1393 | 0.4109 | 0.0427 |
| H(11D) | 0.0508 | 0.3599 | 0.3383 | H(12A) | 0.2180 | 0.4897 | -0.0216 |
| H(12C) | 0.1667 | 0.3153 | 0.4174 | H(12B) | 0.2314 | 0.4872 | 0.0396 |
| H(12D) | 0.0657 | 0.3347 | 0.4290 | H(13) | 0.1283 | 0.5551 | 0.0102 |
| H(13A) | 0.1066 | 0.4262 | 0.4099 | H(14A) | -0.065 | 0.4742 | -0.0053 |
| H(14D) | 0.2127 | 0.3755 | 0.4903 | H(14B) | 0.0522 | 0.4969 | -0.0527 |
| H(14E) | 0.1084 | 0.3918 | 0.4966 | H(14C) | -0.0106 | 0.5379 | -0.0203 |
| H(14F) | 0.1832 | 0.4388 | 0.4897 | H(15A) | 0.0803 | 0.4812 | 0.0899 |
| H(15C) | 0.2749 | 0.3790 | 0.3835 | H(15B) | 0.0097 | 0.5285 | 0.0756 |
| H(15D) | 0.2830 | 0.4331 | 0.4182 | H(16) | 0.1922 | 0.5512 | 0.1083 |
| H(16A) | 0.1855 | 0.4332 | 0.3224 | H(17A) | 0.1196 | 0.6237 | 0.0586 |
| H(17D) | 0.2012 | 0.5289 | 0.3257 | H(17B) | 0.0485 | 0.6300 | 0.1050 |
| H(17E) | 0.1513 | 0.5077 | 0.3769 | H(17C) | 0.1533 | 0.6428 | 0.1147 |
| H(17F) | 0.2559 | 0.5243 | 0.3789 | H(18) | 0.0304 | 0.5566 | 0.1706 |
| H(18A) | 0.3719 | 0.4605 | 0.3372 | H(20) | 0.1174 | 0.3998 | 0.2412 |
| H(20A) | 0.4495 | 0.3076 | 0.2546 | H(22A) | -0.0381 | 0.3510 | 0.1944 |
| H(22C) | 0.5686 | 0.2732 | 0.3024 | H(22B) | -0.0123 | 0.3509 | 0.2550 |
| H(22D) | 0.5152 | 0.2801 | 0.3565 | H(23) | -0.1450 | 0.4135 | 0.2270 |
| H(23A) | 0.6174 | 0.3547 | 0.3587 | H(24A) | -0.0704 | 0.4580 | 0.1587 |
| H(24C) | 0.4758 | 0.3890 | 0.3786 | H(24B) | -0.0623 | 0.5029 | 0.2044 |
| H(24D) | 0.5068 | 0.4296 | 0.3325 | H(27) | -0.1472 | 0.3576 | 0.4477 |
| H(27A) | 0.7505 | 0.5516 | 0.2528 | H(29) | -0.0887 | 0.4379 | 0.4971 |
| H(29A) | 0.7678 | 0.5301 | 0.1569 | H(31) | -0.0106 | 0.5735 | 0.4176 |
| H(31A) | 0.7094 | 0.3779 | 0.1075 | H(32) | -0.0322 | 0.5290 | 0.3402 |
| H(32A) | 0.6532 | 0.3542 | 0.1892 | H(34A) | 0.0115 | 0.4830 | 0.5579 |
| H(34D) | 0.7334 | 0.4076 | 0.0450 | H(34B) | -0.0935 | 0.4986 | 0.5611 |
| H(34E) | 0.7694 | 0.4547 | 0.0070 | H(34C) | -0.0191 | 0.5396 | 0.5842 |
| H(34F) | 0.8398 | 0.4157 | 0.0365 | H(35A) | -0.1510 | 0.2538 | 0.3125 |
| H(35D) | 0.7141 | 0.6107 | 0.3203 | H(35B) | -0.2589 | 0.2499 | 0.3154 |
| H(35E) | 0.8084 | 0.5796 | 0.3287 | H(35C) | -0.2119 | 0.3008 | 0.2869 |
| H(35F) | 0.7537 | 0.6028 | 0.3775 | H(36A) | -0.2703 | 0.2460 | 0.4028 |
| H(36D) | 0.6553 | 0.4782 | 0.3983 | H(36B) | -0.1660 | 0.2521 | 0.4184 |
| H(36E) | 0.6633 | 0.5388 | 0.4220 | H(36C) | -0.2385 | 0.2960 | 0.4387 |
| H(36F) | 0.7525 | 0.5028 | 0.4128 | H(39A) | 0.0391 | 0.6252 | 0.3424 |
| H(39D) | 0.4979 | 0.5156 | 0.1733 | H(39B) | 0.1388 | 0.6099 | 0.3618 |
| H(39E) | 0.5535 | 0.5446 | 0.2189 | H(39C) | 0.0876 | 0.6621 | 0.3855 |
| H(39F) | 0.5587 | 0.5685 | 0.1613 | H(40A) | 0.0179 | 0.7089 | 0.2857 |
| H(40D) | 0.4064 | 0.6540 | 0.2433 | H(40B) | 0.1048 | 0.7452 | 0.2719 |
| H(40E) | 0.4994 | 0.6260 | 0.2608 | H(40C) | 0.0649 | 0.7457 | 0.3294 |
| H(40F) | 0.4966 | 0.6640 | 0.2103 |
化合物3108和化合物3109的制备
步骤1：
经由制备型HPLC来纯化((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯的非对映异构体混合物(50mg)，所述制备型HPLC具有以下条件：柱：Waters XBridge C18,19×200mm,5μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18,19×10mm,5μm颗粒；流动相A：具有20mM乙酸铵的水；流动相B：具有20mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度：历时12分钟60-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将非对映异构体分开并通过离心蒸发来浓缩，分别得到化合物3108(6.9mg)和化合物3109(8.0mg)。
化合物3108：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z811.7(M++1)。
化合物3109：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06(宽单峰,1H),9.07(宽单峰,1H),7.79(d,J＝8.9Hz,1H),7.21(d,J＝6.1Hz,1H),6.94(d,J＝2.4Hz,1H),6.62(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.23(s,1H),5.75(宽单峰,1H),5.59-5.46(m,1H),5.08-4.94(m,1H),4.58-4.36(m,2H),3.95(dd,J＝11.3,3.7Hz,1H),3.83(s,3H),3.77(dd,J＝10.4,8.9Hz,1H),3.07(s,6H),2.73-2.56(m,2H),2.41-2.23(m,2H),1.96-0.81(m,30H),0.73(宽三重峰,J＝12.4Hz,1H)；MS:MS m/z 811.6(M++1)。
化合物5353和化合物5354的制备
方案
步骤1
向(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酸甲酯(152mg,0.3mmol)、1-氟-4-甲氧基异喹啉(128mg,0.720mmol)和叔丁醇钾(168mg,1.500mmol)的混合物中加入DMSO(5mL)，然后超声波处理15min。将所得溶液搅拌4h。将反应混合物用水淬灭，用6N HCl酸化，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥。浓缩后，得到残余物(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酸，其为固体(150mg)，将所述固体按原样使用。LC/MS:MS m/z(M+H)+651.23。
步骤2
将(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酸(70mg,0.108mmol)和CDI(34.9mg,0.215mmol)在四氢呋喃(3mL)中的混合物回流2h。然后将其冷却至室温且先后加入环丁基磺酰胺(32.0mg,0.237mmol)和DBU(0.036mL,0.237mmol)。将混合物在室温搅拌16h。然后将其浓缩并通过用40％丙酮/己烷洗脱的硅胶色谱来纯化，分离出70mg非对映异构体((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丁基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯，将其按原样使用。
步骤3
向((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丁基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.065mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入TFA(0.050mL,0.651mmol)。将所得溶液搅拌1h并浓缩，得到51mg粗产物(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(环丁基磺酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺TFA，将其按原样用于下一步。LC/MS:MSm/z(M+H)+668.32。
步骤4
将(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(环丁基磺酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺TFA(46.9mg,0.06mmol)、碳酸吡啶-2-基酯·(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)酯(17.94mg,0.072mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.052mL,0.300mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液搅拌16h。浓缩后，通过制备型HPLC来纯化残余物，分别得到12.2mg化合物5353(固体)和17.2mg化合物5354(固体)。
化合物5353：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丁基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。LC/MS:MSm/z(M+H)+822.5。
化合物5354：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丁基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)化学位移11.05(s,1H),9.05(宽单峰,1H),8.08(dd,J＝11.7,8.4Hz,2H),7.86-7.76(m,2H),7.69-7.55(m,2H),5.77(宽单峰,1H),5.53(d,J＝6.1Hz,1H),5.00(t,J＝9.9Hz,1H),4.61-4.45(m,2H),4.28-4.16(m,1H),3.98(s,3H),3.90(dd,J＝11.7,3.8Hz,1H),3.70(dd,J＝10.8,8.1Hz,1H),2.71-2.59(m,2H),2.43-2.14(m,7H),2.02-1.79(m,5H),1.75-1.01(m,10H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H),0.74(t,J＝12.4Hz,1H)；LC/MS:MSm/z(M+H)+822.5。
化合物5351和化合物5352的制备
步骤1
通过制备型HPLC来纯化非对映异构体混合物((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丁基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯(23.6mg)，分别得到1.6mg化合物5351(固体)和6.1mg化合物5352(固体)。
化合物5351：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丁基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。LC/MS:MS m/z(M+H)+768.5。
化合物5352：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丁基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.01(s,1H),8.11(d,J＝8.2Hz,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.79(t,J＝7.6Hz,1H),7.65(s,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.18(d,J＝7.3Hz,1H),5.76(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),5.00(t,J＝9.3Hz,1H),4.60(d,J＝11.0Hz,1H),4.49-4.41(m,1H),4.22(t,J＝7.9Hz,1H),3.98(s,3H),3.93-3.88(m,1H),3.75-3.67(m,1H),3.18(d,J＝5.2Hz,1H),2.73-2.58(m,2H),2.41-2.14(m,7H),2.01-1.00(m,17H),0.93(d,J＝7.0Hz,3H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H),0.72(t,J＝12.1Hz,1H)；LC/MS:MS m/z(M+H)+768.5。
化合物5116和化合物5117的制备
方案
步骤1
将((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯(220mg,0.280mmol)和5％Pt(S)/C(27.3mg,7.00μmol)在AcOEt(5mL)中的混悬液在50PSI H2气氛下氢化1h。过滤通过含有硅藻土的垫且用AcOEt洗涤后，浓缩滤液，得到220mg粗产物，将其按原样用于下一步。LC/MS:MS m/z(M+H)+788.40。
步骤2
向((2R,6S,7R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代十八氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯(240mg,0.305mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入TFA(0.235mL,3.05mmol)。将所得溶液搅拌1h并浓缩，得到244mg呈TFA盐形式的粗产物，将其按原样用于下一步。LC/MS:MS m/z(M+H)+688.24。
步骤3
将(2R,6S,7R,13aR,14aR,16aS)-6-氨基-N-((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代十八氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺(34.4mg,0.05mmol)、碳酸吡啶-2-基酯·(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)酯(14.95mg,0.060mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.044mL,0.250mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液搅拌16h。浓缩后，通过制备型HPLC来纯化残余物，得到9.3mg化合物5116((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代十八氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯(固体)和11.3mg化合物5117((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代十八氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯(固体)。
化合物5116：((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代十八氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 842.3(M++1)。
化合物5117：((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代十八氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.38(s,1H),8.99(宽单峰,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),8.10(d,J＝8.2Hz,1H),7.83-7.76(m,2H),7.67(s,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),5.76(宽单峰,1H),4.84-4.74(d,J＝11.3Hz,1H),4.69-4.59(d,J＝11.3Hz,1H),4.57-4.43(m,2H),3.98(s,3H),3.94-3.87(m,1H),3.70(dd,J＝10.8,8.1Hz,1H),2.60(d,J＝7.0Hz,1H),2.34-2.22(m,1H),1.96-1.86(m,1H),1.78(d,J＝6.4Hz,1H),1.69(d,J＝12.2Hz,1H),1.56(宽单峰,4H),1.35(s,6H),1.26(s,3H),1.28(s,3H),1.09(s,3H),1.02(d,J＝11.6Hz,1H),0.95(d,J＝6.7Hz,4H),0.88(d,J＝6.1Hz,3H),0.71(t,J＝12.2Hz,1H)；MS:MS m/z842.3(M++1)。
化合物5114和化合物5115的制备
将((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯(15mg,0.019mmol)和5％Pt(S)/C(1.862mg,0.477μmol)在AcOEt(5mL)中的混悬液在50PSI H2气氛下氢化1h。过滤通过含有硅藻土的垫且用AcOEt洗涤后，将滤液浓缩，通过制备型HPLC来纯化残余物，分别得到0.4mg化合物5114((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代十八氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯(固体)和9.9mg化合物5115((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代十八氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯(固体)。
化合物5114：((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代十八氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 788.4(M++1)。
化合物5115：((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代十八氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.38(宽单峰,1H),8.96(宽单峰,1H),8.12(d,J＝8.2Hz,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.79(t,J＝7.2Hz,1H),7.68-7.63(m,1H),7.59(t,J＝7.3Hz,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),5.76(宽单峰,1H),4.79-4.65(m,1H),4.59(d,J＝11.0Hz,1H),4.47-4.36(m,1H),3.98(s,3H),3.94-3.86(m,1H),3.76-3.65(m,1H),2.64-2.56(m,1H),2.27(t,J＝10.4Hz,1H),1.92(s,1H),1.76(d,J＝6.7Hz,1H),1.69(d,J＝10.7Hz,1H),1.62(宽单峰,1H),1.56(宽单峰,2H),1.38(宽单峰,1H),1.31(宽单峰,3H),1.29-1.20(m,6H),1.15(s,8H),1.07-0.98(m,2H),0.95(d,J＝6.7Hz,4H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H),0.79(d,J＝6.4Hz,1H),0.73-0.64(m,1H)；MS:MS m/z 788.5(M++1)。
化合物3001和化合物3002的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3001和化合物3002：
化合物3001：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(二甲基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z812.5(M++1)。
化合物3002：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(二甲基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(宽单峰,1H),9.10(宽单峰,1H),7.72(d,J＝8.9Hz,1H),7.22(d,J＝7.9Hz,1H),6.82(d,J＝2.1Hz,1H),6.65(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),5.81(宽单峰,1H),5.59-5.47(m,1H),5.04-4.93(m,1H),4.57(d,J＝10.7Hz,1H),4.45(t,J＝8.5Hz,1H),3.97-3.90(m,1H),3.85(s,3H),3.73(dd,J＝10.5,8.4Hz,1H),3.24-3.16(m,6H),2.75-2.58(m,2H),2.41-2.24(m,2H),1.98-0.67(m,31H)；MS:MS m/z812.5(M++1)。
化合物3003和化合物3004的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3003和化合物3004：
化合物3003：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(二甲基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 866.5(M++1)。
化合物3004：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(二甲基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(宽单峰,1H),9.13(宽单峰,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.69(d,J＝9.2Hz,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,1H),6.69(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),5.81(宽单峰,1H),5.58-5.47(m,1H),5.03-4.92(m,1H),4.60-4.42(m,2H),3.98-3.89(m,1H),3.85(s,3H),3.72(dd,J＝10.7,7.9Hz,1H),3.25-3.14(m,6H),2.72-2.58(m,2H),2.39-2.24(m,2H),1.96-1.78(m,2H),1.74-0.70(m,26H)；MS:MS m/z 866.5(M++1)。
化合物3005和化合物3006的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3005和化合物3006：
化合物3005：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(二甲基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z830.5(M++1)。
化合物3006：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(二甲基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),9.01(宽单峰,1H),7.72(d,J＝8.9Hz,1H),7.22(d,J＝7.9Hz,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,1H),6.65(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),5.80(宽单峰,1H),5.58-5.44(m,1H),5.00(t,J＝9.6Hz,1H),4.88-4.72(m,1H),4.65-4.46(m,2H),4.42(t,J＝8.1Hz,1H),3.98-3.89(m,1H),3.85(s,3H),3.73(dd,J＝10.4,8.5Hz,1H),3.21(s,6H),2.72-2.58(m,2H),2.36-2.22(m,2H),1.97-1.76(m,2H),1.73-0.66(m,26H)；MS:MS m/z 830.5(M++1)。
化合物3007和化合物3008的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3007和化合物3008：
化合物3007：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z903.5(M++1)。
化合物3008：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),9.11(s,1H),8.51-8.41(m,2H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(d,J＝7.9Hz,1H),7.14-7.04(m,3H),6.06(宽单峰,1H),5.60-5.48(m,1H),4.99(t,J＝9.8Hz,1H),4.83-4.72(m,1H),4.69(d,J＝12.2Hz,1H),4.53(dd,J＝9.3,7.5Hz,1H),4.02-3.93(m,4H),3.70(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.78-2.61(m,2H),2.46-2.24(m,2H),1.97-1.76(m,2H),1.74-1.65(m,1H),1.65-1.58(m,1H),1.57-1.50(m,1H),1.49-0.69(m,32H)；MS:MS m/z 903.5(M++1)。
化合物3009和化合物3010的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3009和化合物3010：
化合物3009：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(二甲基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 884.4(M++1)。
化合物3010：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(二甲基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.27(宽单峰,1H),9.04(宽单峰,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.69(d,J＝8.9Hz,1H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),6.69(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),5.81(宽单峰,1H),5.56-5.47(m,1H),5.01(t,J＝9.8Hz,1H),4.88-4.72(m,1H),4.63-4.42(m,3H),3.97-3.90(m,1H),3.72(dd,J＝10.8,8.1Hz,1H),3.21(s,6H),2.70-2.59(m,2H),2.41-2.23(m,2H),1.96-1.80(m,2H),1.73-1.64(m,1H),1.61-1.08(m,18H),0.93(d,J＝7.0Hz,3H),0.90(d,J＝6.1Hz,3H),0.75(t,J＝12.4Hz,1H)；MS:MS m/z 884.4(M++1)。
化合物3011和化合物3012的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3011和3012：
化合物3011：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 957.5(M++1)。
化合物3012：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06(宽单峰,1H),9.14(宽单峰,1H),8.47(d,J＝8.9Hz,2H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.14(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.9Hz,2H),6.06(宽单峰,1H),5.60-5.47(m,1H),5.06-4.94(m,1H),4.82-4.71(m,1H),4.68-4.48(m,2H),4.03-3.98(m,1H),3.96(s,3H),3.69(dd,J＝10.5,8.1Hz,1H),2.79-2.63(m,2H),2.46-2.26(m,2H),1.97-1.79(m,2H),1.76-0.69(m,33H)；MS:MS m/z 957.5(M++1)。
化合物3013和化合物3014的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3013和3014：
化合物3013：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z856.4(M++1)。
化合物3014：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.27(宽单峰,1H),9.02(宽单峰,1H),7.72(d,J＝8.9Hz,1H),7.21(d,J＝7.3Hz,1H),6.82(d,J＝2.1Hz,1H),6.64(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),5.78(宽单峰,1H),5.57-5.45(m,1H),5.08-4.93(m,1H),4.90-4.69(m,1H),4.65-4.38(m,3H),3.95(dd,J＝11.4,3.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.74(dd,J＝10.7,8.5Hz,1H),3.58(宽单峰,4H),2.72-2.59(m,2H),2.35-2.24(m,2H),2.02-1.07(m,25H),0.93(d,J＝7.0Hz,3H),0.89(d,J＝6.1Hz,3H),0.73(t,J＝12.1Hz,1H)；MS:MS m/z856.4(M++1)。
化合物3015的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3015：
化合物3015：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.27(宽单峰,1H),9.04(宽单峰,1H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.19(宽单峰,1H),7.11(d,J＝2.1Hz,1H),6.96(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),5.79(宽单峰,1H),5.58-5.45(m,1H),5.09-4.95(m,1H),4.89-4.72(m,1H),4.70-4.40(m,3H),3.98(s,3H),3.94-3.87(m,4H),3.67(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.72-2.59(m,2H),2.41-2.22(m,2H),1.95-0.66(m,28H)；MS:MS m/z 817.4(M++1)。
化合物3016和化合物3017的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3016和3017：
化合物3016：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 889.5(M++1)。
化合物3017：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.22(宽单峰,1H),8.97(宽单峰,1H),8.47(d,J＝8.9Hz,2H),7.98(d,J＝8.9Hz,1H),7.32(d,J＝2.1Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.13-7.04(m,3H),6.03(宽单峰,1H),5.59-5.46(m,1H),5.14-5.02(m,1H),4.76(七重峰,J＝6.0Hz,1H),4.67(d,J＝11.6Hz,1H),4.48(t,J＝8.5Hz,1H),4.02-3.93(m,4H),3.70(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.99-2.87(m,1H),2.79-2.62(m,2H),2.45-2.36(m,1H),2.34-2.21(m,1H),1.98-0.65(m,34H)；MS:MS m/z 889.5(M++1)。
化合物3018和化合物3019的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3018和3019：
化合物3018：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 910.4(M++1)。
化合物3019：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.26(宽单峰,1H),9.03(宽单峰,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.69(d,J＝8.9Hz,1H),6.83(d,J＝2.4Hz,1H),6.67(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),5.79(宽单峰,1H),5.58-5.45(m,1H),5.03(宽单峰,1H),4.89-4.70(m,1H),4.65-4.42(m,3H),3.94(dd,J＝11.6,3.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.73(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),3.59(宽单峰,4H),2.68-2.57(m,2H),2.37-2.22(m,2H),2.02-1.09(m,22H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H),0.75(t,J＝12.1Hz,1H)；MS:MS m/z 910.4(M++1)。
化合物3020的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3020：
化合物3020：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.41(宽单峰,1H),7.86(d,J＝8.9Hz,1H),7.78(d,J＝7.9Hz,1H),7.11(d,J＝2.4Hz,1H),6.99(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.77(宽单峰,1H),5.51(t,J＝9.6Hz,1H),5.35(td,J＝10.1,5.8Hz,1H),4.70(s,1H),4.60(s,1H),4.53(d,J＝11.3Hz,1H),4.44(dd,J＝9.5,7.3Hz,1H),3.98(s,3H),3.91(s,3H),3.87(dd,J＝11.4,3.2Hz,1H),3.66(dd,J＝10.5,8.1Hz,1H),2.51-2.46(m,1H),2.40-2.18(m,3H),1.89-1.75(m,3H),1.43(dd,J＝8.1,3.8Hz,1H),1.38-1.17(m,12H),1.05(s,3H),0.92(d,J＝7.0Hz,3H),0.90-0.82(m,5H),0.66(t,J＝11.3Hz,1H)；MS:MS m/z 871.4(M++1)。
化合物3021和化合物3022的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3021和3022：
化合物3021：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 943.5(M++1)。
化合物3022：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(宽单峰,1H),9.00(宽单峰,1H),8.47(d,J＝8.9Hz,2H),7.95(d,J＝8.9Hz,1H),7.85(d,J＝7.3Hz,1H),7.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.14(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.09(d,J＝9.2Hz,2H),6.04(宽单峰,1H),5.61-5.46(m,1H),5.18-5.01(m,1H),4.76(七重峰,J＝6.1Hz,1H),4.61(d,J＝11.3Hz,1H),4.52(t,J＝8.5Hz,1H),4.01-3.93(m,4H),3.69(dd,J＝10.7,7.6Hz,1H),3.00-2.86(m,1H),2.80-2.60(m,2H),2.47-2.36(m,1H),2.29(d,J＝12.8Hz,1H),1.99-0.67(m,31H)；MS:MS m/z 943.5(M++1)。
化合物3023和化合物3024的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3023和3024：
化合物3023：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 782.4(M++1)。
化合物3024：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(宽单峰,1H),9.10(宽单峰,1H),8.03(d,J＝6.1Hz,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(d,J＝5.8Hz,1H),7.46(t,J＝8.1Hz,1H),7.25-7.17(m,2H),5.84(宽单峰,1H),5.59-5.46(m,J＝4.6Hz,1H),4.98(t,J＝9.6Hz,1H),4.63(d,J＝11.0Hz,1H),4.53-4.43(m,1H),4.01-3.89(m,5H),2.77-2.58(m,2H),2.41-2.24(m,2H),2.01-0.67(m,33H)；MS:MS m/z 782.5(M++1)。
化合物3025和化合物3026的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3025和3026：
化合物3025：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 768.4(M++1)。
化合物3026：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),8.97(s,1H),8.03(d,J＝6.1Hz,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(d,J＝6.1Hz,1H),7.46(t,J＝8.1Hz,1H),7.25-7.17(m,2H),5.83(宽单峰,1H),5.58-5.48(m,1H),5.05(t,J＝9.9Hz,1H),4.63(d,J＝11.6Hz,1H),4.50-4.41(m,1H),4.02-3.87(m,5H),2.97-2.87(m,1H),2.77-2.59(m,2H),2.40-2.24(m,2H),2.01-1.85(m,2H),1.67-0.67(m,28H)；MS:MS m/z 768.4(M++1)。
化合物3027和化合物3028的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3027和3028：
化合物3027：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z836.4(M++1)。
化合物3028：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(宽单峰,1H),9.13(宽单峰,1H),8.04(d,J＝6.1Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H),7.55(d,J＝5.8Hz,1H),7.49(t,J＝8.1Hz,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),5.85(宽单峰,1H),5.59-5.47(m,1H),5.05-4.91(m,1H),4.62-4.47(m,2H),4.01-3.86(m,5H),2.76-2.59(m,2H),2.42-2.26(m,2H),2.02-1.85(m,2H),1.68-0.68(m,28H)；MS:MS m/z836.4(M++1)。
化合物3029和化合物3030的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3029和3030：
化合物3029：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-7-乙基-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。MS:MS m/z 767.4(M++1)。
化合物3030：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-7-乙基-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(宽单峰,1H),8.93(宽单峰,1H),8.03(d,J＝6.1Hz,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(d,J＝6.1Hz,1H),7.44(t,J＝8.1Hz,1H),7.23(d,J＝7.9Hz,1H),5.96(d,J＝9.2Hz,1H),5.88-5.79(m,1H),5.56-5.46(m,1H),5.12-5.00(m,1H),4.63(d,J＝10.4Hz,1H),4.40(dd,J＝9.9,7.2Hz,1H),4.07(t,J＝10.2Hz,1H),3.98(s,3H),3.95-3.87(m,1H),2.91(s,1H),2.79-2.57(m,2H),2.41-2.24(m,2H),2.00-0.69(m,31H)；MS:MSm/z 767.4(M++1)。
化合物3031和化合物3032的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3031和3032：
化合物3031：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z822.4(M++1)。
化合物3032：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),9.01(s,1H),8.04(d,J＝6.1Hz,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(d,J＝5.8Hz,1H),7.49(t,J＝8.1Hz,1H),7.24(d,J＝7.9Hz,1H),5.84(宽单峰,1H),5.60-5.47(m,1H),5.06(t,J＝9.8Hz,1H),4.56(d,J＝11.6Hz,1H),4.52-4.45(m,1H),3.98(s,3H),3.95-3.86(m,2H),2.97-2.88(m,1H),2.72-2.61(m,2H),2.40-2.25(m,2H),2.01-1.86(m,2H),1.67-0.67(m,25H)；MS:MS m/z 822.4(M++1)。
化合物3033和化合物3034的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3033和3034：
化合物3033：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-7-乙基-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。MS:MS m/z 781.5(M++1)。
化合物3034：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-7-乙基-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.06(宽单峰,1H),8.02(d,J＝5.8Hz,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(d,J＝6.1Hz,1H),7.45(t,J＝8.1Hz,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),5.96(d,J＝9.2Hz,1H),5.84(宽单峰,1H),5.56-5.47(m,1H),4.98(t,J＝10.1Hz,1H),4.64(d,J＝10.7Hz,1H),4.48-4.39(m,1H),4.07(t,J＝10.1Hz,1H),4.01-3.89(m,4H),2.80-2.69(m,1H),2.68-2.57(m,1H),2.42-2.24(m,2H),1.98-1.85(m,1H),1.76(宽单峰,1H),1.66-0.73(m,32H)；MS:MS m/z 781.4(M++1)。
化合物3035和化合物3036的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3035和3036：
化合物3035：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 768.4(M++1)。
化合物3036：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(宽单峰,1H),9.10(宽单峰,1H),8.02(d,J＝6.1Hz,1H),7.71(d,J＝7.9Hz,1H),7.53(d,J＝5.8Hz,1H),7.46(t,J＝8.1Hz,1H),7.23(d,J＝7.9Hz,1H),7.18(d,J＝7.9Hz,1H),5.83(宽单峰,1H),5.58-5.47(m,1H),5.09-4.90(m,1H),4.61(d,J＝11.9Hz,1H),4.52-4.45(m,1H),4.04-3.88(m,4H),3.72(t,J＝9.5Hz,1H),2.79-2.56(m,2H),2.40-2.24(m,2H),1.99-0.63(m,31H)；MS:MS m/z768.4(M++1)。
化合物3037和化合物3038的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3037和3038：
化合物3037：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z822.4(M++1)。
化合物3038：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(宽单峰,1H),9.14(s,1H),8.03(d,J＝5.8Hz,1H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(d,J＝5.8Hz,1H),7.49(t,J＝8.1Hz,1H),7.24(d,J＝7.9Hz,1H),5.84(宽单峰,1H),5.54(td,J＝10.1,6.1Hz,1H),4.98(t,J＝9.9Hz,1H),4.61-4.49(m,2H),3.98(s,3H),3.96-3.90(m,1H),3.71(dd,J＝10.7,7.9Hz,1H),2.73-2.60(m,2H),2.40-2.26(m,2H),1.96-1.79(m,2H),1.70(dd,J＝12.8,7.3Hz,1H),1.62(dd,J＝8.2,5.2Hz,1H),1.52(dd,J＝9.3,5.3Hz,1H),1.48-0.84(m,22H),0.76(t,J＝12.2Hz,1H)；MS:MS m/z822.4(M++1)。
化合物3039的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3039：
化合物3039：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),9.02(宽单峰,1H),8.03(d,J＝6.1Hz,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(d,J＝5.8Hz,1H),7.46(t,J＝8.1Hz,1H),7.23(d,J＝7.9Hz,1H),7.19(d,J＝7.9Hz,1H),5.82(宽单峰,1H),5.58-5.47(m,1H),5.07-4.95(m,1H),4.91-4.73(m,1H),4.67-4.40(m,3H),3.98(s,3H),3.95-3.89(m,1H),3.73(dd,J＝10.5,8.4Hz,1H),2.73-2.57(m,2H),2.36-2.24(m,2H),1.96-1.75(m,2H),1.69(宽单峰,1H),1.60-0.83(m,24H),0.73(t,J＝12.2Hz,1H)；MS:MS m/z786.4(M++1)。
化合物3040的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3040：
化合物3040：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),9.06(s,1H),8.04(d,J＝5.8Hz,1H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(d,J＝6.1Hz,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),7.24(d,J＝7.9Hz,1H),5.83(宽单峰,1H),5.57-5.46(m,1H),5.00(t,J＝10.1Hz,1H),4.92-4.71(m,1H),4.65-4.44(m,3H),3.98(s,3H),3.95-3.89(m,1H),3.71(dd,J＝10.8,8.1Hz,1H),2.71-2.59(m,2H),2.42-2.25(m,2H),1.96-1.79(m,2H),1.75-1.03(m,16H),0.99-0.85(m,6H),0.75(t,J＝12.2Hz,1H)；MS:MS m/z 840.4(M++1)。
化合物3041和化合物3042的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3041和3042：
化合物3041：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 848.5(M++1)。
化合物3042：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.22(宽单峰,1H),8.94(宽单峰,1H),8.29-8.21(m,2H),8.06(d,J＝9.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.41-7.31(m,3H),7.22(宽单峰,1H),7.10(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.97(宽单峰,1H),5.60-5.46(m,1H),5.15-5.00(m,1H),4.71-4.57(m,1H),4.51-4.39(m,1H),4.00-3.89(m,4H),3.80-3.71(m,1H),2.91(s,1H),2.79-2.64(m,2H),2.44-2.23(m,2H),2.00-0.67(m,28H)；MS:MS m/z848.5(M++1)。
化合物3043和化合物3044的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3043和3044：
化合物3043：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z902.4(M++1)。
化合物3044：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),8.98(s,1H),8.28-8.21(m,2H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.41-7.34(m,3H),7.13(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),5.99(宽单峰,1H),5.59-5.48(m,1H),5.07(t,J＝9.8Hz,1H),4.57(d,J＝11.3Hz,1H),4.50(dd,J＝10.1,7.0Hz,1H),4.01-3.89(m,4H),3.74(dd,J＝10.7,7.9Hz,1H),2.99-2.88(m,1H),2.77-2.64(m,2H),2.43-2.25(m,2H),1.98-1.80(m,2H),1.73(dd,J＝12.7,6.6Hz,1H),1.65-1.52(m,2H),1.50-0.84(m,19H),0.76(t,J＝12.2Hz,1H)；MS:MS m/z 902.4(M++1)。
化合物3045和化合物3046的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3045和3046：
化合物3045：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MS m/z872.5(M++1)。
化合物3046：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(宽单峰,1H),8.91(宽单峰,1H),8.29-8.20(m,2H),8.04(d,J＝8.9Hz,1H),7.93(s,1H),7.46-7.33(m,4H),7.16(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),5.97(宽单峰,1H),5.59-5.41(m,1H),5.19-4.99(m,1H),4.70(t,J＝6.7Hz,1H),4.60-4.38(m,2H),3.99(d,J＝7.9Hz,1H),3.93(s,3H),3.79(t,J＝9.6Hz,1H),2.98-2.83(m,1H),2.79-2.60(m,2H),2.45-2.20(m,2H),2.05-0.29(m,27H)；MS:MS m/z 872.5(M++1)。
化合物3047和化合物3048的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3047和3048：
化合物3047：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z894.6(M++1)。
化合物3048：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.24(宽单峰,1H),8.78(宽单峰,1H),8.22(d,J＝2.1Hz,1H),8.16(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),8.05(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.37-7.30(m,2H),7.19(d,J＝8.2Hz,1H),7.07(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),5.96(宽单峰,1H),5.55-5.40(m,1H),5.34-5.06(m,1H),4.58(d,J＝10.4Hz,1H),4.43(t,J＝8.2Hz,1H),4.01-3.89(m,7H),3.81-3.72(m,1H),2.89-2.80(m,1H),2.72-2.57(m,2H),2.43-2.23(m,2H),1.99-0.63(m,28H)；MS:MS m/z 894.5(M++1)。
化合物3049和化合物3050的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3049和3050：
化合物3049：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z878.5(M++1)。
化合物3050：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.23(宽单峰,1H),8.89(宽单峰,1H),8.08-7.98(m,3H),7.90(s,1H),7.38-7.29(m,2H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H),7.08(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),5.96(宽单峰,1H),5.56-5.40(m,1H),5.30-5.05(m,1H),4.63-4.53(m,1H),4.43(t,J＝8.5Hz,1H),4.02-3.89(m,7H),3.76(dd,J＝10.5,8.7Hz,1H),2.88-2.80(m,1H),2.72-2.60(m,2H),2.44-2.23(m,2H),2.00-0.62(m,28H)；MS:MS m/z878.6(M++1)。
化合物3051和化合物3052的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3051和3052：
化合物3051：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 948.6(M++1)。
化合物3052：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.16(d,J＝2.1Hz,1H),8.09(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),8.05(d,J＝9.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.9Hz,1H),7.04(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),5.99(宽单峰,1H),5.61-5.52(m,1H),4.74(d,J＝11.6Hz,1H),4.66-4.58(m,2H),4.08(dd,J＝11.6,3.4Hz,1H),3.95(d,J＝8.9Hz,6H),3.87(d,J＝10.7Hz,1H),2.94-2.88(m,1H),2.79(dd,J＝13.9,7.2Hz,1H),2.68-2.59(m,1H),2.54-2.45(m,1H),2.43-2.32(m,1H),2.02-1.92(m,1H),1.91-1.84(m,1H),1.80(dd,J＝13.1,5.2Hz,1H),1.74(dd,J＝8.1,5.3Hz,1H),1.57(dd,J＝9.5,5.2Hz,1H),1.54-0.77(m,20H)；MS:MS m/z 948.6(M++1)。
化合物3053和化合物3054的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3053和3054：
化合物3053：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MS m/z 918.5(M++1)。
化合物3054：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.16(s,1H),8.08(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),8.04(d,J＝8.9Hz,1H),7.68(s,1H),7.23(d,J＝2.1Hz,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.02(宽单峰,1H),5.58-5.47(m,1H),4.67(t,J＝6.7Hz,1H),4.65-4.55(m,2H),4.10(dd,J＝11.6,3.4Hz,1H),3.99-3.91(m,7H),2.92-2.85(m,1H),2.80(dd,J＝13.7,7.0Hz,1H),2.61(宽单峰,1H),2.54-2.45(m,1H),2.41-2.28(m,1H),2.07-0.76(m,26H),0.41-0.29(m,2H)；MS:MS m/z918.5(M++1)。
化合物3055和化合物3056的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3055和3056：
化合物3055：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 932.5(M++1)。
化合物3056：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.05(d,J＝9.2Hz,1H),8.01-7.89(m,2H),7.69(s,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(t,J＝8.7Hz,1H),7.04(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.00(宽单峰,1H),5.57(td,J＝9.9,6.1Hz,1H),4.74(d,J＝11.3Hz,1H),4.67-4.58(m,2H),4.09(dd,J＝11.6,3.7Hz,1H),3.95(d,J＝2.7Hz,6H),3.87(d,J＝10.7Hz,1H),2.95-2.88(m,1H),2.79(dd,J＝13.7,7.3Hz,1H),2.70-2.60(m,1H),2.49(ddd,J＝13.9,10.1,4.1Hz,1H),2.44-2.32(m,1H),2.01-1.92(m,1H),1.91-1.84(m,1H),1.80(dd,J＝13.1,5.5Hz,1H),1.74(dd,J＝8.4,5.3Hz,1H),1.60-0.92(m,20H),0.83(t,J＝11.4Hz,1H)；MS:MS m/z 932.5(M++1)。
化合物3057和化合物3058的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3057和3058：
化合物3057：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MS m/z 902.6(M++1)。
化合物3058：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.04(d,J＝8.9Hz,1H),8.00-7.88(m,2H),7.69(s,1H),7.23(d,J＝2.1Hz,1H),7.19(t,J＝8.7Hz,1H),7.06(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.01(宽单峰,1H),5.54-5.45(m,1H),4.67(t,J＝6.9Hz,1H),4.64-4.55(m,2H),4.12(dd,J＝11.4,3.5Hz,1H),4.00-3.92(m,7H),2.91-2.76(m,2H),2.60-2.47(m,2H),2.40-2.27(m,1H),2.06-0.74(m,26H),0.41-0.29(m,2H)；MS:MS m/z 902.6(M++1)。
化合物3059和化合物3060的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3059和3060：
化合物3059：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z906.8(M++1)。
化合物3060：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.22(宽单峰,1H),8.94(宽单峰,1H),8.08-7.95(m,3H),7.90(s,1H),7.38-7.29(m,2H),7.21(d,J＝7.0Hz,1H),7.08(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),5.98(宽单峰,1H),5.61-5.46(m,1H),5.13-5.00(m,1H),4.75(七重峰,J＝6.0Hz,1H),4.65-4.54(m,1H),4.45(t,J＝8.5Hz,1H),4.01-3.88(m,4H),3.80-3.71(m,1H),2.91(s,1H),2.79-2.62(m,2H),2.43-2.24(m,2H),2.02-0.63(m,34H)；MS:MS m/z 906.8(M++1)。
化合物3061和化合物3062的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3061和3062：
化合物3061：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z920.7(M++1)。
化合物3062：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.07(宽单峰,1H),9.08(宽单峰,1H),8.08-7.94(m,4H),7.90(s,1H),7.37-7.30(m,2H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),7.08(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.00(宽单峰,1H),5.59-5.48(m,1H),4.99(t,J＝9.3Hz,1H),4.75(七重峰,J＝6.1Hz,1H),4.61(d,J＝11.0Hz,1H),4.49(t,J＝8.1Hz,1H),4.03-3.95(m,1H),3.92(s,3H),3.80-3.71(m,1H),2.78-2.62(m,2H),2.42-2.28(m,2H),1.99-0.84(m,35H),0.76(t,J＝12.7Hz,1H)；MS:MS m/z 920.8(M++1)。
化合物3063和化合物3064的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3063和3064：
化合物3063：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 960.8(M++1)。
化合物3064：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),8.98(宽单峰,1H),8.06-7.95(m,3H),7.91(s,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.29(m,2H),7.12(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.00(宽单峰,1H),5.59-5.48(m,1H),5.07(t,J＝9.3Hz,1H),4.75(七重峰,J＝6.0Hz,1H),4.62-4.45(m,2H),4.01-3.89(m,4H),3.74(dd,J＝10.7,7.9Hz,1H),2.98-2.88(m,1H),2.74-2.62(m,2H),2.42-2.24(m,2H),1.99-0.70(m,31H)；MS:MS m/z 960.8(M++1)。
化合物3065和化合物3066的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3065和3066：
化合物3065：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯。MS:MSm/z 918.8(M++1)。
化合物3066：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.22(宽单峰,1H),8.93(宽单峰,1H),8.06-7.95(m,3H),7.90(s,1H),7.52(宽单峰,1H),7.38-7.29(m,2H),7.11(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.99(宽单峰,1H),5.63-5.42(m,1H),5.19-5.00(m,1H),4.75(七重峰,J＝6.1Hz,2H),4.61-4.38(m,2H),4.03-3.96(m,1H),3.93(s,3H),3.78(t,J＝9.6Hz,1H),3.52-3.41(m,2H),2.91(s,1H),2.77-2.61(m,2H),2.45-2.22(m,2H),2.01-0.65(m,27H),0.35-0.18(m,4H)；MS:MS m/z 918.9(M++1)。
化合物3067和化合物3068的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3067和3068：
化合物3067：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯。MS:MS m/z 932.8(M++1)。
化合物3068：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.07(宽单峰,1H),9.06(宽单峰,1H),8.05-7.93(m,3H),7.90(s,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.37-7.30(m,2H),7.11(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.02(宽单峰,1H),5.61-5.48(m,1H),5.07-4.95(m,1H),4.75(七重峰,J＝6.1Hz,1H),4.61-4.45(m,2H),4.01(dd,J＝11.1,3.2Hz,1H),3.96-3.90(m,3H),3.78(dd,J＝10.5,8.7Hz,1H),3.50-3.39(m,2H),2.78-2.63(m,2H),2.43-2.27(m,2H),2.00-0.67(m,31H),0.34-0.17(m,4H)；MS:MS m/z932.9(M++1)。
化合物3069和化合物3070的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3069和3070：
化合物3069：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MS m/z 930.8(M++1)。
化合物3070：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.22(宽单峰,1H),8.90(宽单峰,1H),8.06-7.95(m,3H),7.91(s,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.29(m,2H),7.14(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),5.99(宽单峰,1H),5.60-5.44(m,1H),5.17-5.02(m,1H),4.82-4.66(m,2H),4.57-4.40(m,2H),4.04-3.96(m,1H),3.93(s,3H),3.83-3.73(m,1H),2.97-2.87(m,1H),2.79-2.60(m,2H),2.44-2.20(m,2H),2.04-0.66(m,31H),0.45-0.32(m,2H)；MS:MS m/z 930.7(M++1)。
化合物3071和化合物3072的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3071和3072：
化合物3071：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MS m/z 944.8(M++1)。
化合物3072：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.07(宽单峰,1H),9.04(宽单峰,1H),8.04-7.94(m,3H),7.91(s,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.37-7.28(m,2H),7.14(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.02(宽单峰,1H),5.59-5.49(m,1H),5.06-4.94(m,1H),4.75(七重峰,J＝6.0Hz,1H),4.68(t,J＝6.6Hz,1H),4.55-4.46(m,2H),4.01(dd,J＝11.1,3.5Hz,1H),3.93(s,3H),3.83-3.75(m,1H),2.79-2.63(m,2H),2.42-2.25(m,2H),2.02-1.76(m,4H),1.72-0.71(m,30H),0.44-0.32(m,2H)；MS:MS m/z 944.7(M++1)。
化合物3073和化合物3074的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3073和3074：
化合物3073：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。MS:MS m/z 946.7(M++1)。
化合物3074：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(宽单峰,1H),8.93(宽单峰,1H),8.10(d,J＝7.3Hz,1H),8.05-7.95(m,3H),7.91(s,1H),7.37-7.30(m,2H),7.06(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),5.99(宽单峰,1H),5.60-5.45(m,1H),5.18-5.01(m,1H),4.82(五重峰,J＝6.9Hz,1H),4.75(七重峰,J＝6.0Hz,1H),4.60-4.50(m,1H),4.46(t,J＝8.2Hz,1H),3.99(d,J＝7.9Hz,1H),3.92(s,3H),3.81(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.91(s,1H),2.78-2.59(m,2H),2.44-2.23(m,2H),2.01-0.66(m,28H)；MS:MS m/z946.7(M++1)。
化合物3075和化合物3076的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3075和3076：
化合物3075：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。MS:MS m/z 960.7(M++1)。
化合物3076：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(宽单峰,1H),9.07(宽单峰,1H),8.10(d,J＝7.3Hz,1H),8.04-7.94(m,3H),7.91(s,1H),7.39-7.29(m,2H),7.06(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.01(宽单峰,1H),5.60-5.47(m,1H),5.06-4.96(m,1H),4.86-4.69(m,2H),4.64-4.44(m,2H),4.01(dd,J＝11.0,3.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.80(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.77-2.62(m,2H),2.44-2.27(m,2H),1.98-1.83(m,2H),1.80-0.67(m,29H)；MS:MS m/z 960.7(M++1)。
化合物3077和化合物3078的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3077和3078：
化合物3077：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 974.8(M++1)。
化合物3078：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(宽单峰,1H),9.07(宽单峰,1H),8.10(d,J＝7.3Hz,1H),8.04-7.94(m,3H),7.91(s,1H),7.39-7.29(m,2H),7.06(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.01(宽单峰,1H),5.60-5.47(m,1H),5.06-4.96(m,1H),4.86-4.69(m,2H),4.64-4.44(m,2H),4.01(dd,J＝11.0,3.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.80(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.77-2.62(m,2H),2.44-2.27(m,2H),1.98-1.83(m,2H),1.80-0.67(m,29H)；MS:MS m/z 974.8(M++1)。
化合物3079和化合物3080的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3079和3080：
化合物3079：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 916.7(M++1)。
化合物3080：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06(宽单峰,1H),9.11(宽单峰,1H),8.24(dd,J＝8.9,5.5Hz,2H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.41-7.31(m,3H),7.14(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.00(宽单峰,1H),5.61-5.47(m,1H),5.08-4.94(m,1H),4.64-4.47(m,2H),3.98(dd,J＝11.4,3.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.74(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.79-2.62(m,2H),2.43-2.26(m,2H),1.96-0.70(m,28H)；MS:MS m/z 916.7(M++1)。
化合物3081和化合物3082的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3081和3082：
化合物3081：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z862.7.7(M++1)。
化合物3082：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.07(宽单峰,1H),9.08(宽单峰,1H),8.23(dd,J＝8.9,5.8Hz,2H),8.06(d,J＝9.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.40-7.33(m,3H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),7.10(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.99(宽单峰,1H),5.60-5.48(m,1H),5.05-4.93(m,1H),4.68-4.60(m,1H),4.53-4.46(m,1H),3.98(dd,J＝11.0,3.1Hz,1H),3.93(s,3H),3.75(dd,J＝10.8,8.4Hz,1H),2.79-2.64(m,2H),2.43-2.26(m,2H),1.99-0.69(m,31H)；MS:MS m/z 862.7(M++1)。
化合物3083的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3083：
化合物3083：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(宽单峰,1H),9.08(宽单峰,1H),8.27-8.21(m,2H),8.11(d,J＝7.9Hz,1H),8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.41-7.33(m,3H),7.07(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.01(宽单峰,1H),5.59-5.48(m,1H),5.00(t,J＝9.2Hz,1H),4.80(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),4.57(d,J＝11.3Hz,1H),4.54-4.46(m,1H),4.00(dd,J＝11.3,3.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.81(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.79-2.63(m,2H),2.43-2.27(m,2H),2.00-1.84(m,2H),1.76-0.72(m,23H)；MS:MS m/z 902.7(M++1)。
化合物3084和化合物3085的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3084和3085：
化合物3084：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯。MS:MS m/z 874.8(M++1)。
化合物3085：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.07(宽单峰,1H),9.06(宽单峰,1H),8.23(dd,J＝8.5,5.5Hz,2H),8.04(d,J＝8.9Hz,1H),7.93(s,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.41-7.32(m,J＝17.7Hz,3H),7.13(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.01(宽单峰,1H),5.58-5.48(m,1H),5.06-4.94(m,1H),4.58(d,J＝11.3Hz,1H),4.51(t,J＝8.1Hz,1H),4.00(dd,J＝11.4,3.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.78(dd,J＝10.2,8.7Hz,1H),3.50-3.40(m,2H),2.79-2.63(m,2H),2.43-2.27(m,2H),2.00-1.81(m,2H),1.77-0.66(m,23H),0.37-0.16(m,4H)；MS:MS m/z 874.8(M++1)。
化合物3086和化合物3087的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3086和3087：
化合物3086：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MS m/z 886.7(M++1)。
化合物3087：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.07(宽单峰,1H),9.04(宽单峰,1H),8.29-8.19(m,2H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.40-7.33(m,3H),7.16(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.00(宽单峰,1H),5.59-5.46(m,1H),5.08-4.94(m,1H),4.69(t,J＝6.6Hz,1H),4.58-4.44(m,2H),4.00(dd,J＝11.4,3.5Hz,1H),3.96-3.91(m,3H),3.79(t,J＝9.8Hz,1H),2.79-2.64(m,2H),2.42-2.25(m,2H),2.03-1.77(m,4H),1.75-0.69(m,24H),0.43-0.32(m,2H)；MS:MS m/z 886.8(M++1)。
化合物3088和化合物3089的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3088和3089：
化合物3088：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 853.8(M++1)。
化合物3089：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.07(宽单峰,1H),9.06(宽单峰,1H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.22(d,J＝8.2Hz,1H),7.00(d,J＝2.1Hz,1H),6.72(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.45(s,1H),5.76(宽单峰,1H),5.61-5.47(m,1H),5.04-4.91(m,1H),4.52(d,J＝11.6Hz,1H),4.43(t,J＝8.4Hz,1H),3.95-3.89(m,1H),3.84(s,3H),3.80-3.72(m,5H),3.51-3.39(m,4H),2.71(宽单峰,1H),2.63-2.54(m,1H),2.40-2.22(m,2H),1.97-1.79(m,2H),1.76-0.83(m,28H),0.74(t,J＝12.4Hz,1H)；MS:MS m/z853.8(M++1)。
化合物3090和化合物3091的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3090和3091：
化合物3090：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯。MS:MSm/z 865.8(M++1)。
化合物3091：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(宽单峰,1H),9.04(宽单峰,1H),7.81(d,J＝8.9Hz,1H),7.54(d,J＝7.0Hz,1H),7.01(s,1H),6.79-6.73(m,1H),6.46(s,1H),5.76(宽单峰,1H),5.57-5.45(m,1H),5.12-4.94(m,1H),4.42(宽单峰,1H),3.95(dd,J＝11.4,3.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.77(t,J＝4.7Hz,5H),3.50-3.40(m,4H),2.61-2.54(m,2H),2.36-2.25(m,2H),1.98-0.65(m,31H),0.40-0.19(m,4H)；MS:MS m/z 865.8(M++1)。
化合物3092和化合物3093的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3092和3093：
化合物3092：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。MS:MSm/z 893.6(M++1)。
化合物3093：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(宽单峰,1H),9.06(宽单峰,1H),8.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.78(d,J＝9.2Hz,1H),7.01(d,J＝2.4Hz,1H),6.70(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.46(s,1H),5.77(宽单峰,1H),5.59-5.47(m,1H),5.03-4.92(m,2H),4.51-4.39(m,2H),3.95(dd,J＝11.4,3.5Hz,1H),3.87-3.80(m,4H),3.79-3.75(m,4H),3.50-3.39(m,4H),2.72-2.56(m,2H),2.41-2.22(m,2H),1.98-1.82(m,2H),1.75-1.66(m,1H),1.63-1.56(m,1H),1.55-0.70(m,21H)；MS:MS m/z893.7(M++1)。
化合物3094和化合物3095的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3094和3095：
化合物3094：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 907.7(M++1)。
化合物3095：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(宽单峰,1H),9.08(宽单峰,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.81(d,J＝9.2Hz,1H),7.01(d,J＝2.4Hz,1H),6.76(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.46(s,1H),5.76(宽单峰,1H),5.57-5.45(m,1H),5.15-4.90(m,1H),4.53-4.39(m,2H),3.97-3.89(m,1H),3.84(s,3H),3.80-3.74(m,5H),3.51-3.39(m,4H),2.69-2.55(m,2H),2.42-2.23(m,2H),1.97-1.81(m,2H),1.77-0.68(m,26H)；MS:MS m/z 907.7(M++1)。
化合物3096和化合物3097的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3096和3097：
化合物3096：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MS m/z 877.8(M++1)。
化合物3097：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.03(宽单峰,1H),9.00(宽单峰,1H),7.81(d,J＝8.9Hz,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(d,J＝2.1Hz,1H),6.78(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.47(s,1H),5.76(宽单峰,1H),5.58-5.45(m,1H),5.13-4.96(m,1H),4.81(t,J＝6.7Hz,1H),4.48-4.36(m,2H),3.95(dd,J＝11.0,3.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.83-3.75(m,5H),3.50-3.41(m,4H),2.63-2.53(m,2H),2.36-2.22(m,2H),2.08-1.79(m,4H),1.72-1.09(m,15H),0.99-0.67(m,9H),0.46-0.33(m,2H)；MS:MS m/z 877.7(M++1)。
化合物3098和化合物3099的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3098和3099：
化合物3098：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z893.8(M++1)。
化合物3099：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.20(宽单峰,1H),8.96(宽单峰,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.81(d,J＝9.2Hz,1H),7.01(d,J＝2.1Hz,1H),6.75(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.46(s,1H),5.75(宽单峰,1H),5.58-5.46(m,1H),5.13-4.99(m,1H),4.50-4.40(m,2H),3.93-3.88(m,1H),3.84(s,3H),3.80-3.73(m,5H),3.50-3.41(m,4H),2.91(s,1H),2.71-2.55(m,2H),2.36-2.24(m,2H),1.98-1.82(m,2H),1.71(宽单峰,1H),1.63-0.84(m,21H),0.74(t,J＝12.5Hz,1H)；MS:MS m/z893.7(M++1)。
化合物3100和化合物3101的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3100和3101：
化合物3100：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘代-2-(三氟甲基)丙-2-基酯。MS:MS m/z 899.8(M++1)。
化合物3101：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘代-2-(三氟甲基)丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.20(宽单峰,1H),8.95(宽单峰,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.81(d,J＝9.2Hz,1H),7.01(d,J＝2.1Hz,1H),6.75(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.46(s,1H),5.75(宽单峰,1H),5.58-5.45(m,1H),5.18-5.04(m,1H),4.53-4.38(m,2H),3.93-3.88(m,1H),3.84(s,3H),3.80-3.73(m,5H),3.51-3.40(m,4H),2.91(s,1H),2.69-2.55(m,2H),2.36-2.22(m,2H),1.97-1.80(m,2H),1.77-1.67(m,1H),1.65-0.85(m,15H),0.73(t,J＝12.2Hz,1H)；MS:MS m/z899.8(M++1)。
化合物3102和化合物3103的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3102和3103：
化合物3102：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。MS:MS m/z879.7(M++1)。
化合物3103：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.20(宽单峰,1H),8.91(宽单峰,1H),8.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.9Hz,1H),7.01(d,J＝2.1Hz,1H),6.70(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.46(s,1H),5.75(宽单峰,1H),5.57-5.47(m,1H),5.14-5.04(m,1H),5.04-4.93(m,1H),4.49-4.34(m,2H),3.97-3.90(m,1H),3.86-3.80(m,4H),3.79-3.75(m,4H),3.53-3.39(m,4H),2.91(s,1H),2.70-2.55(m,2H),2.35-2.24(m,2H),2.01-1.84(m,2H),1.77-1.66(m,1H),1.63-0.81(m,18H),0.75(t,J＝12.4Hz,1H)；MS:MS m/z879.7(M++1)。
化合物3104和化合物3105的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3104和3105：
化合物3104：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MS m/z863.8(M++1)。
化合物3105：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.20(宽单峰,1H),8.89(宽单峰,1H),7.81(d,J＝9.2Hz,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(d,J＝2.4Hz,1H),6.78(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.47(s,1H),5.75(宽单峰,1H),5.61-5.44(m,1H),5.23-4.98(m,1H),4.82(t,J＝6.7Hz,1H),4.44-4.34(m,2H),3.96-3.90(m,J＝3.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.83-3.73(m,5H),3.52-3.40(m,4H),2.94-2.86(m,1H),2.63-2.54(m,2H),2.34-2.22(m,2H),2.08-1.80(m,4H),1.74-0.84(m,20H),0.72(t,J＝12.4Hz,1H),0.47-0.34(m,2H)；MS:MS m/z 863.8(M++1)。
化合物3106和化合物3107的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3106和3107：
化合物3106：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 839.7(M++1)。
化合物3107：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.23(宽单峰,1H),8.93(宽单峰,1H),7.84(d,J＝8.9Hz,1H),7.20(d,J＝5.8Hz,1H),7.00(d,J＝2.1Hz,1H),6.72(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.45(s,1H),5.73(宽单峰,1H),5.63-5.44(m,1H),5.20-5.00(m,1H),4.58-4.45(m,1H),4.42-4.32(m,1H),3.94-3.87(m,1H),3.84(s,3H),3.81-3.73(m,5H),3.52-3.39(m,4H),2.95-2.84(m,1H),2.67-2.55(m,2H),2.34-2.19(m,2H),2.01-0.84(m,31H),0.71(t,J＝12.4Hz,1H)；MS:MS m/z 839.6(M++1)。
化合物3110和化合物3111的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3110和3111：
化合物3110：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MS m/z 835.6(M++1)。
化合物3111：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(宽单峰,1H),9.04(宽单峰,1H),7.76(d,J＝9.2Hz,1H),7.45(d,J＝8.9Hz,1H),6.96(d,J＝2.4Hz,1H),6.68(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.24(s,1H),5.78(宽单峰,1H),5.60-5.48(m,1H),5.04-4.94(m,1H),4.81(t,J＝6.7Hz,1H),4.47-4.37(m,2H),3.99(dd,J＝11.3,3.7Hz,1H),3.87-3.77(m,4H),3.11-3.05(m,6H),2.74-2.58(m,2H),2.37-2.24(m,2H),2.08-1.80(m,4H),1.72-1.09(m,16H),0.97-0.85(m,8H),0.75(t,J＝12.1Hz,1H),0.47-0.32(m,2H)；MS:MS m/z 835.5(M++1)。
化合物3112和化合物3113的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3112和3113：
化合物3112：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。MS:MS m/z 851.5(M++1)。
化合物3113：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),9.07(宽单峰,1H),8.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.9Hz,1H),6.95(d,J＝2.4Hz,1H),6.61(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.24(s,1H),5.78(宽单峰,1H),5.58-5.48(m,1H),5.05-4.92(m,2H),4.49-4.40(m,2H),3.99(dd,J＝11.0,3.7Hz,1H),3.87-3.78(m,4H),3.07(s,6H),2.72-2.58(m,2H),2.39-2.24(m,2H),1.99-1.84(m,2H),1.76-1.66(m,1H),1.60(d,J＝5.5Hz,1H),1.55-1.09(m,12H),0.97-0.73(m,9H)；MS:MS m/z 851.5(M++1)。
化合物3114和化合物3115的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3114和3115：
化合物3114：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘代-2-(三氟甲基)丙-2-基酯。MS:MS m/z 871.6(M++1)。
化合物3115：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘代-2-(三氟甲基)丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(宽单峰,1H),9.11(宽单峰,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.76(d,J＝9.2Hz,1H),6.95(d,J＝2.4Hz,1H),6.65(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.23(s,1H),5.77(宽单峰,1H),5.53(宽单峰,1H),5.05-4.90(m,1H),4.53-4.39(m,2H),3.95(dd,J＝11.3,3.7Hz,1H),3.83(s,3H),3.76(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),3.07(s,6H),2.73-2.58(m,2H),2.40-2.25(m,2H),1.97-1.81(m,2H),1.76-1.10(m,11H),0.97-0.84(m,8H),0.76(t,J＝12.4Hz,1H)；MS:MS m/z 871.6(M++1)。
化合物3118和化合物3119的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3118和3119：
化合物3118：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 891.5(M++1)。
化合物3119：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.11(宽单峰,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.75(d,J＝9.2Hz,1H),6.91(d,J＝2.1Hz,1H),6.61(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.05(s,1H),5.76(宽单峰,1H),5.59-5.49(m,1H),4.97(t,J＝9.9Hz,1H),4.51-4.40(m,2H),3.97(dd,J＝11.3,3.7Hz,1H),3.83(s,3H),3.77(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),3.52-3.39(m,4H),2.75-2.59(m,2H),2.40-2.24(m,2H),2.04-1.82(m,6H),1.74-1.66(m,1H),1.65-1.59(m,1H),1.56-1.23(m,14H),1.20-1.09(m,1H),0.98-0.86(m,8H),0.76(t,J＝12.2Hz,1H)；MS:MS m/z 891.5(M++1)。
化合物3120和化合物3121的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3120和3121：
化合物3120：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 797.5(M++1)。
化合物3121：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),8.94(s,1H),7.79(d,J＝8.9Hz,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,1H),6.94(d,J＝2.1Hz,1H),6.62(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.23(s,1H),5.75(宽单峰,1H),5.58-5.48(m,1H),5.05(t,J＝9.9Hz,1H),4.49(d,J＝10.7Hz,1H),4.43-4.36(m,1H),3.94(dd,J＝11.3,3.5Hz,1H),3.83(s,3H),3.77(dd,J＝10.5,8.7Hz,1H),3.07(s,6H),2.96-2.88(m,1H),2.73-2.58(m,2H),2.36-2.23(m,2H),1.98-1.79(m,2H),1.71(dd,J＝12.5,7.3Hz,1H),1.64-1.50(m,2H),1.49-0.85(m,22H),0.73(t,J＝12.7Hz,1H)；MS:MS m/z 797.5(M++1)。
化合物3122和化合物3123的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3122和3123：
化合物3122：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z829.5(M++1)。
化合物3123：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.81(d,J＝9.2Hz,1H),6.85(d,J＝2.1Hz,1H),6.68(d,J＝8.9Hz,1H),6.61(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.19(s,1H),5.82(宽单峰,1H),5.52(td,J＝10.0,6.0Hz,1H),5.07(宽单峰,1H),4.86-4.72(m,1H),4.64-4.49(m,3H),4.06(dd,J＝11.4,3.8Hz,1H),3.96-3.90(m,1H),3.85(s,3H),3.10(s,6H),2.72(dd,J＝13.7,7.3Hz,1H),2.63(q,J＝9.3Hz,1H),2.45-2.31(m,2H),1.97-1.08(m,21H),1.02-0.95(m,6H),0.85-0.76(m,1H)；MS:MS m/z 829.5(M++1)。
化合物3124和化合物3125的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3125和3126：
化合物3125：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 879.5(M++1)。
化合物3126：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),9.00(s,1H),7.76(d,J＝8.9Hz,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H),6.95(d,J＝2.4Hz,1H),6.64(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.24(s,1H),5.77(宽单峰,1H),5.57-5.45(m,1H),5.01(t,J＝9.9Hz,1H),4.88-4.72(m,1H),4.62-4.47(m,1H),4.46-4.40(m,2H),3.96(dd,J＝11.1,3.5Hz,1H),3.83(s,3H),3.77(dd,J＝10.4,8.5Hz,1H),3.07(s,6H),2.73-2.58(m,2H),2.36-2.26(m,2H),1.98-1.79(m,2H),1.75-1.08(m,19H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.91(d,J＝6.4Hz,3H),0.76(t,J＝12.1Hz,1H)；MS:MS m/z 879.5(M++1)。
化合物3126和化合物3127的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3126和3127：
化合物3126：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 883.4(M++1)。
化合物3127：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.81(d,J＝8.9Hz,1H),6.87(d,J＝2.1Hz,1H),6.64(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.21(s,1H),5.83(宽单峰,1H),5.57(td,J＝10.1,5.8Hz,1H),5.07(t,J＝9.5Hz,1H),4.87-4.73(m,1H),4.67(d,J＝11.6Hz,1H),4.64-4.51(m,2H),4.04(dd,J＝11.3,3.4Hz,1H),3.90-3.84(m,4H),3.11(s,6H),2.72(dd,J＝13.7,7.0Hz,1H),2.65(q,J＝9.1Hz,1H),2.47-2.32(m,2H),2.02-1.38(m,12H),1.32-1.11(m,6H),1.00(d,J＝7.0Hz,3H),0.98(d,J＝6.4Hz,3H),0.86-0.76(m,1H)；MS:MS m/z 883.7(M++1)。
化合物3128的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3128：
化合物3128：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.79(d,J＝8.9Hz,1H),6.87(d,J＝2.4Hz,1H),6.61(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.21(s,1H),5.85(宽单峰,1H),5.57(td,J＝10.1,5.6Hz,1H),5.03(t,J＝9.9Hz,1H),4.86-4.74(m,2H),4.70-4.48(m,3H),4.04(dd,J＝11.3,3.7Hz,1H),3.93(d,J＝11.0Hz,1H),3.85(s,3H),3.10(s,6H),2.73(dd,J＝13.9,7.2Hz,1H),2.65(q,J＝9.2Hz,1H),2.47-2.32(m,2H),2.01-1.85(m,2H),1.79(dd,J＝13.3,5.6Hz,1H),1.73-1.37(m,6H),1.30-1.12(m,6H),1.06-0.94(m,6H),0.91-0.75(m,1H)；MS:MS m/z 869.5(M++1)。
化合物3129和化合物3130的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3129和3130：
化合物3129：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 851.1(M++1)。
化合物3130：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(宽单峰,1H),8.96(宽单峰,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.76(d,J＝8.9Hz,1H),6.95(d,J＝2.4Hz,1H),6.65(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.23(s,1H),5.75(宽单峰,1H),5.62-5.44(m,1H),5.21-4.98(m,1H),4.43(d,J＝8.2Hz,2H),3.94(dd,J＝11.1,3.5Hz,1H),3.83(s,3H),3.76(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),3.07(s,6H),2.92-2.82(m,1H),2.70-2.56(m,2H),2.36-2.23(m,2H),1.97-1.80(m,2H),1.73(宽单峰,1H),1.63-0.84(m,21H),0.73(t,J＝11.7Hz,1H)；MS:MS m/z 851.1(M++1)。
化合物3131和化合物3132的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3131和3132：
化合物3131：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 847.1(M++1)。
化合物3132：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(宽单峰,1H),8.95(宽单峰,1H),7.76(d,J＝9.2Hz,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),6.95(d,J＝2.4Hz,1H),6.64(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.23(s,1H),5.75(宽单峰,1H),5.61-5.46(m,1H),5.19-4.99(m,1H),4.52-4.34(m,2H),3.95(dd,J＝11.0,3.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.77(dd,J＝10.5,8.7Hz,1H),3.07(s,6H),2.96-2.84(m,1H),2.75-2.57(m,2H),2.31(ddd,J＝13.4,9.8,4.0Hz,2H),1.99-0.85(m,27H),0.75(t,J＝12.4Hz,1H)；MS:MS m/z847.1(M++1)。
化合物3133和化合物3134的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3133和3134：
化合物3133：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。MS:MSm/z 837.4(M++1)。
化合物3134：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),8.94(宽单峰,1H),8.12(d,J＝7.9Hz,1H),7.73(d,J＝9.2Hz,1H),6.95(d,J＝2.4Hz,1H),6.61(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.24(s,1H),5.77(宽单峰,1H),5.59-5.48(m,1H),5.06(t,J＝9.6Hz,1H),5.00(dt,J＝13.6,6.9Hz,1H),4.47-4.37(m,2H),3.97(dd,J＝11.0,3.4Hz,1H),3.87-3.79(m,4H),3.07(s,6H),2.92(d,J＝8.2Hz,1H),2.71-2.59(m,2H),2.35-2.25(m,2H),1.99-1.83(m,2H),1.78-1.67(m,1H),1.64-1.51(m,2H),1.50-0.81(m,16H),0.77(t,J＝11.9Hz,1H)；MS:MS m/z 837.7(M++1)。
化合物3135和化合物3136的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3135和3136：
化合物3135：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(二甲基氨基)-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z811.6(M++1)。
化合物3136：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(二甲基氨基)-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(宽单峰,1H),9.09(宽单峰,1H),7.91(d,J＝9.2Hz,1H),7.44(s,1H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H),7.08(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),5.73(宽单峰,1H),5.59-5.48(m,1H),5.05-4.92(m,1H),4.56-4.38(m,2H),3.97-3.87(m,4H),3.79-3.70(m,1H),3.06(s,6H),2.70(宽单峰,2H),2.43-2.19(m,2H),1.97-1.78(m,2H),1.70(宽单峰,1H),1.60(宽单峰,1H),1.54-1.06(m,18H),0.98-0.84(m,8H),0.73(t,J＝11.7Hz,1H)；MS:MS m/z 811.6(M++1)。
化合物3137和化合物3138的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3137和3138：
化合物3137：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(二甲基氨基)-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 865.6(M++1)。
化合物3138：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(二甲基氨基)-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(宽单峰,1H),9.14(宽单峰,1H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(s,1H),7.11(dd,J＝9.3,2.6Hz,1H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),5.74(宽单峰,1H),5.58-5.47(m,1H),5.03-4.93(m,1H),4.54-4.40(m,2H),3.98-3.86(m,4H),3.72(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),3.05(s,6H),2.73-2.54(m,2H),2.42-2.21(m,2H),1.95-1.81(m,2H),1.76-1.65(m,1H),1.64-1.57(m,1H),1.55-1.09(m,15H),0.98-0.84(m,8H),0.75(t,J＝12.2Hz,1H)；MS:MS m/z 865.6(M++1)。
化合物3139和化合物3140的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3139和3140：
化合物3139：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 866.5(M++1)。
化合物3140：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(宽单峰,1H),9.12(宽单峰,1H),7.98(d,J＝8.9Hz,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.18(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.74(宽单峰,1H),5.57-5.45(m,1H),5.10-4.93(m,1H),4.55-4.40(m,2H),4.19(q,J＝7.0Hz,2H),3.96(s,3H),3.93-3.87(m,1H),3.71(dd,J＝10.5,8.1Hz,1H),2.70-2.54(m,2H),2.37-2.23(m,2H),1.94-1.08(m,22H),0.98-0.84(m,8H),0.73(宽单峰,1H)；MS:MS m/z 866.5(M++1)。
化合物3141和化合物3142的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3141和3142：
化合物3141：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(二甲基氨基)-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z829.6(M++1)。
化合物3142：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(二甲基氨基)-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),9.01(宽单峰,1H),7.91(d,J＝9.2Hz,1H),7.45(s,1H),7.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.08(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),5.71(宽单峰,1H),5.59-5.45(m,1H),4.99(t,J＝9.8Hz,1H),4.90-4.72(m,1H),4.64-4.36(m,3H),3.96-3.86(m,4H),3.80-3.71(m,1H),3.06(s,6H),2.73-2.54(m,2H),2.37-2.20(m,2H),1.97-1.77(m,2H),1.74-1.65(m,1H),1.61-1.04(m,18H),0.94(d,J＝7.0Hz,3H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H),0.73(t,J＝12.4Hz,1H)；MS:MS m/z829.6(M++1)。
化合物3143和化合物3144的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3143和3144：
化合物3143：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(二甲基氨基)-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 883.6(M++1)。
化合物3144：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(二甲基氨基)-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),9.05(s,1H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.46(s,1H),7.11(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),5.73(宽单峰,1H),5.58-5.46(m,1H),4.99(t,J＝9.9Hz,1H),4.90-4.73(m,1H),4.63-4.41(m,3H),3.96-3.86(m,4H),3.73(dd,J＝10.5,8.4Hz,1H),3.06(s,6H),2.66(q,J＝9.1Hz,1H),2.59(dd,J＝13.6,6.6Hz,1H),2.40-2.21(m,2H),1.94-1.79(m,2H),1.70(dd,J＝12.8,6.4Hz,1H),1.60-1.08(m,15H),0.94(d,J＝7.0Hz,3H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H),0.74(t,J＝12.4Hz,1H)；MS:MS m/z883.6(M++1)。
化合物3145和化合物3146的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3145和3146：
化合物3145：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 804.4(M++1)。
化合物3146：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.30(宽单峰,1H),9.05(宽单峰,1H),8.17(dd,J＝9.2,5.8Hz,1H),7.74-7.66(m,2H),7.48(td,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.16(宽单峰,1H),5.76(宽单峰,1H),5.59-5.46(m,1H),5.07-4.92(m,1H),4.91-4.71(m,1H),4.68-4.40(m,3H),3.97(s,3H),3.89(dd,J＝11.7,3.2Hz,1H),3.68(dd,J＝10.5,8.7Hz,1H),2.73-2.56(m,2H),2.36-2.22(m,2H),1.95-1.64(m,3H),1.62-1.01(m,18H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H),0.87(d,J＝6.4Hz,3H),0.77-0.65(m,1H)；MS:MS m/z804.4(M++1)。
化合物3147和化合物3148的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3147和3148：
化合物3147：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((5-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 772.5(M++1)。
化合物3148：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((5-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(宽单峰,1H),9.01(宽单峰,1H),8.03(d,J＝6.1Hz,1H),7.99-7.92(m,1H),7.49(t,J＝8.7Hz,1H),7.38(d,J＝5.8Hz,1H),7.15(d,J＝7.9Hz,1H),5.83(宽单峰,1H),5.59-5.45(m,1H),5.16-5.00(m,1H),4.61(d,J＝11.0Hz,1H),4.48(dd,J＝9.8,7.3Hz,1H),4.01(s,3H),3.89(dd,J＝11.3,3.4Hz,1H),3.68(dd,J＝10.5,8.4Hz,1H),2.96-2.86(m,1H),2.73-2.57(m,2H),2.37-2.23(m,2H),1.91(d,J＝9.8Hz,1H),1.85-1.75(m,1H),1.69(宽单峰,1H),1.64-1.50(m,2H),1.47-0.80(m,22H),0.71(t,J＝12.4Hz,1H)；MS:MS m/z 772.5(M++1)。
化合物3149和化合物3150的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3149和3150：
化合物3149：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((5-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z826.5(M++1)。
化合物3150：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((5-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.05-7.96(m,2H),7.45-7.36(m,2H),5.88(t,J＝3.4Hz,1H),5.59(td,J＝10.2,5.8Hz,1H),5.14(宽单峰,1H),4.74(d,J＝11.0Hz,1H),4.68-4.58(m,2H),4.03(s,3H),4.01(dd,J＝11.7,3.2Hz,1H),3.79(d,J＝10.7Hz,1H),2.96-2.89(m,1H),2.74(dd,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.70-2.60(m,1H),2.50-2.33(m,2H),2.01-1.91(m,1H),1.90-1.73(m,3H),1.58(dd,J＝9.6,5.3Hz,1H),1.53-1.41(m,2H),1.37-1.17(m,5H),1.13-1.04(m,2H),1.04-0.91(m,9H),0.85-0.77(m,1H)；MS:MS m/z 826.5(M++1)。
化合物3151和化合物3152的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3151和3152：
化合物3151：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((5-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MS m/z796.5(M++1)。
化合物3152：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((5-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.04-7.95(m,2H),7.48-7.37(m,2H),5.90(宽单峰,1H),5.56(td,J＝10.1,6.1Hz,1H),5.18(宽单峰,1H),4.66-4.58(m,3H),4.51(t,J＝6.9Hz,1H),4.06-3.99(m,4H),3.88(d,J＝11.0Hz,1H),2.94-2.88(m,1H),2.73(dd,J＝13.7,7.0Hz,1H),2.68-2.58(m,1H),2.44(ddd,J＝13.7,10.1,4.3Hz,1H),2.40-2.31(m,1H),2.01-1.92(m,2H),1.86(d,J＝6.1Hz,1H),1.78-1.69(m,3H),1.64(d,J＝14.6Hz,1H),1.58(dd,J＝9.5,5.2Hz,1H),1.52-0.90(m,15H),0.84-0.75(m,1H),0.38-0.29(m,1H),0.26(q,J＝4.2Hz,1H)；MS:MS m/z796.5(M++1)。
化合物3153和化合物3154的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3153和3154：
化合物3153：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 786.6(M++1)。
化合物3154：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(宽单峰,1H),9.09(宽单峰,1H),8.01(d,J＝6.1Hz,1H),7.51(d,J＝6.1Hz,1H),7.28(dd,J＝9.2,1.8Hz,1H),7.21(dd,J＝11.3,2.1Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),5.82(宽单峰,1H),5.58-5.45(m,1H),5.11-4.90(m,1H),4.61(d,J＝10.7Hz,1H),4.49(t,J＝6.9Hz,1H),4.01(s,3H),3.94-3.87(m,1H),3.68(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.74-2.55(m,2H),2.40-2.25(m,2H),1.97-1.04(m,24H),0.93(d,J＝7.0Hz,3H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H),0.73(t,J＝12.7Hz,1H)；MS:MS m/z 786.6(M++1)。
化合物3155和化合物3156的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3155和3156：
化合物3155：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z840.7(M++1)。
化合物3156：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.02(宽单峰,1H),9.11(宽单峰,1H),8.02(d,J＝6.1Hz,1H),7.83(d,J＝6.4Hz,1H),7.52(d,J＝5.8Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),7.23(dd,J＝11.1,2.3Hz,1H),5.82(宽单峰,1H),5.61-5.45(m,1H),5.10-4.87(m,1H),4.63-4.45(m,2H),4.01(s,3H),3.94-3.88(m,1H),3.69(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.73-2.56(m,2H),2.37-2.23(m,2H),1.95-0.83(m,27H),0.80-0.69(m,1H)；MS:MS m/z 840.7(M++1)。
化合物3157和化合物3158的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3157和3158：
化合物3157：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。MS:MS m/z826.6(M++1)。
化合物3158：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.01(宽单峰,1H),9.07(宽单峰,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),8.01(d,J＝6.1Hz,1H),7.52(d,J＝6.1Hz,1H),7.36(dd,J＝9.5,2.1Hz,1H),7.22(dd,J＝11.3,2.1Hz,1H),5.81(宽单峰,1H),5.59-5.47(m,1H),5.07-4.94(m,1H),4.78(五重峰,J＝6.9Hz,1H),4.56(d,J＝11.0Hz,1H),4.52-4.43(m,1H),4.01(s,3H),3.95-3.88(m,1H),3.78(dd,J＝10.7,7.9Hz,1H),2.66(宽单峰,2H),2.35-2.24(m,2H),1.98-1.81(m,2H),1.74-1.66(m,1H),1.64-1.57(m,1H),1.56-1.49(m,1H),1.49-1.07(m,11H),0.98-0.85(m,8H),0.78(t,J＝11.3Hz,1H)；MS:MS m/z826.6(M++1)。
化合物3159和化合物3160的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3159和3160：
化合物3159：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MS m/z810.7(M++1)。
化合物3160：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.03(宽单峰,1H),9.03(宽单峰,1H),8.01(d,J＝6.1Hz,1H),7.52(d,J＝6.1Hz,1H),7.41(宽单峰,1H),7.35(dd,J＝9.3,2.0Hz,1H),7.24(dd,J＝11.3,2.1Hz,1H),5.82(宽单峰,1H),5.60-5.43(m,1H),5.06-4.93(m,1H),4.70(t,J＝6.9Hz,1H),4.59-4.40(m,2H),4.02(s,3H),3.96-3.89(m,1H),3.74(dd,J＝10.7,8.5Hz,1H),2.74-2.56(m,2H),2.36-2.23(m,2H),2.01-1.07(m,19H),0.97-0.82(m,8H),0.74(宽单峰,1H),0.42-0.30(m,2H)；MS:MS m/z 810.7(M++1)。
化合物3161和化合物3162的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3161和3162：
化合物3161：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯。MS:MS m/z798.7(M++1)。
化合物3162：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.03(宽单峰,1H),9.04(宽单峰,1H),8.00(d,J＝6.1Hz,1H),7.54(d,J＝6.4Hz,1H),7.51(d,J＝6.1Hz,1H),7.38(dd,J＝9.5,2.1Hz,1H),7.23(dd,J＝11.3,2.1Hz,1H),5.80(宽单峰,1H),5.62-5.46(m,1H),5.10-4.91(m,1H),4.58(d,J＝9.8Hz,1H),4.51-4.39(m,1H),4.01(s,3H),3.95-3.88(m,1H),3.75(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),3.55-3.43(m,2H),2.64(d,J＝15.9Hz,2H),2.36-2.21(m,2H),1.99-0.84(m,24H),0.75(t,J＝11.9Hz,1H),0.35-0.15(m,4H)；MS:MS m/z798.7(M++1)。
化合物3163和化合物3164的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3163和3164：
化合物3163：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 772.7(M++1)。
化合物3164：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(宽单峰,1H),8.96(宽单峰,1H),8.01(d,J＝5.8Hz,1H),7.51(d,J＝5.8Hz,1H),7.31-7.25(m,1H),7.23-7.14(m,2H),5.80(宽单峰,1H),5.56-5.45(m,1H),5.12-5.00(m,1H),4.60(d,J＝7.9Hz,1H),4.51-4.39(m,1H),4.01(s,3H),3.88(dd,J＝11.1,2.9Hz,1H),3.68(dd,J＝10.4,8.5Hz,1H),2.96-2.83(m,1H),2.74-2.56(m,2H),2.38-2.24(m,2H),1.96-0.81(m,27H),0.72(t,J＝12.1Hz,1H)；MS:MS m/z772.7(M++1)。
化合物3165和化合物3166的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3165和3166：
化合物3165：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z826.6(M++1)。
化合物3166：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),8.99(宽单峰,1H),8.02(d,J＝6.1Hz,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(d,J＝6.1Hz,1H),7.28(dd,J＝9.3,2.0Hz,1H),7.23(dd,J＝11.3,2.1Hz,1H),5.81(宽单峰,1H),5.58-5.48(m,1H),5.06(t,J＝9.8Hz,1H),4.61-4.44(m,2H),4.01(s,3H),3.89(dd,J＝11.4,3.2Hz,1H),3.69(dd,J＝10.7,7.9Hz,1H),2.96-2.87(m,1H),2.72-2.59(m,2H),2.37-2.27(m,2H),1.96-1.79(m,2H),1.77-1.68(m,1H),1.65-1.53(m,2H),1.51-0.96(m,13H),0.94(d,J＝7.0Hz,3H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H),0.75(t,J＝12.7Hz,1H)；MS:MS m/z826.6(M++1)。
化合物3167和化合物3168的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3167和3168：
化合物3167：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MS m/z796.5(M++1)。
化合物3168：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),8.91(宽单峰,1H),8.01(d,J＝5.8Hz,1H),7.52(d,J＝5.8Hz,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),7.24(dd,J＝11.3,2.1Hz,1H),5.81(宽单峰,1H),5.59-5.47(m,1H),5.07(t,J＝9.8Hz,1H),4.72(t,J＝6.9Hz,1H),4.53(d,J＝11.3Hz,1H),4.48-4.40(m,1H),4.02(s,3H),3.90(dd,J＝11.1,2.9Hz,1H),3.74(dd,J＝10.5,8.7Hz,1H),2.96-2.88(m,1H),2.74-2.58(m,2H),2.35-2.24(m,2H),2.00-1.89(m,2H),1.88-1.75(m,2H),1.73-0.96(m,14H),0.93(d,J＝7.0Hz,3H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H),0.74(t,J＝12.4Hz,1H),0.41-0.32(m,2H)；MS:MS m/z 796.5(M++1)。
化合物3169和化合物3170的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3169和3170：
化合物3169：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。MS:MS m/z812.5(M++1)。
化合物3170：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),8.94(s,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),8.01(d,J＝5.8Hz,1H),7.52(d,J＝5.8Hz,1H),7.37(dd,J＝9.5,2.1Hz,1H),7.22(dd,J＝11.1,2.3Hz,1H),5.79(宽单峰,1H),5.57-5.47(m,1H),5.07(t,J＝9.6Hz,1H),4.81(dt,J＝13.5,6.8Hz,1H),4.55(d,J＝11.0Hz,1H),4.44(dd,J＝10.2,7.2Hz,1H),4.01(s,3H),3.90(dd,J＝11.1,2.9Hz,1H),3.78(dd,J＝10.5,7.8Hz,1H),2.96-2.87(m,1H),2.70-2.59(m,2H),2.36-2.24(m,2H),2.02-1.81(m,2H),1.77-1.66(m,1H),1.64-1.52(m,2H),1.50-1.31(m,2H),1.23(d,J＝6.7Hz,3H),1.20-0.86(m,11H),0.77(t,J＝12.4Hz,1H)；MS:MS m/z 812.4(M++1)。
化合物3171和化合物3172的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3171和3172：
化合物3171：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯。MS:MS m/z784.5(M++1)。
化合物3172：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.17(宽单峰,1H),8.91(宽单峰,1H),8.00(d,J＝6.1Hz,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.51(d,J＝6.1Hz,1H),7.39(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.23(dd,J＝11.3,2.1Hz,1H),5.79(宽单峰,1H),5.57-5.47(m,1H),5.13-5.01(m,1H),4.59(d,J＝11.0Hz,1H),4.49-4.37(m,1H),4.01(s,3H),3.89(dd,J＝11.3,3.1Hz,1H),3.75(dd,J＝10.4,8.2Hz,1H),3.55-3.44(m,2H),2.91(s,1H),2.64(d,J＝12.8Hz,2H),2.35-2.23(m,2H),1.99-1.79(m,2H),1.71(宽单峰,1H),1.64-1.51(m,2H),1.49-1.32(m,2H),1.25-0.88(m,14H),0.75(t,J＝12.1Hz,1H),0.36-0.18(m,4H)；MS:MS m/z 784.5(M++1)。
化合物3173和化合物3174的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3173和3174：
化合物3173：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 804.4(M++1)。
化合物3174：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.27(宽单峰,1H),9.01(宽单峰,1H),8.02(d,J＝6.1Hz,1H),7.51(d,J＝5.8Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),7.24-7.14(m,2H),5.81(宽单峰,1H),5.59-5.46(m,1H),5.07-4.95(m,1H),4.91-4.71(m,1H),4.67-4.40(m,3H),4.01(s,3H),3.91-3.88(m,J＝8.5Hz,1H),3.68(dd,J＝10.4,8.2Hz,1H),2.73-2.56(m,2H),2.36-2.23(m,2H),1.92-1.64(m,3H),1.61-1.04(m,18H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H),0.73(t,J＝12.5Hz,1H)；MS:MS m/z 804.4(M++1)。
化合物3175和化合物3176的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3175和3176：
化合物3175：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 858.4(M++1)。
化合物3176：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),9.03(宽单峰,1H),8.03(d,J＝5.8Hz,1H),7.85(d,J＝7.0Hz,1H),7.52(d,J＝5.8Hz,1H),7.29(dd,J＝9.2,1.8Hz,1H),7.23(dd,J＝11.3,2.1Hz,1H),5.81(宽单峰,1H),5.57-5.44(m,1H),5.01(t,J＝9.6Hz,1H),4.93-4.72(m,1H),4.64-4.45(m,3H),4.01(s,3H),3.95-3.87(m,1H),3.69(dd,J＝10.5,8.1Hz,1H),2.71-2.59(m,2H),2.40-2.25(m,2H),1.92-1.78(m,2H),1.75-1.66(m,1H),1.60-1.08(m,15H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H),0.75(t,J＝12.5Hz,1H)；MS:MS m/z 858.4(M++1)。
化合物3177和化合物3178的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3177和3178：
化合物3177：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。MS:MSm/z 858.4(M++1)。
化合物3178：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.25(宽单峰,1H),8.99(宽单峰,1H),8.13(d,J＝7.6Hz,1H),8.01(d,J＝6.1Hz,1H),7.52(d,J＝6.1Hz,1H),7.37(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.22(dd,J＝11.1,2.3Hz,1H),5.80(宽单峰,1H),5.57-5.47(m,1H),5.07-4.97(m,1H),4.91-4.72(m,2H),4.64-4.40(m,3H),4.01(s,3H),3.95-3.88(m,1H),3.79(dd,J＝10.7,7.9Hz,1H),2.63(d,J＝8.9Hz,2H),2.34-2.24(m,2H),1.95-1.79(m,2H),1.75-1.65(m,1H),1.59-1.10(m,12H),0.93(t,J＝7.5Hz,6H),0.77(t,J＝11.6Hz,1H)；MS:MS m/z 858.4(M++1)。
化合物3179和化合物3180的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3179和3180：
化合物3179：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 854.4(M++1)。
化合物3180：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.96(d,J＝6.1Hz,1H),7.57(d,J＝6.1Hz,1H),7.34(dd,J＝9.2,2.1Hz,1H),7.02(dd,J＝11.0,2.1Hz,1H),5.88(t,J＝3.4Hz,1H),5.56(td,J＝10.2,5.8Hz,1H),5.14(t,J＝9.8Hz,1H),4.88-4.74(m,1H),4.71(d,J＝11.9Hz,1H),4.66-4.51(m,2H),4.04-3.99(m,4H),3.82(d,J＝10.7Hz,1H),2.72(dd,J＝14.0,7.3Hz,1H),2.63(q,J＝9.2Hz,1H),2.45(ddd,J＝14.0,10.1,4.0Hz,1H),2.41-2.34(m,1H),1.98-1.77(m,4H),1.72-1.40(m,9H),1.33-1.10(m,6H),1.03-0.96(m,8H),0.81(t,J＝12.3Hz,1H)；MS:MS m/z 854.4(M++1)。
化合物3181和化合物3182的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3181和3182：
化合物3181：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z906.8(M++1)。
化合物3182：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.23(宽单峰,1H),8.93(宽单峰,1H),8.10(d,J＝8.5Hz,2H),7.85(s,1H),7.71(d,J＝11.3Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝8.9Hz,2H),5.96(宽单峰,1H),5.59-5.47(m,1H),5.07(t,J＝8.5Hz,1H),4.72(七重峰,J＝6.1Hz,1H),4.60(d,J＝11.3Hz,1H),4.51-4.43(m,1H),4.00(s,3H),3.94(dd,J＝11.0,3.1Hz,1H),3.72(dd,J＝10.4,8.5Hz,1H),2.97-2.87(m,1H),2.77-2.64(m,2H),2.42-2.25(m,2H),1.98-1.68(m,3H),1.66-1.51(m,2H),1.49-0.84(m,28H),0.75(t,J＝12.5Hz,1H)；MS:MS m/z 906.8(M++1)。
化合物3183和化合物3184的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3183和3184：
化合物3183：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z920.8(M++1)。
化合物3184：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.07(宽单峰,1H),9.06(宽单峰,1H),8.09(d,J＝8.9Hz,2H),7.85(s,1H),7.71(d,J＝11.3Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝8.9Hz,2H),5.97(宽单峰,1H),5.57-5.47(m,1H),5.06-4.94(m,1H),4.72(七重峰,J＝6.0Hz,1H),4.60(d,J＝13.4Hz,1H),4.55-4.46(m,1H),4.00(s,3H),3.96(dd,J＝11.3,3.1Hz,1H),3.72(dd,J＝10.5,8.4Hz,1H),2.79-2.62(m,2H),2.43-2.27(m,2H),1.97-0.84(m,36H),0.75(t,J＝12.2Hz,1H)；MS:MS m/z 920.8(M++1)。
化合物3185和化合物3186的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3185和3186：
化合物3185：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 974.7(M++1)。
化合物3186：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.09(宽单峰,1H),8.09(d,J＝8.9Hz,2H),7.86(s,1H),7.71(d,J＝11.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.07(d,J＝8.9Hz,2H),5.98(宽单峰,1H),5.54(d,J＝5.5Hz,1H),5.00(t,J＝9.6Hz,1H),4.73(七重峰,J＝6.1Hz,1H),4.59-4.48(m,2H),4.01(s,3H),3.97(dd,J＝11.4,3.2Hz,1H),3.74(dd,J＝10.7,7.9Hz,1H),2.74-2.63(m,2H),2.41-2.27(m,2H),1.96-1.79(m,2H),1.78-1.68(m,1H),1.65-1.58(m,1H),1.57-1.51(m,1H),1.50-1.09(m,28H),0.99-0.85(m,8H),0.78(t,J＝12.7Hz,1H)；MS:MS m/z974.7(M++1)。
化合物3187和化合物3188的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3187和3188：
化合物3187：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MS m/z 930.7(M++1)。
化合物3188：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),8.87(s,1H),8.10(d,J＝8.5Hz,2H),7.86(s,1H),7.81(d,J＝11.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.9Hz,2H),5.94(宽单峰,1H),5.58-5.48(m,1H),5.08(t,J＝10.1Hz,1H),4.84(t,J＝6.7Hz,1H),4.72(七重峰,J＝6.0Hz,1H),4.55(d,J＝11.3Hz,1H),4.45(dd,J＝10.1,7.0Hz,1H),4.01(s,3H),3.94(dd,J＝11.1,3.2Hz,1H),3.77(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.97-2.88(m,1H),2.80-2.64(m,2H),2.42-2.22(m,2H),2.06-1.79(m,4H),1.75-0.86(m,26H),0.76(t,J＝12.4Hz,1H),0.47-0.34(m,2H)；MS:MS m/z 930.7(M++1)。
化合物3189和化合物3190的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3189和3190：
化合物3189：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 960.8(M++1)。
化合物3190：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),8.95(s,1H),8.10(d,J＝8.9Hz,2H),7.87(s,2H),7.71(d,J＝11.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.9Hz,2H),5.96(宽单峰,1H),5.59-5.48(m,1H),5.08(t,J＝9.9Hz,1H),4.73(七重峰,J＝6.0Hz,1H),4.59-4.44(m,2H),4.01(s,3H),3.95(dd,J＝11.4,3.2Hz,1H),3.74(dd,J＝10.7,7.6Hz,1H),2.98-2.88(m,1H),2.80-2.63(m,2H),2.44-2.24(m,2H),1.99-1.81(m,2H),1.79-1.71(m,1H),1.65-1.53(m,2H),1.51-0.97(m,19H),0.95(d,J＝7.0Hz,3H),0.91(d,J＝6.1Hz,3H),0.77(t,J＝12.2Hz,1H)；MS:MS m/z960.8(M++1)。
化合物3191和化合物3192的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3191和3192：
化合物3191：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MS m/z 944.8(M++1)。
化合物3192：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.00(s,1H),8.09(d,J＝8.9Hz,2H),7.86(s,1H),7.80(d,J＝11.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.47(d,J＝7.9Hz,1H),7.07(d,J＝8.9Hz,2H),5.96(宽单峰,1H),5.58-5.48(m,1H),5.00(t,J＝9.8Hz,1H),4.82(t,J＝6.7Hz,1H),4.72(七重峰,J＝6.1Hz,1H),4.60-4.44(m,2H),4.01(s,3H),3.96(dd,J＝11.3,3.4Hz,1H),3.77(dd,J＝10.5,8.4Hz,1H),2.78-2.67(m,1H),2.42-2.25(m,2H),2.04-1.80(m,4H),1.75-1.11(m,22H),1.01-0.85(m,8H),0.77(t,J＝12.1Hz,1H),0.46-0.33(m,2H)；MS:MS m/z944.7(M++1)。
化合物5001和化合物5002的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5001和化合物5002：
化合物5001：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 861.4(M++1)。
化合物5002：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.22(宽单峰,1H),8.95(宽单峰,1H),8.50(d,J＝8.9Hz,2H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.15-7.05(m,3H),6.04(宽单峰,1H),5.51(宽单峰,1H),5.09(宽单峰,1H),4.67(d,J＝10.4Hz,1H),4.52-4.43(m,1H),4.01-3.93(m,4H),3.87(s,3H),3.74-3.66(m,1H),2.90(s,1H),2.70-2.65(宽单峰,1H),2.46-2.36(m,1H),2.29(d,J＝12.5Hz,1H),1.92(s,1H),1.82(d,J＝5.5Hz,1H),1.72(宽单峰,1H),1.59(宽单峰,2H),1.42-1.32(m,4H),1.14-0.73(m,20H)；MS:MS m/z 861.4(M++1)。
化合物5003和化合物5004的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5003和化合物5004：
化合物5003：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 755.34(M++1)。
化合物5004：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.21(宽单峰,1H),9.02(宽单峰,1H),8.12(d,J＝7.9Hz,1H),8.06(d,J＝7.9Hz,1H),8.02-7.87(m,2H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),5.83(宽单峰,1H),5.53(宽单峰,1H),5.04(宽单峰,1H),4.69(d,J＝11.0Hz,1H),4.57-4.43(m,1H),4.12(s,3H),3.89(dd,J＝11.6,3.1Hz,1H),3.67(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.91(d,J＝7.9Hz,1H),2.68(d,J＝6.4Hz,2H),2.39-2.25(m,2H),1.96-1.86(m,1H),1.85-1.76(m,1H),1.71(宽单峰,1H),1.62(宽单峰,1H),1.55(宽单峰,1H),1.42(宽单峰,1H),1.37(宽单峰,1H),1.13-0.73(m,21H)；MS:MS m/z 755.34(M++1)。
化合物5005和化合物5006的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5005和化合物5006：
化合物5005：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z809.3(M++1)。
化合物5006：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.21(宽单峰,1H),9.05(宽单峰,1H),8.13(d,J＝7.6Hz,1H),8.07-7.93(m,3H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),5.84(宽单峰,1H),5.54(宽单峰,1H),5.05(宽单峰,1H),4.62(d,J＝11.0Hz,1H),4.56-4.47(m,1H),4.12(s,3H),3.95-3.86(m,1H),3.67(dd,J＝10.7,7.9Hz,1H),2.99-2.88(m,1H),2.66(d,J＝10.4Hz,2H),2.40-2.23(m,2H),1.95-1.78(m,2H),1.71(宽单峰,1H),1.62(宽单峰,1H),1.57(宽单峰,1H),1.48-1.32(m,2H),1.27(s,3H),1.14(宽单峰,3H),1.05-0.85(m,11H),0.75(t,J＝12.5Hz,1H)；MS:MS m/z 809.3(M++1)。
化合物5007和化合物5008的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5007和化合物5008：
化合物5007：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z823.3(M++1)。
化合物5008：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.06(宽单峰,1H),9.17(宽单峰,1H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.2Hz,1H),8.02-7.94(m,2H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),5.85(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),4.99(宽单峰,1H),4.63(d,J＝11.0Hz,1H),4.55(t,J＝8.1Hz,1H),4.12(s,3H),3.96-3.89(m,1H),3.67(dd,J＝10.5,7.8Hz,1H),2.67(宽单峰,2H),2.35(ddd,J＝14.0,10.4,4.0Hz,2H),1.92-1.79(m,2H),1.70(宽单峰,1H),1.61(宽单峰,1H),1.50(d,J＝14.3Hz,1H),1.41-1.17(m,11H),0.98-0.76(m,12H)；MS:MS m/z 823.3(M++1)。
化合物5009和化合物5010的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5009和化合物5010：
化合物5009：MS:MS m/z 829.6(M++1)。
化合物5010：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.06(宽单峰,1H),9.18(宽单峰,1H),8.14(d,J＝7.3Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),8.02-7.94(m,2H),7.82(d,J＝7.3Hz,1H),5.85(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),4.99(宽单峰,1H),4.63(d,J＝11.6Hz,1H),4.55(t,J＝8.2Hz,1H),3.95-3.88(m,1H),3.67(dd,J＝10.7,7.6Hz,1H),2.67(宽单峰,2H),2.35(ddd,J＝14.0,10.2,4.1Hz,2H),1.96-1.79(m,2H),1.70(宽单峰,1H),1.62(宽单峰,1H),1.52(宽单峰,1H),1.41(s,5H),1.34(d,J＝12.2Hz,2H),1.31-1.21(m,1H),1.16(宽单峰,2H),0.98-0.83(m,8H),0.76(t,J＝12.2Hz,2H)；MS:MS m/z 829.6(M++1)。
化合物5011和化合物5012的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5011和化合物5012：
化合物5011：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。MS:MS m/z 768.4(M++1)。
化合物5012：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.08(宽单峰,1H),9.11(宽单峰,1H),8.15-8.04(m,2H),7.98(t,J＝7.2Hz,1H),7.94-7.88(m,1H),5.92(d,J＝8.5Hz,1H),5.84(宽单峰,1H),5.52(s,2H),4.99(宽单峰,1H),4.67(宽单峰,1H),4.46(宽单峰,1H),4.12(s,3H),3.97-3.88(m,1H),3.80(t,J＝9.5Hz,1H),2.65(宽单峰,1H),2.41-2.26(m,2H),1.94-1.82(m,2H),1.72(宽单峰,1H),1.69-1.50(m,3H),1.40(宽单峰,5H),1.35(宽单峰,1H),1.27(宽单峰,1H),1.24-1.08(m,1H),0.98-0.85(m,16H),0.81(宽单峰,1H),0.74(t,J＝11.7Hz,1H)；MS:MS m/z 768.4(M++1)。
化合物5013和化合物5014的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5013和化合物5014：
化合物5013：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MS m/z793.6(M++1)。
化合物5014：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.06(宽单峰,1H),9.10(宽单峰,1H),8.14(d,J＝7.3Hz,1H),8.08-7.92(m,3H),7.38(宽单峰,1H),5.86(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),4.99(宽单峰,1H),4.51(宽单峰,2H),4.43(t,J＝6.4Hz,1H),4.13(s,3H),3.97-3.92(m,1H),3.77-3.67(m,1H),2.67(d,J＝15.0Hz,2H),2.40-2.24(m,2H),1.99-1.77(m,4H),1.74-1.59(m,3H),1.52(d,J＝14.3Hz,2H),1.41(宽单峰,5H),1.30-1.23(m,2H),1.21-1.12(m,2H),1.12-1.05(m,1H),0.93(d,J＝7.0Hz,4H),0.87(d,J＝6.4Hz,4H),0.74(宽单峰,1H),0.36-0.24(m,2H)；MS:MS m/z793.6(M++1)。
化合物5015和化合物5016的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5015和化合物5016：
化合物5015：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 769.4(M++1)。
化合物5016：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.07(宽单峰,1H),9.12(宽单峰,1H),8.12(d,J＝7.9Hz,1H),8.06(d,J＝7.9Hz,1H),8.01-7.96(m,1H),7.95-7.90(m,1H),7.17(d,J＝7.3Hz,1H),5.83(宽单峰,1H),5.51(宽单峰,1H),5.00(宽单峰,1H),4.68(d,J＝11.0Hz,1H),4.51(宽单峰,1H),4.12(s,3H),3.93-3.88(m,1H),3.67(dd,J＝10.4,8.2Hz,1H),2.65(宽单峰,2H),2.40-2.27(m,2H),1.94-1.85(m,1H),1.80(d,J＝6.4Hz,1H),1.70(宽单峰,1H),1.60(宽单峰,1H),1.50(宽单峰,1H),1.41(宽单峰,5H),1.35-1.15(m,3H),1.03(s,9H),0.97-0.81(m,8H),0.73(t,J＝12.4Hz,1H)；MS:MS m/z769.4(M++1)。
化合物5017和化合物5018的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5017和化合物5018：
化合物5017：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z837.3(M++1)。
化合物5018：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.06(宽单峰,1H),9.17(宽单峰,1H),8.14(d,J＝7.3Hz,1H),8.06-7.94(m,3H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),5.87(宽单峰,1H),5.53(宽单峰,1H),4.98(宽单峰,1H),4.63(d,J＝11.6Hz,1H),4.60-4.48(m,1H),4.13(s,3H),3.99-3.90(m,1H),3.86(dd,J＝10.7,8.5Hz,1H),2.72-2.61(m,2H),2.41-2.25(m,2H),2.01-1.83(m,2H),1.63(宽单峰,1H),1.58-1.40(m,8H),1.36(d,J＝13.1Hz,2H),1.29(s,4H),1.18(宽单峰,1H),1.02(t,J＝11.9Hz,1H),0.96-0.86(m,8H),0.73(t,J＝7.5Hz,3H)；MS:MS m/z 837.3(M++1)。
化合物5019和化合物5020的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5019和化合物5020：
化合物5019：MS:MS m/z 843.5(M++1)。
化合物5020：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.06(宽单峰,1H),9.17(宽单峰,1H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),8.06-7.93(m,3H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),5.87(宽单峰,1H),5.53(宽单峰,1H),4.98(宽单峰,1H),4.63(d,J＝11.9Hz,1H),4.55(d,J＝7.3Hz,1H),4.17-4.07(m,3H),3.98-3.91(m,1H),3.90-3.81(m,1H),2.67(d,J＝18.3Hz,2H),2.41-2.24(m,2H),2.00-1.85(m,2H),1.62(宽单峰,1H),1.51(宽单峰,2H),1.46(宽单峰,2H),1.42(宽单峰,5H),1.35(宽单峰,1H),1.32-1.22(m,1H),1.18(宽单峰,1H),1.08-0.98(m,1H),0.93(d,J＝6.4Hz,5H),0.73(t,J＝7.5Hz,3H)；MS:MS m/z 843.5(M++1)。
化合物5021和化合物5022的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5021和化合物5022：
化合物5021：MS:MS m/z 789.5(M++1)。
化合物5022：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.07(宽单峰,1H),9.14(宽单峰,1H),8.12(d,J＝7.9Hz,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),8.01-7.90(m,2H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),5.85(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),4.99(宽单峰,1H),4.70(d,J＝10.7Hz,1H),4.51(d,J＝6.7Hz,1H),4.12(s,4H),4.01-3.82(m,2H),2.75(s,1H),2.66(宽单峰,2H),2.41-2.25(m,2H),1.92(s,2H),1.61-1.10(m,11H),1.01-0.73(m,12H)；MS:MS m/z 789.5(M++1)。
化合物5023和化合物5024的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5023和化合物5024：
化合物5023：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-7-乙基-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-9-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。MS:MS m/z 782.5(M++1)。
化合物5024：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-7-乙基-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-9-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.07(宽单峰,1H),9.10(宽单峰,1H),8.12(d,J＝8.2Hz,1H),8.05(d,J＝7.9Hz,1H),8.01-7.96(m,1H),7.94-7.87(m,1H),5.93(d,J＝8.9Hz,1H),5.85(宽单峰,1H),5.52(s,2H),4.99(宽单峰,1H),4.70(d,J＝11.3Hz,1H),4.48(t,J＝8.1Hz,1H),4.12(s,3H),4.01(t,J＝9.9Hz,1H),3.96-3.90(m,1H),2.68(m,2H),2.40-2.28(m,2H),1.96-1.86(m,1H),1.74(宽单峰,1H),1.60(宽单峰,1H),1.55-1.18(m,13H),1.06-0.86(m,14H),0.78(t,J＝7.5Hz,3H)；MS:MS m/z 782.5(M++1)。
化合物5025和化合物5026的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5025和化合物5026：
化合物5025：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 783.5(M++1)。
化合物5026：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.07(宽单峰,1H),9.14(宽单峰,1H),8.12(d,J＝7.9Hz,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),8.01-7.89(m,2H),7.19(d,J＝7.9Hz,1H),5.86(宽单峰,1H),5.54(宽单峰,1H),4.97(宽单峰,1H),4.71(d,J＝11.9Hz,1H),4.52(d,J＝7.3Hz,1H),3.98-3.84(m,2H),2.69(宽单峰,2H),2.41-2.26(m,2H),1.92(s,2H),1.62-1.15(m,14H),1.02-0.86(m,17H),0.73(t,J＝7.5Hz,3H)；MS:MS m/z783.5(M++1)。
化合物5027的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5027：
化合物5027：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.30(宽单峰,1H),9.10(宽单峰,1H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),8.06-7.93(m,3H),7.83(d,J＝7.0Hz,1H),5.84(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),4.99(宽单峰,1H),4.88-4.76(m,1H),4.67-4.52(m,3H),4.16-4.09(m,3H),3.94-3.88(m,1H),3.68(dd,J＝10.7,7.9Hz,1H),3.18(d,J＝5.2Hz,1H),2.65(m,2H),2.40-2.27(m,2H),1.90-1.77(m,2H),1.70(宽单峰,1H),1.54(宽单峰,3H),1.41(宽单峰,1H),1.37(宽单峰,1H),1.31-1.21(m,5H),1.16(宽单峰,1H),0.99(s,3H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.89(d,J＝6.1Hz,3H),0.80-0.72(m,1H)；MS:MS m/z 841.6(M++1)。
化合物5028和化合物5029的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5028和化合物5029：
化合物5028：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 783.4(M++1)。
化合物5029：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.07(宽单峰,1H),9.14(宽单峰,1H),8.12(d,J＝7.9Hz,1H),8.05(d,J＝7.9Hz,1H),8.00-7.95(m,1H),7.95-7.89(m,1H),7.17(d,J＝7.3Hz,1H),5.83(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),4.97(宽单峰,1H),4.74-4.65(m,1H),4.61-4.47(m,3H),3.94-3.87(m,1H),3.68(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.67(宽单峰,2H),2.40-2.21(m,2H),1.94-1.86(m,1H),1.81(d,J＝6.1Hz,1H),1.69(宽单峰,1H),1.62(宽单峰,1H),1.52-1.09(m,12H),1.03(s,9H),0.93-0.88(m,8H),0.74(t,J＝12.2Hz,1H)；MS:MS m/z 783.4(M++1)。
化合物5030和化合物5031的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5030和化合物5031：
化合物5030：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z837.3(M++1)。
化合物5031：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.05(宽单峰,1H),9.17(宽单峰,1H),8.13(d,J＝7.3Hz,1H),8.06-7.92(m,3H),7.82(d,J＝7.3Hz,1H),5.84(宽单峰,1H),5.53(宽单峰,1H),4.99(宽单峰,1H),4.67-4.60(m,1H),4.60-4.50(m,3H),3.96-3.86(m,1H),3.68(dd,J＝10.8,7.8Hz,1H),2.67(宽单峰,2H),2.35(ddd,J＝13.9,10.4,4.1Hz,2H),1.93-1.79(m,2H),1.70(宽单峰,1H),1.61(宽单峰,1H),1.52(宽单峰,1H),1.47(t,J＝7.0Hz,4H),1.41(宽单峰,4H),1.35-1.15(m,7H),0.96(s,3H),0.93(d,J＝7.0Hz,3H),0.89(d,J＝6.4Hz,4H),0.76(t,J＝12.1Hz,1H)；MS:MS m/z 837.3(M++1)。
化合物5032和化合物5033的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5032和化合物5033：
化合物5032：MS:MS m/z 843.5(M++1)。
化合物5033：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.06(宽单峰,1H),9.17(宽单峰,1H),8.13(d,J＝7.3Hz,1H),8.06-7.92(m,3H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),5.84(宽单峰,1H),5.54(d,J＝4.9Hz,1H),4.98(宽单峰,1H),4.64(d,J＝11.6Hz,1H),4.59-4.47(m,3H),3.97-3.89(m,1H),3.68(dd,J＝10.7,7.9Hz,1H),2.68(宽单峰,2H),2.41-2.28(m,2H),1.94-1.79(m,2H),1.74-1.67(m,1H),1.63(宽单峰,1H),1.53(宽单峰,1H),1.47(t,J＝7.0Hz,4H),1.42(s,4H),1.37-11.14(m,4H),0.93(d,J＝7.0Hz,3H),0.89(d,J＝6.1Hz,4H),0.76(t,J＝12.5Hz,1H)；MS:MS m/z843.5(M++1)。
化合物5034和化合物5035的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5034和化合物5035：
化合物5034：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 769.4(M++1)。
化合物5035：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.21(宽单峰,1H),9.02(宽单峰,1H),8.12(d,J＝8.2Hz,1H),8.05(d,J＝7.9Hz,1H),7.98(t,J＝7.0Hz,1H),7.95-7.89(m,1H),7.16(d,J＝7.0Hz,1H),5.82(宽单峰,1H),5.53(宽单峰,1H),5.05(宽单峰,1H),4.69(d,J＝10.7Hz,1H),4.61-4.52(m,2H),4.51-4.42(m,1H),3.95-3.86(m,1H),3.68(dd,J＝10.4,8.5Hz,1H),2.91(d,J＝6.4Hz,1H),2.68(宽单峰,2H),2.42-2.23(m,2H),1.96-1.86(m,1H),1.85-1.76(m,1H),1.72(宽单峰,1H),1.61(宽单峰,1H),1.55(宽单峰,1H),1.49-1.39(m,4H),1.36(宽单峰,1H),1.13(宽单峰,2H),1.05(s,10H),1.00(宽单峰,1H),0.94(d,J＝7.0Hz,4H),0.88(d,J＝6.1Hz,3H),0.73(t,J＝12.1Hz,1H)；MS:MS m/z 769.4(M++1)。
化合物5036和化合物5037的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5036和化合物5037：
化合物5036：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z823.3(M++1)。
化合物5037：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.20(宽单峰,1H),9.04(宽单峰,1H),8.17-8.10(m,1H),8.06-7.90(m,3H),7.81(宽单峰,1H),5.82(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),5.06(宽单峰,1H),4.66-4.45(m,4H),3.93-3.81(m,1H),3.74-3.60(m,1H),2.91(宽单峰,1H),2.67(宽单峰,2H),2.34(dd,J＝14.5,10.5Hz,2H),1.95-1.82(m,2H),1.71(宽单峰,1H),1.59(d,J＝19.2Hz,2H),1.46-1.36(m,4H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H),1.20-1.13(宽单峰,3H),1.03-0.85(m,12H),0.74(宽单峰,1H)；MS:MS m/z 823.3(M++1)。
化合物5038和化合物5039的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5038和化合物5039：
化合物5038：MS:MS m/z 829.5(M++1)。
化合物5039：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.20(宽单峰,1H),9.04(宽单峰,1H),8.13(d,J＝7.6Hz,1H),8.07-7.92(m,3H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),5.83(宽单峰,1H),5.53(宽单峰,1H),5.06(宽单峰,1H),4.67-4.44(m,4H),3.96-3.84(m,1H),3.68(dd,J＝10.8,7.8Hz,1H),2.91(d,J＝5.8Hz,1H),2.67(宽单峰,2H),2.40-2.23(m,2H),1.94-1.78(m,2H),1.71(宽单峰,1H),1.61(宽单峰,1H),1.56(宽单峰,1H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.42(宽单峰,1H),1.35(d,J＝13.1Hz,1H),1.18-0.99(m,5H),0.94(d,J＝7.0Hz,3H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H),0.75(t,J＝12.2Hz,1H)；MS:MS m/z 829.5(M++1)。
化合物5040和化合物5041的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5040和化合物5041：
化合物5040：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。MS:MS m/z 768.4(M++1)。
化合物5041：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.21(宽单峰,1H),8.98(宽单峰,1H),8.11(d,J＝7.9Hz,1H),8.06(d,J＝7.9Hz,1H),8.00-7.93(m,1H),7.92-7.85(m,1H),5.92(d,J＝8.9Hz,1H),5.83(宽单峰,1H),5.52(s,2H),5.05(宽单峰,1H),4.68(d,J＝11.0Hz,1H),4.56(dtt,J＝10.5,7.0,3.5Hz,2H),4.49-4.39(m,1H),3.94-3.87(m,1H),3.83-3.75(m,1H),2.91(d,J＝6.4Hz,1H),2.69(d,J＝10.4Hz,2H),2.39-2.23(m,2H),1.96-1.85(m,1H),1.71(d,J＝6.1Hz,1H),1.63(dd,J＝18.6,6.4Hz,2H),1.54(宽单峰,1H),1.47(t,J＝7.0Hz,4H),1.44-1.32(m,2H),1.14(宽单峰,2H),1.08(宽单峰,2H),0.98-0.93(m,12H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H),0.74(t,J＝12.5Hz,1H)；MS:MS m/z768.4(M++1)。
化合物5042和化合物5043的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5042和化合物5043：
化合物5042：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 783.4(M++1)。
化合物5043：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.21(宽单峰,1H),9.01(宽单峰,1H),8.12(d,J＝7.9Hz,1H),8.03(d,J＝7.6Hz,1H),8.00-7.96(m,1H),7.93(t,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝7.0Hz,1H),5.83(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),5.05(宽单峰,1H),4.69(d,J＝10.7Hz,1H),4.61-4.44(m,3H),3.94-3.81(m,2H),2.91(m,1H),2.71-2.60(m,2H),2.40-2.22(m,2H),1.92(s,2H),1.61-1.30(m,11H),1.25-0.87(m,17H),0.77-0.73(t,J＝7.5Hz,3H)；MS:MSm/z 783.4(M++1)。
化合物5044和化合物5045的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5044和化合物5045：
化合物5044：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z837.3(M++1)。
化合物5045：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.20(s,1H),9.04(宽单峰,1H),8.13(d,J＝7.6Hz,1H),8.04-7.93(m,3H),7.86(d,J＝7.9Hz,1H),5.85(宽单峰,1H),5.54(d,J＝6.1Hz,1H),5.06(t,J＝9.8Hz,1H),4.66-4.46(m,4H),3.99-3.81(m,2H),2.99-2.87(m,1H),2.72-2.63(m,2H),2.40-2.22(m,2H),2.01-1.87(m,2H),1.62-1.31(m,13H),1.18-1.12(m,3H),1.05-0.91(m,9H),0.73(t,J＝7.5Hz,3H)；MS:MS m/z 837.3(M++1)。
化合物5046和化合物5047的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5046和化合物5047：
化合物5046：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 797.4(M++1)。
化合物5047：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.06(宽单峰,1H),9.13(宽单峰,1H),8.11(d,J＝7.9Hz,1H),8.07-7.88(m,3H),7.18(d,J＝7.9Hz,1H),5.85(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),4.99(宽单峰,1H),4.70(d,J＝11.9Hz,1H),4.62-4.48(m,3H),3.99-3.83(m,2H),2.68(宽单峰,2H),2.38-2.27(m,2H),1.97-1.86(m,2H),1.61(宽单峰,1H),1.56-1.39(m,10H),1.39-1.30(m,2H),1.26(d,J＝6.7Hz,2H),1.16(d,J＝6.7Hz,1H),1.07-0.96(m,10H),0.95-0.85(m,5H),0.73(t,J＝7.5Hz,3H)；MS:MS m/z 797.4(M++1)。
化合物5048和化合物5049的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5048和化合物5049：
化合物5048：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z851.4(M++1)。
化合物5049：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.05(宽单峰,1H),9.17(宽单峰,1H),8.13(d,J＝7.3Hz,1H),8.04-7.93(m,3H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),5.86(宽单峰,1H),5.53(宽单峰,1H),4.98(宽单峰,1H),4.68-4.50(m,4H),4.01-3.79(m,2H),2.69(宽单峰,2H),2.41-2.24(m,2H),1.99-1.85(m,2H),1.63(宽单峰,1H),1.57-1.40(m,11H),1.36(d,J＝15.6Hz,2H),1.30(s,4H),1.17(宽单峰,1H),1.02(t,J＝13.1Hz,1H),0.96-0.84(m,8H),0.73(t,J＝7.3Hz,3H)；MS:MS m/z851.4(M++1)。
化合物5050和化合物5051的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5050和化合物5051：
化合物5050：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z847.4(M++1)。
化合物5051：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.06(宽单峰,1H),9.14(宽单峰,1H),8.13(d,J＝7.9Hz,1H),8.06-7.92(m,3H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),5.86(宽单峰,1H),5.60-5.48(m,1H),4.98(t,J＝9.9Hz,1H),4.68-4.49(m,4H),3.99-3.81(m,2H),2.77-2.64(m,2H),2.41-2.26(m,2H),1.92(s,2H),1.62(d,J＝7.0Hz,1H),1.60-1.39(m,15H),1.39-1.28(m,2H),1.20(s,4H),1.03(t,J＝12.1Hz,1H),0.96-0.87(m,5H),0.84(s,3H),0.74(t,J＝7.5Hz,3H)；MS:MS m/z 847.4(M++1)。
化合物5052和化合物5053的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5052和化合物5053：
化合物5052：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 837.3(M++1)。
化合物5053：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.06(宽单峰,1H),9.02(宽单峰,1H),8.29-8.23(m,1H),7.96-7.87(m,3H),7.79(d,J＝7.9Hz,1H),5.53(宽单峰,1H),5.49(宽单峰,1H),5.06(宽单峰,1H),4.67(d,J＝12.5Hz,1H),4.56-4.43(m,1H),4.22-4.10(m,1H),4.01(dq,J＝13.3,6.9Hz,1H),3.93-3.83(m,1H),3.68(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.62(dd,J＝13.6,6.3Hz,2H),2.35-2.23(m,2H),1.94-1.77(m,2H),1.72-1.64(m,1H),1.59(宽单峰,1H),1.47(宽单峰,1H),1.39(s,5H),1.36-1.29(m,7H),1.27-1.17(m,1H),1.15(宽单峰,1H),0.95-0.82(m,11H),0.73(t,J＝11.9Hz,1H)；MS:MS m/z 837.3(M++1)。
化合物5054和化合物5055的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5054和化合物5055：
化合物5054：MS:MS m/z 843.5(M++1)。
化合物5055：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.04(宽单峰,1H),9.17(宽单峰,1H),8.31-8.24(m,1H),7.95-7.86(m,3H),7.83(d,J＝6.7Hz,1H),5.54(宽单峰,2H),4.99(宽单峰,1H),4.67(宽单峰,1H),4.51(宽单峰,1H),4.16(dd,J＝13.4,6.7Hz,1H),4.03(dd,J＝13.0,6.9Hz,1H),3.95-3.82(m,1H),3.70(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.65(宽单峰,2H),2.36-2.23(m,2H),1.92-1.84(d,J＝7.0Hz,2H),1.70(宽单峰,1H),1.61-1.53(m,1H),1.40-1.17(m,13H),1.00-0.83(m,7H),0.75(宽单峰,1H)；MS:MS m/z 843.5(M++1)。
化合物5056和化合物5057的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5056和化合物5057：
化合物5056：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MS m/z 807.4(M++1)。
化合物5057：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.04(宽单峰,1H),8.84(宽单峰,1H),8.33-8.21(m,1H),7.97-7.85(m,3H),7.34(d,J＝8.9Hz,1H),5.53(宽单峰,1H),5.47(宽单峰,1H),5.12(宽单峰,1H),4.60(d,J＝11.9Hz,1H),4.51-4.38(m,2H),4.13-3.99(m,2H),3.92-3.84(m,1H),3.79-3.66(m,1H),2.65-2.54(m,2H),2.32-2.19(m,2H),1.97-1.86(m,3H),1.80(d,J＝4.9Hz,1H),1.64(dd,J＝8.5,5.8Hz,2H),1.53(d,J＝14.6Hz,2H),1.38(s,6H),1.35-1.28(m,5H),1.23(宽单峰,1H),1.21-1.10(m,3H),1.05-0.98(m,1H),0.91(d,J＝6.7Hz,3H),0.85(d,J＝6.4Hz,3H),0.77-0.66(m,2H),0.32-0.21(m,2H)；MS:MS m/z 807.4(M++1)。
化合物5058和化合物5059的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5058和化合物5059：
化合物5058：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。MS:MS m/z 782.4(M++1)。
化合物5059：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.04(宽单峰,1H),8.84(宽单峰,1H),8.23(d,J＝7.9Hz,1H),7.95-7.81(m,3H),5.88(d,J＝8.9Hz,1H),5.52(s,2H),5.46(宽单峰,1H),4.70(d,J＝11.6Hz,1H),4.42(宽单峰,1H),4.18-4.00(m,2H),3.95-3.77(m,2H),2.60-2.54(m,1H),2.32-2.23(m,2H),1.95-1.83(m,1H),1.65(d,J＝14.0Hz,2H),1.55(宽单峰,1H),1.45-1.15(m,13H),0.97-0.71(m,19H)；MS:MS m/z 782.4(M++1)。
化合物5060和化合物5061的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5060和化合物5061：
化合物5060：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(二甲基氨基)苯甲酰氨基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。MS:MS m/z830.4(M++1)。
化合物5061：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(二甲基氨基)苯甲酰氨基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.07(宽单峰,1H),9.06(宽单峰,1H),8.27(d,J＝7.6Hz,2H),7.95-7.86(m,2H),7.83-7.76(m,1H),7.51(d,J＝8.9Hz,2H),6.58(d,J＝9.2Hz,2H),5.58(宽单峰,2H),5.00(宽单峰,1H),4.91(d,J＝9.5Hz,1H),4.45(宽单峰,1H),4.24-4.02(m,3H),3.98-3.88(m,1H),2.96(s,6H),2.75(宽单峰,1H),2.65(宽单峰,1H),2.39-2.28(m,2H),2.12(d,J＝5.8Hz,1H),2.00(宽单峰,1H),1.73(宽单峰,1H),1.61(宽单峰,1H),1.48(宽单峰,3H),1.42(宽单峰,4H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),1.28(宽单峰,1H),1.19(宽单峰,1H),1.00-0.86(m,8H),0.83(d,J＝11.0Hz,1H)；MS:MS m/z 830.4(M++1)。
化合物5062和化合物5063的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5062和化合物5063：
化合物5062：N1-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)-N2,N2-二甲基草酰胺。MS:MS m/z782.3(M++1)。
化合物5063：N1-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)-N2,N2-二甲基草酰胺。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.07(宽单峰,1H),8.95(d,J＝7.9Hz,1H),8.82(s,1H),8.26(dd,J＝6.1,3.1Hz,1H),7.97-7.83(m,3H),5.57(宽单峰,1H),5.46(宽单峰,1H),5.17(宽单峰,1H),4.57-4.49(m,1H),4.42(t,J＝8.5Hz,1H),4.15-4.03(m,4H),4.00(d,J＝8.5Hz,2H),2.78-2.71(m,3H),2.66-2.58(m,4H),2.35-2.21(m,2H),1.91(s,2H),1.79-1.67(m,1H),1.54(宽单峰,1H),1.42-1.31(m,9H),1.23(宽单峰,2H),0.91(d,J＝7.6Hz,3H),0.98-0.86(m,3H),0.75(d,J＝10.7Hz,3H)；MS:MS m/z 782.3(M++1)。
化合物5064和化合物5065的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5064和化合物5065：
化合物5064：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 783.4(M++1)。
化合物5065：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.06(宽单峰,1H),9.14(宽单峰,1H),8.31-8.23(m,1H),7.94-7.82(m,3H),7.19(d,J＝7.9Hz,1H),5.60-5.48(m,2H),4.97(t,J＝9.5Hz,1H),4.76(d,J＝11.6Hz,1H),4.51(dd,J＝10.4,6.7Hz,1H),4.22-4.10(m,1H),4.09-3.96(m,1H),3.94-3.86(m,1H),3.70(dd,J＝10.7,8.5Hz,1H),2.75-2.59(m,2H),2.40-2.21(m,2H),1.97-1.77(m,2H),1.72-1.58(m,2H),1.55-1.38(m,6H),1.38-1.24(m,5H),1.18-1.06(m,2H),1.04(s,8H),0.96-0.85(m,8H),0.74(t,J＝12.1Hz,1H)；MS:MS m/z 783.4(M++1)。
化合物5066和化合物5067的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5066和化合物5067：
化合物5066：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z823.3(M++1)。
化合物5067：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.19(宽单峰,1H),9.04(宽单峰,1H),8.31-8.24(m,1H),7.94-7.78(m,4H),5.54(宽单峰,2H),5.05(宽单峰,1H),4.68(d,J＝11.6Hz,1H),4.50(dd,J＝9.9,7.2Hz,1H),4.23-4.11(m,1H),4.08-3.97(m,1H),3.87(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),3.69(dd,J＝10.7,7.9Hz,1H),2.91(d,J＝7.6Hz,1H),2.65(dd,J＝13.0,6.6Hz,2H),2.38-2.17(m,2H),1.96-1.77(m,2H),1.69(dd,J＝12.5,6.7Hz,1H),1.65-1.60(m,1H),1.56(宽单峰,1H),1.48-1.28(m,8H),1.21-1.13(m,3H),1.04-0.85(m,11H),0.75(t,J＝12.2Hz,1H)；MS:MS m/z 823.3(M++1)。
化合物5068和化合物5069的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5068和化合物5069：
化合物5068：MS:MS m/z 829.5(M++1)。
化合物5069：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.19(宽单峰,1H),9.04(宽单峰,1H),8.31-8.23(m,1H),7.94-7.87(m,3H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),5.54(宽单峰,2H),5.06(宽单峰,1H),4.68(d,J＝11.6Hz,1H),4.50(dd,J＝9.9,7.2Hz,1H),4.22-4.09(m,1H),4.09-3.98(m,1H),3.87(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),3.69(dd,J＝10.7,7.9Hz,1H),2.91(d,J＝4.9Hz,1H),2.64(dd,J＝13.0,6.3Hz,2H),2.38-2.23(m,2H),1.96-1.78(m,2H),1.74-1.66(m,1H),1.62(宽单峰,1H),1.55(宽单峰,1H),1.47-1.29(m,5H),1.13(宽单峰,3H),1.04-0.86(m,8H),0.75(t,J＝12.4Hz,1H)；MS:MS m/z 829.5(M++1)。
化合物5070的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5070：
化合物5070：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.34-8.21(m,1H),7.99-7.81(m,3H),7.35(d,J＝8.5Hz,1H),5.53(宽单峰,1H),5.43(宽单峰,1H),4.58(d,J＝11.6Hz,1H),4.51-4.39(m,2H),4.15-4.04(m,2H),3.87(dd,J＝11.4,3.2Hz,1H),3.78-3.67(m,1H),2.79(宽单峰,1H),2.57(d,J＝9.5Hz,1H),2.35-2.14(m,2H),1.98-1.87(m,3H),1.86-1.76(m,1H),1.67(dt,J＝14.1,5.8Hz,2H),1.54-1.41(m,4H),1.33(t,J＝7.2Hz,5H),1.24-1.13(m,3H),1.07-0.68(m,12H),0.33-0.22(m,2H)；MS:MSm/z 793.4(M++1)。
化合物5071和化合物5072的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5071和化合物5072：
化合物5071：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。MS:MS m/z 768.4(M++1)。
化合物5072：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.70(宽单峰,1H),8.24(d,J＝7.3Hz,1H),7.98-7.75(m,3H),5.90(d,J＝9.2Hz,1H),5.57-5.51(m,2H),5.48-5.37(m,1H),5.26(宽单峰,1H),4.69(d,J＝11.6Hz,1H),4.40(dd,J＝9.8,7.0Hz,1H),4.18-3.99(m,2H),3.93-3.77(m,2H),2.82(宽单峰,1H),2.64-2.54(m,1H),2.34-2.15(m,2H),1.96-1.85(m,2H),1.76-1.60(m,2H),1.54(dd,J＝8.1,4.4Hz,1H),1.48-1.37(m,2H),1.37-1.26(m,4H),1.25-1.13(m,1H),1.01-0.85(m,18H),0.70(t,J＝11.3Hz,1H)；MS:MS m/z 768.4(M++1)。
化合物5073和化合物5074的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5073和化合物5074：
化合物5073：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-6-(4-(二甲基氨基)苯甲酰氨基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。MS:MS m/z816.4(M++1)。
化合物5074：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-6-(4-(二甲基氨基)苯甲酰氨基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.21(宽单峰,1H),8.92(宽单峰,1H),8.34-8.19(m,2H),7.96-7.87(m,2H),7.84-7.78(m,1H),7.52(d,J＝8.9Hz,2H),6.58(d,J＝9.2Hz,2H),5.65-5.46(m,2H),5.08(宽单峰,1H),4.88(d,J＝10.7Hz,1H),4.42(t,J＝8.2Hz,1H),4.24-4.02(m,3H),3.96-3.86(m,1H),2.96(s,6H),2.90(s,1H),2.65(宽单峰,2H),2.37-2.25(m,2H),2.11(d,J＝6.4Hz,1H),2.01(宽单峰,1H),1.76(d,J＝9.8Hz,1H),1.59(宽单峰,1H),1.51(宽单峰,2H),1.41(宽单峰,1H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),1.20(宽单峰,1H),1.08(d,J＝7.3Hz,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,8H),0.80(t,J＝12.2Hz,1H)；MS:MS m/z 816.4(M++1)。
化合物5075和化合物5076的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5075和化合物5076：
化合物5075：N1-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)-N2,N2-二甲基草酰胺。MS:MS m/z768.3(M++1)。
化合物5076：N1-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)-N2,N2-二甲基草酰胺。MS:MS m/z768.3(M++1)。
化合物5077的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5077：
化合物5077：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.28(s,1H),9.09(宽单峰,1H),8.27(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),7.94-7.87(m,3H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),5.64-5.46(m,2H),4.99(t,J＝9.8Hz,1H),4.69(d,J＝11.9Hz,1H),4.61(d,J＝11.6Hz,1H),4.51(d,J＝11.0Hz,1H),4.23-4.13(m,1H),4.08-3.96(m,1H),3.93-3.83(m,1H),3.70(dd,J＝10.7,7.9Hz,1H),2.72-2.57(m,2H),2.37-2.23(m,2H),1.96-1.79(m,2H),1.66(d,J＝14.0Hz,1H),1.55(d,J＝11.0Hz,4H),1.42(宽单峰,1H),1.39-1.30(m,7H),1.30-1.14(m,4H),0.99-0.85(m,9H),0.82-0.71(m,1H)；MS:MS m/z855.33(M++1)。
化合物5078和化合物5079的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5078和化合物5079：
化合物5078：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 796.4(M++1)。
化合物5079：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.06(s,1H),9.11(s,1H),8.08(d,J＝8.2Hz,1H),8.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.79(t,J＝7.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H),5.76(宽单峰,1H),5.58-5.47(m,1H),4.97(t,J＝9.9Hz,1H),4.61(d,J＝11.3Hz,1H),4.49(dd,J＝10.1,7.0Hz,1H),4.17-4.05(m,2H),3.95-3.86(m,1H),3.72(dd,J＝10.5,8.4Hz,1H),2.76-2.66(m,1H),2.61(dd,J＝13.9,6.3Hz,1H),2.40-2.25(m,2H),1.96-1.78(m,4H),1.69(dd,J＝12.7,6.9Hz,1H),1.64-1.58(m,1H),1.51(dd,J＝9.0,5.0Hz,1H),1.48-1.21(m,7H),1.18-1.02(m,13H),0.95-0.85(m,8H),0.74(t,J＝12.2Hz,1H)；MS:MS m/z 796.4(M++1)。
化合物5080和化合物5081的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5080和化合物5081：
化合物5080：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MS m/z 820.4(M++1)。
化合物5081：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.05(宽单峰,1H),9.07(宽单峰,1H),8.09(d,J＝8.9Hz,2H),7.85-7.75(m,1H),7.68-7.61(m,2H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),5.78(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),4.98(宽单峰,1H),4.59(t,J＝6.7Hz,1H),4.48(d,J＝5.2Hz,2H),4.12(t,J＝6.4Hz,2H),3.94(dd,J＝12.1,4.1Hz,1H),3.81-3.61(m,1H),2.77-2.68(m,1H),2.61(宽单峰,1H),2.35-2.19(m,2H),1.98-1.80(m,5H),1.79-1.71(m,1H),1.69-1.54(m,3H),1.51(宽单峰,2H),1.41(s,5H),1.37-1.16(m,3H),1.15-1.06(m,5H),0.96-0.85(m,8H),0.74(t,J＝12.4Hz,1H),0.37-0.29(m,2H)；MS:MS m/z 820.4(M++1)。
化合物5082和化合物5083的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5082和化合物5083：
化合物5082：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯。MS:MSm/z 808.8(M++1)。
化合物5083：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.05(s,1H),9.09(宽单峰,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,2H),7.80(t,J＝7.6Hz,1H),7.66-7.58(m,2H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H),5.79(宽单峰,1H),5.61-5.44(m,1H),4.98(t,J＝9.6Hz,1H),4.60-4.41(m,2H),4.12(t,J＝6.4Hz,2H),3.97-3.90(m,1H),3.76(dd,J＝10.5,8.7Hz,1H),2.76-2.68(m,1H),2.61(dd,J＝13.1,6.7Hz,1H),2.40-2.22(m,2H),1.97-1.81(m,4H),1.68(dd,J＝13.0,6.3Hz,1H),1.61(d,J＝6.7Hz,1H),1.51(宽单峰,1H),1.48-1.39(m,6H),1.39-1.32(m,1H),1.32-1.24(m,1H),1.18-1.05(m,4H),0.97-0.86(m,12H),0.80-0.70(m,1H),0.29-0.12(m,4H)；MS:MS m/z808.7(M++1)。
化合物5084和化合物5085的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5084和化合物5085：
化合物5084：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。MS:MSm/z 836.7(M++1)。
化合物5085：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.03(宽单峰,1H),9.10(宽单峰,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,2H),7.83-7.76(m,1H),7.66-7.61(m,1H),7.59-7.51(m,1H),5.53(宽单峰,1H),4.98(宽单峰,1H),4.68(dt,J＝13.5,6.8Hz,1H),4.56-4.43(m,2H),4.16-4.07(m,2H),3.99-3.87(m,1H),3.78(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.73-2.57(m,2H),2.37-2.22(m,2H),1.96-1.81(m,4H),1.68(d,J＝6.7Hz,1H),1.61(宽单峰,1H),1.52(宽单峰,1H),1.41-1.23(m,8H),1.21-1.12(m,4H),1.08(t,J＝7.3Hz,3H),0.96-0.87(m,8H),0.82-0.70(m,1H)；MS:MS m/z 836.7(M++1)。
化合物5086和化合物5087的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5086和化合物5087：
化合物5086：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-6-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)脲基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。MS:MS m/z 849.7(M++1)。
化合物5087：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-6-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)脲基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.04(宽单峰,1H),9.09(宽单峰,1H),8.09(t,J＝7.2Hz,2H),7.80(t,J＝7.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.59(t,J＝7.5Hz,1H),6.24(d,J＝8.5Hz,1H),6.07(s,1H),5.77(宽单峰,1H),5.53(d,J＝5.2Hz,1H),4.98(t,J＝10.1Hz,1H),4.56-4.40(m,2H),4.18-4.05(m,2H),3.97-3.89(m,1H),3.85(t,J＝9.6Hz,1H),2.75-2.66(m,1H),2.66-2.56(m,1H),2.42-2.18(m,2H),1.96-1.82(m,3H),1.75-1.64(m,2H),1.61(宽单峰,1H),1.51(宽单峰,1H),1.47-1.39(m,5H),1.39-1.33(m,1H),1.33-1.23(m,1H),1.18(s,4H),1.21(s,3H),1.10-1.04(m,3H),0.92(dd,J＝15.0,6.7Hz,8H),0.76(t,J＝12.2Hz,1H)；MS:MS m/z 849.7(M++1)。
化合物5088和化合物5089的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5088和化合物5089：
化合物5088：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 782.7(M++1)。
化合物5089：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.20(宽单峰,1H),8.98(宽单峰,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,1H),8.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.79(t,J＝7.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.59(t,J＝7.5Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),5.75(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),5.04(宽单峰,1H),4.60(d,J＝10.7Hz,1H),4.45(宽单峰,1H),4.17-4.06(m,2H),3.93-3.85(m,1H),3.77-3.66(m,1H),2.91(s,1H),2.75-2.58(m,2H),2.35-2.24(m,2H),1.96-1.77(m,4H),1.70(宽单峰,1H),1.60(宽单峰,1H),1.54(宽单峰,1H),1.48-1.31(m,2H),1.18-1.04(m,15H),1.00(宽单峰,1H),0.94(d,J＝7.0Hz,4H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H),0.77-0.68(m,1H)；MS:MS m/z 782.7(M++1)。
化合物5090和化合物5091的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5090和化合物5091：
化合物5090：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 836.7(M++1)。
化合物5091：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.20(宽单峰,1H),9.01(宽单峰,1H),8.09(d,J＝8.9Hz,2H),7.84-7.77(m,2H),7.67-7.60(m,2H),5.75(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),5.06(宽单峰,1H),4.62-4.45(m,2H),4.18-4.07(m,2H),3.93-3.85(m,1H),3.70(dd,J＝10.7,7.9Hz,1H),2.91(宽单峰,1H),2.62(宽单峰,2H),2.31(ddd,J＝13.7,10.2,3.8Hz,2H),1.86(dq,J＝13.8,7.0Hz,4H),1.72(宽单峰,1H),1.60(宽单峰,1H),1.55(宽单峰,1H),1.47-1.29(m,5H),1.28-1.03(m,10H),0.94(d,J＝6.7Hz,4H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H),0.73(t,J＝12.4Hz,1H)；MS:MS m/z836.8(M++1)。
化合物5092和化合物5093的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5092和化合物5093：
化合物5092：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MS m/z 806.7(M++1)。
化合物5093：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.19(宽单峰,1H),8.95(宽单峰,1H),8.10(d,J＝9.2Hz,2H),7.81(t,J＝8.1Hz,1H),7.68-7.60(m,2H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),5.77(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),5.06(宽单峰,1H),4.61(t,J＝6.6Hz,1H),4.52-4.39(m,2H),4.12(t,J＝6.4Hz,2H),3.96-3.86(m,1H),3.81-3.68(m,1H),2.91(宽单峰,1H),2.73(d,J＝18.3Hz,1H),2.61(宽单峰,1H),2.35-2.24(m,2H),1.98-1.74(m,6H),1.66(宽单峰,1H),1.57(d,J＝14.3Hz,3H),1.44(宽单峰,1H),1.41-1.30(m,2H),1.26-1.06(m,8H),0.93(d,J＝7.0Hz,5H),0.87(d,J＝6.4Hz,3H),0.72(t,J＝12.4Hz,1H),0.38-0.30(m,2H)；MS:MS m/z 806.7(M++1)。
化合物5094和化合物5095的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5094和化合物5095：
化合物5094：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。MS:MSm/z 822.7(M++1)。
化合物5095：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.18(宽单峰,1H),8.97(宽单峰,1H),8.12-8.03(m,3H),7.80(t,J＝7.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),5.77(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),5.06(宽单峰,1H),4.71(dt,J＝13.6,6.9Hz,1H),4.54-4.39(m,2H),4.12(t,J＝6.4Hz,2H),3.96-3.89(m,1H),3.83-3.72(m,1H),2.91(宽单峰,1H),2.65(宽单峰,2H),2.35-2.24(m,2H),1.98-1.82(m,4H),1.71(宽单峰,1H),1.59(宽单峰,1H),1.55(宽单峰,1H),1.44(宽单峰,1H),1.38(d,J＝14.3Hz,1H),1.20(d,J＝6.7Hz,3H),1.08(t,J＝7.3Hz,6H),1.00(d,J＝6.4Hz,2H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.92-0.87(m,3H),0.76(t,J＝11.9Hz,1H)；MS:MS m/z 822.7(M++1)。
化合物5096和化合物5097的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5096和化合物5097：
化合物5096：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯。MS:MSm/z 794.7(M++1)。
化合物5097：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.19(宽单峰,1H),8.96(宽单峰,1H),8.09(dd,J＝8.2,3.7Hz,2H),7.80(t,J＝7.8Hz,1H),7.67-7.58(m,2H),7.49(d,J＝8.2Hz,1H),5.77(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),5.06(宽单峰,1H),4.57-4.41(m,2H),4.12(t,J＝6.4Hz,2H),3.96-3.88(m,1H),3.83-3.73(m,1H),2.91(宽单峰,1H),2.69(宽单峰,1H),2.60(宽单峰,1H),2.30(t,J＝9.8Hz,2H),1.99-1.80(m,5H),1.70(宽单峰,1H),1.60(宽单峰,1H),1.54(宽单峰,1H),1.48-1.28(m,2H),1.08(t,J＝7.3Hz,7H),1.01-0.87(m,11H),0.80-0.70(m,1H),0.31-0.14(m,4H)；MS:MS m/z794.7(M++1)。
化合物5098和化合物5099的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5098和化合物5099：
化合物5098：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-6-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)脲基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。MS:MS m/z 835.7(M++1)。
化合物5099：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-6-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)脲基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.18(宽单峰,1H),8.96(宽单峰,1H),8.14-8.05(m,2H),7.80(t,J＝7.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),6.23(d,J＝8.2Hz,1H),6.08(s,1H),5.75(宽单峰,1H),5.51(宽单峰,1H),5.07(宽单峰,1H),4.49(宽单峰,1H),4.46-4.35(m,1H),4.17-4.05(m,2H),3.97-3.77(m,2H),2.91(s,1H),2.67(d,J＝16.2Hz,1H),2.60(宽单峰,1H),2.35-2.25(m,2H),1.96-1.82(m,3H),1.73-1.37(m,7H),1.25-1.17(m,6H),1.14-1.05(m,5H),0.92(dd,J＝18.3,6.7Hz,8H),0.78-0.70(m,1H)；MS:MS m/z 835.7(M++1)。
化合物5100和化合物5101的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5100和化合物5101：
化合物5100：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-(三氘代甲氧基)异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 771.6(M++1)。
化合物5101：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-(三氘代甲氧基)异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.06(宽单峰,1H),9.10(宽单峰,1H),8.12(d,J＝8.2Hz,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.79(t,J＝7.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.60(t,J＝7.5Hz,1H),7.17(宽单峰,1H),5.77(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),4.96(宽单峰,1H),4.59(宽单峰,1H),4.48(宽单峰,1H),3.96-3.87(m,1H),3.77-3.66(m,1H),2.76-2.66(m,1H),2.60(宽单峰,1H),2.41-2.24(m,2H),1.91(d,J＝13.7Hz,1H),1.83(宽单峰,1H),1.70(宽单峰,1H),1.60(宽单峰,1H),1.50(宽单峰,1H),1.40(宽单峰,5H),1.28(宽单峰,2H),1.12(s,10H),0.98-0.84(m,8H),0.74(d,J＝10.1Hz,1H)；MS:MS m/z 771.6(M++1)。
化合物5102和化合物5103的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5102和化合物5103：
化合物5102：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-(三氘代甲氧基)异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 825.7(M++1)。
化合物5103：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-(三氘代甲氧基)异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.05(宽单峰,1H),9.14(宽单峰,1H),8.07(d,J＝8.2Hz,1H),8.10(d,J＝8.2Hz,1H),7.87-7.75(m,2H),7.67-7.57(m,2H),5.78(宽单峰,1H),5.53(宽单峰,1H),4.97(宽单峰,1H),4.62-4.43(m,2H),3.97-3.86(m,1H),3.70(dd,J＝10.7,7.9Hz,1H),2.74-2.57(m,2H),2.36-2.25(m,2H),1.96-1.79(m,2H),1.70(d,J＝6.7Hz,1H),1.62(宽单峰,1H),1.51(d,J＝7.6Hz,1H),1.41(s,5H),1.39-1.25(m,5H),1.16(宽单峰,1H),1.03(s,3H),0.96-0.85(m,8H),0.75(t,J＝12.5Hz,1H)；MS:MS m/z 825.7(M++1)。
化合物5104和化合物5105的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5104和化合物5105：
化合物5104：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-(三氘代甲氧基)异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘代-2-(三氟甲基)丙-2-基酯。MS:MS m/z 831.8(M++1)。
化合物5105：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-(三氘代甲氧基)异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘代-2-(三氟甲基)丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.05(宽单峰,1H),9.14(宽单峰,1H),8.07(d,J＝8.2Hz,1H),8.10(d,J＝8.2Hz,1H),7.87-7.75(m,2H),7.68-7.58(m,2H),5.78(宽单峰,1H),5.53(宽单峰,1H),4.97(宽单峰,1H),4.64-4.41(m,2H),3.96-3.88(m,1H),3.70(dd,J＝10.7,7.9Hz,1H),2.69(d,J＝8.9Hz,1H),2.62(宽单峰,1H),2.39-2.25(m,2H),1.95-1.80(m,2H),1.70(宽单峰,1H),1.62(宽单峰,1H),1.52(宽单峰,1H),1.41(宽单峰,5H),1.35(d,J＝11.0Hz,1H),1.29(宽单峰,1H),1.15(宽单峰,1H),0.97-0.86(m,8H),0.75(t,J＝12.2Hz,1H)；MS:MS m/z831.8(M++1)。
化合物5106和化合物5107的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5106和化合物5107：
化合物5106：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-2-((4-(三氘代甲氧基)异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。MS:MS m/z 770.7(M++1)。
化合物5107：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-2-((4-(三氘代甲氧基)异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.05(宽单峰,1H),9.07(宽单峰,1H),8.12(d,J＝8.2Hz,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.79(t,J＝7.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),5.94(d,J＝8.9Hz,1H),5.78(宽单峰,1H),5.56(s,1H),5.52(宽单峰,1H),4.97(宽单峰,1H),4.58(d,J＝10.4Hz,1H),4.49-4.37(m,1H),3.98-3.82(m,2H),2.75(s,1H),2.59(宽单峰,1H),2.38-2.23(m,2H),1.94-1.85(m,1H),1.69(dd,J＝17.2,6.3Hz,2H),1.60(宽单峰,1H),1.41(宽单峰,6H),1.36(宽单峰,1H),1.28(d,J＝6.7Hz,1H),1.15(宽单峰,1H),1.02(s,9H),0.92(dd,J＝16.6,6.6Hz,8H),0.74(t,J＝12.4Hz,1H)；MS:MS m/z 770.7(M++1)。
化合物5108和化合物5109的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5108和化合物5109：
化合物5108：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-(三氘代甲氧基)异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 821.7(M++1)。
化合物5109：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-(三氘代甲氧基)异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06(宽单峰,1H),9.12(宽单峰,1H),8.08(m,2H),7.79(t,J＝7.6Hz,1H),7.69-7.52(m,3H),5.77(宽单峰,1H),5.53(m,1H),4.98(m,1H),4.51(m,2H),4.00-3.88(m,1H),3.72(dd,J＝10.7,8.5Hz,1H),2.77-2.58(m,2H),2.40-2.25(m,2H),1.95-1.65(m,5H),1.56(t,J＝19.7Hz,4H),1.41(m,6H),1.25(s,3H),1.03-0.85(m,12H),0.75(m,1H)；MS:MS m/z 821.7(M++1)。
化合物5110和化合物5111的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5110和化合物5111：
化合物5110：((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-(三氘代甲氧基)异喹啉-1-基)氧基)十八氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 827.5(M++1)。
化合物5111：((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-(三氘代甲氧基)异喹啉-1-基)氧基)十八氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.08(宽单峰,1H),9.04(宽单峰,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),8.10(d,J＝8.2Hz,1H),7.83-7.73(m,2H),7.67-7.57(m,2H),5.77(宽单峰,1H),4.59-4.45(m,2H),3.93-3.86(m,1H),3.70(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.61(宽单峰,1H),2.32-2.23(m,1H),1.92(s,1H),1.83-1.74(m,1H),1.69(d,J＝13.1Hz,1H),1.59(d,J＝10.4Hz,2H),1.52-1.43(m,4H),1.40(d,J＝6.1Hz,2H),1.34(s,6H),1.25(宽单峰,3H),1.08-0.91(m,10H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H),0.71(t,J＝11.4Hz,1H)；MS:MS m/z 827.5(M++1)。
化合物5112和化合物5113的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5112和化合物5113：
化合物5112：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z832.4(M++1)。
化合物5113：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.05(宽单峰,1H),9.11(宽单峰,1H),8.08(t,J＝7.3Hz,2H),7.79(t,J＝8.1Hz,1H),7.67-7.58(m,3H),5.78(宽单峰,1H),5.53(d,J＝5.5Hz,1H),4.98(宽单峰,1H),4.62-4.44(m,2H),4.21(q,J＝7.0Hz,2H),3.98-3.84(m,1H),3.72(dd,J＝10.7,8.5Hz,1H),2.77-2.68(m,1H),2.68-2.58(m,1H),2.40-2.23(m,2H),1.98-1.79(m,2H),1.69(宽单峰,1H),1.56(t,J＝19.5Hz,5H),1.49-1.39(m,8H),1.36(d,J＝11.3Hz,1H),1.32-1.23(m,4H),1.15(d,J＝11.9Hz,1H),1.01-0.84(m,11H),0.76(t,J＝12.4Hz,1H)；MS:MS m/z 832.5(M++1)。
化合物5118和化合物5119的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5118和化合物5119：
化合物5118：((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代十八氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 838.4(M++1)。
化合物5119：((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代十八氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.39(s,1H),8.97(s,1H),8.07(d,J＝8.2Hz,1H),8.10(d,J＝8.2Hz,1H),7.79(t,J＝7.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.64-7.53(m,2H),5.77(宽单峰,1H),4.86-4.69(m,1H),4.68-4.45(m,3H),3.98(s,3H),3.95-3.86(m,1H),3.71(dd,J＝10.5,8.4Hz,1H),2.60(dd,J＝13.4,6.4Hz,1H),2.34-2.21(m,1H),1.92(d,J＝6.1Hz,1H),1.83-1.73(m,1H),1.69(d,J＝12.5Hz,1H),1.57(t,J＝19.5Hz,7H),1.40-1.21(m,12H),1.06-0.92(m,8H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H),0.72(t,J＝11.4Hz,1H)；MS:MS m/z 838.4(M++1)。
化合物5120的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5120：
化合物5120：(2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代十八氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 8.17(d,J＝8.2Hz,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.74-7.67(m,1H),7.55(s,1H),7.54-7.49(m,1H),5.85-5.74(m,1H),4.81-4.64(m,2H),4.64-4.50(m,2H),4.08-4.03(m,2H),4.01(s,3H),2.73(dd,J＝13.9,7.2Hz,1H),2.41(ddd,J＝13.9,9.9,4.3Hz,1H),1.86(d,J＝8.5Hz,1H),1.77-1.55(m,6H),1.49-1.37(m,2H),1.36-1.15(m,6H),1.15-1.06(m,10H),1.04-0.90(m,7H),0.81-0.68(m,2H)；MS:MS m/z 787.4(M++1)。
化合物5121和化合物5122的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5121和化合物5122：
化合物5121：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((5-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 823.4(M++1)。
化合物5122：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((5-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.05(宽单峰,1H),9.10(宽单峰,1H),8.03(d,J＝6.1Hz,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.59-7.50(m,1H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(宽单峰,1H),5.83(宽单峰,1H),5.51(宽单峰,1H),4.98(宽单峰,1H),4.61(宽单峰,1H),4.47(宽单峰,1H),3.97-3.82(m,5H),3.76-3.65(m,1H),3.09-2.92(m,4H),2.60(m,2H),2.35-2.23(m,2H),1.94-1.85(m,1H),1.81(宽单峰,1H),1.71(宽单峰,1H),1.59(宽单峰,1H),1.40(宽单峰,6H),1.24(d,J＝6.4Hz,2H),1.11(s,10H),1.04(宽单峰,1H),0.96-0.84(m,7H),0.72(宽单峰,1H)；MS:MS m/z823.4(M++1)。
化合物5123和化合物5124的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5123和化合物5124：
化合物5123：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((5-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z877.4(M++1)。
化合物5124：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((5-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.05(宽单峰,1H),9.14(宽单峰,1H),8.04(d,J＝6.1Hz,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,2H),7.59-7.46(m,2H),7.36(d,J＝7.0Hz,1H),5.84(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),4.98(宽单峰,1H),4.63-4.43(m,2H),3.98-3.83(m,5H),3.70(dd,J＝10.7,7.9Hz,1H),3.08-2.95(m,4H),2.72-2.58(m,2H),2.39-2.24(m,2H),1.94-1.79(m,2H),1.70(宽单峰,1H),1.61(宽单峰,1H),1.50(宽单峰,2H),1.41(宽单峰,4H),1.38-1.24(m,5H),1.17(d,J＝13.1Hz,1H),1.04(s,3H),0.98-0.84(m,8H),0.75(宽单峰,1H)；MS:MS m/z 877.4(M++1)。
化合物5125和化合物5126的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5125和化合物5126：
化合物5125：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((5-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z873.4(M++1)。
化合物5126：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((5-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.05(宽单峰,1H),9.11(宽单峰,1H),8.04(d,J＝6.1Hz,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(d,J＝6.1Hz,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.36(d,J＝7.3Hz,1H),5.84(宽单峰,1H),5.53(宽单峰,1H),4.98(宽单峰,1H),4.58(d,J＝11.3Hz,1H),4.52(宽单峰,1H),3.97-3.82(m,5H),3.72(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),3.08-2.94(m,4H),2.78-2.68(m,1H),2.65(宽单峰,1H),2.42-2.26(m,2H),1.94-1.87(m,1H),1.83(d,J＝7.3Hz,1H),1.69(宽单峰,1H),1.57(t,J＝19.7Hz,5H),1.41(宽单峰,5H),1.37(宽单峰,1H),1.29(宽单峰,1H),1.24(s,3H),1.14(宽单峰,1H),1.00-0.85(m,11H),0.81-0.70(m,1H)；MS:MS m/z 873.4(M++1)。
化合物5127和化合物5128的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5127和化合物5128：
化合物5127：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 768.4(M++1)。
化合物5128：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.18(宽单峰,1H),8.97(宽单峰,1H),8.04(d,J＝8.9Hz,1H),7.98-7.90(m,1H),7.35-7.27(m,2H),7.19(d,J＝6.4Hz,1H),7.09(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.80(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),5.05(宽单峰,1H),4.57(宽单峰,1H),4.43(宽单峰,1H),4.18(q,J＝6.9Hz,2H),3.95-3.82(m,1H),3.77-3.67(m,1H),2.67(d,J＝18.9Hz,1H),2.61(宽单峰,1H),2.36-2.23(m,2H),1.91(d,J＝10.1Hz,1H),1.82(d,J＝6.7Hz,1H),1.72(宽单峰,1H),1.59(宽单峰,1H),1.53(宽单峰,1H),1.47-1.34(m,6H),1.18-1.06(m,12H),1.03-0.84(m,8H),0.72(t,J＝11.4Hz,1H)；MS:MS m/z 768.4(M++1)。
化合物5129和化合物5130的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5129和化合物5130：
化合物5129：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z822.3(M++1)。
化合物5130：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.19(宽单峰,1H),9.01(宽单峰,1H),8.01(d,J＝9.2Hz,1H),7.96(d,J＝5.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,1H),7.37-7.27(m,2H),7.14(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.81(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),5.05(宽单峰,1H),4.59-4.43(m,2H),4.18(q,J＝6.9Hz,2H),3.95-3.83(m,1H),3.71(dd,J＝10.8,8.1Hz,1H),2.71-2.57(m,2H),2.36-2.23(m,2H),1.94-1.76(m,2H),1.71(宽单峰,1H),1.61-1.13(m,16H),1.04-0.84(m,9H),0.74(t,J＝13.0Hz,1H)；MS:MS m/z822.3(M++1)。
化合物5131和化合物5132的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5131和化合物5132：
化合物5131：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MS m/z792.4(M++1)。
化合物5132：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.19(宽单峰,1H),8.94(宽单峰,1H),8.02(d,J＝8.9Hz,1H),7.98-7.91(m,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),7.16(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.82(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),5.07(宽单峰,1H),4.67(t,J＝6.7Hz,1H),4.55-4.37(m,2H),4.18(q,J＝7.0Hz,2H),3.96-3.86(m,1H),3.81-3.70(m,1H),2.61(m,2H),2.35-2.22(m,2H),2.02-1.90(m,2H),1.88-1.76(m,2H),1.67(宽单峰,1H),1.62-1.51(m,3H),1.48-1.31(m,7H),1.26-1.06(m,5H),0.93(d,J＝7.0Hz,5H),0.87(d,J＝6.4Hz,3H),0.72(t,J＝13.0Hz,1H),0.40-0.32(m,2H)；MS:MS m/z 792.4(M++1)。
化合物5133和化合物5134的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5133和化合物5134：
化合物5133：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 782.4(M++1)。
化合物5134：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.04(宽单峰,1H),9.09(宽单峰,1H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),7.97-7.91(m,1H),7.34-7.25(m,2H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),7.10(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.82(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),4.97(宽单峰,1H),4.59(d,J＝9.2Hz,1H),4.47(宽单峰,1H),4.18(q,J＝6.9Hz,2H),3.95-3.88(m,1H),3.73(dd,J＝10.4,8.5Hz,1H),2.71(s,1H),2.59(宽单峰,1H),2.39-2.25(m,2H),1.94-1.77(m,2H),1.70-1.23(m,13H),1.17-1.06(m,10H),0.98-0.82(m,8H),0.73(t,J＝11.7Hz,1H)；MS:MS m/z782.4(M++1)。
化合物5135和化合物5136的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5135和化合物5136：
化合物5135：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z836.3(M++1)。
化合物5136：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.04(宽单峰,1H),9.13(宽单峰,1H),8.01(d,J＝9.2Hz,1H),7.96(d,J＝6.1Hz,1H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.34-7.28(m,2H),7.14(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),5.82(宽单峰,1H),5.53(宽单峰,1H),4.98(宽单峰,1H),4.53(宽单峰,2H),4.18(q,J＝6.8Hz,2H),3.96-3.86(m,1H),3.71(dd,J＝10.7,7.9Hz,1H),2.73(d,J＝18.0Hz,1H),2.61(宽单峰,1H),2.41-2.22(m,2H),1.94-1.81(m,2H),1.70(宽单峰,1H),1.61(宽单峰,1H),1.51(宽单峰,1H),1.48-1.32(m,12H),1.27(d,J＝17.7Hz,1H),1.15(宽单峰,1H),1.11(s,3H),0.98-0.82(m,8H),0.75(t,J＝12.4Hz,1H)；MS:MS m/z 836.3(M++1)。
化合物5137和化合物5138的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5137和化合物5138：
化合物5137：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MS m/z806.4(M++1)。
化合物5138：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.04(宽单峰,1H),9.06(宽单峰,1H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),7.98-7.89(m,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),7.16(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),5.83(宽单峰,1H),5.51(宽单峰,1H),4.99(宽单峰,1H),4.65(t,J＝6.7Hz,1H),4.47(宽单峰,2H),4.18(q,J＝7.0Hz,2H),3.99-3.88(m,1H),3.76(dd,J＝10.5,9.0Hz,1H),2.76-2.68(m,1H),2.59(宽单峰,1H),2.37-2.24(m,2H),2.02-1.89(m,2H),1.87-1.74(m,2H),1.67-1.07(m,18H),0.93-0.73(m,9H),0.40-0.29(m,2H)；MS:MS m/z 806.4(M++1)。
化合物5139和化合物5140的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5139和化合物5140：
化合物5139：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯。MS:MS m/z794.4(M++1)。
化合物5140：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.01(d,J＝9.2Hz,1H),7.98-7.87(m,1H),7.47(d,J＝6.7Hz,1H),7.36-7.26(m,2H),7.13(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),5.82(宽单峰,1H),5.43(宽单峰,1H),4.44(宽单峰,2H),4.24-4.07(m,2H),3.99-3.86(m,1H),3.82-3.65(m,1H),3.48-3.38(m,2H),2.36-2.25(m,2H),1.95-1.86(m,1H),1.83(d,J＝5.2Hz,1H),1.75(宽单峰,1H),1.49(宽单峰,1H),1.46-1.31(m,10H),1.25(宽单峰,2H),1.20(宽单峰,2H),0.97-0.84(m,10H),0.80(宽单峰,1H),0.70(宽单峰,2H),0.32-0.09(m,4H)；MS:MS m/z 794.4(M++1)。
化合物5141和化合物5142的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5141和化合物5142：
化合物5141：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。MS:MS m/z822.3(M++1)。
化合物5142：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.03(宽单峰,1H),9.10(宽单峰,1H),8.08(d,J＝8.2Hz,1H),8.00-7.91(m,2H),7.33-7.28(m,2H),7.08(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.83(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),4.98(宽单峰,1H),4.73(dt,J＝13.6,6.6Hz,1H),4.59-4.39(m,2H),4.22-4.10(m,2H),3.99-3.89(m,1H),3.78(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.75-2.63(m,1H),2.61(宽单峰,1H),2.35-2.19(m,2H),1.98-1.80(m,2H),1.70(宽单峰,1H),1.60(宽单峰,1H),1.52(宽单峰,1H),1.47-1.31(m,9H),1.31-1.24(m,1H),1.23-1.08(m,4H),1.00-0.82(m,8H),0.81-0.66(m,1H)；MS:MS m/z 822.3(M++1)。
化合物5143和化合物5144的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5143和化合物5144：
化合物5143：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-6-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)脲基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。MS:MS m/z 835.4(M++1)。
化合物5144：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-6-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)脲基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.13(s,1H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),7.95(d,J＝6.1Hz,1H),7.32-7.26(m,2H),7.10(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.20(d,J＝8.9Hz,1H),6.15(s,1H),5.78(宽单峰,1H),5.66(t,J＝10.2Hz,1H),5.31(td,J＝10.1,6.0Hz,1H),4.39-4.27(m,2H),4.18(q,J＝6.9Hz,2H),4.00-3.80(m,3H),2.46-2.10(m,2H),1.84(d,J＝13.7Hz,3H),1.63(d,J＝6.7Hz,1H),1.46-1.16(m,17H),1.07(s,2H),0.97-0.84(m,6H),0.65(t,J＝10.2Hz,1H),0.46-0.30(m,2H)；MS:MS m/z835.4(M++1)。
化合物5145和化合物5146的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5145和化合物5146：
化合物5145：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 782.4(M++1)。
化合物5146：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.19(宽单峰,1H),8.98(宽单峰,1H),8.03(d,J＝8.9Hz,1H),7.94(d,J＝5.8Hz,1H),7.37-7.25(m,2H),7.18(d,J＝5.8Hz,1H),7.06(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.80(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),5.05(宽单峰,1H),4.81(dt,J＝12.1,6.0Hz,1H),4.58(d,J＝8.9Hz,1H),4.44(宽单峰,1H),3.94-3.82(m,1H),3.79-3.64(m,1H),2.91(s,1H),2.70(宽单峰,1H),2.61(宽单峰,1H),2.36-2.17(m,2H),1.96-1.71(m,3H),1.60(宽单峰,1H),1.54(宽单峰,1H),1.42(宽单峰,1H),1.35(dd,J＝6.0,2.9Hz,7H),1.16-0.85(m,20H),0.76-0.67(m,1H)；MS:MS m/z782.4(M++1)。
化合物5147和化合物5148的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5147和化合物5148：
化合物5147：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z836.3(M++1)。
化合物5148：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.20(宽单峰,1H),9.03(宽单峰,1H),8.03-7.91(m,2H),7.81(d,J＝6.7Hz,1H),7.35-7.26(m,2H),7.11(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.81(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),5.05(宽单峰,1H),4.82(dt,J＝12.0,6.1Hz,1H),4.50(d,J＝8.9Hz,2H),3.94-3.78(m,1H),3.69(dd,J＝10.5,8.1Hz,1H),2.90(宽单峰,1H),2.66(d,J＝10.1Hz,1H),2.61(宽单峰,1H),2.36-2.28(m,2H),1.95-1.78(m,2H),1.70(宽单峰,1H),1.60(宽单峰,1H),1.56(宽单峰,1H),1.42(宽单峰,1H),1.39-1.27(m,11H),1.13(宽单峰,2H),1.04(s,4H),0.93(d,J＝6.7Hz,4H),0.88(d,J＝6.1Hz,3H),0.73(宽单峰,1H)；MS:MS m/z836.3(M++1)。
化合物5149和化合物5150的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5149和化合物5150：
化合物5149：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。MS:MS m/z822.3(M++1)。
化合物5150：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.17(s,1H),8.97(宽单峰,1H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),8.00-7.91(m,2H),7.35-7.26(m,2H),7.05(dd,J＝9.2,2.1Hz,1H),5.82(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),5.06(t,J＝8.9Hz,1H),4.86-4.72(m,2H),4.55-4.40(m,2H),3.96-3.88(m,1H),3.78(dd,J＝10.4,8.2Hz,1H),2.98-2.87(m,1H),2.73-2.55(m,2H),2.35-2.21(m,2H),1.97-1.82(m,2H),1.70-1.55(m,3H),1.44-1.35(m,8H),1.20(d,J＝6.7Hz,4H),1.11(d,J＝6.1Hz,2H),1.01-0.86(m,8H),0.82-0.70(m,1H)；MS:MS m/z 822.3(M++1)。
化合物5151的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5151：
化合物5151：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.17(宽单峰,1H),8.96(宽单峰,1H),8.05-7.90(m,2H),7.33-7.25(m,2H),7.06(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.23(d,J＝6.4Hz,1H),6.08(s,1H),5.81(宽单峰,1H),5.51(宽单峰,1H),5.06(宽单峰,1H),4.88-4.69(m,1H),4.48(宽单峰,1H),4.41(宽单峰,1H),3.97-3.78(m,2H),2.91(s,1H),2.61(m,2H),2.35-2.25(m,2H),1.91-1.35(m,13H),1.23-1.10(m,9H),0.92(dd,J＝17.2,6.6Hz,8H),0.74(宽单峰,1H)；MS:MS m/z 835.4(M++1)。
化合物5152和化合物5153的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5152和化合物5153：
化合物5152：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘代-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z 788.8(M++1)。
化合物5153：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘代-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.18(宽单峰,1H),8.97(宽单峰,1H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(d,J＝5.8Hz,1H),7.36-7.24(m,2H),7.16(宽单峰,1H),7.06(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),5.80(宽单峰,1H),5.51(宽单峰,1H),5.05(宽单峰,1H),4.81(dt,J＝12.0,6.1Hz,1H),4.56(宽单峰,1H),4.43(宽单峰,1H),3.94-3.82(m,1H),3.79-3.60(m,1H),2.91(s,1H),2.67(d,J＝16.5Hz,1H),2.59(宽单峰,1H),2.35-2.21(m,2H),1.97-1.86(m,1H),1.82(d,J＝6.1Hz,1H),1.72(宽单峰,1H),1.59-1.35(m,10H),1.21-1.08(m,5H),1.05(宽单峰,1H),1.01-0.85(m,8H),0.71(宽单峰,1H)；MS:MS m/z 788.7(M++1)。
化合物5154和化合物5155的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5154和5155：
化合物5154：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘代-2-(三氘代甲基)丙-2-基酯。MS:MS m/z 791.8(M++1)。
化合物5155：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘代-2-(三氘代甲基)丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.18(宽单峰,1H),8.97(宽单峰,1H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.35-7.26(m,2H),7.15(宽单峰,1H),7.06(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.80(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),5.06(宽单峰,1H),4.81(dt,J＝12.1,6.0Hz,1H),4.56(宽单峰,1H),4.43(宽单峰,1H),3.96-3.83(m,1H),3.76-3.60(m,1H),2.91(s,1H),2.67(d,J＝19.8Hz,1H),2.59(宽单峰,1H),2.34-2.25(m,2H),1.96-1.86(m,1H),1.82(d,J＝6.1Hz,1H),1.72(宽单峰,1H),1.59(宽单峰,2H),1.42(宽单峰,1H),1.35(dd,J＝6.0,2.9Hz,8H),1.11(宽单峰,2H),1.02-0.85(m,8H),0.71(宽单峰,1H)；MS:MS m/z791.8(M++1)。
化合物5156和化合物5157的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5156和5157：
化合物5156：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 796.7(M++1)。
化合物5157：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.05(宽单峰,1H),9.10(宽单峰,1H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(d,J＝5.8Hz,1H),7.32-7.26(m,2H),7.17(d,J＝7.9Hz,1H),7.07(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),5.82(宽单峰,1H),5.58-5.47(m,1H),4.93-5.01(m,1H),4.81(五重峰,J＝6.0Hz,1H),4.58(d,J＝10.7Hz,1H),4.48(宽单峰,1H),3.95-3.88(m,1H),3.77-3.67(m,1H),2.76-2.55(m,2H),2.40-2.24(m,2H),1.95-0.66(m,37H)；MS:MS m/z796.7(M++1)。
化合物5158和化合物5159的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5158和5159：
化合物5158：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z850.4(M++1)。
化合物5159：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.05(宽单峰,1H),9.15(宽单峰,1H),8.06-7.90(m,2H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.36-7.23(m,2H),7.11(dd,J＝9.2,2.1Hz,1H),5.82(宽单峰,1H),5.53(宽单峰,1H),4.97(宽单峰,1H),4.82(dt,J＝12.0,6.1Hz,1H),4.53(宽单峰,2H),3.96-3.85(m,1H),3.69(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.72-2.63(m,1H),2.61(宽单峰,1H),2.41-2.19(m,2H),1.91(d,J＝15.9Hz,1H),1.84(d,J＝6.1Hz,1H),1.69(宽单峰,1H),1.62(宽单峰,1H),1.51(宽单峰,1H),1.41-1.15(m,17H),1.01(s,3H),0.96-0.84(m,8H),0.75(t,J＝12.2Hz,1H)；MS:MS m/z 850.4(M++1)。
化合物5160和化合物5161的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5160和5161：
化合物5160：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。MS:MS m/z836.3(M++1)。
化合物5161：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.03(s,1H),9.10(宽单峰,1H),8.07(d,J＝7.6Hz,1H),8.01-7.84(m,2H),7.35-7.22(m,2H),7.05(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.84(宽单峰,1H),5.53(d,J＝5.2Hz,1H),4.98(t,J＝9.3Hz,1H),4.86-4.68(m,2H),4.57-4.39(m,2H),4.00-3.83(m,1H),3.78(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.72-2.63(m,1H),2.60(宽单峰,1H),2.35-2.22(m,2H),2.00-1.81(m,2H),1.69-1.25(m,16H),1.21-1.12(m,4H),0.92(dd,J＝15.3,6.7Hz,8H),0.80-0.69(m,1H)；MS:MS m/z 836.3(M++1)。
化合物5162和化合物5163的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5162和5163：
化合物5162：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MS m/z820.4(M++1)。
化合物5163：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.05(宽单峰,1H),9.08(宽单峰,1H),8.00(d,J＝8.9Hz,1H),7.93(d,J＝6.1Hz,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.35-7.26(m,2H),7.13(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),5.84(宽单峰,1H),5.53(宽单峰,1H),4.98(宽单峰,1H),4.82(dt,J＝12.1,5.9Hz,1H),4.59(t,J＝6.7Hz,1H),4.48(d,J＝9.8Hz,2H),3.96-3.86(m,1H),3.78-3.67(m,1H),2.73(d,J＝16.8Hz,1H),2.60(宽单峰,1H),2.41-2.22(m,2H),1.97-1.87(m,2H),1.83(d,J＝6.4Hz,1H),1.80-1.28(m,19H),1.22-1.15(m,1H),1.15-1.06(m,2H),0.99-0.82(m,8H),0.73(t,J＝12.4Hz,1H),0.38-0.27(m,2H)；MS:MS m/z 820.4(M++1)。
化合物5164和化合物5165的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5164和5165：
化合物5164：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘代-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z 802.7(M++1)。
化合物5165：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘代-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.05(宽单峰,1H),9.10(宽单峰,1H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(d,J＝6.1Hz,1H),7.35-7.24(m,2H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),5.82(宽单峰,1H),5.53(宽单峰,1H),4.97(宽单峰,1H),4.81(dt,J＝11.9,6.0Hz,1H),4.59(d,J＝11.3Hz,1H),4.48(宽单峰,1H),3.99-3.87(m,1H),3.78-3.64(m,1H),2.77-2.68(m,1H),2.60(宽单峰,1H),2.40-2.24(m,2H),1.91-1.28(m,19H),1.13(s,3H),0.97-0.83(m,8H),0.74(t,J＝12.4Hz,1H)；MS:MS m/z 802.7(M++1)。
化合物5166和化合物5167的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5166和5167：
化合物5166：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘代-2-(三氘代甲基)丙-2-基酯。MS:MS m/z 805.8(M++1)。
化合物5167：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘代-2-(三氘代甲基)丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.05(宽单峰,1H),9.10(宽单峰,1H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(d,J＝6.1Hz,1H),7.37-7.23(m,2H),7.17(d,J＝7.9Hz,1H),7.07(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),5.82(宽单峰,1H),5.53(宽单峰,1H),4.97(宽单峰,1H),4.81(五重峰,J＝6.0Hz,1H),4.58(d,J＝10.7Hz,1H),4.48(宽单峰,1H),3.99-3.84(m,1H),3.82-3.68(m,1H),2.73(d,J＝18.0Hz,1H),2.59(宽单峰,1H),2.45-2.22(m,2H),1.91(d,J＝12.8Hz,1H),1.82(d,J＝6.7Hz,1H),1.70(宽单峰,1H),1.61-1.15(m,16H),0.98-0.84(m,8H),0.73(t,J＝12.4Hz,1H)；MS:MS m/z805.8(M++1)。
化合物5168和化合物5169的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5168和5169：
化合物5168：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((6-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 782.4(M++1)。
化合物5169：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((6-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.18(宽单峰,1H),9.10(宽单峰,1H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),7.97-7.92(m,1H),7.36-7.25(m,2H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),5.80(宽单峰,1H),5.47(宽单峰,1H),5.09(宽单峰,1H),4.55(d,J＝9.5Hz,1H),4.41(t,J＝8.5Hz,1H),4.08(t,J＝6.6Hz,2H),3.93-3.83(m,1H),3.79-3.63(m,1H),2.85(宽单峰,1H),2.56(宽单峰,1H),2.37-2.21(m,2H),1.94-1.17(m,19H),1.11-0.83(m,14H),0.70(t,J＝11.6Hz,1H)；MS:MS m/z 782.4(M++1)。
化合物5170和化合物5171的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5170和5171：
化合物5170：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((6-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 836.3(M++1)。
化合物5171：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((6-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.20(宽单峰,1H),9.00(宽单峰,1H),8.06-7.92(m,2H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.36-7.26(m,2H),7.15(dd,J＝9.2,2.1Hz,1H),5.81(宽单峰,1H),5.51(宽单峰,1H),5.07(宽单峰,1H),4.60-4.42(m,2H),4.08(t,J＝6.4Hz,2H),3.97-3.86(m,1H),3.70(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.90(s,1H),2.65(宽单峰,1H),2.61(宽单峰,1H),2.36-2.22(m,2H),1.95-1.74(m,4H),1.72(宽单峰,1H),1.59(宽单峰,1H),1.52(d,J＝12.5Hz,1H),1.41(宽单峰,1H),1.37(s,4H),1.21-1.07(m,5H),1.02(t,J＝7.5Hz,5H),0.97-0.85(m,7H),0.73(t,J＝12.1Hz,1H)；MS:MS m/z 836.3(M++1)。
化合物5172和化合物5173的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5172和5173：
化合物5172：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((6-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘代-2-(三氟甲基)丙-2-基酯。MS:MS m/z 842.8(M++1)。
化合物5172：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((6-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘代-2-(三氟甲基)丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.20(宽单峰,1H),9.01(宽单峰,1H),8.11-7.91(m,2H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.25(m,2H),7.15(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.81(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),5.06(宽单峰,1H),4.61-4.40(m,2H),4.08(t,J＝6.6Hz,2H),3.98-3.84(m,1H),3.70(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.91(s,1H),2.61(宽单峰,2H),2.31(ddd,J＝13.7,10.1,4.0Hz,2H),1.96-1.74(m,5H),1.71-1.36(m,4H),1.14-0.84(m,14H),0.73(t,J＝12.7Hz,1H)；MS:MS m/z 842.8(M++1)。
化合物5174和化合物5175的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5174和5175：
化合物5174：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘代-2-(三氟甲基)丙-2-基酯。MS:MS m/z 828.6(M++1)。
化合物5175：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘代-2-(三氟甲基)丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.04(宽单峰,1H),9.14(宽单峰,1H),8.09-7.92(m,2H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.37-7.29(m,2H),7.15(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.83(宽单峰,1H),5.53(宽单峰,1H),4.98(宽单峰,1H),4.52(宽单峰,2H),3.98-3.85(m,4H),3.71(dd,J＝10.8,8.1Hz,1H),2.69(宽单峰,1H),2.61(宽单峰,1H),2.41-2.21(m,2H),1.97-1.77(m,2H),1.71(宽单峰,1H),1.61(宽单峰,1H),1.52(宽单峰,1H),1.41(宽单峰,5H),1.36(宽单峰,1H),1.28(宽单峰,1H),1.15(宽单峰,1H),0.99-0.84(m,8H),0.75(t,J＝12.1Hz,1H)；MS:MS m/z828.6(M++1)。
化合物5176和化合物5177的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5176和5177：
化合物5176：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘代-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z 774.6(M++1)。
化合物5177：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘代-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.05(宽单峰,1H),9.10(宽单峰,1H),8.05(d,J＝9.2Hz,1H),7.96(d,J＝5.8Hz,1H),7.39-7.26(m,2H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.82(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),4.97(宽单峰,1H),4.59(d,J＝11.0Hz,1H),4.47(宽单峰,1H),3.98-3.83(m,4H),3.73(dd,J＝10.4,8.5Hz,1H),2.78-2.66(m,1H),2.60(宽单峰,1H),2.41-2.22(m,2H),1.96-1.78(m,2H),1.70-1.26(m,10H),1.15(s,4H),0.95-0.83(m,8H),0.74(t,J＝12.2Hz,1H)；MS:MS m/z 774.7(M++1)。
化合物5178和化合物5179的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5178和5179：
化合物5178：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。MS:MS m/z 767.4(M++1)。
化合物5179：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.05(宽单峰,1H),9.06(宽单峰,1H),8.06(d,J＝9.2Hz,1H),7.96(d,J＝6.1Hz,1H),7.38-7.23(m,2H),7.09(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.96(d,J＝8.9Hz,1H),5.83(宽单峰,1H),5.58(s,1H),5.52(宽单峰,1H),4.98(宽单峰,1H),4.56(宽单峰,1H),4.42(宽单峰,1H),3.98-3.78(m,5H),2.75(s,1H),2.57(d,J＝13.1Hz,1H),2.41-2.20(m,2H),1.96-1.81(m,1H),1.78-1.63(m,2H),1.59(宽单峰,1H),1.40(宽单峰,7H),1.28(宽单峰,1H),1.22-1.10(m,1H),1.06(s,9H),0.92(dd,J＝13.0,6.6Hz,8H),0.80-0.70(m,1H)；MS:MS m/z 767.4(M++1)。
化合物5180和化合物5181的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5180和5181：
化合物5180：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(二甲基氨基)苯甲酰氨基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。MS:MS m/z 815.4(M++1)。
化合物5181：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(二甲基氨基)苯甲酰氨基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.06(宽单峰,1H),9.03(宽单峰,1H),8.28(d,J＝8.2Hz,1H),8.08-7.86(m,2H),7.64-7.55(m,J＝8.9Hz,2H),7.39-7.25(m,2H),7.04(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.66-6.54(m,J＝9.2Hz,2H),5.85(宽单峰,1H),5.55(宽单峰,1H),5.09-4.91(m,1H),4.80(d,J＝11.0Hz,1H),4.56-4.34(m,1H),4.23(dd,J＝10.5,8.4Hz,1H),3.98(dd,J＝11.3,3.4Hz,1H),3.92(s,4H),2.97(s,6H),2.82-2.70(m,1H),2.70-2.60(m,1H),2.42-2.23(m,2H),2.20-2.04(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.81-1.20(m,10H),0.96(t,J＝7.3Hz,6H),0.90(宽单峰,2H),0.82(t,J＝11.9Hz,1H)；MS:MS m/z 815.4(M++1)。
化合物5182和化合物5183的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5182和5183：
化合物5182：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 774.3(M++1)。
化合物5183：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 8.63(d,J＝8.2Hz,1H),8.53(d,J＝7.9Hz,1H),8.33(d,J＝7.9Hz,1H),7.93-7.80(m,2H),7.73-7.57(m,2H),7.57-7.47(m,1H),6.09(宽单峰,1H),5.55(td,J＝10.1,6.0Hz,1H),5.06(t,J＝9.6Hz,1H),4.81(d,J＝11.6Hz,1H),4.64(dd,J＝10.1,7.0Hz,1H),4.10(dd,J＝11.6,3.7Hz,1H),3.96-3.76(m,1H),2.98-2.88(m,1H),2.88-2.78(m,1H),2.76-2.60(m,1H),2.54-2.30(m,2H),2.02-1.90(m,1H),1.88-1.70(m,3H),1.57-1.16(m,4H),1.14-0.91(m,18H),0.91-0.78(m,2H)；MS:MS m/z 774.3(M++1)。
化合物5184和化合物5185的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5184和5185：
化合物5184：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 828.4(M++1)。
化合物5185：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 8.65(d,J＝8.2Hz,1H),8.55(d,J＝7.9Hz,1H),8.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.94-7.83(m,2H),7.72-7.60(m,2H),7.57-7.48(m,1H),6.06(t,J＝3.2Hz,1H),5.56(td,J＝10.1,5.6Hz,1H),5.17(t,J＝9.8Hz,1H),4.86(d,J＝12.2Hz,1H),4.67(dd,J＝10.4,7.0Hz,1H),4.08(dd,J＝11.7,3.2Hz,1H),3.88-3.75(m,1H),2.97-2.76(m,2H),2.65(q,J＝9.2Hz,1H),2.50(ddd,J＝14.0,10.1,4.3Hz,1H),2.44-2.30(m,1H),2.01-1.89(m,2H),1.89-1.70(m,3H),1.58(dd,J＝9.5,5.2Hz,1H),1.52-1.39(m,2H),1.34-1.15(m,5H),1.12-0.93(m,8H),0.90(s,3H),0.82(t,J＝11.7Hz,1H)；MS:MS m/z 828.3(M++1)。
化合物5186和化合物5187的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5186和5187：
化合物5186：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-苯基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 830.4(M++1)。
化合物5187：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-苯基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.22(宽单峰,1H),8.94(宽单峰,1H),8.26-8.17(m,2H),8.07(d,J＝8.9Hz,1H),8.00-7.92(m,1H),7.58-7.50(m,2H),7.47-7.35(m,2H),7.21(d,J＝9.2Hz,1H),7.10(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),5.98(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),5.07(宽单峰,1H),4.62(d,J＝8.9Hz,1H),4.46(t,J＝8.1Hz,1H),4.02-3.88(m,4H),3.76(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.91(s,1H),2.79-2.66(m,2H),2.41-2.22(m,2H),1.92(宽单峰,1H),1.84(d,J＝7.0Hz,1H),1.73(宽单峰,1H),1.59(宽单峰,1H),1.55(宽单峰,1H),1.43(宽单峰,1H),1.40-1.33(m,1H),1.21(s,9H),1.10(d,J＝19.2Hz,2H),0.95-0.85(m,9H),0.75(t,J＝11.7Hz,1H)；MS:MS m/z 830.4(M++1)。
化合物5188和化合物5189的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5188和5189：
化合物5188：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-苯基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MS m/z854.4(M++1)。
化合物5189：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-苯基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.18(宽单峰,1H),8.90(宽单峰,1H),8.20(d,J＝7.3Hz,2H),8.05(d,J＝9.0Hz,1H),8.00-7.92(m,1H),7.59-7.50(m,2H),7.48-7.35(m,3H),7.16(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),6.00(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),5.07(宽单峰,1H),4.72(t,J＝7.0Hz,1H),4.62-4.37(m,2H),4.01(dd,J＝11.2,3.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.84-3.74(m,1H),2.91(s,1H),2.76-2.65(m,2H),2.44-2.21(m,2H),2.04-1.90(m,2H),1.90-1.80(m,2H),1.69(d,J＝5.3Hz,1H),1.65-1.50(m,3H),1.50-1.33(m,3H),1.29-1.05(m,5H),0.95(d,J＝6.8Hz,5H),0.88(d,J＝6.3Hz,3H),0.76(t,J＝12.3Hz,1H),0.44-0.31(m,2H)；MS:MS m/z854.4(M++1)。
化合物5190和化合物5191的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5190和5191：
化合物5190：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-苯基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z884.3(M++1)。
化合物5191：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-苯基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.21(s,1H),8.98(宽单峰,1H),8.24-8.16(m,2H),8.03(d,J＝8.9Hz,1H),7.98-7.94(m,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.58-7.52(m,2H),7.47-7.38(m,2H),7.14(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.00(宽单峰,1H),5.62-5.44(m,1H),5.07(t,J＝9.5Hz,1H),4.63-4.44(m,2H),4.03-3.88(m,4H),3.74(dd,J＝10.7,7.9Hz,1H),2.97-2.90(m,1H),2.78-2.64(m,2H),2.45-2.25(m,2H),1.89(td,J＝12.7,6.4Hz,2H),1.79-1.66(m,1H),1.66-1.54(m,2H),1.45(d,J＝13.4Hz,1H),1.40(s,4H),1.36-1.06(m,6H),1.05-0.92(m,5H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H),0.77(t,J＝12.4Hz,1H)；MS:MS m/z 884.3(M++1)。
化合物5192和化合物5193的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5192和5193：
化合物5192：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-(4-吗啉代苯基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 915.7(M++1)。
化合物5193：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-(4-吗啉代苯基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 915.7(M++1)。
化合物5194和化合物5195的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5194和5195：
化合物5194：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-(4-吗啉代苯基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MS m/z 939.7(M++1)。
化合物5195：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-(4-吗啉代苯基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MS m/z 939.7(M++1)。
化合物5196和化合物5197的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5196和5197：
化合物5196：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-(4-吗啉代苯基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 969.4(M++1)。
化合物5197：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-(4-吗啉代苯基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 969.4(M++1)。
化合物5198和化合物5199的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5198和5199：
化合物5198：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-(4-吗啉代苯基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 983.4(M++1)。
化合物5199：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-(4-吗啉代苯基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.06(s,1H),9.10(s,1H),8.07(d,J＝8.9Hz,2H),8.02-7.94(m,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.80(s,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.13-7.03(m,3H),5.99(宽单峰,1H),5.54(d,J＝6.1Hz,1H),4.99(t,J＝9.6Hz,1H),4.62-4.48(m,2H),3.99(dd,J＝11.3,3.1Hz,1H),3.91(s,3H),3.83-3.68(m,5H),3.26-3.17(m,4H),2.75-2.64(m,2H),2.43-2.26(m,2H),1.99-1.82(m,2H),1.71(d,J＝6.1Hz,1H),1.62(宽单峰,1H),1.53(宽单峰,1H),1.50-1.33(m,9H),1.33-1.16(m,5H),0.97-0.86(m,8H),0.78(t,J＝11.9Hz,1H)；MS:MS m/z983.4(M++1)。
化合物5200和化合物5201的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5200和5201：
化合物5200：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z889.8(M++1)。
化合物5201：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),8.95(宽单峰,1H),8.42-8.34(m,2H),8.26(s,1H),8.06(d,J＝8.9Hz,1H),7.58(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.45(d,J＝2.1Hz,1H),7.22(d,J＝7.9Hz,1H),7.09(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),5.98(宽单峰,1H),5.59-5.48(m,1H),5.07(t,J＝9.6Hz,1H),4.81(七重峰,J＝6.0Hz,1H),4.63(d,J＝11.6Hz,1H),4.49-4.42(m,1H),4.00-3.94(m,1H),3.94-3.89(m,3H),3.75(dd,J＝10.4,8.5Hz,1H),2.98-2.89(m,1H),2.80-2.63(m,2H),2.43-2.24(m,2H),2.00-1.68(m,3H),1.65-1.50(m,2H),1.49-0.97(m,22H),0.95(d,J＝6.7Hz,3H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H),0.75(t,J＝12.5Hz,1H)；MS:MS m/z 889.8(M++1)。
化合物5202和化合物5203的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5202和5203：
化合物5202：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 943.6(M++1)。
化合物5203：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.23(宽单峰,1H),8.99(宽单峰,1H),8.41-8.35(m,2H),8.27(s,1H),8.03(d,J＝8.9Hz,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.47(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.00(宽单峰,1H),5.60-5.48(m,1H),5.12-5.01(m,1H),4.81(七重峰,J＝6.0Hz,1H),4.57(d,J＝10.7Hz,1H),4.53-4.44(m,1H),4.01-3.94(m,1H),3.92(s,3H),3.74(dd,J＝10.5,8.1Hz,1H),2.99-2.88(m,1H),2.79-2.63(m,2H),2.45-2.26(m,2H),1.98-1.81(m,2H),1.78-1.69(m,1H),1.64-1.52(m,2H),1.50-0.85(m,25H),0.76(t,J＝11.7Hz,1H)；MS:MS m/z 943.7(M++1)。
化合物5204和化合物5205的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5204和5205：
化合物5204：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘代-2-(三氟甲基)丙-2-基酯。MS:MS m/z 949.8(M++1)。
化合物5205：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘代-2-(三氟甲基)丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.23(宽单峰,1H),8.99(宽单峰,1H),8.41-8.34(m,2H),8.27(s,1H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.85(d,J＝6.4Hz,1H),7.58(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.46(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.00(宽单峰,1H),5.60-5.46(m,1H),5.13-5.01(m,1H),4.81(七重峰,J＝6.1Hz,1H),4.57(d,J＝9.8Hz,1H),4.53-4.45(m,1H),4.02-3.95(m,1H),3.92(s,3H),3.74(dd,J＝10.5,8.1Hz,1H),2.98-2.88(m,1H),2.79-2.63(m,2H),2.45-2.23(m,2H),1.99-1.81(m,2H),1.78-1.67(m,1H),1.65-1.51(m,2H),1.50-0.85(m,19H),0.76(t,J＝11.6Hz,1H)；MS:MS m/z 949.8(M++1)。
化合物5206和化合物5207的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5206和5207：
化合物5206：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。MS:MS m/z 929.7(M++1)。
化合物5207：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.22(宽单峰,1H),8.95(宽单峰,1H),8.42-8.34(m,2H),8.27(s,1H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.58(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.46(d,J＝2.4Hz,1H),7.07(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),5.99(宽单峰,1H),5.58-5.49(m,1H),5.15-5.03(m,1H),4.89-4.75(m,2H),4.57(d,J＝11.6Hz,1H),4.52-4.42(m,1H),4.03-3.97(m,1H),3.91(s,3H),3.81(dd,J＝10.8,8.1Hz,1H),2.97-2.87(m,1H),2.79-2.62(m,2H),2.45-2.24(m,2H),1.99-1.83(m,2H),1.77-1.67(m,1H),1.58(宽单峰,2H),1.50-0.86(m,22H),0.78(t,J＝12.2Hz,1H)；MS:MS m/z 929.7(M++1)。
化合物5208和化合物5209的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5208和5209：
化合物5208：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MS m/z 913.7(M++1)。
化合物5209：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),8.92(s,1H),8.40-8.35(m,2H),8.27(s,1H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),7.57(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.47(d,J＝2.4Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.15(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.00(宽单峰,1H),5.59-5.50(m,1H),5.08(t,J＝9.8Hz,1H),4.80(七重峰,J＝6.0Hz,1H),4.70(t,J＝6.7Hz,1H),4.54(d,J＝11.0Hz,1H),4.47(dd,J＝9.5,7.3Hz,1H),4.00(dd,J＝11.1,3.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.79(dd,J＝10.5,9.0Hz,1H),2.98-2.89(m,1H),2.77-2.66(m,2H),2.44-2.22(m,2H),2.03-1.90(m,2H),1.89-1.78(m,2H),1.73-1.64(m,1H),1.63-0.96(m,19H),0.95(d,J＝6.7Hz,3H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H),0.75(t,J＝12.4Hz,1H),0.44-0.34(m,2H)；MS:MS m/z 913.7(M++1)。
化合物5210和化合物5211的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5210和5211：
化合物5210：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。MS:MS m/z 888.8(M++1)。
化合物5211：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.24(宽单峰,1H),8.92(宽单峰,1H),8.39(d,J＝8.9Hz,1H),8.36(d,J＝2.7Hz,1H),8.26(s,1H),8.08(d,J＝9.2Hz,1H),7.58(d,J＝6.7Hz,1H),7.45(d,J＝2.1Hz,1H),7.07(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),5.98(宽单峰,2H),5.62(s,1H),5.57-5.49(m,1H),5.12-5.04(m,1H),4.80(七重峰,J＝6.1Hz,1H),4.62(d,J＝11.9Hz,1H),4.49-4.36(m,1H),4.03-3.96(m,1H),3.94-3.84(m,4H),2.98-2.88(m,1H),2.79-2.68(m,2H),2.44-2.28(m,2H),1.99-1.87(m,1H),1.81-1.63(m,2H),1.62-0.85(m,30H),0.76(t,J＝12.4Hz,1H)；MS:MS m/z888.8(M++1)。
化合物5212和化合物5213的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5212和5213：
化合物5212：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z889.7(M++1)。
化合物5213：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(宽单峰,1H),8.99(d,J＝2.4Hz,1H),8.95(宽单峰,1H),8.42(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),8.05(d,J＝9.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.32(d,J＝2.1Hz,1H),7.20(d,J＝7.3Hz,1H),7.08(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),5.96(宽单峰,1H),5.57-5.49(m,1H),5.36(七重峰,J＝6.1Hz,1H),5.13-5.00(m,1H),4.62(d,J＝11.0Hz,1H),4.46(t,J＝8.5Hz,1H),3.96(dd,J＝10.8,2.9Hz,1H),3.92(s,3H),3.75(dd,J＝10.4,8.5Hz,1H),2.91(d,J＝4.9Hz,1H),2.78-2.65(m,2H),2.42-2.24(m,2H),2.00-1.68(m,3H),1.66-1.51(m,2H),1.49-0.96(m,22H),0.95(d,J＝6.7Hz,3H),0.89(d,J＝6.1Hz,3H),0.75(t,J＝11.9Hz,1H)；MS:MS m/z889.7(M++1)。
化合物5214和化合物5215的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5214和5215：
化合物5214：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 943.7(M++1)。
化合物5215：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(宽单峰,1H),9.03-8.95(m,2H),8.42(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.12(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.90(d,J＝8.9Hz,1H),5.98(宽单峰,1H),5.59-5.50(m,1H),5.36(七重峰,J＝6.2Hz,1H),5.15-5.02(m,1H),4.57(d,J＝11.6Hz,1H),4.54-4.47(m,1H),3.97(dd,J＝11.4,3.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.74(dd,J＝10.7,7.9Hz,1H),2.98-2.88(m,1H),2.78-2.63(m,2H),2.42-2.24(m,2H),2.00-1.81(m,2H),1.78-1.67(m,1H),1.65-1.52(m,2H),1.50-0.97(m,19H),0.95(d,J＝6.7Hz,3H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H),0.77(t,J＝12.5Hz,1H)；MS:MS m/z 943.6(M++1)。
化合物5216和化合物5217的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5216和5217：
化合物5216：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘代-2-(三氟甲基)丙-2-基酯。MS:MS m/z 949.7(M++1)。
化合物5217：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘代-2-(三氟甲基)丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),9.04-8.96(m,2H),8.42(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.33(d,J＝2.1Hz,1H),7.12(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),5.98(宽单峰,1H),5.60-5.49(m,1H),5.36(七重峰,J＝6.2Hz,1H),5.15-5.01(m,1H),4.57(d,J＝11.3Hz,1H),4.54-4.45(m,1H),3.97(dd,J＝11.3,3.1Hz,1H),3.93(s,3H),3.74(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.91(d,J＝8.2Hz,1H),2.70(d,J＝7.9Hz,2H),2.45-2.24(m,2H),1.99-1.81(m,2H),1.78-1.68(m,1H),1.65-1.52(m,2H),1.50-0.97(m,13H),0.95(d,J＝7.0Hz,3H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H),0.77(t,J＝11.7Hz,1H)；MS:MS m/z 949.7(M++1)。
化合物5218和化合物5219的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5218和5219：
化合物5218：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MS m/z 913.7(M++1)。
化合物5219：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(宽单峰,1H),8.99(d,J＝2.4Hz,1H),8.92(宽单峰,1H),8.42(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.15(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.90(d,J＝8.9Hz,1H),5.98(宽单峰,1H),5.58-5.49(m,1H),5.35(七重峰,J＝6.1Hz,1H),5.07(t,J＝9.6Hz,1H),4.69(t,J＝6.7Hz,1H),4.52(d,J＝11.0Hz,1H),4.49-4.43(m,1H),3.99(dd,J＝11.1,3.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.81-3.76(m,1H),2.98-2.89(m,1H),2.80-2.63(m,2H),2.43-2.24(m,2H),2.02-1.91(m,2H),1.88-1.76(m,2H),1.72-1.64(m,1H),1.63-0.97(m,19H),0.95(d,J＝6.7Hz,3H),0.87(d,J＝6.4Hz,3H),0.76(t,J＝12.1Hz,1H),0.42-0.31(m,2H)；MS:MS m/z 913.7(M++1)。
化合物5220和化合物5221的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5220和5221：
化合物5220：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。MS:MS m/z 888.7(M++1)。
化合物5221：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),8.99(d,J＝2.4Hz,1H),8.92(宽单峰,1H),8.42(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),8.06(d,J＝9.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.07(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),6.02-5.94(m,2H),5.60(s,1H),5.57-5.47(m,1H),5.36(七重峰,J＝6.2Hz,1H),5.06(t,J＝10.2Hz,1H),4.61(d,J＝10.1Hz,1H),4.49-4.37(m,1H),3.98(dd,J＝11.1,3.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.88(t,J＝9.8Hz,1H),2.96-2.88(m,1H),2.79-2.65(m,2H),2.43-2.27(m,2H),2.00-1.88(m,1H),1.79-1.64(m,2H),1.63-0.97(m,24H),0.96(d,J＝6.7Hz,3H),0.91(d,J＝6.4Hz,3H),0.77(t,J＝12.2Hz,1H)；MS:MS m/z 888.7(M++1)。
化合物5222和化合物5223的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5222和5223：
化合物5222：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z903.7(M++1)。
化合物5223：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06(宽单峰,1H),9.08(宽单峰,1H),8.98(d,J＝2.1Hz,1H),8.41(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),8.05(d,J＝8.9Hz,1H),7.87(s,1H),7.32(d,J＝2.1Hz,1H),7.19(d,J＝8.2Hz,1H),7.09(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.89(d,J＝8.9Hz,1H),5.98(宽单峰,1H),5.58-5.49(m,1H),5.36(七重峰,J＝6.2Hz,1H),5.04-4.93(m,1H),4.63(d,J＝10.7Hz,1H),4.55-4.46(m,1H),3.99(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.75(dd,J＝10.2,8.7Hz,1H),2.78-2.64(m,2H),2.42-2.27(m,2H),1.98-1.79(m,2H),1.75-1.67(m,1H),1.65-1.58(m,1H),1.56-1.10(m,24H),0.99-0.85(m,8H),0.76(t,J＝12.4Hz,1H)；MS:MS m/z903.7(M++1)。
化合物5224和化合物5225的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5224和5225：
化合物5224：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 957.6(M++1)。
化合物5225：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.12(宽单峰,1H),8.99(d,J＝2.4Hz,1H),8.41(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),6.00(宽单峰,1H),5.57-5.50(m,1H),5.36(七重峰,J＝6.1Hz,1H),4.99(t,J＝9.8Hz,1H),4.64-4.50(m,2H),4.00(dd,J＝11.3,3.1Hz,1H),3.93(s,3H),3.74(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.76-2.65(m,2H),2.41-2.28(m,2H),1.97-1.82(m,2H),1.77-1.67(m,1H),1.65-1.58(m,1H),1.57-1.50(m,1H),1.50-1.08(m,20H),0.98-0.85(m,8H),0.79(t,J＝12.5Hz,1H)；MS:MS m/z 957.7(M++1)。
化合物5226和化合物5227的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5226和5227：
化合物5226：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘代-2-(三氟甲基)丙-2-基酯。MS:MS m/z 963.7(M++1)。
化合物5227：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘代-2-(三氟甲基)丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.12(宽单峰,1H),8.99(d,J＝2.4Hz,1H),8.41(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.33(d,J＝2.1Hz,1H),7.13(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),5.99(宽单峰,1H),5.60-5.48(m,1H),5.36(七重峰,J＝6.1Hz,1H),4.99(t,J＝9.8Hz,1H),4.65-4.47(m,2H),3.99(dd,J＝11.3,3.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.74(dd,J＝10.8,8.1Hz,1H),2.77-2.66(m,2H),2.42-2.30(m,2H),1.97-1.80(m,2H),1.76-1.67(m,1H),1.66-1.59(m,1H),1.57-1.50(m,1H),1.50-1.10(m,14H),1.00-0.85(m,8H),0.78(t,J＝12.4Hz,1H)；MS:MS m/z963.7(M++1)。
化合物5228和化合物5229的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5228和5229：
化合物5228：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MS m/z 927.7(M++1)。
化合物5229：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06(宽单峰,1H),9.05(宽单峰,1H),8.98(d,J＝2.4Hz,1H),8.41(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(d,J＝2.1Hz,1H),7.15(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),6.00(宽单峰,1H),5.58-5.48(m,1H),5.36(七重峰,J＝6.2Hz,1H),5.09-4.93(m,1H),4.66(t,J＝6.7Hz,1H),4.58-4.45(m,2H),4.01(dd,J＝11.3,3.1Hz,1H),3.93(s,3H),3.78(t,J＝9.8Hz,1H),2.79-2.62(m,2H),2.42-2.24(m,2H),2.01-1.73(m,4H),1.72-1.08(m,21H),1.00-0.83(m,8H),0.77(t,J＝12.4Hz,1H),0.41-0.31(m,2H)；MS:MS m/z 927.7(M++1)。
化合物5230和化合物5231的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5230和5231：
化合物5230：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。MS:MS m/z 902.7(M++1)。
化合物5231：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.07(宽单峰,1H),9.05(宽单峰,1H),8.98(d,J＝2.1Hz,1H),8.41(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),8.06(d,J＝8.9Hz,1H),7.87(s,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.07(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),5.98(宽单峰,2H),5.59(s,1H),5.57-5.46(m,1H),5.36(七重峰,J＝6.2Hz,1H),5.07-4.91(m,1H),4.70-4.55(m,1H),4.51-4.37(m,1H),4.00(dd,J＝11.1,3.5Hz,1H),3.94-3.84(m,4H),2.81-2.63(m,2H),2.42-2.27(m,2H),1.92(s,1H),1.79-0.83(m,35H),0.81-0.73(m,1H)；MS:MS m/z902.7(M++1)。
化合物5232和化合物5233的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5232和5233：
化合物5232：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 902.1(M++1)。
化合物5233：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.07(宽单峰,1H),9.06(宽单峰,1H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.69(s,1H),7.66(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.33(d,J＝2.1Hz,1H),7.22(d,J＝7.9Hz,1H),7.05(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.99(d,J＝8.5Hz,1H),5.96(宽单峰,1H),5.58-5.50(m,1H),5.03-4.95(m,1H),4.61(d,J＝11.9Hz,1H),4.52-4.44(m,1H),4.32(s,4H),3.97(dd,J＝11.1,2.9Hz,1H),3.91(s,3H),3.78-3.72(m,1H),2.78-2.63(m,2H),2.42-2.29(m,2H),1.97-1.78(m,2H),1.76-1.67(m,1H),1.64-1.58(m,1H),1.56-1.08(m,18H),1.01-0.85(m,8H),0.76(t,J＝12.5Hz,1H)；MS:MS m/z 902.1(M++1)。
化合物5234和化合物5235的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5234和5235：
化合物5234：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z956.5(M++1)。
化合物5235：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.10(s,1H),7.99(d,J＝9.2Hz,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.83(s,1H),7.72-7.65(m,2H),7.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),5.98(宽单峰,1H),5.60-5.47(m,1H),5.00(t,J＝9.8Hz,1H),4.60-4.49(m,2H),4.32(s,4H),3.97(dd,J＝11.3,3.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.73(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.77-2.65(m,2H),2.41-2.31(m,2H),1.97-1.81(m,2H),1.76-1.67(m,1H),1.65-1.58(m,1H),1.56-1.50(m,1H),1.50-1.10(m,14H),0.98-0.86(m,8H),0.78(t,J＝12.4Hz,1H)；MS:MS m/z 956.5(M++1)。
化合物5236和化合物5237的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5236和5237：
化合物5236：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z952.5(M++1)。
化合物5237：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06(宽单峰,1H),9.07(宽单峰,1H),8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.73-7.61(m,3H),7.34(d,J＝2.1Hz,1H),7.08(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.00(d,J＝8.5Hz,1H),5.98(宽单峰,1H),5.59-5.49(m,1H),5.06-4.95(m,1H),4.61-4.46(m,2H),4.32(s,4H),3.98(dd,J＝11.0,3.1Hz,1H),3.91(s,3H),3.75(dd,J＝10.4,8.5Hz,1H),2.80-2.67(m,2H),2.42-2.29(m,2H),1.99-1.80(m,2H),1.77-1.67(m,1H),1.66-1.05(m,19H),1.00-0.84(m,8H),0.78(t,J＝12.4Hz,1H)；MS:MS m/z 952.5(M++1)。
化合物5238和化合物5239的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5238和5239：
化合物5238：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 888.5(M++1)。
化合物5239：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),8.92(宽单峰,1H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.70(d,J＝1.5Hz,1H),7.67(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.33(d,J＝2.1Hz,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),7.05(dd,J＝9.2,2.1Hz,1H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),5.94(宽单峰,1H),5.58-5.47(m,1H),5.07(t,J＝9.6Hz,1H),4.61(d,J＝11.6Hz,1H),4.49-4.39(m,1H),4.32(s,4H),3.95(dd,J＝11.6,3.1Hz,1H),3.91(s,3H),3.75(dd,J＝10.4,8.5Hz,1H),2.98-2.88(m,1H),2.79-2.66(m,2H),2.40-2.23(m,2H),2.01-1.68(m,3H),1.65-1.51(m,2H),1.49-1.32(m,2H),1.30-0.96(m,14H),0.95(d,J＝7.0Hz,3H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H),0.75(t,J＝12.2Hz,1H)；MS:MS m/z 888.5(M++1)。
化合物5240和化合物5241的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5240和5241：
化合物5240：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 938.5(M++1)。
化合物5241：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.22(宽单峰,1H),8.93(宽单峰,1H),8.00(d,J＝8.9Hz,1H),7.83(s,1H),7.70(d,J＝1.5Hz,1H),7.67(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.64(d,J＝6.4Hz,1H),7.33(d,J＝2.1Hz,1H),7.07(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),5.95(宽单峰,1H),5.59-5.47(m,1H),5.17-5.02(m,1H),4.58-4.50(m,1H),4.50-4.42(m,1H),4.32(s,4H),3.96(dd,J＝11.1,2.9Hz,1H),3.91(s,3H),3.75(dd,J＝10.5,8.4Hz,1H),2.98-2.85(m,1H),2.79-2.63(m,2H),2.41-2.24(m,2H),1.99-1.69(m,3H),1.66-0.97(m,18H),0.95(d,J＝7.0Hz,3H),0.90(d,J＝6.1Hz,3H),0.77(t,J＝12.4Hz,1H)；MS:MS m/z 938.5(M++1)。
化合物5242和化合物5243的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5242和5243：
化合物5242：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 942.1(M++1)。
化合物5243：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(宽单峰,1H),8.96(宽单峰,1H),8.00(d,J＝8.9Hz,1H),7.90-7.79(m,2H),7.70(d,J＝1.8Hz,1H),7.67(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.34(d,J＝2.1Hz,1H),7.09(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),5.96(宽单峰,1H),5.59-5.49(m,1H),5.18-5.02(m,1H),4.61-4.44(m,2H),4.32(s,4H),3.95(dd,J＝11.1,3.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.74(dd,J＝10.4,8.2Hz,1H),2.98-2.87(m,1H),2.77-2.63(m,2H),2.42-2.25(m,2H),1.97-1.81(m,2H),1.78-1.68(m,1H),1.64-0.85(m,21H),0.76(t,J＝12.4Hz,1H)；MS:MS m/z 942.0(M++1)。
化合物5244和化合物5245的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5244和5245：
化合物5244：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z796.7(M++1)。
化合物5245：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(宽单峰,1H),9.10(宽单峰,1H),7.96(d,J＝6.1Hz,1H),7.66(d,J＝8.9Hz,1H),7.37(d,J＝6.1Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝8.9Hz,1H),5.81(宽单峰,1H),5.58-5.46(m,1H),5.08-4.92(m,1H),4.58(d,J＝10.4Hz,1H),4.50-4.34(m,5H),3.90(dd,J＝11.1,3.2Hz,1H),3.70(dd,J＝10.5,8.7Hz,1H),2.74-2.54(m,2H),2.40-2.24(m,2H),1.96-1.03(m,24H),0.93(d,J＝7.0Hz,3H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H),0.72(t,J＝11.7Hz,1H)；MS:MS m/z796.7(M++1)。
化合物5246和化合物5247的制备
通过上述通用程序之一来制备化合物5246和5247：
化合物5246：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 850.7(M++1)。
化合物5247：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(宽单峰,1H),9.15(宽单峰,1H),7.97(d,J＝6.1Hz,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.63(d,J＝8.9Hz,1H),7.38(d,J＝6.1Hz,1H),7.13(d,J＝8.9Hz,1H),5.82(宽单峰,1H),5.59-5.48(m,1H),5.04-4.93(m,1H),4.59-4.48(m,2H),4.48-4.32(m,4H),3.91(dd,J＝11.1,3.2Hz,1H),3.69(dd,J＝10.5,8.1Hz,1H),2.72-2.57(m,2H),2.40-2.25(m,2H),1.95-1.78(m,2H),1.76-1.04(m,17H),0.98-0.84(m,8H),0.75(t,J＝11.9Hz,1H)；MS:MS m/z 850.7(M++1)。
化合物5248和化合物5249的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5248和5249：
化合物5248：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MS m/z 820.7(M++1)。
化合物5249：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(宽单峰,1H),9.07(宽单峰,1H),7.97(d,J＝5.8Hz,1H),7.64(d,J＝9.2Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),7.15(d,J＝9.2Hz,1H),5.83(宽单峰,1H),5.60-5.44(m,1H),5.12-4.92(m,1H),4.62(t,J＝6.6Hz,1H),4.52-4.32(m,5H),3.93(dd,J＝11.1,3.2Hz,1H),3.75(dd,J＝10.5,9.0Hz,1H),2.76-2.54(m,2H),2.35-2.22(m,2H),2.03-1.07(m,20H),0.99-0.82(m,8H),0.72(t,J＝12.4Hz,1H),0.36(d,J＝4.9Hz,2H)；MS:MS m/z 820.7(M++1)。
化合物5250和化合物5251的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5250和5251：
化合物5250：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯。MS:MS m/z 808.7(M++1)。
化合物5251：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(宽单峰,1H),9.09(宽单峰,1H),7.96(d,J＝6.1Hz,1H),7.63(d,J＝9.2Hz,1H),7.50(d,J＝7.3Hz,1H),7.38(d,J＝5.8Hz,1H),7.12(d,J＝8.9Hz,1H),5.83(宽单峰,1H),5.58-5.48(m,1H),5.06-4.94(m,1H),4.58-4.35(m,6H),3.94(dd,J＝11.1,3.2Hz,1H),3.76(dd,J＝10.7,8.5Hz,1H),3.46-3.39(m,2H),2.75-2.54(m,2H),2.39-2.23(m,2H),1.97-1.79(m,2H),1.74-0.82(m,22H),0.74(t,J＝12.3Hz,1H),0.31-0.25(m,1H),0.24-0.15(m,3H)；MS:MS m/z 808.7(M++1)。
化合物5252和化合物5253的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5252和5253：
化合物5252：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。MS:MS m/z 836.7(M++1)。
化合物5253：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.03(宽单峰,1H),9.10(宽单峰,1H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.97(d,J＝5.8Hz,1H),7.60(d,J＝9.2Hz,1H),7.39(d,J＝6.1Hz,1H),7.06(d,J＝8.9Hz,1H),5.83(宽单峰,1H),5.61-5.46(m,1H),5.09-4.93(m,1H),4.77-4.67(m,1H),4.58-4.32(m,6H),3.94(dd,J＝11.1,3.2Hz,1H),3.77(dd,J＝10.8,8.1Hz,1H),2.72-2.56(m,2H),2.36-2.25(m,2H),1.96-1.81(m,2H),1.74-0.85(m,22H),0.77(t,J＝12.4Hz,1H)；MS:MS m/z836.7(M++1)。
化合物5254和化合物5255的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5254和5255：
化合物5254：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z796.7(M++1)。
化合物5255：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(宽单峰,1H),9.10(宽单峰,1H),7.96(d,J＝6.1Hz,1H),7.66(d,J＝8.9Hz,1H),7.37(d,J＝6.1Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝8.9Hz,1H),5.81(宽单峰,1H),5.58-5.46(m,1H),5.08-4.92(m,1H),4.58(d,J＝10.4Hz,1H),4.50-4.34(m,5H),3.90(dd,J＝11.1,3.2Hz,1H),3.70(dd,J＝10.5,8.7Hz,1H),2.74-2.54(m,2H),2.40-2.24(m,2H),1.96-1.03(m,24H),0.93(d,J＝7.0Hz,3H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H),0.72(t,J＝11.7Hz,1H)；MS:MS m/z 796.7(M++1)。
化合物5256和化合物5257的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5256和5257：
化合物5256：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-f]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z804.5(M++1)。
化合物5257：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-f]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.20(宽单峰,1H),9.03(宽单峰,1H),8.17(d,J＝5.8Hz,1H),8.06(d,J＝8.9Hz,1H),7.71(d,J＝9.2Hz,1H),7.41(d,J＝5.8Hz,1H),7.15(d,J＝7.3Hz,1H),5.85(宽单峰,1H),5.61-5.46(m,1H),5.10-4.98(m,1H),4.65(d,J＝11.6Hz,1H),4.58-4.45(m,1H),3.88(dd,J＝11.6,3.1Hz,1H),3.62(dd,J＝10.4,8.2Hz,1H),2.98-2.88(m,1H),2.72-2.60(m,2H),2.40-2.24(m,2H),1.95-1.85(m,1H),1.84-1.75(m,1H),1.73-1.65(m,1H),1.64-1.52(m,2H),1.49-1.31(m,2H),1.23-0.83(m,20H),0.72(t,J＝12.7Hz,1H)；MS:MS m/z 804.6(M++1)。
化合物5258和化合物5259的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5258和5259：
化合物5258：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 836.6(M++1)。
化合物5259：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(宽单峰,1H),9.01(宽单峰,1H),7.98(d,J＝6.1Hz,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(d,J＝8.9Hz,1H),7.38(d,J＝5.8Hz,1H),7.12(d,J＝8.9Hz,1H),5.81(宽单峰,1H),5.59-5.48(m,1H),5.11-5.00(m,1H),4.61-4.30(m,6H),3.89(dd,J＝11.3,3.1Hz,1H),3.69(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.95-2.87(m,1H),2.71-2.57(m,2H),2.31(ddd,J＝13.7,10.2,3.8Hz,2H),1.95-1.79(m,2H),1.75-1.67(m,1H),1.65-1.53(m,2H),1.47-0.84(m,19H),0.74(t,J＝12.4Hz,1H)；MS:MS m/z 836.6(M++1)。
化合物5260的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5260：
化合物5260：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 850.7(M++1)。
化合物5261和化合物5262的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5261和5262：
化合物5261：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)戊-3-基酯。MS:MS m/z 864.7(M++1)。
化合物5262：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)戊-3-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(宽单峰,1H),9.03(宽单峰,1H),7.97(d,J＝6.1Hz,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.59(d,J＝9.2Hz,1H),7.38(d,J＝6.1Hz,1H),7.12(d,J＝8.9Hz,1H),5.80(宽单峰,1H),5.62-5.47(m,1H),5.15-4.98(m,1H),4.58-4.34(m,6H),3.93(dd,J＝11.1,3.4Hz,1H),3.74(dd,J＝10.7,8.5Hz,1H),2.96-2.87(m,1H),2.73-2.57(m,2H),2.37-2.25(m,2H),1.95-0.86(m,22H),0.77(t,J＝7.5Hz,4H),0.60(t,J＝7.5Hz,3H)；MS:MS m/z 864.6(M++1)。
化合物5263和化合物5264的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5263和5264：
化合物5263：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MS m/z 806.7(M++1)。
化合物5264：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(宽单峰,1H),8.95(宽单峰,1H),7.97(d,J＝6.1Hz,1H),7.64(d,J＝9.2Hz,1H),7.43-7.35(m,2H),7.14(d,J＝8.9Hz,1H),5.82(宽单峰,1H),5.59-5.45(m,1H),5.18-4.99(m,1H),4.64(t,J＝6.7Hz,1H),4.52-4.33(m,6H),3.91(dd,J＝11.3,3.4Hz,1H),3.75(dd,J＝10.5,9.0Hz,1H),2.96-2.85(m,1H),2.72-2.54(m,2H),2.37-2.21(m,2H),2.01-1.89(m,2H),1.87-1.76(m,2H),1.75-0.82(m,20H),0.71(t,J＝12.4Hz,1H),0.40-0.31(m,2H)；MS:MS m/z 806.7(M++1)。
化合物5265和化合物5266的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5265和5266：
化合物5265：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3-甲基戊-3-基酯。MS:MS m/z810.7(M++1)。
化合物5266：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3-甲基戊-3-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(宽单峰,1H),8.99(宽单峰,1H),7.96(d,J＝6.1Hz,1H),7.63(d,J＝9.2Hz,1H),7.38(d,J＝6.1Hz,1H),7.17(d,J＝8.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.9Hz,1H),5.80(宽单峰,1H),5.59-5.47(m,1H),5.13-4.97(m,1H),4.54(d,J＝11.0Hz,1H),4.48-4.33(m,5H),3.90(dd,J＝11.3,3.4Hz,1H),3.72(dd,J＝10.4,8.9Hz,1H),2.94-2.85(m,1H),2.73-2.55(m,2H),2.37-2.23(m,2H),1.97-1.78(m,2H),1.76-1.65(m,1H),1.65-0.83(m,22H),0.78-0.59(m,7H)；MS:MS m/z 810.7(M++1)。
化合物5267和化合物5268的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5267和5268：
化合物5267：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-f]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 858.7(M++1)。
化合物5268：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-f]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(宽单峰,1H),9.05(宽单峰,1H),8.18(d,J＝5.8Hz,1H),8.05(d,J＝9.2Hz,1H),7.81(d,J＝7.3Hz,1H),7.76(d,J＝9.2Hz,1H),7.42(d,J＝5.8Hz,1H),5.85(宽单峰,1H),5.60-5.46(m,1H),5.13-4.99(m,1H),4.63-4.48(m,2H),3.89(dd,J＝11.3,3.1Hz,1H),3.64(dd,J＝10.5,7.8Hz,1H),2.91(s,1H),2.71-2.58(m,2H),2.43-2.21(m,2H),1.95-0.90(m,21H),0.88(d,J＝6.1Hz,3H),0.74(t,J＝12.1Hz,1H)；MS:MS m/z 858.7(M++1)。
化合物5269和化合物5270的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5269和5270：
化合物5269：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-f]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。MS:MS m/z 844.6(M++1)。
化合物5270：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-f]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.20(宽单峰,1H),9.04(宽单峰,1H),8.16(d,J＝5.8Hz,1H),8.06-7.98(m,2H),7.70(d,J＝8.9Hz,1H),7.42(d,J＝5.8Hz,1H),5.85(宽单峰,1H),5.59-5.47(m,1H),5.12-5.00(m,1H),4.65-4.49(m,2H),4.31(五重峰,J＝6.8Hz,1H),3.90(dd,J＝11.3,3.1Hz,1H),3.69(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.99-2.89(m,1H),2.70-2.60(m,2H),2.41-2.32(m,1H),2.32-2.19(m,1H),1.99-1.77(m,2H),1.71-1.52(m,3H),1.48-1.31(m,2H),1.21-0.95(m,8H),0.93(d,J＝7.0Hz,3H),0.87(d,J＝6.4Hz,3H),0.74(t,J＝11.9Hz,1H)；MS:MS m/z844.6(M++1)。
化合物5271和化合物5272的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5271和5272：
化合物5271：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-f]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯。MS:MSm/z 816.7(M++1)。
化合物5272：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-f]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.20(宽单峰,1H),9.00(宽单峰,1H),8.16(d,J＝6.1Hz,1H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.9Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝5.8Hz,1H),5.86(宽单峰,1H),5.59-5.45(m,1H),5.14-4.95(m,1H),4.59(d,J＝11.3Hz,1H),4.52(t,J＝8.1Hz,1H),3.90(dd,J＝11.3,3.1Hz,1H),3.68(dd,J＝10.5,8.4Hz,1H),3.30-3.12(m,2H),2.98-2.87(m,1H),2.72-2.57(m,2H),2.40-2.31(m,1H),2.31-2.20(m,1H),1.97-1.87(m,1H),1.87-1.76(m,1H),1.73-1.51(m,3H),1.48-1.30(m,2H),1.22-0.77(m,14H),0.73(t,J＝12.1Hz,1H),0.23-0.04(m,4H)；MS:MS m/z 816.7(M++1)。
化合物5273和化合物5274的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5273和5274：
化合物5273：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-f]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MS m/z 828.6(M++1)。
化合物5274：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-f]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(宽单峰,1H),8.98(宽单峰,1H),8.16(d,J＝5.8Hz,1H),8.06(d,J＝8.9Hz,1H),7.78(d,J＝8.9Hz,1H),7.43(d,J＝6.1Hz,1H),7.36(d,J＝7.9Hz,1H),5.87(宽单峰,1H),5.57-5.47(m,1H),5.12-4.99(m,1H),4.58-4.42(m,3H),3.91(dd,J＝11.3,3.1Hz,1H),3.69(dd,J＝10.7,8.5Hz,1H),2.91(s,1H),2.72-2.59(m,2H),2.41-2.21(m,2H),2.00-1.75(m,3H),1.72-0.87(m,18H),0.85(d,J＝6.4Hz,3H),0.72(t,J＝11.7Hz,1H),0.38-0.24(m,2H)；MS:MS m/z 828.5(M++1)。
化合物5275和化合物5276的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5275和5276：
化合物5275：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z795.6(M++1)。
化合物5276：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(宽单峰,1H),8.97(宽单峰,1H),7.81(d,J＝6.1Hz,1H),7.62(d,J＝9.2Hz,1H),7.24(d,J＝6.1Hz,1H),7.17(d,J＝8.2Hz,1H),7.05(d,J＝9.2Hz,1H),5.78(宽单峰,1H),5.59-5.45(m,1H),5.13-4.99(m,1H),4.53(d,J＝11.6Hz,1H),4.45-4.33(m,3H),3.88(dd,J＝11.3,3.4Hz,1H),3.73(dd,J＝9.9,9.0Hz,1H),3.43-3.38(m,2H),2.98(s,3H),2.95-2.88(m,1H),2.73-2.64(m,1H),2.62-2.54(m,1H),2.36-2.22(m,2H),1.98-0.95(m,21H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H),0.88(d,J＝6.1Hz,3H),0.72(t,J＝12.4Hz,1H)；MS:MS m/z 795.6(M++1)。
化合物5277和化合物5278的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5277和5278：
化合物5277：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 849.6(M++1)。
化合物5278：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(宽单峰,1H),9.00(宽单峰,1H),7.85-7.77(m,2H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.25(d,J＝6.1Hz,1H),7.08(d,J＝9.2Hz,1H),5.79(宽单峰,1H),5.58-5.44(m,1H),5.17-5.02(m,1H),4.51-4.43(m,2H),4.42-4.30(m,2H),3.88(dd,J＝11.4,3.2Hz,1H),3.71(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),3.46-3.37(m,2H),2.98(s,3H),2.94-2.86(m,1H),2.72-2.54(m,2H),2.36-2.23(m,2H),1.95-1.80(m,2H),1.77-1.67(m,1H),1.63-0.96(m,15H),0.93(d,J＝7.0Hz,3H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H),0.72(t,J＝12.5Hz,1H)；MS:MS m/z 849.5(M++1)。
化合物5279和化合物5280的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5279和5280：
化合物5279：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘代-2-(三氟甲基)丙-2-基酯。MS:MS m/z 855.6(M++1)。
化合物5280：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘代-2-(三氟甲基)丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(宽单峰,1H),9.01(宽单峰,1H),7.85-7.77(m,2H),7.59(d,J＝9.2Hz,1H),7.25(d,J＝6.1Hz,1H),7.08(d,J＝9.2Hz,1H),5.79(宽单峰,1H),5.61-5.48(m,1H),5.11-4.99(m,1H),4.51-4.43(m,2H),4.42-4.31(m,2H),3.88(dd,J＝11.3,3.4Hz,1H),3.71(dd,J＝10.5,8.4Hz,1H),3.47-3.37(m,2H),2.98(s,3H),2.91(s,1H),2.73-2.55(m,2H),2.36-2.20(m,2H),1.94-1.78(m,2H),1.76-1.67(m,1H),1.64-0.95(m,9H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H),0.73(t,J＝12.2Hz,1H)；MS:MS m/z855.6(M++1)。
化合物5281和化合物5282的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5281和5282：
化合物5281：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 845.6(M++1)。
化合物5282：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(宽单峰,1H),8.98(宽单峰,1H),7.82(d,J＝6.1Hz,1H),7.60(m,2H),7.25(d,J＝6.1Hz,1H),7.07(d,J＝9.2Hz,1H),5.79(m1H),5.52(m 1H),5.06(m,1H),4.46(d,J＝7.9Hz,2H),4.42-4.23(m,2H),3.99-3.81(m,1H),3.72(dd,J＝10.5,8.7Hz,1H),3.40(m,2H),2.90-2.35(m,3H),2.32-2.24(m,2H),1.97-1.07(m,24H),0.97-0.80(m,6H),0.73(m,1H)；MS:MSm/z 845.6(M++1)。
化合物5283和化合物5284的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5283和5284：
化合物5283：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。MS:MS m/z 794.7(M++1)。
化合物5284：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.82-7.66(m,2H),7.32(d,J＝6.1Hz,1H),7.00(d,J＝9.2Hz,1H),5.81(宽单峰,1H),5.44(td,J＝10.1,5.6Hz,1H),5.06(t,J＝10.1Hz,1H),4.71(d,J＝11.3Hz,1H),4.55(dd,J＝9.8,7.3Hz,1H),4.45-4.33(m,2H),4.09-3.95(m,2H),3.41(dd,J＝5.0,3.5Hz,2H),2.94-2.84(m,3H),2.74-2.54(m,2H),2.47-2.25(m,2H),1.96(s,3H),1.83-1.65(m,4H),1.48(dd,J＝9.5,5.5Hz,1H),1.35-1.21(m,3H),1.17(s,9H),1.14-1.01(m,3H),0.96(m,6H),0.80(t,J＝11.7Hz,1H)；MS:MS m/z794.7(M++1)。
化合物5285和化合物5286的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5285和5286：
化合物5285：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘代-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 801.7(M++1)。
化合物5286：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘代-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(宽单峰,1H),8.96(宽单峰,1H),7.81(d,J＝6.1Hz,1H),7.62(d,J＝9.2Hz,1H),7.24(d,J＝6.1Hz,1H),7.13(宽单峰,1H),7.05(d,J＝9.2Hz,1H),5.78(m,1H),5.49(m,1H),5.06(m,1H),4.49(m,1H),4.42-4.34(m,3H),3.98-3.82(m,1H),3.79-3.63(m,1H),2.989s,3H),2.92-2.83(m,2H),2.38-2.20(m,2H),1.99-1.10(m,18H),1.01-0.82(m,6H),0.76-0.63(m,1H)；MS:MS m/z 801.7(M++1)。
化合物5287和化合物5288的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5287和5288：
化合物5287：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘代-2-(三氘代甲基)丙-2-基酯。MS:MS m/z 804.7(M++1)。
化合物5288：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘代-2-(三氘代甲基)丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(宽单峰,1H),8.96(宽单峰,1H),7.81(d,J＝6.1Hz,1H),7.62(d,J＝8.9Hz,1H),7.24(d,J＝6.1Hz,1H),7.13(宽单峰,1H),7.05(d,J＝9.2Hz,1H),5.78(s 1H),5.48(m,1H),5.09(m,1H),4.49(m,1H),4.44-4.30(m,3H),4.01-3.83(m,2H),3.78-3.67(m,1H),3.40(d,J＝2.7Hz,2H),2.98(s,3H),2.38-2.22(m,2H),1.92-1.05(m,14H),0.99-0.80(m,6H),0.80-0.64(m,1H)；MS:MS m/z 804.7(M++1)。
化合物5289和化合物5290的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5289和5290：
化合物5289：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-6-(4-(二甲基氨基)苯甲酰氨基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。MS:MS m/z 842.7(M++1)。
化合物5290：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-6-(4-(二甲基氨基)苯甲酰氨基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(宽单峰,1H),8.96(宽单峰,1H),8.27(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(d,J＝6.1Hz,1H),7.72-7.65(m,J＝8.9Hz,2H),7.52(d,J＝8.9Hz,1H),7.25(d,J＝6.1Hz,1H),6.91(d,J＝8.9Hz,1H),6.69-6.60(m,J＝9.2Hz,2H),5.79(宽单峰,1H),5.49(m,1H),4.68(m,1H),4.45-4.25(m,4H),3.97(dd,J＝11.0,3.7Hz,1H),3.41(m,2H),3.03-2.89(m,10H),2.37-2.23(m,2H),2.17-2.08(m,1H),1.99(m,1H),1.80(m,1H),1.49-1.25(m,9H),0.95(m,9H),0.87-0.74(m,1H)MS:MS m/z 842.7(M++1)。
化合物5291和化合物5292的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5291和5292：
化合物5291：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MS m/z 819.6(M++1)。
化合物5292：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(宽单峰,1H),8.96(宽单峰,1H),7.81(d,J＝6.1Hz,1H),7.59(d,J＝9.2Hz,1H),7.37(m,1H),7.26(d,J＝6.1Hz,1H),7.12(d,J＝9.2Hz,1H),5.79(宽单峰,1H),5.50(m,1H),5.08(m,1H),4.68(t,J＝6.9Hz,1H),4.48-4.32(m,4H),3.97-3.86(m,2H),3.77(t,J＝9.8Hz,1H),3.41(m,2H),2.99(s,3H),2.95-2.28(m,3H),2.34-2.22(m,2H),2.03-1.89(m,2H),1.89-1.77(m,2H),1.59-1.14(m,13H),0.94-0.85(m,6H),0.72(m,1H),0.42-0.28(m,2H)；MS:MS m/z 819.6(M++1)。
化合物5293和化合物5294的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5293和5294：
化合物5293：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z 809.5(M++1)。
化合物5294：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(宽单峰,1H),9.09(宽单峰,1H),7.81(d,J＝6.1Hz,1H),7.62(d,J＝9.2Hz,1H),7.24(d,J＝6.1Hz,1H),7.17(宽单峰,1H),7.06(d,J＝9.2Hz,1H),5.79(宽单峰,1H),5.52(m,1H),4.97(m,1H),4.52-4.37(m,4H),3.97-3.85(m,1H),3.73(t,J＝9.5Hz,1H),3.40(m,2H),2.98(s,3H),2.95-2.28(m,3H),2.41-2.24(m,2H),1.92-1.09(m,23H),0.97-0.85(m,6H),0.73(m,1H)；MS:MS m/z 809.5(M++1)。
化合物5295和化合物5296的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5295和5296：
化合物5295：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 863.5(M++1)。
化合物5296：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(宽单峰,1H),9.14(宽单峰,1H),7.82(m,2H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.25(d,J＝5.8Hz,1H),7.09(d,J＝9.2Hz,1H),5.81(宽单峰,1H),5.53(m,1H),4.98(m,1H),4.50-4.34(m,4H),3.92-3.84(m,1H),3.70(t,1H),3.52-3.38(m,2H),2.98(s,3H),2.95-2.28(m,3H),2.38-2.23(m,2H),1.94-1.24(m,17H),1.10(s,3H),0.95-0.86(m,6H),0.74(宽单峰,1H)；MS:MS m/z 863.5(M++1)。
化合物5297和化合物5298的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5297和5298：
化合物5297：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘代-2-(三氟甲基)丙-2-基酯。MS:MS m/z 869.7(M++1)。
化合物5298：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘代-2-(三氟甲基)丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(宽单峰,1H),9.15(宽单峰,1H),7.82(d,J＝6.1Hz,2H),7.68-7.53(m,J＝9.2Hz,1H),7.25(d,J＝5.8Hz,1H),7.13-7.04(m,1H),5.80(宽单峰,1H),5.53(m,1H),4.98(m,1H),4.50(m,2H),4.44-4.30(m,2H),3.99-3.85(m,1H),3.70(dd,J＝10.5,8.4Hz,1H),3.43(m,1H),2.98(s,3H),2.95-2.28(m,3H),2.35-2.18(m,2H),2.01-1.25(m,15H),0.99-0.81(m,6H),0.74(m,1H)；MS m/z 869.7(M++1)。
化合物5299和化合物5300的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5299和5300：
化合物5299：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MS m/z 833.6(M++1)。
化合物5300：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(宽单峰,1H),9.15(宽单峰,1H),7.81(d,J＝6.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.26(d,J＝6.1Hz,1H),7.12(d,J＝9.2Hz,1H),5.80(宽单峰,1H),5.49(m,1H),5.01(m,1H),4.66(t,J＝6.9Hz,1H),4.48-4.28(m,4H),3.98-3.86(m,1H),3.81-3.69(m,1H),3.48-3.39(m,2H),2.99(s,3H),2.95-2.28(m,3H),2.34-2.23(m,2H),2.03-1.13(m,20H),0.92(d,J＝7.0Hz,3H),0.86(d,J＝6.4Hz,3H),0.73(m,1H),0.41-0.25(m,2H)；MS:MS m/z 833.6(M++1)。
化合物5301和化合物5302的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5301和5302：
化合物5301：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。MS:MS m/z808.6(M++1)。
化合物5302：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(宽单峰,1H),9.07(宽单峰,1H),7.81(d,J＝6.1Hz,1H),7.63(d,J＝9.2Hz,1H),7.25(d,J＝6.1Hz,1H),7.04(d,J＝9.2Hz,1H),5.97(d,J＝8.9Hz,1H),5.80(宽单峰,1H),5.59(s,1H),5.52(d,J＝5.2Hz,1H),4.98(t,J＝9.9Hz,1H),4.51(d,J＝11.3Hz,1H),4.46-4.28(m,3H),3.99-3.75(m,2H),3.41(d,J＝4.0Hz,2H),2.98(s,3H),2.77-2.66(m,1H),2.56(m,2H),2.36(m,1H),2.32-2.20(m,1H),2.00-1.85(m,1H),1.79-1.07(m,12H),1.08(s,9H),0.92(m,7H),0.74(m,1H)；MS:MS m/z 808.6(M++1)。
化合物5303和化合物5304的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5303和5304：
化合物5303：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(二甲基氨基)苯甲酰氨基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。MS:MS m/z 856.6(M++1)。
化合物5304：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(二甲基氨基)苯甲酰氨基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.73(d,J＝6.4Hz,1H),7.60-7.48(m,3H),7.38(d,J＝6.4Hz,1H),6.80(d,J＝9.2Hz,1H),6.67(d,J＝8.9Hz,2H),5.83(宽单峰,1H),5.59(m,1H),5.00(t,J＝9.9Hz,1H),4.58(dd,J＝9.6,7.5Hz,1H),4.48(d,J＝11.0Hz,1H),4.39(m,2H),4.09(dd,J＝11.6,3.4Hz,1H),3.43(t,J＝4.1Hz,2H),3.04-2.92(m,10H),2.79-2.69(m,2H),2.47-2.31(m,2H),2.19-2.08(m,1H),2.05-1.94(m,1H),1.86-1.70(m,2H),1.69-1.60(m,1H),1.56-1.38(m,8H),1.28-1.17(m,1H),1.01(d,J＝6.7Hz,6H),0.93-0.84(m,2H)；MS:MS m/z 856.6(M++1)。
化合物5305和化合物5306的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5305和5306：
化合物5305：N1-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)-N2,N2-二甲基草酰胺。MS:MS m/z 808.6(M++1)。
化合物5306：N1-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)-N2,N2-二甲基草酰胺。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.00(宽单峰,1H),9.10(宽单峰,1H),8.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.81(d,J＝6.1Hz,1H),7.54(d,J＝8.9Hz,1H),7.26(d,J＝6.1Hz,1H),7.15(d,J＝9.2Hz,1H),5.83(宽单峰,1H),5.52(m,1H),5.01(m,1H),4.52-4.29(m,4H),4.20-4.09(m,1H),4.04(dd,J＝11.3,3.4Hz,1H),3.92(s,1H),3.45-3.40(m,2H),3.00(s,3H),2.78(s,3H),2.75-2.55(m,2H),2.67(s,3H),2.32(m,2H),1.92(m,2H),1.75-1.17(m,12H),0.92(dd,J＝17.7,6.7Hz,6H),0.80(m,1H)；MS:MS m/z 808.6(M++1)。
化合物5307和化合物5308的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5307和5308：
化合物5307：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z809.5(M++1)。
化合物5308：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),8.97(宽单峰,1H),7.82(d,J＝6.1Hz,1H),7.60(d,J＝9.2Hz,1H),7.25(d,J＝6.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(d,J＝9.2Hz,1H),5.79(宽单峰,1H),5.53(d,J＝4.9Hz,1H),5.10-4.98(m,1H),4.55(d,J＝11.6Hz,1H),4.45-4.34(m,3H),4.01-3.84(m,2H),3.40(d,J＝2.4Hz,2H),2.98(s,3H),2.95-2.88(m,1H),2.75-2.63(m,1H),2.63-2.55(m,1H),2.36-2.22(m,2H),1.92(m,2H),1.60-1.38(m,7H),1.18(s,9H),1.06-0.93(m,9H),0.74(m,3H)；MSm/z 809.5(M++1)。
化合物5309和化合物5310的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5309和5310：
化合物5309：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 863.5(M++1)。
化合物5310：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),8.97(宽单峰,1H),7.83(d,J＝6.1Hz,2H),7.58(d,J＝9.2Hz,1H),7.25(d,J＝6.1Hz,1H),7.09(d,J＝9.2Hz,1H),5.81(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),5.07(宽单峰,1H),4.48(d,J＝9.8Hz,2H),4.43-4.30(m,2H),3.98-3.83(m,2H),3.46-3.38(m,1H),2.98(s,3H),2.90(s,1H),2.65-2.59(m,2H),2.36-2.20(m,2H),2.03-1.88(m,2H),1.69-0.92(m,23H),0.73(m,3H)；MS m/z 863.5(M++1)。
化合物5311和化合物5312的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5311和5312：
化合物5311：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘代-2-(三氟甲基)丙-2-基酯。MS:MS m/z 869.6(M++1)。
化合物5312：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘代-2-(三氟甲基)丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),9.01(宽单峰,1H),7.83(d,J＝5.8Hz,2H),7.57(d,J＝8.9Hz,1H),7.25(d,J＝6.1Hz,1H),7.09(d,J＝8.9Hz,1H),5.81(宽单峰,1H),5.53(d,J＝6.4Hz,1H),5.06(t,J＝9.8Hz,1H),4.55-4.42(m,2H),4.42-4.30(m,2H),3.94-3.84(m,2H),3.46-3.37(m,2H),2.98(s,3H),2.93-2.86(m,1H),2.72-2.57(m,2H),2.35-2.23(m,2H),2.01-1.85(m,2H),1.60(d,J＝6.7Hz,1H),1.55(m,1H),1.52-1.29(m,5H),1.25-1.05(m,3H),1.05-0.88(m,6H),0.73(t,J＝7.5Hz,3H)；MS:MS m/z 869.6(M++1)。
化合物5313和化合物5314的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5313和5314：
化合物5313：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MS m/z 833.5(M++1)。
化合物5314：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(宽单峰,1H),8.95(宽单峰,1H),7.82(d,J＝6.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.9Hz,1H),7.39(d,J＝9.2Hz,1H),7.26(d,J＝6.1Hz,1H),7.12(d,J＝9.2Hz,1H),5.80(宽单峰,1H),5.51(宽单峰,1H),5.08(宽单峰,1H),4.66(t,J＝6.7Hz,1H),4.51-4.31(m,4H),4.06-3.83(m,2H),3.46-3.38(m,2H),2.99(s,3H),2.90(m,1H),2.75-2.57(m,2H),2.29(m,2H),2.03-1.87(m,3H),1.82-1.74(m,1H),1.58-0.92(m,20H),0.73(t,J＝7.5Hz,3H),0.42-0.31(m,2H)；MS:MS m/z 833.5(M++1)。
化合物5315和化合物5316的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5315和5316：
化合物5315：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。MS:MS m/z808.5(M++1)。
化合物5316：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.17(宽单峰,1H),8.91(宽单峰,1H),7.81(d,J＝6.1Hz,1H),7.62(d,J＝9.2Hz,1H),7.25(d,J＝6.4Hz,1H),7.04(d,J＝9.2Hz,1H),5.95(d,J＝9.5Hz,1H),5.79(宽单峰,1H),5.60(s,1H),5.49(宽单峰,1H),5.09(宽单峰,1H),4.52(d,J＝9.5Hz,1H),4.45-4.30(m,3H),4.09(t,J＝10.2Hz,1H),3.96-3.84(m,1H),3.43-3.38(m,2H),2.98(s,3H),2.92-2.84(m,1H),2.56(m,2H),2.35-2.19(m,2H),1.96-1.84(m,1H),1.78-1.70(m,1H),1.57-0.92(m,25H),0.79(t,J＝7.3Hz,3H)；MS:MS m/z 808.5(M++1)。
化合物5317和化合物5318的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5317和5318：
化合物5317：N1-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)-N2,N2-二甲基草酰胺。MS:MSm/z 808.5(M++1)。
化合物5318：N1-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)-N2,N2-二甲基草酰胺。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.15(宽单峰,1H),9.08-8.88(m,2H),7.82(d,J＝6.1Hz,1H),7.53(d,J＝8.9Hz,1H),7.26(d,J＝6.1Hz,1H),7.15(d,J＝9.2Hz,1H),5.83(宽单峰,1H),5.60-5.45(m,1H),5.09(t,J＝9.8Hz,1H),4.51-4.28(m,5H),4.02(dd,J＝11.4,3.8Hz,1H),3.42(dd,J＝5.0,3.2Hz,2H),3.00(s,3H),2.91(d,J＝4.9Hz,1H),2.79(s,3H),2.70(s,3H),2.61(dd,J＝13.6,6.9Hz,1H),2.39-2.24(m,2H),2.06(t,J＝10.5Hz,1H),2.00-1.86(m,1H),1.65-1.38(m,7H),1.18-0.94(m,10H),0.76(t,J＝7.5Hz,3H)；MS:MS m/z 808.5(M++1)。
化合物5319和化合物5320的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5319和5320：
化合物5319：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 881.6(M++1)。
化合物5320：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),9.06(宽单峰,1H),7.82(d,J＝6.1Hz,2H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.25(d,J＝6.1Hz,1H),7.08(d,J＝9.2Hz,1H),5.79(宽单峰,1H),5.51(m,1H),4.99(t,J＝10.1Hz,1H),4.87-4.58(m,2H),4.49(d,J＝11.6Hz,2H),4.44-4.31(m,2H),3.94-3.85(m,1H),3.71(dd,J＝10.5,8.4Hz,1H),3.40(m,2H),2.98(s,3H),2.72-2.62(m,2H),2.36-2.23(m,2H),1.85(m,2H),1.69(m,1H),1.53(m,4H),1.39(m,5H),1.25(m,3H),1.15(s,3H),0.98-0.84(m,6H),0.80-0.70(m,1H)；MS:MS m/z881.6(M++1)。
化合物5321的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5321：
化合物5321：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),9.03(s,1H),7.97(d,J＝6.1Hz,1H),7.66(d,J＝8.9Hz,1H),7.38(d,J＝6.1Hz,1H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H),7.08(d,J＝8.9Hz,1H),5.80(宽单峰,1H),5.59-5.44(m,1H),5.01-4.75(m,2H),4.59(d,J＝8.2Hz,1H),4.52-4.31(m,6H),3.98-3.83(m,2H),3.71(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.71-2.56(m,2H),2.37-2.24(m,2H),1.92-1.67(m,2H),1.59-1.08(m,18H),0.96-0.81(m,6H),0.73(t,J＝12.5Hz,1H)；MS m/z 814.4(M++1)。
化合物5322和化合物5323的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5322和5323：
化合物5322：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 868.4(M++1)。
化合物5323：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),9.06(s,1H),7.98(d,J＝6.1Hz,2H),7.63(d,J＝8.9Hz,1H),7.38(d,J＝6.1Hz,1H),7.13(d,J＝8.9Hz,1H),5.81(宽单峰,1H),5.59-5.40(m,1H),4.99(t,J＝10.1Hz,1H),4.86-4.76(m,1H),4.64-4.30(m,7H),3.94-3.87(m,1H),3.70(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.69-2.56(m,2H),2.38-2.25(m,2H),1.96-1.77(m,2H),1.74-1.64(m,1H),1.53(m,4H),1.46-1.31(m,6H),1.30-1.19(m,2H),1.12(s,3H),0.98-0.87(m,6H),0.75(t,J＝12.2Hz,1H)；MS:MS m/z 868.4(M++1)。
化合物5324的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5324：
化合物5324：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(宽单峰,1H),9.04(宽单峰,1H),7.82(d,J＝6.1Hz,1H),7.60(d,J＝9.2Hz,2H),7.25(d,J＝5.8Hz,1H),7.07(d,J＝9.2Hz,1H),5.80(宽单峰,1H),5.51(宽单峰,1H),5.00(t,J＝9.6Hz,1H),4.87-4.60(m,2H),4.48-4.36(m,5H),3.95-3.86(m,1H),3.73(dd,J＝10.7,8.5Hz,1H),3.40(m,1H),2.98(s,3H),2.69-2.59(m,2H),2.37-2.21(m,2H),1.97-1.16(m,18H),1.08(s,3H),0.98-0.87(m,6H),0.75(t,J＝12.2Hz,1H)；MS:MS m/z877.4(M++1)。
化合物5325和化合物5326的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5325和5326：
化合物5325：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 877.5(M++1)。
化合物5326：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(宽单峰,1H),9.14(宽单峰,1H),7.93-7.77(m,2H),7.57(d,J＝9.2Hz,1H),7.25(d,J＝6.1Hz,1H),7.09(d,J＝8.9Hz,1H),5.82(宽单峰,1H),5.53(d,J＝4.9Hz,1H),4.98(m,1H),4.58-4.43(m,2H),4.43-4.23(m,2H),3.99-3.80(m,2H),3.46-3.37(m,2H),2.98(s,3H),2.75-2.65(m,1H),2.60(d,J＝7.0Hz,1H),2.40-2.24(m,2H),2.04-1.86(m,2H),1.62(m,1H),1.56-0.82(m,24H),0.73(t,J＝7.5Hz,3H)；MS:MS m/z877.5(M++1)。
化合物5327和化合物5328的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5327和5328：
化合物5327：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 873.5(M++1)。
化合物5328：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(宽单峰,1H),9.11(宽单峰,1H),7.82(d,J＝6.1Hz,1H),7.69-7.51(m,2H),7.25(d,J＝6.1Hz,1H),7.08(d,J＝9.2Hz,1H),5.82(宽单峰,1H),5.52(m,1H),4.99(m,1H),4.59-4.43(m,2H),4.43-4.23(m,2H),4.04-3.85(m,2H),3.47-3.37(m,2H),2.98(s,3H),2.79-2.68(m,1H),2.59(m,1H),2.35-2.21(m,2H),2.05-1.85(m,2H),1.62-1.16(m,19H),1.01-0.92(m,9H),0.74(s,3H)；MS:MS m/z 873.5(M++1)。
化合物5329和化合物5330的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5329和5330：
化合物5329：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z 823.5(M++1)。
化合物5330：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(宽单峰,1H),9.09(宽单峰,1H),7.82(d,J＝6.1Hz,1H),7.60(d,J＝9.2Hz,1H),7.29-7.13(m,2H),7.06(d,J＝8.9Hz,1H),5.81(宽单峰,1H),5.52(m,1H),4.98(m,1H),4.64-4.29(m,4H),4.01-3.76(m,2H),3.40(d,J＝2.7Hz,2H),2.98(s,3H),2.80-2.55(m,2H),2.40-2.24(m,2H),1.99-1.85(m,2H),1.70-1.24(m,12H),1.17(s,9H),1.05(m,2H),0.93(m,5H),0.74(s,3H)；MS:MS m/z 823.5(M++1)。
化合物5331和化合物5332的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5331和5332：
化合物5331：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 860.8(M++1)。
化合物5332：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.11(s,1H),7.98(d,J＝5.8Hz,1H),7.73-7.55(m,2H),7.39(d,J＝6.1Hz,1H),7.12(d,J＝8.9Hz,1H),5.84(宽单峰,1H),5.62-5.44(m,1H),4.98(t,J＝9.9Hz,1H),4.60-4.27(m,6H),3.98-3.81(m,2H),2.79-2.57(m,2H),2.39-2.22(m,2H),1.93(d,J＝9.8Hz,2H),1.69-1.09(m,20H),1.02-0.84(m,8H),0.74(t,J＝7.5Hz,3H)；MS:MS m/z 860.8(M++1)。
化合物5333和化合物5334的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5333和5334：
化合物5333：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 864.4(M++1)。
化合物5334：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),9.14(s,1H),7.98(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.9Hz,1H),7.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.9Hz,1H),5.84(宽单峰,1H),5.61-5.48(m,1H),4.98(t,J＝10.1Hz,1H),4.60-4.32(m,6H),4.03-3.84(m,2H),2.82-2.58(m,2H),2.39-2.26(m,2H),2.05-1.84(m,2H),1.66-0.97(m,21H),0.95-0.87(m,4H),0.73(t,J＝7.5Hz,3H)；MS:MS m/z 864.4(M++1)。
化合物5335和化合物5336的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5335和5336：
化合物5335：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 846.5(M++1)。
化合物5336：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),8.99(s,1H),7.98(d,J＝5.8Hz,1H),7.70-7.55(m,2H),7.39(d,J＝6.1Hz,1H),7.12(d,J＝9.2Hz,1H),5.82(宽单峰,1H),5.62-5.45(m,1H),5.06(t,J＝9.6Hz,1H),4.62-4.29(m,6H),4.02-3.81(m,2H),2.96-2.88(m,1H),2.75-2.59(m,2H),2.36-2.22(m,2H),1.93(d,J＝6.4Hz,2H),1.66-1.33(m,10H),1.28(s,3H),1.24-0.88(m,12H),0.74(t,J＝7.3Hz,3H)；MS:MS m/z 846.5(M++1)。
化合物5337和化合物5338的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5337和5338：
化合物5337：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 850.7(M++1)。
化合物5338：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),9.01(s,1H),8.06-7.76(m,2H),7.61(d,J＝8.9Hz,1H),7.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.9Hz,1H),5.82(宽单峰,1H),5.61-5.45(m,1H),5.05(t,J＝9.9Hz,1H),4.61-4.29(m,6H),3.97-3.77(m,2H),3.00-2.86(m,1H),2.80-2.57(m,2H),2.31(ddd,J＝13.9,10.2,4.0Hz,2H),2.04-1.89(m,2H),1.69-1.27(m,10H),1.20-0.85(m,12H),0.73(t,J＝7.5Hz,3H)；MS:MS m/z 850.7(M++1)。
化合物5339和化合物5340的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5339和5340：
化合物5339：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z810.5(M++1)。
化合物5340：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.10(s,1H),7.97(d,J＝5.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.9Hz,1H),7.38(d,J＝6.1Hz,1H),7.19(d,J＝8.9Hz,1H),7.09(d,J＝9.2Hz,1H),5.83(宽单峰,1H),5.59-5.46(m,1H),4.97(t,J＝9.9Hz,1H),4.61(d,J＝11.3Hz,1H),4.52-4.29(m,6H),3.92(t,J＝5.2Hz,2H),2.81-2.56(m,2H),2.42-2.21(m,2H),1.93(t,J＝5.8Hz,2H),1.68-0.83(m,27H),0.73(s,3H)；MS:MSm/z 810.5(M++1)。
化合物5341的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5341：
化合物5341：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),8.97(宽单峰,1H),7.97(d,J＝6.1Hz,1H),7.63(d,J＝8.9Hz,1H),7.38(d,J＝6.1Hz,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.09(d,J＝8.9Hz,1H),5.81(宽单峰,1H),5.53(d,J＝6.7Hz,1H),5.05(t,J＝10.1Hz,1H),4.60(d,J＝11.6Hz,1H),4.42(dd,J＝20.0,3.8Hz,6H),3.98-3.79(m,2H),2.96-2.86(m,1H),2.74-2.58(m,2H),2.35-2.23(m,2H),1.92(m,2H),1.66-1.31(m,7H),1.14(m,10H),1.07-0.90(m,7H),0.73(t,J＝7.5Hz,3H)；MS:MS m/z 796.5(M++1)。
化合物5342的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5342：
化合物5342：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(宽单峰,1H),9.04(宽单峰,1H),7.98(d,J＝5.8Hz,1H),7.68-7.54(m,2H),7.38(d,J＝5.8Hz,1H),7.11(d,J＝8.9Hz,1H),5.81(宽单峰,1H),5.51(宽单峰,1H),5.00(宽单峰,1H),4.90-4.57(m,2H),4.55-4.27(m,6H),3.96-3.84(m,1H),3.71(dd,J＝10.4,8.5Hz,1H),2.73-2.56(m,2H),2.39-2.26(m,2H),1.98-1.11(m,18H),1.04(s,3H),0.96-0.86(m,6H),0.75(t,J＝12.1Hz,1H)；MS:MS m/z 864.4(M++1)。
化合物5343和化合物5344的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5343和5344：
化合物5343：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-异丙氧基苯基)-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z932.6(M++1)。
化合物5344：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-异丙氧基苯基)-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.08(宽单峰,1H),9.08(宽单峰,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,2H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),7.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(d,J＝7.9Hz,1H),7.13(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,2H),5.86(宽单峰,1H),5.53(宽单峰,1H),4.98(宽单峰,1H),4.73(dt,J＝12.1,5.9Hz,1H),4.66-4.45(m,2H),4.00-3.87(m,4H),3.81-3.70(m,1H),3.62(s,3H),2.77-2.61(m,2H),2.41-2.25(m,2H),2.00-1.08(m,28H),1.00-0.83(m,8H),0.74(m,1H)；MS:MS m/z932.6(M++1)。
化合物5345和化合物5346的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5345和5346：
化合物5345：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-异丙氧基苯基)-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 982.6(M++1)。
化合物5346：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-异丙氧基苯基)-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),9.09(宽单峰,1H),8.23-7.92(m,3H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.35(s,1H),7.15(d,J＝8.9Hz,1H),7.07(d,J＝8.2Hz,2H),5.88(宽单峰,1H),5.54(d,J＝6.1Hz,1H),4.99(t,J＝9.6Hz,1H),4.83-4.69(m,1H),4.64-4.47(m,2H),3.97(m,4H),3.75(t,J＝9.6Hz,1H),3.63(s,3H),2.79-2.62(m,2H),2.40-2.29(m,2H),1.98-1.10(m,25H),1.05(m,3H),0.92(m,8H),0.77(t,J＝12.2Hz,1H)；MS:MS m/z 982.6(M++1)。
化合物5347和化合物5348的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5347和5348：
化合物5347：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-异丙氧基苯基)-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 986.5(M++1)。
化合物5348：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-异丙氧基苯基)-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06(宽单峰,1H),9.11(宽单峰,1H),8.12(m,2H),8.01(d,J＝9.2Hz,1H),7.83(d,J＝9.8Hz,1H),7.35(d,J＝2.4Hz,1H),7.16(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.06(d,J＝8.9Hz,2H),5.88(宽单峰,1H),5.53(宽单峰,1H),4.99(宽单峰,1H),4.82-4.69(m,1H),4.55(m,2H),4.03-3.88(m,4H),3.73(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),3.63(s,3H),2.69(m,2H),2.40-2.29(m,2H),1.98-1.09(m,25H),0.97-0.83(m,8H),0.76(宽单峰,1H)；MS:MS m/z986.5(M++1)。
化合物5349和化合物5350的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5349和5350：
化合物5349：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-异丙氧基苯基)-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。MS:MS m/z 972.5(M++1)。
化合物5350：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-异丙氧基苯基)-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.07(s,1H),8.12(m,3H),7.98(d,J＝8.9Hz,1H),7.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.15-6.96(m,3H),5.89(宽单峰,1H),5.53(d,J＝5.8Hz,1H),5.00(t,J＝9.9Hz,1H),4.81-4.65(m,2H),4.60-4.40(m,2H),4.03-3.92(m,4H),3.80(dd,J＝10.7,8.5Hz,1H),3.64(s,3H),2.69(d,J＝9.5Hz,2H),2.39-2.25(m,2H),1.91(d,J＝13.7Hz,2H),1.68(d,J＝11.9Hz,1H),1.60(d,J＝4.9Hz,1H),1.53(宽单峰,1H),1.48-1.37(m,5H),1.37-1.25(m,9H),1.21(d,J＝6.4Hz,3H),0.92(m,8H),0.78(t,J＝12.1Hz,1H)；MS:MS m/z 972.5(M++1)。
化合物6001的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6001：
化合物6001：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),6.62(s,1H),5.90(宽单峰,1H),5.53(td,J＝10.0,6.0Hz,1H),5.07(m,1H),4.79(d,J＝11.3Hz,1H),4.60(dd,J＝9.8,7.3Hz,1H),4.20-4.02(m,2H),4.00(s,3H),2.92(m,1H),2.76(m,1H),2.68(m,1H),2.52-2.32(m,2H),1.99-1.88(m,2H),1.75(m,1H),1.65-1.51(m,5H),1.38(m,1H),1.34-1.27(m,1H),1.18(s,9H),1.15-1.03(m,4H),1.00(d,J＝6.7Hz,4H),0.84(t,J＝7.5Hz,3H)；MS:MS m/z768.3(M++1)。
化合物6002和化合物6003的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6002和6003：
化合物6002：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z822.3(M++1)。
化合物6003：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(宽单峰,1H),9.00(宽单峰,1H),7.99(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),6.72(宽单峰,1H),5.81(宽单峰,1H),5.54(m,1H),5.06(t,J＝9.8Hz,1H),4.58(d,J＝11.0Hz,1H),4.49(dd,J＝9.9,7.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.96-3.90(m,2H),2.92(m,1H),2.77-2.61(m,2H),2.42-2.25(m,2H),2.02-1.85(m,2H),1.66-1.43(m,7H),1.39(s,3H),1.26-0.93(m,9H),1.10(s,3H),0.74(t,J＝7.5Hz,3H)；MS:MS m/z 822.3(M++1)。
化合物6004和化合物6005的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6004和6005：
化合物6004：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 782.4(M++1)。
化合物6005：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.56(t,J＝7.5Hz,1H),7.25(t,J＝7.5Hz,1H),6.62(s,1H),5.91(宽单峰,1H),5.62-5.45(m,1H),5.09(m,1H),4.79(d,J＝11.6Hz,1H),4.61(dd,J＝9.8,7.3Hz,1H),4.21-4.03(m,2H),3.99(s,3H),2.77(dd,J＝13.6,7.2Hz,1H),2.66(d,J＝8.2Hz,1H),2.54-2.31(m,2H),2.03-1.83(m,2H),1.73(dd,J＝8.2,5.5Hz,1H),1.65-1.44(m,9H),1.43-1.30(m,2H),1.17(s,9H),1.28-1.04(m,2H),0.99(d,J＝7.0Hz,3H),0.84(m,5H)；MS:MS m/z 782.4(M++1)。
化合物6006和化合物6007的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6006和6007：
化合物6006：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z836.4(M++1)。
化合物6007：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(t,J＝7.5Hz,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),6.63(s,1H),5.89(宽单峰,1H),5.56(m,1H),5.17(m,1H),4.81(d,J＝11.3Hz,1H),4.64(dd,J＝10.1,7.3Hz,1H),4.13-4.03(m,2H),4.00(s,3H),2.77(m,1H),2.64(q,J＝9.1Hz,1H),2.52-2.33(m,2H),2.03-1.87(m,2H),1.74(m,1H),1.64-1.26(m,15H),1.10(t,J＝11.7Hz,1H),1.02-0.93(m,6H),0.83(m,5H)；MS:MS m/z 836.4(M++1)。
化合物6008和化合物6009的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6008和6009：
化合物6008：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 768.3(M++1)。
化合物6009：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(宽单峰,1H),9.10(宽单峰,1H),8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),6.71(s,1H),5.81(宽单峰,1H),5.53(m,1H),4.98(t,J＝9.9Hz,1H),4.64(d,J＝11.3Hz,1H),4.54-4.38(m,1H),4.02-3.85(m,1H),3.92(s,3H),3.80-3.67(m,1H),2.80-2.59(m,2H),2.41-2.22(m,2H),1.92-1.27(m,11H),1.29(d,J＝10.7Hz,1H),1.15(s,9H),1.05(m,1H),0.96-0.85(m,8H),0.75(t,J＝12.2Hz,1H)；MS:MS m/z768.3(M++1)。
化合物6010和化合物6011的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6010和6011：
化合物6010：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 754.3(M++1)。
化合物6011：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(宽单峰,1H),8.97(宽单峰,1H),8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(t,J＝7.5Hz,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),6.71(s,1H),5.79(宽单峰,1H),5.05(m,1H),4.63(m,1H),4.44(m,1H),3.92(m,5H),3.78-3.69(m,1H),2.91(m,1H),2.38-2.26(m,2H),1.92-1.37(m,6H),1.17(s,9H),1.16-1.05(m,4H),1.04(m,2H),0.94(d,J＝7.0Hz,4H),0.89(d,J＝6.4Hz,4H),0.73(t,J＝11.9Hz,1H)；MS:MS m/z 754.3(M++1)。
化合物6012和化合物6013的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6012和6013：
化合物6012：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 786.4(M++1)。
化合物6013：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(宽单峰,1H),8.97(宽单峰,1H),8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(t,J＝7.5Hz,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),6.71(s,1H),5.79(宽单峰,1H),5.05(m,1H),4.63(m,1H),4.44(m,1H),3.92(m,5H),3.78-3.69(m,1H),2.38-2.26(m,2H),1.92-1.25(m,13H),1.17(s,9H),1.04(m,1H),0.94(d,J＝7.0Hz,4H),0.89(d,J＝6.4Hz,4H),0.73(t,J＝11.9Hz,1H)；MS:MS m/z 786.4(M++1)。
化合物6014和化合物6015的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6014和6015：
化合物6014：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z822.3(M++1)。
化合物6015：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(宽单峰,1H),9.14(宽单峰,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),6.72(s,1H),5.81(宽单峰,1H),5.59-5.49(m,1H),4.98(t,J＝9.8Hz,1H),4.65-4.48(m,2H),3.98-3.89(m,4H),3.72(m,1H),2.73-2.64(m,2H),2.39-2.29(m,2H),1.96-1.80(m,2H),1.75-1.59(m,2H),1.53(m,1H),1.49-1.40(m,6H),1.35(s,3H),1.30(m,1H),1.14(m,1H),1.08(s,3H),0.94(d,J＝7.0Hz,4H),0.90(d,J＝6.4Hz,4H),0.77(t,J＝12.7Hz,1H)；MS:MS m/z822.3(M++1)。
化合物6016的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6016：
化合物6016：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(宽单峰,1H),9.05(宽单峰,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),6.72(s,1H),5.80(宽单峰,1H),5.52(m,1H),5.01(t,J＝9.8Hz,1H),4.87-4.76(m,1H),4.59-4.49(m,3H),3.98-3.90(m,4H),3.72(m,1H),2.70-2.62(m,2H),2.39-2.26(m,2H),1.94-1.81(m,2H),1.70(d,J＝6.1Hz,1H),1.54(m,4H),1.48-1.33(m,6H),1.31-1.20(m,2H),1.11(s,3H),0.97-0.87(m,6H),0.76(t,J＝12.5Hz,1H)；MS:MS m/z 840.4(M++1)。
化合物6017和化合物6018的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6017和6018：
化合物6017：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z808.3(M++1)。
化合物6018：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.20(宽单峰,1H),9.01(宽单峰,1H),8.01(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),6.72(s,1H),5.80(宽单峰,1H),5.53(m,1H),5.06(t,J＝9.3Hz,1H),4.58(d,J＝11.3Hz,1H),4.54-4.42(m,1H),3.93(s,3H),3.92(m,1H),3.72(dd,J＝10.7,7.9Hz,1H),2.97-2.89(m,1H),2.68(d,J＝8.2Hz,2H),2.40-2.27(m,2H),1.97-1.80(m,2H),1.71(m,1H),1.61(m,2H),1.56(m,1H),1.43(m,1H),1.37(s,3H),1.19-0.97(m,8H),0.96-0.87(m,6H),0.75(t,J＝12.4Hz,1H)；MS:MS m/z 808.3(M++1)。
化合物6019和化合物6020的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6019和6020：
化合物6019：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z794.5(M++1)。
化合物6020：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),5.83(宽单峰,1H),5.55(td,J＝10.1,5.8Hz,1H),5.14-5.00(m,1H),4.69(d,J＝11.6Hz,1H),4.60(dd,J＝9.9,7.2Hz,1H),4.35-4.24(m,2H),4.03(dd,J＝11.6,3.4Hz,1H),3.90(d,J＝10.7Hz,1H),2.97-2.86(m,2H),2.77-2.66(m,2H),2.40(m,2H),2.19-2.13(m,2H),1.94(m,1H),1.89-1.69(m,3H),1.65-1.59(m,1H),1.57-1.36(m,6H),1.28-1.19(m,1H),1.16(s,9H),1.06(m,1H),0.99(t,J＝6.9Hz,6H),0.90-0.78(m,3H)；MS:MS m/z794.5(M++1)。
化合物6021和化合物6022的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6021和6022：
化合物6021：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 848.5(M++1)。
化合物6022：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.03(宽单峰,1H),9.10(宽单峰,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.74(t,J＝7.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),5.74(宽单峰,1H),5.53(m,1H),4.98(m,1H),4.59-4.41(m,2H),4.27(t,J＝4.6Hz,2H),3.97-3.87(m,1H),3.74(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.88(t,J＝6.4Hz,2H),2.75-2.67(m,1H),2.63(dd,J＝13.1,6.7Hz,1H),2.40-2.21(m,2H),2.16-2.05(m,2H),1.95-1.79(m,2H),1.75-1.67(m,1H),1.61(m,1H),1.51-1.25(m,12H),1.16(s,3H),0.92(m,8H),0.76(t,J＝12.7Hz,1H)；MS:MSm/z 848.5(M++1)。
化合物6023和化合物6024的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6023和6024：
化合物6023：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z808.6(M++1)。
化合物6024：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.3Hz,1H),7.70-7.59(m,1H),7.51-7.37(m,1H),5.84(宽单峰,1H),5.53(td,J＝9.9,6.0Hz,1H),5.04(宽单峰,1H),4.73(d,J＝11.3Hz,1H),4.59(dd,J＝10.0,7.3Hz,1H),4.36-4.23(m,2H),4.13(d,J＝11.3Hz,1H),4.03(dd,J＝11.5,3.5Hz,1H),3.03-2.84(m,2H),2.79-2.61(m,2H),2.40(ddd,J＝13.8,9.9,4.1Hz,2H),2.22-2.12(m,2H),2.01-1.87(m,2H),1.73(dd,J＝8.3,5.5Hz,1H),1.67-0.93(m,25H),0.89-0.79(m,5H)；MS:MS m/z 808.6(M++1)。
化合物6025和化合物6026的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6025和6026：
化合物6025：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z812.2(M++1)。
化合物6026：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),8.98(s,1H),8.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.94(d,J＝8.2Hz,1H),7.73(t,J＝7.3Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),5.72(宽单峰,1H),5.51(d,J＝5.5Hz,1H),5.00(t,J＝10.1Hz,1H),4.85(d,J＝11.0Hz,1H),4.75(d,J＝11.3Hz,1H),4.63-4.36(m,3H),4.32-4.23(m,2H),3.99-3.86(m,1H),3.79-3.65(m,1H),2.88(t,J＝6.1Hz,2H),2.74-2.58(m,2H),2.41-2.21(m,2H),2.15-2.04(m,2H),1.98-1.64(m,3H),1.53(m,2H),1.47-1.31(m,2H),1.31-1.00(m,13H),0.97-0.83(m,6H),0.74(t,J＝12.7Hz,1H)；MS:MS m/z812.2(M++1)。
化合物6027和化合物6028的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6027和6028：
化合物6027：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 862.5(M++1)。
化合物6028：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),9.09(s,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.90(d,J＝8.9Hz,1H),7.74(t,J＝7.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.0Hz,1H),5.76(宽单峰,1H),5.54(s,1H),4.98(m,1H),4.59-4.45(m,2H),4.27(m,2H),4.00-3.86(m,2H),2.88(t,J＝6.4Hz,2H),2.76-2.59(m,2H),2.41-2.25(m,3H),2.11(宽单峰,2H),2.02-1.90(m,2H),1.61(宽单峰,1H),1.55-1.37(m,12H),1.30(m,1H),1.16(s,3H),1.03(d,J＝14.3Hz,1H),0.97-0.86(m,6H),0.75(t,J＝7.5Hz,3H)MS:MS m/z 862.5(M++1)。
化合物6029和化合物6030的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6029和6030：
化合物6029：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 866.5(M++1)。
化合物6030：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),9.02(s,1H),8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.74(t,J＝7.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),5.74(宽单峰,1H),5.57-5.42(m,1H),5.06-5.00(m,1H),4.90-4.58(m,1H),4.55-4.44(m,2H),4.27(t,J＝4.9Hz,2H),3.92(m,1H),3.80-3.72(m,2H),2.95-2.84(m,2H),2.72-2.56(m,2H),2.38-2.23(m,2H),2.16-2.04(m,2H),1.94-1.81(m,3H),1.74-1.67(m,1H),1.60-1.48(m,4H),1.43-1.10(m,11H),0.98-0.87(m,5H),0.81-0.71(m,1H)；MS:MS m/z866.5(M++1)。
化合物6031和化合物6032的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6031和6032：
化合物6031：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 862.6(M++1)。
化合物6032：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),8.99(s,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.74(t,J＝7.5Hz,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),5.74(宽单峰,1H),5.52(d,J＝5.8Hz,1H),5.01(t,J＝9.6Hz,1H),4.89-4.56(m,1H),4.54-4.42(m,2H),4.32-4.20(m,2H),3.99-3.88(m,1H),3.80-3.73(m,1H),2.95-2.84(m,2H),2.77-2.57(m,2H),2.41-2.23(m,2H),2.14-2.05(m,2H),1.96-1.49(m,10H),1.46-1.38(m,2H),1.34(s,3H),1.30-1.15(m,4H),1.12(s,3H),0.93(dd,J＝18.2,6.6Hz,6H),0.76(t,J＝12.1Hz,1H)；MS:MS m/z 862.6(M++1)。
化合物6033和化合物6034的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6033和6034：
化合物6033：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 844.6(M++1)。
化合物6034：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.03(宽单峰,1H),9.08(宽单峰,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.74(t,J＝7.5Hz,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),5.74(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),4.98(宽单峰,1H),4.57-4.41(m,2H),4.27(t,J＝4.9Hz,2H),3.99-3.86(m,1H),3.81-3.69(m,1H),2.91-2.84(m,2H),2.76-2.59(m,2H),2.41-2.24(m,2H),2.16-2.08(m,2H),1.97-1.21(m,18H),1.16(宽单峰,1H),1.09(s,3H),0.92(dd,J＝16.2,6.7Hz,8H),0.82-0.72(m,1H)MS:MS m/z 844.6(M++1)。
化合物6035和化合物6036的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6035和6036：
化合物6035：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z804.5(M++1)。
化合物6036：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),8.98(s,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(t,J＝7.3Hz,2H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),6.72(s,1H),5.80(宽单峰,1H),5.58-5.44(m,1H),5.06(t,J＝9.9Hz,1H),4.58(d,J＝12.5Hz,1H),4.51-4.44(m,1H),4.11(d,J＝5.2Hz,1H),3.95(宽单峰,1H),3.82-3.70(m,1H),3.18(d,J＝5.2Hz,1H),2.97-2.86(m,1H),2.76-2.63(m,2H),2.40-2.27(m,2H),1.98-1.66(m,4H),1.65-1.51(m,4H),1.50-1.35(m,2H),1.28(s,3H),1.20-1.07(m,5H),1.06-0.99(m,4H),0.93(dd,J＝19.5,6.7Hz,6H),0.76(t,J＝12.5Hz,1H)；MS:MS m/z804.5(M++1)。
化合物6037和化合物6038的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6037和6038：
化合物6037：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z836.5(M++1)。
化合物6038：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),9.03(s,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.67-7.60(m,2H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),6.72(s,1H),5.81(宽单峰,1H),5.59-5.44(m,1H),5.01(t,J＝10.1Hz,1H),4.91-4.72(m,1H),4.65-4.55(m,1H),4.49(t,J＝10.1Hz,1H),4.02-3.84(m,4H),3.79-3.68(m,2H),2.74-2.63(m,2H),2.42-2.28(m,2H),1.97-1.76(m,2H),1.69m,2H),1.64-1.50(m,6H),1.49-1.34(m,2H),1.31-1.12(m,6H),1.04(s,3H),0.92(dd,J＝18.5,6.6Hz,6H),0.77(t,J＝12.2Hz,1H)；MS:MS m/z 836.5(M++1)。
中间体和式1化合物的制备
第2部分：
4-(2,2-二氟乙氧基)-1-氟异喹啉的制备：
方案：
步骤1：
将碳酸钾(0.462g,3.34mmol)加到1-氯异喹啉-4-醇(0.5g,2.78mmol)和2-溴-1,1-二氟乙烷(0.807g,5.57mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液中并加热至50℃过夜。加入水(20mL)和EtOAc(50mL)。将有机层用水再洗涤2次，然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到终产物1-氯-4-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉(624mg,92％产率)，其为浅黄色固体。LCMS证实了产物。无需纯化。MS:MS m/z 244.1(M++1)。
步骤2：
向1-氯-4-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉(630mg,2.59mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中加入CsF(786mg,5.17mmol)并加热至140℃且保持2小时。LC/MS显示出所期望的产物。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。收集有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物，通过使用5-50％EtOAc/己烷梯度的硅胶色谱将其纯化。收集产物级份并真空除去溶剂，得到所期望的产物4-(2,2-二氟乙氧基)-1-氟异喹啉(310mg,52.8％产率)。MS:MS m/z228.1(M++1)。
1-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉的制备
方案：
步骤1：
将1-氯异喹啉-4-醇(0.5g,2.78mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(0.318mL,3.34mmol)和碳酸钾(0.539g,3.90mmol)加到DMF(10mL)中并加热至45℃且保持1小时。45min后，将温度升至55℃且保持45min。然后加入一半当量的1-溴-2-甲氧基乙烷(0.318mL,3.34mmol)并在40℃搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，收集，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。经由硅胶色谱(10-60％EtOAc:Hex)来纯化粗品，得到所期望的产物1-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉(368mg,1.548mmol,55.6％产率)，其为橙色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.33-8.24(m,2H),7.83(s,1H),7.81-7.68(m,2H),4.40-4.32(m,2H),3.95-3.84(m,2H),3.52(s,3H).MS:MS m/z 238.15(M++1)。
步骤2：
向1-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉(368mg,1.548mmol)在DMSO(7mL)中的溶液中加入CsF(470mg,3.10mmol)并加热至140℃且保持2小时。LC/MS显示出所期望的产物。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。收集有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物，通过使用5-25％EtOAc/己烷梯度的硅胶色谱将其纯化。收集产物级份并真空除去溶剂，得到所期望的产物1-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉(241mg,70.4％产率)，其为白色固体。MS:MS m/z 222.15(M++1)。
1,5-二氯异喹啉-3-醇的制备
方案：
步骤1：
将2-(2-氯-6-氰基苯基)乙酸(10.5g,53.7mmol)和SOCl2(20mL,274mmol)在二氯甲烷(25mL)中在室温搅拌。混悬液历时4h变为溶液。将反应混合物搅拌过夜。真空除去挥发性有机物且将残余物吸收在DCM中并过滤。浓缩滤液，然后溶解在4N HCl的二噁烷溶液(30mL)中且转移到密封管中并加热至60℃且保持3h。将反应混合物冷却且收集固体，用二噁烷洗涤并真空干燥，得到产物1,5-二氯异喹啉-3-醇(8g,69.6％产率)，其为固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.11(dt,J＝8.6,1.0Hz,1H),7.90(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.46(dd,J＝8.6,7.6Hz,1H),7.11(d,J＝1.0Hz,1H).MS:MSm/z 214.08(M++1)。
5-氯-1-氟-3-丙氧基异喹啉的制备
方案：
步骤1：
将碳酸钾(646mg,4.67mmol)加到1,5-二氯异喹啉-3-醇(500mg,2.336mmol)和1-溴丙烷(0.234mL,2.57mmol)的溶液中并加热至50℃且保持3小时。3小时后，将反应混合物用水稀释并用EtOAc(2×)萃取。将有机层先后用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物1,5-二氯-3-丙氧基异喹啉(550mg,92％产率)，将其按原样用于下一步。MS:MS m/z256.1(M++1)。
步骤2：
向1,5-二氯-3-丙氧基异喹啉(565mg,2.206mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中加入CsF(369mg,2.427mmol)并加热至140℃且保持2小时。LC/MS显示出所期望的产物。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。收集有机相，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，其为红棕色固体。经由硅胶色谱(90g柱；0-40％EtOAc:Hex)来纯化粗品，得到产物5-氯-1-氟-3-丙氧基异喹啉(440mg,83％产率)，其为黄色固体。MS:MS m/z 240.05(M++1)。
5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)-1-氟异喹啉的制备
方案：
步骤1：
将碳酸钾(646mg,4.67mmol)加到1,5-二氯异喹啉-3-醇(500mg,2.336mmol)和2-溴-1,1-二氟乙烷(677mg,4.67mmol)的溶液中并加热至50℃且保持18小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用水(2×)洗涤，然后用盐水洗涤。收集有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物1,5-二氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉(590mg,90％产率)，将其按原样用于下一步。MS:MS m/z 278.1(M++1)。
步骤2：
向1,5-二氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉(581mg,2.089mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中加入CsF(349mg,2.298mmol)并加热至140℃且保持2小时。LC/MS显示出所期望的产物。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。收集有机相，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，其为红棕色固体。经由硅胶色谱(90g柱；0-40％EtOAc:Hex)来纯化粗品，得到产物5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)-1-氟异喹啉(450mg,82％产率)，其为黄色固体。MS:MS m/z 262.1(M++1)。
5-氯-1-氟-3-异丙氧基异喹啉的制备
方案：
步骤1：
将氢化钠(103mg,2.57mmol)加到1,5-二氯异喹啉-3-醇(500mg,2.336mmol)和2-溴丙烷(575mg,4.67mmol)的溶液中并在室温搅拌3小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用水(2×)洗涤，然后用盐水洗涤。收集有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物1,5-二氯-3-异丙氧基异喹啉(598mg,100％产率)，将其按原样用于下一步。MS:MS m/z256.1(M++1)。
步骤2：
向1,5-二氯-3-异丙氧基异喹啉(598mg,2.335mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中加入CsF(390mg,2.57mmol)并加热至140℃且保持2小时。LC/MS显示出所期望的产物。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。收集有机相，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，其为红棕色固体。经由硅胶色谱(90g柱；0-40％EtOAc:Hex)来纯化粗品，得到产物5-氯-1-氟-3-异丙氧基异喹啉(520mg,93％产率)，其为黄色固体。MS:MS m/z 240.15(M++1)。
5-氯-1-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉的制备
方案：
步骤1：
将碳酸钾(646mg,4.67mmol)加到1,5-二氯异喹啉-3-醇(500mg,2.336mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(357mg,2.57mmol)的溶液中并加热至50℃且保持3小时。3小时后，将反应混合物用水稀释并用EtOAc(2×)萃取。将有机层先后用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物1,5-二氯-3-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉(550mg,87％产率)，将其按原样用于下一步。MS:MS m/z 272.1(M++1)。
步骤2：
向1,5-二氯-3-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉(578mg,2.124mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中加入CsF(323mg,2.124mmol)并加热至140℃且保持2小时。LC/MS显示出所期望的产物。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。收集有机相，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，其为红棕色固体。经由Biotage(90g柱,5-50％EtAOc:Hex)来纯化粗产物，得到产物5-氯-1-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉(250mg,46％产率)，其为浅黄色固体。MS:MS m/z 256.15(M++1)。
4-(2,2-二氟乙氧基)-1-氟-6-甲氧基异喹啉的制备
方案：
步骤1：
将碳酸钾(659mg,4.77mmol)加到1-氯-6-甲氧基异喹啉-4-醇(500mg,2.385mmol)和2-溴-1,1-二氟乙烷(346mg,2.385mmol)的溶液中并在50℃搅拌3小时。3小时后，将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用水(2×)洗涤，然后用盐水洗涤。收集有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物1-氯-4-(2,2-二氟乙氧基)-6-甲氧基异喹啉(538mg,82％)，其为橙色固体。将粗品按原样用于下一步。MS:MS m/z 274.1(M++1)。
步骤2：
向1-氯-4-(2,2-二氟乙氧基)-6-甲氧基异喹啉(538mg,1.966mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中加入CsF(597mg,3.93mmol)并加热至140℃且保持2小时。LC/MS显示出所期望的产物。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。收集有机相，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，其为红棕色固体。经由硅胶色谱(5-50％EtOAc:Hex)来纯化粗品，得到产物4-(2,2-二氟乙氧基)-1-氟-6-甲氧基异喹啉(237mg,0.921mmol,46.9％产率)，其为浅黄色固体。MS:MS m/z 258.2(M++1)。
1-氟-6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉的制备
方案：
步骤1：
将碳酸钾(659mg,4.77mmol)加到1-氯-6-甲氧基异喹啉-4-醇(500mg,2.385mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(663mg,4.77mmol)的溶液中并在50℃搅拌3小时。3小时后，将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用水(2×)洗涤，然后用盐水洗涤。收集有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物1-氯-6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉(560mg,88％产率)，其为橙色固体。将粗品按原样用于下一步。MS:MS m/z 268.15(M++1)。
步骤2：
向1-氯-6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉(560mg,2.092mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中加入CsF(636mg,4.18mmol)并加热至140℃且保持2小时。LC/MS显示出所期望的产物。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。收集有机相，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，其为红棕色固体。经由硅胶色谱(5-50％EtOAc:Hex)来纯化粗品，得到产物1-氟-6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉(168mg,0.669mmol,32.0％产率)，其为浅黄色固体。MS:MS m/z 252.2(M++1)。
4-氯-2-异丙基酞嗪-1(2H)-酮的制备
方案：
步骤1：
将碳酸钾(459mg,3.32mmol)加到4-氯酞嗪-1(2H)-酮(300mg,1.661mmol)和2-溴丙烷(409mg,3.32mmol)的溶液中并加热至50℃且保持3小时。3小时后，将反应混合物用水稀释并用EtOAc(2×)萃取。将有机层先后用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物4-氯-2-异丙基酞嗪-1(2H)-酮(380mg,103％产率)，将其按原样用于下一步。MS:MS m/z 223.15(M++1)。
4-氯-2-(2-甲氧基乙基)酞嗪-1(2H)-酮的制备
方案：
步骤1：
将碳酸钾(459mg,3.32mmol)加到4-氯酞嗪-1(2H)-酮(300mg,1.661mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(462mg,3.32mmol)的溶液中并加热至50℃且保持3小时。3小时后，将反应混合物用水稀释并用EtOAc(2×)萃取。将有机层先后用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。经由硅胶色谱(90g柱,5-45％EtOAc:Hex)来纯化粗品，得到所期望的产物4-氯-2-(2-甲氧基乙基)酞嗪-1(2H)-酮(280mg,70.6％产率)，其为黄色固体。MS:MS m/z223.15(M++1)。
1-氯-N-乙基-6-甲氧基-N-甲基异喹啉-3-胺的制备
方案：
步骤1：
在0℃向N-甲基-1-苯基甲胺(5.31mL,41.3mmol)和许尼希碱(7.93mL,45.4mmol)在THF(110mL)中的溶液中一次性加入溴化氰(4.81g,45.4mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时，然后温热至室温且保持16小时。真空浓缩反应混合物并将残余物混悬在乙酸乙酯中。过滤所得混合物且将滤液用水(×2)和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到N-苄基-N-甲基氨腈(5.8g,39.7mmol,96％产率)，其为浅黄色稀油状物。将所有后处理水溶液和使用溴化氰的仪器浸泡在漂白剂中，然后用水洗涤。将所有漂白剂物质置于方形容器中并适当标记以供处理。MS:MS m/z 147.1(M++1).1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ7.44-7.34(m,5H),4.18(s,2H),2.80(s,3H)。
步骤2：
在-78℃向N,N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺(2g,9.04mmol)在THF(50mL)中的溶液中滴加叔丁基锂(7.97mL,13.56mmol)。搅拌0.5h后，加入N-苄基-N-甲基氨腈(1.453g,9.94mmol)，然后温热至室温并搅拌16h。将反应混合物用水(1mL)淬灭并部分蒸发至原始体积的一半至三分之一，用1NHCl中和。将溶液用EtOAc分离。加到分液漏斗中后，固体物质析出且滤出并用水洗涤，然后高真空干燥过夜。浅黄色固体为所预期的产物3-(苄基(甲基)氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇(1.8g,6.12mmol,67.7％产率)。MS:MS m/z295.3(M++1)。
步骤3：
将3-(苄基(甲基)氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇(1.8g,6.12mmol)在POCl3(10mL)中的溶液回流4h。浓缩后，将残余物吸收在100mL DCM和50mL水的混合物中，冷却至0℃，用3N NaOH中和，用MgSO4干燥且浓缩，得到N-苄基-1-氯-6-甲氧基-N-甲基异喹啉-3-胺(1.44g,4.60mmol,75％产率)，其为黄色固体。MS:MS m/z 313.15(M++1)。
步骤4：
在室温将三氟甲磺酸(4.09mL,46.0mmol)加到N-苄基-1-氯-6-甲氧基-N-甲基异喹啉-3-胺(1.44g,4.60mmol)在DCM(20mL)中的溶液中并在室温搅拌1小时，然后反向加到饱和碳酸氢钠溶液中。将有机层用DCM稀释并分离。将有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发。经由硅胶色谱(90g柱,0-30％EtOAc:Hex)来纯化粗品，得到所预期的产物1-氯-6-甲氧基-N-甲基异喹啉-3-胺(610mg,2.74mmol,59.5％产率)，其为橙色固体。MS:MS m/z223.15(M++1)。
步骤5：
将许尼希碱(0.235mL,1.347mmol)加到1-氯-6-甲氧基-N-甲基异喹啉-3-胺(150mg,0.674mmol)和乙醛(0.042mL,0.741mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中并搅拌30min。然后加入乙酸(1mL)和由聚合物承载的氰基硼氢化物(2mmol/克)(50mg,0.674mmol)并将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物过滤通过尼龙玻璃料滤器并用旋转蒸发仪蒸发，得到粗产物，其无需纯化。将物质吸收在EtOAc中并用饱和碳酸氢钠洗涤。收集有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到所预期的产物1-氯-N-乙基-6-甲氧基-N-甲基异喹啉-3-胺(140mg,83％产率)，其为深橙色固体。MS:MS m/z 251.15(M++1)。
1-氯-6-甲氧基-3-(三氟甲基)异喹啉的制备
方案：
步骤1：
在-78℃向N,N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺(1g,4.52mmol)在THF(40mL)中的溶液中滴加叔丁基锂(3.99mL,6.78mmol)。搅拌0.5h后，经由注射器将2,2,2-三氟乙腈(0.472g,4.97mmol)鼓泡通过溶液1分钟，然后温热至室温并搅拌16h。将反应混合物用水(1mL)淬灭并部分蒸发至原始体积的一半至三分之一，用1N HCl中和。将溶液用EtOAc分离。收集有机物，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗品，其为深黄色固体。经由硅胶色谱(90g柱,10-50％EtOAc:Hex)来纯化粗品，得到产物6-甲氧基-3-(三氟甲基)异喹啉-1-醇(271mg,1.114mmol,24.66％产率)，其为浅黄色固体。MS:MS m/z 244.19(M++1)。
步骤2：
将6-甲氧基-3-(三氟甲基)异喹啉-1-醇(271mg,1.114mmol)在POCl3(3mL)中的溶液回流4h。浓缩后，将残余物吸收在100mL DCM和50mL水的混合物中，冷却至0℃，用3N NaOH中和，用MgSO4干燥，浓缩并经由硅胶色谱(5-20％EtOAc:Hex)来纯化，得到纯产物1-氯-6-甲氧基-3-(三氟甲基)异喹啉(250mg,0.956mmol,86％产率)，其为橙色固体。MS:MS m/z 262.1(M++1)。
1-氯-6-甲氧基-4-(三氟甲基)异喹啉的制备
方案：
步骤1：
将1-氯-6-甲氧基异喹啉(5g,25.8mmol)加到HCl的溶液(21.52ml,129mmol)中且加热至120℃并通过LCMS来监测。将反应混合物在该温度搅拌过周末(3天)。将反应混合物冷却且物质析出。将浆液用DCM和水稀释并在分液漏斗中分离。将有机层用水(2×)洗涤，然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗品。经由硅胶色谱(240g柱,0-15％MeOH:DCM)来纯化粗品，得到所预期的产物6-甲氧基异喹啉-1-醇(2.38g,13.59mmol,52.6％产率)，其为白色固体。MS:MS m/z 176.09(M++1)。
步骤2：
向NIS(3.31g,14.73mmol)在CH3CN(25mL)中的溶液中加入6-甲氧基异喹啉-1-醇(2.58g,14.73mmol)。将所得混悬液缓慢温热至回流并保持回流2h。浓缩后，将残余物吸收在水中。通过滤纸开来收集固体，用热水洗涤，得到粗产物4-碘-6-甲氧基异喹啉-1-醇(3.87g,87％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。MS:MS m/z 302(M++1).1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ16.12(宽单峰,1H),12.86(d,J＝9.0Hz,1H),12.34(d,J＝5.8Hz,1H),11.89(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),11.76(d,J＝2.3Hz,1H),8.70-8.62(m,3H)。
步骤3：
将4-碘-6-甲氧基异喹啉-1-醇(2g,6.64mmol)在POCl3(10mL)中的溶液回流4h。浓缩后，将残余物吸收在100mL DCM和50mL水的混合物中，冷却至0℃，用3N NaOH中和，用MgSO4干燥，浓缩并经由硅胶色谱(5-20％EtOAc:Hex)来纯化，得到粗产物1-氯-4-碘-6-甲氧基异喹啉(1.3g,4.07mmol,61.2％产率)，其为橙色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.22(d,J＝9.3Hz,1H),7.54(dd,J＝9.3,2.5Hz,1H),7.33(d,J＝2.5Hz,1H),4.03(s,3H).MS:MS m/z 320(M++1)。
步骤4：
将碘化亚铜(I)(298mg,1.565mmol)和氟化钾(182mg,3.13mmol)称重到烧瓶中并在真空下用加热枪加热直到固体变为浅黄绿色。冷却至室温后，在室温加入无水THF(3mL)和无水DMF(3mL)及三甲基(三氟甲基)甲硅烷(0.463mL,3.13mmol)，然后加热至60℃且保持6小时。LCMS显示出小的产物峰。将反应混合物加热过夜。然后将反应混合物冷却且通过加入水来淬灭并用EtOAc分离。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物1-氯-6-甲氧基-4-(三氟甲基)异喹啉(175mg,0.669mmol,85％产率)，将其按原样用于下一步。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.59-8.53(m,1H),8.37(d,J＝9.3Hz,1H),7.45-7.34(m,2H),4.02(s,3H).MS:MS m/z 262.1(M++1)。
1-氟-3,6-二甲氧基异喹啉的制备
方案：
步骤1：
将2-(2-氰基-5-甲氧基苯基)乙酸(3.8g,19.88mmol)和SOCl2(20mL,274mmol)在二氯甲烷(25mL)中在室温搅拌。混悬液历时8h变为溶液。将反应混合物搅拌过夜。真空除去挥发性有机物且将残余物吸收在DCM中并过滤。浓缩滤液，然后溶解在4N HCl的二噁烷溶液(30mL)中且转移到密封管中并加热至60℃且保持3h。将反应混合物冷却且收集固体，用二噁烷洗涤并真空干燥，得到产物1-氯-6-甲氧基异喹啉-3-醇(3.3g,70％产率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(d,J＝9.6Hz,1H),7.12(dd,J＝9.3,2.5Hz,1H),6.95(s,2H),3.98(s,3H)。
步骤2：
向1-氯-6-甲氧基异喹啉-3-醇(3.3g,15.74mmol)在DMF(30mL)中的混合物中加入碳酸钾(2.61g,18.89mmol)和碘甲烷(1.969mL,31.5mmol)。然后将其在室温搅拌过夜。LC/MS显示出具有期望质量的2个峰及原料。再加入1当量MeI和1当量K2CO3并将反应混合物温热至40℃且保持2h。LC/MS显示所有原料已经消耗。将反应混合物用EtOAc和水稀释。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过使用20％EtOAc/己烷的硅胶柱来纯化粗品。收集产物级份并真空除去溶剂，得到所期望的产物1-氯-3,6-二甲氧基异喹啉(2.47g,70％产率)，其为白色固体。MS:MS m/z 223.93(M++1).1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(d,J＝9.3Hz,1H),7.08(dd,J＝9.3,2.5Hz,1H),6.93(d,J＝2.5Hz,1H),6.85(s,1H),4.07-3.99(m,3H),3.95(s,3H)。
步骤3：
向1-氯-3,6-二甲氧基异喹啉(300mg,1.341mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中加入CsF(408mg,2.68mmol)并加热至140℃且保持2小时。LC/MS显示出所期望的产物。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。收集有机相，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到粗产物1-氟-3,6-二甲氧基异喹啉(250mg,90％产率)，其为红棕色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.93(d,J＝9.0Hz,1H),7.03(dd,J＝9.3,2.3Hz,1H),6.95(t,J＝1.9Hz,1H),6.75(s,1H),4.01-3.96(m,3H),3.96-3.90(m,3H).MS:MS m/z 208.07(M++1)。
2-((1-氯异喹啉-6-基)氧基)乙酸乙酯的制备
方案：
向40mL配备有搅拌棒的干燥小瓶中加入1-氯异喹啉-6-醇(200mg,1.11mmol)和碳酸钾(231mg,1.67mmol)。向小瓶中先后加入无水乙酸乙酯(6mL)和2-溴乙酸乙酯(0.148mL,1.34mmol)。将小瓶密封，然后在60℃加热2h。将混合物冷却至室温，用丙酮稀释，然后过滤。浓缩滤液并对所得固体残余物进行SiO2色谱(己烷:EtOAc 85:15至70:30)，得到2-((1-氯异喹啉-6-基)氧基)乙酸乙酯，其为无色结晶固体(296mg,66％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.29(d,J＝9.3Hz,1H),8.22(d,J＝5.8Hz,1H),7.49(d,J＝5.8Hz,1H),7.40(dd,J＝9.3,2.8Hz,1H),7.04(d,J＝2.5Hz,1H),4.79(s,2H),4.32(q,J＝7.3Hz,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)；MS:MS m/z 266.15(M++1)。
碳酸氧杂环丁烷-3-基酯·吡啶-2-基酯的制备
方案：
步骤1：
在0℃向氢化钠(在矿物油中,60％)(0.594g,14.85mmol)在THF(50mL)中的混悬液中加入氧杂环丁烷-3-醇(1g,13.50mmol)。搅拌30min后，通过套管将溶液转移到碳酸二(吡啶-2-基)酯(2.92g,13.50mmol)在THF(50mL)中的溶液中。将所得浆液在0℃搅拌30min。将浆液温热至室温并搅拌2h。将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到残余物，通过用20-50％EtOAc/己烷洗脱的Biotage将其纯化，得到所期望的产物碳酸氧杂环丁烷-3-基酯·吡啶-2-基酯(452mg,17.16％产率)，其为油状物。回收500mg原料。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.42(dd,J＝4.6,1.6Hz,1H),7.89-7.77(m,1H),7.33-7.27(m,1H),7.14(d,J＝8.3Hz,1H),5.62-5.52(m,1H),4.96-4.91(m,2H),4.83-4.78(m,2H)。
碳酸3-甲基氧杂环丁烷-3-基酯·吡啶-2-基酯的制备
方案：
步骤1：
在0℃经由注射器将甲基溴化镁(12.72mL,38.2mmol)滴加到氧杂环丁烷-3-酮(2.5g,34.7mmol)在乙醚(110mL)中的溶液中并在该温度搅拌1小时，然后温热至室温。将反应混合物用饱和氯化铵淬灭并用乙醚萃取。用盐水洗涤有机层，收集，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物3-甲基氧杂环丁烷-3-醇(1.5g,49.1％产率)，其为澄清油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.63(d,J＝6.5Hz,2H),4.53-4.45(m,2H),2.48(宽单峰,1H),1.58(s,3H)。
步骤2：
在0℃向氢化钠(在矿物油中,60％)(0.817g,20.43mmol)在THF(55mL)中的混悬液中加入3-甲基氧杂环丁烷-3-醇(1.5g,17.03mmol)。搅拌30min后，通过套管将溶液转移到碳酸二(吡啶-2-基)酯(3.68g,17.03mmol)在THF(55mL)中的溶液中。将所得浆液在0℃搅拌30min。将浆液温热至室温并搅拌2h。将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到残余物，通过Biotage(5-40％EtOAc:Hex)将其纯化，得到所期望的产物碳酸3-甲基氧杂环丁烷-3-基酯·吡啶-2-基酯(1.00g,28.1％产率)，其为油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.52-8.35(m,1H),7.84(ddd,J＝8.1,7.3,2.1Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),7.15(dt,J＝8.1,0.8Hz,1H),4.97-4.85(m,2H),4.54(d,J＝8.0Hz,2H),1.86(s,3H)。
碳酸吡啶-2-基酯·(3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)酯的制备
方案：
步骤1：
向圆底烧瓶中加入四氢呋喃(110mL)并置于N2下。然后加入三甲基(三氟甲基)甲硅烷(7.18mL,48.6mmol)并在N2下搅拌，然后冷却至0℃。然后经由注射器加入氧杂环丁烷-3-酮(2.5g,34.7mmol)并在0℃搅拌5分钟以确保完全混合。经由注射器缓慢滴加TBAF(0.347mL,0.347mmol)并温热至室温且保持1小时。然后将反应混合物冷却下来至0℃且加入30mL 1N HCl并在室温搅拌过夜。然后将反应混合物用EtOAc稀释并用水分离。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到产物3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-醇(2.00g,40.6％产率)，其为橙色稀油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.82-4.74(m,2H),4.70-4.60(m,2H),3.23(宽单峰,1H)。
步骤2：
在0℃向氢化钠(在矿物油中,60％)(0.676g,16.89mmol)在THF(55mL)中的混悬液中加入3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-醇(2g,14.08mmol)。搅拌30min后，通过套管将溶液转移到碳酸二(吡啶-2-基)酯(3.04g,14.08mmol)在THF(55mL)中的溶液中。将所得浆液在0℃搅拌30min。将浆液温热至室温并搅拌2h。将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到残余物，通过Biotage(90g柱,5-40％EtOAc:Hex)将其纯化，得到所期望的产物碳酸吡啶-2-基酯·(3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)酯(1.00g,27％产率)，其为澄清油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.44(ddd,J＝5.0,2.0,0.8Hz,1H),7.92-7.81(m,1H),7.33(ddd,J＝7.3,5.0,1.0Hz,1H),7.18(dt,J＝8.1,0.8Hz,1H),5.13-5.05(m,2H),4.94-4.86(m,2H)。
碳酸3-异丙基氧杂环丁烷-3-基酯·吡啶-2-基酯的制备
方案：
步骤1：
在0℃经由注射器将异丙基氯化镁(13.88mL,27.8mmol)滴加到氧杂环丁烷-3-酮(2,27.8mmol)在乙醚(110mL)中的溶液中并在该温度搅拌1小时，然后温热至室温。将反应混合物用饱和氯化铵淬灭并用乙醚萃取。用盐水洗涤有机层，收集，用MgSO4干燥，过滤并部分蒸发，得到粗产物3-异丙基氧杂环丁烷-3-醇(2.00g,62％产率)，其为油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.55(d,J＝7.0Hz,2H),4.50(d,J＝7.0Hz,2H),2.14-2.04(m,1H),0.93(s,3H),0.92(s,3H)。
步骤2：
在0℃向氢化钠(在矿物油中,60％)(331mg,8.26mmol)在THF(25mL)中的混悬液中加入3-异丙基氧杂环丁烷-3-醇(800mg,6.89mmol)。搅拌30min后，通过套管将溶液转移到碳酸二(吡啶-2-基)酯(1489mg,6.89mmol)在THF(25mL)中的溶液中。将所得浆液在0℃搅拌30min。将浆液温热至室温并搅拌2h。将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到残余物，通过用20％EtOAc/己烷洗脱的Biotage将其纯化，得到所期望的产物碳酸3-异丙基氧杂环丁烷-3-基酯·吡啶-2-基酯(320mg,20.2％产率)，其为油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.47-8.39(m,1H),7.86-7.78(m,1H),7.31-7.24(m,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),4.89(d,J＝8.5Hz,2H),4.67(d,J＝8.5Hz,2H),2.53(dt,J＝13.7,7.0Hz,1H),1.13(s,3H),1.12(s,3H)。
碳酸3-环丙基氧杂环丁烷-3-基酯·吡啶-2-基酯的制备
方案：
步骤1：
在0℃经由注射器将环丙基溴化镁(27.8mL,13.88mmol)滴加到氧杂环丁烷-3-酮(1g,13.88mmol)在乙醚(55mL)中的溶液中并在该温度搅拌1小时，然后温热至室温。将反应混合物用饱和氯化铵淬灭并用乙醚萃取。用盐水洗涤有机层，收集，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物3-环丙基氧杂环丁烷-3-醇(1g,63.1％产率)，其为油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.54(d,J＝7.3Hz,2H),4.38(d,J＝7.3Hz,2H),1.29-1.19(m,1H),0.62-0.55(m,2H),0.49-0.44(m,2H)。
步骤2：
在0℃向氢化钠(在矿物油中,60％)(315mg,7.88mmol)在THF(20mL)中的混悬液中加入3-环丙基氧杂环丁烷-3-醇(750mg,6.57mmol)。搅拌30min后，通过套管将溶液转移到碳酸二(吡啶-2-基)酯(1421mg,6.57mmol)在THF(20mL)中的溶液中。将所得浆液在0℃搅拌30min。将浆液温热至室温并搅拌2h。将反应混合物先后用EtOAc和盐水稀释。收集有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗品。经由Biotage(40g柱,5-40％EtOAc:Hex)来纯化粗品，得到所预期的产物碳酸3-环丙基氧杂环丁烷-3-基酯·吡啶-2-基酯(290mg,18.76％产率)，其为澄清稠厚油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.54-8.36(m,1H),7.89-7.77(m,1H),7.34-7.25(m,1H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),4.84(d,J＝8.5Hz,2H),4.42(d,J＝8.3Hz,2H),1.67-1.56(m,1H),0.81-0.72(m,2H),0.72-0.63(m,2H)。
碳酸3-甲基四氢呋喃-3-基酯·吡啶-2-基酯的制备
方案：
步骤1：
在0℃经由注射器将甲基溴化镁(4.26mL,12.78mmol)滴加到二氢呋喃-3(2H)-酮(1g,11.62mmol)在乙醚(55mL)中的溶液中并在该温度搅拌1小时，然后温热至室温。将反应混合物用饱和氯化铵淬灭并用乙醚萃取。用盐水洗涤有机层，收集，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物3-甲基四氢呋喃-3-醇(394mg,33.2％产率)，其为澄清油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.05(td,J＝8.5,7.4Hz,1H),3.91(td,J＝8.5,4.5Hz,1H),3.71(dd,J＝9.2,0.9Hz,1H),3.53(d,J＝9.3Hz,1H),2.00-1.95(m,2H),1.43(s,3H)。
步骤2：
在0℃向氢化钠(在矿物油中,60％)(185mg,4.63mmol)在THF(20mL)中的混悬液中加入3-甲基四氢呋喃-3-醇(394mg,3.86mmol)。搅拌30min后，通过套管将溶液转移到碳酸二(吡啶-2-基)酯(834mg,3.86mmol)在THF(20mL)中的溶液中。将所得浆液在0℃搅拌30min。将浆液温热至室温并搅拌2h。将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到残余物，通过Biotage(5-40％EtOAc:Hex)将其纯化，得到所期望的产物碳酸3-甲基四氢呋喃-3-基酯·吡啶-2-基酯(334mg,38.8％产率)，其为油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.48-8.29(m,1H),7.91-7.73(m,1H),7.29-7.25(m,1H),7.16-7.12(m,1H),4.23(d,J＝10.3Hz,1H),4.02(td,J＝8.5,7.2Hz,1H),3.95(td,J＝8.4,4.5Hz,1H),3.76(d,J＝10.3Hz,1H),2.58-2.47(m,1H),2.11-2.02(m,1H),1.76(s,3H)。
碳酸吡啶-2-基酯·(3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)酯的制备
方案：
步骤1：
向圆底烧瓶中加入四氢呋喃(55mL)并置于N2下。然后加入三甲基(三氟甲基)甲硅烷(2.404mL,16.26mmol)并在N2下搅拌，然后冷却至0℃。然后经由注射器加入二氢呋喃-3(2H)-酮(1g,11.62mmol)并在0℃搅拌5分钟以确保完全混合。经由注射器缓慢滴加TBAF(0.116mL,0.116mmol)并温热至室温且保持1小时。然后将反应混合物冷却下来至0℃且加入30mL 1N HCl并在室温搅拌过夜。然后用EtOAc稀释反应混合物并用水分离。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到产物3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-醇(800mg,44.1％产率)，其为橙色稀油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.05-3.92(m,3H),3.80-3.75(m,1H),2.31(dt,J＝13.3,8.4Hz,1H),2.08-2.03(m,1H)。
步骤2：
在0℃向氢化钠(在矿物油中,60％)(246mg,6.15mmol)在THF(25mL)中的混悬液中加入3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-醇(800mg,5.12mmol)。搅拌30min后，通过套管将溶液转移到碳酸二(吡啶-2-基)酯(1108mg,5.12mmol)在THF(25mL)中的溶液中。将所得浆液在0℃搅拌30min。将浆液温热至室温并搅拌2h。将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到残余物，通过Biotage(5-40％EtOAc:Hex)将其纯化，得到所期望的产物碳酸吡啶-2-基酯·(3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)酯(339mg,23.86％产率)，其为油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.47-8.33(m,1H),7.88-7.82(m,1H),7.30(ddd,J＝7.4,4.9,1.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),4.40-4.21(m,2H),4.11-3.91(m,2H),2.71-2.61(m,1H),2.58-2.46(m,1H)。
碳酸4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基酯·吡啶-2-基酯的制备
方案：
步骤1：
在0℃经由注射器将甲基溴化镁(3.66mL,10.99mmol)滴加到二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(1g,9.99mmol)在乙醚(50mL)中的溶液中并在该温度搅拌1小时，然后温热至室温。将反应混合物用饱和氯化铵淬灭并用乙醚萃取。用盐水洗涤有机层，收集，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物4-甲基四氢-2H-吡喃-4-醇(1g,86％产率)，其为油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.82-3.73(m,2H),3.73-3.66(m,2H),1.74-1.64(m,3H),1.54(ddt,J＝13.7,4.6,2.1Hz,2H),1.41(宽单峰,1H),1.28(s,3H)。
步骤2：
在0℃向氢化钠(在矿物油中,60％)(207mg,5.17mmol)在THF(20mL)中的混悬液中加入4-甲基四氢-2H-吡喃-4-醇(500mg,4.30mmol)。搅拌30min后，通过套管将溶液转移到碳酸二(吡啶-2-基)酯(931mg,4.30mmol)在THF(20mL)中的溶液中。将所得浆液在0℃搅拌30min。将浆液温热至室温并搅拌2h。在室温向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液(1mL)，然后观察到短暂而显著的冒泡。将混合物转移到250mL分液漏斗中并用Et2O(50mL)稀释。用水:盐水(25mL:25mL)洗涤溶液。用EtOAc(100mL)萃取水相。将合并的有机物用MgSO4干燥；过滤；然后真空浓缩。将所得残余物溶解在丙酮中，然后真空浓缩到硅藻土上。将所得粉末用Biotage系统[90g SiO2柱,己烷:EtOAc 90:10至60:40,历经8倍柱体积(CV)]进行SiO2纯化，得到产物，其为澄清油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.48-8.39(m,1H),7.87-7.76(m,1H),7.30-7.24(m,2H),7.16-7.09(m,1H),3.83-3.69(m,4H),2.29-2.16(m,2H),1.80(ddd,J＝14.3,8.9,5.9Hz,2H),1.66(s,3H)。
碳酸吡啶-2-基酯·(4-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)酯的制备
方案：
步骤1：
将四氢呋喃(110mL)加到圆底烧瓶中并置于N2下。然后加入三甲基(三氟甲基)甲硅烷(4.13mL,28.0mmol)并在N2下搅拌，然后冷却0℃。然后经由注射器加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(1.845mL,19.98mmol)并在0℃搅拌5分钟以确保完全混合。经由注射器缓慢滴加TBAF(0.200mL,0.200mmol)。然后将反应混合物温热至室温且保持30min。然后将反应混合物冷却下来至0℃并加入1M HCl(50mL)，然后在室温搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释并用盐水分离。将有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗品，将其从己烷中结晶，得到产物4-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇(1.45g,8.52mmol,42.7％产率)，其为白色晶体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.96-3.84(m,2H),3.76(td,J＝12.1,2.1Hz,2H),2.08-1.90(m,3H),1.65-1.48(m,2H)。
步骤2：
在0℃经由注射器向氢化钠(在矿物油中,60％)(226mg,5.64mmol)在THF(20mL)中的混悬液中加入4-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇(800mg,4.70mmol)在5mL THF中的溶液。搅拌30min后，通过套管将溶液转移到碳酸二(吡啶-2-基)酯(1017mg,4.70mmol)在THF(20mL)中的溶液中。将所得浆液在0℃搅拌30min。将浆液温热至室温并搅拌2h。2小时后，将反应混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗品。经由Biotage(90g柱,5-40％EtOAc:Hex)来纯化粗品，得到碳酸吡啶-2-基酯·(4-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)酯(500mg,1.717mmol,36.5％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.47-8.36(m,1H),7.90-7.77(m,1H),7.37-7.25(m,1H),7.23-7.06(m,1H),3.98(dd,J＝11.7,4.4Hz,2H),3.85-3.68(m,2H),2.53(dd,J＝14.2,2.1Hz,2H),2.11-2.00(m,2H)。
碳酸3-甲基四氢-2H-吡喃-3-基酯·吡啶-2-基酯的制备
方案：
步骤1：
在-20℃经由注射器将甲基溴化镁(1.831mL,5.49mmol)滴加加到二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(500mg,4.99mmol)在乙醚(50mL)中的溶液中并在该温度搅拌1小时，然后温热至室温。将反应混合物用饱和氯化铵淬灭并用乙醚萃取。用盐水洗涤有机层，收集，用MgSO4干燥，过滤并部分蒸发，得到粗产物3-甲基四氢-2H-吡喃-3-醇(480mg,83％产率)，其为油状物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ3.90-3.81(m,1H),3.55-3.50(m,1H),3.40(td,J＝11.3,2.8Hz,1H),3.31(d,J＝11.3Hz,1H),2.16(宽单峰,1H),1.94-1.81(m,1H),1.78-1.69(m,1H),1.59-1.47(m,2H),1.18-1.11(m,3H)。
步骤2：
在0℃向氢化钠(在矿物油中,60％)(207mg,5.17mmol)在THF(20mL)中的混悬液中加入3-甲基四氢-2H-吡喃-3-醇(500mg,4.30mmol)。搅拌30min后，通过套管将溶液转移到碳酸二(吡啶-2-基)酯(931mg,4.30mmol)在THF(20mL)中的溶液中。将所得浆液在0℃搅拌30min。将浆液温热至室温并搅拌2h。将反应混合物先后用EtOAc和盐水稀释。收集有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗品。经由Biotage(40g柱,5-40％EtOAc:Hex)来纯化粗品，得到所预期的产物碳酸3-甲基四氢-2H-吡喃-3-基酯·吡啶-2-基酯(173mg,17.94％产率)，其为澄清稠厚油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.50-8.30(m,1H),7.89-7.74(m,1H),7.27-7.22(m,1H),7.14(d,J＝8.3Hz,1H),4.22-4.05(m,1H),3.88-3.74(m,1H),3.60-3.49(m,1H),3.44(d,J＝12.0Hz,1H),2.38-2.20(m,1H),2.03-1.88(m,1H),1.84-1.72(m,1H),1.63-1.57(m,1H),1.56(s,3H)。
碳酸吡啶-2-基酯·(3-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)酯的制备
方案：
步骤1：
将四氢呋喃(50mL)加到圆底烧瓶中并置于N2下。然后加入三甲基(三氟甲基)甲硅烷(1.033mL,6.99mmol)并在N2下搅拌，然后冷却至0℃。然后经由注射器加入二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(500mg,4.99mmol)并在0℃搅拌5分钟以确保完全混合。经由注射器缓慢滴加TBAF(0.050mL,0.050mmol)。然后将反应混合物温热至室温且保持30min。然后将反应混合物冷却下来至0℃并加入1M HCl(50mL)，然后在室温搅拌过夜。将反应混合物用水和EtOAc稀释。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物3-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-醇(400mg,47.1％产率)，其为油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.01-3.93(m,1H),3.82(dd,J＝11.8,2.5Hz,1H),3.60(d,J＝12.0Hz,1H),3.41(td,J＝11.8,2.5Hz,1H),2.10-2.08(m,2H),1.97-1.90(m,1H),1.82(dd,J＝12.9,4.4Hz,1H),1.65-1.55(m,1H)。
步骤2：
在0℃向氢化钠(在矿物油中,60％)(141mg,3.53mmol)在THF(20mL)中的混悬液中加入3-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-醇(500mg,2.94mmol)。搅拌30min后，通过套管将溶液加到碳酸二(吡啶-2-基)酯(635mg,2.94mmol)在THF(20mL)中的溶液中。将所得浆液在0℃搅拌30min。将浆液温热至室温并搅拌2h。将反应混合物先后用EtOAc和盐水稀释。收集有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗品。经由Biotage(40g柱,5-40％EtOAc:Hex)来纯化粗品，得到所预期的产物碳酸吡啶-2-基酯·(3-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)酯(195mg,22.78％产率)，其为澄清稠厚油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(dd,J＝4.9,1.4Hz,1H),7.88-7.75(m,1H),7.32-7.24(m,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),4.70(dd,J＝12.4,2.6Hz,1H),4.02-3.92(m,1H),3.67(d,J＝12.3Hz,1H),3.60-3.42(m,1H),2.68-2.53(m,1H),2.08-1.92(m,2H),1.77-1.62(m,1H)。
碳酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯·吡啶-2-基酯的制备
方案：
步骤1：
在-20℃经由注射器将甲基溴化镁(24.91mL,74.7mmol)滴加到2,2-二氟丙酸乙酯(3.44g,24.91mmol)在乙醚(50mL)中的溶液中并在该温度搅拌1小时，然后温热至室温。将反应混合物用饱和氯化铵淬灭并用乙醚萃取。用盐水洗涤有机层，收集，用MgSO4干燥，过滤并部分蒸发，得到粗产物3,3-二氟-2-甲基丁-2-醇(1.84g,59.5％产率)，其为油状物。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ1.68-1.58(m,3H),1.31(t,J＝1.2Hz,6H)。
步骤2：
在0℃向氢化钠(在矿物油中,60％)(0.652g,16.31mmol)在THF(25mL)中的混悬液中加入3,3-二氟-2-甲基丁-2-醇(1.84g,14.82mmol)。搅拌30min后，通过套管将溶液转移到碳酸二(吡啶-2-基)酯(3.20g,14.82mmol)在THF(25mL)中的溶液中。将所得浆液在0℃搅拌30min。将浆液温热至室温并搅拌2h。将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到残余物，通过用10-50％EtOAc/己烷洗脱的Biotage将其纯化，得到所期望的产物碳酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯·吡啶-2-基酯(500mg,13.76％)，其为油状物，稍后所述油状物在静置后结晶成白色固体。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.43(ddd,J＝4.9,2.0,0.7Hz,1H),7.95-7.75(m,1H),7.31-7.24(m,1H),7.15(dt,J＝8.2,0.8Hz,1H),1.72(s,6H),1.77-1.66(m,3H)。
碳酸吡啶-2-基酯·(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)酯的制备
方案：
步骤1：
在0℃经由注射器将甲基溴化镁(1.454mL,4.36mmol)滴加到4,4,4-三氟丁-2-酮(500mg,3.97mmol)在乙醚(25mL)中的溶液中并在该温度搅拌1小时，然后温热至室温。将反应混合物用饱和氯化铵淬灭并用乙醚萃取。用盐水洗涤有机层，收集，用MgSO4干燥，过滤并部分蒸发，得到粗产物4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-醇(500mg,89％产率)，其为油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ2.34(q,J＝11.5Hz,2H),1.88(宽单峰,1H),1.37(d,J＝0.8Hz,6H)。
步骤2：
在0℃向氢化钠(在矿物油中,60％)(169mg,4.22mmol)在THF(20mL)中的混悬液中加入4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-醇(500mg,3.52mmol)。搅拌30min后，通过套管将溶液转移到碳酸二(吡啶-2-基)酯(761mg,3.52mmol)在THF(20mL)中的溶液中。将所得浆液在0℃搅拌30min。将浆液温热至室温并搅拌2h。将反应混合物先后用EtOAc和盐水稀释。收集有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗品。经由Biotage(40g柱,5-40％EtOAc:Hex)来纯化粗品，得到所预期的产物碳酸吡啶-2-基酯·(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)酯(150mg,16.2％产率)，其为澄清稠厚油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(dd,J＝4.9,1.4Hz,1H),7.91-7.76(m,1H),7.30-7.24(m,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),2.83(q,J＝11.0Hz,2H),1.75-1.61(m,6H)。
碳酸1-甲氧基-2-甲基丙-2-基酯·吡啶-2-基酯的制备
方案：
步骤1：
向40mL配备有搅拌棒的小瓶中加入1-甲氧基-2-甲基丙-2-醇(361mg,3.47mmol)和THF(15mL)。向溶液中加入氢化钠(在矿物油中,60％)(167mg,4.16mmol)，然后观察到剧烈冒泡。将混合物置于N2气流下直到冒泡显著减少(约5分钟)。然后将小瓶盖上隔膜螺纹帽并将溶液在室温搅拌30分钟。向稍微混浊的混合物中加入碳酸1-甲氧基-2-甲基丙-2-基酯·吡啶-2-基酯(241mg,1.070mmol,30.8％产率)，然后观察到轻微而短暂的冒泡。将溶液在室温搅拌65h，TLC发现两个良好分辨的点。向混合物中加入一小药匙NH4Cl，然后将混合物真空浓缩。用丙酮稀释残余物，然后真空浓缩到硅藻土上。将所得粉末用所示Biotage系统(参见附件,己烷:EtOAc；5％EtOAc至50％EtOAc)进行SiO2色谱。该纯化得到所期望的产物碳酸1-甲氧基-2-甲基丙-2-基酯·吡啶-2-基酯(241mg,30.8％产率)，其为澄清油状物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.42(ddd,J＝5.0,2.0,0.8Hz,1H),7.86-7.72(m,1H),7.24(ddd,J＝7.4,4.9,0.8Hz,1H),7.12(dt,J＝8.1,0.8Hz,1H),3.57(s,2H),3.44(s,3H),1.68-1.48(m,6H)。
1001和1002的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1001和1002。
化合物1001：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 783.5(M++1)。
化合物1002：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移9.01(宽单峰,1H),8.25(d,J＝5.2Hz,1H),7.88(d,J＝5.5Hz,4H),7.14(宽单峰,1H),5.55(宽单峰,3H),5.23-5.18(m,1H),5.01(宽单峰,1H),4.74(宽单峰,1H),4.48(宽单峰,1H),3.91-3.86(m,1H),3.68(t,J＝8.9Hz,1H),2.64(宽单峰,1H),2.60(宽单峰,1H),2.29(d,J＝10.7Hz,2H),1.91(宽单峰,1H),1.80(宽单峰,1H),1.61(宽单峰,2H),1.53(宽单峰,1H),1.42(宽单峰,2H),1.37-1.32(m,6H),1.24(宽单峰,1H),1.15(宽单峰,2H),1.06(d,J＝11.9Hz,2H),1.01(s,9H),0.92(d,J＝6.7Hz,3H),0.86(d,J＝6.4Hz,3H),0.70(宽单峰,1H).MS:MS m/z 783.5(M++1)。
化合物1003和1004的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1003和1004。
化合物1003：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z797.5(M++1)。
化合物1004：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移8.23(d,J＝5.5Hz,1H),7.92-7.84(m,4H),7.09(d,J＝7.0Hz,1H),5.55(宽单峰,2H),5.22-5.16(m,1H),4.94(宽单峰,1H),4.73(宽单峰,1H),4.49(宽单峰,1H),3.91-3.87(m,1H),3.67(t,J＝9.5Hz,1H),2.60(宽单峰,2H),2.28(宽单峰,2H),1.90(s,1H),1.80(宽单峰,1H),1.62(宽单峰,2H),1.49(宽单峰,1H),1.39(宽单峰,3H),1.33(t,J＝5.8Hz,8H),1.24(d,J＝16.2Hz,2H),1.17-1.01(m,4H),0.98(s,9H),0.91(d,J＝6.7Hz,3H),0.85(d,J＝6.1Hz,3H),0.70(宽单峰,1H).MS:MS m/z 797.5(M++1)。
化合物1005和1006的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1005和1006。
化合物1005：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z813.5(M++1)。
化合物1006：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移9.15(宽单峰,1H),8.24(d,J＝6.7Hz,1H),7.96-7.85(m,4H),7.15(宽单峰,1H),5.53(宽单峰,2H),4.95(宽单峰,1H),4.70(宽单峰,1H),4.47(宽单峰,1H),4.27-4.16(m,2H),3.91-3.85(m,1H),3.78-3.66(m,4H),3.43(d,J＝5.8Hz,3H),2.64(宽单峰,2H),2.35-2.24(m,2H),1.90(d,J＝15.0Hz,1H),1.79(宽单峰,1H),1.67(宽单峰,1H),1.61(宽单峰,1H),1.50(宽单峰,2H),1.39(宽单峰,3H),1.26(宽单峰,2H),1.14(s,2H),1.07(s,9H),0.92(d,J＝6.7Hz,3H),0.88(d,J＝6.1Hz,3H),0.72(宽单峰,1H).MS:MS m/z 813.5(M++1)。
化合物1007和1008的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1007和1008。
化合物1007：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 799.5(M++1)。
化合物1008：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移9.02(宽单峰,1H),8.24(d,J＝6.1Hz,1H),7.89(d,J＝9.2Hz,3H),7.14(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,2H),5.03(宽单峰,1H),4.69(d,J＝9.8Hz,1H),4.44(宽单峰,1H),4.21(宽单峰,2H),3.85(d,J＝11.3Hz,1H),3.78-3.65(m,3H),3.26(d,J＝3.7Hz,3H),2.89(宽单峰,1H),2.62(宽单峰,2H),2.27(d,J＝10.1Hz,2H),1.88(宽单峰,1H),1.79(宽单峰,1H),1.67(宽单峰,1H),1.59(宽单峰,1H),1.52(宽单峰,1H),1.41(宽单峰,1H),1.35(宽单峰,2H),1.23(宽单峰,1H),1.13(宽单峰,2H),1.08-1.05(m,9H),1.01-0.96(m,1H),0.94-0.90(m,3H),0.88-0.85(m,3H),0.72(d,J＝12.2Hz,1H).MS:MS m/z 799.5(M++1)。
化合物1009和1010的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1009和1010。
化合物1009：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z837.5(M++1)。
化合物1010：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.22(宽单峰,1H),9.04(宽单峰,1H),8.30-8.25(m,1H),7.97-7.86(m,3H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),5.57(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),5.23(五重峰,J＝6.6Hz,1H),5.06(宽单峰,1H),4.68(d,J＝11.0Hz,1H),4.51(t,J＝8.1Hz,1H),3.93-3.85(m,1H),3.68(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.90(s,1H),2.70-2.58(m,2H),2.38-2.22(m,2H),1.96-1.88(m,1H),1.88-1.80(m,1H),1.69(宽单峰,1H),1.61(宽单峰,1H),1.53(d,J＝19.8Hz,1H),1.43(宽单峰,1H),1.38-1.32(m,10H),1.32-1.20(m,1H),1.14(宽单峰,3H),1.02-0.97(m,1H),0.93(s,1H),0.91(s,3H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H),0.74(t,J＝12.1Hz,1H).MS:MS m/z 837.5(M++1)。
化合物1011和1012的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1011和1012。
化合物1011：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 851.5(M++1)。
化合物1012：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.07(宽单峰,1H),9.18(宽单峰,1H),8.30-8.26(m,1H),7.92-7.88(m,4H),7.84(d,J＝7.3Hz,1H),5.59-5.50(m,2H),5.23(五重峰,J＝6.6Hz,1H),4.97(宽单峰,1H),4.69(宽单峰,1H),4.54(宽单峰,1H),3.94-3.89(m,2H),3.68(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.65(宽单峰,2H),2.36-2.27(m,2H),1.92(s,1H),1.85(d,J＝7.6Hz,1H),1.64(宽单峰,2H),1.52(宽单峰,1H),1.49-1.44(m,1H),1.41(宽单峰,3H),1.37-1.32(m,12H),1.30-1.23(m,1H),1.15(宽单峰,1H),0.93(d,J＝7.0Hz,3H),0.92-0.90(m,2H),0.88(宽单峰,3H),0.76(宽单峰,1H).MS:MS m/z 851.5(M++1)。
化合物1013和1014的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1013和1014。
化合物1013：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 813.5(M++1)。
化合物1014：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.04(宽单峰,1H),9.18(宽单峰,1H),8.29-8.25(m,1H),7.94-7.88(m,3H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),5.54(宽单峰,2H),4.98(宽单峰,1H),4.67(d,J＝12.2Hz,1H),4.51(t,J＝8.1Hz,1H),4.29-4.19(m,2H),3.88(dd,J＝11.6,3.1Hz,1H),3.74(td,J＝5.6,1.8Hz,2H),3.72-3.65(m,1H),3.27(s,3H),2.65(宽单峰,2H),2.39-2.26(m,2H),1.93-1.79(m,2H),1.69(宽单峰,1H),1.62(宽单峰,1H),1.53(宽单峰,2H),1.49-1.45(m,1H),1.41(s,3H),1.35(宽单峰,1H),1.33(s,3H),1.29(宽单峰,3H),1.16(宽单峰,1H),1.00(s,3H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H),0.76(t,J＝12.2Hz,1H).MS:MS m/z813.5(M++1)。
化合物1015和1016的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1015和1016。
化合物1015：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 847.47(M++1)。
化合物1016：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.08(宽单峰,1H),9.16(宽单峰,1H),8.27(dd,J＝6.3,3.2Hz,1H),7.93-7.86(m,3H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),5.60-5.50(m,2H),5.23(五重峰,J＝6.6Hz,1H),4.97(宽单峰,1H),4.72(d,J＝11.9Hz,1H),4.54(t,J＝8.2Hz,1H),3.95-3.91(m,1H),3.69(dd,J＝10.7,8.5Hz,1H),2.75-2.68(m,1H),2.68-2.61(m,1H),2.38-2.28(m,2H),1.96-1.88(m,1H),1.83(d,J＝6.4Hz,1H),1.65(宽单峰,2H),1.59-1.48(m,J＝19.7,19.7Hz,4H),1.47-1.44(m,2H),1.42(s,3H),1.39-1.38(m,1H),1.35(d,J＝6.4Hz,6H),1.29(d,J＝9.8Hz,1H),1.23(s,3H),1.14(d,J＝11.9Hz,1H),0.94(d,J＝7.0Hz,3H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H),0.79(宽单峰,3H),0.78-0.72(m,1H).MS:MS m/z 847.47(M++1)。
化合物1017和1018的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1017和1018。
化合物1017：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z833.46(M++1)。
化合物1018：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.23(宽单峰,1H),9.03(宽单峰,1H),8.29-8.26(m,1H),7.92-7.87(m,3H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),5.57(宽单峰,2H),5.23(五重峰,J＝6.6Hz,1H),5.08-5.01(m,1H),4.70(d,J＝11.9Hz,1H),4.54-4.48(m,1H),3.92-3.88(m,1H),3.69(dd,J＝10.5,8.4Hz,1H),2.92(d,J＝10.1Hz,1H),2.70(d,J＝7.6Hz,1H),2.64(d,J＝13.4Hz,1H),2.38-2.25(m,2H),1.92(s,1H),1.87-1.79(m,1H),1.67(d,J＝9.5Hz,1H),1.63(宽单峰,1H),1.53(t,J＝19.5Hz,4H),1.45(宽单峰,1H),1.42-1.39(m,1H),1.35(d,J＝6.4Hz,6H),1.23(s,3H),1.16(宽单峰,3H),1.02(宽单峰,2H),0.94(d,J＝7.0Hz,3H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H),0.81(s,3H),0.75(t,J＝13.1Hz,1H).MS:MS m/z 833.46(M++1)。
化合物1019和1020的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1019和1020。
化合物1019：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 863.51(M++1)。
化合物1020：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.05(宽单峰,1H),9.16(宽单峰,1H),8.29-8.25(m,1H),7.94-7.89(m,4H),7.62(d,J＝7.0Hz,1H),5.54(宽单峰,2H),4.98(宽单峰,1H),4.66(宽单峰,1H),4.50(宽单峰,1H),4.24(t,J＝5.3Hz,2H),3.89(d,J＝8.5Hz,1H),3.78-3.68(m,4H),3.28(s,3H),2.65(宽单峰,2H),2.37-2.27(m,2H),1.89(宽单峰,1H),1.82(d,J＝5.8Hz,1H),1.69(宽单峰,1H),1.57(t,J＝19.7Hz,5H),1.41(宽单峰,3H),1.25(s,3H),1.16(宽单峰,2H),0.91(d,J＝14.6Hz,7H),0.95-0.89(m,J＝15.3Hz,5H),0.76(宽单峰,1H).MS:MS m/z863.51(M++1)。
化合物1021和1022的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1021和1022。
化合物1021：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 853.5(M++1)。
化合物1022：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.20(宽单峰,1H),9.04(宽单峰,1H),8.29-8.25(m,1H),7.94-7.88(m,4H),7.82(宽单峰,1H),5.53(宽单峰,2H),5.07(宽单峰,1H),4.64(宽单峰,1H),4.48(宽单峰,1H),4.29-4.18(m,2H),3.86(d,J＝8.5Hz,1H),3.76-3.72(m,2H),3.71-3.65(m,2H),3.27(s,3H),2.63(d,J＝16.8Hz,2H),2.35-2.23(m,2H),1.89(宽单峰,1H),1.83(宽单峰,1H),1.73(宽单峰,1H),1.59(宽单峰,1H),1.52(宽单峰,1H),1.40(宽单峰,1H),1.35(宽单峰,1H),1.33(s,3H),1.25(s,1H),1.16(宽单峰,1H),1.07(宽单峰,2H),1.01(s,3H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H),0.89(d,J＝6.1Hz,3H),0.73(宽单峰,1H).MS:MS m/z853.5(M++1)。
化合物1023和1024的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1023和1024。
化合物1023：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 849.6(M++1)。
化合物1024：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.20(宽单峰,1H),9.03(宽单峰,1H),8.29-8.25(m,1H),7.95-7.89(m,3H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),5.54(宽单峰,2H),5.05(宽单峰,1H),4.66(d,J＝10.4Hz,1H),4.48(宽单峰,1H),4.27-4.19(m,2H),3.87(dd,J＝11.4,3.2Hz,1H),3.79-3.68(m,3H),3.28(s,3H),2.91(宽单峰,1H),2.65(宽单峰,2H),2.36-2.25(m,2H),1.95-1.86(m,1H),1.82(d,J＝6.1Hz,1H),1.70(宽单峰,1H),1.57(t,J＝19.7Hz,5H),1.44(宽单峰,1H),1.37(宽单峰,1H),1.28-1.22(m,4H),1.14(宽单峰,3H),0.96-0.89(m,10H),0.76(d,J＝10.1Hz,1H).MS:MS m/z 849.6(M++1)。
化合物1025和1026的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1025和1026。
化合物1025：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 818.8(M++1)。
化合物1026：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.06(宽单峰,1H),9.11(宽单峰,1H),8.16-8.04(m,2H),7.88-7.81(m,1H),7.79-7.72(m,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝7.3Hz,1H),6.67-6.39(m,1H),5.78(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),4.97(宽单峰,1H),4.62(d,J＝11.0Hz,1H),4.50(tdd,J＝14.5,6.2,3.4Hz,3H),3.94-3.89(m,1H),3.78-3.68(m,1H),2.91(s,1H),2.75(s,1H),2.71(宽单峰,1H),2.61(宽单峰,1H),2.35-2.26(m,2H),1.94-1.86(m,1H),1.82(d,J＝5.8Hz,1H),1.70(宽单峰,1H),1.61(宽单峰,1H),1.50(宽单峰,1H),1.44-1.36(m,4H),1.27-1.22(m,1H),1.14-1.06(m,9H),1.04(宽单峰,1H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H),0.73(t,J＝12.2Hz,1H).MS:MS m/z 818.8(M++1)。
化合物1027的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1027。
化合物1027：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.05(宽单峰,1H),9.10(宽单峰,1H),8.13-8.05(m,2H),7.80(t,J＝7.6Hz,1H),7.68(s,1H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝7.9Hz,1H),5.77(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),4.97(宽单峰,1H),4.60(d,J＝11.0Hz,1H),4.51-4.45(m,1H),4.28(dd,J＝5.3,3.2Hz,2H),3.94-3.89(m,1H),3.81-3.76(m,2H),3.72(dd,J＝10.7,8.5Hz,1H),3.18(d,J＝5.2Hz,1H),2.91(s,1H),2.75(s,1H),2.74-2.66(m,J＝6.7Hz,1H),2.66-2.56(m,1H),2.39-2.23(m,2H),1.95-1.86(m,1H),1.86-1.76(m,J＝6.1Hz,1H),1.70(dd,J＝12.4,6.3Hz,1H),1.61(宽单峰,1H),1.51(宽单峰,1H),1.48-1.43(m,2H),1.41(s,3H),1.39-1.32(m,1H),1.32-1.14(m,3H),1.12(s,9H),1.09-0.96(m,1H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H),0.74(t,J＝12.2Hz,1H).MS:MS m/z 812.8(M++1)。
化合物1028的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1028。
化合物1028：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.20(宽单峰,1H),8.97(宽单峰,1H),8.16-8.04(m,2H),7.88-7.81(m,1H),7.77(s,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝7.9Hz,1H),6.67-6.38(m,1H),5.77(宽单峰,1H),5.51(宽单峰,1H),5.05(宽单峰,1H),4.61(d,J＝10.1Hz,1H),4.56-4.41(m,3H),3.94-3.87(m,1H),3.79-3.68(m,1H),2.91(s,2H),2.75(s,1H),2.61(宽单峰,2H),2.35-2.25(m,2H),1.95-1.86(m,1H),1.81(d,J＝5.5Hz,1H),1.72(宽单峰,1H),1.59(宽单峰,1H),1.53(宽单峰,1H),1.42(宽单峰,1H),1.40-1.31(m,1H),1.25(宽单峰,1H),1.14-1.09(m,9H),1.05(宽单峰,1H),0.99(宽单峰,1H),0.94(d,J＝7.0Hz,3H),0.88(d,J＝6.1Hz,3H),0.72(t,J＝12.8Hz,1H).MS:MS m/z 804.8(M++1)。
化合物1029和1030的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1029和1030。
化合物1029：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 872.7(M++1)。
化合物1030：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.06(宽单峰,1H),9.14(宽单峰,1H),8.13-8.05(m,2H),7.86-7.79(m,2H),7.79-7.75(m,1H),7.66(t,J＝7.5Hz,1H),6.69-6.38(m,1H),5.79(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),4.99(宽单峰,1H),4.60-4.43(m,4H),3.95-3.88(m,1H),3.69(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.91(s,2H),2.75(s,2H),2.65(宽单峰,1H),2.61(宽单峰,1H),2.39-2.28(m,2H),1.94-1.87(m,1H),1.84(d,J＝6.7Hz,1H),1.71(宽单峰,1H),1.64-1.57(m,1H),1.50(宽单峰,1H),1.41(宽单峰,4H),1.32(s,3H),1.26(d,J＝13.7Hz,1H),1.18(d,J＝11.6Hz,1H),1.01(s,3H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H),0.79-0.70(m,1H).MS:MS m/z 872.7(M++1)。
化合物1031和1032的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1031和1032。
化合物1031：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z858.7(M++1)。
化合物1032：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.20(宽单峰,1H),9.02(宽单峰,1H),8.13-8.05(m,2H),7.87-7.79(m,2H),7.78(s,1H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),6.70-6.37(m,1H),5.77(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),5.06(宽单峰,1H),4.60-4.42(m,4H),3.92-3.87(m,1H),3.69(dd,J＝10.7,7.9Hz,1H),2.95-2.91(m,1H),2.65(d,J＝1.8Hz,1H),2.61(宽单峰,1H),2.36-2.27(m,2H),1.94-1.80(m,2H),1.72(宽单峰,1H),1.60(宽单峰,1H),1.51(宽单峰,1H),1.42(宽单峰,2H),1.33(s,3H),1.26-1.18(m,1H),1.12(宽单峰,2H),1.04(s,3H),1.00(宽单峰,2H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H),0.73(宽单峰,1H).MS:MS m/z858.7(M++1)。
化合物1033的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1033。
化合物1033：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.19(宽单峰,1H),8.97(宽单峰,1H),8.14-8.05(m,2H),7.80(t,J＝7.6Hz,1H),7.68(s,1H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(宽单峰,1H),5.75(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),5.05(宽单峰,1H),4.59(宽单峰,1H),4.43(宽单峰,1H),4.28(dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),3.92-3.87(m,1H),3.82-3.77(m,2H),3.73(t,J＝9.6Hz,1H),3.38(s,3H),2.72-2.59(m,2H),2.34-2.25(m,2H),1.95-1.85(m,1H),1.81(宽单峰,1H),1.71(宽单峰,1H),1.59(宽单峰,1H),1.54(宽单峰,2H),1.42(宽单峰,1H),1.36(宽单峰,1H),1.25(d,J＝6.1Hz,2H),1.14(s,9H),1.05(宽单峰,1H),1.01(宽单峰,1H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H),0.88(d,J＝6.1Hz,3H),0.72(宽单峰,1H).MS:MS m/z 798.65(M++1)。
化合物1034的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1034。
化合物1034：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.18(s,1H),8.98(宽单峰,1H),8.07(dd,J＝8.2,4.3Hz,2H),7.87-7.81(m,1H),7.77(s,1H),7.60(t,J＝7.5Hz,1H),6.68-6.37(m,1H),5.79(宽单峰,1H),5.53(d,J＝5.5Hz,1H),5.06(t,J＝9.5Hz,1H),4.71-4.65(m,1H),4.56-4.43(m,4H),3.95-3.90(m,1H),3.77(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.95-2.88(m,1H),2.70-2.59(m,2H),2.39-2.27(m,2H),1.96-1.82(m,2H),1.71(宽单峰,1H),1.63-1.52(m,2H),1.44(宽单峰,1H),1.41-1.31(m,1H),1.19(d,J＝6.7Hz,3H),1.12(d,J＝6.7Hz,3H),0.99(宽单峰,3H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H),0.76(t,J＝12.4Hz,1H).MS:MS m/z 798.65(M++1)。
化合物1035和1036的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1035和1036。
化合物1035：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。MS:MSm/z 798.65(M++1)。
化合物1036：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.04(宽单峰,1H),9.11(宽单峰,1H),8.11-8.04(m,3H),7.83(t,J＝8.2Hz,1H),7.77(s,1H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),6.69-6.39(m,1H),5.80(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),4.99(宽单峰,1H),4.65(宽单峰,1H),4.51(td,J＝14.5,3.4Hz,4H),3.95(dd,J＝11.3,3.4Hz,1H),3.77(dd,J＝10.5,8.1Hz,1H),2.63(d,J＝19.8Hz,2H),2.31(t,J＝9.8Hz,2H),1.95-1.90(m,1H),1.90-1.79(m,1H),1.70(宽单峰,1H),1.60(宽单峰,1H),1.51(宽单峰,1H),1.48-1.31(m,6H),1.28(宽单峰,1H),1.19(s,3H),1.14-1.09(m,1H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H),0.88-0.82(m,2H),0.76(宽单峰,1H).MS:MS m/z 798.65(M++1)。
化合物1037和1038的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1037和1038。
化合物1037：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 866.66(M++1)。
化合物1038：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.06(宽单峰,1H),9.14(s,1H),8.09(t,J＝9.0Hz,2H),7.83-7.77(m,2H),7.69(s,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),5.76(宽单峰,1H),5.47(宽单峰,1H),4.99(s,1H),4.50(宽单峰,2H),4.28(d,J＝3.1Hz,2H),3.93-3.89(m,1H),3.81-3.78(m,2H),3.73-3.68(m,1H),2.31(t,J＝9.9Hz,2H),1.84(宽单峰,2H),1.75(宽单峰,1H),1.50(宽单峰,1H),1.44-1.30(m,12H),1.25(宽单峰,2H),1.20(宽单峰,3H),1.05(s,3H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H),0.88(d,J＝6.1Hz,3H),0.72(宽单峰,1H).MS:MS m/z 866.66(M++1)。
化合物1039的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1039。
化合物1039：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1S,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移8.09(t,J＝9.2Hz,2H),7.82(t,J＝7.6Hz,1H),7.70-7.63(m,2H),7.35(d,J＝8.2Hz,1H),5.76(宽单峰,1H),5.40(宽单峰,1H),4.61(t,J＝6.6Hz,1H),4.42(宽单峰,2H),4.31-4.26(m,2H),3.96-3.91(m,1H),3.82-3.73(m,3H),2.35-2.20(m,2H),1.97-1.86(m,3H),1.86-1.69(m,3H),1.56(d,J＝14.3Hz,1H),1.47(宽单峰,1H),1.41-1.22(m,8H),1.22-1.14(m,2H),1.14-1.06(m,2H),1.05-0.95(m,1H),0.92(d,J＝6.7Hz,3H),0.86(d,J＝6.4Hz,3H),0.67(宽单峰,1H),0.60-0.41(m,1H),0.37-0.28(m,2H).MS:MS m/z836.71(M++1)。
化合物1040的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1040。
化合物1040：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1S,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.21(宽单峰,1H),8.09(t,J＝8.5Hz,2H),7.82(t,J＝7.6Hz,1H),7.71-7.62(m,2H),7.36(宽单峰,1H),5.76(宽单峰,1H),5.45(宽单峰,1H),4.62(t,J＝6.7Hz,1H),4.42(宽单峰,2H),4.31-4.26(m,2H),3.94-3.90(m,1H),3.81-3.73(m,3H),2.35-2.18(m,3H),1.99-1.87(m,3H),1.87-1.66(m,4H),1.66-1.46(m,3H),1.41(宽单峰,2H),1.32(d,J＝14.3Hz,3H),1.28-1.15(m,3H),1.11(t,J＝11.6Hz,2H),0.93(d,J＝6.4Hz,3H),0.86(d,J＝6.4Hz,3H),0.69(宽单峰,3H),0.38-0.29(m,2H).MS:MS m/z 822.74(M++1)。
化合物1041的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1041。
化合物1041：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.27(s,1H),9.02(s,1H),8.08(t,J＝7.8Hz,2H),7.87-7.79(m,2H),7.72-7.64(m,2H),5.78(宽单峰,1H),5.55-5.48(m,1H),5.01(t,J＝9.9Hz,1H),4.86(d,J＝11.6Hz,2H),4.59(d,J＝11.6Hz,1H),4.55-4.43(m,3H),4.38(t,J＝6.9Hz,1H),4.32-4.26(m,1H),4.13-4.06(m,1H),3.99(s,3H),3.96-3.87(m,2H),3.76-3.70(m,1H),2.71-2.58(m,2H),2.39-2.23(m,2H),1.96-1.80(m,2H),1.68(dd,J＝12.5,7.0Hz,1H),1.53(宽单峰,4H),1.44(宽单峰,1H),1.42-1.32(m,1H),1.32-1.18(m,1H),1.14(d,J＝12.5Hz,1H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.90(d,J＝6.1Hz,3H),0.75(t,J＝12.4Hz,1H).MS:MS m/z 786.5(M++1)。
化合物1042和1043的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1042和1043。
化合物1042：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z786.5(M++1)。
化合物1043：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.29(s,1H),9.04(s,1H),8.07(d,J＝8.2Hz,1H),8.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.80(t,J＝7.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.65-7.59(m,2H),5.77(宽单峰,1H),5.55-5.49(m,1H),5.00(t,J＝10.1Hz,1H),4.91-4.66(m,J＝11.6Hz,1H),4.57(dd,J＝16.6,11.7Hz,1H),4.53-4.45(m,2H),3.98(s,3H),3.96-3.89(m,1H),3.75-3.70(m,1H),2.72-2.59(m,2H),2.39-2.27(m,2H),1.94-1.78(m,2H),1.70(dd,J＝12.1,6.9Hz,1H),1.64-1.49(m,7H),1.43(宽单峰,1H),1.41-1.29(m,1H),1.27(s,3H),1.24-1.19(m,1H),1.15(d,J＝12.2Hz,1H),1.01(s,3H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H),0.76(t,J＝12.7Hz,1H).MS:MS m/z786.5(M++1)。
化合物1044的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1044。
化合物1044：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔戊酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.29(s,1H),9.03(宽单峰,1H),8.12-8.05(m,2H),7.79(t,J＝7.5Hz,1H),7.66(s,1H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝7.9Hz,1H),5.76(宽单峰,1H),5.51(宽单峰,1H),4.98(t,J＝9.3Hz,1H),4.90-4.69(m,1H),4.59(d,J＝11.0Hz,1H),4.52-4.42(m,1H),3.98(s,3H),3.95-3.88(m,1H),3.76-3.71(m,1H),2.71-2.63(m,1H),2.60(宽单峰,1H),2.35-2.24(m,2H),1.93-1.87(m,1H),1.83(d,J＝6.4Hz,1H),1.69(宽单峰,1H),1.58-1.36(m,6H),1.34(宽单峰,1H),1.24(d,J＝13.1Hz,3H),1.14(d,J＝11.0Hz,1H),1.07(s,3H),1.10(s,3H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H),0.81-0.70(m,2H),0.68(t,J＝7.5Hz,3H).MS:MS m/z 800.5(M++1)。
化合物1045的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1045。
化合物1045：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3-甲基氧杂环丁烷-3-基酯。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)位移8.17-8.10(m,2H),7.78-7.71(m,1H),7.64-7.53(m,2H),5.79(宽单峰,1H),5.53(td,J＝10.2,5.8Hz,1H),5.16(宽单峰,1H),4.87-4.74(m,1H),4.72-4.52(m,3H),4.49(d,J＝7.0Hz,1H),4.28(d,J＝7.0Hz,1H),4.11(d,J＝7.0Hz,1H),4.02(s,3H),4.01-3.95(m,2H),3.84(d,J＝10.7Hz,1H),2.72(dd,J＝13.7,7.0Hz,1H),2.62(q,J＝9.0Hz,1H),2.49-2.35(m,2H),1.95-1.77(m,3H),1.69(dd,J＝8.4,5.3Hz,1H),1.62(td,J＝10.2,4.6Hz,2H),1.54(dd,J＝9.5,5.2Hz,1H),1.50-1.38(m,2H),1.32-1.23(m,1H),1.22(s,3H),1.21-1.08(m,2H),1.01(d,J＝7.0Hz,3H),0.99(d,J＝6.4Hz,3H),0.89-0.78(m,1H).MS:MS m/z800.4(M++1)。
化合物1046的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1046。
化合物1046：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.28(s,1H),9.05(s,1H),8.09-8.01(m,3H),7.81(t,J＝7.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.64-7.59(m,1H),5.74(宽单峰,1H),5.56-5.49(m,1H),5.00(t,J＝9.9Hz,1H),4.89-4.74(m,J＝11.6Hz,1H),4.59(d,J＝11.3Hz,1H),4.48(ddd,J＝17.2,10.8,6.7Hz,2H),3.97(s,3H),3.96-3.91(m,1H),3.82-3.76(m,1H),3.72(d,J＝7.9Hz,1H),3.41(t,J＝10.4Hz,2H),3.24-3.17(m,1H),2.71-2.60(m,2H),2.39-2.26(m,2H),2.05(d,J＝12.2Hz,1H),1.96-1.81(m,3H),1.75-1.62(m,2H),1.58-1.48(m,5H),1.44(宽单峰,1H),1.42-1.32(m,1H),1.32-1.19(m,2H),1.15(d,J＝11.9Hz,1H),0.95(d,J＝7.0Hz,3H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H),0.77(t,J＝12.4Hz,1H).MS:MS m/z 854.3(M++1)。
化合物1047和1048的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1047和1048。
化合物1047：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸4-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基酯。MS:MSm/z 882.4(M++1)。
化合物1048：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸4-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.28(s,1H),9.05(s,1H),8.09-8.01(m,3H),7.81(t,J＝7.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.64-7.59(m,1H),5.74(宽单峰,1H),5.56-5.49(m,1H),5.00(t,J＝9.9Hz,1H),4.89-4.74(m,J＝11.6Hz,1H),4.59(d,J＝11.3Hz,1H),4.48(ddd,J＝17.2,10.8,6.7Hz,2H),3.97(s,3H),3.96-3.91(m,1H),3.82-3.76(m,1H),3.72(d,J＝7.9Hz,1H),3.41(t,J＝10.4Hz,2H),3.24-3.17(m,1H),2.71-2.60(m,2H),2.39-2.26(m,2H),2.05(d,J＝12.2Hz,1H),1.96-1.81(m,3H),1.75-1.62(m,2H),1.58-1.48(m,5H),1.44(宽单峰,1H),1.42-1.32(m,1H),1.32-1.19(m,2H),1.15(d,J＝11.9Hz,1H),0.95(d,J＝7.0Hz,3H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H),0.77(t,J＝12.4Hz,1H).MS:MS m/z 882.4(M++1)。
化合物1049和1050的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1049和1050。
化合物1049：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1-甲氧基-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z816.7(M++1)。
化合物1050：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1-甲氧基-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.29(s,1H),9.04(宽单峰,1H),8.12(d,J＝8.2Hz,1H),8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.79(t,J＝7.5Hz,1H),7.66(s,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),5.76(宽单峰,1H),5.52(d,J＝6.4Hz,1H),4.98(t,J＝9.5Hz,1H),4.91-4.68(m,1H),4.59(d,J＝11.0Hz,1H),4.52-4.43(m,1H),3.98(s,3H),3.96-3.89(m,1H),3.71(dd,J＝10.5,8.4Hz,1H),3.26-3.21(m,1H),3.19-3.10(m,4H),2.71-2.57(m,2H),2.36-2.26(m,2H),1.93-1.77(m,2H),1.74-1.66(m,1H),1.53(宽单峰,4H),1.45-1.32(m,2H),1.25(d,J＝12.8Hz,2H),1.14(d,J＝13.1Hz,1H),1.10-1.00(m,6H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.88(d,J＝6.1Hz,3H),0.73(t,J＝12.7Hz,1H).MS:MS m/z 816.7(M++1)。
化合物1051和1052的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1051和1052。
化合物1051：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基酯。MS:MS m/z828.7(M++1)。
化合物1052：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移8.10-8.05(m,2H),7.80(t,J＝7.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),5.73(宽单峰,1H),4.59(宽单峰,1H),4.46(宽单峰,1H),3.97(s,3H),3.93-3.88(m,1H),3.75-3.70(m,1H),3.47(d,J＝3.7Hz,2H),3.33-3.27(m,2H),3.27-3.21(m,1H),2.34-2.24(m,2H),1.82(宽单峰,2H),1.77(d,J＝14.0Hz,1H),1.51(d,J＝15.3Hz,3H),1.47-1.37(m,3H),1.31-1.21(m,3H),1.13(s,3H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H),0.88(d,J＝5.8Hz,3H),0.85(宽单峰,1H),0.74(宽单峰,1H).MS:MS m/z 828.7(M++1)。
化合物1053和1054的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1053和1054。
化合物1053：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3-异丙基氧杂环丁烷-3-基酯。MS:MS m/z828.8(M++1)。
化合物1054：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3-异丙基氧杂环丁烷-3-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.28(s,1H),9.05(宽单峰,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(t,J＝7.6Hz,1H),7.73-7.62(m,3H),5.74(宽单峰,1H),5.52(d,J＝6.1Hz,1H),4.99(t,J＝9.8Hz,1H),4.89-4.66(m,1H),4.60(d,J＝11.0Hz,1H),4.50(d,J＝11.3Hz,2H),4.36(d,J＝7.3Hz,1H),4.28(d,J＝7.3Hz,1H),4.19-4.10(m,2H),3.98(s,3H),3.97-3.89(m,1H),3.75(dd,J＝10.5,8.7Hz,1H),2.61(d,J＝6.1Hz,1H),2.31(ddd,J＝13.7,10.2,4.1Hz,2H),1.97-1.78(m,3H),1.68(d,J＝5.8Hz,1H),1.54(宽单峰,4H),1.43(宽单峰,1H),1.38(宽单峰,1H),1.25(d,J＝12.5Hz,2H),1.15(宽单峰,1H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H),0.82(d,J＝16.8Hz,1H),0.77(d,J＝7.0Hz,3H),0.75-0.66(m,2H),0.67-0.58(m,3H).MS:MS m/z 828.8(M++1)。
化合物1055和1056的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1055和1056。
化合物1055：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3-甲基四氢-2H-吡喃-3-基酯。MS:MS m/z828.4(M++1)。
化合物1056：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3-甲基四氢-2H-吡喃-3-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.28(s,1H),9.01(宽单峰,1H),8.12(d,J＝8.2Hz,1H),8.10-8.04(m,1H),7.80(t,J＝7.9Hz,1H),7.65(s,1H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),5.74(宽单峰,1H),5.51(宽单峰,1H),5.00(宽单峰,1H),4.91-4.72(m,J＝10.4Hz,1H),4.65-4.56(m,1H),4.52-4.41(m,1H),3.97(s,3H),3.93-3.88(m,1H),3.75-3.70(m,1H),3.64-3.54(m,2H),3.40-3.36(m,1H),3.19-3.12(m,1H),2.71-2.59(m,1H),2.35-2.25(m,2H),1.88(d,J＝13.4Hz,2H),1.68(宽单峰,1H),1.63(宽单峰,1H),1.58-1.48(m,4H),1.45(d,J＝14.6Hz,2H),1.36(d,J＝8.9Hz,2H),1.24(d,J＝14.0Hz,2H),1.17(宽单峰,2H),1.05(s,3H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.91(d,J＝6.1Hz,3H),0.84(s,1H),0.74(宽单峰,1H).MS:MS m/z 828.4(M++1)。
化合物1057和1058的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1057和1058。
化合物1057：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基酯。MS:MSm/z 882.4(M++1)。
化合物1058：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基酯。1HNMR(500MHz,甲醇-d4)位移8.15(d,J＝8.2Hz,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.76-7.69(m,1H),7.57-7.53(m,1H),7.53(s,1H),5.78(t,J＝3.4Hz,1H),5.47(td,J＝10.1,5.5Hz,1H),5.20(t,J＝9.6Hz,1H),4.85-4.71(m,1H),4.65(dd,J＝11.0,4.0Hz,2H),4.62-4.53(m,2H),4.13(dd,J＝11.9,1.8Hz,1H),4.05(dd,J＝11.4,3.5Hz,1H),4.01(s,3H),3.94(d,J＝11.0Hz,1H),3.64(d,J＝10.7Hz,1H),3.48-3.43(m,1H),3.43-3.33(m,1H),2.73(dd,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.59(q,J＝9.2Hz,1H),2.47-2.25(m,3H),1.93-1.83(m,2H),1.83-1.76(m,1H),1.76-1.68(m,2H),1.66(dd,J＝8.5,5.2Hz,1H),1.63-1.55(m,2H),1.55-1.48(m,2H),1.43-1.36(m,1H),1.36-1.26(m,2H),1.23-1.16(m,1H),1.16-1.07(m,2H),1.01(d,J＝6.4Hz,3H),0.98(d,J＝7.0Hz,3H),0.84-0.78(m,1H).MS:MS m/z882.4(M++1)。
化合物1059和1060的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1059和1060。
化合物1059：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3-环丙基氧杂环丁烷-3-基酯。MS:MS m/z826.1(M++1)。
化合物1060：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3-环丙基氧杂环丁烷-3-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.29(s,1H),9.06(宽单峰,1H),8.07(d,J＝5.2Hz,1H),8.06(d,J＝4.9Hz,1H),7.80(t,J＝7.5Hz,1H),7.71(d,J＝7.9Hz,1H),7.65(s,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),5.74(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),5.02-4.97(m,1H),4.90-4.73(m,J＝11.0Hz,1H),4.62-4.47(m,3H),4.34(d,J＝7.3Hz,1H),4.07(d,J＝7.6Hz,1H),4.02(d,J＝7.0Hz,1H),3.98(s,3H),3.95-3.91(m,1H),3.77-3.72(m,2H),2.73-2.63(m,1H),2.61(宽单峰,1H),2.35-2.26(m,2H),1.91(宽单峰,1H),1.84(宽单峰,1H),1.70(宽单峰,1H),1.53(宽单峰,4H),1.43(宽单峰,1H),1.38(宽单峰,1H),1.31-1.20(m,2H),1.16(宽单峰,1H),1.01(dt,J＝13.4,6.9Hz,1H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H),0.79-0.70(m,1H),0.34-0.28(m,2H),0.24-0.15(m,2H).MS:MS m/z826.1(M++1)。
化合物1061和1062的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1061和1062。
化合物1061：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z854.4(M++1)。
化合物1062：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.29(宽单峰,1H),9.04(宽单峰,1H),8.07(d,J＝5.2Hz,1H),8.06(d,J＝5.8Hz,1H),7.79(t,J＝8.1Hz,1H),7.70-7.65(m,1H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,J＝6.4Hz,1H),5.76(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),4.99(宽单峰,1H),4.91-4.72(m,J＝9.2Hz,1H),4.58(宽单峰,1H),4.55-4.41(m,2H),3.97(s,3H),3.95-3.90(m,1H),3.73(dd,J＝10.7,8.5Hz,1H),2.74-2.62(m,2H),2.62-2.54(m,1H),2.34-2.25(m,2H),1.89(宽单峰,1H),1.82(宽单峰,1H),1.68(宽单峰,1H),1.53(宽单峰,4H),1.39(d,J＝16.5Hz,3H),1.26(宽单峰,1H),1.22(s,3H),1.15(宽单峰,2H),1.10-1.05(m,3H),0.93(d,J＝7.0Hz,3H),0.86(d,J＝6.4Hz,3H),0.73(宽单峰,1H).MS:MS m/z 854.4(M++1)。
化合物1063和1064的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1063和1064。
化合物1063：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3-甲基四氢呋喃-3-基酯。MS:MS m/z814.4(M++1)。
化合物1064：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3-甲基四氢呋喃-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.27(宽单峰,1H),9.01(宽单峰,1H),8.11(d,J＝8.2Hz,1H),8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.80(t,J＝7.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(宽单峰,1H),5.75(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),5.31(宽单峰,1H),5.00(宽单峰,1H),4.89-4.73(m,1H),4.60(宽单峰,1H),4.46(宽单峰,2H),3.98(s,3H),3.91(d,J＝10.7Hz,1H),3.73(dd,J＝10.4,8.5Hz,1H),3.69-3.63(m,2H),3.60(d,J＝9.5Hz,1H),3.26(d,J＝10.1Hz,1H),2.65(d,J＝1.8Hz,1H),2.34-2.27(m,2H),2.08(dt,J＝12.9,6.2Hz,1H),1.92(s,1H),1.83(宽单峰,1H),1.81-1.65(m,2H),1.53(宽单峰,2H),1.38(宽单峰,3H),1.31-1.27(m,1H),1.25(s,3H),1.21-1.10(m,2H),0.94(d,J＝6.1Hz,3H),0.89(宽单峰,3H),0.74(宽单峰,1H),0.69-0.60(m,1H).MS:MS m/z 814.4(M++1)。
化合物1065和1066的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1065和1066。
化合物1065：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基酯。MS:MS m/z868.4(M++1)。
化合物1066：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.27(宽单峰,1H),9.05(宽单峰,1H),8.13-8.02(m,3H),7.84-7.78(m,1H),7.66(d,J＝2.1Hz,1H),7.65-7.61(m,1H),5.78(d,J＝15.9Hz,1H),5.52(宽单峰,1H),5.00(宽单峰,1H),4.88-4.73(m,J＝11.3Hz,1H),4.50(d,J＝9.5Hz,3H),3.98(d,J＝2.4Hz,3H),3.97-3.80(m,3H),3.79-3.71(m,2H),3.70-3.53(m,2H),2.66(d,J＝9.8Hz,1H),2.36-2.25(m,2H),2.15-2.07(m,1H),1.93-1.83(m,3H),1.77(宽单峰,1H),1.70(宽单峰,1H),1.53(宽单峰,3H),1.43(宽单峰,1H),1.37(宽单峰,1H),1.32-1.20(m,2H),1.20-1.11(m,1H),0.94(d,J＝5.2Hz,3H),0.89(dd,J＝13.0,6.3Hz,3H),0.76(宽单峰,1H).MS:MS m/z 868.4(M++1)。
化合物1067和1068的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1067和1068。
化合物1067：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 754.4(M++1)。
化合物1068：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm0.72-0.83(m,2H)0.88-0.94(m,1H)0.99(d,J＝7.02Hz,6H)1.05-1.13(m,2H)1.15(d,J＝10.07Hz,2H)1.20(s,9H)1.35-1.40(m,2H)1.40-1.48(m,2H)1.48-1.51(m,1H)1.64-1.72(m,1H)1.72-1.86(m,1H)1.92-1.99(m,2H)2.21-2.36(m,1H)2.44-2.56(m,1H)2.66-2.78(m,1H)2.86-2.97(m,1H)3.92(s,3H)3.99-4.09(m,1H)4.38-4.46(m,1H)4.71(d,J＝10.68Hz,1H)4.93(t,J＝9.92Hz,1H)5.51-5.65(m,1H)5.87-6.00(m,1H)7.01(s,1H)7.05(d,J＝8.55Hz,1H)7.16(d,J＝5.19Hz,1H)7.93(d,J＝5.80Hz,1H)8.03(d,J＝8.85Hz,1H)10.42(s,1H).MS:MS m/z754.4(M++1)。
化合物1069和1070的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1069和1070。
化合物1069：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 816.7(M++1)。
化合物1070：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.21(宽单峰,1H),8.99(宽单峰,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(d,J＝7.3Hz,1H),7.27(t,J＝7.8Hz,1H),7.17(宽单峰,1H),6.80-6.74(m,1H),5.79(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),5.05(宽单峰,1H),4.65(宽单峰,1H),4.46(宽单峰,1H),4.33-4.22(m,2H),3.94-3.89(m,1H),3.72-3.66(m,1H),2.65(宽单峰,2H),2.39-2.23(m,2H),1.91(d,J＝9.5Hz,1H),1.86-1.78(m,3H),1.71(宽单峰,1H),1.59(宽单峰,2H),1.42(宽单峰,1H),1.36(宽单峰,1H),1.22(宽单峰,3H),1.09(s,9H),1.03(t,J＝7.5Hz,4H),0.99-0.96(m,1H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H),0.88(d,J＝6.1Hz,3H),0.71(宽单峰,1H).MS:MS m/z 816.7(M++1)。
化合物1071和1072的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1071和1072。
化合物1071：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 830.7(M++1)。
化合物1072：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.06(s,1H),9.12(宽单峰,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.88-7.80(m,1H),7.27(t,J＝7.9Hz,1H),7.19(d,J＝7.9Hz,1H),6.77-6.73(m,1H),5.81(宽单峰,1H),5.54(d,J＝6.1Hz,1H),4.97(t,J＝9.8Hz,1H),4.68(d,J＝11.0Hz,1H),4.54-4.45(m,1H),4.32-4.23(m,2H),3.96-3.91(m,1H),3.68(dd,J＝10.4,8.2Hz,1H),2.75-2.62(m,2H),2.40-2.28(m,2H),1.96-1.86(m,1H),1.82(dq,J＝14.2,7.0Hz,3H),1.74-1.66(m,1H),1.62(宽单峰,1H),1.53(d,J＝9.2Hz,1H),1.46(d,J＝10.7Hz,2H),1.43-1.39(m,2H),1.36(宽单峰,1H),1.29(d,J＝9.8Hz,1H),1.13(d,J＝11.9Hz,1H),1.08(s,9H),1.06-1.01(m,4H),0.93(d,J＝7.0Hz,3H),0.91-0.86(m,J＝6.4Hz,5H),0.74(t,J＝12.2Hz,1H).MS:MS m/z 830.7(M++1)。
化合物1073和1074的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1073和1074。
化合物1073：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z852.8(M++1)。
化合物1074：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.07(宽单峰,1H),9.14(宽单峰,1H),8.10-8.03(m,1H),7.86(d,J＝7.3Hz,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),7.19(宽单峰,1H),6.88(s,1H),6.64-6.31(m,1H),5.84(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),4.97(宽单峰,1H),4.69(td,J＝14.9,3.5Hz,3H),4.50(宽单峰,1H),3.93(dd,J＝11.7,2.9Hz,1H),3.72-3.66(m,1H),2.65(宽单峰,2H),2.39-2.25(m,2H),1.91(d,J＝14.0Hz,1H),1.81(宽单峰,1H),1.71(宽单峰,1H),1.61(宽单峰,1H),1.40(宽单峰,4H),1.25(宽单峰,3H),1.19(宽单峰,2H),1.07(s,9H),1.05(宽单峰,2H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H),0.73(宽单峰,1H).MS:MS m/z 852.8(M++1)。
化合物1075和1076的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1075和1076。
化合物1075：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 836.6(M+-1)。
化合物1076：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.22(宽单峰,1H),9.02(宽单峰,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),7.19(d,J＝6.4Hz,1H),6.88(s,1H),6.65-6.34(m,1H),5.83(宽单峰,1H),5.53(宽单峰,1H),5.04(宽单峰,1H),4.75-4.64(m,3H),4.49(宽单峰,1H),3.94-3.89(m,1H),3.72-3.66(m,1H),2.68(宽单峰,2H),2.39-2.24(m,2H),1.92(d,J＝4.9Hz,1H),1.81(d,J＝6.1Hz,1H),1.70(宽单峰,1H),1.61(宽单峰,1H),1.56(宽单峰,1H),1.43(宽单峰,1H),1.37(宽单峰,1H),1.19(宽单峰,1H),1.13(宽单峰,2H),1.07(s,9H),1.01(宽单峰,3H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H),0.74(d,J＝12.8Hz,1H).MS:MS m/z 836.6(M+-1)。
化合物1077和1078的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1077和1078。
化合物1077：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z884.66(M++1)。
化合物1078：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.05(宽单峰,1H),9.15(宽单峰,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.83(d,J＝7.3Hz,2H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H),6.77(s,1H),5.81(宽单峰,1H),5.53(宽单峰,1H),4.98(宽单峰,1H),4.61(d,J＝11.3Hz,1H),4.54(宽单峰,1H),4.32-4.23(m,2H),3.97-3.91(m,1H),3.67(dd,J＝10.8,8.1Hz,1H),2.73-2.68(m,1H),2.66(宽单峰,1H),2.39-2.26(m,2H),1.94-1.77(m,4H),1.70(宽单峰,1H),1.62(宽单峰,1H),1.52(d,J＝16.2Hz,1H),1.49-1.38(m,5H),1.35(宽单峰,1H),1.31(s,3H),1.29-1.23(m,1H),1.17(d,J＝8.5Hz,1H),1.03(t,J＝7.3Hz,3H),1.00(s,3H),0.93(d,J＝7.0Hz,4H),0.89(d,J＝6.1Hz,3H),0.75(t,J＝12.4Hz,1H).MS:MS m/z 884.66(M++1)。
化合物1079和1080的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1079和1080。
化合物1079：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。MS:MS m/z870.62(M++1)。
化合物1080：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.04(宽单峰,1H),9.10(宽单峰,1H),8.08(d,J＝7.6Hz,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,1H),7.87-7.81(m,1H),7.25(t,J＝7.9Hz,1H),6.80-6.76(m,1H),5.83(宽单峰,1H),5.51(宽单峰,1H),5.01(宽单峰,1H),4.57(d,J＝6.1Hz,2H),4.52-4.44(m,1H),4.27(t,J＝6.7Hz,2H),3.96(dd,J＝11.4,3.2Hz,1H),3.76(dd,J＝10.4,8.2Hz,1H),2.65(宽单峰,2H),2.40-2.24(m,2H),1.93-1.78(m,5H),1.70(宽单峰,1H),1.59(宽单峰,1H),1.50(宽单峰,1H),1.40(宽单峰,4H),1.37(d,J＝6.4Hz,2H),1.26(宽单峰,1H),1.17(d,J＝6.7Hz,3H),1.15-1.10(m,1H),1.03(t,J＝7.3Hz,3H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H),0.90(d,J＝6.4Hz,4H),0.75(d,J＝6.7Hz,1H).MS:MS m/z 870.62(M++1)。
化合物1081和1082的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1081和1082。
化合物1081：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。MS:MS m/z856.7(M++1)。
化合物1082：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.18(s,1H),8.98(宽单峰,1H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),8.00-7.95(m,1H),7.86-7.81(m,1H),7.25(t,J＝7.8Hz,1H),6.80-6.76(m,1H),5.82(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),5.07(t,J＝9.0Hz,1H),4.64-4.52(m,2H),4.52-4.44(m,1H),4.27(t,J＝6.6Hz,2H),3.97-3.92(m,1H),3.76(dd,J＝10.7,7.9Hz,1H),2.92(宽单峰,1H),2.66(d,J＝6.4Hz,2H),2.40-2.23(m,2H),1.97-1.76(m,5H),1.70(宽单峰,1H),1.63-1.53(m,2H),1.45(宽单峰,1H),1.37(宽单峰,1H),1.18(d,J＝6.7Hz,3H),1.13(宽单峰,3H),1.04(t,J＝7.5Hz,4H),0.94(d,J＝7.0Hz,3H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H),0.80-0.72(m,1H).MS:MS m/z856.7(M++1)。
化合物1083和1084的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1083和1084。
化合物1083：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z870.67(M++1)。
化合物1084：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.20(宽单峰,1H),9.03(宽单峰,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,2H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H),6.79-6.76(m,1H),5.80(宽单峰,1H),5.53(宽单峰,1H),5.06(宽单峰,1H),4.61(d,J＝11.6Hz,1H),4.54-4.48(m,1H),4.33-4.22(m,2H),3.95-3.89(m,1H),3.67(dd,J＝10.7,7.9Hz,1H),2.91(d,J＝8.2Hz,1H),2.66(宽单峰,2H),2.39-2.25(m,2H),1.91(d,J＝12.2Hz,1H),1.87-1.78(m,3H),1.76-1.67(m,1H),1.61(宽单峰,1H),1.56(宽单峰,1H),1.42(宽单峰,1H),1.37(宽单峰,1H),1.32(s,3H),1.13(宽单峰,3H),1.05-1.01(m,6H),0.98(宽单峰,2H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H),0.74(t,J＝12.1Hz,1H).MS:MS m/z 870.67(M++1)。
化合物1085和1086的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1085和1086。
化合物1085：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1S,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MS m/z840.8(M++1)。
化合物1086：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1S,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.39-7.29(m,2H),6.77(s,1H),5.80(宽单峰,1H),5.41(宽单峰,1H),4.54(t,J＝6.9Hz,1H),4.48(d,J＝9.8Hz,1H),4.42(宽单峰,1H),4.28(t,J＝6.6Hz,2H),3.97-3.91(m,1H),3.77-3.71(m,1H),2.56(宽单峰,2H),2.39-2.30(m,2H),2.21(宽单峰,2H),1.97-1.87(m,2H),1.82(dq,J＝14.1,7.0Hz,4H),1.78-1.70(m,2H),1.54(d,J＝14.0Hz,2H),1.50(宽单峰,1H),1.38(宽单峰,2H),1.30(宽单峰,2H),1.24(d,J＝14.0Hz,2H),1.21-1.13(m,2H),1.13-1.07(m,2H),1.04(t,J＝7.3Hz,4H),0.92(d,J＝6.7Hz,3H),0.85(d,J＝6.4Hz,3H),0.67(宽单峰,1H),0.35-0.28(m,2H).MS:MS m/z 840.8(M++1)。
化合物1087和1088的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1087和1088。
化合物1087：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1S,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MS m/z854.72(M++1)。
化合物1088：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(1S,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.06(宽单峰,1H),9.08(宽单峰,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.85(d,J＝7.3Hz,1H),7.43-7.37(m,1H),7.34-7.29(m,1H),6.77(s,1H),5.83(宽单峰,1H),5.51(宽单峰,1H),4.58-4.45(m,3H),4.27(t,J＝6.6Hz,2H),3.98-3.93(m,1H),3.75-3.70(m,1H),2.65(宽单峰,1H),2.39-2.24(m,2H),1.97-1.88(m,2H),1.82(dq,J＝14.2,7.0Hz,3H),1.78-1.69(m,1H),1.63(宽单峰,2H),1.55(d,J＝14.3Hz,1H),1.52-1.43(m,3H),1.40(宽单峰,4H),1.37-1.27(m,3H),1.24(d,J＝14.3Hz,2H),1.21-1.16(m,1H),1.16-1.06(m,2H),1.04(t,J＝7.3Hz,3H),0.92(d,J＝6.7Hz,3H),0.90-0.88(m,1H),0.86(d,J＝6.4Hz,3H),0.73(宽单峰,1H),0.35-0.29(m,2H).MS:MS m/z 854.72(M++1)。
化合物1089和1090的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1089和1090。
化合物1089：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 830.8(M++1)。
化合物1090：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.07(宽单峰,1H),9.10(宽单峰,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.80(d,J＝7.0Hz,1H),7.26(t,J＝7.9Hz,1H),7.17(宽单峰,1H),6.77-6.72(m,1H),5.78(宽单峰,1H),5.48(宽单峰,1H),5.23(dt,J＝12.2,6.1Hz,1H),4.66(宽单峰,1H),4.48(宽单峰,1H),3.96-3.90(m,1H),3.69(dd,J＝10.2,8.7Hz,1H),2.65(宽单峰,1H),2.61(宽单峰,1H),2.39-2.28(m,2H),1.89(宽单峰,1H),1.81(d,J＝5.2Hz,1H),1.73(宽单峰,1H),1.56(宽单峰,1H),1.51(宽单峰,1H),1.47-1.41(m,1H),1.38(dd,J＝6.1,2.4Hz,10H),1.35-1.29(m,1H),1.23(d,J＝17.7Hz,3H),1.08(s,9H),1.06-1.02(m,1H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H),0.70(宽单峰,1H).MS:MS m/z 830.8(M++1)。
化合物1091和1092的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1091和1092。
化合物1091：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 816.74(M++1)。
化合物1092：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.23(宽单峰,1H),8.99(宽单峰,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.81(d,J＝7.3Hz,1H),7.26(t,J＝7.9Hz,1H),7.18(宽单峰,1H),6.73(s,1H),5.78(宽单峰,1H),5.51(宽单峰,1H),5.23(dt,J＝12.0,6.1Hz,1H),5.05(宽单峰,1H),4.66(宽单峰,1H),4.46(宽单峰,1H),3.94-3.89(m,1H),3.71-3.66(m,1H),2.65(宽单峰,2H),2.39-2.29(m,2H),1.91(宽单峰,1H),1.81(d,J＝5.5Hz,1H),1.70(宽单峰,1H),1.59(宽单峰,1H),1.51(d,J＝6.1Hz,1H),1.38(d,J＝6.1Hz,7H),1.36-1.30(m,1H),1.23(d,J＝18.9Hz,1H),1.20-1.12(m,2H),1.09(s,9H),1.04(宽单峰,3H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H),0.71(宽单峰,1H).MS:MS m/z816.74(M++1)。
化合物1093和1094的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1093和1094。
化合物1093：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z870.46(M++1)。
化合物1094：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.21(宽单峰,1H),9.03(宽单峰,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.87-7.80(m,2H),7.30(t,J＝7.9Hz,1H),6.74(s,1H),5.80(宽单峰,1H),5.53(宽单峰,1H),5.23(dt,J＝12.2,6.1Hz,1H),5.06(宽单峰,1H),4.62(d,J＝11.3Hz,1H),4.52(t,J＝8.4Hz,1H),3.95-3.90(m,1H),3.67(dd,J＝10.7,7.9Hz,1H),2.96-2.88(m,1H),2.65(宽单峰,1H),2.39-2.24(m,2H),1.95-1.79(m,2H),1.71(宽单峰,1H),1.62(宽单峰,1H),1.57(宽单峰,1H),1.43(宽单峰,1H),1.38(dd,J＝6.1,2.4Hz,7H),1.33(s,3H),1.25(宽单峰,1H),1.20(宽单峰,1H),1.14(宽单峰,2H),1.03(宽单峰,1H),1.01(s,4H),0.94(d,J＝7.0Hz,3H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H),0.74(t,J＝12.1Hz,1H).MS:MS m/z 870.46(M++1)。
化合物1095和1096的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1095和1096。
化合物1095：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 892.43(M++1)。
化合物1096：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.21(宽单峰,1H),9.05(宽单峰,1H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),6.89(s,1H),6.63-6.36(m,1H),5.85(宽单峰,1H),5.53(宽单峰,1H),5.05(宽单峰,1H),4.73-4.60(m,3H),4.55-4.49(m,1H),3.94-3.89(m,1H),3.68(dd,J＝10.7,7.9Hz,1H),2.91(d,J＝8.9Hz,1H),2.67(宽单峰,2H),2.40-2.25(m,2H),1.95-1.79(m,2H),1.70(宽单峰,1H),1.62(宽单峰,1H),1.57(宽单峰,1H),1.44(宽单峰,1H),1.38(d,J＝13.4Hz,1H),1.31(s,3H),1.14(宽单峰,3H),1.01(s,3H),0.99-0.96(m,2H),0.94(d,J＝7.0Hz,3H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H),0.75(t,J＝12.1Hz,1H).MS:MS m/z 892.43(M++1)。
化合物1097和1098的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1097和1098。
化合物1097：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 904.5(M+-1)。
化合物1098：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.06(宽单峰,1H),9.19(宽单峰,1H),8.07-8.01(m,1H),7.94-7.82(m,2H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),6.89(s,1H),6.65-6.29(m,1H),5.86(宽单峰,1H),5.54(d,J＝6.1Hz,1H),4.98(d,J＝8.9Hz,1H),4.77-4.61(m,3H),4.61-4.52(m,1H),3.97-3.91(m,1H),3.69(dd,J＝10.7,7.9Hz,1H),2.73-2.62(m,2H),2.39-2.27(m,2H),1.94-1.79(m,2H),1.74-1.66(m,1H),1.63(宽单峰,1H),1.54(宽单峰,1H),1.50(宽单峰,2H),1.44-1.40(m,4H),1.35(d,J＝12.8Hz,1H),1.30(s,4H),1.14(d,J＝13.4Hz,1H),1.02-0.97(m,3H),0.93(d,J＝7.0Hz,3H),0.89(d,J＝6.1Hz,4H),0.76(t,J＝12.2Hz,1H).MS:MS m/z904.5(M+-1)。
化合物1099和1100的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1099和1100。
化合物1099：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。MS:MSm/z 878.37(M++1)。
化合物1100：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.20(s,1H),9.01(宽单峰,1H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),8.04-7.96(m,1H),7.90-7.85(m,1H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H),6.89(s,1H),6.63-6.34(m,1H),5.86(宽单峰,1H),5.54(d,J＝6.4Hz,1H),5.06(t,J＝9.6Hz,1H),4.69(tt,J＝15.0,3.7Hz,2H),4.61(d,J＝11.9Hz,1H),4.58-4.52(m,1H),4.52-4.46(m,1H),3.96-3.91(m,1H),3.76(dd,J＝10.5,8.1Hz,1H),2.96-2.89(m,1H),2.66(d,J＝8.9Hz,2H),2.39-2.31(m,1H),2.27(d,J＝11.0Hz,1H),1.98-1.82(m,2H),1.68(宽单峰,1H),1.61(宽单峰,1H),1.56(宽单峰,1H),1.45(宽单峰,1H),1.37(宽单峰,1H),1.17(d,J＝6.7Hz,3H),1.13(宽单峰,3H),1.06-0.95(m,2H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H),0.76(t,J＝12.1Hz,1H).MS:MS m/z 878.37(M++1)。
化合物1101和1102的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1101和1102。
化合物1101：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 884.5(M++1)。
化合物1102：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.07(宽单峰,1H),9.15(宽单峰,1H),8.02-7.96(m,1H),7.82(d,J＝7.0Hz,2H),7.29(t,J＝7.9Hz,1H),6.74(s,1H),5.80(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),5.23(dt,J＝12.1,5.9Hz,1H),4.99(宽单峰,1H),4.61(宽单峰,1H),4.53(宽单峰,1H),3.96-3.91(m,1H),3.67(dd,J＝10.4,7.9Hz,1H),2.65(宽单峰,1H),2.39-2.25(m,2H),1.92(s,1H),1.84(宽单峰,2H),1.71(宽单峰,1H),1.60(宽单峰,1H),1.50(宽单峰,2H),1.38(d,J＝6.1Hz,10H),1.33(宽单峰,4H),1.25(宽单峰,2H),1.20(宽单峰,2H),1.00(宽单峰,3H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H),0.73(宽单峰,1H).MS:MS m/z884.5(M++1)。
化合物1103和1104的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1103和1104。
化合物1103：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 880.6(M++1)。
化合物1104：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.07(宽单峰,1H),9.13(宽单峰,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(d,J＝7.3Hz,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(t,J＝7.8Hz,1H),6.74(s,1H),5.80(宽单峰,1H),5.53(宽单峰,1H),5.23(dt,J＝12.2,6.1Hz,1H),4.98(宽单峰,1H),4.64(d,J＝10.7Hz,1H),4.54(宽单峰,1H),3.95(dd,J＝11.6,3.1Hz,1H),3.68(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.65(宽单峰,1H),2.39-2.28(m,2H),1.92(d,J＝8.9Hz,1H),1.83(d,J＝6.4Hz,1H),1.68(宽单峰,1H),1.62(宽单峰,1H),1.59(s,1H),1.56(s,2H),1.52(s,2H),1.45(d,J＝7.3Hz,2H),1.41(宽单峰,4H),1.40-1.35(m,9H),1.26(d,J＝14.0Hz,3H),1.23(s,3H),1.15(d,J＝6.7Hz,1H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.92-0.88(m,3H),0.76(t,J＝11.7Hz,1H).MS:MS m/z880.6(M++1)。
化合物1105和1106的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1105和1106。
化合物1105：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z866.6(M++1)。
化合物1106：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.22(宽单峰,1H),9.01(宽单峰,1H),8.02-7.96(m,1H),7.82(d,J＝7.3Hz,1H),7.61(d,J＝7.3Hz,1H),7.28(t,J＝7.9Hz,1H),6.74(s,1H),5.79(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),5.23(dt,J＝12.1,6.0Hz,1H),5.06(宽单峰,1H),4.63(d,J＝9.5Hz,1H),4.50(宽单峰,1H),3.95-3.90(m,1H),3.68(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.65(宽单峰,2H),2.40-2.22(m,2H),1.96-1.87(m,1H),1.82(d,J＝7.0Hz,1H),1.71(宽单峰,1H),1.56(t,J＝19.5Hz,4H),1.49(宽单峰,1H),1.43(宽单峰,1H),1.38(dd,J＝6.1,1.2Hz,7H),1.24(s,3H),1.13(宽单峰,3H),1.07-0.96(m,2H),0.96-0.91(m,6H),0.89(d,J＝6.4Hz,4H),0.74(宽单峰,1H).MS:MS m/z 866.6(M++1)。
化合物1107和1108的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1107和1108。
化合物1107：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。MS:MS m/z 892.5(M++1)。
化合物1108：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.06(宽单峰,1H),9.13(宽单峰,1H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),8.03-7.98(m,1H),7.90-7.85(m,1H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H),6.89(s,1H),6.65-6.27(m,1H),5.87(宽单峰,1H),5.53(宽单峰,1H),4.98(宽单峰,1H),4.73-4.64(m,2H),4.64-4.58(m,1H),4.53(d,J＝7.0Hz,2H),3.96(d,J＝8.5Hz,1H),3.76(dd,J＝10.7,7.9Hz,1H),2.67(宽单峰,2H),2.39-2.27(m,2H),1.92(s,1H),1.87(d,J＝7.3Hz,1H),1.67(宽单峰,1H),1.62(宽单峰,1H),1.52(宽单峰,1H),1.48-1.43(m,2H),1.41(宽单峰,3H),1.34(d,J＝16.8Hz,3H),1.28(宽单峰,1H),1.25(s,1H),1.16(d,J＝6.4Hz,3H),0.93(d,J＝7.0Hz,3H),0.91-0.89(m,J＝6.1Hz,3H),0.79(d,J＝11.9Hz,1H).MS:MS m/z 892.5(M++1)。
化合物1109和1110的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1109和1110。
化合物1109：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 903.4(M++1)。
化合物1110：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.06(宽单峰,1H),9.12(宽单峰,1H),8.08-8.02(m,1H),7.92-7.85(m,1H),7.60(d,J＝6.4Hz,1H),7.35(t,J＝7.9Hz,1H),6.93-6.87(m,1H),6.49(t,J＝3.5Hz,1H),5.84(宽单峰,1H),5.47(宽单峰,1H),4.69(td,J＝14.8,2.7Hz,2H),4.63(d,J＝10.1Hz,1H),4.51(宽单峰,1H),3.97-3.90(m,1H),3.70(dd,J＝10.5,8.4Hz,1H),2.65(宽单峰,1H),2.40-2.25(m,2H),1.89(宽单峰,1H),1.81(d,J＝6.4Hz,1H),1.73(宽单峰,1H),1.56(t,J＝19.5Hz,4H),1.49(宽单峰,2H),1.39(宽单峰,5H),1.25(宽单峰,3H),1.24-1.21(m,4H),1.18-1.13(m,1H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H),0.92-0.88(m,7H),0.73(宽单峰,1H).MS:MS m/z 903.4(M++1)。
化合物1111和1112的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1111和1112。
化合物1111：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 888.44(M++1)。
化合物1112：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.22(宽单峰,1H),9.02(宽单峰,1H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),7.87(d,J＝7.3Hz,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.35(t,J＝7.9Hz,1H),6.89(s,1H),6.63-6.34(m,1H),5.84(宽单峰,1H),5.51(宽单峰,1H),5.06(宽单峰,1H),4.69(td,J＝15.0,3.4Hz,2H),4.63(宽单峰,1H),4.49(d,J＝8.5Hz,1H),3.95-3.90(m,1H),3.69(dd,J＝10.4,8.2Hz,1H),2.67(宽单峰,1H),2.40-2.24(m,2H),1.95-1.87(m,1H),1.81(d,J＝6.4Hz,1H),1.71(宽单峰,1H),1.65-1.52(m,J＝19.5,19.5Hz,5H),1.44(宽单峰,1H),1.35(d,J＝7.3Hz,1H),1.22(s,3H),1.15(宽单峰,2H),1.09(宽单峰,1H),1.08-1.03(m,1H),1.02-0.97(m,1H),0.96-0.92(m,J＝6.7Hz,4H),0.92-0.88(m,7H),0.75(d,J＝11.0Hz,1H).MS:MSm/z 888.44(M++1)。
化合物1113和1114的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1113和1114。
化合物1113：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 898.6(M+-1)。
化合物1114：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.06(宽单峰,1H),9.16(宽单峰,1H),8.03-7.95(m,1H),7.84(d,J＝7.3Hz,2H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H),6.79(s,1H),5.81(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),4.99(宽单峰,1H),4.62(d,J＝10.7Hz,1H),4.54(宽单峰,1H),4.50-4.40(m,2H),3.99-3.88(m,1H),3.75(t,J＝4.6Hz,2H),3.67(dd,J＝10.5,8.1Hz,1H),2.65(宽单峰,1H),2.39-2.27(m,2H),1.92-1.77(m,2H),1.69(宽单峰,1H),1.61(宽单峰,1H),1.50(宽单峰,2H),1.41(宽单峰,5H),1.35(宽单峰,2H),1.30(s,4H),1.25(宽单峰,1H),1.19(d,J＝18.0Hz,2H),0.98(s,3H),0.93(d,J＝6.7Hz,4H),0.89(d,J＝6.4Hz,4H),0.75(宽单峰,1H).MS:MSm/z 898.6(M+-1)。
化合物1115和1116的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1115和1116。
化合物1115：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 897.5(M++1)。
化合物1116：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.06(宽单峰,1H),9.14(宽单峰,1H),8.04-7.96(m,1H),7.84(d,J＝7.3Hz,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H),6.79(s,1H),5.81(宽单峰,1H),5.53(宽单峰,1H),4.99(宽单峰,1H),4.64(d,J＝11.6Hz,1H),4.56-4.51(m,1H),4.51-4.40(m,2H),3.99-3.90(m,1H),3.75(t,J＝4.7Hz,2H),3.68(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.69(宽单峰,2H),2.42-2.27(m,2H),1.94-1.86(m,1H),1.82(d,J＝6.1Hz,1H),1.68(宽单峰,1H),1.56(t,J＝19.7Hz,5H),1.48-1.45(m,1H),1.41(宽单峰,4H),1.35(d,J＝11.3Hz,2H),1.31-1.23(m,2H),1.21(s,3H),1.16(宽单峰,2H),0.93(d,J＝7.0Hz,4H),0.92-0.88(m,7H),0.80-0.72(m,1H).MS:MS m/z 897.5(M++1)。
化合物1117和1118的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1117和1118。
化合物1117：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z844.49(M+-1)。
化合物1118：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.06(宽单峰,1H),9.13(宽单峰,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.84-7.80(m,1H),7.31-7.26(m,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),6.78(s,1H),5.80(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),4.98(宽单峰,1H),4.69(d,J＝11.0Hz,1H),4.55-4.47(m,1H),4.47-4.39(m,2H),3.95-3.90(m,1H),3.75(t,J＝4.7Hz,2H),3.73-3.65(m,1H),2.67(d,J＝17.1Hz,2H),2.39-2.27(m,2H),1.94-1.85(m,1H),1.81(d,J＝6.7Hz,1H),1.71(s,1H),1.62(宽单峰,1H),1.52(宽单峰,1H),1.48-1.43(m,2H),1.44-1.39(m,5H),1.36(宽单峰,2H),1.32-1.22(m,1H),1.22-1.10(m,1H),1.06(s,9H),1.04(宽单峰,1H),0.93(d,J＝7.0Hz,3H),0.88(d,J＝6.4Hz,4H),0.78-0.70(m,1H).MS:MS m/z 844.49(M+-1)。
化合物1119和1120的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1119和1120。
化合物1119：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 866.43(M++1)。
化合物1120：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.03(宽单峰,1H),9.12(宽单峰,1H),7.87(d,J＝8.9Hz,2H),7.15(d,J＝2.4Hz,1H),6.90(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.63(s,1H),5.78(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),4.98(宽单峰,1H),4.49(宽单峰,2H),3.95(dd,J＝11.3,3.7Hz,2H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),2.64(d,J＝14.3Hz,1H),2.56(宽单峰,1H),2.39-2.28(m,2H),2.02-1.94(m,1H),1.91-1.82(m,1H),1.66-1.57(m,1H),1.52(宽单峰,3H),1.42(s,5H),1.39(宽单峰,4H),1.29(宽单峰,2H),1.23(d,J＝14.3Hz,2H),1.16(s,3H),1.14-1.08(m,1H),1.05-0.96(m,1H),0.92(d,J＝6.1Hz,3H),0.90-0.82(m,1H),0.75(t,J＝7.5Hz,3H).MS:MS m/z866.43(M++1)。
化合物1121和1122的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1121和1122。
化合物1121：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基酯。MS:MS m/z 880.39(M++1)。
化合物1122：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.01(s,1H),9.11(s,1H),8.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.85(d,J＝9.2Hz,1H),7.16(d,J＝2.1Hz,1H),6.91(dd,J＝9.2,2.1Hz,1H),6.64(s,1H),5.79(宽单峰,1H),5.53(d,J＝6.1Hz,1H),5.00(t,J＝10.2Hz,1H),4.70(d,J＝8.5Hz,1H),4.54(d,J＝8.2Hz,1H),4.52-4.46(m,1H),4.43(s,3H),4.00-3.90(m,2H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),2.73-2.62(m,2H),2.39-2.28(m,2H),2.00(宽单峰,1H),1.92(s,1H),1.61(d,J＝6.7Hz,1H),1.52(宽单峰,2H),1.45(宽单峰,4H),1.41(s,3H),1.36(宽单峰,1H),1.29(d,J＝9.8Hz,1H),1.17(宽单峰,1H),1.03(t,J＝11.3Hz,1H),0.93(d,J＝5.5Hz,3H),0.90(宽单峰,2H),0.75(t,J＝7.5Hz,3H).MS:MS m/z 880.39(M++1)。
化合物1123和1124的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1123和1124。
化合物1123：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 862.5(M++1)。
化合物1124：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.04(s,1H),9.10(s,1H),7.87(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.16(d,J＝2.1Hz,1H),6.89(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.63(s,1H),5.79(宽单峰,1H),5.57-5.49(m,1H),4.99(t,J＝9.9Hz,1H),4.57-4.44(m,2H),3.99-3.92(m,2H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),2.76-2.59(m,2H),2.40-2.27(m,2H),2.00-1.87(m,2H),1.65-1.57(m,3H),1.56-1.49(m,3H),1.46(宽单峰,3H),1.41(s,4H),1.36(宽单峰,1H),1.32(s,3H),1.31-1.23(m,1H),1.18(宽单峰,1H),1.08(s,3H),1.02(t,J＝11.7Hz,1H),0.93(d,J＝6.1Hz,3H),0.90(宽单峰,2H),0.76(t,J＝7.5Hz,3H).MS:MS m/z 862.5(M++1)。
化合物1125的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1125。
化合物1125：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.27(宽单峰,1H),9.01(宽单峰,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝2.1Hz,1H),6.86(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.66-6.61(m,1H),5.76(宽单峰,1H),5.51(宽单峰,1H),5.00(宽单峰,1H),4.90-4.71(m,J＝11.3Hz,1H),4.58(宽单峰,2H),4.50(d,J＝11.6Hz,1H),4.44(d,J＝9.8Hz,1H),3.95-3.91(m,1H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),3.77-3.72(m,1H),2.71-2.58(m,2H),2.35-2.26(m,2H),1.91(d,J＝13.1Hz,1H),1.83(d,J＝6.4Hz,1H),1.70(宽单峰,1H),1.53(宽单峰,2H),1.38(d,J＝16.5Hz,3H),1.25(宽单峰,1H),1.20(s,9H),1.16(宽单峰,1H),1.08(宽单峰,1H),0.94(d,J＝7.0Hz,3H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H),0.74(t,J＝12.8Hz,1H).MS:MS m/z 816.5(M++1)。
化合物1126和1127的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1126和1127。
化合物1126：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 870.4(M++1)。
化合物1127：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.27(s,1H),9.05(s,1H),7.89(d,J＝9.2Hz,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(d,J＝2.1Hz,1H),6.90(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.62(s,1H),5.77(宽单峰,1H),5.55-5.48(m,1H),5.00(t,J＝9.9Hz,1H),4.62-4.44(m,3H),3.95-3.91(m,1H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),3.73(dd,J＝10.7,7.9Hz,1H),2.70-2.59(m,2H),2.38-2.25(m,2H),1.94-1.80(m,2H),1.73-1.66(m,1H),1.53(宽单峰,4H),1.48-1.43(m,1H),1.41(s,4H),1.40-1.31(m,1H),1.31-1.20(m,2H),1.19(s,3H),1.15(d,J＝12.2Hz,1H),0.94(d,J＝7.0Hz,3H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H),0.76(t,J＝12.1Hz,1H).MS:MS m/z 870.4(M++1)。
化合物1128的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1128。
化合物1128：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.27(s,1H),9.02(s,1H),7.89(d,J＝9.2Hz,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.15(d,J＝2.1Hz,1H),6.89(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.63(s,1H),5.78(宽单峰,1H),5.55-5.48(m,1H),5.01(t,J＝9.6Hz,1H),4.88-4.73(m,J＝11.3Hz,1H),4.63-4.43(m,3H),3.96-3.91(m,1H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),3.77-3.71(m,1H),2.72-2.60(m,2H),2.39-2.27(m,2H),1.96-1.87(m,1H),1.87-1.79(m,1H),1.73-1.65(m,1H),1.65-1.55(m,4H),1.55-1.50(m,3H),1.49-1.33(m,2H),1.32(s,3H),1.31-1.20(m,2H),1.15(d,J＝13.7Hz,1H),1.11(s,3H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.91(d,J＝6.4Hz,3H),0.76(t,J＝12.1Hz,1H).MS:MSm/z 866.5(M++1)。
化合物1129的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1129。
化合物1129：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.26(宽单峰,1H),9.00(宽单峰,1H),7.89-7.80(m,2H),7.17(d,J＝2.1Hz,1H),6.97(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.64(s,1H),5.78(宽单峰,1H),5.51(宽单峰,1H),5.02(宽单峰,1H),4.91-4.80(m,1H),4.76(d,J＝9.5Hz,1H),4.64-4.52(m,2H),4.48-4.40(m,3H),4.34-4.29(m,1H),4.14(dd,J＝7.3,5.5Hz,1H),3.96-3.91(m,1H),3.90(s,3H),3.88(s,3H),3.78-3.72(m,1H),2.70-2.58(m,1H),2.40-2.24(m,2H),1.92(宽单峰,1H),1.85(宽单峰,1H),1.67(宽单峰,1H),1.53(宽单峰,3H),1.44(宽单峰,1H),1.37(宽单峰,1H),1.31-1.20(m,4H),1.15(宽单峰,1H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H),0.90(d,J＝6.1Hz,3H),0.77(d,J＝11.3Hz,1H).MS:MS m/z 816.5(M++1)。
化合物1130和1131的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1130和1131。
化合物1130：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 798.4(M++1)。
化合物1131：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.05(宽单峰,1H),9.09(宽单峰,1H),7.92(d,J＝8.9Hz,1H),7.21(d,J＝8.2Hz,1H),7.14(d,J＝2.1Hz,1H),6.86(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.61(s,1H),5.77(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),4.98(宽单峰,1H),4.58(d,J＝10.7Hz,1H),4.49-4.43(m,1H),3.96-3.91(m,1H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),3.74(dd,J＝10.4,8.5Hz,1H),2.76-2.67(m,1H),2.67-2.58(m,1H),2.39-2.26(m,2H),1.95-1.87(m,1H),1.87-1.78(m,1H),1.74-1.65(m,1H),1.61(宽单峰,1H),1.51(宽单峰,1H),1.41(s,4H),1.39-1.22(m,3H),1.19(s,9H),1.15(宽单峰,2H),1.07(宽单峰,1H),0.93(d,J＝7.0Hz,3H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H),0.74(t,J＝12.5Hz,1H).MS:MS m/z798.4(M++1)。
化合物1132和1133的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1132和1133。
化合物1132：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z852.4(M++1)。
化合物1133：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.04(宽单峰,1H),9.13(宽单峰,1H),7.91-7.82(m,2H),7.15(d,J＝2.1Hz,1H),6.90(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.64-6.61(m,1H),5.78(宽单峰,1H),5.53(宽单峰,1H),4.98(宽单峰,1H),4.57-4.47(m,2H),3.96-3.91(m,1H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),3.73(dd,J＝10.7,7.9Hz,1H),2.73-2.60(m,2H),2.39-2.28(m,2H),1.94-1.81(m,2H),1.69(宽单峰,1H),1.61(宽单峰,1H),1.52(宽单峰,1H),1.49-1.43(m,2H),1.40(s,6H),1.36(宽单峰,1H),1.29(d,J＝8.5Hz,3H),1.16(s,3H),1.14-1.06(m,1H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H),0.90(d,J＝6.1Hz,3H),0.76(t,J＝12.2Hz,1H).MS:MS m/z 852.4(M++1)。
化合物1134和1135的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1134和1135。
化合物1134：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(乙基(甲基)氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z843.46(M++1)。
化合物1135：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(乙基(甲基)氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)位移7.81(d,J＝9.2Hz,1H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),6.60(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.16(s,1H),5.83(宽单峰,1H),5.57(d,J＝5.8Hz,1H),4.87-4.71(m,1H),4.62(t,J＝10.2Hz,2H),4.57-4.51(m,2H),4.09-4.05(m,1H),3.96-3.90(m,1H),3.86(s,3H),3.73-3.65(m,2H),3.06(s,3H),2.75-2.68(m,1H),2.63(宽单峰,1H),2.45-2.35(m,2H),1.96(s,1H),1.89-1.77(m,3H),1.68(dd,J＝8.2,5.2Hz,2H),1.62(宽单峰,2H),1.57-1.41(m,3H),1.26(s,9H),1.23(宽单峰,1H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H),1.12(宽单峰,3H),1.01(d,J＝7.0Hz,3H),0.99(d,J＝6.4Hz,3H),0.82(t,J＝12.7Hz,1H).MS:MS m/z 843.46(M++1)。
化合物1136和1137的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1136和1137。
化合物1136：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(乙基(甲基)氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 897.5(M++1)。
化合物1137：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(乙基(甲基)氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)位移7.80(d,J＝9.2Hz,1H),6.85(d,J＝2.4Hz,1H),6.61(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.17(s,1H),5.80(宽单峰,1H),5.55(td,J＝10.1,5.8Hz,1H),5.21(宽单峰,1H),4.86-4.72(m,1H),4.70-4.60(m,2H),4.60-4.54(m,2H),4.03(dd,J＝11.3,3.7Hz,1H),3.88(s,1H),3.86(s,3H),3.77-3.64(m,2H),3.06(s,3H),2.72(dd,J＝13.7,7.3Hz,1H),2.59(d,J＝9.2Hz,1H),2.46-2.32(m,2H),2.01-1.94(m,1H),1.92-1.83(m,1H),1.79(dd,J＝13.3,4.7Hz,1H),1.68(dd,J＝8.2,5.2Hz,1H),1.66-1.56(m,2H),1.53(dd,J＝9.5,5.2Hz,1H),1.46(s,5H),1.42(宽单峰,1H),1.31-1.22(m,1H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H),1.15(s,4H),1.11(宽单峰,2H),1.01(d,J＝6.7Hz,3H),0.98(d,J＝6.4Hz,3H),0.84-0.76(m,1H).MS:MS m/z897.5(M++1)。
化合物1138和1139的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1138和1139。
化合物1138：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(乙基(甲基)氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 893.41(M++1)。
化合物1139：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(乙基(甲基)氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)位移7.80(d,J＝8.9Hz,1H),6.85(d,J＝2.1Hz,1H),6.60(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.17(s,1H),5.82(宽单峰,1H),5.56(td,J＝10.1,6.1Hz,1H),5.07(宽单峰,1H),4.87-4.74(m,1H),4.66-4.50(m,3H),4.04(dd,J＝11.6,3.7Hz,1H),3.89(d,J＝10.7Hz,1H),3.86(s,3H),3.74-3.64(m,2H),3.05(s,3H),2.75-2.60(m,2H),2.44-2.32(m,2H),1.98-1.83(m,2H),1.77(dd,J＝13.6,5.6Hz,1H),1.72-1.57(m,4H),1.57-1.42(m,6H),1.41-1.38(m,4H),1.30(s,1H),1.24(宽单峰,1H),1.20(t,J＝7.0Hz,4H),1.17-1.13(m,1H),1.12(s,3H),0.99(dd,J＝9.5,6.7Hz,6H),0.84-0.77(m,1H).MS:MS m/z 893.41(M++1)。
化合物1140和1141的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1140和1141。
化合物1140：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基酯。MS:MSm/z 866.4(M++1)。
化合物1141：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.01(宽单峰,1H),9.10(宽单峰,1H),8.29(d,J＝7.9Hz,1H),7.85(d,J＝9.2Hz,1H),7.16(d,J＝2.4Hz,1H),6.90(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.63(s,1H),5.78(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),5.00(宽单峰,1H),4.72(d,J＝8.9Hz,1H),4.53-4.36(m,5H),3.96(dd,J＝11.4,3.2Hz,1H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),3.80-3.74(m,1H),2.64(d,J＝11.6Hz,1H),2.39-2.26(m,2H),1.93-1.84(m,2H),1.71(宽单峰,1H),1.59(宽单峰,1H),1.51(宽单峰,1H),1.47-1.42(m,2H),1.40(宽单峰,3H),1.37-1.31(m,2H),1.26(d,J＝7.3Hz,1H),1.17(宽单峰,1H),0.93(d,J＝7.0Hz,4H),0.91(d,J＝6.4Hz,3H),0.88-0.82(m,1H),0.77(宽单峰,1H).MS:MS m/z 866.4(M++1)。
化合物1142和1143的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1142和1143。
化合物1142：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z836.44(M++1)。
化合物1143：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.28(s,1H),9.03(s,1H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),7.97(d,J＝6.1Hz,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.35-7.30(m,2H),7.14(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.82(宽单峰,1H),5.55-5.48(m,1H),5.00(t,J＝10.1Hz,1H),4.88-4.72(m,1H),4.63-4.42(m,3H),3.96-3.91(m,2H),3.90(s,3H),3.73(dd,J＝10.5,8.4Hz,1H),2.72-2.59(m,2H),2.36-2.27(m,2H),1.95-1.86(m,1H),1.86-1.78(m,1H),1.70(dd,J＝13.1,6.1Hz,1H),1.64-1.55(m,4H),1.53(宽单峰,2H),1.44(宽单峰,1H),1.41-1.32(m,1H),1.30(s,3H),1.29-1.20(m,2H),1.15(d,J＝13.1Hz,1H),1.07(s,3H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H),0.76(t,J＝12.8Hz,1H).MS:MS m/z 836.44(M++1)。
化合物1144和1145的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1144和1145。
化合物1144：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 896.8(M++1)。
化合物1145：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.06(宽单峰,1H),9.11(宽单峰,1H),8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.37(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),5.75(宽单峰,1H),5.49(宽单峰,1H),5.03(宽单峰,1H),4.48(宽单峰,2H),4.30-4.24(m,2H),3.92(s,3H),3.89(d,J＝3.7Hz,1H),3.81-3.76(m,2H),3.71(dd,J＝10.5,8.1Hz,1H),3.39(s,3H),2.56(宽单峰,1H),2.35-2.25(m,2H),1.91-1.78(m,2H),1.73(宽单峰,1H),1.57(宽单峰,1H),1.51(宽单峰,1H),1.39(宽单峰,4H),1.38(s,5H),1.35-1.30(m,1H),1.25(宽单峰,1H),1.19(d,J＝14.3Hz,2H),1.12(s,3H),0.93(d,J＝7.0Hz,3H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H),0.86-0.80(m,1H),0.74(d,J＝11.3Hz,1H).MS:MS m/z896.8(M++1)。
化合物1146和1147的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1146和1147。
化合物1146：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 882.8(M++1)。
化合物1147：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.19(宽单峰,1H),9.13-8.85(m,1H),8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.67-7.64(m,1H),7.37(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.74(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),4.53-4.43(m,2H),4.30-4.22(m,2H),3.92(s,3H),3.88(dd,J＝11.4,3.5Hz,1H),3.82-3.77(m,2H),3.71(dd,J＝10.8,8.1Hz,2H),3.39(s,3H),2.65(宽单峰,1H),2.60(宽单峰,1H),2.33-2.25(m,2H),1.92-1.78(m,2H),1.71(宽单峰,1H),1.62-1.58(m,2H),1.56(宽单峰,1H),1.51(宽单峰,1H),1.41(宽单峰,1H),1.38(s,4H),1.14(s,4H),0.98(宽单峰,3H),0.94(d,J＝7.0Hz,3H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H),0.73(t,J＝12.4Hz,1H).MS:MS m/z 882.8(M++1)。
化合物1148和1149的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1148和1149。
化合物1148：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 892.8(M++1)。
化合物1149：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移8.01(d,J＝8.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.36(d,J＝2.4Hz,1H),7.19(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.73(宽单峰,1H),5.51-5.25(m,1H),4.42(宽单峰,2H),4.27(d,J＝3.1Hz,2H),3.91(s,3H),3.89(宽单峰,1H),3.79(t,J＝4.4Hz,2H),3.73(t,J＝9.6Hz,1H),3.39(s,3H),2.30(t,J＝9.8Hz,2H),1.86(d,J＝13.1Hz,1H),1.79(宽单峰,2H),1.57(t,J＝19.7Hz,3H),1.43(宽单峰,2H),1.34(宽单峰,6H),1.30(s,4H),1.25(宽单峰,3H),1.16(宽单峰,2H),1.05(s,3H),0.92(d,J＝6.7Hz,3H),0.88(d,J＝6.4Hz,4H),0.68(宽单峰,1H).MS:MS m/z 892.8(M++1)。
化合物1150和1151的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1150和1151。
化合物1150：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 878.56(M++1)。
化合物1151：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.65-10.88(m,1H),9.17-8.67(m,1H),8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.57(d,J＝6.4Hz,1H),7.36(d,J＝2.4Hz,1H),7.19(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),5.73(宽单峰,1H),5.39(宽单峰,1H),4.41(宽单峰,2H),4.27(d,J＝2.7Hz,2H),3.91(s,3H),3.88(宽单峰,2H),3.81-3.77(m,2H),3.73(t,J＝9.6Hz,1H),3.39(s,3H),2.33-2.24(m,2H),1.89(宽单峰,1H),1.80(宽单峰,2H),1.73-1.63(m,1H),1.58(t,J＝19.5Hz,4H),1.48(宽单峰,1H),1.43(宽单峰,1H),1.38(宽单峰,2H),1.30(s,3H),1.25(宽单峰,2H),1.16(宽单峰,1H),1.06(s,3H),1.01-0.96(m,1H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H),0.89(d,J＝6.1Hz,3H),0.85-0.74(m,2H),0.69(宽单峰,1H).MS:MS m/z 878.56(M++1)。
化合物1152和1153的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1152和1153。
化合物1152：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z842.6(M++1)。
化合物1153：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.04(宽单峰,1H),9.06(s,1H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.65(s,1H),7.36(d,J＝2.1Hz,1H),7.19-7.12(m,2H),5.74(宽单峰,1H),5.48(宽单峰,1H),4.50(宽单峰,1H),4.43(宽单峰,1H),4.27(宽单峰,2H),3.92(s,3H),3.89(宽单峰,2H),3.80-3.77(m,2H),3.76-3.68(m,1H),3.39(s,3H),2.29(d,J＝9.8Hz,2H),1.88(宽单峰,1H),1.81(宽单峰,1H),1.74(宽单峰,1H),1.61-1.44(m,2H),1.38(宽单峰,5H),1.26(d,J＝14.6Hz,4H),1.16(s,9H),1.06(宽单峰,3H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H),0.88(d,J＝6.4Hz,4H),0.70(宽单峰,1H).MS:MS m/z 842.6(M++1)。
化合物1154和1155的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1154和1155。
化合物1154：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 828.6(M++1)。
化合物1155：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.22(s,1H),8.88(d,J＝18.6Hz,1H),8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.65(s,1H),7.36(d,J＝2.1Hz,1H),7.19-7.13(m,2H),5.73(宽单峰,1H),5.48(宽单峰,1H),4.51(宽单峰,1H),4.40(宽单峰,1H),4.26(d,J＝4.9Hz,2H),3.92(s,4H),3.88(d,J＝7.6Hz,1H),3.81-3.76(m,2H),3.76-3.70(m,1H),3.39(s,3H),2.84(宽单峰,1H),2.32-2.24(m,2H),1.94-1.85(m,1H),1.80(宽单峰,1H),1.73(宽单峰,1H),1.56(宽单峰,1H),1.40(宽单峰,1H),1.35(宽单峰,2H),1.25(宽单峰,1H),1.21-1.14(m,10H),1.07(宽单峰,3H),0.95-0.92(m,J＝6.7Hz,4H),0.90-0.86(m,J＝6.1Hz,4H),0.70(宽单峰,1H).MS:MS m/z 828.6(M++1)。
化合物1156和1157的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1156和1157。
化合物1156：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯。MS:MSm/z 842.5(M++1)。
化合物1157：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.04(宽单峰,1H),9.10(宽单峰,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.9Hz,1H),7.64(s,1H),7.39(d,J＝2.4Hz,1H),7.28(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.76(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),4.99(宽单峰,1H),4.81-4.78(m,1H),4.54-4.45(m,2H),4.38(t,J＝6.9Hz,2H),4.31-4.26(m,3H),4.10(t,J＝6.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.93-3.88(m,2H),3.81-3.78(m,2H),3.76-3.69(m,J＝8.9Hz,1H),3.40(s,3H),2.75-2.66(m,1H),2.59(宽单峰,1H),2.29(宽单峰,2H),1.92(s,1H),1.84(宽单峰,1H),1.67(宽单峰,1H),1.60(宽单峰,1H),1.55-1.47(m,1H),1.40(宽单峰,4H),1.37-1.32(m,1H),1.26(d,J＝10.4Hz,2H),1.14(宽单峰,1H),0.93(d,J＝7.0Hz,3H),0.89(d,J＝6.1Hz,4H),0.74(宽单峰,1H).MS:MS m/z 842.5(M++1)。
化合物1158和1159的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1158和1159。
化合物1158：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯。MS:MS m/z828.5(M++1)。
化合物1159：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.18(宽单峰,1H),8.97(宽单峰,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.64(s,1H),7.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.28(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),5.75(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),5.06(宽单峰,1H),4.82(五重峰,J＝5.8Hz,1H),4.53(t,J＝6.7Hz,1H),4.47-4.37(m,3H),4.32-4.26(m,4H),4.13-4.10(m,1H),3.93(s,3H),3.92-3.87(m,1H),3.81-3.78(m,2H),3.75-3.71(m,1H),3.40(s,3H),2.69(宽单峰,1H),2.59(宽单峰,1H),2.29(t,J＝9.6Hz,2H),1.92(s,1H),1.84(宽单峰,1H),1.69(宽单峰,1H),1.60(宽单峰,1H),1.55(宽单峰,1H),1.44(宽单峰,1H),1.37(宽单峰,1H),1.12(宽单峰,3H),1.04-0.97(m,2H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H),0.89(d,J＝6.1Hz,3H),0.74(宽单峰,1H).MS:MS m/z 828.5(M++1)。
化合物1160和1161的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1160和1161。
化合物1160：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 788.4(M++1)。
化合物1161：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm0.74-0.84(m,2H)0.86(d,J＝6.41Hz,1H)0.88-0.94(m,1H)0.97(t,J＝5.95Hz,6H)1.06-1.16(m,9H)1.40-1.54(m,4H)1.64-1.71(m,1H)1.74-1.87(m,1H)1.88-1.99(m,2H)2.22-2.35(m,1H)2.43-2.54(m,1H)2.63-2.71(m,1H)2.75(q,J＝8.65Hz,1H)2.83-2.96(m,1H)3.89(t,J＝9.92Hz,1H)3.97-4.00(m,3H)4.01(d,J＝3.66Hz,1H)4.43-4.59(m,1H)4.67(d,J＝10.99Hz,1H)4.92(t,J＝9.31Hz,1H)5.49-5.59(m,1H)5.72-5.89(m,2H)7.40-7.52(m,1H)7.56-7.65(m,1H)7.98(d,J＝1.83Hz,1H)8.00-8.11(m,1H)10.42-10.57(m,1H).MS:MS m/z 788.4(M++1)。
化合物1162和1163的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1162和1163。
化合物1162：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 820.4(M++1)。
化合物1163：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.26(s,1H),8.99(宽单峰,1H),8.03(d,J＝8.9Hz,1H),7.46(s,1H),7.32(d,J＝2.1Hz,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.75(宽单峰,1H),5.51(d,J＝6.7Hz,1H),5.02(t,J＝9.5Hz,1H),4.76(d,J＝11.9Hz,1H),4.65-4.55(m,1H),4.55-4.36(m,2H),3.94-3.87(m,4H),3.70(dd,J＝10.4,8.2Hz,1H),2.71-2.59(m,2H),2.39-2.25(m,2H),1.91(d,J＝17.1Hz,1H),1.80(宽单峰,1H),1.69(宽单峰,1H),1.53(宽单峰,3H),1.47-1.31(m,2H),1.31-1.19(m,3H),1.15(s,9H),1.08(d,J＝7.0Hz,1H),0.94(d,J＝7.0Hz,3H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H),0.74(t,J＝12.1Hz,1H).MS:MS m/z 820.4(M++1)。
化合物1164和1165的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1164和1165。
化合物1164：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 874.4(M++1)。
化合物1165：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.26(宽单峰,1H),9.03(宽单峰,1H),8.19(宽单峰,1H),8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.47(宽单峰,1H),7.33(s,1H),7.17(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.75(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),5.03(宽单峰,1H),4.68(宽单峰,1H),4.57(宽单峰,1H),4.47(宽单峰,2H),3.93-3.87(m,4H),3.69(宽单峰,1H),3.19-3.13(m,1H),2.65(宽单峰,1H),2.32(d,J＝11.0Hz,2H),1.84(宽单峰,2H),1.71(宽单峰,1H),1.54(宽单峰,2H),1.37(s,3H),1.27(宽单峰,6H),1.18(dd,J＝14.8,7.5Hz,2H),1.11(宽单峰,3H),0.93(d,J＝6.1Hz,3H),0.89(宽单峰,3H),0.74(宽单峰,1H).MS:MS m/z 874.4(M++1)。
化合物1166和1167的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1166和1167。
化合物1166：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 904.5(M++1)。
化合物1167：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.30(s,1H),9.09(s,1H),8.47(s,1H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.37(dd,J＝9.2,2.1Hz,1H),7.22(s,1H),5.86(宽单峰,1H),5.55-5.49(m,1H),4.99(t,J＝10.1Hz,1H),4.89-4.73(m,1H),4.67(d,J＝13.1Hz,1H),4.62-4.51(m,2H),3.95(s,3H),3.91(宽单峰,1H),3.66-3.62(m,1H),2.67(d,J＝9.5Hz,2H),2.41-2.27(m,3H),1.93-1.86(m,1H),1.79(宽单峰,1H),1.66(宽单峰,1H),1.59-1.48(m,7H),1.43(宽单峰,1H),1.36(d,J＝14.3Hz,1H),1.25(d,J＝13.4Hz,2H),1.15(s,3H),0.94(d,J＝7.0Hz,3H),0.88(d,J＝6.1Hz,3H),0.77(s,3H),0.76-0.70(m,1H).MS:MS m/z 904.5(M++1)。
化合物1168和1169的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1168和1169。
化合物1168：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 908.45(M++1)。
化合物1169：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.26(s,1H),9.02(s,1H),8.11(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.60(d,J＝2.1Hz,1H),7.35(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),5.82(宽单峰,1H),5.55-5.49(m,1H),5.02(t,J＝10.1Hz,1H),4.90-4.70(m,1H),4.59(t,J＝11.9Hz,2H),4.54-4.48(m,1H),3.96-3.91(m,4H),3.69(dd,J＝10.4,7.9Hz,1H),2.69-2.61(m,2H),2.39-2.26(m,2H),1.91(d,J＝15.0Hz,1H),1.85(d,J＝6.1Hz,1H),1.70(dd,J＝13.1,7.0Hz,1H),1.58-1.49(m,4H),1.42(宽单峰,1H),1.40-1.36(m,4H),1.30-1.20(m,2H),1.15(d,J＝12.5Hz,1H),1.11(s,3H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H),0.76(t,J＝12.8Hz,1H).MS:MS m/z908.45(M++1)。
化合物1170和1171的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1170和1171。
化合物1170：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 904.5(M++1)。
化合物1171：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.27(s,1H),9.00(s,1H),8.11(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.60(d,J＝2.4Hz,1H),7.33(dd,J＝9.3,2.3Hz,1H),5.82(宽单峰,1H),5.54-5.49(m,1H),5.02(t,J＝9.5Hz,1H),4.90-4.71(m,1H),4.59(t,J＝10.5Hz,2H),4.52-4.47(m,1H),3.95(宽单峰,1H),3.94(s,3H),3.72-3.68(m,1H),3.18(d,J＝5.2Hz,1H),2.71-2.61(m,2H),2.39-2.27(m,2H),1.93-1.87(m,1H),1.82(d,J＝6.7Hz,1H),1.72-1.66(m,1H),1.62(s,1H),1.58(s,1H),1.56(宽单峰,1H),1.54(宽单峰,3H),1.44(宽单峰,1H),1.37(宽单峰,1H),1.28(s,3H),1.23(宽单峰,2H),1.21-1.13(m,1H),1.01(s,3H),0.94(d,J＝7.0Hz,3H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H),0.77(t,J＝12.7Hz,1H).MS:MS m/z 904.5(M++1)。
化合物1172和1173的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1172和1173。
化合物1172：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基酯。MS:MS m/z 950.5(M++1)。
化合物1173：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基酯。非对映异构体1HNMR：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.26(s,1H),9.01(s,1H),8.08(d,J＝9.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.60(d,J＝2.4Hz,1H),7.29(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.82(宽单峰,1H),5.55-5.49(m,1H),5.02(t,J＝9.6Hz,1H),4.86(d,J＝11.3Hz,1H),4.64-4.38(m,3H),4.15-4.10(m,1H),3.97(d,J＝11.3Hz,1H),3.94(s,3H),3.77-3.72(m,1H),3.56(d,J＝11.0Hz,1H),3.49(d,J＝11.6Hz,1H),3.40(t,J＝10.7Hz,1H),2.70-2.60(m,2H),2.38-2.27(m,2H),2.14-2.08(m,1H),1.90(d,J＝19.5Hz,2H),1.77-1.68(m,2H),1.58-1.50(m,5H),1.43(宽单峰,1H),1.41-1.29(m,2H),1.29-1.20(m,2H),1.20-1.10(m,1H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.91(d,J＝6.4Hz,3H),0.77(t,J＝13.1Hz,1H)。非对映异构体2HNMR：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.25(s,1H),8.97(s,1H),8.10(d,J＝9.2Hz,1H),7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.93(s,1H),7.59(d,J＝2.1Hz,1H),7.29(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),5.80(宽单峰,1H),5.52(d,J＝6.4Hz,1H),5.03(t,J＝10.1Hz,1H),4.76(d,J＝11.3Hz,1H),4.61-4.42(m,3H),4.10(d,J＝13.1Hz,1H),3.96(宽单峰,1H),3.94(s,3H),3.79-3.74(m,1H),3.59(d,J＝11.0Hz,1H),3.49(d,J＝11.9Hz,1H),3.44-3.39(m,1H),2.71-2.60(m,2H),2.39-2.26(m,2H),2.16(d,J＝12.2Hz,1H),1.96-1.83(m,2H),1.83-1.76(m,1H),1.75-1.63(m,2H),1.53(宽单峰,3H),1.44(宽单峰,2H),1.36(d,J＝17.7Hz,1H),1.24(d,J＝15.0Hz,2H),1.21-1.09(m,2H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.92(d,J＝6.1Hz,3H),0.77(t,J＝12.7Hz,1H).MS:MS m/z 950.5(M++1)。
化合物1174和1175的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1174和1175。
化合物1174：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 908.45(M++1)。
化合物1175：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,甲醇-d4)位移8.36(s,1H),8.24(d,J＝9.2Hz,1H),7.30(s,1H),7.26(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.91(宽单峰,1H),5.57(td,J＝10.0,5.6Hz,1H),5.13(宽单峰,1H),4.86-4.74(m,2H),4.68-4.58(m,2H),4.02(dd,J＝11.7,3.2Hz,1H),3.96(s,3H),3.77(d,J＝10.7Hz,1H),2.76(dd,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.62(q,J＝8.9Hz,1H),2.48(ddd,J＝14.1,10.3,4.0Hz,1H),2.43-2.32(m,1H),1.99-1.89(m,1H),1.89-1.82(m,1H),1.82-1.74(m,1H),1.70(dd,J＝8.4,5.3Hz,1H),1.68-1.59(m,2H),1.56(dd,J＝9.5,5.2Hz,1H),1.51-1.39(m,2H),1.29(s,3H),1.28-1.08(m,3H),1.00(d,J＝7.0Hz,3H),0.97(d,J＝6.4Hz,3H),0.87(s,3H),0.81(t,J＝11.4Hz,1H).MS:MS m/z 908.45(M++1)。
化合物1176和1177的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1176和1177。
化合物1176：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基酯。MS:MS m/z 950.5(M++1)。
化合物1177：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基酯。非对映异构体1HNMR:1H NMR(500MHz,甲醇-d4)位移8.34(s,1H),8.23(d,J＝9.2Hz,1H),7.29(s,1H),7.24(dd,J＝9.2,2.1Hz,1H),5.92(宽单峰,1H),5.57(td,J＝10.1,5.6Hz,1H),5.10(宽单峰,1H),4.79-4.75(m,2H),4.65-4.57(m,2H),4.54(d,J＝11.0Hz,1H),4.16-4.10(m,1H),4.04(dd,J＝11.6,3.4Hz,1H),3.96(s,3H),3.83(d,J＝10.7Hz,1H),3.63-3.56(m,1H),3.42-3.33(m,2H),2.75(dd,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.65(q,J＝8.9Hz,1H),2.47(ddd,J＝14.0,10.2,4.1Hz,1H),2.44-2.34(m,1H),2.06(d,J＝15.0Hz,1H),1.99-1.85(m,2H),1.81(dd,J＝13.3,6.0Hz,1H),1.72-1.67(m,1H),1.67-1.60(m,3H),1.59-1.51(m,2H),1.50-1.41(m,2H),1.33-1.27(m,1H),1.27-1.18(m,2H),1.18-1.12(m,1H),1.01(t,J＝5.8Hz,6H),0.83(t,J＝11.7Hz,1H)。非对映异构体2HNMR：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)位移8.33(s,1H),8.23(d,J＝9.2Hz,1H),7.29(s,1H),7.25(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.94-5.90(m,1H),5.55(td,J＝10.1,5.8Hz,1H),5.03(宽单峰,1H),4.80-4.70(m,2H),4.64-4.58(m,2H),4.52(d,J＝11.3Hz,1H),4.05(ddd,J＝11.7,5.6,2.7Hz,2H),3.96(s,3H),3.87(d,J＝11.0Hz,1H),3.61(d,J＝10.1Hz,1H),3.39-3.33(m,1H),2.75(dd,J＝13.9,6.9Hz,1H),2.67(q,J＝9.1Hz,1H),2.45(ddd,J＝14.1,10.3,4.0Hz,1H),2.42-2.34(m,1H),2.21(宽单峰,1H),1.93-1.82(m,2H),1.82-1.74(m,1H),1.74-1.67(m,3H),1.67-1.60(m,2H),1.54(dd,J＝9.5,5.5Hz,1H),1.49(宽单峰,1H),1.45-1.35(m,2H),1.25-1.14(m,3H),1.00(t,J＝6.6Hz,6H),0.83(t,J＝11.6Hz,1H).MS:MS m/z 950.5(M++1)。
化合物1178和1179的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1178和1179。
化合物1178：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基酯。MS:MS m/z 908.8(M++1)。
化合物1179：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基酯。非对映异构体1：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)位移7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.04-6.97(m,1H),6.84(dd,J＝9.2,2.1Hz,1H),6.55(s,1H),5.85(宽单峰,1H),5.62-5.55(m,1H),5.06(宽单峰,1H),4.71(d,J＝11.3Hz,1H),4.60(dd,J＝9.6,7.2Hz,1H),4.17-4.12(m,2H),4.07(dd,J＝11.4,3.5Hz,1H),3.97(s,3H),3.89(s,3H),3.59(d,J＝11.3Hz,1H),3.45(d,J＝11.9Hz,1H),3.44-3.38(m,1H),2.78-2.66(m,2H),2.48-2.40(m,2H),2.27(d,J＝14.0Hz,1H),2.05-1.92(m,2H),1.77-1.70(m,2H),1.66-1.52(m,3H),1.51(s,3H),1.46(宽单峰,2H),1.41(dd,J＝9.6,5.3Hz,2H),1.34-1.21(m,2H),1.12(t,J＝13.1Hz,1H),1.00(d,J＝7.0Hz,3H),0.85(t,J＝7.3Hz,6H),0.79(d,J＝8.2Hz,1H)。非对映异构体2：1HNMR(500MHz,甲醇-d4)位移7.94(d,J＝9.2Hz,1H),7.01(d,J＝2.4Hz,1H),6.85(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.55(s,1H),5.84(宽单峰,1H),5.62-5.49(m,1H),5.05(宽单峰,1H),4.70(d,J＝11.6Hz,1H),4.56(dd,J＝9.8,7.3Hz,1H),4.20-4.13(m,2H),4.10-4.06(m,1H),3.99-3.92(m,3H),3.90(s,3H),3.70-3.65(m,1H),3.53(d,J＝11.9Hz,1H),3.48-3.42(m,1H),2.76(dd,J＝13.9,7.2Hz,1H),2.67(宽单峰,1H),2.43(ddd,J＝13.9,9.9,4.3Hz,2H),2.35(d,J＝13.7Hz,1H),2.00(t,J＝11.4Hz,1H),1.96-1.90(m,1H),1.90-1.70(m,2H),1.67-1.50(m,3H),1.49(s,3H),1.43-1.34(m,3H),1.34-1.27(m,1H),1.26-1.08(m,3H),0.98(d,J＝7.0Hz,3H),0.86(t,J＝7.5Hz,6H),0.78(d,J＝7.9Hz,1H).MS:MS m/z908.8(M++1)。
化合物1180的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1180。
化合物1180：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(二氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.53(s,1H),9.00(s,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(s,1H),6.86(dd,J＝9.2,2.1Hz,1H),6.63-6.61(m,1H),6.60-6.33(m,1H),5.76(宽单峰,1H),5.51(d,J＝6.7Hz,1H),5.03(t,J＝9.8Hz,1H),4.58(d,J＝10.7Hz,1H),4.45-4.40(m,1H),3.95-3.91(m,2H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),3.76-3.71(m,1H),2.73-2.60(m,2H),2.34-2.25(m,2H),1.92(d,J＝8.2Hz,1H),1.82(宽单峰,1H),1.69(宽单峰,1H),1.56(d,J＝8.2Hz,4H),1.43(宽单峰,1H),1.37(宽单峰,3H),1.21(s,9H),1.16(d,J＝13.7Hz,1H),1.09(宽单峰,1H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H),0.74(t,J＝11.6Hz,1H).MS:MS m/z834.6(M++1)。
化合物1181的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1181。
化合物1181：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(二氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.52(s,1H),9.04(s,1H),7.89(d,J＝9.2Hz,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝1.8Hz,1H),6.90(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.63(s,1H),6.60-6.35(m,1H),5.77(宽单峰,1H),5.52(d,J＝6.7Hz,1H),5.04(t,J＝9.9Hz,1H),4.53(d,J＝11.6Hz,1H),4.49-4.45(m,1H),3.96-3.91(m,1H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),3.75-3.71(m,1H),2.69-2.61(m,2H),2.35-2.27(m,2H),1.92(s,1H),1.85(d,J＝5.8Hz,1H),1.69(宽单峰,1H),1.58(d,J＝5.2Hz,4H),1.50-1.45(m,1H),1.41(s,3H),1.37(宽单峰,3H),1.20(s,3H),1.15(宽单峰,1H),0.93(d,J＝7.0Hz,3H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H),0.75(t,J＝12.8Hz,1H).MS:MS m/z 888.5(M++1)。
化合物1182的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1182。
化合物1182：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(二氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.53(s,1H),9.01(s,1H),7.89(d,J＝9.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.16(d,J＝2.1Hz,1H),6.89(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.63(s,1H),6.60-6.34(m,1H),5.77(宽单峰,1H),5.52(d,J＝6.1Hz,1H),5.04(t,J＝10.1Hz,1H),4.53(d,J＝11.0Hz,1H),4.48-4.43(m,1H),3.96-3.91(m,1H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),3.76-3.72(m,1H),2.71(d,J＝9.2Hz,1H),2.64(d,J＝11.0Hz,1H),2.35-2.26(m,2H),1.92(d,J＝8.2Hz,1H),1.83(d,J＝6.1Hz,1H),1.68(宽单峰,1H),1.64(s,1H),1.61-1.54(m,6H),1.45(宽单峰,1H),1.37(宽单峰,3H),1.32(s,3H),1.21-1.14(m,1H),1.12(s,3H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H),0.76(t,J＝12.2Hz,1H).MS:MS m/z 884.5(M++1)。
化合物2001和化合物2002的制备
向配备有搅拌棒的2打兰小瓶中加入((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-环丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯、化合物4056(200mg,0.236mmol)和THF(0.8mL)。将溶液冷却至0℃。向搅拌的溶液中加入硼烷的THF溶液(0.7mL,1.0M)。在搅拌下将溶液温热至室温且保持1h。将溶液冷却至0℃并向溶液中加入乙酸钾(225mg,2.29mmol)。向溶液中滴加过氧化氢(0.75mL,30％wt.水溶液)。在搅拌下将混合物温热至室温且保持17h。将混合物转移到125mL分液漏斗中并用EtOAc(50mL)稀释。将有机溶液用水:盐水(15mL:15mL)洗涤；用MgSO4干燥；过滤；然后真空浓缩。对所得残余物进行如下HPLC纯化：柱＝Waters XBridge C18,19×200mm,5μm颗粒；保护柱＝Waters XBridge C18,19×10mm,5μm颗粒；流动相A＝具有20mM乙酸铵的水；流动相B＝具有20mM乙酸铵的95:5乙腈:水；梯度＝历时12分钟55-95％B，然后在100％B保持5分钟；流速＝20mL/min。将合适的级份合并且经由离心蒸发来干燥，得到化合物2001(30mg,15％)。将合适的级份合并且经由离心蒸发来干燥，得到化合物2002(13mg,6％)。化合物2001：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS)-2-((4-环丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-12-羟基-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代十八氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.14(d,J＝8.3Hz,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,1H),7.87(s,1H),7.70(ddd,J＝8.3,7.0,1.3Hz,1H),7.54(ddd,J＝8.2,7.1,1.0Hz,1H),5.83-5.78(m,1H),4.74(d,J＝11.0Hz,1H),4.60(dd,J＝10.2,6.9Hz,1H),4.02-3.95(m,2H),3.81(d,J＝10.8Hz,1H),3.66(宽单峰,1H),2.74(dd,J＝13.7,6.9Hz,1H),2.39(ddd,J＝13.8,10.2,4.1Hz,1H),2.02(q,J＝9.5Hz,1H),1.90-1.78(m,1H),1.76-1.65(m,3H),1.63-1.51(m,6H),1.51-1.48(m,1H),1.47-1.42(m,2H),1.41-1.34(m,2H),1.33(s,3H),1.20-1.09(m,1H),1.00(d,J＝6.8Hz,3H),0.95(d,J＝6.5Hz,3H),0.93-0.86(m,7H),0.84-0.80(m,2H),0.80-0.73(m,1H)；MS:MS m/z 866.4(M++1)。
化合物2002：((2R,6S,7R,9R,13S,13aR,14aR,16aS)-2-((4-环丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-13-羟基-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代十八氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.16(d,J＝8.3Hz,1H),8.03(d,J＝8.3Hz,1H),7.90-7.86(m,1H),7.72(ddd,J＝8.3,7.1,1.1Hz,1H),7.55(td,J＝7.7,1.0Hz,1H),5.82(宽单峰,1H),4.77(d,J＝11.3Hz,1H),4.62(dd,J＝10.2,6.9Hz,1H),4.05-3.96(m,2H),3.84-3.78(m,1H),3.69(d,J＝6.0Hz,1H),2.76(dd,J＝13.6,7.0Hz,1H),2.41(ddd,J＝13.7,10.1,4.0Hz,1H),1.99-1.89(m,1H),1.85-1.60(m,7H),1.58(s,3H),1.54-1.40(m,4H),1.34(s,3H),1.30-1.19(m,1H),1.17-1.08(m,1H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H),0.99(d,J＝6.5Hz,3H),0.97-0.87(m,7H),0.87-0.82(m,2H),0.82-0.75(m,1H)；MS:MS m/z 866.4(M++1)。
化合物2003的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物2003。
化合物2003：2-((1-(((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-2-基)氧基)异喹啉-6-基)氧基)乙酸。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.05(宽单峰,1H),8.05(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(d,J＝5.8Hz,1H),7.27(d,J＝5.8Hz,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.18(d,J＝7.9Hz,1H),7.13(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.80(宽单峰,1H),5.55-5.47(m,1H),4.97(t,J＝9.8Hz,1H),4.78(s,2H),4.59(d,J＝11.0Hz,1H),4.46(dd,J＝10.4,7.0Hz,1H),3.93-3.87(m,1H),3.74-3.68(m,1H),2.72-2.62(m,1H),2.59(dd,J＝13.4,7.0Hz,1H),2.38-2.23(m,3H),1.93-1.77(m,2H),1.68(dd,J＝12.7,6.3Hz,1H),1.58(dd,J＝8.1,5.3Hz,1H),1.49(dd,J＝9.3,5.0Hz,1H),1.45-1.23(m,8H),1.14(s,9H),0.92(d,J＝7.0Hz,3H),0.89-0.85(m,4H),0.72(t,J＝12.5Hz,1H)；MS:MS m/z812.4(M++1)。
中间体和式1化合物的制备
第3部分
方案：(3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酸的制备
步骤1：己-5-烯-2-醇的制备
在-20℃在氮气下历时30min向氢化铝锂在THF中的溶液(LAH,20.1g,106.12mmol,509mL,1M溶液)中加入己-5-烯-2-酮的溶液(50g,102.04mmol)。将反应物料温热至室温并搅拌1h。将溶液冷却至-20℃并向其中加入10％NaOH水溶液(～100mL)。分离有机层并用乙醚萃取水层。用无水硫酸钠干燥合并的有机物并浓缩，得到粗化合物己-5-烯-2-醇，其为无色液体(50g,98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 5.87-5.02(m,1H),4.99-4.95(m,2H),3.81-3.83(m,1H),2.17-2.13(m,2H),1.58-1.53(m,2H),1.20-1.19(d,J＝8Hz,3H)。
步骤2：甲磺酸己-5-烯-2-基酯的制备
在室温向己-5-烯-2-醇(50g粗品,500毫摩尔)在二氯甲烷中的溶液中加入三乙胺(103mL,750mmol)。将反应物料冷却至0℃并历时30min向其中加入甲磺酰氯(50.4mL,650mmol)在DCM中的溶液。使反应物料达到室温并搅拌2h。将溶液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗化合物甲磺酸己-5-烯-2-基酯，其为浅棕色油状液体(73g,82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 5.84-5.80(m,1H),5.10-5.0(m,2H),4.99-4.98(m,1H),3.15(s,3H),2.52-2.09(m,2H),1.75-1.66(m,2H),1.36-1.34(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤3：5-溴己-1-烯的制备
在室温历时15min向甲磺酸己-5-烯-2-基酯(20g,0.112摩尔)在无水THF(200mL)中的溶液中逐份加入LiBr(14.6g,0.168摩尔)。将反应物料在70℃加热3h。将反应物料冷却至室温并用水(200mL)稀释。将水溶液用乙醚(ether)(100mL×3)萃取。将合并的有机物用无水Na2SO4干燥并在室温浓缩。将粗化合物在115℃减压蒸馏，得到5-溴己-1-烯，其为无色液体(14.5g,80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 5.80-5.74(m,1H),5.08-4.98(m,2H),4.14-4.09(m,1H),2.28-2.17(m,2H),1.94-1.81(m,2H),1.71-1.70(d,J＝6.8Hz,3H)；MS:GC-MS m/z 162。
步骤4：(2S)-4-甲基辛-7-烯-2-醇的制备
在室温向镁条(7.44g,0.020摩尔)/无水THF(100mL)中加入碘(100mg)。向该反应物料中加入5-溴己-1-烯(50g,362毫摩尔)在THF(200mL)中的溶液。用空气加热枪加热反应物料以引发反应。反应完成后，在-78℃通过套管将溶液转移到(S)-环氧丙烷(14g,241mmol)和溴化亚铜(3.45g,24mmol)在THF(100mL)中的溶液中。使反应物料达到室温并搅拌过夜。将反应物料用饱和氯化铵水溶液淬灭并用乙醚(200mL×3)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并在室温浓缩，得到粗化合物。通过柱色谱(硅胶,10％TBME/石油醚)来纯化粗化合物，得到(2S)-4-甲基辛-7-烯-2-醇(12.4g,30％)，其为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 5.84-5.77(m,1H),5.02-4.92(m,2H),4.05-3.85(sb,1H),2.08-2.06(m,2H),1.29-1.20(m,2H),1.19-1.16(m,4H),0.97-0.87(m,6H)。
步骤5：4-甲基苯磺酸(2S)-4-甲基辛-7-烯-2-基酯的制备
向(2S)-4-甲基辛-7-烯-2-醇(39g,0.274摩尔)在吡啶(400mL)中的溶液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP,1.67g,0.013摩尔)并将溶液搅拌10min。在0℃向反应物料中加入对甲苯磺酰氯(60g,0.315摩尔)。使反应物料达到室温并搅拌过夜。减压除去吡啶并将残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释。将有机溶液用1.5N HCl水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗化合物4-甲基苯磺酸(2S)-4-甲基辛-7-烯-2-基酯(54g,61％)。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。
步骤6：(3R)-2-((二苯基亚甲基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酸乙酯的制备
在0℃向4-甲基苯磺酸(2S)-4-甲基辛-7-烯-2-基酯(54g,0.182摩尔)和N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯(48.7g,0.182摩尔)在甲苯(500mL)中的溶液中加入LiHMDS(36.5g,0.218摩尔,1M在THF中的溶液)。使反应物料达到室温，然后在110℃加热2h。将反应物料冷却至室温，用水淬灭并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗化合物(3R)-2-((二苯基亚甲基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酸乙酯(75g)。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。
步骤7：(3R)-2-氨基-3,5-二甲基壬-8-烯酸乙酯盐酸盐的制备
向(3R)-2-((二苯基亚甲基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酸乙酯(20g)在乙醚(20mL)中的溶液中加入1.5N HCl水溶液(200mL)并将反应物料在室温搅拌过夜。将反应物料用乙醚(100mL)洗涤。使用饱和碳酸氢钠溶液将水溶液碱化并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗化合物(3R)-2-氨基-3,5-二甲基壬-8-烯酸乙酯盐酸盐(4g,30％)。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。
步骤8：(3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酸乙酯的制备
在室温向(3R)-2-氨基-3,5-二甲基壬-8-烯酸乙酯盐酸盐(4g,0.017摩尔)在DCM(40mL)中的溶液中先后加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA,3.4g,0.026摩尔)和一缩二碳酸二叔丁酯(4.6g,0.021摩尔)。将反应物料在室温搅拌过夜。将反应物料用DCM稀释并用水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗化合物。通过柱色谱(硅胶,20％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到4.7g(94％)(3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酸乙酯，其为油状物。
步骤9：(3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酸的制备
在室温向(3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酸乙酯(20g,0.061摩尔)在THF/水(200mL,1:1)中的溶液中先后加入甲醇(60mL)和LiOH(7.7g,0.183摩尔)。将反应物料在室温搅拌过夜。将溶液减压浓缩并将残余物用水(200mL)稀释。将水溶液用1.5N HCl水溶液酸化至pH～3并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗化合物。通过柱色谱(硅胶,3％甲醇/DCM)来纯化粗化合物，得到12.4g(68％)(3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酸，其为胶状液体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 12.4(sb,1H),6.92-6.85(m,1H),5.81-5.75(m,1H),5.04-4.93(m,2H),4.12-3.91(m,1H),2.18-1.98(m,4H),1.5(s,9H),1.35-1.02(m,3H),0.98-0.85(m,6H)。
方案
步骤1：(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-2-甲酸的制备
在室温在氮气气氛下向(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(2.0g,8.6毫摩尔)和1-氯-4-甲氧基异喹啉(2.0g,10.3毫摩尔)在DMSO(15mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(1M在THF中的溶液,25.9mL)。将反应混合物在室温搅拌2h。将反应物料用枸橼酸水溶液淬灭并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机物用水和盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗化合物。通过硅胶色谱(55％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到2.4g(71.4％)(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-2-甲酸，其为胶状液体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.13-8.12(m,2H),7.76-7.72(m,1H),7.60-7.64(m,1H),7.53(s,1H),5.70(sb,1H),4.50-4.52(m,1H),4.08(s,3H),3.80-3.90(m,2H),2.71-2.68(m,1H),2.46-2.40(m,1H),1.48(s,9H)；MS:MS m/z 389.8(M++1)。
步骤2：(2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨甲酰基)-4-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备：
在室温向(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-2-甲酸(1.1g,2.8毫摩尔)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中先后加入HATU(1.07g,2.8毫摩尔)和DIPEA(2.4mL,14.1毫摩尔)。将反应物料在相同温度搅拌10min。向反应物料中加入(1R,2S)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙基甲酰胺盐酸盐(按照WO 03/099274所述程序来制备)并在室温搅拌30min。将反应物料用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗化合物。通过硅胶色谱(70％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到1.3g(76.4％)(2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨甲酰基)-4-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，其为白色固体。MS:MS m/z 601.2(M++1)。
步骤3：(2S,4R)-N-((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)-4-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-2-甲酰胺TFA盐的制备
在室温向(2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨甲酰基)-4-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.3g,2.1毫摩尔)在DCM中的溶液中加入三氟乙酸(TFA,5mL)。将反应物料在室温搅拌30min。减压蒸发溶剂，得到粗化合物(2S,4R)-N-((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)-4-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-2-甲酰胺(1.05g,97.2％)，其为TFA盐。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。MS:MS m/z 501.3(M++1)。
步骤4：((3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨甲酰基)-4-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-基)-3,5-二甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
在室温向(2S,4R)-N-((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)-4-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-2-甲酰胺(595mg,1.9mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中先后加入HATU(755mg,1.9mmol)和DIPEA(1.7mL,9.9毫摩尔)。将反应物料在相同温度搅拌10min。向反应物料中加入(3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酸(1.0g,1.9毫摩尔)并将溶液在室温搅拌30min。将反应物料用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗化合物。通过硅胶色谱(70％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到所期望的产物((3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨甲酰基)-4-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-基)-3,5-二甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其为浅黄色固体。MS:MS m/z 782.1(M++1)。
步骤5：化合物1和化合物2的制备
在室温在氮气气氛下向((3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨甲酰基)-4-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-基)-3,5-二甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(240mg,0.3毫摩尔)在二氯乙烷(100mL)中的脱气溶液中加入(1,3-二(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌(Grubbs第二代催化剂,24mg,10％w/w)。将反应物料在95℃加热过夜。减压蒸发溶剂，得到所期望的化合物，其为非对映异构体混合物。
通过SFC纯化来分离非对映异构体，得到呈白色固体形式的化合物1(18mg,8％)和呈白色固体形式的化合物2(8mg,3％)。
化合物1：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.18-8.16(d,J＝8.4Hz,1H),8.11-8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.74-7.70(t,J＝8Hz,1H),7.56-7.53(m,2H),5.83(sb,1H),5.63-5.57(m,1H),5.09-5.01(m,1H),4.71-4.69(m,1H),4.62-4.52(m,1H),4.05-4.04(m,4H),3.93-3.87(m,1H),2.92(m,1H),2.74-2.71(m,2H),2.43-2.39(m,2H),2.05-1.98(m,1H),1.84-1.75(m,3H),1.59-1.41(m,3H),1.33-1.23(m,4H),1.13-1.06(m,10H),1.03-0.97(m,6H),0.90-0.83(m,1H)；MS:MS m/z 755.2(M++1)。
化合物2：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.18-8.16(d,J＝8.4Hz,1H),8.11-8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.74-7.71(t,J＝7.2Hz,1H),7.59-7.55(m,2H),5.83(sb,1H),5.63-5.67(m,1H),5.21-5.19(m,1H),4.67-4.48(m,2H),4.02-4.18(m,2H),4.01(s,3H),3.08-3.03(m,1H),2.89-2.88(m,1H),2.73-2.68(m,1H),2.50-2.34(m,4H),2.05-1.95(m,2H),1.76-1.65(m,2H),1.47-1.36(m,5H),1.33-1.24(m,6H),1.20-1.08(m,7H),1.03-0.97(m,4H),0.97-0.92(m,1H)；MS:MS m/z 806.2(M+-1).MS:MS m/z 755.3(M++1)。
碳酸吡啶-2-基酯·(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)酯的制备
向NaH(1.03g,25.8mmol)在THF(70mL)中的浆液中加入1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇(3g,23.42mmol)。将反应混合物在0℃搅拌20min。然后向混合物中加入碳酸二(吡啶-2-基)酯(5.06g,23.42mmol)在THF(30mL)中的溶液。将所得溶液在室温搅拌过夜。过滤残余物，用EtOAc(2×20mL)洗涤。将滤液转移到分液漏斗中并用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将所得白色固体即碳酸吡啶-2-基酯·(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)酯(1.24g,21％)用于随后步骤而无需额外纯化。
方案：
步骤1：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺盐酸盐的制备
向HCl在二噁烷中的溶液中加入化合物1(300mg,0.39mmol)并将溶液在室温搅拌30min。减压浓缩溶剂，得到(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺盐酸盐(250mg,96％)。将物质用乙醚研磨并用于步骤2而无需进一步纯化。MS:MS m/z 655.2(M++1)。
步骤2：化合物3的制备
在室温向(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺盐酸盐(250mg,0.36mmol)在DCM(4mL)中的溶液中先后加入DIPEA(0.3mL,1.8毫摩尔)和碳酸吡啶-2-基酯·(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)酯(180mg,0.72毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌30min。将反应物料用DCM稀释并用水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过HPLC来纯化所得残余物，得到化合物3(51mg,17％)，其为白色固体。
化合物3：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.17-8.15(d,J＝8.0Hz,1H),8.13-8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.75-7.71(dt,J＝6.8和1.2Hz,1H),7.58-7.54(m,2H),5.82(m,1H),5.62-5.59(m,1H),5.08(m,1H),4.76-4.73(m,1H),4.66-4.56(m,1H),4.02(s,3H),3.99-3.98(m,1H),3.84-3.81(m,1H),2.94-2.91(m,2H),2.47-2.40(m,2H),2.97-2.75(m,4H),1.60-1.57(m,1H),1.50-1.48(m,2H),1.34-1.22(m,6H),1.10-0.96(m,12H),0.85-0.82(m,1H)；19F NMR:δppm-85.11(3F)；MS:MS m/z806.2(M+-1)。
化合物4的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4。
化合物4：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z808.1(M++1)。
化合物5和6的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物5和6。
化合物5：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.13-8.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.92-7.91(d,J＝6.0Hz,1H),7.27-7.26(d,J＝6.0Hz,1H),7.20-7.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.13-7.11(dd,J＝8.8Hz,1H),5.90(m,1H),5.75-5.73(m,1H),5.10-5.05(m,1H),4.70-4.65(m,1H),4.51-4.48(m,1H),4.18-4.17(m,1H),4.12-4.07(m,1H),3.94(s,3H),2.96-2.89(m,1H),2.74-2.65-(m,2H),2.49-2-42(m,2H),1.99-1.96(m,2H),1.74-1.71(m,1H),1.63-1.62(m,2H),1.46-1.43(m,2H),1.25(m,11H),1.12-1.10(m,8H),0.94-0.93(m,3H)；MS:MSm/z 755.2(M++1)。
化合物6：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.12-8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.92-7.90(d,J＝6.0Hz,1H),7.26-7.25(d,J＝6.0Hz,1H),7.19-7.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.10-7.07(dd,J＝9.2和2.4Hz,1H),6.67-6.65(db,1H),5.87-5.89(m,1H),5.64-5.58(m,1H),5.07-5.02(m,1H),4.73-4.70(m,1H),4.62-4.58(m,1H),4.04-4.01(m,1H),3.93(s,3H),3.90-2.85(m,1H),2.95-2.91(m,1H),2.76-2-71(m,2H),2.45-1.40(m,2H),1.99-1.95(m,1H),1.83-1.75(m,3H),1.60-1.33(m,3H),1.32-1.24(m,2H),1.13(s,9H),1.24-1.08(m,3H),1.07-0.98(m,6H),0.86-0.80(m,1H)；MS:MS m/z 755.2(M++1)。
化合物7和8的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物7和8。
化合物7：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.11-8.09(d,J＝9.2Hz,1H),7.93-7.92(d,J＝6.0Hz,1H),7.28-7.26(d,J＝5.6Hz,1H),7.21-7.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.12-7.10(dd,J＝9.2和2.4Hz,1H),5.87(m,1H),5.63-5.62(m,1H),5.10-5.05(m,1H),4.75-4.72(m,1H),4.67-4.62(m,1H),4.03-3.99(m,1H),3.94(s,3H),2.84-2.82(m,1H),2.96-2.92-(m,1H),2.77-2-71(m,2H),2.47-1.40(m,2H),1.98-1.76(m,4H),1.61-1.51(m,1H),1.49-1.38(m,2H),1.35-1.31(m,5H),1.25-1.22(m,1H),1.14-1.0(m,12H),0.98-0.83(m,1H)；19F NMR:-76.94(3F),-193.32(1F)；MS:MS m/z 807.1(M+-1)。
化合物8：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z807.3(M+-1)。
化合物9和10的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物9和10。
化合物9：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-氟环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.027(sb,1H),8.13-8.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.93-7.91(d,J＝6.0Hz,1H),7.28-7.27(d,J＝5.6Hz,1H),7.21-7.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.12-7.09(dd,J＝9.2和2.4Hz,1H),5.89(m,1H),5.65-5.58(m,1H),5.02-4.97(m,1H),4.74-4.71(m,1H),4.64-4.60(m,1H),4.07-4.03(m,1H),3.94(s,3H),3.89-3.87(m,1H),2.78-2.73(m,2H),2.48-2.38-(m,2H),2.02-1.96(m,1H),1.88-1.73(m,4H),1.69-1.59(m,2H),1.58-1.56(m,5H),1.29-1.23(m,1H),1.17(s,9H),1.03-0.99(m,6H),0.87-0.81(m,1H)；19F NMR:δppm-193.21(1F)；MS:MS m/z 770.2(M+-1)。
化合物10：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-氟环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.13-8.11(d,J＝9.2Hz,1H),7.92-7.90(d,J＝6.0Hz,1H),7.26-7.25(dt,J＝6Hz,1H),7.20-7.19(d,J＝2Hz,2H),7.12-1.10(d,J＝8Hz,1H),5.89(m,1H),5.72-5.70(m,1H),5.04(m,1H),4.69-4.66(m,1H),4.51-4.48(m,1H),4.18-4.09(m,2H),3.94(s,3H),2.78-2.63(m,2H),2.49-2.44-(m,2H),2.0-1-95(m,2H),1.75-1.64(m,4H),1.49-1.40(m,4H),1.33-1.17(m,11H),1.25-1.11(m,5H),0.98-0.91(d,J＝7Hz,3H)；19F NMR:δppm 193.32(1F)；MS:MS m/z 773.2(M++1)。
化合物11的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物11。
化合物11：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-氟环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.11-8.08(d,J＝9.2Hz,1H),7.93-7.91(d,J＝6.0Hz,1H),7.27-7.26(dt,J＝6Hz,1H),7.21-7.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.12-.7.09(dd,J＝9.2和2.4Hz,1H),5.87(m,1H),5.61-5.59(m,1H),4.94(m,1H),4.74-4.71(m,1H),4.67-4.62(m,1H),4.03-4.0(m,1H),3.94(s,3H),3.86-2.81(m,1H),2.77-2.72-(m,3H),2.48-2-36(m,2H),1.99-1.80(m,2H),1.79-1.72(m,2H),1.66-1.58(m,4H),1.49(sb,3H),1.46-1.22(m,2H),1.02-0.97(m,9H),0.86-0.79(m,1H)；19F NMR:δppm-85.08(1F),-193.20(1F)；MS:MS m/z826.2(M++1)。
化合物12的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物12。
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-氟环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z826.2(M++1)。
化合物13的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物13。
化合物13：((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-氟环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.20-8.12(m,2H),7.79-7.70(m,1H),7.64-7.52(m,2H),5.90-5.80(m,1H),5.65-5.55(m,1H),5.10-4.95(m,1H),4.75-4.55(m,1H),4.39-4.16(m,1H),4.05(s,3H),4.01-3.95(m,1H),2.82-2.70(m,2H),2.49-2-37(m,2H),2.10-1.95(m,2H),1.87-1.70(m,4H),1.67-1.55(m,2H),1.50-1.40(m,5H),1.37-1.25(m,1H),1.20(s,9H),1.10-0.90(m,6H),0.85-0.70(m,1H)；MS:MS m/z 773(M++1)。
化合物14和15的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物14和15。
化合物14：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-氟环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.04(sb,1H),8.18-8.15(db,J＝8.4Hz,1H),8.13-8.11(db,J＝8.4Hz,1H),7.76-7.71(dt,J＝6.8和1.2Hz,1H),7.58-7.54(m,2H),5.85(sb,1H),5.63-5.59(m,1H),5.01-5.96(m,1H),4.77-4.74(m,1H),4.68-4.63(m,1H),4.03(s,3H),4.01-3.99(m,1H),3.84-3.81(m,1H),2.77-2.73(m,2H),2.47-2-40(m,2H),1.98-1.80(m,2H),1.79-1.73(m,3H),1.67-1.57(m,3H),1.54-1.43(m,4H),1.34(sb,3H),1.30-1.22(m,2H),1.02-0.96(m,9H),0.86-0.80(m,1H)；19F NMR:δppm-85.11(3F),-193.22(1F)；MS:MS m/z827.3(M++1)。
化合物15：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-氟环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.19-8.17(d,J＝8.0Hz,1H),8.13-8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.76-7.72(dt,J＝7.2和1.2Hz,1H),7.59-7.55(m,2H),5.85(sb,1H),5.33-5.70(m,1H),5.05-5.0(m,1H),4.73-4.69(m,1H),4.57-4.54(m,1H),4.11-4.04(m,2H),4.02(s,3H),2.76-2.60(m,3H),2.58-2.42(m,2H),2.01-1.98(m,2H),1.78-1-61(m,5H),1.60-1.41(m,7H),1.30-1.21(m,4H),1.19-1.18(m,3H),1.15-1.10(m,2H),0-.94-0.93(m,3H)；19F NMR:δppm-85.05(3F),-193.33(1F)；MS:MS m/z 825.2(M+-1)。
1-氯-4-乙氧基异喹啉的制备
在室温向1-氯异喹啉-4-醇(1.0g,5.5毫摩尔)在乙腈(10mL)中的溶液中先后加入K2CO3(2.3g,16.7毫摩尔)和碘乙烷(0.87mL,11.0毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌过夜。减压除去溶剂且将残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱来纯化所得残余物，得到1-氯-4-乙氧基异喹啉(700mg,62％)，其为灰白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.26-8.24(m,2H),7.79(s,1H),7.76-7.26(m,2H),4.29-4.24(q,J＝6.8Hz,2H),1.58-1.1.54(t,J＝6.8Hz,3H)；MS:MS m/z207.7(M++1)。
方案
步骤1：(2S,4R)-1-((3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯的制备：
在室温向(3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酸(2g,6.6毫摩尔)(使用方案1来合成)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中先后加入DIPEA(11.5mL,33.0毫摩尔)、HATU(2.7g,7.2毫摩尔)和(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.3g,7.2毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌2h。将反应物料用DCM稀释并用水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗(2S,4R)-1-((3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯。将粗产物用于下一步而无需进一步纯化(2.2g,80％).MS:MSm/z 427.2(M++1)。
步骤2：(2S,4R)-1-((3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸的制备：
在室温向(2S,4R)-1-((3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(2.2g,5.1毫摩尔)在THF/水(20mL,1:1)中的溶液中先后加入LiOH(650mg,15毫摩尔)和5mL甲醇。将反应物料在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂且将残余物用水稀释并用1.5N HCl水溶液酸化。将水溶液用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到所期望的产物(2S,4R)-1-((3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(1.8g,85％)，其为白色固体。MS:MS m/z411.2(M+-1)。
步骤3：(2S,4R)-1-((3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-((4-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-2-甲酸的制备：
在室温在氮气气氛下向(2S,4R)-1-((3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(700mg,1.6毫摩尔)在DMSO中的溶液中先后加入以上制备的1-氯-4-乙氧基异喹啉(420mg,2.0毫摩尔)和叔丁醇钾(1M在THF中的溶液,8mL,8毫摩尔)。将反应物料在室温搅拌4h。将反应物料用枸橼酸水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗化合物。通过Combiflash来纯化粗化合物，得到所期望的产物(2S,4R)-1-((3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-((4-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-2-甲酸(600mg,64％)，其为灰白色固体。MS:MS m/z 585.1(M++1)。
步骤4：((3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨甲酰基)-4-((4-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-基)-3,5-二甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：
在室温向(2S,4R)-1-((3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-((4-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-2-甲酸(600mg,1.0毫摩尔)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中先后加入DIPEA(0.87mL,5毫摩尔)、HATU(380mg,1.0毫摩尔)和(1R,2S)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙基甲酰胺盐酸盐(按照WO 03/099274所述程序来制备)(457mg,1.1毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌2h。将反应物料用DCM稀释并用水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗化合物。通过硅胶色谱来纯化粗化合物，得到所期望的产物((3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨甲酰基)-4-((4-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-基)-3,5-二甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,61％)，其为灰白色固体。MS:MS m/z 797.2(M++1)。
步骤5：化合物16和17的制备
使用上述中间体并按照针对合成化合物1和化合物2(步骤5)所述的通用程序来制备化合物16和17。
化合物16：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.17-8.15(d,J＝8.4Hz,1H),8.13-8.11(d,J＝8Hz,1H),7.74-7.70(t,J＝7.2Hz,1H),7.56-7.52(m,2H),5.83(m,1H),5.65.5.59(m,1H),5.06-5.01(m,1H),4.73-4.70(m,1H),4.63-4.56(m,2H),4.25-4.20(q,J＝6.8Hz,2H),4.04-4.01(m,1H),3.90-3.86(m,1H),2.94-2.92(m,1H),2.76-2.71(m,2H),2.44-2.38(m,2H),1.98-1.95(m,1H),1.96-1.76(m,3H),1.60-1.46(m,6H),1.35-1.30(m,3H),1.18-1.10(m,11H),1.09-0.98(m,6H),0.86-0.80(m,1H)；MS:MS m/z769.1(M++1)。
化合物17：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.19-8.17(d,J＝8Hz,1H),8.15-8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.75-7.72(t,J＝8Hz,1H),7.59-7.55(m,2H),5.85(m,1H),5.75-5.73(m,1H),5.08(m,1H),4.70-4.66(m,1H),4.52-4.49(m,1H),4.26-4.21(q,J＝6.8Hz,2H),4.17-4.16(m,1H),4.10-4.07(m,1H),2.96-2.90(m,1H),2.74-2.65(m,2H),2.48-2.42(m,2H),1.99-1.96(m,2H),1.75-1.71(m,1H),1.61(m,2H),1.56-1.52(t,J＝6.8Hz,3H),1.46-1.40(m,2H),1.31-1.27(m,11H),1.13-1.0(m,8H),0.95-0.93(m,3H)；MS:MS m/z 769.1(M++1)。
化合物18和19的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物18和19。
化合物18：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.17-8.13(m,2H),7.76-7.72(dt,J＝6.8和1.2Hz,1H),7.58-7.54(m,2H),5.83(m,1H),5.63.5.62(m,1H),5.05(m,1H),4.77-4.74(m,1H),4.67-4.63(m,1H),4.27-4.21(q,J＝6.8Hz,2H),4.02-3.98(m,1H),3.84-3.82(m,1H),2.95-2.92(m,1H),2.75-2.72(m,2H),2.46-2.40(m,2H),1.96-1.80(m,4H),1.61-1.53(m,6H),1.35-1.31(m,5H),1.27-1.14(m,4H),1.09-1.0.98(m,9H),0.96-0.90(m,1H),19F NMR:δppm-85.11(3F)；MS:MS m/z822.2(M++1)。
化合物19：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.18-8.16(d,J＝8Hz,1H),8.14-8.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.75-7.71(dt,J＝6.8和1.2Hz,1H),7.58-7.55(m,2H),5.83(m,1H),5.75-5.73(m,1H),5.08(m,1H),4.72-4.65(m,1H),4.56-4.53(m,2H),4.26-4.20(q,J＝7.2Hz,2H),4.12-4.11(m,2H),2.92-2.90(m,1H),2.74-2.66(m,2H),2.49-2.46(m,2H),2.03-2.01(m,2H),1.75-1.73(m,3H),1.65-1.54(t,J＝7.2Hz,3H),1.48-1.38(m,5H),1.30-1.23(m,6H),1.14-1.01(m,9H),0.94-0.87(m,1H)；19F NMR:δppm-85.04(3F)；MS:MS m/z 822.2(M++1)。
化合物20和21的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物20和21。
化合物20：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.0(sb,1H),8.16-8.14(d,J＝8.4,1H),8.12-8.10(d,J＝8.4,1H),7.74-7.70(dt,J＝7.2和1.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.57-7.53(m,1H),5.82(m,1H),5.64.5.59(m,1H),5.06-5.01(m,1H),4.94-4.90(m,1H),4.80-4.71(m,2H),4.69-4.63(m,1H),4.02-3.98(m,1H),3.83-3.81(m,1H),2.95-2.91(m,1H),2.77-2.71(m,2H),2.46-2.40(m,2H),1.81-1.76(m,4H),1.60-1.57(m,1H),1.51-1.44(m,8H),1.33-1.30(m,5H),1.16-0.98(m,9H),0.97(m,3H),0.91-0.83(m,1H)；19F NMR:δppm-85.13(3F)；MS:MS m/z836.2(M++1)。
化合物21：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.03(sb,1H),8.18-8.16(d,J＝8.4,1H),8.12-8.10(d,J＝8.4,1H),7.75-7.70(dt,J＝7.2和1.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.58-7.54(m,1H),5.84(m,1H),5.73.5.71(m,1H),5.10-5.05(m,1H),4.75-4.70(m,2H),4.69-4.56(m,1H),4.10-4.03(m,2H),2.98-2.90(m,1H),2.78-2.61(m,2H),2.50-2.45(m,2H),2.01-1.99(m,2H),1.74-1.58(m,3H),1.49-1.42(m,11H),1.35-1.21(m,4H),1.15-1.02(m,9H),0.95-0.93(m,3H)；19F NMR:δppm-85.05(3F)；MS:MS m/z 836.3(M++1)。
化合物22和23的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物22和23。
化合物22：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-环丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.17-8.15(d,J＝8.0Hz,1H),8.02-8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.72-7.68(t,J＝7.2Hz,1H),7.56-7.52(t,J＝8Hz,1H),6.62-6.60(db,1H),5.84-5(m,1H),5.65-5.59(m,1H),5.06-5.01(m,1H),4.75-4.72(m,1H),4.64-4.56(m,1H),4.05-3.97(m,2H),3.97-3.3.90(m,1H),2.95-2.91(m,1H),2.77-2-72(m,2H),2.43-2.40(m,2H),2.02-1.98(m,1H),1.83-1.76(m,3H),1.60-1.56(m,1H),1.51-1.48(m,2H),1.34-1.30(m,2H),1.25-1.21(m,1H),1.18-1.06(m,10H),1.05-0.97(m,8H),0.91-0.81(m,4H)；MS:MS m/z 781.2(M++1)。
化合物23：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-环丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 781.2(M++1)。
化合物24和25的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物24和25。
化合物24：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-环丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.17-8.15(d,J＝8.4Hz,1H),8.04-8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.73-7.69(dt,J＝7.1和1.2Hz,1H),7.57-7.53(dt,J＝8和1.2Hz,1H),7.27-7.25(db,1H),5.84-5.83(m,1H),5.66-5.59(m,1H),5.06-5.01(m,1H),4.78-4.75(m,1H),4.67-4.63(m,1H),4.02-3.97(m,2H),3.85-3.80(m,1H),2.94-2.91(m,1H),2.76-2-71(m,2H),2.44-2.40(m,2H),1.90-1.81(m,4H),1.67-1.57(m,2H),1.52-1.49(m,1H),1.49-1.37(m,4H),1.14-1.10(m,3H),1.08-0.97(m,7H),0.91-0.80(m,8H)；19F NMR:δppm-85.11(3F)；MS:MS m/z 832.2(M+-1)。
化合物25：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-环丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.18-8.16(d,J＝8.0Hz,1H),8.03-8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.73-7.69(dt,J＝7.2和1.2Hz,1H),7.58-7.54(dt,J＝8和1.2Hz,1H),7.21-7.19(db,1H),5.84(m,1H),5.73-5.71(m,1H),5.10-5.06(m,1H),4.72-4.68(m,1H),4.58-4.55(m,1H),413-3.98(m,3H),2.93-2.91(m,1H),2.73-2-70(m,2H),2.52-2.45(m,2H),2.02-1.95(m,2H),1.72-1.63(m,4H),1.49-1.43(m,4H),1.34-1.22(m,3H),1.12-1.02(m,9H),0.95-0.83(m,8H)；19FNMR:δppm-85.04(3F)；MS:MS m/z 832.3(M+-1)。
化合物26的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物26。
化合物26：((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 789.2(M++1)。
化合物27和28的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物27和28。
化合物27：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.0(sb,1H),8.18-8.16(dd,J＝8.0和1.2Hz,1H),7.78-7.76(dd,J＝7.6和1.2Hz,1H),7.71(s,1H),7.49-7.45(tb,J＝8.0Hz,1H),5.83-5.82(m,1H),5.65.5.59(m,1H),5.06-5.01(m,1H),4.78-4.75(m,1H),4.67-4.65(m,1H),4.0-3.96(m,4H),3.79-3.77(m,1H),2.97-2.91(m,1H),2.75-2.70(m,2H),2.46-2.39(m,2H),2.01-1.92(m,1H),1.82-1.76(m,3H),1.60-1.57(m,1H),1.50-1.49(m,2H),1.35-1.30(m,4H),1.26-1.21(m,2H),1.16-1.07(m,3H),1.07-0.98(m,9H),0.85-0.82(m,1H)；19F NMR:δppm-85.10(3F)；MS:MS m/z 841.2(M+-1)。
化合物28：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.20-8.18(dd,J＝8.4和1.2Hz,1H),7.79-7.76(dd,J＝7.6和1.2Hz,1H),7.70(s,1H),7.49-7.45(tb,J＝8.0Hz,1H),7.22-7.20(sb,1H),5.84-5.82(m,1H),5.73.5.71(m,1H),5.10-5.05(m,1H),4.72-4.68(m,1H),4.58-4.55(m,1H),4.09-4.01(m,2H),3.96(s,3H),2.93-2.91(m,1H),2.75-2.68(m,2H),2.51-2.45(m,2H),1.99-1.95(m,2H),1.74-1.70(m,2H),1.62-1.59(m,2H),1.49-1.43(m,4H),1.35-1.30(m,4H),1.18-1.05(m,9H),0.94-0.(m,3H)；19FNMR:δppm-85.04(3F)；MS:MS m/z 841.2(M+-1)。
方案：
(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙基甲酸乙酯盐酸盐的制备
将(1R,2S)-1-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙烯基环丙基甲酸乙酯(按照WO03/099274第53-59页所述程序来制备)(1.0g,4.4mmol)在HCl/乙醇(10mL)中的溶液在70℃搅拌过夜。减压蒸发溶剂并将残余物用乙醚洗涤，得到粗化合物，其为半固体。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。MS:MS m/z156(M++1)。
步骤1：(1R,2S)-1-((2S,4R)-1-((3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-((5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-2-甲酰氨基)-2-乙烯基环丙基甲酸乙酯的制备：
按照与针对((3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨甲酰基)-4-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-基)-3,5-二甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯所述的程序类似的程序，得到(1R,2S)-1-((2S,4R)-1-((3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-((5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-2-甲酰氨基)-2-乙烯基环丙基甲酸乙酯。MS:MS m/z 742.3(M++1)。
步骤2：(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酸乙酯的制备：
按照针对化合物1和2所述的通用程序并具有以下变动：不对非对映异构体产物进行分离。MS:MS m/z 714(M++1)。
步骤3：(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酸的制备：
在室温向(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酸乙酯(400mg,0.56mmol)在THF/水(1:1)中的溶液中先后加入LiOH(235mg,5.61mmol)和5mL甲醇。将反应混合物在室温搅拌过夜。减压除去溶剂且将残余物用水稀释并通过1.5N HCl水溶液来酸化。将水溶液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到所期望的产物(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酸，其为非对映异构体混合物(310mg,81％)。MS:MSm/z 686.3(M++1)。
步骤4：化合物29的制备：
在室温向(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酸(300mg,0.43mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(CDI,92mg,0.57mmol)。将反应物料在50℃加热2h。向该热溶液中先后加入1-氟环丙烷-1-磺酰胺TFA(166mg,0.65mmol)和DBU(135mg,0.87mmol)。将所得溶液在50℃搅拌过夜。将反应物料用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到所期望的产物，其为非对映异构体混合物。通过HPLC来分离非对映异构体混合物，得到所期望的产物化合物29(110mg,33％)。((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-氟环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 808.2(M++1)。
化合物30的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物30。
化合物30：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-氟环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.18-8.18(dd,J＝8.2Hz和1.2,1H),7.78-7.76(dd,J＝7.6和1.2Hz,1H),716(sb,1H),7.49-7.45(t,J＝8Hz,1H),7.27-7.25(db,1H),5.83(m,1H),5.60-5.58(m,1H),4.77-4.74(m,1H),4.64-4.56(m,1H),4.01-4.0(m,1H),4.98(s,3H),3.81-3.77(m,1H),2.77-2.72(m,2H),2.45-2-39(m,2H),1.99-1.59(m,7H),1.55-1.39(m,5H),1.38-1.20(m,6H),1.04-0.91(m,7H),0.87-0.76(m,1H)；19F NMR:δppm-85.10(3F),193.21(1F)；MS:MS m/z860.9(M++1)。
化合物31的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物31。
化合物31：((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-4-环丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.15-8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.71-7.67(m,1H),7.44-7.39(m,1H),5.80(m,1H),5.62-5.55(m,1H),5.05-5.01(m,1H),4.74-4.71(m,1H),4.64-4.50(m,1H),4.11-3.79(m,3H),2.91-2.88(m,1H),2.72-2.65(m,2H),2.43-2-37(m,2H),1.95-1.82(m,2H),1.81-1.70(m,2H),1.69-1.35(m,4H),1.34-1.20(m,4H),1.19-1.13(m,4H),1.12-1.03(m,9H),1.12-0.92(m,5H),0.92-0.8(m,4H)；MS:MS m/z 815.3(M++1)。
化合物32的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物32。
化合物32：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-4-环丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.17-8.15(dd,J＝8.4Hz和1.2,1H),8.0(sb,1H),7.76-7.74(dd,J＝7.6和1.2Hz,1H),7.47-7.43(t,J＝8Hz,1H),5.88(m,1H),5.64-5.60(m,1H),5.08-5.03(m,1H),4.81-4.76(m,1H),4.67-4.56(m,1H),4.0-3.94(m,2H),3.80-3.77(m,1H),2.94-2.72(m,1H),2.78-2-66(m,2H),2.48-2.32(m,2H),2.05-1.90(m,1H),1.89-1.77(m,3H),1.63-1.55(m,1H),1.53-1.42(m,2H),1.38-1.22(m,6H),1.20-1.06(m,3H),1.02-0.96(m,6H),0.94-0.90(3H),0.9-0.8(6H)；19F NMR:δppm-85.10(3F)；MS:MS m/z866.0(M+-2)。
(1-(羟基甲基)环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯的制备
在-78℃历时30min向环丙基磺酰基氨基甲酸叔丁酯(30g,136mmol)在750mL THF中的溶液中滴加丁基锂(1.6M在己烷中的溶液,212mL,339mmol)并将所得混合物在-78℃搅拌1h。由多聚甲醛产生甲醛气体(通过在180℃加热)并在-30℃鼓入到上述反应物料中且保持30min。将反应混合物在相同温度搅拌1h，然后温热至室温。将反应混合物用氯化铵水溶液淬灭并用水稀释。用乙酸乙酯洗涤所得物料且将水层酸化至pH～2并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用硫酸钠干燥并减压蒸发，得到所期望的化合物(27g,79％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 10.90(sb,1H),4.95(sb,1H),3.75(s,2H),1.42(s,9H),1.27(m,2H),1.08(m,2H)。
1-氟甲基环丙基磺酰基氨基甲酸叔丁酯的制备
将1-羟基甲基环丙基磺酰基氨基甲酸叔丁酯(26g,103mmol)在DCM(300mL)中的溶液冷却至-78℃。向该溶液中加入DAST(41mL,310mmol)并将反应物料在相同温度搅拌30min。将反应物料用1N NaOH水溶液淬灭。分离有机层并使用1.5N HCl溶液将水层酸化至pH～2。将水溶液用DCM(50mL×4)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发，得到所期望的化合物(19g,72％)，其为胶状物质。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm11.25(sb,1H),4.75(s,1H),4.63(s,1H),1.44(s,9H),1.28(m,2H),1.07(m,2H).19F NMR:-211.7(1F)。
1-氟甲基环丙烷-1-磺酰胺的制备：
在室温向1-氟甲基环丙基磺酰基氨基甲酸叔丁酯(19g,75mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中加入TFA(50mL)。将反应物料在室温搅拌1h。减压蒸发溶剂并将残余物用己烷稀释。将所析出的固体过滤并用己烷洗涤，得到纯化合物(11g,96％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm6.98(sb,2H),4.75(s,1H),4.63(s,1H),1.28(m,2H),1.08(m,2H).19F NMR:-211.74(1F)。
(1R,2S)-1-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酸叔丁酯的制备
向(1R,2S)-1-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙烯基环丙基甲酸(7.5g,33mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入CDI(10.69g,66mmol)并将反应物料在55℃加热4h。向该反应物料中先后加入1-氟甲基环丙烷-1-磺酰胺(6.5g,42.9mmol)和DBU(6mL,42.9mmol)。将反应混合物在55℃搅拌18h。减压蒸发溶剂且将残余物用水洗涤并使用1.5N HCl溶液酸化至pH～2。将所析出的固体过滤并用水洗涤，得到所期望的化合物(11.5g,96％)，其为灰白色固体。MS:MS m/z361.4(M+-1)。
(1R,2S)-1-氨基-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙基甲酰胺盐酸盐的制备：
将(1R,2S)-1-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酸叔丁酯(11.5g,31.7mmol)在4N HCl/二噁烷(100mL)中的溶液在室温搅拌1h。减压蒸发溶剂并将残余物用乙醚洗涤，得到粗化合物(6g,72％)。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。MS:MS m/z 263.14(M++1)
4-氯-2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉的制备
在室温在氮气气氛下向2,4-二氯-7-甲氧基喹啉(1g,4.3mmol)在二噁烷/水(8:2)中的脱气溶液中先后加入4-异丙氧基苯基硼酸(870mg,4.82mmol)、碳酸钾(1.2g,8.7mmol)和Pd(PPh3)4(253mg,0.22mmol)。将反应物料在90℃加热18h。减压除去溶剂且将残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱来纯化粗化合物，得到4-氯-2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉(1.2g,85％)，其为灰白色固体。MS:MS m/z 328.7(M++1)。
方案
步骤1：(2S,3R)-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基氨甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,5-二甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备：
在室温向(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(5.7g,13.82mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液中先后加入HATU(5.78g,15.2毫摩尔)和DIPEA(7.13mL,41.4毫摩尔)。将反应物料在相同温度搅拌10min。向反应物料中加入(1R,2S)-1-氨基-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙基甲酰胺盐酸盐(4.34g,16.58毫摩尔)并在室温搅拌6h。将反应物料用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(5％甲醇/氯仿)来纯化粗化合物，得到6.6g(73％)所期望的产物，其为白色固体。MS:MS m/z 658.3(M++1)。
步骤2：((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-羟基-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
在室温在氮气气氛下向(2S,3R)-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基氨甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,5-二甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.8g,4.26毫摩尔)在二氯乙烷(200mL)中的脱气溶液中加入Grubbs第II代催化剂(280mg)。将反应物料在95℃加热过夜。减压蒸发溶剂并通过硅胶色谱(5％甲醇/氯仿)来纯化所得残余物，得到所期望的化合物(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-羟基-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯(1.87g,70％)，其为浅黄色(pale yellow)结晶固体。MS:MS m/z 629.3(M++1)。
步骤3：(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯的制备
在室温在氮气气氛下向((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-羟基-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.238毫摩尔)和4-氯-2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉(93mg,0.284毫摩尔)在DMSO(8mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(133mg,1.19mmol,1M在THF中的溶液,1.2mL)。将反应混合物在室温搅拌2h。将反应物料用枸橼酸水溶液淬灭并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机层用水和盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过HPLC来纯化粗化合物，得到130mg(60％)所期望的化合物(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体。MS:MS m/z921.5(M++1)。
步骤4：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-2-(2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺盐酸盐的制备
将(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯(130mg,0.14毫摩尔)的溶液加到HCl在二噁烷中的溶液(4N,5mL)中并将溶液在室温搅拌30min。减压蒸发溶剂，得到粗化合物。将粗化合物用乙醚洗涤，得到(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-2-(2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺盐酸盐(100mg,90％)，其为灰白色固体。MS:MSm/z 821.3(M++1)。
步骤5：化合物4148的制备
化合物4148
在室温向(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-2-(2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺盐酸盐(100mg,0.16mmol)在DCM(4mL)中的溶液中先后加入DIPEA(0.06mL,0.48毫摩尔)和碳酸吡啶-2-基酯·(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)酯(32.12mg,0.16毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌30min。将反应物料用DCM稀释并用水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物。通过HPLC来纯化粗化合物，得到化合物4148(30mg,26％)，其为白色固体。
化合物4148：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.08-8.06(d,J＝9.2Hz,1H),8.03-8.01(d,J＝8.8Hz,2H),7.40-7.39(m,1H),7.24(s,1H),7.10-7.08(d,J＝8.8,Hz,2H),7.06(m,1H),5.62(m,2H),4.92-4.84(m,1H),4.77-7.73(m,2H),4.64-4.62(m,4H),4.10(m,1H),3.97(s,3H),3.89-3.86(m,1H),2.85-2.79(m,1H),2.78-2.68(m,1H),2.55-2.2.35(m,2H),2.05-1.74(m,6H),1.73-1.69(m,3H),1.59-1.56(m,9H),1.48-1.38(m,4H),1.27-1.19(m,9H),1.03-0.98(m,1H)；MS:MS m/z974.4(M++1)。
方案：
步骤1：(S)-5-甲基壬-8-烯-3-醇的制备
将镁条(3.03g,125毫摩尔)置于无水THF(100mL)中并在室温加入少量碘(100mg)。向该反应物料中加入5-溴己-1-烯(20.37g,125毫摩尔)在THF(200mL)中的溶液。用空气加热枪加热反应物料以引发反应。在-78℃通过套管将该试剂转移到(S)-2-乙基环氧乙烷(6.05g,83mmol)和溴化亚铜(1.19g,8.32mmol)在THF(100mL)中的溶液中。使反应物料达到室温并搅拌过夜。将反应物料用饱和氯化铵水溶液淬灭并用乙醚(200mL×3)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并在室温浓缩，得到粗化合物。通过柱色谱(硅胶,10％TBME/石油醚)来纯化粗化合物，得到(S)-5-甲基壬-8-烯-3-醇(9.5g,73.1％)，其为油状液体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.87-0.97(m,6H),1.22-1.32(m,4H),1.52-1.72(m,2H),1.90-2.29(m,2H),3.38-3.45(m,2H),4.16-4.19(m,1H),4.91-5.02(m,2H),5.75-5.82(m,1H)。
步骤2：4-甲基苯磺酸(S)-5-甲基壬-8-烯-3-基酯的制备
向(S)-5-甲基壬-8-烯-3-醇(9.5g,60.8毫摩尔)在DCM(100mL)中的溶液中先后加入吡啶(20mL)和DMAP(0.74g,6.08毫摩尔)并将溶液搅拌10min。在0℃向反应物料中加入对甲苯磺酰氯(17.39g,91毫摩尔)。使反应物料达到室温并搅拌过夜。减压除去溶剂并用乙酸乙酯(100mL)稀释残余物。将有机溶液用1.5N HCl水溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物(15g,79％)。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。MS:MS m/z 328.4(M++18)。
步骤3：(3R)-2-(二苯基亚甲基氨基)-3-乙基-5-甲基壬-8-烯酸乙酯的制备
在0℃向4-甲基苯磺酸(S)-5-甲基壬-8-烯-3-基酯(15g,48.3毫摩尔)和N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯(15.5g,58.0毫摩尔)在甲苯(150mL)中的溶液中加入LiHMDS(72.5mL,72.5毫摩尔,1M在THF中的溶液)。使反应物料达到室温并在110℃加热2h。将反应物料冷却至室温，用水淬灭并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物(7.0g,35.7％)。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。MS:MS m/z406.4(M++1)。
步骤4：(3R)-2-氨基-3-乙基-5-甲基壬-8-烯酸乙酯盐酸盐的制备
向(3R)-2-(二苯基亚甲基氨基)-3-乙基-5-甲基壬-8-烯酸乙酯(7g,17.26毫摩尔)在乙醚(20mL)中的溶液中加入1.5N HCl水溶液(100mL)并将反应物料在室温搅拌过夜。将反应物料用乙醚(100mL)洗涤。使用饱和碳酸氢钠溶液将水溶液碱化并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物(2.6g,62.4％)。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。MS:MS m/z 242.4(M++1)。
步骤5：(3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-乙基-5-甲基壬-8-烯酸乙酯的制备
在室温向(3R)-2-氨基-3-乙基-5-甲基壬-8-烯酸乙酯盐酸盐(2.99g,10.77毫摩尔)在DCM(20mL)中的溶液中先后加入DIPEA(1.08mL,10.77毫摩尔)和(BOC)2O(2.39mL,10.77毫摩尔)。将反应物料在室温搅拌过夜。将反应物料用DCM稀释并用水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过柱色谱(硅胶,20％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到2.3g(62.5％)(3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-乙基-5-甲基壬-8-烯酸乙酯，其为油状液体。MS:MS m/z 342.4(M++1)。
步骤6：(3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-乙基-5-甲基壬-8-烯酸的制备
在室温向(3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-乙基-5-甲基壬-8-烯酸乙酯(2.3g,6.74毫摩尔)在THF/水(50mL,1:1)中的溶液中先后加入甲醇(10mL)和LiOH(0.84g,20.21毫摩尔)。将反应物料在室温搅拌过夜。减压除去溶剂并用水(10mL)稀释残余物。将水溶液用1.5N HCl水溶液酸化至pH～3并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过柱色谱(硅胶,2％甲醇/DCM)来纯化粗化合物，得到1.5g(71％)中间体9，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.27-1.09(m,8H),1.02-1.35(m,3H),1.39(s,11H),1.91-1.97(m,1H),1.99-2.02(m,2H),4.03-4.12(m,1H),4.90-5.03(m,2H),5.74-5.84(m,1H),6.80-6.83(m,1H),12.47(sb,1H)。
步骤7：(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-乙基-5-甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯的制备
在室温向(3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-乙基-5-甲基壬-8-烯酸(2g,6.38毫摩尔)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中先后加入DIPEA(1.93mL,19.19毫摩尔)、HATU(2.42g,6.38毫摩尔)和(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.15g,6.38毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌2h。将反应物料用DCM稀释并用水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗化合物。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化(1.5g,53.4％)。MS:MS m/z 441.6(M++1)。
步骤8：(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-乙基-5-甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸的制备
在室温向(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-乙基-5-甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.5g,3.40毫摩尔)在THF/水(16mL,1:1)中的溶液中先后加入LiOH(286mg,6.80毫摩尔)和3mL甲醇。将反应物料在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂且将残余物用水稀释并用1.5N HCl水溶液酸化。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取水溶液。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到所期望的产物(1.3g,90％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 0.81-0.93(m,6H),1.12-1.29(m,5H),1.30-1.50(m,11H),1.71-1.80(m,2H),1.91-2.51(m,4H),3.57-3.59(m,1H),4.27-4.35(m,3H),4.92-4.97(m,2H),5.01-5.15(m,1H),5.74-5.79(m,1H),6.30-6.80(m,1H),12.50(sb,1H).MS:MS m/z 427.6(M++1)。
步骤9：(2S,3R)-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基氨甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-乙基-5-甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备：
在室温向(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-乙基-5-甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(1.3g,3.05毫摩尔)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中先后加入HATU(1.15g,3.05毫摩尔)和DIPEA(1.6mL,9.13毫摩尔)。将反应物料在相同温度搅拌10min。向反应物料中加入(1R,2S)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙基甲酰胺(1.22g,3.05毫摩尔)并在室温搅拌1h。将反应物料用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(6％甲醇/氯仿)来纯化粗化合物，得到1.7g(87％)所期望的产物，其为白色固体。MS:MS m/z 639.55(M++1)。
步骤10：(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-7-乙基-2-羟基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯的制备
在室温在氮气气氛下向(2S,3R)-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基氨甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-乙基-5-甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.7g,2.66毫摩尔)在二氯乙烷(100mL)中的脱气溶液中加入Grubbs第II代催化剂(266mg,10％w/w)。将反应物料在95℃加热过夜。减压蒸发溶剂并通过硅胶色谱(5％甲醇/氯仿)来纯化残余物，得到所期望的产物(770mg,47.4％)，其为浅黄色结晶固体。MS:MS m/z609.20(M+-1)。
1-氟-4-甲氧基异喹啉的制备
步骤1：1-氯-4-甲氧基异喹啉的制备
在0℃向1-氯异喹啉-4-醇(5.0g,27.8mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中加入TMS-重氮甲烷(12.73g,111.2mmol)。使反应混合物达到室温并搅拌2h。减压蒸发溶剂，得到粗化合物。通过硅胶色谱来纯化粗化合物，得到1-氯-4-甲氧基异喹啉(2.5g,46.4％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.29-8.17(m,2H),7.97(s,1H),7.91-7.82(m,2H),4.05(s,3H)；MS:MS m/z194.7(M++1)。
步骤2：1-氟-4-甲氧基异喹啉的制备
在室温向1-氯-4-甲氧基异喹啉(2.5g,12.91mmol)在DMSO中的溶液中加入氟化铯(4.01g,25.82mmol)。将反应容器(压力管)密封并在145℃加热18h。将反应物料用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(700mg,62％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.10(m,1H),8.08(m,1H),7.78-7.75(m,1H),7.69-7.65(m,1H),7.49(m,1H),4.04(s,3H)；19F NMR:δppm-78.66(1F)；MS:MS m/z 178.1(M++1)。
1-氟-4-乙氧基异喹啉的制备
步骤1：1-氯-4-乙氧基异喹啉的制备
在室温向1-氯异喹啉-4-醇(1.0g,5.5mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中先后加入K2CO3(2.3g,16.7mmol)和碘乙烷(0.87ml,11.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂且将残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱来纯化粗化合物，得到1-氯-4-乙氧基异喹啉(0.7g,62％)，其为灰白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.26-8.24(m,2H),7.79(s,1H),7.76-7.26(m,2H),4.29-4.24(q,J＝6.8Hz,2H),1.58-1.54(t,J＝6.8Hz,3H)；MS:MS m/z207.7(M++1)。
步骤2：1-氟-4-乙氧基异喹啉的制备
在室温向1-氯-4-乙氧基异喹啉(4.8g,23.12mmol)在DMSO中的溶液中加入氟化铯(6.9g,46.24mmol)。将反应容器(压力管)密封并在145℃加热18h。将反应物料用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(2.6g,58.8％)，其为白色固体。MS:MS m/z 192.3(M++1)。
方案：1-氟-4-环丙氧基异喹啉的制备
步骤1：1-氯-4-环丙氧基异喹啉的制备
在室温向1-氯异喹啉-4-醇(1.0g,55.7mmol)在DMF(20ml)中的溶液中先后加入Cs2CO3(2.72g,8.35mmol)和溴代环丙烷(6.74g,55.7mmol)。将反应容器(压力管)密封并在145℃加热18h。将反应物料用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(0.4g,32.7％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.22-8.24(m,2H),8.14(s,1H),8.14-8.12(m,1H),7.74-7.67(m,2H),4.00-3.95(m,1H),0.92-0.90(m,4H)；MS:MS m/z 220.0(M++1)。
步骤2：1-氟-4-环丙氧基异喹啉的制备
在室温向1-氯-4-环丙氧基异喹啉(2.3g,10.47mmol)在DMSO(20ml)中的溶液中加入氟化铯(6.36g,41.9mmol)。将反应容器(压力管)密封并在145℃加热18h。将反应物料用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(0.8g,37.6％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.09-8.07(m,2H),7.83(s,1H),7.76-7.71(m,1H),7.67-7.63(m,1H),3.96-3.94(m,1H),0.90-0.89(m,4H)；19F NMR:δppm-78.58(1F)；MS:MS m/z 204.2(M++1)。
方案：1-氯-4-甲基异喹啉的制备：
步骤1：4-甲基异喹啉的制备
在室温向4-溴异喹啉(1g,4.81mmol)在THF(20ml)中的溶液中先后加入[1,3-二(二苯基膦基)丙烷]二氯化镍(II)(0.026g,0.048mmol)和甲基溴化镁的乙醚溶液(1.923ml,5.77mmol)。将反应物料在相同温度搅拌18h。将反应混合物用1N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(5％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(0.6g,78％)，其为油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 9.15(s,1H),8.37(s,1H),8.13-8.11(d,J＝8Hz 1H),8.05-8.03(d,J＝8Hz,1H),7.83(t,J＝8Hz,1H),7.71(t,J＝8Hz,1H)2.59(s,3H)；GC-MS:MS m/z143(M+)。
步骤2：4-甲基异喹啉-2-氧化物的制备
在室温向4-甲基异喹啉(0.6g,4.19mmol)在DCM(20ml)中的溶液中加入m-CPBA(间氯过氧苯甲酸)(2.169g,12.57mmol)。将反应物料在相同温度搅拌18h。将反应物料用DCM稀释并用水萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到所期望的化合物(0.65g,88％)，其为半固体。粗化合物无需进一步纯化即使用。
步骤3：1-氯-4-甲基异喹啉的制备
将4-甲基异喹啉-2-氧化物(0.65g,4.08mmol)在POCl3(6ml)中的溶液回流18h。减压蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(10％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(0.17g,18.75％)，其为油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm8.14-8.12(d,J＝8Hz,1H),7.97(s,1H),7.95-7.93(d,J＝8Hz,1H),7.86(t,J＝4Hz,1H),7.84(t,J＝8Hz,1H),2.59(s,3H)；MS:MS m/z 178.2(M++1)。
方案：1-氯-4-环丙基异喹啉的制备：
步骤1：4-环丙基异喹啉的制备
向4-溴异喹啉(0.5g,2.403mmol)和环丙基硼酸(0.248g,2.88mmol)在甲苯/水(11ml,10:1)中的溶液中先后加入磷酸钾(1.02g,4.81mmol)、三环己基膦(0.067g,0.240mmol)和二乙酸钯(II)(0.027g,0.120mmol)。将反应物料在100℃加热并搅拌过夜。将反应物料用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(10％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(0.4g,93％)，其为油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 9.12(s,1H),8.34-8.32(d,J＝8Hz,1H),8.31(s,1H),7.98-7.96(d,J＝8Hz,1H),7.76(t,J＝4Hz,1H),7.62(t,J＝4Hz,1H),2.23(s,1H),1.11(t,J＝4Hz,2H),0.82(t,J＝8Hz,2H)。
步骤2：4-环丙基异喹啉-2-氧化物的制备
在室温向4-环丙基异喹啉(0.4g,2.364mmol)在DCM(10ml)中的溶液中加入m-CPBA(1.224g,7.09mmol)。将反应物料在相同温度搅拌18h。将反应物料用DCM稀释并用水和碳酸氢钠水溶液洗涤。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到所期望的化合物(0.35g,80％)，其为固体。粗化合物无需进一步纯化即使用。
步骤3：1-氯-4-环丙基异喹啉的制备
将4-环丙基异喹啉-2-氧化物(0.3g,1.620mmol)在POCl3(15ml)中的溶液回流过夜。减压蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(10％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(0.02g,5.76％)，其为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.37-8.35(d,J＝8Hz,2H),8.08(s,1H),7.81(t,J＝8Hz,1H),7.70(t,J＝4Hz,1H),2.18(m,1H),1.11(t,J＝4Hz,2H),0.80(t,J＝8Hz,2H)；MS:MS m/z204.28(M++1)。
方案：1-氯-7-氟-4-甲氧基异喹啉的制备
步骤1：(E)-3-(4-氟苯基)丙烯酰基叠氮的制备
在室温向(E)-3-(4-氟苯基)丙烯酸(25g,150mmol)在苯(120mL)中的溶液中先后加入三乙胺(30.5g,301mmol)和DPPA(41.4g,150mmol)。将反应物料在相同温度搅拌18h。减压蒸发溶剂且将残余物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗化合物。通过使用10％乙酸乙酯/石油醚作为流动相的常规柱色谱(硅胶,60-120目)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物，其为白色固体(26g,90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.73-7.69(d,J＝16Hz,1H),7.55-7.51(m,2H),7.11-7.07(m,2H),6.36-6.32(d,J＝16Hz,1H)。
步骤2：7-氟异喹啉-1(2H)-酮的制备
向热的(125℃)二苯醚(25ml)中逐份加入(E)-3-(4-氟苯基)丙烯酰基叠氮(5g,26.2mmol)。将反应混合物在250℃加热4h。将反应物料冷却至室温并用石油醚稀释。过滤所析出的固体，用石油醚洗涤，得到粗化合物(2.45g,57％)。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.96-7.93(m,1H),7.76-7.72(m,1H),7.56-7.51(m,1H),7.18-7.16(m,1H),6.72-6.70(m,1H)；MS:MS m/z 164.1(M++1)。
步骤3：7-氟-4-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮的制备
在室温向7-氟异喹啉-1(2H)-酮(11g,67.4mmol)在甲醇中的溶液中先后加入二乙酸碘苯(21.7g,67.4mmol)和甲磺酸(7.78g,81mmol)。将反应物料加热回流3h。蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。将所析出的固体过滤并用水洗涤，得到粗化合物(11g,84％)，其为浅红色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.06-8.04(m,1H),7.96-7.93(m,1H),7.62-7.54(m,2H),6.74(s,1H),3.89(s,3H)；MS:MS m/z 194.1(M++1)。
步骤4：1-氯-7-氟-4-甲氧基异喹啉的制备
将7-氟-4-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(11g,56.9mmol)在POCl3(100ml)中的溶液回流18h。减压蒸发溶剂并将残余物用冷水稀释。将水溶液用固体碳酸钠碱化并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(20％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(2.9g,24％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.36-8.32(m,1H),7.93-7.90(m,1H),7.88(s,1H),7.70-7.65(m,1H),4.11(s,3H)；MS:MS m/z 212.1(M++1)。
方案：1,7-二氟-4-甲氧基异喹啉的制备
在室温向1-氯-7-氟-4-甲氧基异喹啉(3.7g,17.48mmol)在DMSO中的溶液中加入氟化铯(10.26g,69.9mmol)。将反应容器(压力管)密封并在145℃加热18h。将反应物料用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(1.7g,49％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.20-8.18(m,1H),7.69-7.66(m,1H),7.54-7.47(m,1H),7.46(s,1H),4.04(s,3H)；19F NMR:δppm 109.65(1F),-78.53(1F)；MS:MS m/z 196.1(M++1)。
方案：1,7-二氟-4-环丙氧基异喹啉的制备
方案：1,7-二氟-4-环丙氧基异喹啉的制备
步骤1：1-氯-7-氟-4-羟基异喹啉的制备
在0℃向1-氯-7-氟-4-甲氧基异喹啉(0.75g,3.54mmol)在DCM(10ml)中的溶液中滴加BBr3(6.22g,24.81mmol)。将反应物料回流5h。将残余物冷却并用甲醇淬灭。减压蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。过滤所析出的固体，用水洗涤，得到粗化合物(0.65g,93％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.36-8.33(m,1H),7.89-7.86(d,J＝12Hz,1H),7.76(s,1H),7.64(t,J＝10Hz,1H)；MS:MS m/z 198.0(M++1)。
步骤2：1-氯-7-氟-4-环丙氧基异喹啉的制备
在室温向1-氯-7-氟异喹啉-4-醇(1g,5.06mmol)在DMF(5mL)中的溶液中先后加入Cs2CO3(4.95g,15.18mmol)和溴代环丙烷(1.2mL,15.18mmol)。将反应容器(压力管)密封并在145℃加热18h。将反应物料用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(0.24g,20％)，其为黄色固体。
步骤3：1,7-二氟-4-环丙氧基异喹啉的制备
在室温向1-氯-7-氟-4-环丙氧基异喹啉(0.24g,1.01mmol)在DMSO(2ml)中的溶液中加入氟化铯(0.38g,2.52mmol)。将反应容器(压力管)密封并在145℃加热18h。将反应物料用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(0.15g 67％)，其为白色固体。
方案：1-氟-4-乙氧基-7-氟异喹啉的制备
步骤1：1-氯-7-氟-4-羟基异喹啉的制备
在0℃向1-氯-7-氟-4-甲氧基异喹啉(0.75g,3.54mmol)在DCM(10ml)中的溶液中滴加BBr3(6.22g,24.81mmol)。将反应物料回流5h。将残余物冷却并用甲醇淬灭。减压蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。过滤所析出的固体，用水洗涤，得到粗化合物(0.65g,93％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.36-8.33(m,1H),7.89-7.86(d,J＝12Hz,1H),7.76(s,1H),7.64(t,J＝10Hz,1H)；MS:MS m/z 198.0(M++1)。
步骤2：1-氯-7-氟-4-乙氧基异喹啉的制备
在室温向1-氯-7-氟异喹啉-4-醇(0.5g,2.53mmol)在乙腈(10ml)中的溶液中先后加入K2CO3(700mg,5.06mmol)和碘乙烷(475mg,3.04mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂且将残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱来纯化粗化合物，得到1-氯-7-氟-4-乙氧基异喹啉(400mg 70％)，其为灰白色固体。
步骤3：1,7-二氟-4-乙氧基异喹啉的制备
在室温向1-氯-7-氟-4-乙氧基异喹啉(0.2g,0.88mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中加入氟化铯(0.37g,2.21mmol)。将反应容器(压力管)密封并在145℃加热18h。将反应物料用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(120mg,65％)，其为白色固体。MS:MS m/z(M++1)。
方案：1-氯-7-氟-4-环丙基甲氧基异喹啉的制备
在室温向1-氯-7-氟-4-羟基异喹啉(1.0g,5.06mmol)在乙腈(10ml)中的溶液中先后加入K2CO3(2g,15.18mmol)和环丙基甲基溴(1.36g,10.12mmol)。将反应混合物加热至50℃且保持2小时。减压除去溶剂且将残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱来纯化粗化合物，得到1-氯-7-氟-4-环丙基甲氧基异喹啉(0.7g,55％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.38-8.34(q,J＝8Hz,1H),7.89-7.86(d,J＝12Hz,1H),7.81(s,1H),7.65(t,J＝10Hz,1H),4.11-4.09(d,J＝8Hz,2H),1.43-1.37(m,1H),0.72-0.67(m,2H),0.46-0.39(m,2H)；MS:MS m/z 252.0(M++1)。
1,7-二氟-4-环丙基甲氧基异喹啉的制备
在室温向1-氯-4-(环丙基甲氧基)-7-氟异喹啉(0.7g,2.78mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中加入氟化铯(1.0g,6.95mmol)。将反应容器(压力管)密封并在145℃加热18h。将反应物料用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(0.43g,65％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.35-8.33(m,1H),7.77-7.74(d,J＝12Hz,1H)7.73(t,J＝8Hz,1H),7.52-7.51(d,J＝4Hz,1H),4.10-4.08(d,J＝8Hz,2H),1.42-1.40(m,1H),0.74-0.69(m,2H),0.49-0.46(m,2H)；MS:MS m/z 237.0(M++1)。
方案：1,7-二氟-6-甲氧基异喹啉的制备
步骤1：(E)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙烯酸的制备
在室温向4-氟-3-甲氧基苯甲醛(30g,195mmol)在吡啶(134ml)和哌啶(4.12ml)中的溶液中加入丙二酸(30.4g,292mmol)。将反应物料回流18h。减压蒸发溶剂并用1.5N HCl溶液将残余物酸化。过滤所析出的固体，用石油醚洗涤，得到粗化合物(37g,97％)，其为白色固体。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 12.37(s,1H),7.59-7.55(d,J＝16Hz,1H),7.53(s,1H),7.26-7.22(m,2H),6.59-6.55(d,J＝16Hz,1H),3.89(s,3H)；MS:MS m/z 195.0(M+-1)。
步骤2：(E)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙烯酰基叠氮的制备
在室温向(E)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙烯酸(5g,25.5mmol)在苯(30ml)中的溶液中先后加入三乙胺(5.16g,51mmol)和DPPA(7.01g,25.5mmol)。将反应物料在相同温度搅拌18h。减压蒸发溶剂且将残余物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗化合物。通过使用10％乙酸乙酯/石油醚作为流动相的常规柱色谱(硅胶,60-120目)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物，其为白色固体(4g,71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.70-7.66(d,J＝16Hz,1H),7.12-7.07(m,3H),6.35-6.31(d,J＝16Hz,1H),3.92(s,3H)。
步骤3：7-氟-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮的制备
向热的(125℃)二苯醚(20ml)中逐份加入(E)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙烯酰基叠氮(4g,18.08mmol)。将反应混合物在250℃加热4h。将反应物料冷却至室温并用石油醚稀释。过滤所析出的固体，用石油醚洗涤，得到粗化合物(3.1g,89％)。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。MS:MS m/z194.1(M++1)。
步骤4：1-氯-7-氟-6-甲氧基异喹啉的制备
将7-氟-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(3.1g,16.05mmol)在POCl3(25ml)中的溶液回流18h。减压蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(20％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(1.9g,55％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.22-8.20(d,J＝8Hz,1H),7.97-7.94(m,1H),7.49-7.48(m,1H),7.18-7.16(d,J＝8Hz,1H),4.04(s,3H)；MS:MS m/z 211.7(M++1)。
步骤5：1,7-二氟-6-甲氧基异喹啉的制备
在室温向1-氯-7-氟-6-甲氧基异喹啉(1.5g,7.09mmol)在DMSO中的溶液中加入氟化铯(2.15g,14.18mmol)。将反应容器(压力管)密封并在145℃加热18h。将反应物料用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(950mg,68％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.0-7.98(m,1H),7.77-7.74(d,J＝12Hz,1H),7.42-7.40(m,1H),7.21-7.19(m,1H),4.04(s,3H)；19F NMR:δppm-129.05(1F),-71.98(1F)；MS:MS m/z196.1(M++1)。
方案：1-氯-4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉的制备
步骤1：(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰基叠氮的制备
在室温向(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酸(15g,84mmol)在苯(100ml)中的溶液中先后加入三乙胺(11.73ml,84mmol)和DPPA(23.17g,84mmol)。将反应物料在相同温度搅拌18h。减压蒸发溶剂且将残余物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗化合物。通过使用10％乙酸乙酯/石油醚作为流动相的常规柱色谱(硅胶,60-120目)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物，其为白色固体(15g,88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.75-7.70(d,J＝20Hz,1H),7.36-6.97(m,4H),6.45-6.40(d,J＝20Hz,1H),3.85(s,3H)。
步骤2：6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮的制备
向(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰基叠氮(2.0g,9.84mmol)在1,2-二氯苯(10ml)中的溶液中加入乙酸汞(0.031g,0.098mmol)。将反应混合物在120℃加热并在该温度搅拌5分钟，然后将其加热至180℃且保持1h。将反应物料冷却至室温并用石油醚稀释。过滤所析出的固体，用石油醚洗涤，得到粗化合物(1.2g,69.6％)。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 11.03(s,1H),8.08-8.06(d,J＝8Hz,1H),7.14-7.03(m,3H),6.48-6.46(d,J＝8Hz,1H),3.87(s,3H)；MS:MS m/z176.1(M++1)。
步骤3：4-溴-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮的制备
在室温在氩气气氛下向6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(2.5g,14.27mmol)在乙腈(10ml)中的溶液中加入NBS(2.54g,14.27mmol)。将反应物料在相同温度搅拌2小时。过滤所析出的固体，得到粗化合物(2g,55.2％)。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 11.41(s,1H),8.17-8.15(d,J＝8Hz,1H),7.53(s,1H),7.19-7.11(m,2H),3.93(s,3H)；MS:MSm/z 256.06(M++2)。
步骤4：4-溴-1-氯-6-甲氧基异喹啉的制备
将4-溴-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(1.5g,5.90mmol)在POCl3(15ml)中的溶液回流过夜。减压蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(10％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(1.1g,65％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.53(s,1H),8.27-8.24(d,J＝12Hz,1H),7.56-7.53(d,J＝12Hz,1H),7.41(s,1H),4.02(s,3H)；MS:MS m/z 273.99(M++1)。
步骤5：1-氯-6-甲氧基异喹啉-4-醇的制备
在-78℃在氮气下向4-溴-1-氯-6-甲氧基异喹啉(0.25g,0.917mmol)在THF(30ml)中的溶液中加入正丁基锂(1.147ml,1.835mmol)。将反应混合物搅拌30分钟且加入硼酸三异丙酯(0.426ml,1.835mmol)并再搅拌30分钟。向其中先后加入过氧化氢(0.273ml,8.90mmol)(30％溶液,1.5M)和氢氧化钠(0.917ml,0.917mmol)。将所得混合物在室温再搅拌1h。将反应混合物冷却至-40℃并加入亚硫酸钠水溶液(1.156g,9.17mmol)。将所得浆液用6N HCl溶液中和并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(20％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(0.13g,67.6％)，其为固体。MS:MS m/z 210.06(M++1)。
步骤6：1-氯-4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉的制备
在室温向1-氯-6-甲氧基异喹啉-4-醇(0.05g,0.239mmol)在乙腈(5ml)中的溶液中先后加入碳酸钾(0.099g,0.716mmol)和碘乙烷(0.039ml,0.477mmol)。将反应物料在相同温度搅拌18h。减压蒸发溶剂且将残余物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(10％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(0.015g,25.1％)，其为固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.14-8.12(d,J＝8Hz,1H),7.90(s,1H),7.46-7.42(m,2H),4.34-4.27(q,J＝8Hz,2H),3.95(s,3H),1.48(t,J＝10Hz,3H)。
方案：1,4-二氯-6-甲氧基异喹啉的制备
步骤1：(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰基叠氮的制备
在室温向(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酸(15g,84mmol)在苯(100ml)中的溶液中先后加入三乙胺(11.73ml,84mmol)和DPPA(23.17g,84mmol)。将反应物料在相同温度搅拌18h。减压蒸发溶剂且将残余物用水稀释，然后用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗化合物。通过使用10％乙酸乙酯/石油醚作为流动相的常规柱色谱(硅胶,60-120目)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物，其为白色固体(15g,88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.75-7.70(d,J＝20Hz,1H),7.36-6.97(m,4H),6.45-6.40(d,J＝20Hz,1H),3.85(s,3H)。
步骤2：6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮的制备
向(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰基叠氮(2.0g,9.84mmol)在1,2-二氯苯(10ml)中的溶液中加入乙酸汞(0.031g,0.098mmol)。将反应混合物在120℃加热并在该温度搅拌5分钟，然后将其加热至180℃且保持1h。将反应物料冷却至室温并用石油醚稀释。将所析出的固体过滤并用石油醚洗涤，得到粗化合物(1.2g,69.6％)。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 11.03(s,1H),8.08-8.06(d,J＝8Hz,1H),7.14-7.03(m,3H),6.48-6.46(d,J＝8Hz,1H),3.87(s,3H)；MS:MS m/z176.1(M++1)。
步骤3：4-氯-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮的制备
在80℃向6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(2.5g,14.27mmol)在乙腈(10ml)中的溶液中加入NCS(2.54g,14.27mmol)过夜。将反应物料冷却至室温并过滤所析出的固体，得到粗化合物(2g,55.2％)。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 11.41(s,1H),8.17-8.15(d,J＝8Hz,1H),7.53(s,1H),7.19-7.11(m,2H),3.93(s,3H)；MS:MS m/z 210.02(M++1)。
步骤4：1,4-二氯-6-甲氧基异喹啉的制备
将4-氯-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(1.5g,5.90mmol)在POCl3(15ml)中的溶液回流过夜。减压蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(10％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(1.1g,65.0％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.53(s,1H),8.27-8.24(d,J＝12Hz,1H),7.56-7.53(d,J＝12Hz,1H),7.41(s,1H),4.02(s,3H)；MS:MS m/z 230.03(M++2)。
方案：4-(1-氯-6-甲氧基异喹啉-4-基)吗啉和4-(1-氯-6-甲氧基异喹啉-4-基)-2,6-二甲基吗啉的制备
步骤1：(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰基叠氮的制备
在室温向(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酸(15g,84mmol)在苯(100ml)中的溶液中先后加入三乙胺(11.73ml,84mmol)和DPPA(23.17g,84mmol)。将反应物料在相同温度搅拌18h。减压蒸发溶剂且将残余物用水洗涤并用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗化合物。通过使用10％乙酸乙酯/石油醚作为流动相的常规柱色谱(硅胶,60-120目)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物，其为白色固体(15g,88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.75-7.70(d,J＝20Hz,1H),7.36-6.97(m,4H),6.45-6.40(d,J＝20Hz,1H),3.85(s,3H)。
步骤2：6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮的制备
向(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰基叠氮(2.0g,9.84mmol)在1,2-二氯苯(10ml)中的溶液中加入乙酸汞(0.031g,0.098mmol)。将反应混合物在120℃加热并在该温度搅拌5分钟，然后将其加热至180℃且保持1h，将反应物料冷却至室温并用石油醚稀释。过滤所析出的固体，用石油醚洗涤，得到粗化合物(1.2g,69.6％)。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 11.03(s,1H),8.08-8.06(d,J＝8Hz,1H),7.14-7.03(m,3H),6.48-6.46(d,J＝8Hz,1H),3.87(s,3H)；MS:MS m/z176.1(M++1)。
步骤3：4-溴-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮的制备
在室温在氩气气氛下向6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(2.5g,14.27mmol)在乙腈(10ml)中的溶液中加入NBS(2.54g,14.27mmol)。将反应物料在相同温度搅拌2h。过滤所析出的固体，得到粗化合物(2g,55.2％)。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 11.41(s,1H),8.17-8.15(d,J＝8Hz,1H),7.53(s,1H),7.19-7.11(m,2H),3.93(s,3H)；MS:MSm/z 256.06(M++2)。
步骤4：6-甲氧基-4-吗啉代异喹啉-1-醇的制备
向4-溴-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(0.5g,1.968mmol)和吗啉(0.429g,4.92mmol)在乙二醇(2.5ml)中的溶液中加入DIPEA(1.031ml,5.90mmol)。将反应混合物在微波中在145℃照射1.5h。将反应混合物吸附在硅胶上，通过硅胶色谱(30％乙酸乙酯/石油醚)来纯化，得到所期望的化合物(0.29g,53.8％)，其为固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 10.98(s,1H),8.11(s,1H),7.24-7.11(m,3H),3.88(s,3H),3.56-3.55(m,4H),2.52-2.51(m,4H)；MS:MS m/z261(M++1)。
步骤5：4-(1-氯-6-甲氧基异喹啉-4-基)吗啉的制备
将6-甲氧基-4-吗啉代异喹啉-1-醇(0.33g,1.268mmol)在POCl3(5ml)中的溶液回流过夜。减压蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(10％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(0.065g,18％)，其为油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.18-8.16(d,J＝8Hz 1H),7.94(s,1H),7.45-7.40(m,2H),3.98(s,3H),3.88-3.86(m,4H),3.09-3.07(m,4H)；MS:MS m/z 279.1(M++1)。
方案：4-(1-氯-6-甲氧基异喹啉-4-基)-2,6-二甲基吗啉的制备
步骤1：4-(2,6-二甲基吗啉代)-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮的制备
向4-溴-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(0.2g,0.787mmol)和(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉(0.181g,1.574mmol)在乙二醇(2.5ml)中的溶液中加入DIPEA(0.412ml,2.361mmol)。将反应混合物在微波中在145℃照射1.5h。将反应混合物吸收在硅胶上，通过硅胶色谱(30％乙酸乙酯/石油醚)来纯化，得到所期望的化合物(0.11g,48.5％)，其为固体。MS:MS m/z 289.18(M++1)。
步骤2：4-(1-氯-6-甲氧基异喹啉-4-基)-2,6-二甲基吗啉的制备
将4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(0.15g,0.520mmol)在POCl3(5ml)中的溶液回流过夜。减压蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(10％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(0.085g,49％)，其为油状物。MS:MS m/z 307.17(M++1)。
方案：1-氯-4-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-6-甲氧基异喹啉和1-氯-6-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)异喹啉的制备：
步骤1：4-(1-羟基-6-甲氧基异喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
向4-溴-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(0.5g,1.968mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.916g,4.92mmol)在乙二醇(5ml)中的溶液中加入DIPEA(1.0.31ml,5.90mmol)并在密封管中加热至145℃过夜。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗化合物(0.3g,29.4％)。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。MS:MS m/z260.20(M++1)。
步骤2：1-氯-6-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)异喹啉的制备
将4-(1-羟基-6-甲氧基异喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.3g,1.157mmol)在POCl3(5ml)中的溶液回流过夜。减压蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(10％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(0.2g,37.3％)，其为胶状化合物。MS:MS m/z278.56(M++1)。
步骤3：1-氯-4-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-6-甲氧基异喹啉的制备
向1-氯-6-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)异喹啉(0.2g,0.720mmol)在DMF(5ml)中的溶液中先后加入三氟甲磺酸2,2-二氟乙基酯(0.154g,0.720mmol)和碳酸钠(0.114g,1.080mmol)。搅拌反应物料直到判断反应完全。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(10％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(0.04g,15.93％)，其为半固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm8.18-8.15(d,J＝12Hz,1H),7.93(s,1H),7.45-7.42(d,J＝12Hz,1H),7.37(s,1H),6.36-5.76(tf,1H),3.97(s,3H),3.10(m,4H),2.84(m,4H)；19F NMR:δppm-118.59(1F)；MS:MS m/z 342.19(M++1)。
方案：1-氯-6-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)异喹啉的制备：
步骤1：6-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)异喹啉-1(2H)-酮的制备
向4-溴-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(0.25g,0.984mmol)和1-甲基哌嗪(0.197g,1.968mmol)在乙二醇(2ml)中的溶液中加入DIPEA(0.516ml,2.95mmol)。将反应混合物在微波中在140℃照射1h。将反应混合物吸收在硅胶上，通过硅胶色谱(30％乙酸乙酯/石油醚)来纯化，得到所期望的化合物(0.16g,53.5％)，其为固体。MS:MS m/z 274.18(M++1)。
步骤2：1-氯-6-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)异喹啉的制备
将6-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)异喹啉-1(2H)-酮(0.16g,0.585mmol)在POCl3(5ml)中的溶液回流过夜。减压蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(10％MeOH/CHCl3)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(0.05g,27.8％)，其为固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.18-8.15(d,J＝12Hz,1H),7.92(s,1H),7.45-7.42(d,J＝12Hz,1H),7.36(s,1H),3.97(s,3H),3.09(m,4H),2.52(m,4H),2.31(s,3H)；MS:MSm/z 292.15(M++1)。
方案：3-(4-(叔丁基)苯基)-1-氯-6-甲氧基异喹啉的制备
步骤1：N,N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺的制备
将4-甲氧基-2-甲基苯甲酸(3.0g,18.05mmol)置于亚硫酰氯(20ml)中并在80℃回流1h。减压蒸发反应混合物。在氮气下在冷却条件下用二乙胺(1.870ml,18.05mmol)将粗品缓慢淬灭。将反应混合物溶解在水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(20％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(2.3g,54.7％)，其为油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.06-7.04(d,J＝8Hz,1H),6.79(s,1H),6.78-6.76(d,J＝8Hz,1H),3.75(s,3H),3.43(宽单峰,2H),3.06-3.05(m,2H),2.16(s,3H),1.14(d,J＝8Hz,3H),0.95(d,J＝8Hz,3H)。
步骤2：3-(4-(叔丁基)苯基)-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮的制备
在-78℃向N,N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺(1g,4.52mmol)在THF(10ml)中的搅拌溶液中加入正丁基锂(2.82ml,4.52mmol,在己烷中)并搅拌1h。然后在相同温度向其中加入4-(叔丁基)苯甲腈(0.72g,4.52mmol)且温热至室温并在室温再继续搅拌1h。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc(2×100ml)萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(20％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(0.72g,46.7％)，其为固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 11.26(s,1H),8.11-8.09(d,J＝8Hz,1H),7.73-7.71(d,J＝8Hz,2H),7.52-7.50(d,J＝8Hz,2H),7.06(s,1H),7.05-7.03(d,J＝8Hz,1H),6.82(s,1H),3.89(s,3H),1.32(s,9H)；MS:MS m/z 308.2(M++1)。
步骤3：3-(4-(叔丁基)苯基)-1-氯-6-甲氧基异喹啉的制备
将3-(4-(叔丁基)苯基)-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(0.7g,2.277mmol)在POCl3(7ml)中的溶液回流过夜。减压蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(10％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(0.21g,28.0％)，其为固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.34(s,1H),8.18-8.16(d,J＝8Hz,1H),8.08-8.06(d,J＝8Hz,2H),7.57-7.55(d,J＝8Hz,2H),7.41(s,1H),7.40-7.38(d,J＝8Hz,1H),3.97(s,3H),1.34(s,9H)；MS:MS m/z 362.2(M++1)。
方案：1-氯-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉的制备
步骤1：N,N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺的制备
将4-甲氧基-2-甲基苯甲酸(3.0g,18.05mmol)置于亚硫酰氯(20ml)中并在80℃回流1h。减压蒸发反应混合物。在氮气下在冷却条件下用二乙胺(1.870ml,18.05mmol)将粗品缓慢淬灭。将反应混合物溶解在水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(20％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(2.3g,54.7％)，其为油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.06-7.04(d,J＝8Hz,1H),6.79(s,1H),6.78-6.76(d,J＝8Hz,1H),3.75(s,3H),3.43(宽单峰,2H),3.06-3.05(m,2H),2.16(s,3H),1.14(d,J＝8Hz,3H),0.95(d,J＝8Hz,3H)。
步骤2：3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮的制备
在-78℃向N,N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺(3.5g,15.82mmol)在THF(35ml)中的搅拌溶液中加入正丁基锂(2.82ml,4.52mmol,在己烷中)并搅拌1h。在相同温度加入4-异丙氧基苯甲腈(2.55g,15.82mmol)且温热至室温并在室温再继续搅拌1h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(2×100ml)萃取。将有机相用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(20％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(3.5g,71.5％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 11.21(s,1H),8.09-8.07(d,J＝8Hz,1H),7.71-7.69(d,J＝8Hz,2H),7.14(d,J＝8Hz,1H),7.03-7.01(d,J＝8Hz,3H),6.76(s,1H),4.71(m,1H),3.88(s,3H),1.30(m,6H)；MS:MS m/z 310.7(M++1)。
步骤3：1-氯-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉的制备
将3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(3.5g,11.31mmol)在POCl3(11ml)中的溶液回流过夜。减压蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(10％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(2.5g,67.4％)，其为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.06-8.04(d,J＝8Hz,1H),8.03-8.01(d,J＝8Hz,2H),7.81(s,1H),7.22-7.20(d,J＝8Hz,1H),7.00(s,1H),6.99-6.97(d,J＝8Hz,1H),4.63(m,1H),3.96(s,3H),1.38(m,6H)。
方案：4-(1-氯-7-氟-6-甲氧基异喹啉-4-基)吗啉的制备
步骤1：(E)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙烯酸的制备
在室温向4-氟-3-甲氧基苯甲醛(30g,195mmol)在吡啶(134ml)和哌啶(4.12ml)中的溶液中加入丙二酸(30.4g,292mmol)。将反应物料回流18h。减压蒸发溶剂并用1.5N HCl溶液酸化残余物。过滤所析出的固体，用石油醚洗涤，得到粗化合物(37g,97％)，其为白色固体。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 12.37(s,1H),7.59-7.55(d,J＝16Hz,1H),7.53(s,1H),7.26-7.22(m,2H),6.59-6.55(d,J＝16Hz,1H),3.89(s,3H)；MS:MS m/z 195.0(M+-1)。
步骤2：(E)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙烯酰基叠氮的制备
在室温向(E)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙烯酸(25g,127mmol)在苯(250ml)中的溶液中先后加入三乙胺(35.5ml,255mmol)和DPPA(35.1g,127mmol)。将反应物料在相同温度搅拌18h。减压蒸发溶剂且将残余物用水洗涤并用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗化合物。通过使用10％乙酸乙酯/石油醚作为流动相的常规柱色谱(硅胶,60-120目)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物，其为白色固体(15g,88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.70-7.66(d,J＝16Hz,1H),7.12-7.07(m,3H),6.35-6.31(d,J＝16Hz,1H),3.92(s,3H)。
步骤3：7-氟-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮的制备
向热的(125℃)二苯醚(20ml)中逐份加入(E)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙烯酰基叠氮(4g,18.08mmol)。将反应混合物在250℃加热4h。将反应物料冷却至室温并用石油醚稀释。过滤所析出的固体，用石油醚洗涤，得到粗化合物(3.1g,89％)。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。MS:MS m/z194.1(M++1)。
步骤4：4-溴-7-氟-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮的制备
在室温在氩气气氛下向7-氟-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(1.5g,7.7mmol)在乙腈(3ml)中的溶液中加入NBS(1.382g,7.7mmol)。将反应物料在相同温度搅拌2h。将反应物料冷却至室温并过滤所析出的固体，得到粗化合物(1.25g,59.2％)。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 11.59(s,1H),7.93-7.91(d,J＝8Hz,1H),7.56(s,1H),7.29-7.27(d,J＝8Hz,1H),4.03(s,3H)；MS:MS m/z 272.03(M++2)。
步骤5：7-氟-6-甲氧基-4-吗啉代异喹啉-1(2H)-酮的制备
向4-溴-7-氟-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(0.5g,1.838mmol)和吗啉(0.4g,4.59mmol)在乙二醇(2.5ml)中的溶液中加入DIPEA(1.031ml,5.90mmol)。将反应混合物在微波中在145℃照射1.5h。将反应混合物冷却至环境温度并用水稀释。用EtOAc萃取水层。先后用1N HCl和盐水洗涤有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物。将粗化合物(0.25g,31.8％)用于下一步而无需进一步纯化。MS:MS m/z 279.22(M++1)。
步骤6：4-(1-氯-7-氟-6-甲氧基异喹啉-4-基)吗啉的制备
将7-氟-6-甲氧基-4-吗啉代异喹啉-1(2H)-酮(0.25g,0.898mmol)在POCl3(5ml)中的溶液回流过夜。减压蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(30％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(0.13g,46.8％)，其为固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.98-7.95(m,2H),7.56-7.54(d,J＝8Hz,1H),7.45-7.40(m,2H),4.08(s,3H),3.89-3.86(m,4H),3.11-3.09(m,4H)；MS:MS m/z 297.07(M++1)。
方案：4-(1,7-二氟-6-甲氧基异喹啉-4-基)吗啉的制备
在室温向4-(1-氯-7-氟-6-甲氧基异喹啉-4-基)吗啉(0.12g,0.404mmol)在DMSO(2ml)中的溶液中加入氟化铯(0.245g,1.618mmol)。将反应容器(压力管)密封并在145℃加热18h。将反应物料用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(0.06g,51.9％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.94-7.91(d,J＝12Hz,1H),7.73(s,1H),7.56-7.53(d,J＝12Hz,1H),4.07(s,3H),3.88-3.86(m,4H),3.08-3.06(m,4H)；19FNMR:δppm-130.03(1F),-76.45(1F)；MS:MS m/z 281.10(M++1)。
方案：2-氯-6-甲氧基-3-甲基喹喔啉和3-氯-6-甲氧基-2-甲基喹喔啉的制备
步骤1：6-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮和7-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮的制备
向4-甲氧基苯-1,2-二胺(1g,7.24mmol)在乙醇(10ml)中的溶液中加入2-氧代丙酸乙酯(0.84g,7.24mmol)。将反应物料加热回流过夜。减压蒸发溶剂且将残余物用乙酸乙酯稀释，然后蒸发至干，得到粗化合物。将粗化合物用石油醚洗涤，得到产物(1.20g,6.31mmol,87％产率)，其为区域异构体的混合物(黑色固体)。将该粗化合物用于下一步而无需分离异构体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 12.20(宽单峰,2H),7.61-7.59(d,J＝8Hz,1H),7.22-7.20(d,J＝8Hz,2H),7.19(s,1H),7.14-7.12(d,J＝8Hz,1H),6.88-6.86(d,J＝8Hz,1H),6.74-6.72(d,J＝8Hz,1H),3.81(s,6H),2.50(m,3H),2.37(m,3H)；MS:MS m/z 191.10(M++1)。
步骤2：2-氯-6-甲氧基-3-甲基喹喔啉和3-氯-6-甲氧基-2-甲基喹喔啉的制备
将6-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮和7-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮(1.2g,6.31mmol)在POCl3(10ml)中的溶液回流3h。减压蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(20％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到呈混合物形式的区域异构体。通过SFC纯化来分离区域异构体的混合物，得到2-氯-6-甲氧基-3-甲基喹喔啉(0.51g,38.7％)和3-氯-6-甲氧基-2-甲基喹喔啉(所需要的异构体)(0.48g,36.5％)，其均为灰白色固体。
2-氯-6-甲氧基-3-甲基喹喔啉：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm7.92-7.90(d,J＝8Hz,1H),7.49-7.44(m,2H),3.95(s,3H),3.31(s,3H)；MS:MSm/z 209.14(M++1)。
3-氯-6-甲氧基-2-甲基喹喔啉：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm7.97-7.95(d,J＝8Hz,1H),7.51-49(d,J＝8Hz,1H),7.40(s,1H),3.94(s,3H),2.72(s,3H)；MS:MS m/z 209.14(M++1)。
方案：2-氯-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉和3-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉的制备
步骤1：6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮和7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备
向4-甲氧基苯-1,2-二胺(1g,7.24mmol)在乙醇(10ml)中的溶液中加入3,3,3-三氟-2-氧代丙酸乙酯(1.23g,7.24mmol)。将反应物料加热回流过夜。减压蒸发溶剂且将残余物用乙酸乙酯稀释，然后蒸发至干，得到粗化合物。将粗化合物用石油醚洗涤，得到产物(1.55g,88％产率)，其为区域异构体的混合物(黑色固体)。将该粗化合物用于下一步而无需分离异构体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 12.92(宽单峰,2H),7.84-7.81(d,J＝12Hz,1H),7.44-7.33(m,4H),7.82(s,1H),3.87(s,6H),MS:MS m/z 245.15(M++1)。
步骤2：2-氯-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉和3-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉的制备
将6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮和7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮(0.90g,3.69mmol)在POCl3(10ml)中的溶液回流3h。减压蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(20％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到呈混合物形式的区域异构体。
通过SFC纯化来分离区域异构体的混合物，得到2-氯-6-甲氧基-3-甲基喹喔啉(0.51g,38.7％)和3-氯-6-甲氧基-2-甲基喹喔啉(所需要的异构体)(0.48g,36.5％)，其均为白色固体。
通过SFC纯化来分离区域异构体的混合物，得到2-氯-6-甲氧基-3-甲基喹喔啉(所需要的异构体)(0.31g,32％)和3-氯-6-甲氧基-2-甲基喹喔啉(0.15g,15.5％)，其均为白色固体。
2-氯-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm8.10-8.07(d,J＝12Hz,1H),7.75-7.44(m,2H),3.95(s,3H)；19F NMR:δppm-65.36(1F)MS:MS m/z 263.10(M++1)。
3-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm8.11-8.08(d,J＝12Hz,1H),7.78-7.75(d,J＝12Hz,1H),7.68(s,1H),4.00(s,3H)；19F NMR:δppm-65.36(1F)MS:MS m/z 263.09(M++1)。
方案：1,5-二氯-4-甲氧基异喹啉的制备
步骤1：(E)-3-(2-氯苯基)丙烯酰基叠氮的制备
在室温向(E)-3-(2-氯苯基)丙烯酸(13g,71.2mmol)在苯(100ml)中的溶液中先后加入三乙胺(14.4g,141mmol)和DPPA(19.5g,71.2mmol)。将反应物料在相同温度搅拌18h。减压蒸发溶剂且将残余物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗化合物。通过使用10％乙酸乙酯/石油醚作为流动相的常规柱色谱(硅胶,60-120目)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物，其为浅黄色固体(14g,95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.19-8.15(d,J＝16Hz,1H),7.63-7.61(d,J＝8Hz,1H),7.44-7.42(m,1H),7.36-7.26(m,2H),6.44-6.40(d,J＝16Hz,1H)。
步骤2：5-氯异喹啉-1(2H)-酮的制备
向热的(125℃)二苯醚(10ml)中逐份加入(E)-3-(2-氯苯基)丙烯酰基叠氮(2g,9.63mmol)。将反应混合物在250℃加热2h。将反应物料冷却至室温并用石油醚稀释。过滤所析出的固体，用石油醚洗涤，得到粗化合物(1.1g,63.6％)，其为黄色固体。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.29-8.27(d,J＝8Hz,1H),7.84-7.82(d,J＝8Hz,1H),7.49(t,J＝8Hz,1H),7.32-7.30(d,J＝8Hz,1H),6.98-6.96(d,J＝8Hz,1H)；MS:MS m/z180.7(M++1)。
步骤3：5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-(2H)-酮的制备
在室温向5-氯异喹啉-1(2H)-酮(3.8g,21.2mmol)在甲醇(70ml)中的溶液中先后加入二乙酸碘苯(7.5g,23.4mmol)和甲磺酸(2.45g,25.5mmol)。将反应物料加热回流3h。蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。过滤所析出的固体，用水洗涤，得到粗化合物(3.9g,88％)，其为浅红色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.06-8.03(d,J＝12Hz,1H),7.60-7.57(d,J＝12Hz,1H),7.42(d,J＝8Hz,1H),7.01-6.99(宽单峰,1H),3.51(s,3H)；MS:MS m/z 209.1(M++1)。
步骤4：1,5-二氯-4-甲氧基异喹啉的制备
将5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-(2H)-酮(6.4g,30.5mmol)在POCl3(45ml)中的溶液回流18h。减压蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。过滤所析出的固体，用水洗涤，得到粗化合物(4g,57.4％)，其为浅棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.28-8.25(d,J＝12Hz,1H),7.87(s,1H),7.79-7.76(d,J＝12Hz,1H),7.58-7.54(m,1H),4.03(s,3H)；MS:MS m/z 228.0(M++1)。
方案：1,5-二氯-4-乙氧基异喹啉的制备
步骤1：1,5-二氯-4-羟基异喹啉的制备
在0℃向1,5-二氯-4-甲氧基异喹啉(1.2g,5.26mmol)在DCM(15ml)中的溶液中滴加BBr3(9.23g,34.8mmol)。将反应物料回流5h。将残余物冷却并用甲醇淬灭。减压蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。过滤所析出的固体，用水洗涤，得到粗化合物(0.7g,62.2％)，其为浅棕色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.28-8.25(d,J＝12Hz,1H),7.85-7.82(m,2H),7.68-7.64(m,1H)；MS:MSm/z 214.0(M++1)。
步骤2：1,5-二氯-4-乙氧基异喹啉的制备
在室温向1,5-二氯异喹啉-4-醇(0.5g,2.33mmol)在乙腈(15ml)中的溶液中先后加入K2CO3(0.96g,7.01mmol)和碘乙烷(0.72g,4.67mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂且将残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱来纯化粗化合物，得到1,5-二氯-4-乙氧基异喹啉(0.3g,53％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.26-8.24(d,J＝8Hz,1H),7.86(s,1H),7.78-7.76(d,J＝8Hz,1H),7.55(t,J＝8Hz,1H),4.26-4.21(m,2H),1.57(t,J＝7Hz,3H)；MS:MS m/z 242.6(M++1)。
方案：1,5-二氯-4-异丙氧基异喹啉的制备
在室温向1,5-二氯异喹啉-4-醇(0.5g,2.33mmol)在DBU(1.06g,7.01mmol)中的溶液中加入异丙基氯(0.27g,3.5mmol)。将反应容器(压力管)密封并在120℃加热6h。将反应物料用1.5N HCl溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(0.3g,50.1％)，其为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO):δppm 8.26-8.23(d,J＝12Hz,1H),8.11(s,1H),7.96-7.94(d,J＝8Hz,1H),7.76(t,J＝8Hz,1H),4.93-4.90(m,1H),1.42-1.40(d,J＝8Hz,6H)；MS:MS m/z 256.7(M++1)。
方案：1,5-二氯-4-环丙氧基异喹啉的制备
在室温向1,5-二氯异喹啉-4-醇(0.5g,2.33mmol)在DBU(1.7ml,11.68mmol)中的溶液中加入溴代环丙烷(0.93ml,11.68mmol)。将反应容器(压力管)密封并在120℃加热18h。将反应物料用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(0.01g,2.1％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.27-8.24(m,2H),7.76-7.74(d,J＝8Hz,1H),7.54(t,J＝8Hz,1H),3.96-3.94(m,1H),0.95-0.90(m,4H)。
方案：3-氟-6-甲氧基喹啉的合成：
步骤1：2,4-二氯-3-氟-6-甲氧基喹啉的合成：
将2-氟丙二酸(.67g,5.49mmol)与POCl3(4.5ml,48.3mmol)合并且加热至80℃以使所有固体溶解。固体溶解后，将反应混合物冷却至60℃；小心逐份加入4-甲氧基苯胺(0.676g,5.49mmol)。加完后，将反应混合物缓慢加热并在100-105℃回流2h。真空除去挥发物并将所得残余物冷却至0-10℃；将冰小心加到反应混合物中，剧烈搅拌，得到固体。缓慢加入NH4OH直到pH 9.5，将所得黄色混悬液再搅拌10min。过滤固体，用水洗涤，干燥黄色固体，得到2,4-二氯-3-氟-6-甲氧基喹啉(0.95g,3.86mmol,70.3％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.93(d,J＝9.1Hz,1H),7.40-7.34(dd,J＝9.0Hz,J＝2.9Hz,1H),7.26-7.25(d,J＝2.9Hz 1H),3.98(s,3H),MS:MS m/z247.0(M++1)。
步骤2：3-氟-6-甲氧基喹啉的合成
向2,4-二氯-3-氟-6-甲氧基喹啉(0.9g,3.66mmol)在氨的甲醇溶液(10mL,462mmol)中的混悬液中小心加入兰尼镍(Raney Nickel)(5g,3.66mmol)在甲醇(10mL)中的浆液。将所得反应混合物在压力为150psi的条件下氢化，在室温搅拌24h。过滤催化剂，用甲醇洗涤，减压蒸发滤液，得到粗品，通过用10％-50％乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶色谱来纯化，得到3-氟-6-甲氧基喹啉(0.27g,41％)，其为粉色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.65(d,J＝2.9Hz,1H),8.01-7.98(d,J＝9Hz,1H)7.67-7.64(dd,J＝9Hz,J＝2.9Hz 1H),7.33-7.30(dd,J＝9.0Hz,J＝2.9Hz,1H),7.03(d,J＝2.9Hz 1H),3.93(s,3H)。
4-氯-2-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉的合成
步骤1：4-氯-2-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉的制备
向2,4-二氯-7-甲氧基喹啉(0.25g,1.1mmol)和3-氟-4-异丙氧基苯基硼酸(0.21g,1.1mmol)在1,4-二噁烷(5ml)和水(1ml)中的溶液中加入K2CO3(0.3g,2.2mmol)。将反应物料脱气20min。向上述反应物料中加入Pd(Ph3P)4(0.06g,0.05mmol)并在室温再次脱气5min。将反应容器(压力管)密封并在90℃加热18h。减压蒸发反应物料。将残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(0.2g,54％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d):δppm 8.08(d,J＝9.26Hz,1H)7.93(dd,J＝12.51,2.25Hz,1H)7.80(dt,J＝8.50,1.00Hz,1H)7.74(s,1H)7.45(d,J＝2.50Hz,1H)7.09(t,J＝8.50Hz,1H),3.99(s,3H),3.95(m,1H),1.41(d,J＝6.25Hz,6H)。
方案：1-氯-6-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)异喹啉的合成：
步骤1：6-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)异喹啉-1-醇的合成
将1H-吡唑(0.201g,2.95mmol)置于密封管容器中并加热至80℃。向熔融的化合物中加入4-溴-6-甲氧基异喹啉-1-醇(0.25g,0.984mmol)且加热至150℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温。将所得固体6-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)异喹啉-1-醇(0.25g,0.114mmol,11.59％产率)用于下一步而无需进一步纯化。MS:MS m/z 242.10(M++1)。
步骤2：1-氯-6-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)异喹啉的合成：
将6-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)异喹啉-1(2H)-酮(0.25g,1.036mmol)置于磷酰氯(5mL)中并在100℃搅拌1h。将挥发物蒸发并将粗品倒入冰中。将pH调节至9.0，用乙酸乙酯萃取并用盐水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过使用10％乙酸乙酯/石油醚的硅胶色谱来纯化粗产物，得到1-氯-6-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)异喹啉(0.019g,0.062mmol,6.00％产率)，其为固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.77-8.84(m,2H)8.74-8.84(m,1H)8.52-8.58(m,2H)8.52-8.57(m,1H)8.28-8.34(m,1H)8.27-8.34(m,2H)7.90-7.96(m,1H)7.77-7.83(m,1H)7.46-7.52(m,1H)7.32-7.38(m,1H)6.58-6.66(m,1H)3.96(s,3H).MS:MS m/z 260.10(M++1)。
1-氯-6-甲氧基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)异喹啉的合成：
将6-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)异喹啉-1-醇(0.15g,0.578mmol)置于甲磺酰氯(0.090mL,1.157mmol)中且加入磷酰氯(5mL)并在110℃搅拌1h。将挥发物蒸发并将粗品倒入冰中。将溶液pH调节至9.0且用乙酸乙酯萃取并用盐水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过使用45％乙酸乙酯/石油醚的硅胶色谱来纯化粗品，得到1-氯-6-甲氧基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)异喹啉(0.041g,0.114mmol,19.72％产率)，其为固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):ppm 8.18(d,J＝9.16Hz,1H)7.98(s,1H)7.42-7.50(m,1H)7.38(s,1H),3.99(s,3H),3.41(宽单峰,4H)3.19(宽单峰,4H)3.00(s,3H).MS:MS m/z346.20(M++1)。
1-氯-6-甲氧基-N,N-二甲基异喹啉-4-胺的合成
步骤1：4-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇的合成
将4-溴-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(1g,3.94mmol)在二甲胺(5ml,39.5mmol)中的溶液加热至105℃且保持48h。冷却后，将反应混合物减压浓缩，得到4-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(0.8g,4.58mmol,85％产率)。MS:MS m/z 219.20(M++1)。
步骤2：1-氯-6-甲氧基-N,N-二甲基异喹啉-4-胺的合成
在室温向4-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(0.5g,2.291mmol)中加入POCl3(3ml,32.2mmol)。然后将反应混合物加热至100℃且保持1h。将反应混合物减压浓缩；将所得残余物混悬在10％碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物。通过用20％乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶色谱来纯化粗品，得到1-氯-6-甲氧基-N,N-二甲基异喹啉-4-胺(0.32g,1.352mmol,59.0％产率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d):ppm 8.20(d,J＝9.29Hz,1H)7.88(s,1H)7.42(d,J＝2.51Hz,1H)7.28(d,J＝2.51Hz,1H)3.99(s,3H)2.90(s,6H)。MS:MS m/z237.20(M++1)。
在室温在氮气下向1,5-二氯异喹啉-4-醇(0.3g,1.402mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中先后加入碳酸钾(0.291g,2.102mmol)和溴二氟乙酸乙酯(0.216mL,1.682mmol)且在相同温度搅拌30min。然后将温度升至120℃并回流2h。将反应混合物冷却至室温并倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，通过使用5％乙酸乙酯/石油醚的硅胶色谱来纯化，得到纯的1,5-二氯-4-(二氟甲氧基)异喹啉(0.05g,0.182mmol,12.97％产率)，其为浅黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):ppm 8.40-8.38(d,J＝8.0,1H),8.37(s,1H),8.14-8.12(d,J＝8.0,1H),7.90-7.88(t,J＝8.0,1H),7.55-7.18(t,1H)MS:MS m/z 265.20(M++1)。
步骤1：7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮的制备
在室温向7-氟-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(6.3g,32.6mmol)在甲醇(70ml)中的溶液中先后加入二乙酸碘苯(10.5g,32.6mmol)和甲磺酸(3.76g,39.1mmol)。将反应物料加热回流3h。蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。过滤所析出的固体，用水洗涤，得到粗化合物(6.6g,91％)，其为浅红色固体。MS:MS m/z 224.0(M++1)。
步骤2：1-氯-7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉的制备
将7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(7.6g,34.1mmol)在POCl3(50ml)中的溶液回流18h。减压蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(20％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(2g,24.3％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.88-7.85(d,J＝12Hz,1H),7.75(s,1H),7.54-7.52(d,J＝8Hz,1H),4.05(s,3H)；MS:MS m/z 242.0(M++1)。
步骤3：1,7-二氟-4,6-二甲氧基异喹啉的制备
在室温向1-氯-7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉(2g,8.28mmol)在DMSO(5ml)中的溶液中加入氟化铯(2.51g,16.55mmol)。将反应容器(压力管)密封并在145℃加热18h。将反应物料用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(475mg,25.5％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.69-7.67(d,J＝8Hz,1H),7.53-7.51(d,J＝8Hz,1H),7.45-7.44(m,1H),4.05(s,3H),4.03(s,3H)；19F NMR:δppm-129.58(1F),-79.2(1F)；MS:MS m/z226.0(M++1)。
方案：1-氟-4,6-二甲氧基异喹啉的制备
步骤1：(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰叠氮的制备
在室温向(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酸(20g,112mmol)在苯(200ml)中的溶液中先后加入三乙胺(22.72g,224mmol)和DPPA(30.9g,112mmol)。将反应物料在相同温度搅拌18h。减压蒸发溶剂且将残余物用水洗涤并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗化合物。通过使用10％乙酸乙酯/石油醚作为流动相的常规柱色谱(硅胶,60-120目)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物，其为白色固体(18g,79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.73-7.69(d,J＝16Hz,1H),7.33-7.29(t,J＝8Hz,1H),7.26(s,1H),7.14-7.12(d,J＝8Hz,1H),7.05(s,1H)6.98-6.96(d,J＝4Hz,1H),6.43-6.39(d,J＝16Hz,1H),3.86(s,3H)。
步骤2：6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮的制备
向(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰基叠氮(7g,34.4mmol)在1,2-二氯苯(70ml)中的溶液中加入乙酸汞(0.11g,0.34mmol)。将反应混合物在150℃加热10min并将温度升至180℃且保持1h。将反应物料冷却至室温并用石油醚稀释。过滤所析出的固体，用石油醚洗涤，得到粗化合物(3.5g,58％)，其为黄色固体。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO):δppm8.09-8.06(d,J＝12Hz,1H),7.14-7.11(m,2H),7.05-7.03(d,J＝8Hz,1H),6.48-6.46(d,J＝4Hz,1H),3.86(s,3H)；MS:MS m/z 176.0(M++1)。
步骤3：4,6-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮的制备
在室温向6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(7g,40.0mmol)在甲醇(70ml)中的溶液中先后加入二乙酸碘苯(14.16g,40.0mmol)和甲磺酸(11.52g,120mmol)。将反应物料加热回流3h。蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。过滤所析出的固体，用水洗涤，得到粗化合物(4g,48.8％)，其为浅红色固体。1H NMR(400MHz,DMSO):δppm 8.11-8.09(d,J＝8Hz,1H),7.19(s,1H),7.13-7.11(d,J＝8Hz,1H),6.72-6.71(d,J＝12Hz,1H),3.89(s,3H),3.79(s,3H)；MS:MS m/z 206.1(M++1)。
步骤4：1-氯-4,6-二甲氧基异喹啉的制备
将4,6-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(4g,19.49mmol)在POCl3(40mL)中的溶液回流18h。减压蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(20％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(1.2g,27.5％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.16-8.13(d,J＝12Hz,1H),7.74(s,1H),7.44-7.43(d,J＝4Hz,1H),7.30-7.27(d,J＝12Hz,1H),7.26(s,1H),4.05(s,3H),3.97(s,3H)；MS:MS m/z 224.2(M++1)。
步骤5：1-氟-4,6-二甲氧基异喹啉的制备
在室温向1-氯-4,6-二甲氧基异喹啉(1.5g,6.71mmol)在DMSO(15ml)中的溶液中加入氟化铯(4g,26.8mmol)。将反应容器(压力管)密封并在145℃加热18h。将反应物料用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(280mg,20.15％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.99-7.97(d,J＝8Hz,1H),7.44-7.39(m,2H),7.27-7.11(m,1H),4.03(s,3H),3.97(s,3H)；19F NMR:δppm-79.32(1F)；MS:MS m/z 208.0(M++1)。
方案：2,4-二氯-5-甲氧基喹啉和2,4-二氯-7-甲氧基喹啉的制备
步骤1：4-羟基-5-甲氧基喹啉-2(1H)-酮和4-羟基-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮的制备
将POCl3(4.16ml,44.7mmol)加到3-甲氧基苯胺(5.0g,40.6mmol)和丙二酸(4.22g,40.6mmol)的混合物中。将反应物料加热至105℃且保持1h。将反应物料用水(20ml)稀释并搅拌30min。过滤所析出的固体并用水洗涤。向固体中加入2N NaOH溶液(30ml)并搅拌18小时。滤出剩余的固体且向滤液中加入乙醇(5ml)，使用浓HCl酸化至pH 2。过滤所析出的固体并用水洗涤。将固体减压干燥，得到所期望的比例为50:50的区域异构体(3g,38.6％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO):δppm 11.27-11.07(m,3H),10.01(s,1H),7.68-7.65(d,J＝12Hz,1H),7.41(t,J＝12Hz,1H)6.91-6.88(d,J＝12Hz,1H),6.76-6.72(m,3H),5.62-5.60(d,J＝8Hz,2H),3.92(s,3H),3.72(s,3H)。
步骤2：2,4-二氯-5-甲氧基喹啉和2,4-二氯-7-甲氧基喹啉的制备
将4-羟基-5-甲氧基喹啉-2(1H)-酮和4-羟基-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(3g,15.70mmol)在POCl3(3.66ml,39.2mmol)中的溶液回流3h。减压蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(20％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到区域异构体的混合物。通过SFC纯化来分离该区域异构体的混合物，得到2,4-二氯-5-甲氧基喹啉(0.7g,39％)和2,4-二氯-7-甲氧基喹啉(所需要的异构体)(1.3g,72.6％)，其为白色固体。
2,4-二氯-7-甲氧基喹啉：1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.07-8.04(d,J＝12Hz,1H),7.35-7.34(m,2H),7.28-7.26(m,1H),3.94(s,3H)。
2,4-二氯-5-甲氧基喹啉：1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.66-7.60(m,2H),7.40(m,1H),7.25(s,1H),6.95-6.93(d,J＝8Hz,1H),3.97(s,3H)。
方案17：4-氯-7-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉的制备
在室温向2,4-二氯-7-甲氧基喹啉(0.1g,0.43mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的溶液中先后加入吡咯烷(0.3g,0.43mmol)和DIPEA(0.11g,0.87mmol)。将反应物料在140℃加热18h。将反应物料用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(50mg,43.4％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.86-7.83(d,J＝12Hz,1H),7.06(s,1H),6.88-6.85(d,J＝12Hz,1H),6.67(s,1H),3.91(s,3H),3.58(t,J＝8Hz,4H),2.03(t,J＝6Hz,1H)；MS:MS m/z 263.1(M++1)。
方案18：4-(4-氯-7-甲氧基喹啉-2-基)吗啉的制备
在室温向2,4-二氯-7-甲氧基喹啉(1g,4.38mmol)在1,4-二噁烷(15ml)中的溶液中先后加入吗啉(1.9g,4.38mmol)和DIPEA(1.7g,13.15mmol)。将反应物料在140℃加热18h。将反应物料用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(0.6g,49.1％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.89-7.86(d,J＝12Hz,1H),7.07(s,1H),6.97-6.94(d,J＝12Hz,1H),6.89(s,1H),3.91(s,3H),3.85-3.82(m,4H),3.69-3.66(m,4H)；MS:MS m/z 279.1(M++1)。
方案：4-氯-2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉的制备
步骤1：4-氯-2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉的制备
向2,4-二氯-7-甲氧基喹啉(0.7g,3.07mmol)和4-异丙氧基苯基硼酸(0.60g,3.38mmol)在1,4-二噁烷(15ml)和水(10ml)中的溶液中加入K2CO3(0.84g,6.14mmol)。将反应物料脱气20min。向上述反应物料中加入Pd(Ph3P)4(0.17g,0.15mmol)并在室温再次脱气5min。将反应容器(压力管)密封并在90℃加热18h。减压蒸发反应物料。将残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(0.85g,84％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.25-8.22(d,J＝8Hz,1H),8.13(s,1H),8.07-8.05(d,J＝8Hz,1H),7.48-7.47(d,J＝4Hz,1H),7.34-7.32(d,J＝8Hz,1H),7.07-7.05(m,2H),4.77-4.71(m,1H),4.15(s,3H),1.32-1.31(d,J＝4Hz,6H)；MS:MS m/z 328.20(M++1)。
方案：4-氯-7-甲氧基-2-(1H-吡唑-1-基)喹啉的制备
步骤1：4-羟基-5-甲氧基喹啉-2(1H)-酮和4-羟基-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮的制备
将POCl3(4.16ml,44.7mmol)加到3-甲氧基苯胺(5.0g,40.6mmol)和丙二酸(4.22g,40.6mmol)的混合物中。将反应物料加热至105℃且保持1h。将反应物料用水(20ml)稀释并搅拌30min。过滤所析出的固体并用水洗涤。向固体中加入2N NaOH溶液(30ml)并搅拌18小时。滤出剩余的固体且向滤液中加入乙醇(5ml)，使用浓HCl酸化至pH 2。过滤所析出的固体并用水洗涤。将固体减压干燥，得到所期望的比例为50:50的区域异构体(3g,38.6％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO):δppm 11.27-11.07(m,3H),10.01(s,1H),7.68-7.65(d,J＝12Hz,1H),7.41(t,J＝12Hz,1H)6.91-6.88(d,J＝12Hz,1H),6.76-6.72(m,3H),5.62-5.60(d,J＝8Hz,2H),3.92(s,3H),3.72(s,3H)。
步骤2：2,4-二氯-5-甲氧基喹啉和2,4-二氯-7-甲氧基喹啉的制备
将4-羟基-5-甲氧基喹啉-2(1H)-酮和4-羟基-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(3g,15.70mmol)在POCl3(3.66m,39.2mmol)中的溶液回流3h。减压蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(20％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到呈混合物形式的区域异构体，通过SFC纯化来分离，得到所期望的化合物2,4-二氯-5-甲氧基喹啉(0.7g,39％)和2,4-二氯-7-甲氧基喹啉(所需要的异构体)(1.3g,72.6％)，其为白色固体。
2,4-二氯-7-甲氧基喹啉：1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.07-8.04(d,J＝12Hz,1H),7.35-7.34(m,2H),7.28-7.26(m,1H),3.94(s,3H)。
2,4-二氯-5-甲氧基喹啉：1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.66-7.60(m,2H),7.40(m,1H),7.25(s,1H),6.95-6.93(d,J＝8Hz,1H),3.97(s,3H)。
步骤3：4-氯-7-甲氧基-2-(1H-吡唑-1-基)喹啉的制备
将固体吡唑(3.2g,47.36mmol)加热至80℃。然后加入2,4-二氯-7-甲氧基喹啉(3.6g,15.78mmol)。将反应物料加热至115℃且保持3小时。将反应物料冷却至室温并通过硅胶色谱(20％乙酸乙酯/石油醚)来纯化，得到所期望的化合物(2.3g,56％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.77(d,J＝2.8Hz,1H),8.18(s,1H),8.10(d,J＝9.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.38(d,J＝2.8Hz,1H),7.23(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),6.53-6.52(m,1H),3.98(s,3H)；MS:MS m/z260.0(M++1)。
方案：4-氯-7-甲氧基喹唑啉的制备
步骤1：7-甲氧基喹唑啉-4-醇的制备
向2-氨基-4-甲氧基苯甲酸(8.6g,51.4mmol)在2-二甲氧基乙烷(100ml)中的溶液中加入甲脒(10.71g,103mmol)。将反应物料加热至125℃且保持18h。用冷水稀释反应物料。过滤所析出的固体，用水洗涤，得到粗化合物(6.92g,74.8％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO):δppm 12.10(宽单峰,1H),8.06(s,1H),8.03-8.01(d,J＝8Hz,1H),7.11-7.09(m,2H),3.89(s,3H)；
步骤2：4-氯-7-甲氧基喹唑啉的制备
将7-甲氧基喹唑啉-4-醇(1g,5.68mmol)在POCl3(25ml)中的溶液回流18h。减压蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(20％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(0.87g,72.5％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO):δppm 8.52(宽单峰,1H),8.07-8.05(d,J＝8Hz,1H),7.20-7.17(m,2H),3.91(s,3H)；MS:MS m/z 195.0(M++1)。
方案22：2-氯-6-甲氧基喹喔啉和3-氯-6-甲氧基喹喔啉的制备
步骤1：6-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮和7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮的制备
向4-甲氧基苯-1,2-二胺(5g,36.2mmol)在乙醇(50ml)中的溶液中加入2-氧代乙酸乙酯(4.06g,39.8mmol)。将反应物料加热回流过夜。减压蒸发溶剂且将残余物用乙酸乙酯稀释，然后蒸发至干，得到粗化合物。将粗化合物用石油醚洗涤，得到粗化合物(5.1g,80％产率)，其为区域异构体的混合物(黑色固体)。将该粗化合物用于下一步而无需分离异构体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.17(s,1H),7.98(s,1H),7.70-7.68(d,J＝8Hz,1H),7.31-7.30(d,J＝4Hz,1H),7.27-7.20(m,2H),6.93-6.90(m,1H),6.77-6.76(d,J＝4Hz,1H),3.84(s,3H),3.83(s,3H)；MS:MS m/z 177.0(M++1)。
步骤2：2-氯-6-甲氧基喹喔啉和3-氯-6-甲氧基喹喔啉的制备
将6-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮和7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮(3g,18.28mmol)在POCl3(20ml)中的溶液回流3h。减压蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(20％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到区域异构体的混合物(3.7g)。通过SFC纯化来分离2g上述混合物，得到2-氯-6-甲氧基喹喔啉(0.7g,34.7％)和2-氯-7-甲氧基喹喔啉(0.9g,44.6％)，其为灰白色固体。
2-氯-6-甲氧基喹喔啉：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.71(s,1H),7.91-7.89(d,J＝8Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),3.97(s,3H)；MS:MS m/z 194.9(M++1)。
2-氯-7-甲氧基喹喔啉：1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.63(s,1H),7.99-7.96(d,J＝12Hz,1H),7.43-7.40(d,J＝12Hz,1H),7.30(s,1H),3.96(s,3H)；MS:MS m/z 194.9(M++1)。
方案：2-氯-6-氟喹喔啉和3-氯-6-氟喹喔啉的制备
步骤1：6-氟喹喔啉-2(1H)-酮和7-氟喹喔啉-2(1H)-酮的制备
向4-氟苯-1,2-二胺(5g,39.6mmol)在乙醇(20ml)中的溶液中加入2-氧代乙酸乙酯(4.45g,43.6mmol)。将反应物料加热回流过夜。减压蒸发溶剂且将残余物用乙酸乙酯稀释，然后蒸发至干，得到粗化合。将粗化合物用石油醚洗涤，得到粗化合物(4.6g,70％产率)，其为区域异构体的混合物(黑色固体)。将该粗化合物用于下一步而无需分离异构体。MS:MS m/z 162.8(M+-1)。
步骤2：2-氯-6-氟喹喔啉和3-氯-6-氟喹喔啉的制备
将6-氟喹喔啉-2(1H)-酮和7-氟喹喔啉-2(1H)-酮(3g,18.28mmol)在POCl3(20ml)中的溶液回流3h。减压蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(20％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到呈混合物形式的区域异构体。通过SFC纯化来分离上述混合物，得到2-氯-6-氟喹喔啉(0.75g,44％)和2-氯-7-氟喹喔啉(0.65g,38％)，其为白色固体。
2-氯-6-氟喹喔啉：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.75(s,1H),8.14-8.11(d,J＝12Hz,1H),7.67-7.64(d,J＝12Hz,1H),7.59-7.54(m,1H)；19FNMR:δppm-107.15(1F)。
2-氯-7-氟喹喔啉：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.79(s,1H),8.05-8.02(d,J＝12Hz,1H),7.77-7.74(d,J＝12Hz,1H),7.62-7.56(m,1H)；19FNMR:δppm-107.15(1F)。
方案：3-甲氧基-6-氟喹喔啉的制备
在室温在氮气气氛下向2-氯-7-氟喹喔啉(0.1g,0.54mmol)在甲醇(15ml)中的溶液中加入甲醇钠(0.29g,0.54mmol)。将反应物料加热回流3h。减压蒸发溶剂且将残余物用DCM稀释并用水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗化合物7-氟-2-甲氧基喹喔啉(0.09g,88％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.41(s,1H),8.01-7.98(d,J＝12Hz,1H),7.49-7.46(d,J＝12Hz,2H),7.34-7.3(m,1H),4.09-4(s,3H)；19F NMR:δppm-108.99(1F)。
方案39：1-甲基环丙烷-1-磺酰胺的制备
步骤1：环丙基磺酰基氨基甲酸叔丁酯的制备
在0℃在氮气下向环丙基磺酰胺(100g,82.6mmol)在DCM(800ml)中的溶液中先后加入三乙胺(234ml,165mmol)和DMAP(10.28g,82.6mmol)。向该反应混合物中缓慢加入Boc酐(247ml,107mmol)在DCM(400ml)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌4h。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用1.5N HCl溶液和10％NaHCO3洗涤并用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物(143g,65.0％)，其为固体。将粗化合物直接用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 11.08(s,1H),2.90(m,1H),1.48(s,9H),1.06(m,4H)。
步骤2：(1-甲基环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯的制备
将环丙基磺酰基氨基甲酸叔丁酯(4.3g,20mmol)溶解在无水THF(100ml)中并冷却至-78℃。向该溶液中缓慢加入正丁基锂(17.6ml,44mmol,2.5M在己烷中的溶液)。历时1.5h将反应混合物温热至室温。然后将该混合物冷却至-78℃且加入正丁基锂的溶液(20mmol,8ml,2.5M在己烷中的溶液)，搅拌1h并加入碘甲烷的纯态溶液(5.68g,40mmol)。将反应混合物温热至室温过夜，在室温用饱和NH4Cl水溶液(100ml)淬灭。其用EtOAc(100ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到黄色油状物，将其从己烷中结晶，得到产物，其为浅黄色固体(3.1g,81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 10.97(s,1H),1.44(s,12H),1.35-1.33(m,2H),0.93-0.91(m,2H)。
步骤3：1-甲基环丙烷-1-磺酰胺的制备
将N-叔丁氧羰基-(1-甲基)环丙基-磺酰胺(1.91g,10mmol)溶解在4M HCl的二噁烷溶液(30ml)中并将反应混合物在室温搅拌16h。真空除去溶剂，得到黄色油状物，将其从EtOAc/己烷(1:4,40ml)中结晶，得到1-甲基-环丙基磺酰胺，其为白色固体(1.25g,96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 6.73(s,2H),1.43(s,3H),1.14-1.12(m,2H),0.75-0.73(m,2H)。
方案40：1-(氟甲基)环丙烷-1-磺酰胺的制备
步骤1：1-(羟基甲基)环丙基磺酰基氨基甲酸叔丁酯的制备
在-78℃历时30min向环丙基磺酰基氨基甲酸叔丁酯(30g,136mmol)在750mL THF中的溶液中滴加丁基锂(1.6M在己烷中的溶液,212mL,339mmol)并将所得混合物在-78℃搅拌1h。由多聚甲醛产生甲醛气体(通过在180℃加热)并在-30℃鼓入到上述反应物料中且保持30min。将反应混合物在相同温度搅拌1h，然后温热至室温。将反应混合物用氯化铵水溶液淬灭并用水稀释。用乙酸乙酯洗涤所得物料且将水层酸化至pH～2并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到所期望的化合物(27g,79％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 10.90(sb,1H),4.95(sb,1H),3.75(s,2H),1.42(s,9H),1.27(m,2H),1.08(m,2H)。
步骤2：(1-(氟甲基)环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯的制备
在-78℃向1-(羟基甲基)环丙基磺酰基氨基甲酸叔丁酯(10g,39.98mmol)在DCM(150ml)中的溶液中滴加DAST(25.7g,159mmol)。将反应物料搅拌2小时。用1N NaOH溶液(200ml)淬灭反应物料，分离DCM层。用NaOH溶液(400ml)洗涤DCM层，将合并的水层用1.5N HCl溶液(600ml)酸化并用DCM萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到所期望的化合物(9.8g,97％)，其为浅棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm6.97(宽单峰,1H),4.74-4.62(d,J＝48Hz,2H),1.83-1.80(m,2H),1.56-1.44(m,9H),1.20-1.11(m,2H)。
步骤3：1-(氟甲基)环丙烷-1-磺酰胺的制备
在室温向(1-(氟甲基)环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯(19.8g,38.7mmol)在DCM(100ml)中的溶液中滴加TFA(30ml,387mmol)。将反应物料搅拌2小时。减压蒸发反应物料，得到所期望的化合物(6g,100％)，其为灰白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 4.78-4.66(d,J＝48Hz,2H),2.61(宽单峰,1H),1.59-1.56(m,2H),1.13-1.10(m,2H)。
方案41：1-氟环丙烷-1-磺酰胺的制备
步骤1：(1-氟环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯的制备
在-78℃向环丙基磺酰基氨基甲酸叔丁酯(25g,113mmol)在THF(750mL)中的溶液中加入正丁基锂(156mL,249mmol,1.6M在己烷中的溶液)。将反应混合物在-78℃搅拌1h且滴加NFSi(42.8g,136mmol)在THF(250ml)中的溶液。将反应物料在0℃搅拌2h，然后温热至室温并搅拌过夜。将反应物料用乙酸乙酯稀释，在室温用饱和NH4Cl水溶液(700mL)淬灭并分离乙酸乙酯层。减压蒸发合并的有机层。向残余物中加入乙醚(500ml)，用1M NaOH溶液(600ml)洗涤。然后使用1.5N HCl溶液(700ml)将水层酸化至pH 2并用DCM萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(10％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(5.7g,21％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.14(宽单峰,1H),1.80-1.76(m,2H),1.56-1.49(m,11H)。
步骤2：1-氟环丙烷-1-磺酰胺的制备
在室温向(1-氟环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯(11.1g,46.4mmol)在DCM(110ml)中的溶液中滴加TFA(52.9g,464mmol)。将反应物料搅拌2小时。减压蒸发反应物料，得到所期望的化合物(5.93g,92％)，其为浅红色固体。1HNMR(400MHz,DMSO):δppm 7.51(宽单峰,2H),1.52-1.45(m,2H),1.45-1.37(m,2H)。
方案42：1-氯环丙烷-1-磺酰胺的制备
步骤1：(1-氯环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯的制备
在-78℃向环丙基磺酰基氨基甲酸叔丁酯(2g,9.04mmol)在THF(20ml)中的溶液中加入正丁基锂(12.7ml,20.34mmol,1.6M在己烷中的溶液)。将反应混合物在-78℃搅拌1h并滴加N-氯琥珀酰亚胺(1.69g,12.65mmol)在THF(20ml)中的溶液。将反应物料在-78℃搅拌3h。用冰水稀释反应物料，使用1.5N HCl溶液酸化至pH 4并用DCM萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(60％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(1g,43.3％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.09(宽单峰,1H),2.07-2.03(m,2H),1.53-1.49(m,11H)；MS:MS m/z 254.05(M+-1)。
步骤2：1-氯环丙烷-1-磺酰胺的制备
在室温向(1-氯环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯(3.2g,12.51mmol)中加入HCl的1,4-二噁烷溶液(40ml,4M溶液)。将反应物料搅拌2小时。减压蒸发反应物料，得到所期望的化合物(1.8g,92％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO):δppm 7.43(宽单峰,2H),1.62-1.58(m,2H),1.45-1.41(m,2H)。
方案43：1-(甲氧基甲基)环丙烷-1-磺酰胺的制备
步骤1：(1-(甲氧基甲基)环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯的制备
在-78℃向环丙基磺酰基氨基甲酸叔丁酯(2g,9.04mmol)在THF(60ml)中的溶液中加入正丁基锂(12.77ml,20.43mmol,1.6M在己烷中的溶液)。将反应混合物在-78℃搅拌1h并滴加氯甲基甲基醚(0.84g,10.48mmol)。将反应物料温热至室温并搅拌过夜。用冰水稀释反应物料，使用1.5N HCl溶液酸化至pH 3并用DCM萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物(2.2g,92％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.35(宽单峰,1H),3.70(s,2H),3.35(s,3H),1.53-1.44(m,11H),1.06-1.03(m,2H)。
步骤2：1-(甲氧基甲基)环丙烷-1-磺酰胺的制备
在室温向(1-(甲氧基甲基)环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯(2.2g,8.29mmol)中加入HCl的1,4-二噁烷溶液(20ml,4M溶液)。将反应物料搅拌2小时。减压蒸发反应物料，得到所期望的化合物(1.2g,88％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO):δppm 6.68(宽单峰,2H),3.62(s,2H),3.27(s,3H),1.22-1.09(m,2H),0.96-0.91(m,2H)。
方案44：1-(二氟甲基)环丙烷-1-磺酰胺的制备
步骤1：(1-甲酰基环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯的制备
在-78℃向环丙基磺酰基氨基甲酸叔丁酯(10g,45.2mmol)在THF(150ml)中的溶液中加入正丁基锂(70.6ml,113mmol,1.6M在己烷中的溶液)。将反应混合物在-78℃搅拌1h并滴加DMF(6.6g,90mmol)。将反应物料在-78℃搅拌1h。将反应物料用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯萃取。然后使用1.5N HCl溶液将水层酸化至pH 2并用DCM萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到所期望的化合物(10g,89％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO):δppm 11.70(宽单峰,1H),9.95(s,1H),1.80-1.70(m,4H),1.42(m,9H)；MS:MS m/z 248.08(M+-1)。
步骤2：(1-(二氟甲基)环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯的制备
在-78℃向(1-甲酰基环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯(1g,4.01mmol)在DCM(10ml)中的溶液中滴加DAST(1.94g,12.03mmol)。将反应物料在室温搅拌4小时。用1N NaOH溶液(20ml)淬灭反应物料，分离DCM层。用NaOH溶液(40ml)洗涤DCM层，用1.5N HCl溶液(60ml)酸化合并的水层并用DCM萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到所期望的化合物(0.4g,36.8％)，其为浅棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.25(宽单峰,1H),6.43(t,J＝56Hz,1H),1.77(m,2H),1.51(m,9H),1.42-1.41(m,2H)；19F NMR:δppm-120.81(2F)。
步骤3：1-(二氟甲基)环丙烷-1-磺酰胺的制备
在室温向(1-(二氟甲基)环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯(1.60g,5.90mmol)中滴加HCl的1,4-二噁烷溶液(10ml,4M溶液)。将反应物料搅拌2小时。减压蒸发反应物料，得到所期望的化合物(0.97g,96％)，其为灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO):δppm 7.26(宽单峰,2H),6.49(t,J＝136Hz,1H),1.33-1.19(m,4H)；19F NMR:δppm-118.52(2F)。
方案45：1-乙基环丙烷-1-磺酰胺的制备
步骤1：(1-乙基环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯的制备
在-78℃向环丙基磺酰基氨基甲酸叔丁酯(10g,63.6mmol)在THF(100ml)中的溶液中加入正丁基锂(59.6ml,95mmol,1.6M在己烷中的溶液)。将反应混合物在-78℃搅拌1h并滴加碘乙烷(49.6g,318mmol)。将反应物料温热至室温并搅拌过夜。将反应物料用NH4Cl水溶液淬灭并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物(4.8g,40.7％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO):δppm1.80-1.77(m,2H),1.49-1.36(m,12H),0.95(t,J＝8Hz,3H),0.89-0.88(m,2H)。
步骤2：1-乙基环丙烷-1-磺酰胺的制备
在室温向(1-乙基环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯(4.8g,19.25mmol)中加入HCl的1,4-二噁烷溶液(20ml,4M溶液)。将反应物料搅拌3小时。减压蒸发反应物料，得到所期望的化合物(2.5g,87％)，其为棕色半固体。1HNMR(400MHz,DMSO):δppm 6.70(宽单峰,2H),1.85-1.81(m,2H),1.10-1.08(m,2H),0.95(t,J＝8Hz,3H),0.89-0.87(m,2H)。
方案46：1-氰基环丙烷-1-磺酰胺的制备
步骤1：(1-氰基环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯的制备
在-78℃向环丙基磺酰基氨基甲酸叔丁酯(1g,4.52mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入正丁基锂(6.38ml,10.21mmol,1.6M在己烷中的溶液)。将反应混合物在-78℃搅拌1h并滴加p-TsCN(0.98g,5.42mmol)。将反应物料温热至室温并搅拌过夜。将反应物料用NH4Cl水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物(0.5g,44.9％)，其为半固体。1H NMR(400MHz,DMSO):δppm1.89-1.76(m,2H),1.51-1.45(m,12H)。
步骤2：1-氰基环丙烷-1-磺酰胺的制备
在室温向(1-氰基环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯(0.5g,2.03mmol)中加入HCl的1,4-二噁烷溶液(5ml,4M溶液)。将反应物料搅拌3小时。减压蒸发反应物料，得到所期望的化合物(0.1g,33.7％)，其为灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO):δppm 7.78(宽单峰,2H),1.79-1.76(m,2H),1.59-1.56(m,2H)。
化合物4001的制备
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-7-乙基-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯
在室温在氮气气氛下向(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-7-乙基-2-羟基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.49毫摩尔)和1,7-二氟-4-甲氧基异喹啉(95.9mg,0.49毫摩尔)在DMSO(5mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(274mg,2.45mmol,1M在THF中的溶液,2.74mL)。将反应混合物在室温搅拌2h。将反应物料用枸橼酸水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。将合并的有机层用水和盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过制备型HPLC来纯化粗化合物，得到138mg(36％)所期望的化合物，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 0.84(d,J＝14.81Hz,3H),1.03(s,4H)1.06-1.15(m,9H),1.19-1.36(m,3H),1.40-1.63(m,6H),1.78(dd,J＝8.16,5.65Hz,1H),1.90-2.05(m,2H),2.37-2.48(m,2H),2.68-2.78(m,2H),2.91-2.96(m,1H),3.98-4.04(m,3H),4.11(s,1H),4.62(dd,J＝10.29,7.03Hz,1,H),4.77(s,1,H),5.06(br.s.,1H),5.57-5.67(m,1H),5.85(br.s.,1H),6.60(d,J＝9.03Hz,1H),7.49-7.58(m,2H),7.73(dd,J＝9.54,2.51Hz,1H),8.17(dd,J＝9.16,5.40Hz,1H)；MS:MS m/z 787.4(M++1)。
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(环丙基磺酰基)-7-乙基-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺盐酸盐的制备
将化合物4001(100mg,0.10毫摩尔)在4M HCl的二噁烷溶液中的溶液在室温搅拌30min。减压蒸发溶剂，得到粗化合物(69mg,96％)。将粗化合物用乙醚洗涤并用于下一步而无需进一步纯化。MS:MS m/z 686.7(M++1)。
化合物4002的制备
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-7-乙基-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯
在室温向(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(环丙基磺酰基)-7-乙基-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺盐酸盐(95mg,0.13mmol)在DCM(4mL)中的溶液中先后加入DIPEA(0.07mL,0.39毫摩尔)和碳酸吡啶-2-基酯·2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基酯(32.37mg,0.13毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌30min。将反应物料用DCM稀释并用水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过制备型HPLC来纯化粗化合物，得到化合物4002(18.5mg,17％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm0.80-0.90(m,3H),0.97-1.06(m,4H),1.09-1.18(m,10H),1.22-1.39(m,3H),1.49-1.65(m,6H),1.78(dd,J＝8.28,5.52Hz,1H),1.97(d,J＝10.54Hz,2H),2.38-2.49(m,2H),2.66-2.79(m,2H),2.88-2.97(m,1H),3.98-4.07(m,5H),4.61-4.68(m,1H),4.77(s,1H),5.08(br.s.,1H),5.63(td,J＝10.04,5.77Hz,1H),5.85(br.s.,1H),7.52-7.61(m,2H),7.75(dd,J＝9.54,2.51Hz,1H),8.19(dd,J＝9.16,5.40Hz,1H)；MS:MS m/z 841.4(M++1)。
化合物4003的制备
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-7-乙基-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4001所述的通用程序来制备化合物4003。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 0.85(d,J＝15.06Hz,3H),1.02(m,7H),1.06-1.19(m,7H),1.29(t,J＝9.16Hz,3H),1.42-1.63(m,6H),1.77(dd,J＝8.28,5.27Hz,1H),1.96(s,3H),2.37-2.49(m,2H),2.66-2.78(m,2H),2.92(br.s.,1H),4.01(br.s.,5H),4.09(d,J＝11.04Hz,1H),4.58-4.65(m,1H),4.75(d,J＝11.29Hz,1H),5.15(br.s.,1H),5.56-5.65(m,1H),5.90(br.s.,1H),7.26-7.33(m,1H),7.40(s,1H),7.78(s,1H),7.92-7.93(m,1H)；MS:MS m/z 786.4(M++1)。
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(环丙基磺酰基)-7-乙基-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺盐酸盐的制备
将化合物4003(100mg,0.10毫摩尔)在4M HCl的二噁烷溶液中的溶液在室温搅拌30min。减压蒸发溶剂，得到粗化合物(70.6mg,98％)。将粗化合物用乙醚洗涤并用于下一步而无需进一步纯化。MS:MS m/z 687.2(M++1)。
化合物4004的制备
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-7-乙基-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4004。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 0.83(t,J＝7.40Hz,3H),0.99-1.05(m,4H),1.08-1.17(m,6H),1.30-1.42(m,5H),1.52-1.64(m,5H),1.78(dd,J＝8.41,5.65Hz,1H),1.98(t,J＝10.67Hz,2H),2.43(ddd,J＝13.74,10.23,3.89Hz,2H),2.68-2.79(m,2H),2.90-2.98(m,1H),3.98-4.08(m,5H),4.64(dd,J＝10.04,7.03Hz,1H),4.73(d,J＝10.54Hz,1H),5.04(t,J＝10.04Hz,1H),5.63(td,J＝10.23,5.90Hz,1H),5.85-5.93(m,1H),7.31(d,J＝5.77Hz,1H),7.40(d,J＝8.28Hz,1H),7.77(d,J＝11.54Hz,1H),7.93-7.98(m,1H),7.95(d,J＝6.02Hz,1H)；MS:MS m/z 841.2(M++1)。
化合物4005的制备
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-7-乙基-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4005。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 0.79-0.92(m,4H),1.03(m,4H),1.16(s,9H)1.28-1.37(m,2H),1.44-1.67(m,6H),1.78(d,J＝5.52Hz,1H),1.85-2.02(m,2H),2.43(t,J＝10.16Hz,2H),2.68-2.79(m,2H),2.87-2.99(m,1H),3.94(s,3H),4.01-4.17(m,2H),4.51-4.63(m,1H),4.75(d,J＝11.04Hz,1H),5.08(br.s.,1H),5.56-5.67(m,1H),5.89(br.s.,1H),7.09(dd,J＝9.03,2.26Hz,1H),7.19(d,J＝2.26Hz,1H),7.26(d,J＝5.77Hz,1H),7.93(s,1H),8.10(d,J＝9.29Hz,1H)；MS:MS m/z 768.4(M++1)。
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(环丙基磺酰基)-7-乙基-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺盐酸盐的制备
将化合物4005(100mg,0.13毫摩尔)在4M HCl的二噁烷溶液中的溶液在室温搅拌30min。减压蒸发溶剂，得到粗化合物(89mg,97％)。将粗化合物用乙醚洗涤并用于下一步而无需进一步纯化。MS:MS m/z 669.1(M++1)。
化合物4006的制备
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-7-乙基-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4006。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 0.83(d,J＝15.06Hz,3H),0.94-1.18(m,11H),1.28-1.41(m,5H),1.43-1.64(m,7H),1.75-1.81(m,1H),1.92-2.05(m,2H),2.36-2.50(m,2H),2.66-2.78(m,2H),2.88-2.98(m,1H),3.95(s,3H),3.99-4.09(m,2H),4.65(dd,J＝10.29,7.03Hz,1H),4.72-4.80(m,1H),5.04(t,J＝9.79Hz,1H),5.63(td,J＝10.16,6.02Hz,1H),5.88(d,J＝6.27Hz,1H),7.12(dd,J＝9.03,2.51Hz,1H),7.22(d,J＝2.51Hz,1H),7.28(d,J＝6.02Hz,1H),7.90-7.96(m,1H),8.09(d,J＝9.04Hz,1H),9.00(s,1H)；MS:MS m/z 822.2(M++1)。
化合物4007的制备
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-7-乙基-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4007。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 0.82-0.86(m,4H),1.01-1.12(m,7H),1.16(s,9H),1.27-1.34(m,7H),1.51-1.58(m,1H),1.60-1.95(m,2H),2.42-2.43(m,2H),2.71-2.75(m,2H),2.93(m,1H),4.02-4.04(m,4H),4.11(m,1H),4.61-4.62(m,1H),4.75-4.84(m,1H),5.04(m,1H),5.84(m,1H),6.58-6.61(m,1H),7.55-7.57(m,2H),7.72(m,1H),8.09-8.14(m,2H)；MS:MS m/z 768.5(M++1)。
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(环丙基磺酰基)-7-乙基-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺盐酸盐的制备
将化合物4007(100mg,0.13毫摩尔)在4M HCl的二噁烷溶液中的溶液在室温搅拌30min。减压蒸发溶剂，得到粗化合物(70mg,99％)。将粗化合物用乙醚洗涤并用于下一步而无需进一步纯化。MS:MS m/z 668.6(M++1)。
化合物4008的制备
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-7-乙基-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4008。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 0.80(d,J＝15.06Hz,3H),0.89(s,3H),0.97-1.16(m,8H),1.25-1.36(m,6H),1.41-1.61(m,7H),1.76(dd,J＝8.28,5.52Hz,1H),1.90-2.02(m,2H),2.41(ddd,J＝13.87,10.10,3.89Hz,2H),2.66-2.77(m,2H),2.87-2.96(m,1H),3.93-4.04(m,5H),4.63(dd,J＝10.16,6.90Hz,1H),4.96-5.07(m,1H),5.60(td,J＝9.98,6.15Hz,1H),5.82(br.s.,1H),7.52-7.58(m,2H),7.72(ddd,J＝8.28,7.03,1.25Hz,1H),8.12(dd,J＝12.17,8.41Hz,2H)；19F NMR:δppm-85.11(3F)；MS:MS m/z 822.52(M++1)。
化合物4009的制备
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4009。MS:MS m/z 783.3(M++1)。
化合物4013的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4013。
化合物4013：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.05(s,1H)8.11-8.17(m,1H)7.79(s,1H)7.41(d,J＝2.51Hz,1H)7.35(d,J＝8.03Hz,1H)7.18(dd,J＝9.03,2.51Hz,1H)5.87(宽单峰,1H)5.63(td,J＝10.48,5.40Hz,1H)5.00(t,J＝9.91Hz,1H)4.61-4.75(m,2H)3.97-4.06(m,4H)3.78-3.84(m,1H)3.65-3.72(m,2H)3.45-3.57(m,4H)3.19-3.28(m,2H)3.06(s,3H)2.68-2.76(m,2H)2.44(ddd,J＝13.80,10.04,4.27Hz,2H)1.77(dd,J＝8.28,5.52Hz,1H)1.64-1.70(m,1H)1.57(dd,J＝9.41,5.65Hz,1H)1.39-1.53(m,6H)1.20-1.37(m,6H)0.96-1.05(m,9H)0.79-0.94(m,4H)；MS:MS m/z 920.9(M++1)。
方案：
步骤1：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(1-氟环丙基磺酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺盐酸盐的制备
将((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-氟环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.039mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(5ml,4M溶液)中的溶液在室温搅拌2h。减压蒸发溶剂，得到粗化合物(23mg,90％)，其为棕色固体。将粗化合物用乙醚洗涤并用于下一步而无需进一步纯化。MS:MS m/z 772.8.0(M+-36)。
步骤2：化合物4015的制备
在室温向(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(1-氟环丙基磺酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺盐酸盐(23mg,0.034mmol)在DCM中的溶液中先后加入特戊酰氯(4mg,0.034mmol)和DIPEA(15mg,0.12mmol)。将反应物料在室温搅拌30min。将反应物料用DCM稀释并用水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗化合物。通过制备型HPLC来纯化粗化合物，得到10mg(40％)化合物4015，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.97(s,1H)8.05(d,J＝9.29Hz,1H)7.89(d,J＝5.77Hz,1H)7.25(d,J＝6.02Hz,1H)7.17-7.20(m,1H)7.07(dd,J＝9.03,2.26Hz,1H)5.86-5.90(m,1H)5.57-5.64(m,1H)4.98(t,J＝10.04Hz,1H)4.53-4.63(m,2H)4.27(dd,J＝10.67,8.66Hz,1H)4.05(dd,J＝11.54,3.76Hz,1H)3.92(s,3H)2.73(t,J＝8.16Hz,2H)2.35-2.46(m,2H)1.94-2.06(m,2H)1.69-1.82(m,3H)1.44-1.66(m,6H)1.19-1.38(m,3H)0.96-1.02(m,11H)0.93(d,J＝6.53Hz,3H)0.80-0.88(m,1H)；MS:MS m/z756.0(M++1)。
化合物4016的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4016。
化合物4016：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸异丙酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.02(s,1H)8.12(d,J＝9.03Hz,1H)7.92(d,J＝6.02Hz,1H)7.29(d,J＝6.02Hz,1H)7.22(d,J＝2.26Hz,1H)7.12(d,J＝9.03Hz,1H)5.91(宽单峰,1H)5.57-5.65(m,1H)4.94-5.02(m,1H)4.70(d,J＝11.04Hz,1H)4.62(dd,J＝9.79,7.03Hz,1H)4.30-4.38(m,1H)4.05(dd,J＝11.29,3.51Hz,1H)3.90-3.96(m,4H)2.69-2.79(m,2H)2.33-2.49(m,2H)1.99(宽单峰,1H)1.89(d,J＝5.52Hz,1H)1.72-1.83(m,3H)1.56-1.70(m,2H)1.45-1.54(m,4H)1.20-1.33(m,2H)1.08(d,J＝6.27Hz,3H)1.00(dd,J＝11.29,6.53Hz,6H)0.92(d,J＝6.27Hz,3H)0.81-0.88(m,1H)；MS:MS m/z 758.9(M++1)。
化合物4017的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4017。
化合物4017：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-氯-4-异丙氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.17(dd,J＝8.28,1.00Hz,1H)7.72-7.77(m,2H)7.45(t,J＝7.91Hz,1H)5.83(宽单峰,1H)5.59-5.66(m,1H)5.04(t,J＝9.91Hz,1H)4.77(d,J＝11.80Hz,1H)4.64-4.70(m,2H)3.98(dd,J＝11.54,3.26Hz,1H)3.76-3.82(m,1H)2.90-2.97(m,1H)2.68-2.78(m,2H)2.43(ddd,J＝13.87,10.23,4.02Hz,2H)2.00(宽单峰,1H)1.75-1.90(m,3H)1.59(dd,J＝9.54,5.52Hz,1H)1.50(d,J＝7.03Hz,2H)1.44(dd,J＝6.02,2.76Hz,7H)1.31-1.36(m,4H)1.21-1.28(m,1H)1.05-1.19(m,3H)1.02(d,J＝7.03Hz,3H)0.98(d,J＝6.27Hz,3H)0.92(s,3H)0.78-0.86(m,1H)；MS:MS m/z 870.8(M++1)。
化合物4018的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4018。
化合物4018：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸异丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.02(s,1H)8.10(d,J＝9.29Hz,1H)7.92(d,J＝5.77Hz,1H)7.28(d,J＝6.02Hz,1H)7.21(d,J＝2.26Hz,1H)7.11(dd,J＝9.16,2.38Hz,1H)5.91(宽单峰,1H)5.61(td,J＝10.16,6.02Hz,1H)5.00(t,J＝9.91Hz,1H)4.59-4.72(m,2H)4.04(dd,J＝11.42,3.39Hz,1H)3.88-3.96(m,4H)3.43-3.49(m,1H)2.71-2.79(m,2H)2.36-2.48(m,2H)1.91(d,J＝5.77Hz,3H)1.72-1.81(m,3H)1.58-1.68(m,3H)1.46-1.55(m,3H)1.21-1.31(m,2H)1.00(dd,J＝10.79,6.78Hz,6H)0.81-0.88(m,1H)0.78(dd,J＝6.78,1.76Hz,6H)；MS:MS m/z 772.4(M++1)。
化合物4019的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4019。
化合物4019：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸环戊酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.02(s,1H)8.12(d,J＝9.03Hz,1H)7.92(d,J＝6.02Hz,1H)7.29(d,J＝6.02Hz,1H)7.22(d,J＝2.26Hz,1H)7.13(dd,J＝9.03,2.51Hz,1H)5.91(宽单峰,1H)5.61(td,J＝10.04,6.02Hz,1H)4.99(t,J＝9.91Hz,1H)4.60-4.73(m,2H)4.50(宽单峰,1H)4.04(dd,J＝11.54,3.26Hz,1H)3.89-3.97(m,4H)2.71-2.79(m,2H)2.33-2.48(m,2H)1.84-2.05(m,2H)1.72-1.81(m,3H)1.57-1.70(m,4H)1.40-1.55(m,9H)1.20-1.34(m,3H)0.99(dd,J＝14.18,6.65Hz,6H)0.79-0.87(m,1H)；MS:MSm/z 784.4(M++1)。
化合物4020的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4020。
化合物4020：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.01(s,1H)8.09(s,1H)7.89-7.93(m,1H)7.28(d,J＝5.77Hz,1H)7.21(d,J＝2.51Hz,1H)7.08(dd,J＝9.16,2.38Hz,1H)5.89(宽单峰,1H)5.61(td,J＝9.85,6.15Hz,1H)4.96-5.03(m,1H)4.77(s,1H)4.63(dd,J＝10.04,7.28Hz,1H)4.52(dt,J＝13.43,6.84Hz,1H)4.02(dd,J＝11.42,3.39Hz,1H)3.92-3.96(m,3H)3.85-3.90(m,1H)2.69-2.79(m,2H)2.33-2.48(m,2H)1.89-2.05(m,2H)1.70-1.83(m,3H)1.57-1.69(m,2H)1.41-1.56(m,4H)1.30-1.37(m,2H)1.18-1.27(m,4H)1.01(dd,J＝8.28,6.78Hz,6H)0.81-0.88(m,1H)；MS:MSm/z 810.2(M+-1)。
化合物4022的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4022。
化合物4022：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸特戊酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.05(s,1H)8.12(d,J＝9.29Hz,1H)7.93(d,J＝6.02Hz,1H)7.30(d,J＝6.02Hz,1H)7.23(d,J＝2.51Hz,1H)7.12(dd,J＝9.16,2.38Hz,1H)5.91(宽单峰,1H)5.58-5.66(m,1H)5.01(t,J＝9.91Hz,1H)4.74(d,J＝11.29Hz,1H)4.63(dd,J＝10.29,7.28Hz,1H)4.04(dd,J＝11.67,3.64Hz,1H)3.95(s,3H)3.93(s,1H)3.21(d,J＝10.29Hz,1H)2.72-2.79(m,2H)2.39-2.47(m,1H)1.88-2.04(m,2H)1.74-1.81(m,3H)1.60-1.69(m,3H)1.48-1.55(m,3H)1.26(宽单峰,2H)1.01(d,J＝3.26Hz,6H)0.85(s,1H)0.79(s,9H)0.70(宽单峰,1H)；MS:MS m/z 786.2(M++1)。
化合物4024的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4024。
化合物2024：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.12(s,1H)7.96(d,J＝6.02Hz,1H)7.35(s,1H)7.29(d,J＝6.02Hz,1H)6.60(d,J＝8.53Hz,1H)5.92(宽单峰,1H)5.55-5.61(m,1H)4.68(s,2H)4.02-4.06(m,4H)3.83(d,J＝10.29Hz,1H)2.69-2.75(m,1H)2.35-2.51(m,2H)2.01(s,2H)1.79-1.89(m,2H)1.73-1.76(m,1H)1.60(dd,J＝9.66,5.40Hz,2H)1.40-1.52(m,3H)1.23-1.32(m,2H)1.15(宽单峰,1H)1.08(s,9H)1.00(dd,J＝14.05,6.78Hz,6H)0.81(t,J＝12.17Hz,1H)；MS:MS m/z 804.2(M+-1)。
化合物4025的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4025。
化合物4025：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-氯-4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.18(dd,J＝8.41,1.13Hz,1H)7.78(dd,J＝7.65,1.13Hz,1H)7.71(s,1H)7.47(t,J＝8.03Hz,1H)5.83(宽单峰,1H)5.59-5.66(m,1H)5.06(t,J＝9.41Hz,1H)4.78(d,J＝11.80Hz,1H)4.65(dd,J＝10.54,7.03Hz,1H)4.18(q,J＝6.86Hz,2H)3.98(dd,J＝11.42,3.14Hz,1H)3.72-3.81(m,2H)3.26(d,J＝7.28Hz,1H)2.91-2.98(m,1H)2.68-2.78(m,2H)2.40-2.47(m,2H)1.91-2.02(m,1H)1.76-1.88(m,3H)1.60(d,J＝4.02Hz,1H)1.51-1.55(m,3H)1.44-1.50(m,1H)1.40(d,J＝5.52Hz,3H)1.35(s,2H)1.24(d,J＝9.03Hz,1H)1.14-1.18(m,1H)0.98-1.04(m,6H)0.94(s,3H)0.83(t,J＝11.92Hz,1H)；MS:MS m/z855.4(M+-1)。
化合物4026的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4026。
化合物4026：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.05-8.13(m,3H)7.68(s,1H)7.23(s,1H)7.02(d,J＝8.78Hz,3H)6.08(宽单峰,1H)5.59-5.66(m,1H)5.05(t,J＝10.16Hz,1H)4.55-4.74(m,3H)4.15(d,J＝8.53Hz,1H)3.95(s,3H)2.94(宽单峰,1H)2.72-2.85(m,2H)2.41-2.54(m,2H)2.00(宽单峰,1H)1.76-1.92(m,4H)1.60(d,J＝9.54Hz,1H)1.44-1.55(m,3H)1.37(s,4H)1.31(宽单峰,3H)1.23(s,6H)1.08-1.17(m,2H)1.02(dd,J＝16.19,6.40Hz,9H)0.83-0.93(m,2H)；MS:MS m/z 886.9(M+-1)。
化合物4027的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4027。
化合物4027：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.05-8.13(m,3H)7.69(s,1H)7.22-7.32(m,1H)6.99-7.06(m,3H)6.07(宽单峰,1H)5.64(td,J＝10.04,5.52Hz,1H)5.03-5.09(m,1H)4.78(d,J＝11.04Hz,1H)4.64-4.74(m,2H)4.12(dd,J＝11.54,3.51Hz,1H)3.96(s,3H)3.87-3.92(m,1H)2.91-2.98(m,1H)2.70-2.84(m,2H)2.38-2.53(m,2H)1.77-2.03(m,4H)1.58-1.62(m,1H)1.45-1.55(m,2H)1.41-1.43(m,3H)1.37(s,4H)1.30-1.35(m,2H)1.26(dd,J＝8.91,4.64Hz,1H)1.13(s,3H)1.04(d,J＝7.03Hz,3H)1.00(s,6H)0.83-0.89(m,2H)；MS:MS m/z 940.2(M+-1)。
化合物4028的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4028。
化合物4028：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.12-8.18(m,1H)8.02-8.06(m,1H)7.40-7.43(m,1H)7.20-7.24(m,1H)5.83-5.87(m,1H)5.56-5.63(m,1H)4.72-4.78(m,1H)4.62-4.67(m,1H)4.00(s,4H)3.78-3.83(m,1H)2.71-2.77(m,1H)2.35-2.49(m,2H)1.94-2.02(m,1H)1.71-1.89(m,4H)1.56-1.67(m,3H)1.40-1.51(m,4H)1.33-1.36(m,3H)1.30-1.32(m,1H)1.20-1.27(m,1H)1.06-1.16(m,1H)0.95-1.03(m,6H)0.89-0.92(m,1H)0.78-0.86(m,2H)；MS:MS m/z858.2(M+-1)。
化合物4029的制备
在室温向(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(1-氟环丙基磺酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺盐酸盐(30mg,0.044mmol)在DCM(10ml)中的溶液中先后加入2-氟苯甲酸(6.2mg,0.044mmol)、HATU(15mg,0.05mmol)和DIPEA(13mg,0.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min。将反应物料用水稀释且用DCM萃取并用盐水溶液洗涤。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过制备型HPLC来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(14mg,40％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.05(s,1H)8.21-8.28(m,1H)8.09(d,J＝9.04Hz,1H)7.93(d,J＝5.77Hz,1H)7.46-7.54(m,1H)7.11-7.29(m,4H)7.01-7.07(m,1H)5.91-5.97(m,1H)5.63(d,J＝6.02Hz,1H)4.99-5.06(m,1H)4.80(d,J＝12.55Hz,1H)4.64(dd,J＝9.91,6.90Hz,1H)4.43-4.50(m,1H)4.13(dd,J＝11.42,3.64Hz,1H)3.94(s,3H)2.71-2.83(m,3H)2.38-2.50(m,2H)1.97-2.12(m,2H)1.83-1.91(m,1H)1.72-1.80(m,2H)1.43-1.70(m,5H)1.22-1.41(m,3H)1.06(dd,J＝10.16,6.65Hz,3H)0.90-0.96(m,1H)；MS:MS m/z 794.2(M++1)。
化合物4030的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4030。
化合物4030：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(环丙基甲氧基)异喹啉-1-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.17(dd,J＝8.28,4.52Hz,2H)7.75(td,J＝7.72,1.13Hz,1H)7.54-7.59(m,2H)5.83(宽单峰,1H)5.59-5.67(m,1H)5.04(t,J＝9.91Hz,1H)4.76(d,J＝11.54Hz,1H)4.64-4.68(m,1H)3.98-4.05(m,3H)3.80-3.85(m,1H)2.90-2.97(m,1H)2.69-2.77(m,2H)2.43(ddd,J＝13.80,10.04,4.02Hz,2H)1.76-2.03(m,4H)1.60(dd,J＝9.54,5.52Hz,1H)1.44-1.55(m,2H)1.30-1.43(m,6H)1.06-1.26(m,3H)0.95-1.04(m,9H)0.83(t,J＝11.80Hz,1H)0.67-0.72(m,2H)0.43-0.47(m,2H)；MS:MS m/z 846.7(M+-1)。
化合物4031的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4031。
化合物4031：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-氯-4-(二氟甲氧基)异喹啉-1-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.26(dd,J＝8.41,1.13Hz,1H)8.01(s,1H)7.89(dd,J＝7.53,1.00Hz,1H)7.56(t,J＝7.91Hz,1H)6.84(s,1H)5.88-5.92(m,1H)5.63(td,J＝10.48,5.65Hz,1H)5.04(t,J＝9.91Hz,1H)4.67(dd,J＝10.29,7.03Hz,1H)4.57(宽单峰,1H)4.01(dd,J＝11.54,3.26Hz,1H)3.78(dd,J＝10.79,7.78Hz,1H)2.91-2.97(m,1H)2.68-2.79(m,2H)2.39-2.49(m,2H)1.75-1.90(m,3H)1.60(dd,J＝9.54,5.52Hz,1H)1.42-1.54(m,2H)1.30-1.36(m,6H)1.06-1.28(m,3H)1.00(dd,J＝15.18,6.65Hz,6H)0.93(s,3H)0.79-0.86(m,1H)；MS:MS m/z 876.2(M+-1)。
化合物4032的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4032。
化合物4032：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.02(s,1H)8.86(s,1H)8.15(d,J＝10.04Hz,1H)7.24-7.31(m,2H)6.04(宽单峰,1H)5.64(td,J＝10.16,5.52Hz,1H)5.05(t,J＝10.04Hz,1H)4.65(dd,J＝10.04,7.28Hz,1H)4.07(dd,J＝11.80,3.26Hz,1H)4.01(s,3H)3.79(d,J＝10.79Hz,1H)2.90-3.00(m,1H)2.67-2.83(m,2H)2.39-2.55(m,2H)1.92-2.02(m,1H)1.76-1.88(m,3H)1.57-1.63(m,2H)1.43-1.54(m,2H)1.28-1.39(m,2H)1.12-1.27(m,3H)1.06-1.10(m,9H)1.01(dd,J＝13.43,6.65Hz,6H)0.84(t,J＝12.92Hz,1H)；MS:MS m/z 756.4(M++1)。
化合物4033的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4033。
化合物4033：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.72(s,1H)8.11(d,J＝9.04Hz,1H)7.18-7.29(m,2H)6.01(宽单峰,1H)5.73(d,J＝7.78Hz,1H)5.02-5.16(m,1H)4.60-4.73(m,2H)4.10(d,J＝7.03Hz,2H)3.98(s,3H)2.87-2.97(m,1H)2.75(dd,J＝13.93,7.40Hz,1H)2.49(d,J＝9.54Hz,2H)1.98(宽单峰,2H)1.73(dd,J＝8.03,5.52Hz,1H)1.63(宽单峰,2H)1.46(d,J＝6.53Hz,2H)1.21-1.35(m,4H)1.18(s,9H)1.07-1.14(m,5H)1.02(宽单峰,1H)0.94(d,J＝6.78Hz,3H)；MS:MS m/z 756.4(M++1)。
化合物4034的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4034。
化合物4034：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.02(s,1H)8.78(s,1H)8.10(d,J＝9.03Hz,1H)7.14-7.30(m,2H)5.97-6.01(m,1H)5.63(td,J＝10.16,5.52Hz,1H)5.05(t,J＝10.04Hz,1H)4.67(dd,J＝10.16,7.15Hz,1H)4.02-4.07(m,1H)4.00(s,3H)3.73-3.80(m,1H)2.89-2.99(m,1H)2.65-2.82(m,2H)2.37-2.53(m,2H)1.73-2.03(m,5H)1.61(dd,J＝9.54,5.52Hz,1H)1.42-1.54(m,2H)1.28-1.33(m,4H)1.05-1.25(m,4H)0.96-1.03(m,9H)0.79-0.88(m,1H)；MS:MS m/z807.2(M+-1)。
化合物4036的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4036。
化合物4036：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.10(d,J＝9.03Hz,1H)7.92(d,J＝5.77Hz,1H)7.27(d,J＝5.77Hz,1H)7.21(d,J＝2.26Hz,1H)7.11(dd,J＝9.03,2.51Hz,1H)7.03(d,J＝8.28Hz,1H)5.91(宽单峰,1H)5.62(td,J＝10.10,5.90Hz,1H)5.01(t,J＝9.91Hz,1H)4.58-4.73(m,2H)4.04(dd,J＝11.54,3.51Hz,1H)3.89-3.97(m,5H)3.47(s,1H)2.71-2.80(m,2H)2.33-2.51(m,2H)1.86-2.07(m,2H)1.72-1.83(m,3H)1.58-1.69(m,3H)1.45-1.56(m,4H)1.20-1.33(m,2H)0.96-1.06(m,7H)0.81-0.89(m,1H)0.15-0.35(m,4H)；MS:MS m/z 784.4(M++1)。
化合物4037的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4037。
化合物4037：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸环己酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.03(s,1H)8.10(d,J＝9.29Hz,1H)7.92(d,J＝6.02Hz,1H)7.29(d,J＝6.02Hz,1H)7.23(d,J＝2.51Hz,1H)7.12(dd,J＝9.16,2.38Hz,1H)5.90(宽单峰,1H)5.61(td,J＝10.04,5.77Hz,1H)5.00(t,J＝9.79Hz,1H)4.73(d,J＝11.54Hz,1H)4.63(dd,J＝10.04,7.53Hz,1H)4.04(dd,J＝11.17,3.39Hz,2H)3.95(s,3H)3.91(d,J＝10.79Hz,1H)2.69-2.79(m,2H)2.33-2.49(m,2H)2.00(宽单峰,1H)1.89(d,J＝5.52Hz,1H)1.71-1.81(m,3H)1.62-1.69(m,3H)1.54-1.62(m,3H)1.45-1.54(m,4H)1.41(m,1H)1.05-1.31(m,6H)1.00(dd,J＝12.92,6.65Hz,6H)0.76-0.89(m,1H)；MS:MS m/z 798.4(M++1)。
化合物4038的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4038。
化合物4038：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸(1R,5S)-二环[3.1.0]己-3-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.02(s,1H)8.11(d,J＝9.03Hz,1H)7.92(d,J＝6.02Hz,1H)7.31(d,J＝6.02Hz,1H)7.24(d,J＝2.51Hz,1H)7.16(dd,J＝9.16,2.38Hz,1H)5.91(宽单峰,1H)5.62(td,J＝10.04,6.02Hz,1H)4.95-5.04(m,1H)4.52-4.72(m,3H)4.04(dd,J＝11.54,3.26Hz,1H)3.96(s,3H)3.90(d,J＝11.04Hz,1H)2.69-2.79(m,2H)2.32-2.49(m,2H)1.94-2.05(m,2H)1.86-1.92(m,1H)1.76(td,J＝8.78,5.52Hz,4H)1.56-1.71(m,3H)1.45-1.55(m,3H)1.41-1.45(m,1H)1.29-1.39(m,2H)1.19-1.27(m,1H)1.14(d,J＝3.26Hz,1H)0.99(dd,J＝17.32,6.78Hz,6H)0.77-0.87(m,1H)0.27-0.41(m,2H)；MS:MS m/z 794.2(M+-1)。
化合物4039的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4039。
化合物4039：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.04(s,1H)7.96(s,1H)7.80(d,J＝11.54Hz,1H)7.41(d,J＝8.28Hz,1H)7.31(d,J＝5.77Hz,1H)5.90(t,J＝3.26Hz,1H)5.63(td,J＝10.48,5.90Hz,1H)5.01(t,J＝10.04Hz,1H)4.64-4.74(m,2H)4.03(s,4H)3.83(d,J＝10.79Hz,1H)2.66-2.79(m,2H)2.39-2.51(m,2H)1.74-2.02(m,4H)1.62-1.70(m,1H)1.58(dd,J＝9.54,5.52Hz,1H)1.38-1.53(m,9H)1.25-1.30(m,1H)1.13(s,3H)1.01(t,J＝6.27Hz,6H)0.85-0.93(m,3H)；MS:MS m/z 838.2(M+-1)。
化合物4040的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4040。
化合物4040：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 11.18(宽单峰,1H)9.00(宽单峰,1H)8.13(d,J＝8.28Hz,1H)8.04(d,J＝5.77Hz,1H)7.91(d,J＝8.03Hz,1H)7.73-7.83(m,1H)7.58(t,J＝7.53Hz,1H)7.41(d,J＝5.77Hz,1H)5.84(宽单峰,1H)5.48-5.59(m,1H)5.05(t,J＝9.91Hz,1H)4.49-4.60(m,2H)3.91(dd,J＝11.42,3.39Hz,1H)3.71(dd,J＝10.79,8.03Hz,1H)2.88-2.96(m,1H)2.62-2.73(m,2H)2.27-2.36(m,2H)1.79-1.94(m,2H)1.66-1.73(m,1H)1.53-1.62(m,2H)1.43(d,J＝7.53Hz,1H)1.37(宽单峰,2H)1.33(s,3H)1.13(dd,J＝11.80,7.28Hz,3H)1.04(s,3H)0.89-0.99(m,6H)0.71-0.78(m,1H)；MS:MS m/z 778.2(M++1)。
化合物4041的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4041。
化合物4041：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.15(t,J＝7.91Hz,2H)7.73(t,J＝7.65Hz,1H)7.52-7.59(m,2H)5.83(宽单峰,1H)5.58-5.66(m,1H)4.98(宽单峰,1H)4.76(d,J＝12.55Hz,2H)4.66(dd,J＝10.04,7.03Hz,1H)4.57(s,1H)4.21-4.26(m,2H)4.02(dd,J＝11.54,3.26Hz,1H)3.83(d,J＝10.79Hz,1H)2.70-2.78(m,2H)2.43(ddd,J＝13.74,9.85,4.27Hz,2H)1.97(宽单峰,3H)1.73-1.83(m,2H)1.66(d,J＝11.04Hz,1H)1.51-1.59(m,7H)1.37-1.51(m,4H)1.30-1.36(m,3H)1.24(d,J＝12.80Hz,1H)0.93-1.04(m,6H)0.79-0.91(m,2H)；MS:MS m/z836.4(M++1)。
化合物4042的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4042。
化合物4042：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸特戊酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.16(s,1H)7.96(d,J＝6.02Hz,1H)7.36(s,1H)7.31(d,J＝5.77Hz,1H)5.93(宽单峰,1H)5.61(宽单峰,1H)4.74(d,J＝11.04Hz,2H)4.57-4.67(m,2H)4.00-4.05(m,4H)3.88(d,J＝10.79Hz,1H)3.39(宽单峰,1H)3.22(d,J＝10.54Hz,1H)2.70-2.79(m,2H)2.36-2.49(m,2H)2.01(宽单峰,1H)1.90(宽单峰,1H)1.71-1.83(m,3H)1.62(宽单峰,2H)1.49(d,J＝12.80Hz,4H)1.01(t,J＝6.65Hz,6H)0.82-0.95(m,2H)0.78(s,9H)；MS:MS m/z 818.2(M+-1)。
化合物4043的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4043。
化合物4043：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.13(s,1H)7.98(s,1H)7.37(s,1H)7.31(s,1H)5.93(宽单峰,1H)5.61(d,J＝5.77Hz,1H)5.01(宽单峰,1H)4.68-4.76(m,2H)3.97-4.05(m,4H)3.76-3.81(m,1H)3.28(宽单峰,1H)2.71-2.78(m,2H)2.35-2.50(m,2H)2.00(d,J＝12.55Hz,1H)1.83-1.92(m,1H)1.72-1.82(m,3H)1.57-1.70(m,3H)1.40-1.56(m,4H)1.28-1.32(m,2H)1.23(宽单峰,1H)0.97-1.03(m,9H)0.79-0.87(m,1H)；MS:MS m/z 860.2(M++1)。
化合物4044的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4044。
化合物4044：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.15(s,1H)7.97(d,J＝5.77Hz,1H)7.36(s,1H)7.31(d,J＝5.77Hz,1H)5.93(宽单峰,1H)5.70(宽单峰,1H)5.05(宽单峰,1H)4.72-4.79(m,1H)4.55(d,J＝11.54Hz,1H)4.09(宽单峰,1H)4.04(s,3H)2.72(宽单峰,1H)2.51(宽单峰,1H)2.01(宽单峰,2H)1.59-1.76(m,5H)1.42-1.55(m,6H)1.40(s,3H)1.29-1.34(m,2H)1.24(宽单峰,2H)1.18(s,3H)1.13-1.16(m,1H)1.10(d,J＝6.78Hz,3H)0.97-1.04(m,1H)0.94(d,J＝6.78Hz,3H)；MS:MS m/z858.2(M+-1)。
化合物4045的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4045。
化合物4045：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.17(dd,J＝9.03,5.27Hz,1H)7.75(dd,J＝9.54,2.51Hz,1H)7.50-7.58(m,2H)6.62(d,J＝7.78Hz,1H)5.84(宽单峰,1H)5.54-5.63(m,1H)5.14(宽单峰,1H)4.71(d,J＝11.29Hz,1H)4.57-4.65(m,1H)4.01-4.06(m,4H)3.82-3.89(m,1H)2.74(dd,J＝14.05,7.03Hz,1H)2.32-2.49(m,2H)2.01(s,1H)1.78-1.91(m,2H)1.69-1.77(m,2H)1.57-1.68(m,2H)1.39-1.55(m,3H)1.20-1.36(m,2H)1.12(s,9H)1.00(dd,J＝11.67,6.65Hz,6H)0.82(t,J＝11.54Hz,1H)；MS:MS m/z790.4(M++1)。
化合物4046的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4046。
化合物4046：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.17(dd,J＝9.16,5.40Hz,1H)7.73-7.78(m,1H)7.50-7.58(m,2H)5.86(宽单峰,1H)5.72(d,J＝9.54Hz,1H)5.07(宽单峰,1H)4.65-4.74(m,1H)4.52(d,J＝11.54Hz,1H)4.06-4.17(m,2H)4.03(s,3H)2.72(dd,J＝13.93,7.15Hz,1H)2.56-2.67(m,1H)2.41-2.55(m,2H)1.91-2.04(m,2H)1.71(dd,J＝8.16,5.65Hz,2H)1.65(dd,J＝10.79,5.77Hz,3H)1.39-1.54(m,3H)1.29(d,J＝17.82Hz,3H)1.21(s,9H)1.10(d,J＝6.78Hz,3H)0.93(d,J＝6.78Hz,3H)；MS:MS m/z 790.4(M++1)。
化合物4047的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4047。
化合物4047：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸特戊酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.18(dd,J＝9.16,5.14Hz,1H)7.82(dd,J＝9.66,2.38Hz,1H)7.50-7.58(m,1H)7.07(d,J＝7.78Hz,1H)5.84(宽单峰,1H)5.61(d,J＝5.27Hz,1H)4.73(d,J＝11.80Hz,2H)4.56-4.63(m,1H)4.04(s,3H)4.01(宽单峰,1H)3.92(d,J＝10.54Hz,1H)3.44-3.48(m,1H)2.70-2.79(m,2H)2.36-2.48(m,2H)2.01(s,1H)1.85-1.96(m,1H)1.70-1.85(m,3H)1.57-1.69(m,2H)1.49(d,J＝16.81Hz,3H)1.19-1.38(m,1H)0.98-1.06(m,6H)0.84-0.93(m,2H)0.81(s,9H)0.72(宽单峰,1H)；MS:MSm/z 804.4(M++1)。
化合物4048的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4048。
化合物4048：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.37(dd,J＝9.04,5.52Hz,1H)7.00(dd,J＝9.54,2.51Hz,1H)6.69-6.77(m,2H)6.25(d,J＝8.53Hz,1H)5.03(宽单峰,1H)4.76-4.85(m,1H)4.21(宽单峰,1H)3.91(d,J＝11.04Hz,1H)3.80(dd,J＝9.91,7.40Hz,1H)3.18-3.24(m,4H)3.11(dd,J＝10.54,8.53Hz,1H)2.71-2.75(m,1H)2.60-2.64(m,1H)1.87-1.99(m,2H)1.54-1.67(m,2H)1.05-1.24(m,2H)0.90-1.03(m,2H)0.77-0.88(m,2H)0.60-0.75(m,3H)0.42-0.58(m,2H)0.17-0.24(m,9H)0.00-0.08(m,1H)-0.63--0.45(m,4H)；MS:MS m/z 800.2(M+-1)。
化合物4049的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4049。
化合物4049：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.94(d,J＝6.02Hz,1H)7.79(s,1H)7.39(d,J＝8.28Hz,1H)7.30(d,J＝6.02Hz,1H)5.91(宽单峰,1H)5.57-5.65(m,1H)5.01(宽单峰,1H)4.71(d,J＝11.04Hz,1H)4.63(dd,J＝10.04,7.03Hz,1H)4.00-4.06(m,4H)3.86(d,J＝10.79Hz,1H)2.70-2.80(m,2H)2.36-2.49(m,2H)1.93-2.06(m,1H)1.71-1.91(m,3H)1.58-1.69(m,2H)1.44-1.57(m,4H)1.22-1.34(m,2H)1.16(s,9H)1.01(dd,J＝8.78,6.78Hz,6H)0.80-0.87(m,1H)；MS:MS m/z 790.2(M++1)。
化合物4050的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4050。
化合物4050：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.03(s,1H)7.94(d,J＝6.02Hz,1H)7.86(d,J＝11.54Hz,1H)7.40(d,J＝8.28Hz,1H)7.31(d,J＝5.77Hz,1H)5.89(宽单峰,1H)5.56-5.67(m,1H)4.97-5.05(m,1H)4.74(d,J＝11.29Hz,1H)4.57-4.64(m,1H)4.00-4.06(m,4H)3.91(d,J＝10.79Hz,1H)3.56(s,1H)3.45(d,J＝11.04Hz,1H)2.69-2.81(m,2H)2.33-2.48(m,2H)1.86-2.04(m,2H)1.71-1.85(m,3H)1.56-1.70(m,2H)1.40-1.55(m,3H)1.18-1.40(m,2H)0.97-1.05(m,9H)0.86(t,J＝11.92Hz,1H)0.18-0.37(m,4H)；MS:MS m/z 802.2(M++1)。
化合物4051的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4051。
化合物4051：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸特戊酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.94(d,J＝6.02Hz,1H)7.87(s,1H)7.39(d,J＝8.28Hz,1H)7.30(d,J＝6.02Hz,1H)5.88(宽单峰,1H)5.58(d,J＝6.02Hz,1H)4.73(d,J＝12.05Hz,1H)4.54-4.64(m,1H)4.00-4.05(m,4H)3.89-3.96(m,1H)3.45-3.49(m,1H)3.37(s,1H)2.76(dd,J＝13.55,6.78Hz,1H)2.64(宽单峰,1H)2.34-2.52(m,2H)1.86-2.04(m,2H)1.77-1.85(m,1H)1.73(dd,J＝7.78,5.52Hz,2H)1.55-1.67(m,2H)1.44(d,J＝14.31Hz,3H)1.22-1.36(m,2H)0.98-1.05(m,6H)0.87(宽单峰,1H)0.83(s,9H)0.73(宽单峰,1H)；MS:MS m/z 802.2(M+-1)。
化合物4052的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4052。
化合物4052：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.14(dd,J＝17.07,8.28Hz,2H)7.74(t,J＝7.28Hz,1H)7.52-7.60(m,2H)5.84(宽单峰,1H)5.57-5.67(m,1H)5.01(t,J＝9.66Hz,1H)4.76(d,J＝11.54Hz,1H)4.66(dd,J＝10.29,7.03Hz,1H)3.99-4.05(m,4H)3.82(s,1H)2.69-2.79(m,2H)2.39-2.49(m,2H)1.98(宽单峰,1H)1.88(d,J＝5.77Hz,1H)1.72-1.82(m,2H)1.62-1.69(m,1H)1.57(dd,J＝9.54,5.52Hz,1H)1.53(s,3H)1.39-1.51(m,3H)1.35(s,3H)1.21-1.31(m,1H)0.94-1.04(m,9H)0.79-0.93(m,3H)；MS:MS m/z 820.2(M+-1)。
化合物4053的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4053。
化合物4053：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.03(s,1H)8.15(dd,J＝15.69,8.41Hz,2H)7.72(t,J＝7.28Hz,1H)7.50-7.58(m,2H)5.84(宽单峰,1H)5.61(td,J＝10.16,6.02Hz,1H)4.99(t,J＝9.91Hz,1H)4.73(d,J＝11.04Hz,1H)4.62(dd,J＝10.16,7.15Hz,1H)4.23(q,J＝6.86Hz,2H)4.04(dd,J＝11.42,3.39Hz,1H)3.88(d,J＝10.79Hz,1H)2.71-2.79(m,2H)2.34-2.48(m,2H)1.93-2.03(m,1H)1.72-1.91(m,4H)1.57-1.70(m,2H)1.51-1.56(m,4H)1.39-1.50(m,3H)1.22-1.32(m,1H)1.13(s,9H)1.00(dd,J＝11.92,6.65Hz,6H)0.78-0.86(m,1H)；MS:MS m/z 784.2(M+-1)。
化合物4054的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4054。
化合物4054：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1-甲基环丙基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.95-9.00(m,1H)8.09-8.18(m,1H)7.93-8.01(m,1H)7.34-7.39(m,1H)7.27-7.33(m,1H)5.93-6.01(m,1H)5.59-5.75(m,1H)5.06-5.13(m,1H)4.57-4.71(m,2H)4.00-4.10(m,4H)3.90-3.96(m,1H)2.87-2.98(m,1H)2.68-2.76(m,1H)2.56-2.66(m,2H)2.45-2.54(m,1H)1.92-2.03(m,1H)1.79-1.90(m,1H)1.72-1.78(m,1H)1.53-1.70(m,3H)1.27-1.47(m,5H)1.00-1.18(m,8H)0.89-0.98(m,3H)0.58-0.66(m,1H)0.44-0.51(m,1H)0.36-0.42(m,1H)0.27-0.32(m,1H)；MS:MS m/z 753.2(M++1)。
化合物4055的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4055。
化合物4055：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-环丙氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸环己酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.15(d,J＝8.03Hz,1H)8.04(d,J＝8.53Hz,1H)7.89(s,1H)7.72(t,J＝7.78Hz,1H)7.53-7.58(m,1H)6.89(d,J＝8.28Hz,1H)5.87(宽单峰,1H)5.59-5.67(m,1H)5.02(t,J＝10.04Hz,1H)4.73(d,J＝12.05Hz,1H)4.65(dd,J＝9.91,7.40Hz,1H)4.01(d,J＝3.26Hz,3H)3.91(宽单峰,1H)3.07(q,J＝7.78Hz,1H)2.71-2.79(m,2H)2.40-2.48(m,1H)2.00(宽单峰,1H)1.89(宽单峰,1H)1.77(dd,J＝8.28,5.77Hz,2H)1.63-1.71(m,3H)1.56-1.60(m,1H)1.53(s,3H)1.49(d,J＝4.02Hz,1H)1.43-1.46(m,1H)1.38-1.43(m,2H)1.30-1.34(m,4H)1.23(d,J＝8.53Hz,2H)1.13(宽单峰,2H)1.00(dd,J＝14.93,6.65Hz,6H)0.89-0.94(m,4H)0.86(d,J＝2.76Hz,3H)；MS:MS m/z 821.4(M++1)。
化合物4056的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4056。
化合物4056：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-环丙氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.16(d,J＝8.28Hz,1H)8.03(d,J＝8.28Hz,1H)7.89(s,1H)7.72(td,J＝7.65,1.25Hz,1H)7.53-7.58(m,1H)7.28(d,J＝8.03Hz,1H)5.84(宽单峰,1H)5.59-5.66(m,1H)5.01(t,J＝9.91Hz,1H)4.78(d,J＝12.05Hz,1H)4.67(dd,J＝10.29,7.03Hz,1H)3.97-4.05(m,2H)3.80-3.86(m,1H)2.70-2.78(m,2H)2.40-2.48(m,2H)1.98(宽单峰,1H)1.83-1.92(m,1H)1.77(dd,J＝8.28,5.52Hz,2H)1.66(dd,J＝9.66,4.64Hz,1H)1.54-1.59(m,1H)1.53(s,3H)1.41-1.49(m,2H)1.34(s,3H)1.31(宽单峰,1H)1.21-1.29(m,1H)1.00(dd,J＝12.05,6.78Hz,6H)0.88-0.93(m,7H)0.79-0.88(m,3H)；MS:MS m/z 847.2(M+-1)。
化合物4057的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4057。
化合物4057：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.04(s,1H)8.08-8.20(m,2H)7.73(t,J＝8.03Hz,1H)7.52-7.60(m,2H)5.85(宽单峰,1H)5.63(td,J＝10.16,6.02Hz,1H)5.01(t,J＝10.04Hz,1H)4.73(d,J＝11.04Hz,1H)4.63(dd,J＝9.91,6.90Hz,1H)4.00-4.09(m,4H)3.89(d,J＝11.04Hz,1H)2.70-2.80(m,2H)2.38-2.49(m,2H)1.92-2.03(m,1H)1.74-1.91(m,3H)1.61-1.70(m,1H)1.40-1.59(m,6H)1.20-1.38(m,2H)1.14(s,9H)1.01(dd,J＝10.67,6.65Hz,6H)0.79-0.94(m,3H)；MS:MS m/z 768.4(M++1)。
化合物4058的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4058。
化合物4058：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.09(s,1H)8.19(d,J＝8.53Hz,1H)8.12(d,J＝8.28Hz,1H)7.74(t,J＝7.53Hz,1H)7.53-7.62(m,2H)5.87(宽单峰,1H)5.75(q,J＝8.53Hz,1H)5.01-5.08(m,1H)4.70(t,J＝8.53Hz,1H)4.51(d,J＝11.54Hz,1H)4.18(d,J＝6.78Hz,1H)4.10(d,J＝8.28Hz,1H)4.03(s,3H)2.62-2.78(m,2H)2.49(dq,J＝17.38,8.93Hz,2H)1.89-2.06(m,2H)1.72(dd,J＝8.03,5.52Hz,1H)1.54-1.67(m,3H)1.52(s,3H)1.37-1.49(m,3H)1.16-1.34(m,10H)1.11(d,J＝6.53Hz,4H)0.86-0.96(m,5H)；MS:MS m/z 766.2(M+-1)。
化合物4059的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4059。
化合物4059：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯.1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.19(dd,J＝9.03,5.52Hz,1H)7.74-7.79(m,1H)7.58(s,1H)7.51-7.56(m,1H)7.30(d,J＝7.78Hz,1H)5.84(宽单峰,1H)5.63(td,J＝10.10,5.90Hz,1H)5.02-5.09(m,1H)4.74(d,J＝11.54Hz,1H)4.65(dd,J＝10.16,6.90Hz,1H)3.97-4.05(m,4H)3.77-3.85(m,1H)2.89-2.98(m,1H)2.67-2.78(m,2H)2.43(ddd,J＝13.87,10.10,4.14Hz,2H)1.97(t,J＝12.67Hz,1H)1.81-1.92(m,2H)1.79(dd,J＝8.41,5.65Hz,1H)1.60(dd,J＝9.41,5.65Hz,1H)1.42-1.55(m,2H)1.36(s,2H)1.28-1.34(m,2H)1.24(d,J＝13.30Hz,1H)1.07-1.20(m,2H)0.98-1.07(m,9H)0.84(t,J＝12.05Hz,1H)；MS:MS m/z 824.2(M+-1)。
化合物4060的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4060。
化合物4060：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.19(dd,J＝9.29,5.27Hz,1H)7.77(dd,J＝9.54,2.51Hz,1H)7.58(s,1H)7.52-7.56(m,1H)5.85(宽单峰,1H)5.62(d,J＝5.02Hz,1H)5.04(宽单峰,1H)4.74(d,J＝12.55Hz,1H)4.66(dd,J＝10.04,6.78Hz,1H)3.98-4.05(m,4H)3.82(d,J＝10.79Hz,1H)2.70-2.79(m,2H)2.39-2.48(m,2H)1.97(d,J＝4.52Hz,1H)1.88(d,J＝6.27Hz,1H)1.73-1.86(m,2H)1.65(宽单峰,1H)1.58(dd,J＝9.54,5.52Hz,1H)1.53(s,3H)1.39-1.51(m,2H)1.37(s,3H)1.18-1.32(m,2H)1.06(s,3H)0.98-1.04(m,6H)0.77-0.95(m,3H)；MS:MS m/z838.2(M+-1)。
化合物4061的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4061。
化合物4061：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(4-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.20(dd,J＝9.16,5.40Hz,1H)7.93(s,1H)7.74(dd,J＝9.54,2.51Hz,1H)7.48-7.59(m,2H)5.84(宽单峰,1H)5.63(d,J＝4.77Hz,1H)4.99-5.12(m,1H)4.73(d,J＝11.54Hz,1H)4.59-4.66(m,1H)4.24(q,J＝6.94Hz,2H)3.96-4.06(m,1H)3.85(d,J＝10.29Hz,1H)2.94(宽单峰,1H)2.72(d,J＝7.78Hz,2H)2.44(d,J＝9.54Hz,2H)1.98(宽单峰,1H)1.74-1.89(m,2H)1.60(dd,J＝9.29,5.02Hz,1H)1.41-1.56(m,5H)1.29-1.38(m,1H)1.26(宽单峰,1H)1.05-1.16(m,12H)0.97-1.04(m,6H)0.77-0.88(m,1H)；MS:MS m/z 786.4(M++1)。
化合物4062的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4062。
化合物4062：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(4-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.21(dd,J＝9.29,5.27Hz,1H)7.93(s,1H)7.76(dd,J＝9.54,2.51Hz,1H)7.52-7.59(m,2H)5.81-5.86(m,1H)5.63(td,J＝10.10,5.65Hz,1H)5.00-5.10(m,1H)4.74(d,J＝11.80Hz,1H)4.61-4.67(m,1H)4.21-4.28(m,2H)3.99(dd,J＝11.42,3.39Hz,1H)3.81(d,J＝10.79Hz,1H)2.91-2.98(m,1H)2.69-2.79(m,2H)2.43(ddd,J＝13.87,10.10,4.14Hz,2H)1.97(d,J＝4.27Hz,1H)1.83-1.92(m,2H)1.76-1.82(m,2H)1.60(dd,J＝9.41,5.40Hz,1H)1.54(t,J＝6.90Hz,3H)1.44-1.51(m,2H)1.36(s,3H)1.17-1.33(m,2H)1.07-1.17(m,2H)0.98-1.06(m,9H)0.84(t,J＝11.80Hz,1H)；MS:MS m/z 840.2(M++1)。
化合物4063的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4063。
化合物4063：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.02-8.14(m,3H)7.62-7.72(m,1H)7.23(宽单峰,1H)6.99-7.08(m,3H)6.09(宽单峰,1H)5.45-5.81(m,1H)4.96-5.08(m,1H)4.59-4.78(m,3H)4.08-4.23(m,1H)3.90-3.99(m,4H)2.66-2.86(m,2H)2.39-2.59(m,2H)1.93-2.05(m,1H)1.55-1.90(m,5H)1.52(d,J＝5.77Hz,4H)1.40-1.48(m,2H)1.34-1.39(m,7H)1.26-1.32(m,4H)1.18-1.24(m,5H)1.12(d,J＝6.02Hz,2H)0.97-1.06(m,4H)0.81-0.96(m,3H)；MS:MS m/z 902.8(M++1)。
化合物4064的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4064。
化合物4064：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.05-8.16(m,3H)7.70(s,1H)7.25(d,J＝2.51Hz,1H)6.99-7.10(m,3H)6.08(宽单峰,1H)5.64(td,J＝10.35,5.40Hz,1H)5.02(t,J＝9.91Hz,1H)4.80(d,J＝12.05Hz,1H)4.60-4.75(m,2H)4.14(dd,J＝11.42,3.64Hz,1H)3.96(s,3H)3.84-3.92(m,1H)2.71-2.86(m,2H)2.39-2.59(m,2H)1.78(dd,J＝8.41,5.65Hz,3H)1.67(d,J＝11.04Hz,1H)1.57-1.61(m,1H)1.53(s,3H)1.43-1.50(m,2H)1.34-1.41(m,10H)1.31(s,2H)1.11(s,3H)1.01(dd,J＝14.56,6.78Hz,6H)0.80-0.94(m,3H)；MS:MS m/z 956.9(M++1)。
化合物4065的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4065。
化合物4065：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.18(dd,J＝8.41,1.13Hz,1H)7.78(dd,J＝7.65,1.13Hz,1H)7.72(s,1H)7.48(t,J＝7.91Hz,1H)5.83-5.86(m,1H)5.57-5.68(m,1H)5.01(t,J＝10.16Hz,1H)4.78(d,J＝12.05Hz,1H)4.67(dd,J＝10.29,7.03Hz,1H)4.01(dd,J＝11.67,3.39Hz,1H)3.98(s,3H)3.74-3.84(m,1H)3.38(dt,J＝3.26,1.63Hz,1H)3.28(dt,J＝3.33,1.73Hz,1H)2.68-2.80(m,2H)2.45(ddd,J＝13.68,10.16,4.02Hz,2H)1.81-2.03(m,3H)1.78(dd,J＝8.41,5.65Hz,1H)1.64-1.71(m,1H)1.58(dd,J＝9.54,5.52Hz,1H)1.53(s,2H)1.41-1.51(m,2H)1.36(s,3H)1.21-1.32(m,1H)1.00(dd,J＝12.30,6.78Hz,6H)0.96(s,3H)0.79-0.93(m,3H)；MS:MS m/z 857.1(M++1)。
化合物4066的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4066。
化合物4066：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.14(d,J＝9.04Hz,2H)7.70-7.76(m,1H)7.55(s,1H)7.50-7.54(m,1H)5.86(宽单峰,1H)5.58-5.67(m,1H)5.02(t,J＝9.79Hz,1H)4.74(d,J＝11.04Hz,1H)4.64(dd,J＝10.16,7.15Hz,1H)4.50(五重峰,J＝6.78Hz,1H)4.25(q,J＝7.03Hz,2H)4.03(dd,J＝11.29,3.26Hz,1H)3.89(d,J＝10.79Hz,1H)2.69-2.79(m,2H)2.43(ddd,J＝13.68,9.91,4.02Hz,2H)1.92(d,J＝7.53Hz,2H)1.72-1.85(m,2H)1.66(d,J＝11.04Hz,1H)1.49-1.60(m,9H)1.40-1.49(m,1H)1.22-1.32(m,1H)1.20(d,J＝6.78Hz,3H)0.97-1.05(m,6H)0.82-0.95(m,3H)；MS:MS m/z820.4(M+-1)。
化合物4067的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4067。
化合物4067：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(环丙基甲氧基)-7-氟异喹啉-1-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.24(dd,J＝9.16,5.40Hz,1H)7.76(dd,J＝9.41,2.38Hz,1H)7.48-7.61(m,2H)5.82(宽单峰,1H)5.61(宽单峰,1H)4.73(d,J＝12.30Hz,1H)4.61-4.67(m,1H)3.94-4.06(m,3H)3.81(d,J＝11.04Hz,1H)2.90(宽单峰,1H)2.65-2.80(m,2H)2.44(宽单峰,2H)1.70-2.03(m,4H)1.45-1.66(m,3H)1.21-1.44(m,9H)0.97-1.11(m,9H)0.78-0.94(m,2H)0.64-0.74(m,2H)0.39-0.49(m,2H)；MS:MS m/z 866.2(M++1)。
化合物4068的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4068。
化合物4068：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.17(dd,J＝9.13,5.38Hz,1H)7.90(s,1H)7.74(dd,J＝9.51,2.50Hz,1H)7.50-7.57(m,2H)5.83(s,1H)5.53-5.64(m,1H)4.98(t,J＝10.01Hz,1H)4.73(s,1H)4.64(dd,J＝10.38,6.88Hz,1H)3.97-4.02(m,4H)3.79(d,J＝10.76Hz,1H)2.68-2.77(m,2H)2.34-2.46(m,2H)1.80-2.00(m,2H)1.70-1.79(m,2H)1.56-1.68(m,3H)1.41-1.53(m,3H)1.34(s,2H)1.29(s,2H)1.18-1.25(m,1H)0.95-1.05(m,6H)0.77-0.92(m,3H)；MS:MS m/z 844.2(M++1)。
化合物4069的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4069。
化合物4069：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.04(s,1H)7.95(d,J＝5.77Hz,1H)7.79(d,J＝11.80Hz,1H)7.41(d,J＝8.28Hz,1H)7.31(d,J＝6.02Hz,1H)5.90(s,1H)5.62(d,J＝6.02Hz,1H)5.01(t,J＝9.79Hz,1H)4.73(d,J＝11.29Hz,1H)4.66(dd,J＝10.16,6.90Hz,1H)3.99-4.06(m,4H)3.83(dd,J＝10.92,8.16Hz,1H)2.71-2.79(m,2H)2.37-2.50(m,2H)1.72-1.83(m,2H)1.56-1.70(m,3H)1.44-1.55(m,3H)1.39(s,2H)1.30-1.35(m,3H)1.13(s,3H)1.01(t,J＝7.15Hz,6H)0.82-0.93(m,2H)；MS:MS m/z 844.6(M++1)。
化合物4070的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4070。
化合物4070：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.22(s,1H)6.92(d,J＝11.54Hz,1H)6.70-6.79(m,2H)5.02(宽单峰,1H)4.82(d,J＝5.52Hz,1H)4.20(t,J＝10.04Hz,1H)3.75-3.91(m,2H)3.22(d,J＝1.51Hz,7H)3.02-3.07(m,1H)1.89-1.97(m,2H)1.56-1.68(m,2H)1.17(宽单峰,1H)0.89-1.09(m,3H)0.74-0.87(m,2H)0.72(s,3H)0.58-0.67(m,2H)0.35(s,9H)0.20(dd,J＝9.03,6.78Hz,6H)-0.01-0.13(m,4H)；MS:MS m/z 816.2(M++1)。
化合物4071的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4071。
化合物4071：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(7-氟异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.00(d,J＝5.77Hz,1H)7.88-7.93(m,1H)7.81(dd,J＝9.54,2.76Hz,1H)7.56(d,J＝2.76Hz,1H)7.36-7.39(m,1H)5.94(宽单峰,1H)5.62(d,J＝5.77Hz,1H)4.76(d,J＝11.04Hz,1H)4.61-4.67(m,1H)4.04(dd,J＝11.67,3.39Hz,1H)3.85(d,J＝10.79Hz,1H)2.94(宽单峰,1H)2.72-2.79(m,2H)2.40-2.50(m,2H)1.97-2.03(m,1H)1.76-1.89(m,3H)1.60(dd,J＝9.41,5.40Hz,1H)1.43-1.54(m,3H)1.20-1.38(m,4H)1.08-1.13(m,9H)1.01(dd,J＝13.30,6.78Hz,6H)0.89-0.96(m,1H)0.81(s,1H)；MS:MS m/z 742.4(M++1)。
化合物4072的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4072。
化合物4072：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(7-氟异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.01(d,J＝5.77Hz,1H)7.92(dd,J＝9.03,5.27Hz,1H)7.83(dd,J＝9.29,2.76Hz,1H)7.56(td,J＝8.85,2.64Hz,1H)7.39(d,J＝5.52Hz,1H)5.92(宽单峰,1H)5.62(d,J＝5.52Hz,1H)5.09(宽单峰,1H)4.77(d,J＝10.29Hz,1H)4.61-4.70(m,1H)4.02(dd,J＝11.67,3.39Hz,1H)3.81(d,J＝10.79Hz,1H)2.94(宽单峰,1H)2.68-2.81(m,2H)2.37-2.50(m,2H)1.74-2.00(m,4H)1.60(dd,J＝9.54,5.27Hz,1H)1.44-1.53(m,2H)1.30-1.36(m,5H)1.10(dt,J＝9.72,4.80Hz,2H)0.99-1.06(m,10H)0.80-0.89(m,1H)；MS:MS m/z 796.2(M++1)。
化合物4073的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4073。
化合物4073：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(7-氟异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1-甲基环丙基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.01(d,J＝5.77Hz,1H)7.92(dd,J＝9.03,5.27Hz,1H)7.84(dd,J＝9.54,2.51Hz,1H)7.55(td,J＝8.85,2.64Hz,1H)7.39(d,J＝5.77Hz,1H)5.97(宽单峰,1H)5.61(宽单峰,1H)5.07(宽单峰,1H)4.69(d,J＝12.30Hz,1H)4.57-4.64(m,1H)4.09(dd,J＝11.42,3.64Hz,1H)3.92(d,J＝10.79Hz,1H)2.94(宽单峰,1H)2.76(dd,J＝14.18,7.40Hz,2H)2.40-2.51(m,2H)1.74-2.03(m,5H)1.59(dd,J＝9.41,5.14Hz,1H)1.49(宽单峰,2H)1.31(宽单峰,2H)1.20(s,3H)1.09(dd,J＝9.91,4.89Hz,2H)1.02(dd,J＝14.93,6.65Hz,7H)0.86(t,J＝11.92Hz,1H)0.63-0.70(m,1H)0.54(dt,J＝11.23,5.55Hz,1H)0.40-0.47(m,1H)0.31-0.39(m,1H)；MS:MS m/z 738.2(M++1)。
化合物4074的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4074。
化合物4074：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.73(d,J＝11.54Hz,1H)7.49-7.58(m,2H)6.63(d,J＝7.53Hz,1H)5.81(宽单峰,1H)5.62(d,J＝4.77Hz,1H)5.06(宽单峰,1H)4.56-4.70(m,2H)3.98-4.05(m,7H)3.81-3.90(m,1H)3.07(q,J＝7.28Hz,1H)2.92(宽单峰,1H)2.65-2.78(m,2H)2.42(宽单峰,2H)1.98(宽单峰,1H)1.73-1.88(m,2H)1.59(dd,J＝9.29,5.27Hz,1H)1.49(宽单峰,1H)1.28-1.36(m,3H)1.20-1.27(m,1H)1.16(s,9H)1.11(宽单峰,1H)1.01(dd,J＝13.05,6.78Hz,6H)0.73-0.89(m,1H)；MS:MS m/z 802.8(M++1)。
化合物4075的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4075。
化合物4075：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氯-4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.13(d,J＝9.03Hz,1H)8.07(d,J＝2.01Hz,1H)7.70(dd,J＝8.91,2.13Hz,1H)7.60(s,1H)6.66(d,J＝8.53Hz,1H)5.87(宽单峰,1H)5.63(td,J＝10.23,5.65Hz,1H)5.02(t,J＝10.04Hz,1H)4.60-4.76(m,2H)4.24(q,J＝6.86Hz,2H)4.03(dd,J＝11.54,3.26Hz,1H)3.79-3.86(m,1H)2.69-2.80(m,2H)2.44(ddd,J＝13.74,9.98,4.39Hz,2H)1.98(宽单峰,1H)1.75-1.89(m,3H)1.64-1.71(m,1H)1.55-1.62(m,2H)1.51-1.54(m,6H)1.40-1.49(m,3H)1.13-1.33(m,3H)1.05(s,9H)0.96-1.02(m,6H)0.80-0.91(m,2H)；MS:MS m/z 816.2(M++1)。
化合物4076的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4076。
化合物4076：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氯-4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.15(d,J＝9.03Hz,1H)8.08(d,J＝2.01Hz,1H)7.72(dd,J＝8.91,2.13Hz,1H)7.61(s,1H)5.86(宽单峰,1H)5.62(d,J＝5.52Hz,1H)5.01(d,J＝12.05Hz,1H)4.66-4.78(m,2H)4.25(q,J＝7.03Hz,2H)4.00(dd,J＝11.54,3.26Hz,1H)3.77(d,J＝10.79Hz,1H)2.74(dd,J＝13.05,6.78Hz,2H)2.38-2.51(m,2H)1.91-2.02(m,1H)1.75-1.90(m,3H)1.57-1.72(m,2H)1.51-1.57(m,7H)1.39-1.49(m,3H)1.31(s,1H)1.21-1.28(m,3H)1.00(dd,J＝12.92,6.65Hz,6H)0.94(s,3H)0.78-0.90(m,2H)；MS:MS m/z 870.2(M++1)。
化合物4077的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4077。
化合物4077：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-乙基环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.06(s,1H)8.12(d,J＝9.04Hz,1H)7.82-8.00(m,1H)7.30(d,J＝6.27Hz,1H)7.23(d,J＝2.26Hz,1H)7.13(dd,J＝9.03,2.51Hz,1H)5.89(宽单峰,1H)5.50-5.71(m,1H)4.99(t,J＝9.91Hz,1H)4.76(d,J＝11.04Hz,1H)44.05(dd,J＝11.54,3.51Hz,1H)3.95(s,3H)3.84(d,J＝10.79Hz,1H)2.66-2.80(m,2H)2.34-2.52(m,2H)2.01-2.12(m,1H)1.86-2.00(m,2H)1.73-1.85(m,3H)1.60-1.71(m,1H)1.56(dd,J＝9.41,5.65Hz,1H)1.43-1.52(m,2H)1.35-1.43(m,4H)1.19-1.34(m,2H)0.96-1.06(m,12H)0.76-0.95(m,3H)；MS:MS m/z 836.4(M++1)。
化合物4078的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4078。
化合物4078：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(4-叔丁基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.06-8.13(m,3H)7.76(s,1H)7.55(d,J＝8.53Hz,2H)7.27(d,J＝2.26Hz,1H)7.06(d,J＝9.29Hz,1H)6.11(宽单峰,1H)5.58-5.67(m,1H)5.04(宽单峰,1H)4.59-4.74(m,2H)4.19(d,J＝8.28Hz,1H)3.90-3.99(m,4H)2.71-2.87(m,3H)2.42-2.57(m,2H)1.97(s,1H)1.74-1.92(m,3H)1.66(d,J＝8.78Hz,1H)1.44-1.60(m,6H)1.41(s,9H)1.27-1.37(m,2H)1.22(s,9H)1.02(dd,J＝13.43,6.65Hz,6H)0.84-0.94(m,2H)；MS:MS m/z 900.9(M++1)。
化合物4079的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4079。
化合物4079：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(4-叔丁基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.07-8.13(m,3H)7.77(s,1H)7.55(d,J＝8.53Hz,2H)7.25-7.31(m,1H)7.07(dd,J＝9.03,2.26Hz,1H)6.09(宽单峰,1H)5.64(td,J＝10.10,5.90Hz,1H)5.02(t,J＝9.91Hz,1H)4.78(s,1H)4.69(dd,J＝9.91,7.15Hz,1H)4.16(dd,J＝11.29,3.51Hz,1H)3.97(s,3H)3.90(dd,J＝10.67,8.41Hz,1H)2.71-2.86(m,2H)2.41-2.56(m,2H)1.95-2.06(m,1H)1.74-1.93(m,3H)1.64-1.70(m,1H)1.58(dd,J＝9.66,5.65Hz,1H)1.54(s,3H)1.43-1.51(m,3H)1.41(s,11H)1.21-1.36(m,2H)1.11(s,3H)1.01(dd,J＝15.69,6.65Hz,6H)0.85-0.92(m,3H)；MS:MS m/z 952.9(M+-1)。
化合物4080的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4080。
化合物4080：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.04(d,J＝9.03Hz,1H)7.49(s,1H)7.39(d,J＝2.26Hz,1H)7.09(dd,J＝9.16,2.38Hz,1H)5.79(宽单峰,1H)5.60(td,J＝10.10,5.90Hz,1H)4.98(t,J＝9.91Hz,1H)4.52-4.68(m,2H)3.96-4.03(m,4H)3.92(s,3H)3.85(d,J＝10.79Hz,1H)2.66-2.76(m,2H)2.32-2.46(m,2H)1.95(t,J＝13.30Hz,1H)1.73(dd,J＝8.28,5.77Hz,3H)1.63(d,J＝10.54Hz,1H)1.38-1.56(m,6H)1.28(s,2H)1.14(s,9H)0.98(dd,J＝9.91,6.65Hz,6H)0.81-0.88(m,3H)；MS:MS m/z 798.5(M++1)。
化合物4081的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4081。
化合物4081：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.04(d,J＝9.03Hz,1H)7.49(s,1H)7.39(d,J＝2.26Hz,1H)7.09(dd,J＝9.16,2.38Hz,1H)5.79(宽单峰,1H)5.60(td,J＝10.10,5.90Hz,1H)4.98(t,J＝9.91Hz,1H)4.52-4.69(m,2H)3.97-4.03(m,4H)3.82-3.93(m,4H)2.64-2.76(m,2H)2.33-2.46(m,2H)1.95(t,J＝13.30Hz,1H)1.70-1.88(m,3H)1.60-1.68(m,1H)1.52-1.56(m,1H)1.49(s,3H)1.36-1.45(m,2H)1.20-1.31(m,2H)1.08-1.16(m,10H)0.98(dd,J＝9.91,6.65Hz,6H)0.79-0.89(m,3H)；MS:MSm/z 852.6(M++1)。
化合物4082的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4082。
化合物4082：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.17(dd,J＝9.16,5.40Hz,1H)7.74(dd,J＝9.54,2.51Hz,1H)7.55-7.57(m,1H)7.49-7.54(m,1H)5.84(宽单峰,1H)5.62(td,J＝10.23,5.65Hz,1H)5.00(t,J＝10.16Hz,1H)4.71(d,J＝11.80Hz,1H)4.59-4.66(m,2H)4.50(s,1H)3.99-4.06(m,4H)3.85(d,J＝10.79Hz,1H)2.68-2.76(m,2H)2.40-2.49(m,2H)1.91-2.02(m,1H)1.77-1.89(m,2H)1.62-1.74(m,3H)1.57(dd,J＝9.54,5.52Hz,1H)1.43-1.53(m,2H)1.17-1.35(m,3H)1.12(s,9H)1.01(dd,J＝14.05,6.78Hz,6H)0.80-0.92(m,1H)；MS:MS m/z 804.4(M++1)。
化合物4083的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4083。
化合物4083：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.19(dd,J＝9.03,5.27Hz,1H)7.76(dd,J＝9.54,2.51Hz,1H)7.47-7.59(m,2H)5.83(宽单峰,1H)5.59(宽单峰,1H)4.68-4.76(m,1H)4.55-4.66(m,2H)3.98-4.05(m,4H)3.82(d,J＝11.04Hz,1H)2.73(dd,J＝14.05,6.78Hz,1H)2.34-2.50(m,2H)2.06(s,2H)1.97(t,J＝14.05Hz,1H)1.78-1.90(m,2H)1.61-1.75(m,2H)1.57(dd,J＝9.41,5.40Hz,1H)1.48(宽单峰,3H)1.37(s,3H)1.31(s,2H)1.12-1.28(m,3H)0.97-1.07(m,9H)0.79-0.95(m,1H)；MS:MS m/z859.2(M++1)。
化合物4084的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4084。
化合物4084：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.73(d,J＝11.54Hz,1H)7.51-7.58(m,2H)5.82(宽单峰,1H)5.62(td,J＝10.23,5.90Hz,1H)4.96-5.05(m,1H)4.79(d,J＝11.29Hz,1H)4.48-4.70(m,3H)3.97-4.06(m,7H)3.81-3.90(m,1H)2.64-2.76(m,2H)2.42(ddd,J＝13.99,10.10,4.52Hz,2H)1.97(t,J＝12.80Hz,1H)1.76-1.90(m,2H)1.62-1.75(m,2H)1.55-1.61(m,1H)1.45-1.53(m,1H)1.39(dt,J＝6.96,3.67Hz,1H)1.30-1.35(m,1H)1.20-1.29(m,3H)1.16(s,9H)1.01(dd,J＝13.05,6.53Hz,6H)0.84(t,J＝12.30Hz,1H)；MS:MS m/z 834.4(M++1)。
化合物4085的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4085。
化合物4085：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.39(s,1H)7.83(d,J＝9.03Hz,1H)7.39(d,J＝2.51Hz,2H)6.65(d,J＝8.78Hz,1H)5.89(宽单峰,1H)5.63(td,J＝10.23,5.65Hz,1H)5.02(t,J＝9.66Hz,1H)4.69(d,J＝11.80Hz,1H)4.61(dd,J＝10.04,7.28Hz,1H)4.08(dd,J＝11.92,3.39Hz,1H)3.96(s,3H)3.80-3.87(m,1H)2.66-2.76(m,2H)2.39-2.52(m,2H)1.99(宽单峰,1H)1.86(d,J＝6.53Hz,1H)1.78(dd,J＝8.28,5.52Hz,2H)1.63-1.70(m,1H)1.59(dd,J＝9.41,5.65Hz,1H)1.53(s,3H)1.40-1.50(m,3H)1.31(s,2H)1.21-1.28(m,1H)1.16(s,9H)0.95-1.04(m,6H)0.77-0.91(m,1H)；MS:MS m/z 768.1(M+-1)。
化合物4086的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4086。
化合物4086：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.26(s,1H)7.86(d,J＝9.03Hz,1H)7.33(d,J＝2.76Hz,1H)7.27(dd,J＝9.03,2.76Hz,1H)6.70(d,J＝8.78Hz,1H)5.92(宽单峰,1H)5.64(s,1H)4.97-5.06(m,1H)4.72(d,J＝11.04Hz,1H)4.59-4.65(m,1H)4.10(d,J＝11.54Hz,1H)3.99(s,3H)3.81-3.87(m,1H)2.70(d,J＝7.03Hz,2H)2.49(s,2H)1.99(宽单峰,1H)1.87(宽单峰,1H)1.74-1.82(m,2H)1.67(d,J＝12.05Hz,1H)1.59(dd,J＝9.66,5.65Hz,1H)1.53(s,3H)1.48(宽单峰,1H)1.38-1.46(m,2H)1.31(s,2H)1.22(宽单峰,1H)1.15(s,9H)0.99(dd,J＝19.83,6.53Hz,6H)0.90(宽单峰,1H)；MS:MS m/z 769.4(M++1)。
化合物4087的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4087。
化合物4087：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-甲氧基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.07(s,1H)8.22-8.26(m,2H)7.84-7.90(m,2H)7.18(dd,J＝9.16,2.38Hz,1H)7.01-7.06(m,2H)5.94(宽单峰,1H)5.63(d,J＝5.27Hz,1H)5.02(t,J＝10.04Hz,1H)4.78-4.84(m,1H)4.67(dd,J＝10.04,7.03Hz,1H)4.03(s,4H)3.81-3.90(m,4H)2.71-2.83(m,2H)2.47(ddd,J＝13.80,10.04Hz,2H)1.93-2.06(m,1H)1.75-1.92(m,3H)1.63-1.72(m,1H)1.52-1.61(m,5H)1.38-1.50(m,3H)1.31(s,2H)1.13(s,9H)1.01(dd,J＝8.66,6.90Hz,5H)0.79-0.94(m,2H)；MS:MS m/z 875.5(M++1)。
化合物4088的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4088。
化合物4088：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(7-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.08(s,1H)8.27(s,1H)7.85-7.93(m,1H)7.25-7.35(m,2H)5.90(宽单峰,1H)5.63(d,J＝5.77Hz,1H)4.72-4.81(m,2H)4.59-4.66(m,2H)4.09(d,J＝3.51Hz,1H)3.99(s,3H)3.81(d,J＝11.04Hz,1H)2.64-2.74(m,2H)2.34-2.53(m,2H)1.93-2.04(m,1H)1.82-1.92(m,1H)1.64-1.82(m,4H)1.59(dd,J＝9.54,5.77Hz,1H)1.41-1.54(m,2H)1.16-1.33(m,11H)0.95-1.07(m,4H)0.77-0.93(m,2H)；MS:MS m/z 841.2(M++1)。
化合物4089的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4089。
化合物4089：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(7-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.07(s,1H)8.25(s,1H)7.83-7.93(m,1H)7.24-7.34(m,2H)5.92(宽单峰,1H)5.63(td,J＝10.42,5.77Hz,1H)5.01(t,J＝10.04Hz,1H)4.65-4.74(m,1H)4.55-4.64(m,1H)4.10(dd,J＝11.80,3.76Hz,1H)3.99(s,3H)3.84(d,J＝10.79Hz,1H)2.64-2.74(m,2H)2.34-2.54(m,2H)1.93-2.04(m,1H)1.78-1.91(m,2H)1.63-1.78(m,4H)1.59(dd,J＝9.54,5.52Hz,1H)1.42-1.55(m,2H)1.19-1.39(m,5H)1.15(s,10H)0.94-1.07(m,3H)0.78-0.93(m,2H)；MS:MS m/z 787.2(M++1)。
化合物4090的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4029所述的通用程序来制备化合物4090。
化合物4090：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-6-(1-(三氟甲基)环丙基甲酰氨基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.99(s,1H)7.94(d,J＝6.02Hz,1H)7.77(d,J＝11.80Hz,1H)7.58(d,J＝7.78Hz,1H)7.41(d,J＝8.03Hz,1H)7.31(d,J＝5.52Hz,1H)5.90(宽单峰,1H)5.63(d,J＝5.52Hz,1H)5.02(t,J＝9.91Hz,1H)4.77-4.82(m,2H)4.48-4.66(m,3H)4.25(dd,J＝10.92,8.41Hz,1H)4.02-4.09(m,4H)2.71(d,J＝9.03Hz,2H)2.39-2.49(m,2H)2.01(d,J＝4.77Hz,2H)1.81-1.89(m,1H)1.64-1.75(m,3H)1.46-1.61(m,3H)1.17-1.35(m,4H)1.08-1.16(m,3H)1.02(dd,J＝16.06,6.78Hz,4H)0.83-0.98(m,1H)；MS:MS m/z 840.2(M++1)。
化合物4091的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4029所述的通用程序来制备化合物4091。
化合物4091：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-6-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰氨基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.98(s,1H)7.94(d,J＝6.02Hz,1H)7.78(d,J＝11.80Hz,1H)7.60(s,1H)7.40(d,J＝8.28Hz,1H)7.31(d,J＝5.77Hz,1H)5.91(s,1H)5.64(d,J＝5.52Hz,1H)5.02(t,J＝10.16Hz,1H)4.77-4.82(m,2H)4.49-4.70(m,4H)4.27(dd,J＝10.79,8.28Hz,1H)4.00-4.10(m,5H)3.43(s,1H)3.28(dt,J＝3.26,1.63Hz,1H)2.73(d,J＝9.54Hz,3H)2.38-2.50(m,3H)1.94-2.14(m,2H)1.81-1.90(m,1H)1.64-1.76(m,4H)1.49-1.60(m,2H)1.17-1.34(m,5H)0.96-1.08(m,2H)0.88(d,J＝11.04Hz,1H)；MS:MS m/z 842.2(M++1)。
化合物4092的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4092。
化合物4092：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(二氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.94(d,J＝5.77Hz,1H)7.83(d,J＝11.54Hz,1H)7.39(d,J＝8.28Hz,1H)7.30(d,J＝5.77Hz,1H)7.25(d,J＝7.28Hz,1H)6.53(s,1H)5.89(宽单峰,1H)5.70(宽单峰,1H)5.03-5.20(m,1H)4.81(s,1H)4.66-4.73(m,1H)4.52(d,J＝11.80Hz,1H)4.06-4.22(m,2H)4.00-4.05(m,3H)3.66(宽单峰,1H)3.28(宽单峰,1H)2.63-2.78(m,1H)2.48(宽单峰,1H)2.01(s,2H)1.54-1.76(m,5H)1.43-1.53(m,5H)1.21-1.42(m,9H)1.12(d,J＝6.78Hz,1H)1.03(d,J＝7.28Hz,1H)0.93(d,J＝7.03Hz,3H)；MS:MS m/z 875.0(M+-1)。
化合物4093的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4093。
化合物4093：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(二氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.95(d,J＝5.77Hz,1H)7.79(d,J＝11.80Hz,1H)7.40(d,J＝8.28Hz,1H)7.30(d,J＝6.02Hz,2H)6.55(s,1H)5.89(宽单峰,1H)5.61(d,J＝6.27Hz,1H)5.07(宽单峰,1H)4.58-4.74(m,2H)3.97-4.07(m,4H)3.79-3.87(m,1H)3.29(d,J＝1.51Hz,1H)2.63-2.79(m,2H)2.34-2.52(m,2H)1.91-2.04(m,1H)1.78-1.90(m,2H)1.74(dd,J＝8.41,5.65Hz,2H)1.60(dd,J＝9.54,5.52Hz,2H)1.49(d,J＝13.30Hz,2H)1.22-1.42(m,6H)1.13(s,3H)1.01(dd,J＝9.29,6.78Hz,5H)0.77-0.95(m,3H)；MS:MS m/z 874.9(M+-1)。
化合物4094的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4094。
化合物4094：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(二氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.78(d,J＝11.80Hz,1H)7.51-7.60(m,2H)5.81(宽单峰,1H)5.69(宽单峰,1H)5.04-5.21(m,1H)4.65-4.71(m,1H)4.48(d,J＝11.04Hz,1H)4.14(d,J＝6.53Hz,1H)4.00-4.10(m,8H)2.63-2.73(m,2H)2.45(宽单峰,2H)2.01(s,2H)1.70(d,J＝7.28Hz,2H)1.49(s,2H)1.29-1.40(m,10H)1.18-1.28(m,4H)1.12(d,J＝6.78Hz,3H)0.93(d,J＝6.78Hz,3H)；MS:MS m/z905.0(M+-1)。
化合物4095的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4095。
化合物4095：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(二氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.75(d,J＝11.54Hz,1H)7.53-7.60(m,2H)5.81(宽单峰,1H)5.56-5.66(m,1H)5.00-5.19(m,1H)4.57-4.71(m,2H)3.96-4.07(m,7H)3.82(d,J＝10.79Hz,1H)3.28(宽单峰,1H)2.72(dd,J＝12.92,7.40Hz,2H)2.35-2.48(m,2H)2.01(s,1H)1.77-1.91(m,2H)1.73(dd,J＝8.28,5.52Hz,2H)1.60(d,J＝9.29Hz,2H)1.49(d,J＝11.54Hz,2H)1.30-1.44(m,7H)1.26(d,J＝9.54Hz,2H)1.14(s,3H)1.01(dd,J＝10.67,6.65Hz,4H)0.77-0.95(m,1H)；MS:MS m/z 906.6(M++1)。
化合物4096的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4029所述的通用程序来制备化合物4096。
化合物4096：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-6-(2-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.02(s,1H)8.78(d,J＝9.03Hz,1H)7.92(d,J＝5.77Hz,2H)7.82(d,J＝11.54Hz,1H)7.68(dd,J＝5.52,3.76Hz,1H)7.55-7.62(m,2H)7.25-7.36(m,3H)5.99(宽单峰,1H)5.59-5.67(m,1H)5.00(t,J＝10.04Hz,1H)4.61-4.73(m,3H)4.44-4.55(m,2H)4.19(dd,J＝11.42,3.64Hz,1H)4.01(s,3H)3.29(dd,J＝3.26,1.51Hz,1H)2.68-2.80(m,3H)2.47(ddd,J＝14.05,10.04,4.27Hz,2H)1.95-2.15(m,2H)1.90(dd,J＝13.93,5.65Hz,1H)1.63-1.77(m,3H)1.47-1.62(m,2H)1.16-1.36(m,3H)1.07(dd,J＝9.54,6.53Hz,4H)0.94(t,J＝12.30Hz,1H)；MS:MS m/z876.4(M++1)。
化合物4097的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4029所述的通用程序来制备化合物4097。
化合物4097：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(2,4-二氟苯甲酰氨基)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.13-8.19(m,1H)7.94(d,J＝6.02Hz,1H)7.81(d,J＝11.54Hz,1H)7.41(q,J＝8.03Hz,1H)5.94(宽单峰,1H)5.62(td,J＝9.98,6.15Hz,1H)5.01(t,J＝10.04Hz,1H)4.79(dd,J＝11.42,6.90Hz,2H)4.59-4.66(m,2H)4.38-4.44(m,1H)4.10(dd,J＝11.54,3.26Hz,1H)4.03(s,4H)3.28(dt,J＝3.26,1.63Hz,1H)2.65-2.80(m,3H)2.46(ddd,J＝13.80,10.04,4.02Hz,3H)1.96-2.13(m,2H)1.82-1.90(m,1H)1.64-1.75(m,3H)1.46-1.60(m,3H)1.17-1.34(m,3H)1.06(dd,J＝6.40,5.40Hz,6H)0.93(s,1H)；MS:MS m/z 842.2(M+-1)。
化合物4099的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4099。
化合物4099：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-氟喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.97(dd,J＝9.03,5.52Hz,1H)7.92(s,1H)7.57-7.72(m,1H)7.34(d,J＝8.28Hz,1H)5.89(宽单峰,1H)5.63(d,J＝5.52Hz,1H)5.02(t,J＝9.91Hz,1H)4.73-4.81(m,2H)4.63(dd,J＝9.79,7.28Hz,1H)4.07(dd,J＝11.92,3.39Hz,1H)3.79(dd,J＝10.67,8.16Hz,1H)3.25-3.29(m,2H)2.66-2.77(m,2H)2.35-2.53(m,2H)1.98(宽单峰,1H)1.88(d,J＝5.77Hz,1H)1.78(dd,J＝8.28,5.77Hz,2H)1.63-1.72(m,1H)1.59(dd,J＝8.78,6.53Hz,1H)1.39-1.55(m,7H)1.17-1.36(m,8H)0.94-1.05(m,3H)0.79-0.93(m,1H)；MS:MS m/z 811.4(M++1)。
化合物4100的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4100。
化合物4100：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(6-甲氧基喹啉-3-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.37(d,J＝2.76Hz,1H)7.84(d,J＝9.03Hz,1H)7.75(d,J＝2.76Hz,1H)7.23-7.31(m,2H)5.62(宽单峰,1H)5.39(宽单峰,1H)5.02(宽单峰,1H)4.71(d,J＝12.30Hz,1H)4.57-4.63(m,1H)4.02-4.12(m,2H)3.97(s,3H)2.70(d,J＝6.27Hz,2H)2.44(d,J＝10.29Hz,2H)1.95-2.07(m,2H)1.76(d,J＝7.53Hz,1H)1.50-1.62(m,8H)1.43(d,J＝10.79Hz,2H)1.30-1.38(m,5H)1.13(s,3H)1.01(d,J＝6.53Hz,3H)0.88-0.95(m,3H)0.82(t,J＝7.53Hz,3H)；MS:MS m/z 836.93(M++1)。
化合物4101的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4101。
化合物4101：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-6-甲氧基-4-吗啉代异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.04(s,1H)7.71-7.82(m,2H)7.60(d,J＝8.53Hz,1H)5.83-5.88(m,1H)5.63(d,J＝5.77Hz,1H)5.01(t,J＝10.04Hz,1H)4.61-4.73(m,2H)4.01-4.09(m,4H)3.91-4.01(m,4H)3.82(d,J＝10.79Hz,1H)3.03-3.13(m,4H)2.67-2.79(m,2H)2.36-2.49(m,2H)1.87-2.02(m,2H)1.71-1.86(m,2H)1.61-1.70(m,1H)1.48-1.61(m,5H)1.35-1.47(m,5H)1.19-1.34(m,2H)1.13(s,3H)1.01(t,J＝6.40Hz,6H)0.79-0.95(m,3H)；MS:MS m/z 926.4(M++1)。
化合物4102的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4102。
化合物4102：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.09(dd,J＝17.19,8.16Hz,2H)7.75-7.83(m,2H)7.59-7.66(m,1H)5.84(宽单峰,1H)5.72(宽单峰,1H)5.00(宽单峰,1H)4.38(t,J＝8.53Hz,1H)4.21(d,J＝7.28Hz,2H)4.13(宽单峰,1H)3.90-3.98(m,1H)2.43-2.48(m,1H)1.92(宽单峰,1H)1.57(宽单峰,2H)1.39-1.54(m,10H)1.34(宽单峰,5H)1.25(宽单峰,4H)1.02-1.11(m,4H)0.82-0.96(m,10H)0.76(d,J＝9.29Hz,1H)；MS:MS m/z 838.6(M++1)。
化合物4103的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4103。
化合物4103：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-羟基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 11.04(s,1H)9.76(s,1H)9.13(s,1H)8.06(d,J＝9.29Hz,2H)7.71-7.85(m,2H)7.58(d,J＝8.03Hz,1H)7.55(s,1H)5.71-5.78(m,1H)5.74(宽单峰,1H)5.49-5.58(m,1H)5.48-5.58(m,1H)4.96(t,J＝10.04Hz,1H)4.47-4.56(m,2H)3.86-3.93(m,1H)3.71(dd,J＝10.54,8.28Hz,1H)2.56-2.75(m,2H)2.23-2.40(m,2H)1.76-1.95(m,2H)1.60-1.75(m,2H)1.39-1.58(m,6H)1.22-1.38(m,5H)1.04-1.21(m,4H)0.91(dd,J＝17.44,6.90Hz,6H)0.75(t,J＝12.17Hz,1H)；MS:MS m/z 808.5(M++1)。
化合物4104的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4104。
化合物4104：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.03(s,1H)8.07(d,J＝9.03Hz,1H)7.52(s,1H)7.45(d,J＝2.51Hz,1H)7.14(dd,J＝9.29,2.51Hz,1H)5.80(宽单峰,1H)5.62(td,J＝10.35,5.90Hz,1H)4.95-5.04(m,1H)4.76-4.82(m,1H)4.71(d,J＝11.54Hz,1H)4.59-4.67(m,2H)4.24(q,J＝6.86Hz,2H)4.01(dd,J＝11.54,3.51Hz,1H)3.96(s,3H)3.81-3.88(m,1H)3.28(dt,J＝3.39,1.57Hz,1H)2.67-2.75(m,2H)2.37-2.48(m,2H)1.86-2.03(m,2H)1.77-1.85(m,1H)1.64-1.76(m,3H)1.44-1.63(m,5H)1.35-1.43(m,3H)1.17-1.34(m,3H)0.96-1.07(m,9H)0.83(t,J＝11.67Hz,1H)；MS:MS m/z 884.5(M++1)。
化合物4105的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4105。
化合物4105：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.07(d,J＝9.29Hz,1H)7.51(s,1H)7.43(d,J＝2.51Hz,1H)7.13(dd,J＝9.03,2.51Hz,1H)5.81(宽单峰,1H)5.58-5.66(m,1H)5.00(t,J＝9.91Hz,1H)4.79(d,J＝11.29Hz,1H)4.64-4.71(m,1H)4.56-4.63(m,1H)4.52(d,J＝11.04Hz,1H)4.23(q,J＝7.03Hz,2H)4.03(dd,J＝11.54,3.51Hz,1H)3.96(s,3H)3.85-3.92(m,1H)3.29(d,J＝1.76Hz,1H)2.67-2.76(m,2H)2.37-2.48(m,2H)1.97(宽单峰,1H)1.77-1.92(m,2H)1.62-1.76(m,3H)1.47-1.60(m,6H)1.30-1.46(m,1H)1.11-1.29(m,9H)1.01(dd,J＝13.93,6.65Hz,6H)0.84(t,J＝11.54Hz,3H)；MS:MS m/z 830.2(M++1)。
化合物4106的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4106。
化合物4106：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-甲氧基-4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基氧基)羰基氧基)异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.16(d,J＝9.03Hz,1H)7.94(s,1H)7.30(d,J＝7.78Hz,1H)7.21(dd,J＝9.16,2.38Hz,1H)7.05(d,J＝2.51Hz,1H)5.91(宽单峰,1H)5.63(d,J＝6.02Hz,1H)5.02(t,J＝10.16Hz,1H)4.76-4.82(m,3H)4.64-4.70(m,1H)4.03(d,J＝7.78Hz,1H)3.96(s,4H)3.80-3.87(m,1H)3.28(宽单峰,2H)2.69-2.81(m,3H)2.40-2.50(m,2H)1.98(宽单峰,1H)1.86-1.93(m,1H)1.76-1.86(m,5H)1.67(d,J＝9.29Hz,1H)1.50-1.61(m,4H)1.40-1.49(m,3H)1.29-1.40(m,3H)1.26(宽单峰,1H)0.96-1.06(m,6H)0.86-0.95(m,2H)0.79-0.86(m,1H)；MS:MS m/z 992.6(M++1)。
化合物4107的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4107。
化合物107：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(6-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.78(d,J＝9.03Hz,1H)7.31-7.37(m,2H)5.88(宽单峰,1H)5.63(td,J＝10.10,5.90Hz,1H)5.01(t,J＝9.79Hz,1H)4.89-4.94(m,2H)4.77-4.82(m,1H)4.71(s,1H)4.60-4.68(m,1H)4.04(dd,J＝11.67,3.39Hz,1H)3.95(s,3H)3.74-3.80(m,1H)3.37-3.44(m,2H)3.28(dt,J＝3.26,1.63Hz,1H)2.70(q,J＝9.20Hz,2H)2.57(s,3H)2.39-2.52(m,2H)1.96(宽单峰,1H)1.81(dd,J＝13.30,5.52Hz,1H)1.64-1.76(m,3H)1.59(dd,J＝9.54,5.52Hz,1H)1.48(宽单峰,2H)1.16-1.34(m,9H)1.00(dd,J＝19.32,6.78Hz,5H)0.79-0.88(m,1H)；MS:MSm/z 855.5(M++1)。
化合物4108的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4108。
化合物4108：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(7-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.08(s,1H)7.79(d,J＝8.53Hz,1H)7.21-7.33(m,2H)5.91(宽单峰,1H)5.63(d,J＝5.02Hz,1H)5.01(t,J＝10.04Hz,1H)4.92(d,J＝11.04Hz,1H)4.77(dd,J＝18.57,11.29Hz,2H)4.64(d,J＝10.29Hz,2H)4.52(d,J＝11.29Hz,1H)4.06(d,J＝12.05Hz,1H)3.97(s,4H)3.77(d,J＝10.54Hz,1H)2.64-2.77(m,2H)2.35-2.58(m,7H)1.96(宽单峰,1H)1.77-1.90(m,1H)1.63-1.76(m,2H)1.59(d,J＝8.03Hz,2H)1.49(宽单峰,2H)1.16-1.42(m,9H)1.01(dd,J＝18.70,6.15Hz,3H)0.84(t,J＝12.80Hz,1H)；MS:MS m/z855.5(M++1)。
化合物4109的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4109。
化合物4109：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.78(d,J＝9.03Hz,1H)7.30(d,J＝2.51Hz,1H)7.23(dd,J＝9.29,2.76Hz,1H)6.66(d,J＝7.28Hz,1H)5.94(宽单峰,1H)5.59-5.67(m,1H)5.02(t,J＝10.04Hz,1H)4.90-4.97(m,2H)4.70-4.81(m,2H)4.60-4.67(m,1H)4.08(d,J＝8.28Hz,1H)3.97(s,4H)3.77-3.85(m,1H)3.29(dd,J＝3.26,1.51Hz,2H)2.67-2.78(m,2H)2.41-2.58(m,5H)1.98(宽单峰,1H)1.75-1.90(m,3H)1.64-1.74(m,1H)1.58(dd,J＝9.54,5.77Hz,1H)1.41-1.56(m,4H)1.21-1.38(m,3H)1.08-1.21(m,7H)1.00(dd,J＝14.43,6.65Hz,2H)0.80-0.92(m,1H)；MS:MS m/z 783.5(M++1)。
化合物4110的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4110。
化合物4110：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(羟基甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.11-8.20(m,2H)7.72-7.77(m,1H)7.55-7.60(m,2H)5.83(宽单峰,1H)5.58(td,J＝10.35,5.14Hz,1H)5.36-5.43(m,1H)4.71(d,J＝11.54Hz,1H)4.52-4.63(m,2H)4.39(d,J＝12.30Hz,1H)3.98-4.05(m,2H)3.84(d,J＝10.79Hz,1H)3.28(宽单峰,1H)2.70(dd,J＝13.80,7.28Hz,1H)2.60(q,J＝9.37Hz,1H)2.35-2.53(m,2H)1.82-1.97(m,3H)1.66-1.74(m,2H)1.35-1.46(m,9H)1.15-1.34(m,4H)1.05-1.14(m,1H)0.94-1.05(m,7H)0.73-0.83(m,3H)；MS:MS m/z 838.2(M++1)。
化合物4111的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4111。
化合物4111：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(羟基甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.10-8.22(m,2H)7.75(t,J＝7.65Hz,1H)7.55-7.62(m,2H)5.83(宽单峰,1H)5.65-5.74(m,1H)5.36(t,J＝9.54Hz,1H)4.73(t,J＝8.16Hz,1H)4.48-4.56(m,2H)4.36-4.43(m,1H)4.07-4.18(m,2H)4.03(s,3H)2.63-2.72(m,1H)2.49-2.58(m,2H)2.39(q,J＝9.03Hz,1H)1.89-2.09(m,3H)1.55-1.73(m,3H)1.36-1.49(m,7H)1.15-1.33(m,7H)0.97-1.14(m,5H)0.90(d,J＝6.78Hz,3H)；MS:MS m/z 838.2(M++1)。
化合物4112的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4112。
化合物4112：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(1-(羟基甲基)环丙基磺酰基)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.10-8.26(m,2H)7.77(ddd,J＝8.28,7.03,1.25Hz,1H)7.57-7.67(m,2H)5.88(d,J＝2.26Hz,1H)5.58(td,J＝10.60,4.89Hz,1H)5.38(t,J＝10.29Hz,1H)4.52-4.64(m,2H)4.35(d,J＝12.30Hz,1H)4.10-4.21(m,2H)4.03(s,3H)3.36-3.43(m,1H)2.41-2.71(m,4H)1.77-2.03(m,5H)1.71(ddd,J＝17.00,9.22,5.14Hz,3H)1.36-1.51(m,3H)1.14-1.34(m,3H)0.98-1.12(m,7H)0.79-0.91(m,1H)；MS:MS m/z684.5(M++1)。
化合物4113的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4113。
化合物4113：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(1-(羟基甲基)环丙基磺酰基)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.15(t,J＝7.78Hz,2H)7.92(s,1H)7.74-7.79(m,1H)7.59-7.65(m,2H)5.88(宽单峰,1H)5.75-5.83(m,1H)5.32(t,J＝9.66Hz,1H)4.74-4.81(m,1H)4.49-4.55(m,1H)4.37-4.43(m,1H)4.11-4.23(m,2H)3.97-4.05(m,4H)3.29(d,J＝1.51Hz,1H)2.65-2.79(m,2H)2.49-2.58(m,1H)2.28(q,J＝8.45Hz,1H)1.87-1.99(m,4H)1.59-1.73(m,3H)1.34-1.46(m,4H)1.25-1.33(m,4H)1.14-1.24(m,2H)1.01-1.13(m,2H)0.87-1.00(m,3H)；MS:MS m/z 684.5(M++1)。
化合物4114的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4114。
化合物4114：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(羟基甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.09-8.21(m,2H)7.73(t,J＝7.65Hz,1H)7.53-7.60(m,2H)5.84(宽单峰,1H)5.58(td,J＝10.29,5.02Hz,1H)5.39(t,J＝10.16Hz,1H)4.67(d,J＝11.04Hz,1H)4.50-4.61(m,2H)4.38(d,J＝12.55Hz,1H)4.00-4.08(m,5H)3.90(d,J＝10.79Hz,1H)3.79-3.93(m,2H)3.06(q,J＝7.28Hz,1H)2.57-2.74(m,2H)2.35-2.53(m,2H)1.78-2.00(m,3H)1.69(dd,J＝9.03,2.51Hz,2H)1.37-1.51(m,4H)1.22-1.36(m,3H)1.06-1.21(m,9H)0.94-1.05(m,5H)0.74-0.84(m,1H)；MS:MS m/z 784.5(M++1)。
化合物4115的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4115。
化合物4115：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(羟基甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.09-8.19(m,2H)7.73(t,J＝7.53Hz,1H)7.51-7.59(m,2H)5.83(宽单峰,1H)5.59(s,1H)4.89-4.98(m,2H)4.56-4.73(m,2H)3.99-4.07(m,4H)3.81-3.93(m,2H)3.29(d,J＝1.76Hz,2H)2.72(s,1H)2.36-2.54(m,2H)1.97(宽单峰,1H)1.85(宽单峰,2H)1.71(宽单峰,1H)1.47(宽单峰,5H)1.20-1.36(m,3H)1.08-1.18(m,9H)1.01(dd,J＝13.93,6.65Hz,7H)0.93(s,1H)0.76-0.86(m,1H)；MS:MS m/z784.5(M+-1)。
化合物4116的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4015所述的通用程序来制备化合物4116。
化合物4116：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-6-特戊酰氨基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.98(s,1H)7.72(d,J＝11.54Hz,1H)7.52-7.59(m,2H)7.22(d,J＝9.54Hz,1H)5.84(宽单峰,1H)5.60-5.68(m,1H)5.01(t,J＝9.91Hz,1H)4.89-4.95(m,2H)4.76-4.82(m,2H)4.49-4.67(m,3H)4.27(dd,J＝11.04,8.78Hz,1H)4.01-4.08(m,7H)3.25-3.30(m,2H)2.67-2.78(m,2H)2.37-2.47(m,2H)2.02(宽单峰,2H)1.79-1.88(m,1H)1.65-1.76(m,3H)1.45-1.62(m,3H)1.16-1.34(m,4H)0.94-1.07(m,9H)0.83-0.91(m,2H)；MS:MS m/z 818.4(M++1)。
化合物4117的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4029所述的通用程序来制备化合物4117。
化合物4117：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-6-(2,4,6-三氟苯甲酰氨基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.97-9.04(m,2H)7.75(d,J＝11.80Hz,1H)7.50-7.55(m,2H)6.87(dd,J＝9.03,7.53Hz,2H)5.87(宽单峰,1H)5.63(td,J＝10.16,6.02Hz,1H)4.95-5.04(m,2H)4.64-4.73(m,2H)4.42-4.63(m,4H)4.13(dd,J＝11.54,3.76Hz,1H)4.01(s,6H)2.69-2.79(m,2H)2.37-2.47(m,2H)1.97-2.12(m,2H)1.82-1.90(m,1H)1.64-1.74(m,3H)1.45-1.60(m,4H)1.18-1.33(m,4H)1.07(t,J＝6.53Hz,6H)0.87-0.96(m,1H)；MS:MS m/z 893.2(M++1)。
化合物4118的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4029所述的通用程序来制备化合物4118。
化合物4118：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(2,4-二氟苯甲酰氨基)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.02(s,1H)8.13(宽单峰,1H)7.92(s,1H)7.74(d,J＝11.80Hz,1H)7.49-7.55(m,1H)7.33-7.41(m,1H)6.90-7.02(m,2H)5.85(s,1H)5.63(d,J＝6.02Hz,1H)5.02(t,J＝10.29Hz,1H)4.72(d,J＝11.29Hz,1H)4.59-4.68(m,2H)4.38-4.45(m,1H)4.00-4.10(m,8H)3.25-3.30(m,1H)2.67-2.78(m,3H)2.39-2.48(m,2H)2.05(d,J＝13.30Hz,2H)1.86(s,1H)1.67-1.75(m,3H)1.48-1.61(m,3H)1.15-1.34(m,4H)1.05(d,J＝6.53Hz,3H)0.92(t,J＝11.04Hz,1H)；MS:MS m/z 872.2(M+-1)。
化合物4119的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4029所述的通用程序来制备化合物4119。
化合物4119：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-6-(1-(三氟甲基)环丙基甲酰氨基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.99(s,1H)7.92(s,1H)7.72(d,J＝11.54Hz,1H)7.55-7.61(m,2H)7.53(s,1H)5.83(宽单峰,1H)5.63(d,J＝5.27Hz,1H)5.01(t,J＝9.79Hz,1H)4.77-4.82(m,1H)4.48-4.65(m,3H)4.24(dd,J＝11.04,8.28Hz,1H)4.00-4.07(m,7H)3.28(dt,J＝3.26,1.63Hz,2H)2.66-2.75(m,2H)2.37-2.47(m,2H)2.03(d,J＝9.29Hz,2H)1.82(s,1H)1.65-1.76(m,3H)1.49-1.60(m,3H)1.19-1.36(m,4H)1.09-1.16(m,3H)1.02(dd,J＝18.57,6.78Hz,3H)0.86-0.95(m,2H)；MS:MSm/z 870.4(M++1)。
化合物4120的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4120。
化合物4120：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(6-甲氧基-4-吗啉代异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.12(d,J＝9.03Hz,1H)7.71(s,1H)7.46(d,J＝2.51Hz,1H)7.14(dd,J＝9.29,2.51Hz,1H)5.84(宽单峰,1H)5.57-5.66(m,1H)5.02(宽单峰,1H)4.50-4.75(m,6H)3.94-4.05(m,8H)3.83(d,J＝10.79Hz,1H)3.28(宽单峰,1H)3.06-3.17(m,4H)2.66-2.77(m,2H)2.44(ddd,J＝13.80,9.79,4.27Hz,3H)1.78-2.03(m,3H)1.63-1.76(m,2H)1.57(dd,J＝9.41,5.40Hz,1H)1.49(d,J＝7.03Hz,2H)1.14-1.41(m,6H)0.96-1.07(m,7H)0.84(t,J＝12.42Hz,1H)；MS:MS m/z 923.5(M+-1)。
化合物4121的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4121。
化合物4121：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-甲氧基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.13(d,J＝9.03Hz,1H)7.92(s,1H)7.74(s,1H)7.43(d,J＝2.51Hz,1H)7.13(dd,J＝9.03,2.51Hz,1H)5.82-5.88(m,1H)5.58-5.67(m,1H)5.01(t,J＝10.04Hz,2H)4.72(d,J＝11.80Hz,1H)4.62(d,J＝3.01Hz,1H)4.04(d,J＝7.53Hz,1H)3.98(s,3H)3.87(d,J＝10.79Hz,1H)2.98(s,3H)2.75(d,J＝8.78Hz,3H)2.39-2.47(m,2H)1.95-2.05(m,1H)1.74-1.89(m,3H)1.63-1.70(m,1H)1.55-1.59(m,1H)1.53(s,3H)1.40-1.49(m,3H)1.25-1.32(m,2H)1.15(s,10H)0.99-1.04(m,8H)0.83-0.92(m,5H).MS:MS m/z 931.14(M++1)。
化合物4122的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4122。
化合物4122：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(羟基甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.72(d,J＝11.54Hz,1H)7.51-7.58(m,2H)6.66(d,J＝8.28Hz,1H)5.81(宽单峰,1H)5.61(宽单峰,1H)5.08(宽单峰,1H)4.55-4.71(m,2H)3.93-4.06(m,8H)3.78-3.89(m,2H)2.63-2.76(m,2H)2.34-2.49(m,2H)1.97(宽单峰,1H)1.76-1.90(m,2H)1.72(dd,J＝8.03,5.52Hz,1H)1.54-1.63(m,2H)1.49(d,J＝12.30Hz,3H)1.39(s,1H)1.23-1.36(m,3H)1.07-1.21(m,9H)1.01(dd,J＝13.43,6.65Hz,7H)0.82(t,J＝12.67Hz,1H)；MS:MS m/z 833.2(M++1)。
化合物4123的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4123。
化合物4123：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(羟基甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.72(d,J＝11.80Hz,1H)7.47-7.56(m,2H)5.79(宽单峰,1H)5.70(d,J＝7.28Hz,1H)5.07(宽单峰,1H)4.65(d,J＝7.28Hz,1H)4.43(d,J＝11.04Hz,1H)4.12(d,J＝6.27Hz,1H)3.95-4.03(m,7H)3.77(d,J＝12.55Hz,1H)2.64(d,J＝5.02Hz,2H)2.44(宽单峰,1H)1.92-2.04(m,2H)1.55-1.68(m,4H)1.43(宽单峰,3H)1.26-1.35(m,6H)1.22(宽单峰,9H)1.08(d,J＝6.02Hz,5H)0.90(d,J＝6.53Hz,3H)；MS:MS m/z 833.2(M++1)。
化合物4124的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4124。
化合物4124：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-氯环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.07(d,J＝9.03Hz,1H)7.53(s,1H)7.43(d,J＝2.51Hz,1H)7.14(dd,J＝9.03,2.51Hz,1H)5.80(宽单峰,1H)5.60(宽单峰,1H)4.54-4.74(m,3H)3.99-4.07(m,4H)3.95(s,3H)3.81-3.88(m,1H)3.28(宽单峰,1H)2.66-2.78(m,2H)2.44(d,J＝9.03Hz,2H)1.88-2.04(m,3H)1.70-1.87(m,3H)1.59(d,J＝10.29Hz,2H)1.45(宽单峰,5H)1.39(s,3H)1.31(s,1H)0.96-1.06(m,7H)0.78-0.87(m,1H)；MS:MS m/z 872.4(M++1)。
化合物4125的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4125。
化合物4125：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-氯环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.07(d,J＝9.29Hz,1H)7.51(s,1H)7.42(s,1H)7.12(d,J＝11.29Hz,1H)6.66(d,J＝9.03Hz,1H)5.81(宽单峰,1H)5.61(s,1H)5.00(宽单峰,1H)4.57-4.73(m,2H)3.99-4.07(m,4H)3.85-3.98(m,4H)3.24-3.29(m,1H)2.75(d,J＝7.28Hz,2H)2.43(d,J＝9.29Hz,2H)1.89-2.08(m,3H)1.71-1.88(m,3H)1.43-1.62(m,5H)1.23-1.35(m,3H)1.09-1.21(m,7H)1.00(dd,J＝10.29,6.53Hz,6H)0.85(d,J＝13.30Hz,1H)；MS:MS m/z 818.4(M++1)。
化合物4126的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4126。
化合物4126：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-乙基环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.95(d,J＝5.77Hz,1H)7.79(d,J＝11.54Hz,1H)7.27-7.43(m,2H)5.90(宽单峰,1H)5.61(td,J＝10.16,5.52Hz,1H)4.98(t,J＝10.16Hz,1H)4.60-4.75(m,2H)3.98-4.06(m,4H)3.82(d,J＝10.79Hz,1H)2.69-2.79(m,2H)2.44(ddd,J＝13.93,10.04,4.14Hz,2H)2.06(dd,J＝14.81,7.53Hz,1H)1.87-2.00(m,2H)1.71-1.86(m,3H)1.43-1.67(m,5H)1.33-1.42(m,4H)1.18-1.33(m,2H)1.13(s,3H)0.88-1.07(m,9H)0.80-0.87(m,1H)；MS:MS m/z855.2(M++1)。
化合物4127的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4127。
化合物4127：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-乙基环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.10(s,1H)7.94(d,J＝6.02Hz,1H)7.83(d,J＝11.54Hz,1H)7.39(d,J＝8.28Hz,1H)7.30(d,J＝5.77Hz,1H)5.90(宽单峰,1H)5.68-5.77(m,1H)5.02(t,J＝9.54Hz,1H)4.71(dd,J＝10.04,7.03Hz,1H)4.52(d,J＝11.80Hz,1H)4.13(d,J＝6.27Hz,1H)4.00-4.09(m,4H)2.58-2.77(m,2H)2.40-2.52(m,2H)1.91-2.07(m,3H)1.76-1.89(m,1H)1.70(dd,J＝8.03,5.52Hz,1H)1.54-1.64(m,3H)1.36-1.51(m,6H)1.18-1.33(m,6H)1.12(d,J＝6.78Hz,3H)0.88-1.05(m,7H)；MS:MS m/z 855.2(M++1)。
化合物4128的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4128。
化合物4128：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.03(s,1H)8.03-8.14(m,3H)7.69(s,1H)7.24(d,J＝2.51Hz,1H)7.00-7.06(m,3H)6.07(宽单峰,1H)5.63(td,J＝10.29,5.77Hz,1H)5.01(t,J＝9.91Hz,1H)4.60-4.81(m,4H)4.13(dd,J＝11.42,3.64Hz,1H)3.95(s,3H)3.89(d,J＝10.79Hz,1H)2.67-2.84(m,2H)2.36-2.56(m,2H)1.77-2.05(m,3H)1.62-1.76(m,3H)1.44-1.61(m,4H)1.33-1.43(m,8H)1.16-1.31(m,4H)1.11(s,3H)1.01(dd,J＝18.95,6.65Hz,6H)0.86(t,J＝11.80Hz,1H)；MS:MS m/z975.2(M++1)。
化合物4129的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4129。
化合物4129：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.16-8.20(m,1H)7.76-7.81(m,1H)7.72(s,1H)7.48(t,J＝7.91Hz,1H)7.28(d,J＝8.03Hz,1H)5.84(宽单峰,1H)5.62(d,J＝5.52Hz,1H)5.00(t,J＝9.41Hz,1H)4.60-4.69(m,2H)3.95-4.04(m,4H)3.80(dd,J＝10.79,7.78Hz,1H)2.61-2.78(m,3H)2.36-2.50(m,2H)2.13-2.22(m,1H)1.91-2.02(m,1H)1.76-1.90(m,2H)1.62-1.76(m,3H)1.58(dd,J＝9.41,5.40Hz,1H)1.48(宽单峰,2H)1.30-1.40(m,3H)1.15-1.29(m,5H)0.93-1.05(m,7H)0.79-0.87(m,1H)；MS:MS m/z 872.4(M+-1)。
化合物4130的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4130。
化合物4130：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-(喹喔啉-2-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.44(s,1H)8.00(d,J＝8.03Hz,1H)7.90-7.95(m,1H)7.77(t,J＝7.03Hz,1H)7.62-7.68(m,1H)5.92(宽单峰,1H)5.59(宽单峰,1H)4.93-5.04(m,2H)4.55-4.64(m,2H)4.05-4.13(m,1H)3.82(d,J＝10.54Hz,1H)2.66-2.73(m,2H)2.50(宽单峰,1H)2.37(宽单峰,1H)1.98(宽单峰,1H)1.82(宽单峰,2H)1.72(dd,J＝8.41,5.40Hz,2H)1.58(宽单峰,2H)1.47(宽单峰,3H)1.25-1.34(m,5H)1.13(s,9H)0.93-1.05(m,7H)0.77-0.86(m,1H)；MS:MS m/z 757.2(M++1)。
化合物4131的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4131。
化合物4131：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.12(d,J＝9.03Hz,1H)7.67(s,1H)7.42(d,J＝2.51Hz,1H)7.12(dd,J＝9.03,2.26Hz,1H)6.63(d,J＝8.78Hz,1H)5.84(宽单峰,1H)5.58-5.66(m,1H)5.00(t,J＝9.79Hz,1H)4.68-4.75(m,1H)4.60(dd,J＝16.31,9.03Hz,1H)3.98-4.06(m,3H)3.82-3.97(m,4H)3.16(d,J＝11.29Hz,3H)2.68-2.78(m,2H)2.50-2.65(m,2H)2.37-2.48(m,2H)1.92-2.03(m,1H)1.73-1.90(m,3H)1.66(d,J＝10.04Hz,1H)1.49-1.59(m,5H)1.38-1.48(m,3H)1.28-1.37(m,3H)1.19-1.28(m,5H)1.14(s,7H)1.00(dd,J＝9.79,6.78Hz,5H)0.79-0.93(m,2H)；MS:MS m/z 882.6(M++1)。
化合物4132的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4132。
化合物4132：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.08(s,1H)8.13(d,J＝9.29Hz,1H)7.65-7.70(m,1H)7.44(d,J＝2.51Hz,1H)7.15(dd,J＝9.29,2.51Hz,1H)5.84(宽单峰,1H)5.62(dt,J＝10.29,5.14Hz,1H)4.97-5.06(m,2H)4.61-4.77(m,2H)3.99-4.07(m,3H)3.93-3.99(m,3H)3.82(d,J＝10.79Hz,1H)3.12-3.22(m,2H)2.70-2.79(m,2H)2.53-2.66(m,2H)2.44(ddd,J＝13.68,9.91,4.27Hz,2H)1.86-2.03(m,2H)1.73-1.84(m,2H)1.63-1.73(m,1H)1.57(dd,J＝9.54,5.52Hz,1H)1.41-1.54(m,5H)1.30-1.39(m,4H)1.17-1.29(m,7H)0.96-1.09(m,9H)0.79-0.94(m,2H)；MS:MS m/z 935.8(M++1)。
化合物4133的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4133。
化合物4133：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-2-(4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基氧基)羰基氧基)异喹啉-1-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.27(d,J＝8.53Hz,1H)7.99(s,1H)7.79-7.87(m,2H)7.64(t,J＝7.53Hz,1H)5.93(宽单峰,1H)5.62(d,J＝4.52Hz,1H)5.05(宽单峰,1H)4.68(dd,J＝10.16,7.15Hz,1H)4.04(dd,J＝11.54,3.01Hz,1H)3.82(d,J＝10.79Hz,1H)2.79(dd,J＝13.30,7.28Hz,1H)2.40-2.52(m,2H)1.94-2.03(m,2H)1.79-1.85(m,7H)1.74-1.78(m,1H)1.57(dd,J＝9.54,5.52Hz,1H)1.52(s,3H)1.39-1.46(m,2H)1.29-1.35(m,5H)1.22-1.28(m,2H)1.00(dd,J＝10.16,6.65Hz,6H)0.91(s,5H)0.80-0.89(m,3H)；MS:MS m/z 962.6(M++1)。
化合物4134的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4134。
化合物4134：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-2-(4-(乙烯基氧基)异喹啉-1-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.22(d,J＝8.28Hz,1H)8.03(d,J＝8.53Hz,1H)7.77(t,J＝7.53Hz,1H)7.72(s,1H)7.56-7.62(m,1H)6.86(dd,J＝13.68,6.15Hz,1H)6.63(d,J＝8.53Hz,1H)5.89(宽单峰,1H)5.63(td,J＝10.29,5.52Hz,1H)5.01(t,J＝10.04Hz,1H)4.71-4.80(m,2H)4.64(dd,J＝10.04,7.03Hz,1H)4.48(dd,J＝6.02,1.51Hz,1H)4.05(dd,J＝11.42,3.39Hz,1H)3.84-3.91(m,1H)2.70-2.81(m,2H)2.38-2.50(m,2H)1.98(t,J＝12.92Hz,1H)1.73-1.91(m,3H)1.62-1.70(m,1H)1.57(dd,J＝9.41,5.65Hz,1H)1.39-1.54(m,6H)1.18-1.36(m,3H)1.11(s,9H)1.00(dd,J＝10.67,6.65Hz,4H)0.79-0.94(m,3H)；MS:MS m/z 780.4(M++1)。
化合物4135的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4135。
化合物4135：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-甲氧基-4-吗啉代异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.06(s,1H)8.13(d,J＝9.03Hz,1H)7.71(s,1H)7.47(d,J＝2.26Hz,1H)7.15(dd,J＝9.03,2.51Hz,1H)5.85(宽单峰,1H)5.60-5.68(m,1H)5.01(t,J＝10.04Hz,1H)4.74(d,J＝11.54Hz,1H)4.65(dd,J＝10.29,7.03Hz,1H)4.03(dd,J＝11.42,3.39Hz,1H)3.93-3.99(m,7H)3.83(d,J＝10.79Hz,1H)3.29(dd,J＝3.26,1.51Hz,1H)3.06-3.13(m,4H)2.69-2.79(m,2H)2.44(ddd,J＝13.87,9.98,4.27Hz,2H)1.86-2.04(m,2H)1.75-1.85(m,2H)1.63-1.70(m,1H)1.55-1.61(m,1H)1.40-1.55(m,6H)1.30-1.37(m,4H)1.24(d,J＝13.55Hz,1H)0.96-1.05(m,7H)0.80-0.92(m,3H)；MS:MS m/z 905.4(M+-1)。
化合物4136的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4136。
化合物4136：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.07(d,J＝9.03Hz,1H)7.50(s,1H)7.43(d,J＝2.26Hz,1H)7.12(dd,J＝9.16,2.38Hz,1H)6.62(d,J＝8.53Hz,1H)5.81(宽单峰,1H)5.62(dt,J＝10.04,5.02Hz,1H)5.00(t,J＝10.04Hz,1H)4.68(d,J＝11.29Hz,1H)4.60(dd,J＝9.79,7.53Hz,1H)4.23(q,J＝7.03Hz,2H)4.03(dd,J＝11.42,3.39Hz,1H)3.95(s,3H)3.85-3.92(m,1H)2.68-2.80(m,2H)2.36-2.49(m,2H)1.98(宽单峰,1H)1.84(dd,J＝14.93,5.65Hz,2H)1.73-1.80(m,2H)1.62-1.69(m,1H)1.50-1.59(m,7H)1.40-1.48(m,2H)1.23-1.33(m,3H)1.17(s,7H)0.97-1.04(m,5H)0.86-0.93(m,3H)0.79-0.85(m,1H)；MS:MS m/z 812.4(M++1)。
化合物4137的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4137。
化合物4137：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-甲氧基-4-吗啉代异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.12(d,J＝9.29Hz,1H)7.70(s,1H)7.45(d,J＝2.51Hz,1H)7.12(dd,J＝9.03,2.26Hz,1H)6.63(d,J＝8.28Hz,1H)5.84(宽单峰,1H)5.62(td,J＝10.16,5.77Hz,1H)5.00(t,J＝10.04Hz,1H)4.69-4.76(m,1H)4.61(dd,J＝9.79,7.28Hz,1H)4.04(dd,J＝11.42,3.14Hz,1H)3.93-3.99(m,7H)3.84-3.91(m,1H)3.35(宽单峰,2H)3.06-3.12(m,4H)2.68-2.79(m,2H)2.38-2.51(m,2H)1.93-2.07(m,1H)1.74-1.91(m,3H)1.62-1.72(m,1H)1.56(dd,J＝9.41,5.65Hz,1H)1.46-1.53(m,2H)1.39-1.45(m,2H)1.21-1.38(m,2H)1.14(s,9H)1.00(dd,J＝9.91,6.65Hz,4H)0.86-0.95(m,3H)0.80-0.86(m,1H)；MS:MS m/z 853.4(M++1)。
化合物4138的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4138。
化合物4138：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸2,4-二氟苯基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.12(t,J＝9.29Hz,2H)7.74(t,J＝7.65Hz,2H)7.46-7.54(m,2H)6.76-6.95(m,2H)5.81(宽单峰,1H)5.59-5.72(m,1H)5.04(宽单峰,1H)4.50-4.70(m,2H)3.96-4.24(m,4H)3.25-3.31(m,2H)2.67-2.82(m,2H)2.36-2.57(m,2H)1.91-2.12(m,2H)1.73-1.88(m,2H)1.62-1.73(m,1H)1.53(s,8H)1.20-1.37(m,1H)1.01-1.17(m,6H)0.82-0.96(m,3H)；MS:MS m/z 838.2(M++1)。
化合物4139的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4139。
化合物4139：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸2-氟苯基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.09-8.15(m,2H)7.42-7.51(m,2H)7.17-7.27(m,2H)7.03-7.11(m,2H)6.86(td,J＝8.03,1.51Hz,1H)5.83(宽单峰,1H)5.59-5.70(m,1H)4.98-5.08(m,1H)4.85(s,1H)4.60-4.66(m,2H)4.01-4.23(m,5H)3.28(宽单峰,1H)2.72-2.84(m,2H)2.39-2.55(m,2H)2.03(dd,J＝11.80,5.77Hz,2H)1.82-1.91(m,1H)1.77(dd,J＝8.28,5.77Hz,1H)1.64-1.70(m,1H)1.50-1.61(m,9H)1.41-1.46(m,1H)1.25-1.32(m,2H)1.10(d,J＝6.53Hz,2H)1.05(d,J＝6.78Hz,2H)0.87-0.95(m,2H)；MS:MS m/z 820.4(M++1)。
化合物4140的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4140。
化合物4140：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸苯酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.10-8.16(m,2H)7.68-7.79(m,2H)7.50(s,1H)7.39-7.46(m,1H)7.12-7.27(m,3H)6.73-6.79(m,2H)5.84(宽单峰,1H)5.64(td,J＝10.04,5.77Hz,1H)5.02(t,J＝10.04Hz,1H)4.60-4.68(m,2H)4.14-4.24(m,2H)4.00-4.11(m,2H)2.72-2.82(m,2H)2.39-2.53(m,2H)1.96-2.08(m,2H)1.75-1.90(m,2H)1.63-1.71(m,1H)1.48-1.60(m,9H)1.40-1.47(m,1H)1.22-1.35(m,2H)1.06(dd,J＝19.32,6.78Hz,5H)0.84-0.94(m,3H)；MS:MS m/z 802.5(M++1)。
化合物4141的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4029所述的通用程序来制备化合物4141。
化合物4141：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(1-乙酰基哌啶-4-甲酰氨基)-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.04(s,1H)7.96-8.07(m,2H)7.52(d,J＝7.78Hz,1H)7.45(d,J＝2.51Hz,1H)7.17(ddd,J＝11.73,9.10,2.51Hz,1H)5.83(d,J＝2.76Hz,1H)5.64(td,J＝10.04,5.77Hz,1H)5.02(t,J＝10.04Hz,1H)4.55-4.66(m,2H)4.18-4.32(m,2H)3.94-4.08(m,7H)3.75(d,J＝13.55Hz,1H)3.02(t,J＝11.17Hz,1H)2.86-2.95(m,1H)2.68-2.82(m,2H)2.49-2.66(m,1H)2.36-2.47(m,2H)2.28(宽单峰,1H)1.94-2.10(m,5H)1.75-1.84(m,2H)1.63-1.71(m,1H)1.46-1.62(m,7H)1.31-1.45(m,2H)1.11-1.29(m,2H)0.92-1.07(m,7H)0.79-0.91(m,2H)；MS:MS m/z 849.2(M+-1)。
化合物4142的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4029所述的通用程序来制备化合物4142。
化合物4142：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-6-(3-氟异烟酰氨基)-7,9-二甲基-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.07(s,1H)8.50(d,J＝1.76Hz,1H)8.34(d,J＝4.52Hz,1H)8.08(d,J＝9.29Hz,1H)7.50(s,1H)7.39(d,J＝2.51Hz,1H)7.16(dd,J＝9.29,2.01Hz,1H)7.05(t,J＝5.52Hz,1H)5.87(宽单峰,1H)5.64(td,J＝10.16,6.27Hz,1H)5.03(t,J＝9.91Hz,1H)4.73-4.82(m,2H)4.68(dd,J＝10.04,7.03Hz,1H)4.35-4.42(m,1H)4.11(dd,J＝11.67,3.39Hz,1H)4.04(s,4H)3.95(s,4H)3.29(dd,J＝3.26,1.51Hz,1H)2.72-2.85(m,3H)2.48(ddd,J＝13.93,10.04,3.89Hz,3H)1.97-2.16(m,2H)1.86(dd,J＝13.18,5.90Hz,1H)1.78(dd,J＝8.41,5.65Hz,1H)1.63-1.72(m,1H)1.50-1.62(m,3H)1.23-1.49(m,3H)1.00-1.08(m,3H)0.86-0.96(m,2H)；MS:MS m/z 821.4(M++1)。
化合物4143的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4029所述的通用程序来制备化合物4143。
化合物4143：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酰氨基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.06(s,1H)8.65(d,J＝8.28Hz,1H)8.02(d,J＝9.29Hz,1H)7.59(d,J＝6.78Hz,1H)7.49(s,1H)7.42(d,J＝2.51Hz,1H)7.12(dd,J＝9.03,2.51Hz,1H)6.61(d,J＝1.51Hz,1H)6.25(dd,J＝6.90,1.88Hz,1H)5.85(宽单峰,1H)5.63(td,J＝9.91,6.27Hz,1H)5.02(t,J＝10.04Hz,1H)4.76(d,J＝11.29Hz,1H)4.64(dd,J＝9.79,7.28Hz,1H)4.29-4.36(m,1H)4.02-4.09(m,4H)3.96(s,3H)3.57(s,3H)2.71-2.81(m,2H)2.46(ddd,J＝13.87,9.98,4.02Hz,2H)1.97-2.18(m,2H)1.75-1.88(m,2H)1.63-1.72(m,1H)1.49-1.60(m,6H)1.21-1.47(m,3H)1.01(dd,J＝14.43,6.65Hz,4H)0.84-0.94(m,3H)；MS:MS m/z 833.5(M++1)。
化合物4144的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4144。
化合物4144：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.73(s,1H)8.09(d,J＝9.03Hz,1H)7.17-7.28(m,2H)6.00(宽单峰,1H)5.63(td,J＝10.23,5.90Hz,1H)5.01(t,J＝10.16Hz,1H)4.65(dd,J＝9.91,7.15Hz,1H)4.06(dd,J＝11.92,3.39Hz,1H)3.98(s,3H)3.81(d,J＝10.79Hz,1H)2.70-2.86(m,3H)2.38-2.53(m,2H)1.98(宽单峰,1H)1.75-1.87(m,3H)1.55-1.70(m,2H)1.40-1.54(m,6H)1.19-1.35(m,3H)1.08(s,7H)1.00(dd,J＝9.41,6.65Hz,6H)0.80-0.95(m,3H)；MS:MS m/z 769.4(M++1)。
化合物4145的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4145。
化合物4145：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氯喹唑啉-4-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.89(s,1H)8.17(dd,J＝8.28,1.25Hz,1H)8.05(dd,J＝7.65,1.13Hz,1H)7.58(t,J＝7.91Hz,1H)6.64(d,J＝7.78Hz,1H)6.01(宽单峰,1H)5.59-5.67(m,1H)5.02(t,J＝10.04Hz,1H)4.93(d,J＝10.54Hz,1H)4.67(dd,J＝10.16,7.15Hz,1H)4.06(dd,J＝12.05,3.01Hz,1H)3.77(dd,J＝10.42,8.16Hz,1H)3.27(dt,J＝3.33,1.73Hz,1H)2.82(dd,J＝14.56,6.78Hz,1H)2.68-2.77(m,1H)2.36-2.57(m,2H)1.91-2.03(m,1H)1.74-1.85(m,3H)1.67(d,J＝11.04Hz,1H)1.58(dd,J＝9.29,5.52Hz,1H)1.40-1.54(m,6H)1.31(s,3H)1.09-1.27(m,2H)0.96-1.05(m,10H)0.89(t,J＝9.54Hz,3H)0.79-0.85(m,1H)；MS:MS m/z 773.3(M++1)。
化合物4146的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4146。
化合物4146：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-甲氧基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.05(s,1H)8.13(d,J＝9.04Hz,1H)7.75(s,1H)7.44(d,J＝2.26Hz,1H)7.15(dd,J＝9.03,2.51Hz,1H)5.85(宽单峰,1H)5.63(td,J＝9.91,5.77Hz,1H)5.01(t,J＝10.04Hz,2H)4.73(d,J＝11.29Hz,1H)4.65(dd,J＝10.16,7.15Hz,1H)3.96-4.05(m,6H)3.83(d,J＝10.79Hz,1H)2.98(s,3H)2.67-2.78(m,2H)2.38-2.52(m,2H)1.75-2.04(m,4H)1.64-1.71(m,1H)1.41-1.60(m,8H)1.37(s,5H)1.20-1.31(m,3H)0.98-1.04(m,8H)0.82-0.94(m,5H).MS:MS m/z 985.11(M++1)。
化合物4147的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4147。
化合物4147：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.12(d,J＝9.03Hz,1H)7.90-7.94(m,1H)7.26(d,J＝5.77Hz,1H)7.20(d,J＝2.51Hz,1H)7.10(dd,J＝9.29,2.51Hz,1H)6.64(d,J＝8.28Hz,1H)5.89(宽单峰,1H)5.62(d,J＝5.77Hz,1H)4.96-5.05(m,1H)4.79(d,J＝12.80Hz,1H)4.71(d,J＝11.29Hz,1H)4.48-4.67(m,2H)4.06(dd,J＝11.67,3.39Hz,1H)3.86-3.98(m,5H)3.29(d,J＝1.76Hz,1H)2.68-2.77(m,2H)2.39-2.50(m,2H)1.97(宽单峰,1H)1.78-1.91(m,2H)1.72(dd,J＝8.53,5.52Hz,3H)1.57(dd,J＝9.41,5.65Hz,1H)1.43-1.53(m,2H)1.23-1.33(m,3H)1.18(s,5H)1.13(宽单峰,1H)1.02(dd,J＝12.05,6.78Hz,7H)0.85(t,J＝11.80Hz,1H)；MS:MS m/z 786.5(M++1)。
化合物4149的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4149。
化合物4149：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.17(dd,J＝16.56,8.28Hz,2H)7.75(td,J＝7.65,1.25Hz,1H)7.55-7.61(m,2H)5.84(宽单峰,1H)5.71(d,J＝10.04Hz,1H)5.07(宽单峰,1H)4.60-4.83(m,2H)4.49-4.59(m,1H)4.24(q,J＝6.94Hz,2H)4.01-4.15(m,2H)2.67-2.78(m,1H)2.61(宽单峰,1H)2.47(ddd,J＝13.80,9.66,4.14Hz,2H)1.92-2.07(m,2H)1.59-1.74(m,5H)1.55(t,J＝7.03Hz,4H)1.35-1.50(m,5H)1.21-1.33(m,3H)1.13-1.20(m,4H)1.10(d,J＝6.78Hz,3H)0.97-1.05(m,1H)0.94(d,J＝7.03Hz,3H)；MS:MS m/z 854.4(M++1)。
化合物4150的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4150。
化合物4150：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.15(t,J＝7.28Hz,2H)7.74(ddd,J＝8.28,7.15,0.88Hz,1H)7.52-7.60(m,2H)5.80-5.85(m,1H)5.61(td,J＝10.23,5.90Hz,1H)5.03(宽单峰,1H)4.78(t,J＝12.17Hz,2H)4.60-4.69(m,2H)4.52(d,J＝11.29Hz,1H)4.24(q,J＝6.86Hz,2H)4.02(dd,J＝11.54,3.26Hz,1H)3.83(d,J＝10.79Hz,1H)2.65-2.79(m,2H)2.37-2.50(m,2H)1.77-2.03(m,3H)1.62-1.75(m,3H)1.41-1.61(m,7H)1.14-1.40(m,7H)0.94-1.07(m,7H)0.83(t,J＝11.80Hz,1H)；MS:MS m/z 854.4(M++1)。
化合物4151的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4151。
化合物4151：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.10(d,J＝9.03Hz,1H)7.93(d,J＝6.02Hz,1H)7.26-7.35(m,2H)7.22(d,J＝2.26Hz,1H)7.11(dd,J＝9.03,2.51Hz,1H)5.88(t,J＝3.26Hz,1H)5.62(d,J＝5.52Hz,1H)5.00(t,J＝10.04Hz,1H)4.72-4.83(m,2H)4.61-4.68(m,2H)4.51(d,J＝11.04Hz,1H)4.03(dd,J＝11.54,3.51Hz,1H)3.95(s,3H)3.84(dd,J＝10.67,8.16Hz,1H)2.66-2.78(m,2H)2.35-2.51(m,2H)1.76-2.02(m,3H)1.63-1.75(m,3H)1.58(dd,J＝9.54,5.52Hz,1H)1.43-1.53(m,2H)1.38(s,3H)1.15-1.34(m,4H)0.95-1.08(m,9H)0.81-0.88(m,1H)；MS:MS m/z839.4(M+-1)。
化合物4152的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4152。
化合物4152：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.13(d,J＝9.03Hz,1H)7.93(d,J＝5.77Hz,1H)7.20-7.30(m,3H)7.12(dd,J＝9.29,2.51Hz,1H)5.89(宽单峰,1H)5.69-5.77(m,1H)5.04(t,J＝9.54Hz,1H)4.92-4.98(m,1H)4.76-4.85(m,1H)4.60-4.75(m,2H)4.47-4.59(m,2H)4.03-4.17(m,2H)3.95(s,3H)2.57-2.76(m,2H)2.42-2.52(m,2H)1.90-2.07(m,2H)1.54-1.74(m,4H)1.38-1.51(m,5H)1.15-1.37(m,7H)1.11(d,J＝6.78Hz,4H)0.88-0.97(m,1H)；MS:MS m/z 839.4(M+-1)。
化合物4153的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4153。
化合物4153：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-氯环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.15(dd,J＝17.57,8.28Hz,2H)7.74(td,J＝7.65,1.25Hz,1H)7.55-7.60(m,2H)5.84(宽单峰,1H)5.62(d,J＝5.77Hz,1H)4.94-5.08(m,1H)4.73-4.81(m,1H)4.67(dd,J＝10.29,7.03Hz,1H)3.99-4.07(m,4H)3.80-3.88(m,1H)3.29(d,J＝1.76Hz,1H)2.75(dd,J＝13.93,6.90Hz,2H)2.45(ddd,J＝13.87,9.98,4.27Hz,2H)1.85-2.08(m,4H)1.72-1.85(m,3H)1.60(dd,J＝9.54,5.52Hz,1H)1.41-1.54(m,3H)1.22-1.40(m,5H)1.06-1.20(m,1H)0.94-1.04(m,7H)0.79-0.93(m,1H)；MS:MS m/z 842.7(M++1)。
化合物4154的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4154。
化合物4154：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.07(d,J＝9.29Hz,1H)7.53(s,1H)7.44(d,J＝2.51Hz,1H)7.14(dd,J＝9.03,2.51Hz,1H)5.81(宽单峰,1H)5.57-5.68(m,1H)4.95-5.05(m,2H)4.77-4.84(m,2H)4.71(d,J＝11.29Hz,1H)4.59-4.66(m,2H)3.98-4.08(m,4H)3.95(s,3H)3.84(d,J＝10.79Hz,1H)3.28(dt,J＝3.33,1.73Hz,1H)2.64-2.77(m,2H)2.43(ddd,J＝13.87,10.23,4.27Hz,2H)1.76-2.03(m,2H)1.62-1.76(m,2H)1.58(dd,J＝9.54,5.52Hz,1H)1.50(d,J＝8.78Hz,1H)1.36-1.43(m,3H)1.09-1.35(m,5H)0.94-1.06(m,7H)0.84(t,J＝11.54Hz,1H)；MS:MS m/z 868.7(M+-1)。
化合物4155的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4155。
化合物4155：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.74(t,J＝7.65Hz,1H)7.54-7.60(m,2H)7.28(d,J＝8.03Hz,1H)5.84(宽单峰,1H)5.63(d,J＝6.02Hz,1H)5.00(t,J＝10.04Hz,2H)4.73-4.82(m,2H)4.62-4.68(m,2H)4.01-4.06(m,4H)3.81-3.87(m,1H)3.27-3.30(m,1H)2.68-2.78(m,3H)2.37-2.49(m,2H)1.97(宽单峰,1H)1.78-1.84(m,1H)1.69-1.75(m,2H)1.58(dd,J＝9.66,5.65Hz,2H)1.43-1.54(m,2H)1.36(s,4H)1.16-1.33(m,3H)1.03(d,J＝7.03Hz,1H)0.95-1.01(m,7H)0.80-0.88(m,1H)；MS:MS m/z 838.6(M+-1)。
化合物4156的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4156。
化合物4156：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.07(d,J＝9.03Hz,1H)7.51(s,1H)7.42(d,J＝2.51Hz,1H)7.12(dd,J＝9.29,2.51Hz,1H)5.81(宽单峰,1H)5.61(dt,J＝10.35,5.24Hz,1H)4.96-5.05(m,1H)4.76-4.84(m,1H)4.63-4.72(m,1H)4.55-4.63(m,1H)4.51(d,J＝11.29Hz,1H)3.99-4.06(m,4H)3.85-3.96(m,4H)3.36-3.40(m,1H)3.28(d,J＝1.51Hz,1H)2.67-2.76(m,2H)2.36-2.48(m,2H)1.97(宽单峰,1H)1.76-1.90(m,2H)1.62-1.75(m,3H)1.56(dd,J＝9.41,5.65Hz,1H)1.42-1.53(m,2H)1.20-1.35(m,4H)1.07-1.19(m,9H)1.01(dd,J＝14.18,6.65Hz,3H)0.84(t,J＝11.54Hz,1H)；MS:MS m/z 816.4(M++1)。
化合物4157的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4157。
化合物4157：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.05-8.17(m,2H)7.70(t,J＝7.53Hz,1H)7.50-7.56(m,2H)6.59(d,J＝8.28Hz,1H)5.82(宽单峰,1H)5.59(td,J＝10.10,5.65Hz,1H)4.91-5.01(m,1H)4.86-4.91(m,1H)4.73-4.79(m,1H)4.69(d,J＝11.29Hz,1H)4.54-4.63(m,2H)4.49(d,J＝11.29Hz,1H)3.97-4.05(m,4H)3.83-3.90(m,1H)3.25(宽单峰,1H)2.64-2.74(m,2H)2.35-2.45(m,2H)1.89-2.01(m,1H)1.74-1.87(m,2H)1.60-1.72(m,2H)1.40-1.57(m,3H)1.15-1.30(m,2H)1.11(s,9H)0.98(dd,J＝14.93,6.65Hz,4H)0.77-0.85(m,1H)；MS:MS m/z 786.7(M++1)。
化合物4158的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4158。
化合物4158：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(环丙基甲氧基)异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.17(dd,J＝8.41,4.39Hz,2H)7.72-7.79(m,1H)7.54-7.60(m,2H)7.29(d,J＝8.28Hz,1H)5.84(宽单峰,1H)5.62(dt,J＝10.42,5.08Hz,1H)5.01(t,J＝9.79Hz,1H)4.74-4.82(m,2H)4.67(dd,J＝10.16,7.15Hz,1H)3.99-4.06(m,3H)3.80-3.87(m,1H)3.29(d,J＝1.76Hz,2H)2.70-2.79(m,2H)2.44(ddd,J＝13.80,10.04,4.27Hz,2H)1.96(d,J＝13.55Hz,1H)1.81-1.91(m,1H)1.77(dd,J＝8.16,5.65Hz,2H)1.66(dd,J＝9.54,4.52Hz,1H)1.57(dd,J＝9.54,5.52Hz,1H)1.38-1.54(m,3H)1.17-1.38(m,5H)0.94-1.05(m,9H)0.86-0.93(m,2H)0.79-0.85(m,1H)0.67-0.73(m,2H)0.43-0.49(m,2H)；MS:MS m/z861.0(M+-1)。
化合物4159的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4159。
化合物4159：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.91-7.98(m,1H)7.78(d,J＝11.29Hz,1H)7.28-7.42(m,2H)6.67(d,J＝8.78Hz,1H)5.90(宽单峰,1H)5.63(宽单峰,1H)4.68-4.83(m,2H)4.48-4.66(m,2H)3.98-4.10(m,4H)3.81-3.97(m,1H)2.72(d,J＝7.53Hz,2H)2.38-2.50(m,2H)1.99(d,J＝16.31Hz,1H)1.85(宽单峰,2H)1.65-1.76(m,3H)1.58(dd,J＝9.66,5.65Hz,1H)1.50(d,J＝7.03Hz,2H)1.31(s,3H)1.17(s,9H)1.02(dd,J＝11.54,6.53Hz,7H)0.79-0.89(m,1H)；MS:MS m/z 802.4(M+-1)。
化合物4160的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4160。
化合物4160：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.75(d,J＝11.54Hz,1H)7.53-7.60(m,2H)7.30(d,J＝7.78Hz,1H)5.82(宽单峰,1H)5.62(dt,J＝10.16,4.96Hz,1H)5.00(t,J＝10.16Hz,1H)4.89-4.94(m,2H)4.76-4.82(m,2H)4.60-4.71(m,3H)3.97-4.05(m,7H)3.83(dd,J＝10.79,8.03Hz,1H)3.28(dt,J＝3.26,1.63Hz,2H)2.67-2.75(m,2H)2.36-2.48(m,2H)1.79-2.02(m,2H)1.64-1.75(m,2H)1.58(dd,J＝9.29,5.52Hz,1H)1.50(d,J＝6.27Hz,2H)1.41(s,2H)1.18-1.33(m,3H)1.14(s,2H)1.02(dd,J＝11.29,6.78Hz,5H)0.84(t,J＝12.30Hz,1H)；MS:MS m/z 888.2(M++1)。
化合物4161的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4161。
化合物161：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.95(d,J＝5.77Hz,1H)7.79(d,J＝11.29Hz,1H)7.40(d,J＝8.28Hz,1H)7.31(d,J＝6.02Hz,2H)5.89(s,1H)5.63(d,J＝5.27Hz,1H)4.96-5.06(m,1H)4.61-4.76(m,3H)4.51(d,J＝11.54Hz,1H)4.00-4.07(m,4H)3.78-3.87(m,1H)3.25-3.30(m,2H)2.64-2.78(m,3H)2.46(d,J＝10.54Hz,2H)1.65-1.77(m,3H)1.58(dd,J＝10.04,5.52Hz,1H)1.49(s,2H)1.40(s,3H)1.17-1.35(m,4H)1.14(s,3H)1.02(dd,J＝10.04,6.78Hz,5H)0.82-0.92(m,1H)；MS:MS m/z 858.2(M++1)。
化合物4162的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4162。
化合物4162：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.27(s,1H)7.87(d,J＝9.29Hz,1H)7.26-7.40(m,3H)5.90(宽单峰,1H)5.63(d,J＝6.02Hz,1H)4.98-5.07(m,1H)4.76(d,J＝12.05Hz,1H)4.63(dd,J＝9.54,7.28Hz,1H)4.08(dd,J＝11.54,3.51Hz,1H)3.95-4.02(m,3H)3.81(dd,J＝10.54,8.28Hz,1H)3.28(dt,J＝3.33,1.73Hz,1H)2.65-2.76(m,3H)2.39-2.53(m,2H)1.85-2.04(m,2H)1.78(dd,J＝8.16,5.65Hz,2H)1.64-1.71(m,1H)1.59(dd,J＝9.41,5.65Hz,1H)1.38-1.55(m,3H)1.23-1.34(m,9H)0.99(dd,J＝19.32,6.53Hz,5H)0.79-0.93(m,3H)；MS:MS m/823.4(M++1)。
化合物4163的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4163。
化合物4163：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.41(s,1H)7.83(d,J＝9.29Hz,1H)7.33-7.46(m,2H)5.87(宽单峰,1H)5.63(td,J＝10.35,5.90Hz,1H)4.98-5.06(m,1H)4.74(d,J＝11.54Hz,1H)4.63(dd,J＝9.91,7.15Hz,1H)4.06(dd,J＝11.92,3.39Hz,1H)3.93-3.98(m,3H)3.80(d,J＝11.04Hz,1H)3.27-3.30(m,1H)2.67-2.76(m,2H)2.39-2.52(m,2H)1.84-2.05(m,2H)1.78(dd,J＝8.41,5.65Hz,2H)1.64-1.72(m,1H)1.59(dd,J＝9.54,5.52Hz,1H)1.40-1.55(m,6H)1.22-1.33(m,6H)0.94-1.05(m,6H)0.79-0.93(m,3H)；MS:MS m/z 823.4(M++1)。
化合物4164的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4164。
化合物4164：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.74(d,J＝11.54Hz,1H)7.52-7.60(m,2H)5.82(宽单峰,1H)5.62(dt,J＝10.29,5.14Hz,1H)5.01(t,J＝9.91Hz,1H)4.59-4.72(m,2H)3.96-4.06(m,7H)3.82(d,J＝10.79Hz,1H)2.69-2.78(m,2H)2.36-2.50(m,2H)1.73-2.03(m,5H)1.62-1.69(m,1H)1.57(dd,J＝9.54,5.52Hz,2H)1.46-1.53(m,3H)1.36-1.45(m,5H)1.31(s,2H)1.17-1.28(m,2H)1.13(s,2H)1.01(t,J＝6.90Hz,4H)0.80-0.94(m,3H)；MS:MS m/z 869.5(M++1)。
化合物4165的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4015所述的通用程序来制备化合物4165。
化合物4165：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-6-特戊酰氨基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.99(s,1H)7.94(d,J＝6.02Hz,1H)7.78(d,J＝11.54Hz,1H)7.40(d,J＝8.28Hz,1H)7.32(d,J＝5.77Hz,1H)5.91(宽单峰,1H)5.58-5.68(m,1H)4.98-5.06(m,1H)4.76-4.82(m,1H)4.48-4.69(m,3H)4.21-4.29(m,1H)4.01-4.10(m,4H)2.67-2.78(m,2H)2.44(ddd,J＝13.93,10.04,4.14Hz,2H)1.95-2.10(m,2H)1.83(dd,J＝13.93,5.90Hz,1H)1.62-1.75(m,3H)1.46-1.60(m,3H)1.14-1.33(m,4H)1.00-1.07(m,10H)0.97(d,J＝6.27Hz,3H)0.83-0.93(m,2H)；MS:MS m/z789.3(M++1)。
化合物4166的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4166。
化合物4166：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(环丙基甲氧基)-7-氟异喹啉-1-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.22(dd,J＝9.03,5.27Hz,1H)7.74(dd,J＝9.54,2.51Hz,1H)7.53(s,2H)5.83(宽单峰,1H)5.62(d,J＝6.02Hz,1H)5.06(宽单峰,1H)4.71(d,J＝11.29Hz,1H)4.55-4.66(m,2H)3.97-4.05(m,3H)3.81-3.88(m,1H)2.88-2.98(m,1H)2.72(dd,J＝14.43,6.40Hz,2H)2.34-2.48(m,2H)1.97(d,J＝13.05Hz,1H)1.74-1.90(m,3H)1.59(dd,J＝9.54,5.52Hz,1H)1.44-1.55(m,2H)1.19-1.43(m,4H)1.06-1.18(m,9H)1.00(dd,J＝14.93,6.65Hz,5H)0.83(t,J＝11.42Hz,1H)0.66-0.72(m,1H)0.44(q,J＝4.43Hz,2H)；MS:MS m/z 812.4(M++1)。
化合物4167的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4167。
化合物4167：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.99(s,1H)8.05-8.14(m,4H)7.68(s,1H)7.23(d,J＝2.01Hz,1H)7.02(d,J＝8.78Hz,3H)6.09(宽单峰,1H)5.59-5.67(m,1H)5.01(t,J＝10.04Hz,2H)4.74-4.81(m,1H)4.58-4.73(m,3H)4.16(dd,J＝11.17,3.64Hz,1H)3.90-3.99(m,4H)2.67-2.86(m,2H)2.38-2.56(m,2H)1.93-2.06(m,1H)1.79-1.92(m,2H)1.44-1.76(m,5H)1.37(d,J＝6.02Hz,4H)1.26-1.34(m,3H)1.18-1.24(m,9H)1.02(dd,J＝16.31,6.78Hz,5H)0.82-0.94(m,2H)；MS:MS m/z 920.5(M++1)。
化合物4168的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4168。
化合物4168：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(6-甲氧基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.20-8.24(m,2H)7.88(s,1H)7.83(dd,J＝8.41,2.38Hz,1H)7.17(d,J＝9.29Hz,1H)6.97-7.04(m,2H)5.93(宽单峰,1H)5.61(宽单峰,1H)4.66(宽单峰,1H)4.00-4.14(m,5H)3.81-3.85(m,3H)2.74(宽单峰,2H)2.38-2.55(m,2H)1.97(宽单峰,3H)1.78(d,J＝7.28Hz,1H)1.52-1.65(m,9H)1.29-1.36(m,4H)1.13(s,10H)1.01(d,J＝6.53Hz,3H)0.82-0.93(m,5H).MS:MS m/z 890.07(M++1)。
化合物4169的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4169。
化合物4169：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.19(dd,J＝9.03,5.52Hz,1H)7.76(dd,J＝9.41,2.64Hz,1H)7.52-7.60(m,2H)7.30(d,J＝7.78Hz,1H)5.84(宽单峰,1H)5.63(td,J＝10.10,5.90Hz,1H)5.01-5.10(m,1H)4.74(d,J＝11.54Hz,1H)4.56-4.69(m,1H)3.96-4.07(m,4H)3.79-3.87(m,1H)2.90-2.99(m,1H)2.68-2.79(m,2H)2.43(ddd,J＝13.87,10.10,4.14Hz,2H)1.75-2.04(m,4H)1.60(dd,J＝9.41,5.65Hz,1H)1.43-1.56(m,2H)1.19-1.42(m,7H)1.08-1.18(m,2H)0.97-1.07(m,9H)0.84(t,J＝12.05Hz,1H)；MS:MS m/z 826.4(M++1)。
方案：
步骤1：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-2-(7-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺盐酸盐的制备
将((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯(120mg,0.15mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(10ml,4M溶液)中的溶液在室温搅拌2h。减压蒸发溶剂，得到粗化合物(100mg,95％)，其为棕色固体。将粗化合物用乙醚洗涤并用于下一步而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.19(s,1H)8.26-8.34(m,2H)7.90(d,J＝8.78Hz,2H)7.26-7.34(m,3H)6.02(宽单峰,1H)5.58-5.67(m,1H)5.04(t,J＝9.54Hz,1H)4.59-4.71(m,2H)4.33-4.53(m,1H)4.12-4.26(m,2H)3.98(s,3H)3.73-3.81(m,2H)3.66-3.71(m,2H)2.77-2.97(m,2H)2.42-2.75(m,3H)1.91-2.11(m,2H)1.67-1.78(m,2H)1.44-1.62(m,2H)1.21-1.42(m,5H)1.01-1.15(m,5H)0.92(宽单峰,1H)：MS:MS m/z 687.4(M+-36)。
步骤2：化合物4170的制备
在室温向(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)-2-((7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺(100mg,0.14mmol)在DMF(1ml)中的溶液中先后加入2,2-二氟乙磺酸三氟甲基酯(31.2mg,0.14mmol)和碳酸钠(23.15mg,0.21mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min。将反应物料用水稀释且用乙酸乙酯萃取并用盐水溶液洗涤。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过制备型HPLC来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(15mg,13.5％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.14(s,1H)8.28(s,1H)7.86-7.93(m,1H)7.25-7.34(m,2H)5.92-6.07(m,1H)5.64(td,J＝10.42,5.52Hz,1H)5.04(t,J＝10.04Hz,1H)4.60-4.71(m,2H)4.51(d,J＝11.29Hz,1H)4.21-4.27(m,1H)4.11-4.17(m,1H)3.98(s,3H)3.04-3.12(m,1H)2.55-2.74(m,3H)2.38-2.49(m,1H)1.85-1.99(m,3H)1.64-1.78(m,3H)1.43-1.62(m,4H)1.19-1.36(m,4H)1.14(d,J＝6.53Hz,3H)1.05(d,J＝6.78Hz,3H)0.89-0.97(m,2H)；MS:MS m/z 751.2(M++1)。
化合物4171的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4029所述的通用程序来制备化合物4171。
化合物4171：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-6-(3-氟异烟酰氨基)-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.05(s,1H)8.50(s,1H)8.34(d,J＝4.27Hz,1H)8.08(d,J＝9.03Hz,1H)7.51(s,1H)7.37-7.40(m,1H)7.15(d,J＝11.54Hz,1H)7.05(t,J＝5.40Hz,1H)5.87(宽单峰,1H)5.60-5.69(m,1H)4.99-5.05(m,1H)4.74-4.79(m,1H)4.63-4.69(m,2H)4.39(d,J＝11.29Hz,1H)4.08-4.13(m,1H)4.03(s,3H)3.95(s,3H)2.71-2.81(m,2H)2.43-2.53(m,2H)1.99-2.13(m,2H)1.81-1.89(m,1H)1.66-1.77(m,3H)1.50-1.61(m,3H)1.19-1.33(m,4H)1.05(dd,J＝6.65,2.64Hz,8H)0.92(t,J＝12.17Hz,1H).MS:MS m/z 840.2(M++1)。
化合物4172的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4172。
化合物4172：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.95(d,J＝6.27Hz,2H)7.79(d,J＝11.80Hz,2H)7.40(d,J＝8.03Hz,2H)7.30(d,J＝5.52Hz,2H)5.89(宽单峰,2H)4.03(s,6H)3.79-3.86(m,1H)2.70(宽单峰,3H)2.43(s,3H)2.00(s,3H)1.85(宽单峰,4H)1.71-1.80(m,2H)1.60(s,2H)1.48(宽单峰,4H)1.40(s,3H)1.28-1.34(m,6H)1.13(s,3H)1.01(t,J＝6.27Hz,6H)0.92(s,1H)。MS:MS m/z 956(M++1)。
化合物4173的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4173。
化合物4173：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-乙基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.12(d,J＝9.03Hz,1H)7.69(s,1H)7.41(d,J＝2.51Hz,1H)7.12(dd,J＝9.16,2.38Hz,1H)5.84(宽单峰,1H)5.61(宽单峰,1H)4.71(d,J＝11.29Hz,1H)4.57-4.64(m,1H)4.04(dd,J＝11.42,3.39Hz,1H)3.95-3.98(m,4H)3.88(d,J＝11.04Hz,1H)3.13(m,2H)2.91(td,J＝15.25,4.39Hz,6H)2.72(dd,J＝12.80,6.78Hz,2H)2.44(d,J＝9.79Hz,2H)1.99(s,1H)1.74-1.88(m,5H)1.40-1.59(m,9H)1.21-1.34(m,6H)1.15(s,8H)1.01(dd,J＝9.54,6.78Hz,9H)0.80-0.92(m,4H).MS:MS m/z 916.4(M++1)。
化合物4174的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4174。
化合物4174：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.14(dd,J＝12.30,8.28Hz,2H)7.74(td,J＝7.65,1.25Hz,1H)7.55-7.61(m,2H)5.85(宽单峰,1H)5.57-5.67(m,1H)5.06(宽单峰,1H)4.75-4.82(m,2H)4.67(dd,J＝10.16,7.15Hz,1H)4.00-4.10(m,5H)3.26-3.30(m,1H)2.66-2.79(m,2H)2.37-2.50(m,2H)1.92-2.06(m,3H)1.77(dd,J＝8.28,5.52Hz,1H)1.54-1.70(m,5H)1.53(s,4H)1.40-1.48(m,2H)1.36(s,2H)1.25-1.33(m,2H)1.08-1.18(m,1H)1.02(d,J＝6.78Hz,2H)0.93(s,2H)0.88(宽单峰,2H)0.84(t,J＝7.53Hz,3H)；MS:MS m/z 836.6(M++1)。
化合物4175的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4175。
化合物4175：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.95(d,J＝5.77Hz,1H)7.77(d,J＝11.54Hz,1H)7.26-7.42(m,2H)6.62(宽单峰,1H)5.91(宽单峰,1H)5.62(宽单峰,1H)5.01(宽单峰,1H)4.75(d,J＝12.30Hz,1H)4.63(宽单峰,1H)3.97-4.14(m,5H)3.28(dt,J＝3.33,1.73Hz,4H)2.65-2.80(m,2H)2.45(宽单峰,2H)1.98(d,J＝13.05Hz,2H)1.76(宽单峰,1H)1.48-1.69(m,6H)1.43(d,J＝9.79Hz,2H)1.23-1.37(m,1H)1.07-1.21(m,9H)1.02(d,J＝6.78Hz,3H)0.80-0.96(m,4H)；MS:MS m/z 800.7(M++1)。
化合物4176的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4176。
化合物4176：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.91-7.98(m,2H)7.78(d,J＝11.54Hz,1H)7.41(d,J＝8.28Hz,1H)7.30-7.34(m,1H)5.91(宽单峰,1H)5.58-5.67(m,1H)5.03(t,J＝10.04Hz,1H)4.77-4.80(m,2H)4.74(d,J＝11.54Hz,2H)4.66(dd,J＝10.16,7.15Hz,1H)4.00-4.10(m,6H)3.49-3.56(m,1H)3.22-3.29(m,5H)2.39-2.49(m,2H)1.99(宽单峰,2H)1.77(dd,J＝8.28,5.77Hz,1H)1.54-1.69(m,3H)1.53(s,3H)1.38-1.47(m,3H)1.20-1.34(m,2H)1.07-1.19(m,2H)1.02(d,J＝6.78Hz,3H)0.87-0.94(m,3H)0.84(t,J＝7.53Hz,3H)；MS:MS m/z 854.6(M++1)。
化合物4177的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4177。
化合物4177：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.06(d,J＝9.03Hz,1H)7.92(d,J＝5.77Hz,1H)7.18-7.31(m,2H)7.08(dd,J＝9.16,2.38Hz,1H)5.90(宽单峰,1H)5.63(d,J＝6.02Hz,1H)4.97-5.10(m,1H)4.73-4.82(m,2H)4.63(dd,J＝10.04,7.28Hz,1H)4.45-4.58(m,1H)3.98-4.16(m,2H)3.89-3.96(m,3H)3.29(d,J＝1.76Hz,1H)2.67-2.81(m,2H)2.38-2.51(m,2H)1.94-2.09(m,2H)1.76(dd,J＝8.41,5.65Hz,1H)1.55-1.70(m,5H)1.39-1.53(m,5H)1.24-1.38(m,2H)1.10-1.23(m,3H)1.02(d,J＝6.78Hz,3H)0.87-0.95(m,3H)0.84(t,J＝7.53Hz,3H)；MS:MS m/z 822.6(M++1)。
化合物4178的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4178。
化合物4178：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-甲氧基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.20-8.24(m,2H)7.89(s,1H)7.83(dd,J＝8.53,2.51Hz,1H)7.19(dd,J＝9.16,2.38Hz,1H)6.98-7.05(m,2H)5.93(宽单峰,1H)5.62(宽单峰,1H)4.96-5.08(m,1H)4.82(d,J＝12.05Hz,1H)4.70(dd,J＝10.04,7.03Hz,1H)4.00-4.08(m,4H)3.80-3.87(m,4H)2.79(dd,J＝13.80,7.28Hz,2H)2.40-2.53(m,2H)1.75-2.03(m,3H)1.51-1.61(m,5H)1.36-1.50(m,6H)1.20-1.32(m,2H)1.01(t,J＝7.91Hz,9H)0.80-0.94(m,3H).MS:MS m/z929.4(M++1)。
化合物4179的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4179。
化合物4179：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.41(s,1H)8.02(dd,J＝9.16,5.90Hz,1H)7.58(dd,J＝9.66,2.89Hz,1H)7.46(td,J＝8.66,2.76Hz,1H)5.88(宽单峰,1H)5.53(宽单峰,1H)4.70(d,J＝11.54Hz,1H)4.56(t,J＝8.41Hz,1H)4.09(dd,J＝11.80,3.51Hz,1H)3.83(d,J＝10.79Hz,1H)3.00(q,J＝7.28Hz,3H)2.91(d,J＝7.03Hz,2H)2.70(dd,J＝13.93,7.40Hz,1H)2.45-2.57(m,1H)2.37(宽单峰,1H)1.95-2.05(m,1H)1.69-1.89(m,3H)1.38-1.57(m,6H)1.29(t,J＝7.28Hz,4H)1.21(t,J＝7.28Hz,1H)1.13(s,6H)0.94-1.02(m,5H)0.72-0.84(m,2H).MS:MS m/z 757.4(M++1)。
化合物4180的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4180。
化合物4180：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.10-8.19(m,2H)7.73(t,J＝7.28Hz,1H)7.51-7.60(m,2H)6.62(d,J＝8.78Hz,1H)5.85(宽单峰,1H)5.63(td,J＝10.04,5.77Hz,1H)5.01(t,J＝9.79Hz,1H)4.78(d,J＝11.80Hz,1H)4.63(dd,J＝9.91,7.15Hz,1H)4.24(q,J＝7.03Hz,2H)4.01-4.17(m,2H)3.28(宽单峰,2H)2.68-2.81(m,2H)2.43(ddd,J＝13.87,10.10,4.14Hz,2H)1.91-2.05(m,2H)1.77(dd,J＝8.28,5.77Hz,1H)1.63-1.71(m,1H)1.48-1.62(m,9H)1.42(s,2H)1.31(s,2H)1.13(s,9H)1.02(d,J＝6.78Hz,3H)0.90(d,J＝2.51Hz,3H)0.82-0.87(m,3H)；MS:MS m/z 796.7(M++1)。
化合物4181的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4181。
化合物4181：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.18(dd,J＝9.16,5.40Hz,1H)7.74(dd,J＝9.54,2.51Hz,1H)7.50-7.60(m,2H)6.62(d,J＝8.78Hz,1H)5.86(宽单峰,1H)5.57-5.68(m,1H)5.02(宽单峰,1H)4.77(d,J＝11.80Hz,2H)4.64(dd,J＝10.04,7.28Hz,1H)4.00-4.13(m,4H)3.38(宽单峰,2H)3.22-3.26(m,3H)2.73(t,J＝7.91Hz,2H)2.45(d,J＝9.79Hz,1H)1.97(d,J＝11.80Hz,2H)1.77(dd,J＝8.28,5.77Hz,1H)1.66(d,J＝10.54Hz,1H)1.47-1.62(m,5H)1.39-1.47(m,2H)1.22-1.34(m,2H)1.06-1.19(m,9H)1.02(d,J＝6.78Hz,3H)0.90(宽单峰,1H)0.85(t,J＝7.40Hz,3H)；MS:MS m/z800.7(M++1)。
化合物4182的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4182。
化合物4182：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.09(d,J＝9.29Hz,1H)7.94(d,J＝6.02Hz,1H)7.26-7.32(m,2H)7.22(d,J＝2.51Hz,1H)7.12(dd,J＝9.16,2.38Hz,1H)5.90(宽单峰,1H)5.63(td,J＝10.10,6.15Hz,1H)5.02(t,J＝9.91Hz,1H)4.91(s,1H)4.77-4.81(m,2H)4.76(宽单峰,1H)4.67(dd,J＝10.16,7.15Hz,1H)4.01-4.11(m,2H)3.95(s,3H)3.29(dd,J＝3.26,1.51Hz,2H)2.70-2.79(m,2H)2.40-2.49(m,2H)1.99(t,J＝11.54Hz,2H)1.77(dd,J＝8.41,5.65Hz,1H)1.66(dd,J＝9.54,4.52Hz,1H)1.58(dd,J＝9.41,5.65Hz,2H)1.53(s,2H)1.41-1.47(m,2H)1.39(s,2H)1.23-1.34(m,2H)1.14(s,1H)0.97-1.04(m,5H)0.88-0.92(m,2H)0.84(t,J＝7.40Hz,3H)；MS:MS m/z 836.6(M++1)。
化合物4183的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4183。
化合物4183：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.97(d,J＝10.04Hz,1H)7.34-7.40(m,2H)5.98(宽单峰,1H)5.59(宽单峰,1H)4.81(宽单峰,1H)4.59-4.65(m,1H)4.02-4.09(m,4H)3.78(d,J＝10.79Hz,1H)2.68(宽单峰,2H)2.42-2.54(m,2H)1.98(s,3H)1.75-1.87(m,3H)1.51-1.60(m,5H)1.44(d,J＝16.06Hz,3H)1.22-1.36(m,3H)1.07-1.10(m,8H)0.95-1.03(m,6H)0.79-0.88(m,1H)..MS:MS m/z 837.5(M++1)。
化合物4184的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4184。
化合物4184：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.16(dd,J＝12.67,8.16Hz,2H)7.72-7.77(m,1H)7.55-7.60(m,2H)5.84(宽单峰,1H)5.73(d,J＝9.29Hz,1H)5.08(宽单峰,1H)4.81(宽单峰,2H)4.68-4.74(m,1H)4.60(d,J＝11.04Hz,1H)4.30(d,J＝6.78Hz,1H)4.25(q,J＝7.03Hz,2H)4.01-4.09(m,1H)3.29(d,J＝1.76Hz,4H)2.93(宽单峰,1H)2.73(dd,J＝12.55,7.28Hz,1H)2.48(d,J＝9.79Hz,2H)2.03(宽单峰,1H)1.91(宽单峰,1H)1.70-1.77(m,1H)1.63(宽单峰,2H)1.55(t,J＝6.90Hz,4H)1.46-1.51(m,1H)1.44(s,4H)1.30-1.40(m,5H)1.12(s,3H)0.97-1.01(m,2H)0.92-0.97(m,3H)；MS:MS m/z 836.5(M++1)。
化合物4185的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4185。
化合物4185：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.15(d,J＝9.29Hz,2H)7.74(t,J＝7.15Hz,1H)7.54-7.60(m,2H)5.84(宽单峰,1H)5.63(d,J＝6.02Hz,1H)5.05(宽单峰,1H)4.76-4.81(m,4H)4.63-4.70(m,1H)4.25(q,J＝7.03Hz,2H)3.98-4.10(m,2H)3.24-3.28(m,2H)2.94(宽单峰,1H)2.70-2.79(m,2H)2.38-2.48(m,1H)1.97(d,J＝10.29Hz,2H)1.74-1.82(m,1H)1.50-1.63(m,6H)1.47(宽单峰,1H)1.30-1.39(m,4H)1.28(宽单峰,1H)1.06-1.19(m,3H)1.03(d,J＝6.53Hz,4H)0.93(s,2H)0.83(t,J＝7.40Hz,3H)；MS:MS m/z 836.5(M++1)。
化合物4186的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4186。
化合物4186：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.19(dd,J＝9.16,5.40Hz,1H)7.75(dd,J＝9.54,2.51Hz,1H)7.52-7.60(m,2H)5.85(宽单峰,1H)5.63(d,J＝5.02Hz,1H)5.01(d,J＝12.05Hz,1H)4.77(d,J＝12.05Hz,1H)4.61-4.69(m,1H)3.99-4.08(m,5H)3.23-3.27(m,2H)2.72-2.79(m,2H)2.40-2.49(m,2H)1.93-2.04(m,2H)1.77(dd,J＝8.41,5.65Hz,1H)1.64(宽单峰,1H)1.55-1.63(m,4H)1.53(s,4H)1.43(dd,J＝9.91,4.89Hz,2H)1.37(s,3H)1.20-1.34(m,3H)1.14(t,J＝13.05Hz,1H)0.99-1.05(m,5H)0.89(宽单峰,2H)0.84(t,J＝7.53Hz,3H)；MS:MS m/z854.5(M++1)。
化合物4187的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4187。
化合物4187：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.95(d,J＝5.77Hz,1H)7.83(d,J＝11.80Hz,1H)7.40(d,J＝8.28Hz,1H)7.31(d,J＝5.77Hz,1H)7.25-7.29(m,1H)5.91(宽单峰,1H)5.75(d,J＝10.04Hz,1H)5.04(宽单峰,1H)4.72(dd,J＝9.79,7.28Hz,1H)4.56(d,J＝11.54Hz,1H)4.31(d,J＝5.27Hz,1H)4.01-4.07(m,4H)2.73(dd,J＝14.43,7.15Hz,1H)2.61(d,J＝9.29Hz,1H)2.40-2.52(m,2H)1.95-2.07(m,1H)1.88(宽单峰,1H)1.71(dd,J＝8.16,5.65Hz,1H)1.56-1.67(m,4H)1.52(s,3H)1.48(s,3H)1.39-1.46(m,3H)1.30-1.37(m,1H)1.28(s,3H)1.10(s,1H)0.97-1.05(m,2H)0.93(d,J＝6.78Hz,3H)0.82-0.91(m,3H)；MS:MS m/z 854.4(M++1)。
化合物4188的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4188。
化合物4188：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.06-8.15(m,2H)7.72(dd,J＝8.91,2.13Hz,1H)7.64(s,1H)7.30(d,J＝8.78Hz,1H)5.88(s,1H)5.63(d,J＝5.52Hz,1H)5.02(t,J＝9.29Hz,1H)4.67-4.80(m,2H)3.98-4.06(m,5H)3.38-3.42(m,1H)2.70-2.79(m,2H)2.45(t,J＝9.66Hz,2H)1.98(宽单峰,2H)1.74-1.81(m,1H)1.67(d,J＝11.54Hz,1H)1.51-1.63(m,8H)1.39-1.47(m,2H)1.27-1.33(m,3H)1.07-1.23(m,1H)1.02(d,J＝6.78Hz,3H)0.87-0.94(m,5H)0.83(t,J＝7.28Hz,3H)；MS:MS m/z870.2(M++1)。
化合物4189的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4189。
化合物4189：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-7-乙基-2-(7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.75(宽单峰,1H)8.07(d,J＝5.77Hz,1H)7.26(d,J＝17.07Hz,2H)6.00(宽单峰,1H)5.63(宽单峰,1H)5.06(宽单峰,1H)4.56-4.73(m,1H)3.96-4.10(m,5H)3.24-3.30(m,1H)3.16(宽单峰,1H)2.94(宽单峰,1H)2.66-2.84(m,2H)2.34-2.55(m,2H)1.99(宽单峰,2H)1.80(宽单峰,1H)1.57(d,J＝17.82Hz,5H)1.33(宽单峰,7H)0.97-1.19(m,7H)0.94(宽单峰,3H)0.82(宽单峰,3H)；MS:MS m/z 821.5(M+-1)。
化合物4190的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4190。
化合物4190：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.06-8.16(m,2H)7.72(dd,J＝8.78,2.26Hz,1H)7.64(s,1H)7.29(d,J＝8.53Hz,1H)5.88(宽单峰,1H)5.58-5.67(m,1H)5.05(t,J＝10.04Hz,1H)4.74-4.82(m,1H)4.70(dd,J＝10.54,7.28Hz,1H)3.97-4.06(m,5H)3.29(dd,J＝3.39,1.63Hz,1H)2.95(宽单峰,1H)2.69-2.78(m,2H)2.39-2.50(m,2H)1.93-2.05(m,2H)1.79(dd,J＝8.53,5.52Hz,1H)1.46-1.64(m,7H)1.30-1.46(m,4H)1.21-1.30(m,3H)1.06-1.18(m,2H)1.03(d,J＝6.78Hz,3H)0.92(s,3H)0.83(t,J＝7.40Hz,2H)；MS:MS m/z 857.5(M++1)。
化合物4191的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4191。
化合物4191：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.08(d,J＝9.29Hz,1H)7.52(s,1H)7.45(d,J＝2.26Hz,1H)7.15(dd,J＝9.03,2.51Hz,1H)5.82(宽单峰,1H)5.74(d,J＝9.03Hz,1H)5.05(宽单峰,1H)4.67-4.74(m,1H)4.55(d,J＝11.54Hz,1H)4.31(d,J＝6.78Hz,1H)4.24(q,J＝6.86Hz,2H)4.04(d,J＝11.04Hz,1H)3.96(s,3H)2.71(dd,J＝13.30,7.28Hz,1H)2.60(宽单峰,1H)2.40-2.52(m,2H)1.96-2.09(m,1H)1.89(宽单峰,1H)1.69-1.75(m,1H)1.60(d,J＝8.53Hz,5H)1.53-1.58(m,5H)1.52(s,3H)1.38-1.48(m,5H)1.30-1.36(m,3H)1.20(s,3H)0.99(t,J＝7.40Hz,3H)0.93(d,J＝6.78Hz,3H)0.89(宽单峰,2H)；MS:MS m/z 880.4(M++1)。
化合物4192的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4192。
化合物4192：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(7-氟-6-甲氧基-4-吗啉代异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.82(d,J＝11.54Hz,1H)7.74(s,1H)7.60(d,J＝8.28Hz,1H)5.86(宽单峰,1H)5.70-5.79(m,1H)5.05(宽单峰,1H)4.71(dd,J＝9.79,7.28Hz,2H)4.54(d,J＝11.54Hz,1H)4.31(d,J＝6.27Hz,1H)4.01-4.09(m,5H)3.93-3.99(m,5H)3.06-3.12(m,4H)2.71(dd,J＝13.30,7.53Hz,1H)2.59(宽单峰,1H)2.40-2.50(m,2H)2.00(t,J＝7.53Hz,1H)1.87(宽单峰,1H)1.72(dd,J＝8.03,5.52Hz,1H)1.56-1.68(m,4H)1.49-1.54(m,4H)1.40-1.49(m,3H)1.30-1.39(m,3H)1.27(s,3H)1.00(t,J＝7.40Hz,3H)0.93(d,J＝6.78Hz,3H)0.89(宽单峰,2H)；MS:MS m/z 939.4(M++1)。
化合物4193的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4193。
化合物4193：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.96(d,J＝5.77Hz,1H)7.78(d,J＝11.80Hz,1H)7.40(d,J＝8.28Hz,1H)7.31(d,J＝6.02Hz,1H)5.89(宽单峰,1H)5.61(s,1H)4.73(d,J＝12.55Hz,2H)4.64(宽单峰,2H)3.99-4.09(m,6H)2.72(宽单峰,2H)2.44(d,J＝11.80Hz,2H)1.97(宽单峰,2H)1.72(宽单峰,1H)1.59(宽单峰,5H)1.49(宽单峰,2H)1.38-1.44(m,3H)1.25-1.35(m,6H)1.11(s,3H)1.02(d,J＝6.78Hz,2H)0.92(s,1H)0.84(t,J＝7.53Hz,3H)；MS:MS m/z 872.4(M++1)。
化合物4194的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4194。
化合物4194：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-7-乙基-2-(7-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.06(s,1H)8.27(s,1H)7.87(d,J＝9.03Hz,1H)7.32-7.38(m,1H)7.29(dd,J＝9.03,2.76Hz,1H)5.91(宽单峰,1H)5.59-5.69(m,1H)5.05(t,J＝9.91Hz,1H)4.74(d,J＝12.30Hz,1H)4.61(d,J＝2.01Hz,1H)4.03-4.10(m,2H)3.99(s,3H)3.38(宽单峰,1H)2.91-2.99(m,1H)2.66-2.75(m,2H)2.35-2.53(m,2H)1.92-2.06(m,2H)1.80(dd,J＝8.41,5.65Hz,1H)1.43-1.65(m,7H)1.30-1.39(m,4H)1.20-1.26(m,4H)1.05-1.20(m,4H)1.03(d,J＝6.53Hz,3H)0.82(t,J＝7.53Hz,3H)；MS:MS m/z 823.5(M++1)。
化合物4195的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4195。
化合物4195：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.98(宽单峰,1H)5.62(宽单峰,1H)4.98-5.06(m,1H)4.82(d,J＝6.02Hz,1H)4.65(dd,J＝10.16,7.15Hz,1H)4.02-4.08(m,4H)3.74(d,J＝10.79Hz,1H)2.68-2.77(m,2H)2.40-2.54(m,2H)1.74-2.02(m,4H)1.66(宽单峰,1H)1.59(dd,J＝9.41,5.90Hz,1H)1.53(s,3H)1.40-1.50(m,3H)1.34(t,J＝7.28Hz,9H)1.21(s,3H)0.99(dd,J＝19.83,6.53Hz,6H)0.80-0.91(m,1H).MS:MS m/z891.5(M++1)。
化合物4196的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4196。
化合物4196：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.06(d,J＝9.03Hz,1H)7.52(s,1H)7.42(d,J＝2.51Hz,1H)7.12(dd,J＝9.03,2.26Hz,1H)6.61(d,J＝9.54Hz,1H)5.82(宽单峰,1H)5.62(d,J＝6.27Hz,1H)5.02(d,J＝10.04Hz,1H)4.73(d,J＝11.04Hz,1H)4.55-4.65(m,1H)4.07-4.17(m,1H)3.99-4.07(m,4H)3.94(s,3H)3.24-3.31(m,2H)2.74(d,J＝8.03Hz,2H)2.43(d,J＝9.29Hz,2H)1.95(宽单峰,2H)1.77(宽单峰,1H)1.49-1.69(m,6H)1.39-1.47(m,2H)1.31(s,2H)1.15(s,9H)1.08(宽单峰,2H)1.01(d,J＝6.78Hz,2H)0.89(宽单峰,3H)0.85(t,J＝7.28Hz,3H)；MS:MS m/z 810.4(M+-1)。
化合物4197的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4197。
化合物4197：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.05(d,J＝9.03Hz,1H)7.54(s,1H)7.43(d,J＝2.51Hz,1H)7.28(d,J＝8.78Hz,1H)7.14(dd,J＝9.03,2.51Hz,1H)5.82(宽单峰,1H)5.58-5.67(m,1H)5.01(t,J＝10.29Hz,1H)4.74(d,J＝10.54Hz,1H)4.64(dd,J＝10.04,7.03Hz,1H)3.98-4.13(m,5H)3.90-3.97(m,3H)2.67-2.79(m,2H)2.42(ddd,J＝13.93,10.16,4.27Hz,2H)1.97(d,J＝12.55Hz,2H)1.77(dd,J＝8.28,5.52Hz,1H)1.66(d,J＝9.29Hz,1H)1.50-1.62(m,6H)1.36-1.49(m,3H)1.31(s,2H)1.07-1.28(m,3H)0.98-1.04(m,6H)0.87-0.95(m,3H)0.83(t,J＝7.53Hz,3H)；MS:MS m/z 864.4(M+-1)。
化合物4198的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4198。
化合物4198：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.65(d,J＝5.52Hz,1H)8.11(d,J＝9.03Hz,1H)7.32(d,J＝2.51Hz,1H)7.14(dd,J＝9.29,2.51Hz,1H)6.97(d,J＝5.52Hz,1H)5.56-5.65(m,1H)5.52(宽单峰,1H)5.09(宽单峰,1H)4.78(d,J＝11.29Hz,2H)4.62(dd,J＝10.16,6.90Hz,2H)4.06(dd,J＝11.54,3.01Hz,1H)3.94-3.97(m,3H)3.84(d,J＝10.79Hz,1H)2.64-2.81(m,2H)2.33-2.56(m,2H)1.78-2.02(m,3H)1.42-1.75(m,7H)1.38(s,3H)1.16-1.32(m,3H)0.97-1.04(m,8H)0.84(t,J＝11.54Hz,1H).MS:MS m/z 840.4(M++1)。
化合物4199的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4199。
化合物4199：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(2-氯-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.06(d,J＝9.29Hz,1H)7.24(d,J＝2.26Hz,1H)7.14(dd,J＝9.29,2.51Hz,1H)7.02(s,1H)5.60(宽单峰,1H)5.51(宽单峰,1H)4.77-4.81(m,2H)4.57-4.64(m,2H)4.03(dd,J＝11.80,3.01Hz,1H)3.96(s,3H)3.83(d,J＝10.79Hz,1H)3.23(d,J＝7.28Hz,2H)2.67-2.80(m,2H)2.34-2.54(m,3H)1.93-2.03(m,1H)1.72(dd,J＝8.53,5.52Hz,3H)1.46-1.58(m,2H)1.38(s,3H)1.33(t,J＝7.28Hz,4H)0.99-1.04(m,9H)0.80-0.88(m,1H).MS:MS m/z874.4(M++1)。
化合物4200的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4200。
化合物4200：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-氯-7-甲氧基喹啉-2-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.01(d,J＝9.04Hz,1H)7.33(d,J＝2.26Hz,1H)7.17(dd,J＝9.16,2.38Hz,1H)6.91(s,1H)5.89(宽单峰,1H)5.60(宽单峰,1H)4.78(d,J＝11.04Hz,1H)4.68(d,J＝11.29Hz,1H)4.52-4.60(m,2H)4.06(dd,J＝11.54,3.26Hz,1H)3.97(s,3H)3.83(d,J＝10.79Hz,1H)2.64(dd,J＝13.43,7.15Hz,2H)2.36-2.51(m,2H)1.85-2.05(m,2H)1.65-1.81(m,4H)1.42-1.62(m,4H)1.31-1.36(m,6H)1.26(s,3H)0.95-1.04(m,6H)0.78-0.85(m,1H).MS:MS m/z875.34(M++1)。
化合物4201的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4201。
化合物4201：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(6-甲氧基喹啉-3-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 782.9(M++1)。
化合物4202的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4202。
化合物4202：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.15(dd,J＝8.91,2.38Hz,2H)7.70-7.76(m,1H)7.53-7.60(m,2H)5.84(宽单峰,1H)5.57-5.67(m,1H)5.01(t,J＝10.04Hz,1H)4.78(d,J＝11.54Hz,1H)4.66(dd,J＝10.29,7.03Hz,1H)4.25(q,J＝7.03Hz,2H)3.98-4.09(m,2H)2.67-2.79(m,2H)2.38-2.49(m,2H)1.93-2.05(m,2H)1.72-1.79(m,1H)1.65(宽单峰,1H)1.50-1.61(m,11H)1.41(宽单峰,2H)1.36(s,3H)1.31(s,2H)1.14(d,J＝11.80Hz,1H)1.01(d,J＝6.78Hz,3H)0.92(s,3H)0.89(宽单峰,2H)0.83(t,J＝7.40Hz,3H)；MS:MS m/z 850.6(M++1)。
化合物4203的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4203。
化合物4203：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.02(s,1H)8.10(d,J＝9.03Hz,1H)7.92(d,J＝6.02Hz,1H)7.26(d,J＝6.02Hz,1H)7.20(d,J＝2.26Hz,1H)7.09(dd,J＝8.91,2.38Hz,1H)5.90(宽单峰,1H)5.62(td,J＝10.04,6.02Hz,1H)5.01(t,J＝9.91Hz,1H)4.76(d,J＝11.04Hz,1H)4.62(dd,J＝9.91,7.40Hz,1H)4.11(d,J＝11.29Hz,1H)4.05(dd,J＝11.17,3.39Hz,1H)3.94(s,3H)2.68-2.80(m,2H)2.36-2.49(m,2H)1.89-2.05(m,2H)1.76(dd,J＝8.16,5.65Hz,1H)1.56-1.69(m,4H)1.52(s,4H)1.43(dd,J＝9.79,4.52Hz,2H)1.22-1.36(m,3H)1.13-1.19(m,9H)1.09(d,J＝11.04Hz,1H)1.01(d,J＝6.78Hz,3H)0.82-0.93(m,5H)；MS:MS m/z 782.2(M++1)。
化合物4204的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4204。
化合物4204：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.10(d,J＝9.03Hz,1H)7.92(d,J＝6.02Hz,1H)7.26(d,J＝5.77Hz,1H)7.20(d,J＝2.26Hz,1H)7.09(dd,J＝9.29,2.26Hz,1H)6.61(d,J＝10.04Hz,1H)5.89(宽单峰,1H)5.62(d,J＝5.52Hz,1H)5.01(宽单峰,1H)4.77(t,J＝12.17Hz,1H)4.47-4.66(m,2H)4.02-4.14(m,2H)3.94(s,3H)2.64-2.76(m,2H)2.43(d,J＝10.29Hz,2H)1.95(宽单峰,2H)1.52-1.76(m,7H)1.39-1.51(m,2H)1.31(s,4H)1.17(s,7H)1.13(宽单峰,2H)1.02(d,J＝6.78Hz,3H)0.85(t,J＝7.28Hz,3H)；MS:MS m/z 799.9(M+-1)。
化合物4205的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4205。
化合物4205：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.06(d,J＝9.03Hz,1H)7.91(d,J＝6.02Hz,1H)7.24(d,J＝6.02Hz,1H)7.18(d,J＝2.51Hz,1H)7.08(dd,J＝9.29,2.51Hz,1H)5.86(宽单峰,1H)5.59(td,J＝10.16,6.02Hz,1H)4.97(t,J＝10.16Hz,1H)4.71-4.77(m,1H)4.59-4.63(m,1H)3.96-4.08(m,2H)3.91(s,3H)2.68(dt,J＝18.07,9.03Hz,2H)2.35-2.46(m,2H)1.88-2.01(m,2H)1.61-1.72(m,3H)1.54(dd,J＝9.79,5.77Hz,4H)1.47(宽单峰,2H)1.36(s,3H)1.07-1.29(m,5H)0.96-1.01(m,6H)0.80(t,J＝7.40Hz,3H)；MS:MS m/z 855.6(M++1)。
化合物4206的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4206。
化合物4206：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(6-甲氧基-4-吗啉代异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.10(d,J＝9.03Hz,1H)7.72(s,1H)7.46(d,J＝2.51Hz,1H)7.14(dd,J＝9.03,2.51Hz,1H)5.84(宽单峰,1H)5.61(宽单峰,1H)5.01(宽单峰,1H)4.75(d,J＝11.54Hz,2H)4.61-4.68(m,1H)3.99-4.08(m,2H)3.94-3.98(m,8H)3.05-3.12(m,4H)2.73(dd,J＝13.80,6.78Hz,2H)2.38-2.48(m,2H)1.91-2.03(m,2H)1.77(dd,J＝8.41,5.40Hz,1H)1.55-1.63(m,4H)1.50-1.53(m,4H)1.39-1.47(m,2H)1.37(s,3H)1.31(s,3H)1.13(d,J＝13.05Hz,1H)0.97-1.03(m,6H)0.87-0.94(m,2H)0.83(t,J＝7.40Hz,3H)；MS:MS m/z 919.9(M+-1)。
化合物4207的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4207。
化合物4207：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(6-甲氧基-4-吗啉代异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.13(d,J＝9.29Hz,1H)7.71(s,1H)7.46(d,J＝2.51Hz,1H)7.14(dd,J＝9.16,2.38Hz,1H)5.85(宽单峰,1H)5.72(宽单峰,1H)5.05(宽单峰,1H)4.70(t,J＝8.53Hz,1H)4.51-4.58(m,1H)4.31(宽单峰,1H)4.07(宽单峰,1H)3.93-3.99(m,7H)3.66(d,J＝2.26Hz,1H)3.06-3.11(m,4H)2.66-2.74(m,1H)2.46(宽单峰,2H)2.21(t,J＝7.53Hz,1H)1.94-2.08(m,2H)1.85-1.93(m,3H)1.72(宽单峰,1H)1.60(d,J＝7.28Hz,3H)1.48-1.53(m,5H)1.45(s,4H)1.28-1.37(m,8H)1.18(s,3H)0.98(t,J＝7.28Hz,3H)0.92(d,J＝6.78Hz,3H)；MS:MS m/z 919.9(M+-1)。
实施例4208：化合物4208的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4208。
化合物4208：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.78(d,J＝11.54Hz,1H)7.51-7.60(m,2H)5.82(宽单峰,1H)5.72(d,J＝8.28Hz,1H)5.13(宽单峰,1H)4.66-4.72(m,1H)4.52(d,J＝11.04Hz,1H)4.33(d,J＝6.27Hz,1H)3.99-4.09(m,8H)2.71(dd,J＝13.30,7.28Hz,1H)2.54(宽单峰,1H)2.38-2.49(m,2H)1.94-2.06(m,2H)1.82-1.91(m,1H)1.69-1.76(m,1H)1.60(宽单峰,5H)1.50(d,J＝9.03Hz,6H)1.43(d,J＝11.04Hz,2H)1.33(d,J＝13.05Hz,3H)1.27(s,2H)1.01(t,J＝7.40Hz,2H)0.93(d,J＝6.78Hz,3H)0.85(宽单峰,2H)；MS:MS m/z 882.4(M+-1)。
化合物4209的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4209。
化合物4209：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(6-甲氧基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.19-8.25(m,2H)7.90(s,1H)7.83(dd,J＝8.53,2.51Hz,1H)7.19(dd,J＝9.29,2.51Hz,1H)6.97-7.06(m,2H)5.94(宽单峰,1H)5.53-5.69(m,1H)4.67-4.74(m,1H)4.00-4.11(m,5H)3.79-3.85(m,3H)2.77(d,J＝8.28Hz,2H)2.40-2.55(m,2H)1.93-2.07(m,2H)1.78(dd,J＝8.53,5.52Hz,1H)1.51-1.62(m,8H)1.39(s,3H)1.26-1.34(m,4H)1.06-1.19(m,2H)0.97-1.04(m,6H)0.79-0.92(m,6H).MS:MS m/z 944.04(M++1)。
化合物4210的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4210。
化合物4210：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-甲氧基-2-(1H-吡唑-1-基)喹啉-4-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.08(s,1H)8.82(d,J＝2.26Hz,1H)8.09(d,J＝9.29Hz,1H)7.89(d,J＝1.26Hz,1H)7.57(s,1H)7.38(d,J＝2.26Hz,1H)7.10(dd,J＝9.16,2.38Hz,1H)6.62-6.67(m,1H)5.59-5.68(m,2H)5.03(t,J＝9.91Hz,1H)4.66(dd,J＝10.16,7.15Hz,1H)4.11(dd,J＝11.67,2.89Hz,1H)3.98(s,3H)3.85(d,J＝10.79Hz,1H)2.85(dd,J＝14.05,7.03Hz,1H)2.65-2.76(m,1H)2.40-2.59(m,2H)1.76-2.03(m,4H)1.64-1.70(m,1H)1.51-1.60(m,5H)1.41-1.48(m,2H)1.36(s,3H)1.09(s,3H)1.01(dd,J＝9.29,6.78Hz,6H)0.83-0.94(m,3H).MS:MS m/z 888.96(M++1)。
化合物4211的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4211。
化合物4211：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(6-甲氧基喹啉-3-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.36(d,J＝2.76Hz,1H)7.85(s,1H)7.74(s,1H)7.24-7.31(m,2H)5.60(宽单峰,1H)5.37(宽单峰,1H)4.51-4.64(m,3H)4.05(d,J＝10.54Hz,1H)3.96(s,3H)3.90(d,J＝11.04Hz,1H)2.67(d,J＝8.53Hz,2H)2.33-2.54(m,3H)1.99(宽单峰,2H)1.86(宽单峰,3H)1.72(dd,J＝8.16,5.40Hz,3H)1.41-1.60(m,6H)1.21-1.36(m,6H)1.15(s,15H)0.96-1.06(m,8H).MS:MS m/z 887.4(M++1)。
化合物4212的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4212。
化合物4212：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(6-甲氧基喹啉-3-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.49(d,J＝2.51Hz,1H)7.86-7.97(m,3H)7.86-7.97(m,3H)7.32-7.39(m,3H)5.58-5.68(m,1H)5.43(宽单峰,1H)5.01(t,J＝9.79Hz,1H)4.49-4.71(m,3H)4.02-4.08(m,1H)3.99(s,3H)3.85(d,J＝10.79Hz,1H)2.65-2.77(m,2H)2.36-2.54(m,2H)1.86-2.03(m,3H)1.65-1.83(m,4H)1.42-1.62(m,6H)1.16-1.36(m,10H)0.94-1.07(m,6H).MS:MS m/z840.89(M++1)。
化合物4213的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4213。
化合物4213：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(2-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.07(d,J＝9.29Hz,1H)7.84-7.95(m,2H)7.39(d,J＝2.26Hz,1H)7.25-7.31(m,2H)7.08(d,J＝9.03Hz,1H)6.73(d,J＝8.78Hz,1H)5.63(宽单峰,2H)5.03(宽单峰,1H)4.75(dt,J＝12.11,6.12Hz,1H)4.56-4.68(m,1H)4.06-4.17(m,2H)3.97(s,3H)2.80(dd,J＝13.30,7.03Hz,2H)2.38-2.57(m,2H)1.98(宽单峰,2H)1.73-1.83(m,1H)1.50-1.67(m,10H)1.42(s,9H)1.31(宽单峰,2H)1.17(s,10H)1.00-1.08(m,4H)0.87(d,J＝7.53Hz,4H).MS:MS m/z 935.13(M++1)。
化合物4214的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4214。
化合物4214：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(2-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.06(d,J＝9.29Hz,1H)7.86-7.95(m,2H)7.40(d,J＝2.26Hz,2H)7.24-7.32(m,2H)7.10(dd,J＝9.16,2.38Hz,1H)5.64(宽单峰,2H)5.03(宽单峰,1H)4.71-4.78(m,1H)4.66(d,J＝17.07Hz,1H)4.11(d,J＝11.29Hz,2H)3.98(s,3H)3.66-3.80(m,2H)2.70-2.86(m,2H)2.39-2.57(m,2H)2.01(宽单峰,2H)1.78(dd,J＝8.28,5.77Hz,1H)1.49-1.64(m,9H)1.38-1.47(m,11H)1.31(s,2H)1.16(d,J＝11.54Hz,1H)1.03(宽单峰,4H)0.84-0.93(m,4H).MS:MS m/z 989.09(M++1)。
化合物4215的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4215。
化合物4215：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(6-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.05(s,1H)8.70(d,J＝2.51Hz,1H)8.09(d,J＝9.03Hz,1H)7.79(s,1H)7.72(s,1H)7.23-7.31(m,1H)7.27(d,J＝2.26Hz,1H)7.02-7.09(m,1H)7.02-7.10(m,1H)6.55-6.60(m,1H)6.05(宽单峰,1H)5.63(宽单峰,1H)4.97-5.07(m,1H)4.64(dd,J＝9.66,7.15Hz,1H)4.08-4.18(m,2H)3.96(s,3H)2.70-2.86(m,2H)2.41-2.58(m,2H)1.92-2.04(m,2H)1.77(dd,J＝8.28,5.52Hz,1H)1.49-1.69(m,10H)1.39-1.48(m,2H)0.95-1.07(m,7H)0.95-1.06(m,5H)0.78-0.92(m,8H).MS:MS m/z 849.02(M++1)。
化合物4216的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4216。
化合物4216：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.10(d,J＝9.03Hz,1H)7.70(s,1H)7.44(d,J＝2.51Hz,1H)7.41-7.47(m,1H)7.11(dd,J＝8.91,2.38Hz,1H)6.63(d,J＝8.78Hz,1H)5.84(宽单峰,1H)5.62(d,J＝5.27Hz,1H)5.01(t,J＝9.79Hz,1H)4.58-4.66(m,1H)4.01-4.16(m,2H)3.97(s,3H)2.87(s,6H)2.68-2.79(m,2H)2.36-2.48(m,2H)1.97(d,J＝11.80Hz,2H)1.77(dd,J＝8.03,5.77Hz,1H)1.51-1.69(m,10H)1.39-1.46(m,2H)1.22-1.35(m,3H)1.16(宽单峰,9H)0.96-1.05(m,2H)0.81-0.94(m,6H).MS:MS m/z 826.03(M++1)。
化合物4219的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4219。
化合物4219：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(7-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.26(s,1H)7.87(d,J＝9.04Hz,1H)7.26-7.37(m,2H)5.92(宽单峰,1H)5.58-5.68(m,1H)5.02(t,J＝10.16Hz,2H)4.74(d,J＝11.29Hz,1H)4.58-4.66(m,1H)3.97-4.12(m,5H)3.70-3.79(m,1H)2.66-2.74(m,2H)2.37-2.54(m,2H)1.97(d,J＝11.80Hz,2H)1.78(dd,J＝8.41,5.65Hz,1H)1.49-1.61(m,9H)1.29-1.40(m,13H)1.01(d,J＝6.53Hz,4H)0.87-0.94(m,5H).MS:MS m/z 837.2(M++1)。
化合物4220的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4220。
化合物4220：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(6-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.24(s,1H)7.85(d,J＝9.29Hz,2H)7.82-7.88(m,1H)7.24-7.35(m,3H)7.24-7.34(m,3H)5.92(宽单峰,1H)5.61(d,J＝5.77Hz,1H)5.15(宽单峰,1H)4.71(d,J＝12.30Hz,1H)4.54-4.63(m,2H)4.03-4.11(m,3H)3.94-4.00(m,3H)2.90(宽单峰,1H)2.66(d,J＝7.78Hz,2H)2.35-2.56(m,2H)1.89-2.05(m,3H)1.78(dd,J＝8.28,5.52Hz,1H)1.40-1.62(m,6H)1.25-1.35(m,3H)1.09-1.19(m,11H)1.02(d,J＝6.78Hz,4H)0.82(t,J＝7.28Hz,2H).MS:MS m/z 769.52(M++1)。
化合物4221的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4221。
化合物4221：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(6-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.77(d,J＝9.04Hz,1H)7.27-7.36(m,2H)5.89(宽单峰,1H)5.56-5.66(m,1H)5.00(t,J＝10.16Hz,1H)4.59-4.72(m,3H)4.05(dd,J＝11.80,3.26Hz,1H)3.94(s,3H)3.77-3.82(m,1H)2.69(dd,J＝13.30,7.53Hz,2H)2.56(s,3H)2.36-2.51(m,2H)1.92-2.01(m,1H)1.85(宽单峰,2H)1.70-1.75(m,2H)1.63-1.68(m,1H)1.55-1.60(m,1H)1.44-1.53(m,3H)1.22-1.32(m,3H)1.18(s,9H)1.00(dd,J＝19.45,6.65Hz,6H)0.80-0.87(m,1H).MS:MS m/z 801.5(M++1)。
化合物4222的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4222。
化合物4222：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(7-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.77(d,J＝9.04Hz,1H)7.27-7.36(m,2H)5.89(宽单峰,1H)5.56-5.66(m,1H)5.00(t,J＝10.16Hz,1H)4.59-4.72(m,3H)4.05(dd,J＝11.80,3.26Hz,1H)3.94(s,3H)3.77-3.82(m,1H)2.69(dd,J＝13.30,7.53Hz,2H)2.56(s,3H)2.36-2.51(m,2H)1.92-2.01(m,1H)1.85(宽单峰,2H)1.70-1.75(m,2H)1.63-1.68(m,1H)1.55-1.60(m,1H)1.44-1.53(m,3H)1.22-1.32(m,3H)1.18(s,9H)1.00(dd,J＝19.45,6.65Hz,6H)0.80-0.87(m,1H).MS:MS m/z 801.4(M++1)。
化合物4223的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4223。
化合物4223：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-环丙氧基异喹啉-1-基氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.16(d,J＝8.28Hz,1H)8.04(d,J＝8.53Hz,1H)7.89-7.92(m,1H)7.72(td,J＝7.65,1.00Hz,1H)7.53-7.59(m,1H)7.29(d,J＝8.78Hz,1H)5.86(宽单峰,1H)5.63(td,J＝10.10,5.65Hz,1H)5.01(t,J＝10.16Hz,1H)4.82(d,J＝7.78Hz,1H)4.68(dd,J＝10.16,7.15Hz,1H)3.97-4.12(m,3H)2.69-2.80(m,2H)2.38-2.49(m,2H)1.93-2.05(m,2H)1.78(dd,J＝8.41,5.65Hz,1H)1.64-1.70(m,1H)1.55-1.62(m,4H)1.48-1.54(m,5H)1.40-1.47(m,2H)1.36(s,3H)1.22-1.32(m,1H)1.14(t,J＝12.17Hz,1H)1.02(d,J＝6.78Hz,3H)0.89-0.93(m,6H)0.81-0.87(m,5H).MS:MS m/z 860.4(M+-1)。
化合物4224的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4224。
化合物4224：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.77(d,J＝9.03Hz,2H)7.29(d,J＝2.51Hz,2H)7.22(dd,J＝9.03,2.76Hz,2H)5.92(宽单峰,1H)5.62(d,J＝6.02Hz,1H)5.01(宽单峰,1H)4.72(d,J＝11.29Hz,1H)4.55-4.65(m,1H)4.07(dd,J＝11.67,3.39Hz,1H)3.96(s,3H)3.77-3.85(m,1H)2.66-2.74(m,2H)2.50-2.57(m,4H)1.93-2.03(m,1H)1.78-1.85(m,2H)1.73(dd,J＝8.53,5.52Hz,2H)1.58(dd,J＝9.29,5.52Hz,1H)1.49(d,J＝8.53Hz,2H)1.22-1.32(m,3H)1.13-1.20(m,9H)1.00(dd,J＝18.70,6.65Hz,6H).MS:MS m/z 772.9(M++1)。
化合物4225的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4225。
化合物4225：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-环丙氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.16(d,J＝8.28Hz,1H)7.99-8.03(m,1H)7.87(s,1H)7.70(t,J＝7.65Hz,1H)7.51-7.56(m,1H)5.82(宽单峰,1H)5.54(宽单峰,1H)4.70(宽单峰,1H)4.57(宽单峰,1H)4.05(dd,J＝11.67,3.14Hz,1H)3.98(tt,J＝5.99,2.92Hz,1H)3.90(d,J＝10.79Hz,1H)3.06(q,J＝7.28Hz,2H)2.72(d,J＝7.03Hz,2H)2.33-2.52(m,3H)1.98(宽单峰,1H)1.83(宽单峰,3H)1.72(宽单峰,1H)1.58(宽单峰,1H)1.45(d,J＝6.78Hz,3H)1.32(t,J＝7.28Hz,3H)1.11(s,8H)0.97-1.02(m,4H)0.87-0.92(m,3H)0.81-0.86(m,3H).MS:MS m/z798.7(M++1)。
化合物4226的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4226。
化合物4226：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。MS:MS m/z 654.3(M+-36)。
化合物4227的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4227。
化合物4227：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.05(d,J＝9.03Hz,1H)7.53(s,1H)7.45(d,J＝2.51Hz,1H)7.15(dd,J＝9.16,2.64Hz,1H)5.82(宽单峰,1H)5.63(d,J＝5.77Hz,1H)5.01(t,J＝9.66Hz,2H)4.74(d,J＝11.29Hz,1H)4.65(dd,J＝10.04,7.03Hz,1H)4.25(q,J＝6.86Hz,2H)3.99-4.11(m,2H)3.96(s,3H)2.74(d,J＝9.79Hz,2H)2.44(d,J＝10.04Hz,2H)1.94-2.04(m,2H)1.77(dd,J＝8.41,5.65Hz,1H)1.51-1.60(m,10H)1.37-1.44(m,5H)1.31(s,3H)1.09-1.19(m,1H)0.98-1.04(m,6H)0.85-0.93(m,4H).MS:MS m/z 880.4(M++1)。
化合物4228的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4228。
化合物4228：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺：1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.10(d,J＝9.29Hz,1H)7.53(s,1H)7.46(d,J＝2.26Hz,1H)7.23(dd,J＝9.16,2.13Hz,1H)5.90(宽单峰,1H)5.60-5.69(m,1H)5.04(t,J＝10.04Hz,1H)4.69-4.74(m,1H)4.22-4.28(m,1H)4.11-4.17(m,1H)4.03(s,3H)3.96(s,3H)3.79(d,J＝10.29Hz,1H)2.67-2.79(m,2H)2.49-2.59(m,2H)2.04(dd,J＝13.30,7.78Hz,2H)1.92(宽单峰,1H)1.78-1.84(m,1H)1.66(d,J＝10.04Hz,1H)1.55-1.59(m,2H)1.53(s,3H)1.32-1.50(m,4H)1.13(d,J＝6.27Hz,3H)1.06(d,J＝7.03Hz,3H)0.97-1.02(m,1H)0.90(s,2H)MS:MS m/z 696.2(M+-1)。
化合物4229的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4229。
化合物4229：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯：1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.07(d,J＝9.29Hz,1H)7.53(s,1H)7.44(d,J＝2.51Hz,1H)7.14(dd,J＝9.03,2.51Hz,1H)5.81(宽单峰,1H)5.58-5.67(m,1H)5.05(宽单峰,1H)4.56-4.73(m,3H)4.03(s,3H)3.95(s,3H)3.83(d,J＝10.79Hz,1H)2.93(td,J＝8.34,4.14Hz,1H)2.73(dd,J＝13.18,6.15Hz,2H)2.37-2.47(m,2H)1.92-2.06(m,1H)1.74-1.92(m,3H)1.59(dd,J＝9.54,5.52Hz,1H)1.50(d,J＝7.03Hz,2H)1.39(s,3H)1.21-1.33(m,3H)1.10(dd,J＝9.79,5.27Hz,2H)1.02-1.05(m,7H)0.99(d,J＝6.53Hz,3H)0.83(t,J＝13.68Hz,1H).MS:MS m/z836.2(M+-1)。
化合物4230的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4230。
化合物4230：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯：1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.06(s,1H)8.07(d,J＝9.03Hz,1H)7.52(s,1H)7.45(d,J＝2.26Hz,1H)7.15(dd,J＝9.03,2.51Hz,1H)5.81(宽单峰,1H)5.63(td,J＝10.48,5.40Hz,1H)5.01(t,J＝9.79Hz,1H)4.63-4.74(m,2H)4.24(q,J＝7.03Hz,2H)3.99-4.06(m,1H)3.96(s,3H)3.84(d,J＝10.54Hz,1H)2.67-2.77(m,2H)2.35-2.48(m,2H)1.74-2.01(m,4H)1.63-1.70(m,1H)1.51-1.59(m,8H)1.42-1.49(m,2H)1.39(s,3H)1.20-1.32(m,1H)0.98-1.05(m,9H)0.81-0.92(m,3H).MS:MS m/z 864.4(M+-1)。
化合物4231的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4231。
化合物4231：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。MS:MS m/z 864.95(M++1)。
化合物4232的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4232。
化合物4232：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯：1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.17(dd,J＝9.16,5.14Hz,1H)7.77(d,J＝7.53Hz,1H)7.51-7.57(m,2H)5.84(宽单峰,1H)5.60-5.72(m,1H)4.62-4.72(m,2H)4.50(d,J＝11.80Hz,1H)4.17(d,J＝7.53Hz,1H)4.03(s,3H)2.66-2.73(m,1H)2.49(宽单峰,2H)1.99(宽单峰,2H)1.62(宽单峰,5H)1.36-1.50(m,5H)1.28-1.33(m,2H)1.22(s,9H)1.11(d,J＝6.78Hz,7H)0.93(宽单峰,3H).MS:MS m/z 803.4(M+-1)。
化合物4234的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4234。
化合物4234：(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(环丙基甲氧基)-7-氟异喹啉-1-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁酯：1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.23(dd,J＝8.91,5.40Hz,1H)7.76(dd,J＝9.54,2.26Hz,1H)7.52-7.58(m,2H)5.83(宽单峰,1H)5.69(d,J＝8.78Hz,1H)5.20(宽单峰,1H)4.59-4.70(m,1H)4.51(d,J＝11.04Hz,1H)4.15(d,J＝6.78Hz,2H)4.03(d,J＝6.78Hz,2H)3.24(s,1H)2.90(d,J＝4.77Hz,1H)2.71(dd,J＝13.80,7.78Hz,2H)2.41-2.53(m,2H)1.98(d,J＝4.52Hz,3H)1.70-1.78(m,2H)1.65(宽单峰,1H)1.29-1.45(m,7H)1.21(s,9H)1.09(d,J＝6.78Hz,3H)0.93(d,J＝7.03Hz,3H)0.66-0.73(m,2H)0.43-0.48(m,2H)；MS:MS m/z 812.4(M++1)。
化合物4235的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4235。
化合物4235：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺：1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.16(s,1H)7.95(d,J＝5.77Hz,1H)7.86(d,J＝11.54Hz,1H)7.44(d,J＝8.03Hz,1H)7.35(d,J＝6.02Hz,1H)5.97(宽单峰,1H)5.63(td,J＝10.29,5.52Hz,1H)5.03(t,J＝10.16Hz,1H)4.78-4.82(m,1H)4.71(dd,J＝9.41,7.40Hz,1H)4.47-4.63(m,1H)4.24-4.29(m,1H)4.13-4.17(m,1H)4.04(s,3H)3.79(d,J＝10.29Hz,1H)3.66-3.71(m,3H)3.46-3.54(m,2H)2.45-2.79(m,2H)1.98-2.13(m,2H)1.85-1.94(m,1H)1.65-1.77(m,3H)1.53-1.61(m,2H)1.30-1.48(m,2H)1.20(t,J＝7.03Hz,3H)1.13(d,J＝6.53Hz,3H)1.06(d,J＝6.78Hz,3H)0.96-1.02(m,1H).MS:MS m/z704.8(M++1)。
化合物4236的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4236。
化合物4236：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯：1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.73(d,J＝11.54Hz,1H)7.53-7.60(m,2H)5.82(宽单峰,1H)5.62(td,J＝10.10,6.40Hz,1H)5.01(t,J＝9.91Hz,1H)4.57-4.75(m,3H)3.98-4.08(m,8H)2.67-2.77(m,2H)2.37-2.47(m,2H)1.92-2.04(m,2H)1.73-1.79(m,1H)1.54-1.69(m,6H)1.52(s,3H)1.44(d,J＝3.76Hz,2H)1.40(s,3H)1.21-1.34(m,1H)1.12-1.17(m,1H)1.09(s,3H)1.01(d,J＝6.78Hz,3H)0.87-0.93(m,2H)0.81-0.85(m,3H).MS:MS m/z 884.5(M++1)。
化合物4237的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4237。
化合物4237：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(7-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.74-7.81(m,2H)7.60(d,J＝8.28Hz,1H)5.86(宽单峰,1H)5.62(d,J＝5.27Hz,1H)5.04(宽单峰,1H)4.73(d,J＝11.54Hz,1H)4.64(dd,J＝10.16,7.15Hz,1H)4.02-4.09(m,5H)3.94-4.00(m,5H)3.06-3.12(m,4H)2.68-2.78(m,2H)2.44(ddd,J＝13.80,10.04,4.02Hz,2H)1.94-2.04(m,3H)1.77(dd,J＝8.41,5.65Hz,1H)1.57-1.68(m,4H)1.53(s,4H)1.38-1.45(m,4H)1.08-1.18(m,4H)1.02(d,J＝6.78Hz,3H)0.81-0.92(m,6H).MS:MS m/z939.4(M++1)。
化合物4238的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4238。
化合物4238：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(羟基甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯：1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.78(s,1H)7.76(d,J＝11.54Hz,1H)7.53-7.61(m,2H)5.80(宽单峰,1H)5.58(td,J＝10.35,5.14Hz,1H)5.34-5.43(m,1H)4.52-4.66(m,3H)4.38(d,J＝12.30Hz,1H)4.04(d,J＝0.75Hz,6H)3.99(dd,J＝11.29,3.51Hz,1H)3.83(d,J＝11.04Hz,1H)2.57-2.72(m,2H)2.37-2.50(m,2H)1.80-1.92(m,3H)1.66-1.74(m,2H)1.39-1.45(m,5H)1.31(s,2H)1.19-1.28(m,2H)1.16(s,3H)1.08(dd,J＝9.29,2.01Hz,1H)0.98-1.04(m,6H)0.92(宽单峰,1H)0.78(t,J＝11.67Hz,1H).MS:MS m/z 886.96(M++1)。
化合物4239的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4239。
化合物4239：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.73(s,1H)8.08(d,J＝9.29Hz,1H)7.26(d,J＝2.26Hz,1H)7.20(dd,J＝9.03,2.51Hz,1H)6.63(d,J＝8.28Hz,1H)6.00(宽单峰,1H)5.63(td,J＝10.16,6.53Hz,1H)5.05(t,J＝10.04Hz,1H)4.64(dd,J＝10.04,7.28Hz,1H)4.01-4.08(m,2H)3.98(s,3H)2.89-2.97(m,1H)2.68-2.81(m,2H)2.35-2.53(m,2H)1.90-2.03(m,2H)1.79(dd,J＝8.28,5.77Hz,1H)1.44-1.63(m,7H)1.24-1.38(m,3H)1.06-1.17(m,12H)1.02(d,J＝6.53Hz,3H)0.83(t,J＝7.40Hz,3H).MS:MS m/z 769.92(M++1)。
方案：6-乙氧基-3-氟喹啉的制备：
步骤1：2,4-二氯-6-乙氧基-3-氟喹啉的合成：
将2-氟丙二酸(1g,8.199mmol)与POCl3(6ml,64.4mmol)合并且加热至80℃以溶解所有固体。固体溶解后，将反应混合物冷却至60℃；小心逐份加入4-乙氧基苯胺(1.124g,8.19mmol)。加完后，将反应混合物缓慢加热至在100-105℃回流且保持2h。真空除去挥发物，将所得残余物冷却至0-10℃；将冰小心加到反应混合物中，剧烈搅拌，得到固体。缓慢加入NH4OH直到pH为9.5；将所得黄色混悬液再搅拌10min。过滤固体，用水洗涤，然后干燥黄色固体，得到2,4-二氯-6-乙氧基-3-氟喹啉(0.6g,2.30mmol,28.2％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.93-7.90(d,J＝9.1Hz,1H),7.39--7.36(dd,J＝9.0Hz,J＝2.9Hz,1H),7.33-7.32(d,J＝2.9Hz 1H),4.23-4.18(m,2H),1.53-1.50(t,3H),MS:MS m/z 260.0(M++2)。
步骤2：6-乙氧基-3-氟喹啉的合成
向2,4-二氯-6-乙氧基-3-氟喹啉(0.45g,1.73mmol)在氨的甲醇溶液(5mL,10mmol)中的混悬液中小心加入兰尼镍(0.5g,1.73mmol)在甲醇(10mL)中的浆液。将所得反应混合物在压力为150psi的条件下氢化，在室温搅拌24h。过滤催化剂，用甲醇洗涤，减压蒸发滤液，得到粗品，通过用10％-50％乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶色谱来纯化，得到6-乙氧基-3-氟喹啉(0.21g,63％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.64-8.63(d,J＝2.9Hz,1H),7.99-7.97(d,J＝9Hz,1H)7.65-7.64(dd,J＝9Hz,J＝2.9Hz 1H),7.33-7.30(dd,J＝9.0Hz,J＝2.9Hz,1H),7.03(d,J＝2.9Hz 1H),4.18-4.12(m,2H),1.56-1.47(t,3H).MS:MS m/z 192.1(M++1)。
方案：3-氟-2,6-二甲氧基喹啉的制备
步骤1：2,4-二氯-3-氟-6-甲氧基喹啉的合成：
将2-氟丙二酸(2g,16.29mmol)与POCl3(12ml,129mmol)合并且加热至80℃以溶解所有固体。固体溶解后，将反应混合物冷却至60℃；小心逐份加入4-甲氧基苯胺(2.01g,16.29mmol)。加完后，将反应混合物缓慢加热并在100-105℃回流2h。真空除去挥发物，将所得残余物冷却至0-10℃；将冰小心加到反应混合物中，剧烈搅拌，得到固体。缓慢加入NH4OH直到pH 9.5，将所得黄色混悬液再搅拌10min。过滤固体，用水洗涤，然后干燥黄色固体，得到2,4-二氯-3-氟-6-甲氧基喹啉(1.20g,4.88mmol,30％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.93(d,J＝9.1Hz,1H),7.40-7.34(dd,J＝9.0Hz,J＝2.9Hz,1H),7.26-7.25(d,J＝2.9Hz 1H),3.98(s,3H),MS:MS m/z 247(M++2)。
步骤2：4-氯-3-氟-2,6-二甲氧基喹啉的合成：
向2,4-二氯-3-氟-6-甲氧基喹啉(1g,4.06mmol)在甲醇(10mL)中的混悬液中加入甲醇钠的甲醇溶液(0.285g,5.28mmol)，加热至在90℃回流过夜。减压除去挥发物至一半体积，通过倒在碎冰上来淬灭反应混合物；用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥；过滤；然后减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱来纯化粗化合物，得到4-氯-3-氟-2,6-二甲氧基喹啉(0.52g,2.152mmol,53.0％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.65(d,J＝2.9Hz,1H),8.01-7.98(d,J＝9Hz,1H)7.67-7.64(dd,J＝9Hz,J＝2.9Hz1H),7.33-7.30(dd,J＝9.0Hz,J＝2.9Hz,1H),7.03(d,J＝2.9Hz 1H),3.93(s,3H).MS:MS m/z 242.3(M++1)。
步骤3：3-氟-2,6-二甲氧基喹啉的合成：
向4-氯-3-氟-2,6-二甲氧基喹啉(0.52g,2.15mmol)在氨的甲醇溶液(10mL,462mmol)中的混悬液中小心加入兰尼镍(0.5g,2.15mmol)在甲醇(10mL)中的浆液。将所得反应混合物在压力为150psi的条件下氢化，在室温搅拌72h。过滤催化剂，用甲醇洗涤，减压蒸发滤液，得到粗品，通过用10％-50％乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶色谱来纯化，得到3-氟-2,6-二甲氧基喹啉(0.18g,40％)，其为粉色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.76-7.74(d,J＝2.9Hz,1H),7.57-7.55(d,J＝9Hz,1H)7.25-7.22(dd,J＝9Hz,J＝2.9Hz 1H),7.00(d,J＝2.9Hz 1H),4.12(s,3H),3.93(s,3H).MS:MS m/z 208.1(M++1)。
方案：1-氯-5-乙氧基-6-甲氧基异喹啉的制备
步骤1：5-溴-1-氯-6-甲氧基异喹啉的制备
在室温在氩气气氛下向6-甲氧基-1-氯异喹啉(2.5g,14.27mmol)在乙腈(10ml)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(“NBS”,2.54g,14.27mmol)。将反应物料在相同温度搅拌2h。将反应物料冷却至室温并过滤收集析出的固体，得到粗5-溴-1-氯-6-甲氧基异喹啉(2g,55.2％)。将粗5-溴-1-氯-6-甲氧基异喹啉用于下一步而无需进一步纯化。MS:MS m/z 274.06(M++2)。
步骤2：1-氯-6-甲氧基异喹啉-5-醇的合成
在氮气下向冷却至-78℃的5-溴-1-氯-6-甲氧基异喹啉(0.25g,0.917mmol)在四氢呋喃(30mL)中的搅拌溶液中加入正丁基锂(1.147mL,1.835mmol)。将反应混合物搅拌30min，然后向溶液中加入硼酸三异丙酯(0.426mL,1.835mmol)。将溶液搅拌30min。向溶液中加入30％过氧化氢水溶液(8.90mmol,1.5mL)，然后加入氢氧化钠水溶液(0.917mL,0.917mmol)。将所得混合物在室温搅拌1h。将反应混合物冷却至-40℃，向混合物中加入亚硫酸钠水溶液(1.156g,9.17mmol)。将所得浆液用6N HCl溶液中和并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥；过滤；然后减压蒸发。通过使用20％乙酸乙酯/石油醚的硅胶色谱来纯化粗品，得到1-氯-6-甲氧基异喹啉-5-醇(0.13g,0.608mmol,66.2％产率)，其为固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm9.90(s 1H),8.13(d,J＝8Hz,1H),7.92(d,J＝8Hz,1H),7.80(d,J＝12Hz,1H),7.68(d,J＝12Hz,1H),4.02(s 3H)MS:MS m/z 210.06(M++1)。
步骤3：1-氯-5-乙氧基-6-甲氧基异喹啉的合成
在室温在氮气气氛下向1-氯-6-甲氧基异喹啉-5-醇(0.13g,0.620mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(0.257g,1.860mmol)和碘甲烷(0.100mL,1.240mmol)。将所得溶液在室温搅拌过夜。减压除去挥发物。将所得混合物溶解在水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥；过滤；然后减压浓缩。通过使用10％乙酸乙酯/石油醚的硅胶色谱来纯化粗品，得到1-氯-5-乙氧基-6-甲氧基异喹啉(0.065g,0.268mmol,43.2％产率)，其为固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.20(d,J＝4Hz,1H),8.08(d,J＝12Hz,1H),7.89(d,J＝4Hz,1H),7.76(d,J＝12Hz,1H),4.18(q,J＝8Hz,2H),4.01(s3H),1.38(t,J＝8Hz,3H).MS:MS m/z 230.11(M++1)。
步骤1：1-氯-6-甲氧基异喹啉-4-甲酸的合成：
将4-溴-1-氯-6-甲氧基异喹啉(340mg,1.248mmol)在THF(10mL)中的溶液冷却至-78℃。向溶液中加入叔丁基锂的戊烷溶液(1.715mL,2.74mmol)。将所得有色溶液在相同温度搅拌20min，然后在氮气气氛下通过注射器转移到碎干冰(CO2)上。干冰完全升华后，将所得溶液转移到分液漏斗中并用水稀释。使用10％氢氧化钠溶液将pH调节至碱性。分离并弃去有机层。将水相用乙酸乙酯洗涤。然后用HCl水溶液将水层调节至pH 2.0，然后用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到1-氯-6-甲氧基异喹啉-4-甲酸(140mg,0.589mmol,47.2％产率)，其为浅粉色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm:13.60(bs,1H),8.82(s,1H)8.43-8.42(d,J＝2.40Hz,1H)7.54-7.51(dd,J＝12.0,2.4Hz,1H)3.97(s,3H).MS:MS m/z 238.06(M++1)。
步骤2：1-氯-6-甲氧基异喹啉-4-甲酸甲酯的合成：
方案：1-氯-6-甲氧基异喹啉-4-甲酰胺的制备
1-氯-6-甲氧基异喹啉-4-甲酰胺的合成：
向1-氯-6-甲氧基异喹啉-4-甲酸(100mg,0.421mmol)中加入亚硫酰氯(0.154mL,2.104mmol)并将所得混悬液加热至在85℃回流且保持30min。减压除去挥发物。将所得固体溶解在二氯甲烷中，然后将该溶液转移到NH3(经由吹扫来加入)在二氯甲烷(20mL)中的-30℃饱和溶液中。将溶液温热至室温并搅拌1h。过滤分离析出物并干燥，得到1-氯-6-甲氧基异喹啉-4-甲酰胺(100mg,0.421mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.41(s,1H)8.26-8.28(m,1H)7.85(d,J＝2.51Hz,1H)7.77(宽单峰,1H)7.50(dd,J＝9.29,2.76Hz,1H)3.94(s,3H).MS:MS m/z 237.1(M++1)。
1-氯-4-氟-6-甲氧基异喹啉的制备
在-78℃向4-溴-1-氯-6-甲氧基异喹啉(0.500g,1.835mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中加入1.6M正丁基锂在己烷中的溶液(2.293mL,3.67mmol)。将反应混合物搅拌1h。加入氟二苯磺酰胺(fluorodibenzenesulfonamide)(0.579g,1.835mmol)并将溶液在相同温度搅拌2h。在搅拌下将溶液温热至室温，然后通过加入水来淬灭。减压除去挥发物且将所得残余物溶解在EtOAc中，然后先后用水和盐水溶液洗涤；用无水硫酸钠干燥；过滤；然后减压浓缩，得到粗化合物。通过用10％乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶色谱来纯化粗化合物，得到1-氯-4-氟-6-甲氧基异喹啉(0.2g,0.94mmol)51％，其为白色固体。MS:MS m/z 212.5(M++1)。
1-氯-N,N-二乙基-6-甲氧基异喹啉-4-胺的制备
在氮气气氛下向两颈圆底烧瓶中加入NaH(0.023g,0.959mmol)和DMF(5mL)。将混合物冷却至0℃。向混合物中加入1-氯-6-甲氧基异喹啉-4-胺(0.1g,0.479mmol)并将混合物搅拌30min。向溶液中加入碘乙烷(0.116mL,1.438mmol)；将混合物在室温搅拌18h。将反应混合物倒在冰上并用乙酸乙酯萃取所得混合物。将有机层用无水硫酸钠干燥；过滤；然后减压浓缩。通过使用10％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂的硅胶色谱来纯化粗品，得到1-氯-N,N-二乙基-6-甲氧基异喹啉-4-胺(0.085g,0.308mmol,64.3％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.19(d,J＝9.25Hz,1H)7.91(s,1H)7.50(d,J＝2.55Hz,1H)7.23-7.29(m,2H)3.98(s,3H)3.20(q,J＝7.08Hz,4H)1.58(s,1H)1.08(t,J＝7.03Hz,6H).MS:MS m/z 267.1(M++1)。
方案：4-氯-7-甲氧基噌啉的制备
步骤1：7-甲氧基噌啉-4-醇的制备
将1-(2-氨基-4-甲氧基苯基)乙酮(2.2g,13.32mmol)溶解在浓HCl水溶液(40mL)中，然后冷却至-5℃。历时5min向溶液中加入亚硝酸钠(0.919g,13.32mmol)在水(10mL)中的溶液。将混合物在0℃再搅拌1h，然后加热至70℃且保持4h。使用冰浴将混合物冷却至室温；过滤收集固体。将湿固体混悬在水(40mL)中；并使用4N NaOH溶液将溶液调节至pH～12，得到棕色溶液。然后用浓HCl水溶液将溶液调节至pH～7。固体析出且过滤收集，用水洗涤。将溶液干燥，得到7-甲氧基噌啉-4-醇(0.300g,1.703mmol,12.79％产率)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 13.29(宽单峰,1H)7.95(d,J＝9.04Hz,1H)7.67(s,1H)7.03(dd,J＝9.04,2.01Hz,1H)6.90(d,J＝2.51Hz,1H)3.90(s,3H).MS:MS m/z 177(M++1)。
步骤2：4-氯-7-甲氧基噌啉的制备
将7-甲氧基噌啉-4-醇(0.490g,2.78mmol)在POCl3(10mL,107mmol)中的混悬液加热至110℃且保持4h。减压除去挥发物；将所得残余物倒在碎冰上。使用10％碳酸氢钠溶液将溶液调节至pH～8；然后用乙酸乙酯萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥；过滤，然后减压浓缩，得到粗化合物。通过用40％乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶色谱来纯化粗化合物，得到4-氯-7-甲氧基噌啉(0.270g,1.387mmol,49.9％产率)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 9.23(s,1H)8.08(d,J＝9.26Hz,1H)7.78(d,J＝2.50Hz,1H)7.50(dd,J＝9.26,2.50Hz,1H)4.05(s,3H).MS:MS m/z 195.1(M++1)。
方案：2-氯-7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉和2-氯-6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉的制备
步骤1：4-氟-5-甲氧基-2-硝基苯胺的制备
向用冰冷却的装有甲醇(30mL)的100ml圆底烧瓶中加入甲醇钠(1.551g,28.7mmol)。溶液均质后，逐份加入4,5-二氟-2-硝基苯胺(2g,11.49mmol)。溶液变为亮黄色并缓慢观察到黄色析出物。减压除去溶剂且将残余物用水稀释并用1.5N HCl溶液酸化。用乙酸乙酯萃取水层两次；将合并的有机物先后用水和盐水溶液洗涤；用无水硫酸钠干燥；过滤；然后浓缩至干，得到4-氟-5-甲氧基-2-硝基苯胺(1.8g,9.48mmol,82％产率)，其为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.76(d,J＝12.55Hz,1H)7.54(宽单峰,2H)6.65(s,1H)3.86(s,3H).19F NMR:δppm-147.64(1F)；MS:MS m/z 185.2(M+-1)。
步骤2：4-氟-5-甲氧基苯-1,2-二胺的制备
向二水合二氯化锡(II)(6.55g,29.0mmol)在水(40mL)中的混悬液中缓慢加入浓HCl水溶液(8mL)并将所得溶液搅拌10min。向反应物料中逐份加入4-氟-5-甲氧基-2-硝基苯胺(1.8g,9.67mmol)，然后将反应混合物在70℃搅拌过夜。将溶液冷却至室温并经由滴加10％NaOH溶液来调节至pH＝10-11。用乙酸乙酯萃取水性混合物。将合并的有机物先后用水和盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥；过滤；然后浓缩，得到粗4-氟-5-甲氧基苯-1,2-二胺(1.2g,7.68mmol,79％产率)，其为棕色固体。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 6.32-6.43(m,2H)4.32(宽单峰,4H)3.65(s,3H)；19F NMR:δppm-149.03(1F)；MS:MS m/z 157.3(M++1)。
步骤3：7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮和6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备
在室温向4-氟-5-甲氧基苯-1,2-二胺(13g,83mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中加入3,3,3-三氟-2-氧代丙酸乙酯(13.15mL,108mmol)。将反应物料加热回流18h。减压蒸发溶剂并将残余物用乙醚洗涤，得到粗化合物7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-醇(15g,49.2mmol,59.1％产率)，其为区域异构体的混合物。将粗化合物直接用于下一步而无需分离异构体。MS:MS m/z263.1(M++1)。
步骤4：2-氯-7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉和2-氯-6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉的制备
将7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-醇(12g,45.8mmol)在POCl3(100mL)中的溶液加热回流3h。减压除去过量的POCl3且将残余物用冷水稀释并使用10％NaOH溶液来碱化(pH＝～10)。将水性反应物料用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层先后用水和盐水洗涤；用无水硫酸钠干燥；过滤；然后浓缩，得到粗化合物，其为区域异构体的混合物。通过SFC来分离区域异构体的混合物，得到2-氯-7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉(3.5g,12.22mmol,26.7％产率)和2-氯-6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉(5g,17.46mmol,38.1％产率)。
2-氯-6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉：1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.83-7.81(d,J＝10.4Hz,1H)7.46-7.44(d,J＝8Hz,1H),4.09(s,3H).19F NMR:δppm-66.32(3F),-122.46(1F)。通过单晶X射线研究来确认结构。
2-氯-7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉：1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.73-7.71(d,J＝10.8Hz,1H)7.58-7.56(d,J＝8.4Hz,1H),4.08(s,3H).19FNMR:δppm-66.58(3F),-119.04(1F)。
方案：2-氯-3-异丙基-6-甲氧基喹喔啉和3-氯-2-异丙基-6-甲氧基喹喔啉的合成制备
步骤1：3-异丙基-6-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮和3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮的制备
按照与针对7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮所述相同的程序，但是使用甲氧基苯-1,2-二胺和3-甲基-2-氧代丁酸乙酯作为原料代替4-氟-5-甲氧基苯-1,2-二胺和3,3,3-三氟-2-氧代丙酸乙酯。MS:MS m/z219.1(M++1)。
步骤2：2-氯-3-异丙基-6-甲氧基喹喔啉和3-氯-2-异丙基-6-甲氧基喹喔啉的制备
按照与针对2-氯-7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉所述相同的程序，但是使用3-异丙基-6-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮和3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮作为原料代替2-氯-7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉和2-氯-6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉。
3-氯-2-异丙基-6-甲氧基喹喔啉：1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 1HNMR(400MHz,CDCl3):7.94(d,J＝9.2Hz,1H)7.38-7.35(dd,J＝9.2Hz,2.8Hz,1H)7.27-7.26(m,1H)3.91(s,3H)3.70-3.63(m,1H)1.40(d,J＝8Hz,6H).MS:MSm/z 237.05(M++1)。
2-氯-3-异丙基-6-甲氧基喹喔啉：MS:MS m/z 237.06(M++1)。
方案：2-氯-6-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉和3-氯-6-乙氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉的制备
步骤1：4-乙氧基-2-硝基苯胺的制备
在室温向4-氨基-3-硝基苯酚(5.0g,32.4mmol)在乙腈(100mL)中的溶液中先后加入K2CO3(13.45g,97mmol)和碘乙烷(13.11mL,162mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用硅藻土床过滤并用乙腈洗涤。减压蒸发滤液，得到粗化合物。通过使用10-30％乙酸乙酯/己烷作为流动相的硅胶色谱来纯化粗化合物，得到4-乙氧基-2-硝基苯胺(3.0g,16.47mmol,50.8％产率)，其为红色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.35-7.34(d,J＝4Hz,1H),7.23(s,2H),7.16-7.13(dd,J＝9.2Hz,3.2Hz,1H),7.00-6.97(d,J＝9.6Hz,1H),3.99-3.94(q,J＝6.8Hz,6H),1.31-1.28(t,J＝6.8Hz,3H).MS:MS m/z181.2(M+-1)。
步骤2：4-乙氧基苯-1,2-二胺的制备
按照与针对4-氟-5-甲氧基苯-1,2-二胺所述相同的程序，但是使用4-乙氧基-2-硝基苯胺作为原料代替4-氟-5-甲氧基-2-硝基苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 6.40-6.38(d,J＝8Hz,1H),6.15-6.14(d,J＝3.6Hz,1H),5.97-5.93(dd,J＝11.2Hz,3.6Hz,1H),4.45(bs,2H),3.975-3.970(bs,2H),3.84-3.77(q,J＝9.2Hz,2H),1.29-1.21(t,J＝16.4Hz,3H)。
步骤3：6-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮和7-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备
按照与针对7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮所述相同的程序，但是使用4-乙氧基苯-1,2-二胺作为原料代替4-氟-5-甲氧基苯-1,2-二胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 12.92(宽单峰,2H),7.84-7.81(d,J＝12Hz,1H),7.44-7.33(m,4H),7.82(s,1H),3.87(s,6H),MS:MS m/z 245.15(M++1)。
步骤4：2-氯-6-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉和3-氯-6-乙氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉的制备
按照与针对2-氯-7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉所述相同的程序，但是使用6-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮和7-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮作为原料代替2-氯-7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉和2-氯-6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉。
2-氯-6-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm8.10-8.07(d,J＝12Hz,1H),7.75-7.44(m,2H),3.95(s,3H)；19F NMR:δppm-65.36(1F)MS:MS m/z 263.10(M++1)。
3-氯-6-乙氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm8.11-8.08(d,J＝12Hz,1H),7.78-7.75(d,J＝12Hz,1H),7.68(s,1H),4.00(s,3H).19F NMR:δppm-65.36(1F)MS:MS m/z 263.09(M++1)。
方案：2-氯-6-异丙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉和3-氯-6-异丙氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉的制备
步骤1：4-异丙氧基-2-硝基苯胺的制备
在室温向4-氨基-3-硝基苯酚(5g,32.4mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入碳酸铯(21.14g,64.9mmol)和2-溴丙烷(3.05mL,32.4mmol)。将反应物料在80℃加热3h。减压除去溶剂并用乙酸乙酯稀释残余物。将有机溶液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗化合物。通过用30％乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶快速柱色谱来纯化粗化合物，得到4-异丙氧基-2-硝基苯胺(6g,26.9mmol,83％产率)，其为棕色结晶固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.37(d,J＝2.51Hz,1H)7.21(s,2H)7.14(dd,J＝9.29,2.76Hz,1H)6.99(d,J＝9.04Hz,1H)4.38-4.52(m,1H)1.13-1.31(m,6H)MS:MS m/z 197.15(M++1)。
步骤2：4-异丙氧基苯-1,2-二胺的制备
按照与针对4-氟-5-甲氧基苯-1,2-二胺所述相同的程序，但是使用4-异丙氧基-2-硝基苯胺作为原料代替4-氟-5-甲氧基-2-硝基苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 6.39(d,J＝8.31Hz,1H)6.15(d,J＝3.02Hz,1H)5.96(dd,J＝8.31,2.64Hz,1H)4.36(bs,2H)4.19-4.32(m,1H)3.9(bs,2H)1.17(d,J＝6.04Hz,6H)MS:MS m/z 167.1(M++1)。
步骤3：6-异丙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮和7-异丙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备
按照与针对7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮所述相同的程序，但是使用4-异丙氧基苯-1,2-二胺作为原料代替4-氟-5-甲氧基苯-1,2-二胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 12.98(s,1H)7.40-7.31(m,3H)4.73(m,1H)4.19-4.32(m,1H)1.28(m,6H)19F NMR:δppm-67.86(3F)MS:MS m/z273.1(M++1)。
步骤4：2-氯-7-异丙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉的制备
按照与针对2-氯-7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉所述相同的程序，但是使用6-异丙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮和7-异丙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮作为原料代替2-氯-7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉和2-氯-6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm8.04-8.20(m,1H)7.55-7.75(m,2H)4.92-5.05(m,1H)1.33-1.43(m,6H)19F NMR:δppm-66.10(3F)MS:MS m/z 291.5(M++1)。通过单晶X射线研究来确认结构。
6-氟-3,7-二甲氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉的制备
在室温在氮气气氛下向2-氯-7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉(0.7g,2.49mmol)在甲醇(20ml)中的溶液中加入甲醇钠(0.135g,2.495mmol)。将反应物料加热回流3h。减压蒸发溶剂且将残余物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发，得到粗化合物6-氟-3,7-二甲氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉(0.45g,58.8％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.57-7.51(m,2H),4.15(s,3H),4.02(s,3H)；19F NMR:δppm-67.89(3F),-122.93(1F)。
方案：2-氯-7-氟-6-甲氧基-3-甲基喹喔啉和2-氯-6-氟-7-甲氧基-3-甲基喹喔啉的制备
步骤1：7-氟-6-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮和6-氟-7-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮的制备
按照与针对7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮所述相同的程序，但是使用2-氧代丙酸乙酯作为原料代替3,3,3-三氟-2-氧代丙酸乙酯。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 12.27(s,1H)7.57(d,J＝11.6Hz,1H)7.21-6.91(m,1H)3.92(m,6H)19F NMR:δppm-123.21(1F)MS:MS m/z 209.1(M++1)。
步骤2：2-氯-7-氟-6-甲氧基-3-甲基喹喔啉和2-氯-6-氟-7-甲氧基-3-甲基喹喔啉的制备
按照与针对2-氯-7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉所述相同的程序，但是使用7-氟-6-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮和6-氟-7-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮作为原料代替2-氯-7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉和2-氯-6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.90(d,J＝12Hz,1H)7.63(d,J＝8.8Hz,1H)4.02(s,3H)2.71(s,3H)19F NMR:δppm-121.93(1F)MS:MS m/z 227.0(M++1)。2-氯-6-氟-7-甲氧基-3-甲基喹喔啉：1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.61(d,J＝11.2Hz,1H)7.41(d,J＝8.4Hz,1H)4.05(s,3H)2.79(s,3H)19F NMR:δppm-125.42(1F)MS:MS m/z 227.0(M++1)。
方案：2-氯-7-氟-3-异丙基-6-甲氧基喹喔啉和2-氯-6-氟-3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉的制备
步骤1：7-氟-3-异丙基-6-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮和6-氟-3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮的制备
按照与针对7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮所述相同的程序，但是使用3-甲基-2-氧代丁酸乙酯作为原料代替3,3,3-三氟-2-氧代丙酸乙酯。MS:MS m/z 237.1(M++1)。
步骤2：2-氯-3-异丙基-6-甲氧基喹喔啉和3-氯-2-异丙基-6-甲氧基喹喔啉的制备
按照与针对2-氯-7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉所述相同的程序，但是使用7-氟-3-异丙基-6-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮和6-氟-3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮作为原料代替7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮和6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮。
2-氯-7-氟-3-异丙基-6-甲氧基喹喔啉：1H NMR(400MHz,CDCL3):δppm7.69-7.66(d,J＝12Hz,1H),7.36-7.34(d,J＝8Hz,1H),4.05(s,3H),3.66(m,1H),1.39-1.37(d,J＝9Hz,6H).19F NMR:δppm-126.92(1F)MS:MS m/z255.1(M++1)。
2-氯-6-氟-3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉：1H NMR(400MHz,CDCL3):δppm7.69-7.66(d,J＝12Hz,1H),7.36-7.34(d,J＝8Hz,1H),4.05(s,3H),3.66(m,1H),1.39-1.37(d,J＝9Hz,6H).19F NMR:δppm-126.92(1F)MS:MS m/z255.1(M++1)。
方案：2-氯-6-乙氧基-7-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉和2-氯-7-乙氧基-6-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉的制备
步骤1：5-乙氧基-4-氟-2-硝基苯胺的制备
按照与针对4-氟-5-甲氧基-2-硝基苯胺所述相同的程序，但是使用乙醇钠代替甲醇钠：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.77-7.74(d,J＝12.4Hz,1H)6.64-6.62(d,J＝8Hz,1H)4.15-4.09(q,J＝7.2Hz,2H)1.40-1.37(t,J＝7.2Hz,3H).19F NMR:δppm-144.19(1F)；MS:MS m/z 201.1(M++1)。
步骤2：4-乙氧基-5-氟苯-1,2-二胺的制备
按照与针对4-氟-5-甲氧基苯-1,2-二胺所述相同的程序，但是使用5-乙氧基-4-氟-2-硝基苯胺代替4-氟-5-甲氧基-2-硝基苯胺。MS:MS m/z271.1(M++1)。
步骤3：6-乙氧基-7-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮和7-乙氧基-6-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备
按照与针对7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮和6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮所述相同的程序，但是使用4-乙氧基-5-氟苯-1,2-二胺代替4-氟-5-甲氧基苯-1,2-二胺。MS:MS m/z 277.1(M++1)。
步骤4：2-氯-7-乙氧基-6-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉和2-氯-6-乙氧基-7-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉的制备
按照与针对2-氯-7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉和2-氯-6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉所述相同的程序，但是使用6-乙氧基-7-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮和7-乙氧基-6-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮作为原料代替7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮和6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮。
2-氯-7-乙氧基-6-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.22-8.19(d,J＝11.2Hz,1H),7.82-7.80(d,J＝8.4Hz,1H),4.43-4.38(q,J＝6.8Hz,1H,2H),1.49-1.45(t,J＝7.2Hz,1H,3H)；19F NMR:δppm-64.96(3F),-122.87(1F).MS:MS m/z 295.1(M++1)。
2-氯-6-乙氧基-7-氟-3-(三氟甲基)喹喔啉：MS:MS m/z 295.1(M++1)。
方案：2-氯-3-乙基-7-氟-6-甲氧基喹喔啉和2-氯-3-乙基-6-氟-7-甲氧基喹喔啉的制备
步骤1：3-乙基-7-氟-6-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮和3-乙基-6-氟-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮的制备
按照与针对7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮所述相同的程序，但是使用2-氧代丁酸乙酯作为原料代替3,3,3-三氟-2-氧代丙酸乙酯。MS:MS m/z 223.1(M++1)。
步骤2：2-氯-3-乙基-7-氟-6-甲氧基喹喔啉和2-氯-3-乙基-6-氟-7-甲氧基喹喔啉的制备
按照与针对2-氯-7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉所述相同的程序，但是使用3-乙基-7-氟-6-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮和3-乙基-6-氟-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮作为原料代替7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮和6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮。
2-氯-3-乙基-7-氟-6-甲氧基喹喔啉：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm7.62(d,J＝11.2Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),4.04(s,3H),3.15-3.10(q,J＝7.6Hz,2H),1.43(t,J＝7.6Hz,3H).19F NMR:δppm-126.58(1F).MS:MS m/z241.1(M++1)。
2-氯-3-乙基-6-氟-7-甲氧基喹喔啉：MS:MS m/z 241.1(M++1)。
方案：2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉的制备
步骤1：6-甲氧基喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮的制备
按照与针对7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮所述相同的程序，但是使用草酸二乙酯作为原料代替3,3,3-三氟-2-氧代丙酸乙酯。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)11.84(s,1H)9.68(bs,1H)7.09-7.04(m,3H)3.71(s,3H)MS:MS m/z 193.01(M++1)。
步骤2：2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉的制备
按照与针对2-氯-7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉所述相同的程序，但是使用6-甲氧基喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮作为原料代替2-氯-7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉和2-氯-6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.91(d,J＝9.2Hz,1H)7.41(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H)7.30(d,J＝2.8Hz,1H)3.96(s,3H)。
3-氯-7-甲氧基-N,N-二甲基喹喔啉-2-胺的制备
3-氯-7-甲氧基-N,N-二甲基喹喔啉-2-胺的制备
将2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉(200mg,0.873mmol)在40％N,N-二甲基胺水溶液中的搅拌溶液在密封管中在100℃加热10min。将反应物料冷却至室温并用DCM稀释。将溶液先后用水和盐水溶液洗涤；用硫酸钠干燥并蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(5％EtOAc/石油醚)来纯化粗化合物，得到3-氯-7-甲氧基-N,N-二甲基喹喔啉-2-胺(200mg,0.825mmol,94％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.73(d,J＝10Hz,1H)7.12-7.10(m,2H)3.92(s,3H)3.17(s,6H).MS:MS m/z 238.14(M++1)。通过单晶X射线研究来确认结构。
2-氯-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基喹喔啉的制备
在室温向2,3-二氯-6-甲氧基喹喔啉(100mg,0.437mmol)在二噁烷(10mL)和水(2mL)中的溶液中先后加入(4-异丙氧基苯基)硼酸(79mg,0.437mmol)和K2CO3(121mg,0.873mmol)。将所得反应物料用氮气脱气30min。向反应混合物中加入Pd(PPh3)4(25.2mg,0.022mmol)，然后将混合物在压力管中在90℃加热16h。将混合物冷却至室温；然后用乙酸乙酯稀释。将有机溶液先后用水和盐水洗涤；用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(20％EtOAc/石油醚)来纯化粗化合物，得到2-氯-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基喹喔啉(70mg,0.192mmol,43.9％产率)，其为灰白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.83(m,1H)7.82(m,2H)7.42(m,2H)7.03(m,2H)4.68-4.62(m,1H)3.97(s,3H)1.30(m,6H)MS:MS m/z 329.56(M++1)。通过单晶X射线研究来确认化合物的结构。
2-氯-3-环丙基-7-氟-6-甲氧基喹喔啉和2-氯-3-环丙基-6-氟-7-甲氧基喹喔啉的合成制备
步骤1：3-环丙基-7-氟-6-甲氧基喹喔啉-2-醇和3-环丙基-6-氟-7-甲氧基喹喔啉-2-醇的制备
向4-氟-5-甲氧基苯-1,2-二胺(0.800g,5.12mmol)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液中加入2-环丙基-2-氧代乙酸乙酯(0.874g,6.15mmol)。将反应混合物在80℃搅拌12h。减压浓缩反应混合物，得到3-环丙基-7-氟-6-甲氧基喹喔啉-2-醇和3-环丙基-6-氟-7-甲氧基喹喔啉-2-醇化合物的粗混合物。将该粗混合物直接用于下一步而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm12.29(s,1H)6.95(m,3H)4.30(m,4H)3.89(m,3H)3.80(m,2H)2.26(m,1H)1.29(m,8H).MS:MS m/z 235.1(M++1)。
步骤2：2-氯-3-环丙基-7-氟-6-甲氧基喹喔啉和2-氯-3-环丙基-6-氟-7-甲氧基喹喔啉的制备
将3-环丙基-7-氟-6-甲氧基喹喔啉-2-醇和3-环丙基-6-氟-7-甲氧基喹喔啉-2-醇的混合物(1.0g,4.27mmol)在POCl3(10mL,107mmol)中的溶液在110℃加热12h。减压浓缩反应混合物并将残余物溶解在冰冷的水(200mL)中。使用10％碳酸氢钠水溶液将水溶液碱化至pH～9，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤；用无水硫酸钠干燥；过滤；然后减压浓缩，得到粗化合物。通过超临界流体色谱(“SFC”)来纯化粗化合物，得到2-氯-3-环丙基-7-氟-6-甲氧基喹喔啉(0.080g,0.317mmol,7.42％)和2-氯-3-环丙基-6-氟-7-甲氧基喹喔啉(0.110g,0.435mmol,10.20％)。通过单晶X射线分析来确认两种化合物。
2-氯-3-环丙基-7-氟-6-甲氧基喹喔啉：1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.58(s,1H)7.31(s,1H)4.02(s,3H)2.68(m,1H)1.24(m,4H).MS:MS m/z253.1(M++1)。
2-氯-3-环丙基-6-氟-7-甲氧基喹喔啉：1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.56(s,1H)7.34(s,1H)4.01(s,3H)2.66(m,1H)1.24(m,4H).MS:MS m/z253.1(M++1)。
((2S,3R)-3-乙基-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((1R,2S)-1-(((1-(羟基甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
在氮气气氛下向(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-乙基-5-甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(1,2.344mmol)和(1R,2S)-1-氨基-N-((1-(羟基甲基)环丙基)磺酰基)-2-乙烯基环丙基甲酰胺对甲苯磺酸盐(1.115g,2.58mmol)在CH2Cl2(30mL)中的搅拌溶液中先后加入HATU(0.891g,2.344mmol)和DIPEA(1.228mL,7.03mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2(250mL)稀释并先后用HCl水溶液(1.5N)和水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥；过滤；然后减压浓缩，得到固体残余物。通过使用6％MeOH/CHCl3作为洗脱剂的硅胶色谱来纯化该物质，得到((2S,3R)-3-乙基-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((1R,2S)-1-(((1-(羟基甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.20g,13％产率)，其为油状物。MS:MS m/z 669.8(M++1)。
中间体1-氯-6,7-二甲氧基异喹啉的制备
步骤1：
将(E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酸(2.08g,10mmol)、叠氮磷酸二苯酯(2.75g,10mmol)和Et3N(1.1g,10mmol)溶解在苯中并搅拌1h。将溶液真空浓缩并通过用20％EtOAc/己烷洗脱的硅胶色谱来纯化残余物，得到2g(E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酰基叠氮，其为黄色固体，将其吸收在PhCH2Ph(8mL)中。将所得溶液缓慢加热至80℃且保持1h，然后加热至回流且保持3h。冷却至室温后，收集固体，用苯洗涤，得到1.1g 6,7-二甲氧基异喹啉-1-醇。
步骤2：
将6,7-二甲氧基异喹啉-1-醇(1g)在POCl3(8mL)中的溶液回流3h。浓缩后，将残余物吸收在DCM和4N NaOH溶液的混合物中。收集有机相且用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。通过使用20％EtOAc/己烷作为洗脱剂的硅胶色谱来纯化粗品，得到700mg所期望的产物1-氯-6,7-二甲氧基异喹啉。
中间体4-(1-氟异喹啉-4-基)吗啉的制备
步骤1：
将异喹啉-1-醇(7g,31.2mmol)和NBS(6.74g,37.9mmol)在乙腈(50mL)中的混合物回流2h。除去大部分溶剂后，将混合物吸收在水中。经由滤器收集固体，用水洗涤，得到7g粗产物4-溴异喹啉-1-醇，将其按原样用于下一步。MS:MS m/z 223.96(M++1)。
步骤2：
将4-溴异喹啉-1-醇(1g,4.34mmol)和吗啉(1.167g,13.39mmol)在DMSO(5mL)中的溶液加热至145℃且保持6h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。收集有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到1g粗产物4-吗啉代异喹啉-1-醇，将其按原样用于下一步。MS:MS m/z231.09(M++1)。
步骤3：
将4-吗啉代异喹啉-1-醇(1g,4.34mmol)在POCl3(5mL,53.6mmol)中的溶液回流2h。浓缩后，将残余物吸收在DCM和4N NaOH溶液的混合物中。收集有机相且用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。通过使用20％EtOAc/己烷作为洗脱剂的硅胶色谱来纯化粗品，得到400mg所期望的产物4-(1-氯异喹啉-4-基)吗啉，其为固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.37-8.33(m,1H),8.19-8.15(m,1H),7.97(s,1H),7.79(ddd,J＝8.3,7.0,1.3Hz,1H),7.74-7.69(m,1H),4.04-3.98(m,4H),3.24-3.16(m,4H).MS:MS m/z 249.05(M++1)。
步骤4：
向4-(1-氯异喹啉-4-基)吗啉(373mg,1.5mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中加入CsF(456mg,3.00mmol)并加热至140℃且保持4h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。收集有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物，通过使用5-25％EtOAc/己烷梯度的硅胶色谱将其纯化。收集产物级份并真空除去溶剂，得到0.28g所期望的产物4-(1-氟异喹啉-4-基)吗啉。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21-8.12(m,2H),7.81(ddd,J＝8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.71(d,J＝1.8Hz,1H),7.71-7.65(m,1H),4.05-3.96(m,4H),3.21-3.10(m,4H).MS:MS m/z 233.09(M++1)。
中间体6-乙氧基-1,7-二氟异喹啉的制备
步骤1：
在室温经由注射器向1-氯-7-氟-6-甲氧基异喹啉(1.7g,8.03mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入BBr3(24.10mL,24.10mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h。将反应混合物冷却至-78℃并用1ml MeOH淬灭。浓缩后，将残余物吸收在水中，收集固体，用水洗涤，得到500mg所期望的产物1-氯-7-氟异喹啉-6-醇。
步骤2：
将1-氯-7-氟异喹啉-6-醇(1.186g,6mmol)、溴乙烷(1.308g,12.00mmol)和K2CO3(2.488g,18.00mmol)在丙酮(20mL)中的混合物回流16h。过滤且用丙酮洗涤后，浓缩滤液并通过用10-20％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱来纯化，得到1.1g产物1-氯-6-乙氧基-7-氟异喹啉，其为固体。MS:MS m/z226.03(M++1)。
步骤3：
向1-氯-6-乙氧基-7-氟异喹啉(1.128g,5mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中加入CsF(1.519g,10.00mmol)并加热至140℃且保持4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。收集有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物，通过使用5-25％EtOAc/己烷梯度的硅胶色谱将其纯化。收集产物级份并真空除去溶剂，得到1.1g所期望的产物6-乙氧基-1,7-二氟异喹啉。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.00(d,J＝5.5Hz,1H),7.77(dd,J＝10.8,0.5Hz,1H),7.41(dd,J＝5.8,1.3Hz,1H),7.21(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),4.28(q,J＝7.0Hz,2H),1.59(t,J＝7.0Hz,3H).MS:MS m/z 210.03(M++1)。
中间体1,7-二氟-6-(D3-甲氧基)异喹啉的制备
步骤1：
将1-氯-7-氟异喹啉-6-醇(0.198g,1mmol)、CD3I(0.290g,2.000mmol)和K2CO3(0.415g,3.00mmol)在丙酮(20mL)中的混合物回流16h。过滤且用丙酮洗涤后，浓缩滤液并通过用10-20％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱来纯化，得到0.16g产物，其为固体。MS:MS m/z 215.09(M++1)。
步骤2：
向1-氯-7-氟-6-(D3-甲氧基)异喹啉(172mg,0.8mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中加入CsF(243mg,1.600mmol)并加热至140℃且保持4h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。收集有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物，通过使用5-25％EtOAc/己烷梯度的硅胶色谱将其纯化。收集产物级份并真空除去溶剂，得到0.14g所期望的产物1,7-二氟-6-(D3-甲氧基)异喹啉。MS:MS m/z 199.09(M++1)。
1-氯-6-氟-3-甲氧基异喹啉的制备
按照本申请针对制备中间体5-氯-1-氟-3-异丙氧基异喹啉所述的程序来制备中间体1-氯-6-氟-3-甲氧基异喹啉，不同的是在步骤1中使用1-氯-6-氟异喹啉-3-醇代替1,5-二氯异喹啉-3-醇且使用碘甲烷代替2-溴丙烷。
步骤1：
变动：使用920mg 1-氯-6-氟异喹啉-3-醇，得到800mg产物1-氯-6-氟-3-甲氧基异喹啉(81％产率)。MS:MS m/z 212.0(M++1)。
1-氯-3-乙氧基-6-甲氧基异喹啉的制备
按照本申请针对制备中间体5-氯-1-氟-3-异丙氧基异喹啉所述的程序来制备中间体1-氯-3-乙氧基-6-甲氧基异喹啉，不同的是在步骤1中使用1-氯-6-甲氧基异喹啉-3-醇代替1,5-二氯异喹啉-3-醇且使用碘乙烷代替2-溴丙烷。
步骤1：
变动：使用800mg 1-氯-6-甲氧基异喹啉-3-醇，得到500mg产物1-氯-3-乙氧基-6-甲氧基异喹啉(55％产率)。MS:MS m/z 238.0(M++1)。
1-氯-3-异丙氧基-6-甲氧基异喹啉的制备
按照本申请针对制备中间体5-氯-1-氟-3-异丙氧基异喹啉所述的程序来制备中间体1-氯-3-异丙氧基-6-甲氧基异喹啉，不同的是在步骤1中使用1-氯-6-甲氧基异喹啉-3-醇代替1,5-二氯异喹啉-3-醇。
步骤1：
变动：使用800mg 1-氯-6-甲氧基异喹啉-3-醇，得到200mg产物1-氯-3-异丙氧基-6-甲氧基异喹啉(21％产率)。MS:MS m/z 252.0(M++1)。
1,7-二氯-6-甲氧基异喹啉的制备
方案
步骤1：
向Pd2(dba)3(0.379g,0.414mmol)和4-溴-1-氯-2-甲氧基苯(3.67g,16.57mmol)的混合物中加入N-环己基-N-甲基环己胺(3.56g,18.23mmol)和三叔丁基膦(0.168g,0.829mmol)在1ml二噁烷中的溶液。搅拌5分钟，然后加入丙烯酸甲酯(2.85g,33.1mmol)和20ml二噁烷。将混合物在室温搅拌16h。浓缩混合物并通过使用15％EtOAc/己烷的硅胶色谱来纯化，得到2.0g(53％)(E)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯，其为白色固体。
步骤2：
将(E)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯(2g,8.82mmol)和NaOH(0.706g,17.65mmol)在H2O/MeOH(1:2)中的混合物在60℃回流1h。将反应混合物用EtOAc和水稀释。收集水层且用1N HCl酸化并用EtOAc萃取。收集有机层高并用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到1.29g(69％)(E)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烯酸，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.62(d,J＝16.1Hz,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.14(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.50(d,J＝16.1Hz,1H),3.91(s,3H)；MS:MS m/z 211.2(M--1)。
步骤3：
向(E)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烯酸(1.29g,6.07mmol)和三乙胺(1.624mL,11.56mmol)在苯(50mL)中的溶液中加入叠氮磷酸二苯酯(1.252mL,5.78mmol)。搅拌3h后，将反应混合物浓缩，然后通过用20％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱来纯化，得到1.15g(E)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烯酰基叠氮，其为浅黄色固体。然后将(E)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烯酰基叠氮(1.15g,4.84mmol)混悬在二苯基甲烷(10mL)中并缓慢加热至80℃且保持1h，然后加热至回流且保持4h。冷却至室温且保持16h后，收集所形成的固体并用苯洗涤，得到1.14g(83％)7-氯-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮，其为固体。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.21(s,1H),7.21(s,1H),7.14(d,J＝7.3Hz,1H),6.63(d,J＝7.3Hz,1H),3.99(s,3H)；MS:MS m/z 210.1(M++1)。
步骤4：
将7-氯-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮在7ml POCl3中的溶液回流4h。真空除去溶剂。将残余物吸收在DCM和4N NaOH溶液的混合物中并调节pH至7。分离有机层并用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。通过使用30％EtOAc/己烷的硅胶色谱来纯化粗产物。收集产物级份并真空除去溶剂，得到400mg(92％)1,7-二氯-6-甲氧基异喹啉，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.37(s,1H),8.24(d,J＝5.5Hz,1H),7.51(d,J＝5.5Hz,1H),7.16(s,1H),4.08(s,3H)；MS:MS m/z 228.0(M++1)。
1-氯-3-甲氧基异喹啉的制备
步骤1：
将2-(氰基甲基)苯甲酸甲酯(3.50g,20mmol)和甲醇钠(10mL,25％wt的甲醇溶液)在35mL MeOH中的混合物在氮气下加热至回流且保持3h。趁热用1N HCl溶液将溶液酸化直到绿色溶液变为黄色且大量白色固体析出。冷却后，过滤收集所析出的产物，用水洗涤并干燥，得到所期望的产物3-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮，其为白色固体(2.8g,80％)。MS:MS m/z 176.1(M++1)。
步骤2：
将3-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(2.8g,16.0mmol)在POCl3(10mL)中的溶液加热至回流且保持3h，然后真空蒸发。将残余物倒入冰冷的NaHCO3溶液(50mL)中。用EtOAc萃取产物2次。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，蒸发。通过先后用20％和40％EtOAc/己烷的快速色谱来纯化残余物，得到1.36g(44％)所期望的产物1-氯-3-甲氧基异喹啉，其为白色固体。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.29-8.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.63(ddd,J＝8.3,6.8,1.1Hz,1H),7.47(ddd,J＝8.5,7.0,1.1Hz,1H),6.98(s,1H),4.05(s,3H).MS:MS m/z 194.0(M++1)。
6-氯-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉的制备
步骤1：
在0℃向NaH(0.334g,8.35mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入1-氯异喹啉-4-醇(1g,5.57mmol)。将混合物在0℃搅拌10分钟，然后滴加烯丙基溴(0.808g,6.68mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用1N HCl溶液淬灭。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗品。通过用20％EtOAc/己烷的快速色谱来纯化物质，得到4-(烯丙基氧基)-1-氯异喹啉(1.0g,4.55mmol,83％产率)，其为白色固体。MS:MS m/z 220.1(M++1)。
步骤2：
将4-(烯丙基氧基)-1-氯异喹啉(1.0g,4.55mmol)溶解在二甘醇二甲醚(5mL)中并加热至180℃且保持1h。将反应混合物冷却下来至室温，然后加入EtOAc和水。先后用水和盐水溶液洗涤EtOAc层。然后将有机层干燥并浓缩。通过用20％EtOAc/己烷的快速色谱来纯化残余物，得到产物3-烯丙基-1-氯异喹啉-4-醇(670mg,67％)。MS:MS m/z 220.1(M++1)。
步骤3：
在室温向3-烯丙基-1-氯异喹啉-4-醇(670mg,3.05mmol)在无水四氢呋喃(5mL)中的搅拌溶液中加入0.5M 9-BBN在THF中的溶液(18.30mL,9.15mmol)并将混合物搅拌过夜。向混合物中加入3N NaOH(9.15mL,27.5mmol)和H2O2(2.83mL,30.5mmol)。将混合物搅拌45min，然后用饱和NaCl溶液淬灭。然后向溶液中加入1N HCl以调节pH<7。用EtOAc萃取反应混合物。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到黄色油状物，使用20-40％EtOAc/己烷对其进行色谱分离，得到产物1-氯-3-(3-羟基丙基)异喹啉-4-醇(520mg,70％)。MS:MS m/z 238.0(M++1)。
步骤4：
在0℃向三苯基膦(1.03g,3.94mmol)和1-氯-3-(3-羟基丙基)异喹啉-4-醇(520mg,2.18mmol)在THF(2mL)中的溶液中滴加偶氮二羧酸二异丙酯(0.85mL,4.38mmol)。将所得溶液在室温搅拌4h。浓缩溶剂后，通过用0％-20％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱来纯化残余物，得到所期望的产物6-氯-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉(350mg,73％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.27-8.20(m,1H),8.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.73(ddd,J＝8.2,6.8,1.3Hz,1H),7.67-7.60(m,1H),4.45-4.31(m,2H),3.07(t,J＝6.5Hz,2H),2.29-2.15(m,2H)；MS:MS m/z 220.0(M++1)。
6-氯-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉的制备
步骤1：
将1-氯-3-甲氧基异喹啉(370mg,1.911mmol)溶解在DCM(5mL)中并将溶液冷却下来至-78℃。然后向反应混合物中加入1M BBr3在DCM中的溶液(7.64mL,7.64mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温且保持5h。将反应混合物冷却下来至-78℃并用1N NaOH淬灭直到pH＝7。用EtOAc萃取产物。将EtOAc层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将粗品1-氯异喹啉-3-醇(328mg,96％)直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23(d,J＝9.5Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(ddd,J＝8.3,6.8,1.1Hz,1H),7.47(ddd,J＝8.4,6.9,1.3Hz,1H),7.04(s,1H)。
步骤2-5：
然后使用与针对合成6-氯-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉所述类似的程序来制备6-氯-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉。在步骤2中使用1-氯异喹啉-3-醇作为原料代替1-氯异喹啉-4-醇。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.25(dd,J＝17.3,8.3Hz,1H),7.84-7.76(m,1H),7.74-7.68(m,1H),7.56-7.46(m,1H),4.42(dd,J＝5.6,4.9Hz,2H),3.05(q,J＝6.4Hz,2H),2.27-2.03(m,2H).MS:MS m/z 220.0(M++1)。
7-氯-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-f]异喹啉的制备
步骤1：
将5-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(0.76g,0.34mmol)在POCl3(10ml)中的溶液回流3h。减压蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(20％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物1-氯-5-甲氧基异喹啉(0.84g,100％)，其为白色固体。
步骤2-6：
然后使用与针对合成6-氯-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉所述类似的程序来制备7-氯-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-f]异喹啉。在步骤2中使用1-氯-5-甲氧基异喹啉作为原料代替1-氯-3-甲氧基异喹啉。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.17(d,J＝5.8Hz,1H),7.97(dd,J＝5.8,0.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),4.47-4.34(m,2H),2.99(t,J＝6.4Hz,2H),2.24-2.08(m,2H).MS:MS m/z 220.0(M++1)。
6-氯-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉的制备
步骤1：
在室温将2-(2-氰基-5-甲氧基苯基)乙酸(3.8g,19.88mmol)和SOCl2(20mL,274mmol)在二氯甲烷(25mL)中搅拌。混悬液历时8h变为溶液。将反应混合物搅拌过夜。真空除去挥发性有机物且将残余物吸收在DCM中并过滤。浓缩滤液，然后溶解在4N HCl的二噁烷溶液(30mL)中且转移到密封容器中并加热至60℃且保持3h。将反应混合物冷却且收集固体，用二噁烷洗涤并真空干燥，得到产物1-氯-6-甲氧基异喹啉-3-醇(3.3g,70％产率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(d,J＝9.6Hz,1H),7.12(dd,J＝9.3,2.5Hz,1H),6.95(s,2H),3.98(s,3H)。
步骤2-5：
然后使用与针对合成6-氯-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉所述类似的程序来制备6-氯-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉。在步骤2中使用1-氯-6-甲氧基异喹啉-3-醇作为原料代替1-氯异喹啉-3-醇。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.16(d,J＝9.0Hz,1H),7.10(dd,J＝9.3,2.3Hz,1H),6.96(d,J＝2.3Hz,1H),4.46-4.29(m,2H),3.98(s,3H),2.97(t,J＝6.5Hz,2H),2.19(dd,J＝5.9,4.6Hz,2H),MS:MS m/z 250.0(M++1)。
碳酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯·吡啶-2-基酯的制备
方案：
步骤1：
在-20℃经由注射器将甲基溴化镁(2.53mL,7.60mmol)滴加到2,2-二氟乙酸甲酯(0.398g,3.62mmol)在乙醚(10mL)中的溶液中并在该温度搅拌1小时，然后温热至室温。将反应混合物用4N HCl淬灭并用小份Et2O萃取。用盐水洗涤有机层，收集，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，其按原样用于下一步。
步骤2：
在0℃向氢化钠(在矿物油中,60％)(0.145g,3.62mmol)在THF(50mL)中的混悬液中加入来自步骤1的1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇(0.399g,3.62mmol)在THF(1mL)中的溶液。搅拌30min后，通过套管向溶液中加入碳酸二(吡啶-2-基)酯(0.783g,3.62mmol)在THF(50mL)中的溶液。将所得浆液在0℃搅拌30min。将浆液温热至室温并搅拌2h。将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到残余物，通过用20％EtOAc/己烷洗脱的硅胶色谱将其纯化，得到400mg所期望的产物碳酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯·吡啶-2-基酯，其为油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.47-8.39(m,1H),7.91-7.74(m,1H),7.32-7.23(m,1H),7.14(dt,J＝8.2,0.8Hz,1H),6.22-5.89(m,1H),1.65(t,J＝1.5Hz,6H)。
碳酸吡啶-2-基酯·(1,1,1-三氟-D6-2-甲基丙-2-基)酯的制备
方案：
在0℃向氢化钠(在矿物油中,60％)(686mg,17.16mmol)在THF(10mL)中的混悬液中加入1,1,1-三氟-D6-2-甲基丙-2-醇(2092mg,15.6mmol)。搅拌30min后，通过套管将溶液转移到碳酸二(吡啶-2-基)酯(3373mg,15.60mmol)在THF(10mL)中的溶液中。将所得浆液在0℃搅拌30min。将浆液温热至室温并搅拌2h。将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到残余物，通过用20％EtOAc/己烷洗脱的硅胶色谱将其纯化，得到800mg所期望的产物，其为油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(dd,J＝4.9,1.4Hz,1H),7.88-7.79(m,1H),7.32-7.25(m,1H),7.14(d,J＝8.3Hz,1H)。
1-氯-3-乙氧基异喹啉的制备
步骤1：
将Na(1.18g,51.4mmol)切成小片且用己烷洗涤，然后在室温加到EtOH(40mL)中。将溶液加热至80℃直到所有Na消失。将反应混合物冷却下来至室温，然后加入2-(氰基甲基)苯甲酸甲酯(3g,17.12mmol)。在N2下将混合物加热至回流且保持2h。趁热将反应混合物用1M HCl酸化以调节pH＝7。将反应混合物冷却下来至室温，过滤固体并用H2O洗涤。真空干燥，得到3-乙氧基异喹啉-1(2H)-酮(2.8g,86％)，其为灰白色固体。MS:MS m/z190.1(M++1)。
步骤2：
然后使用与针对合成1-氯-3-甲氧基异喹啉所述类似的程序来制备1-氯-3-乙氧基异喹啉。在步骤2中使用3-乙氧基异喹啉-1(2H)-酮作为原料代替3-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮。MS:MS m/z 208.1(M++1)。
1-氯-3-异丙氧基异喹啉的制备
步骤1-2：
使用与针对合成1-氯-3-乙氧基异喹啉所述类似的程序来制备1-氯-3-异丙氧基异喹啉。在步骤1中使用异丙醇作为试剂代替乙醇。MS:MS m/z222.1(M++1)。
1-氯-7-氟-6-甲氧基异喹啉-3-醇的制备
方案：
步骤1：
向配备有搅拌棒的舒伦克(Schlenk)烧瓶中加入Pd(OAc)2(0.307g,1.37mmol)和2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯(“XPhos”,1.31g,2.74mmol)。将烧瓶用橡胶塞密封，然后将烧瓶抽空并置于氮气气氛下三次以建立N2气氛。向烧瓶中加入无水CH2Cl2(1mL)和Et3N(0.1mL)。用加热枪温热搅拌的溶液直到溶剂冷凝在烧瓶壁上。在排除氧气的情况下真空除去溶剂。在正氮气压力下向烧瓶中加入1-溴-5-氟-4-甲氧基-2-甲基苯(6.00g,27.4mmol)、Na2CO3(0.363g,3.42mmol)和三水合亚铁(II)氰化钾(5.78g,13.7mmol)。将烧瓶抽空并置于氮气气氛下三次。向烧瓶中加入水(20mL)和乙腈(20mL)。在搅拌下将烧瓶置于70℃油浴中且保持18h。将混合物冷却至室温，转移到分液漏斗中，然后用EtOAc和水稀释。振摇混合物；分离各相。将有机相先后用水和盐水洗涤；用MgSO4干燥；过滤；然后真空浓缩。对所得残余物进行硅胶色谱(己烷:EtOAc,95:5至50:50)，得到5-氟-4-甲氧基-2-甲基苯甲腈，其为白色固体(3.43g,76％)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.73(d,J＝11.3Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),3.91(s,3H),2.45(s,3H)。
步骤2：
向配备有搅拌棒的圆底烧瓶中加入THF(50mL)和N,N-二异丙基胺(2.98mL,20.9mmol)。将溶液冷却至-78℃并向溶液中滴加正丁基锂的己烷溶液(8.36mL,20.9mmol)。将溶液搅拌10分钟。向溶液中加入5-氟-4-甲氧基-2-甲基苯甲腈(3.45g,20.9mmol)在THF(15mL)中的溶液。将溶液搅拌30min。向溶液中滴加氯三甲基甲硅烷(2.64mL,20.9mmol)。将溶液在-78℃搅拌60分钟，然后在搅拌下温热至室温且保持30分钟。向溶液中小心加入水(80mL)。将混合物转移到分液漏斗中并分离各相。用EtOAc萃取水相。将合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥；过滤；然后真空浓缩，得到3-氟-4-甲氧基-6-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲腈，其为黄色固体(4.01g,81％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.84(d,J＝8.3Hz,1H),3.91(s,3H),2.52(s,3H),0.50-0.45(m,9H)。
步骤3：
向配备有搅拌棒的圆底烧瓶中加入THF(85mL)和N,N-二异丙基胺(2.65mL,18.6mmol)。将溶液冷却至-78℃，然后向溶液中滴加正丁基锂的己烷溶液(7.43mL,18.58mmol)。将溶液搅拌10min。向溶液中加入3-氟-4-甲氧基-6-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)苯甲腈(4.01g,16.9mmol)在THF(5mL)中的溶液。将溶液搅拌30min。然后鼓泡二氧化碳气体通过溶液直到溶液变为澄清。向溶液中小心加入水(80mL)并将所得混合物温热至室温。将混合物转移到分液漏斗中并用NaOH水溶液(10N,40mL)稀释。用Et2O洗涤混合物两次。分离水相，在0℃浴中冷却，然后用浓HCl水溶液酸化。将所得混合物温热至室温，然后用EtOAc萃取。收集有机相；用Na2SO4干燥；过滤；然后真空浓缩，得到2-(2-氰基-4-氟-5-甲氧基苯基)乙酸，其为白色固体(2.16g,61％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝10.3Hz,1H),6.98(d,J＝7.8Hz,1H),3.96(s,3H),3.89(s,2H)。
步骤4：
向配备有搅拌棒的圆底烧瓶中加入2-(2-氰基-4-氟-5-甲氧基苯基)乙酸(3.34g,16.0mmol)和CH2Cl2。向混合物中加入SOCl2(5.00mL,68.5mmol)。将混合物在室温搅拌16h，得到均质溶液。真空除去挥发性有机物且将残余物吸收在CH2Cl2中并过滤。真空浓缩滤液。将残余物溶解在HCl的二噁烷溶液(4.0N,30mL)中，然后转移到弹瓶(bomb flask)中。将烧瓶密封，然后在搅拌下在60℃加热3h。将混合物冷却至室温并过滤收集固体。用二噁烷洗涤固体，然后真空干燥，得到1-氯-7-氟-6-甲氧基异喹啉-3-醇，其为无色固体(1.83g,50％)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝12.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(s,1H),3.98(s,3H)。
1,7-二氟-3,6-二甲氧基异喹啉的制备
方案：
步骤1：
向配备有搅拌棒并装有1-氯-7-氟-6-甲氧基异喹啉-3-醇(138mg,0.606mmol)在DMF(5mL)中的溶液的圆底烧瓶中加入K2CO3(168mg,1.21mmol)和碘甲烷(0.760mL,1.20mmol)。将混合物在室温搅拌16h。向溶液中加入K2CO3(84mg,0.6mmol)和碘甲烷(0.38mL,0.6mmol)。将混合物在40℃搅拌2h。将混合物转移到分液漏斗中并用水稀释；然后用EtOAc萃取。将有机相先后用水和盐水洗涤；然后用MgSO4干燥；过滤；然后真空浓缩。对所得残余物进行硅胶色谱(己烷:EtOAc,95:5至80:20)，得到1-氯-7-氟-3,6-二甲氧基异喹啉，其为白色固体(100mg,68％)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.83(dd,J＝11.8,0.5Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(s,1H),3.99(s,3H),3.91(s,3H)。
步骤2：
向配备有搅拌棒的小瓶加入1-氯-7-氟-3,6-二甲氧基异喹啉(100mg,0.414mmol)、CsF(94mg,0.62mmol)和DMSO(2mL)。在搅拌下将混合物在140℃加热2h。将混合物转移到分液漏斗中并用EtOAc稀释。将混合物先后用水和盐水洗涤。收集有机相；用MgSO4干燥；过滤；然后真空浓缩。对所得残余物进行硅胶色谱(己烷:EtOAc,100:0至60:40)，得到1,7-二氟-3,6-二甲氧基异喹啉，其为黄色固体(80mg,86％)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝10.9Hz,1H),7.04(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),6.79(s,1H),4.04(s,3H),4.00-3.98(m,3H)。
6,8-二氟-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉的制备
方案：
步骤1：
向配备有搅拌棒且置于氮气气氛下的圆底烧瓶中加入DMF(10mL)和NaH(60％在油中的分散液,55.0mg,1.38mmol)。将溶液冷却至0℃。向溶液中加入1-氯-7-氟-6-甲氧基异喹啉-3-醇(285mg,1.25mmol)。将溶液搅拌10分钟。向溶液中加入烯丙基溴(0.119mL,1.38mmol)。在搅拌下将溶液温热至室温且保持1h。将溶液转移到分液漏斗中并用水稀释；然后用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤；用MgSO4干燥；过滤；然后真空浓缩，得到3-(烯丙基氧基)-1-氯-7-氟-6-甲氧基异喹啉，其为固体(340mg)。
步骤2：
向配备有搅拌棒的2打兰小瓶中加入3-(烯丙基氧基)-1-氯-7-氟-6-甲氧基异喹啉(来自步骤1的所有物质,340mg,1.27mmol)和二乙二醇二甲醚(5mL)。将小瓶用衬有PTFE的盖密封，然后在搅拌下置于175℃加热模块中且保持16h。将溶液冷却至室温，然后转移到分液漏斗中并用水稀释。将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机物用盐水洗涤；用MgSO4干燥；过滤；然后真空浓缩，得到4-烯丙基-1-氯-7-氟-6-甲氧基异喹啉-3-醇，其为橙棕色固体(306mg,两步收率90％)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),7.80(d,J＝11.8Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),5.97-5.85(m,1H),5.08-4.98(m,2H),4.00(s,3H),3.66(d,J＝6.1Hz,2H)。
步骤3：
向配备有搅拌棒的圆底烧瓶中加入4-烯丙基-1-氯-7-氟-6-甲氧基异喹啉-3-醇(来自步骤2的所有物质,306mg,1.14mmol)和THF(10mL)。向溶液中加入9-硼杂二环[3.3.1]壬烷(“9-BBN”,0.5M在THF中的溶液,6.86mL,3.43mmol)。将溶液在室温搅拌直到对反应等分试样的1H-NMR分析表明烯烃原料完全转化。向溶液中先后加入NaOH水溶液(3.0N,3.43mL,10.3mmol)和30％H2O2水溶液(1.17mL,11.4mmol)。将混合物搅拌16h。向混合物中加入HCl水溶液(1.0N)以酸化。将混合物转移到分液漏斗中并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤；用MgSO4干燥；过滤；然后真空浓缩。对所得残余物进行硅胶色谱(己烷:EtOAc,80:20至50:50)，得到1-氯-7-氟-4-(3-羟基丙基)-6-甲氧基异喹啉-3-醇，其为白色固体(210mg,64％)。1H-NMR(500MHz,丙酮-d6)δ9.53(宽单峰,1H),7.78(d,J＝12.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),4.08(s,3H),3.61(宽单峰,2H),3.11-3.04(m,2H),1.92-1.83(m,2H)。
步骤4：
向配备有搅拌棒的圆底烧瓶中加入PPh3(347mg,1.32mmol)、1-氯-7-氟-4-(3-羟基丙基)-6-甲氧基异喹啉-3-醇(210mg,0.735mmol)和THF(20mL)。将溶液冷却至0℃，然后向溶液中滴加偶氮二羧酸二异丙酯(“DIAD”,0.286mL,1.47mmol)。在搅拌下将混合物温热至室温且保持4h。将混合物真空浓缩并对所得残余物进行硅胶纯化，得到6-氯-8-氟-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉，其为黄色固体(171mg)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝11.7Hz,1H),7.01(d,J＝7.9Hz,1H),4.43-4.34(m,2H),4.04(s,3H),2.97(t,J＝6.5Hz,2H),2.22-2.13(m,2H)。
步骤5：
向配备有搅拌棒的小瓶中加入6-氯-8-氟-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉(来自步骤4的所有物质,171mg,0.639mmol)、CsF(146mg,0.958mmol)和DMSO(3mL)。在搅拌下将小瓶置于140℃加热模块中且保持2h。将混合物转移到分液漏斗中并用水稀释。将混合物用EtOAc萃取。将有机相先后用水和盐水洗涤；然后用MgSO4干燥；过滤；然后真空浓缩。对所得残余物进行硅胶色谱(己烷:EtOAc,100:0至60:40)，得到6,8-二氟-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉，其为黄色固体(114mg,两步收率71％)。MS:MS m/z 252.2(M++1)。
4,6-二氟-2,7-二甲氧基喹啉的制备
方案：
步骤1：
向配备有搅拌棒的大圆底烧瓶中加入4-氟-3-甲氧基苯胺(4.00g,28.3mmol)和丙二酸(2.95g,28.3mmol)。向烧瓶中加入POCl3(4.76mL,101mmol)。将烧瓶置于凹阱(bump-trap)中，然后加热至105℃。5分钟后，观察到剧烈冒泡和形成泡沫。泡沫消退后，向烧瓶中加入POCl3(4.76mL,101mmol)，然后混合物缓慢变为均质溶液。将溶液在105℃搅拌16h。将溶液冷却至室温，然后真空浓缩。将所得油状物残余物用CH2Cl2稀释并向混合物中加入冰。冰融化后，将烧瓶置于0℃浴中并向混合物中加入NaOH水溶液(10N)以调节水相至pH>8。将混合物转移到分液漏斗中并分离各相。将有机相用盐水洗涤；用MgSO4干燥；过滤；然后真空浓缩。对所得残余物进行硅胶色谱(己烷:EtOAc,95:5至80:20)，得到2,4-二氯-6-氟-7-甲氧基喹啉，其为白色固体(3.7g,53％)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝11.3Hz,1H),7.46(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(s,1H),4.04(s,3H)。
步骤2：
向配备有搅拌棒的圆底烧瓶中加入2,4-二氯-6-氟-7-甲氧基喹啉(2.00g,8.13mmol)、CsF(3.09g,20.3mmol)和DMSO(20mL)。将混合物在140℃搅拌2h。将混合物冷却至室温，然后转移到分液漏斗中；然后用水稀释。用EtOAc萃取混合物。将有机相先后用水和盐水洗涤；用MgSO4干燥；过滤；然后真空浓缩，得到浅橙色固体(1.75g,100％)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝10.7Hz,1H),7.39(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),6.72(dd,J＝9.1,1.5Hz,1H),4.05-4.02(m,3H)。
步骤3：
向配备有搅拌棒的圆底烧瓶中加入2,4,6-三氟-7-甲氧基喹啉(500mg,2.35mmol)和THF(15mL)。向溶液中加入NaOMe(25％在MeOH中的溶液,2.35mmol)。将溶液在室温搅拌16h。将溶液转移到分液漏斗中并用EtOAc稀释；然后用盐水洗涤。将有机溶液用MgSO4干燥；过滤；然后真空浓缩。对所得残余物进行硅胶色谱(己烷:EtOAc.95:5至80:20)，得到4,6-二氟-2,7-二甲氧基喹啉，其为白色固体(268mg,51％)。NMR。
4-氟-2,7-二甲氧基喹啉的制备
方案：
步骤1：
向配备有搅拌棒的圆底烧瓶中加入2,4-二氯-7-甲氧基喹啉(905mg,3.97mmol)、CsF(1.51g,9.92mmol)和DMSO(20mL)。将混合物在140℃搅拌2h。将混合物冷却至室温；然后转移到分液漏斗中并用水稀释。用EtOAc萃取混合物。将有机相用MgSO4干燥；过滤；然后真空浓缩，得到2,4-二氟-7-甲氧基喹啉，其为浅橙色固体(706mg,91％)。MS:MS m/z 196.2(M++1)。
步骤2：
向配备有搅拌棒的圆底烧瓶中加入2,4-二氟-7-甲氧基喹啉(来自步骤1的所有物质,706mg,3.62mmol)和THF(15mL)。向溶液中加入甲醇钠(25％的甲醇溶液,3.62mmol)。将溶液在室温搅拌16h。将溶液转移到分液漏斗中并用EtOAc稀释；然后用盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥；过滤；然后真空浓缩。对所得残余物进行硅胶色谱(己烷:EtOAc,95:5至80:20)，得到4-氟-2,7-二甲氧基喹啉，其为白色固体(381mg,1.84mmol,51％)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝9.0Hz,1H),7.22(t,J＝2.1Hz,1H),7.05(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),6.45(d,J＝10.7Hz,1H),4.06(s,3H),3.96-3.92(m,3H)；13C-NMR(101MHz,CDCl3)δ167.8,165.2,164.0(d,J＝14.6Hz),161.9,149.8(d,J＝6.9Hz),121.7(d,J＝4.6Hz),116.4,106.5,106.4,94.4(d,J＝19.3Hz),55.5,53.7。
所期望的产物从硅胶中洗脱出来后，分离到第二种主产物：2-氟-4,7-二甲氧基喹啉，其为白色固体(222mg,30％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝9.0Hz,1H),7.20(d,J＝2.5Hz,1H),7.09(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),6.26(s,1H),4.06-4.02(m,3H),3.92(s,3H)；13C-NMR(101MHz,CDCl3)δ166.2(d,J＝13.1),164.4,162.0,161.9,147.9(d,J＝21.6Hz),123.2,117.2(d,J＝2.3Hz),114.6,106.8,86.5(d,J＝47.0Hz),56.1,55.5。
化合物1183的制备
使用1-氯-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉和上述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1183。
化合物1183：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(S)-3-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基酯。1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.08(d,J＝8.9Hz,2H),8.02(d,J＝8.9Hz,1H),7.64(s,1H),7.19(d,J＝2.1Hz,1H),7.04-6.97(m,3H),6.00(宽单峰,1H),5.62-5.54(m,1H),5.02(宽单峰,1H),4.77(d,J＝11.3Hz,1H),4.72-4.55(m,4H),4.27-4.19(m,1H),4.11(dd,J＝11.6,3.7Hz,1H),3.96-3.87(m,4H),3.61-3.56(m,1H),3.50-3.38(m,2H),2.79(dd,J＝13.7,7.0Hz,1H),2.70(宽单峰,1H),2.51-2.36(m,2H),2.30(d,J＝14.0Hz,1H),2.02-1.86(m,2H),1.86-1.72(m,2H),1.69(dd,J＝8.2,5.5Hz,2H),1.66-1.52(m,3H),1.52-1.42(m,2H),1.37(s,3H),1.36(s,3H),1.35-1.19(m,3H),1.17(宽单峰,1H),1.02(t,J＝6.9Hz,6H),0.85(t,J＝12.1Hz,1H)；MS:MS m/z 1016.6(M++1)。
化合物1184的制备
使用1-氯-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉和上述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1184。
化合物1184：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-3-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基酯。1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.07(d,J＝8.9Hz,2H),8.01(s,1H),7.63(s,1H),7.17(d,J＝2.1Hz,1H),7.03-6.98(m,3H),5.97(宽单峰,1H),5.52-5.44(m,1H),4.84(d,J＝11.0Hz,1H),4.79-4.64(m,3H),4.64-4.48(m,2H),4.25(d,J＝11.6Hz,1H),4.10(dd,J＝11.6,3.7Hz,1H),3.98(d,J＝11.0Hz,1H),3.95-3.90(m,3H),3.73-3.67(m,1H),3.55(d,J＝11.9Hz,1H),3.52-3.43(m,1H),2.83(dd,J＝13.9,7.2Hz,1H),2.67(宽单峰,1H),2.50-2.33(m,3H),1.95-1.72(m,5H),1.70-1.46(m,5H),1.44-1.38(m,1H),1.36(d,J＝6.1Hz,6H),1.35-1.24(m,1H),1.24-1.07(m,3H),1.02(d,J＝6.4Hz,3H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H),0.84(t,J＝11.6Hz,1H)；MS:MS m/z 1016.5(M++1)。
化合物1185的制备
使用1,7-二氟-6-甲氧基异喹啉和上述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1185。
化合物1185：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),9.01(s,1H),8.00(d,J＝5.8Hz,1H),7.72(d,J＝11.6Hz,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.37(d,J＝5.8Hz,1H),5.81(宽单峰,1H),5.55-5.49(m,1H),5.01(t,J＝9.9Hz,1H),4.90-4.70(m,J＝11.3Hz,1H),4.61-4.46(m,3H),3.99(s,3H),3.93-3.88(m,1H),3.71(dd,J＝10.5,8.1Hz,1H),2.71-2.59(m,2H),2.39-2.28(m,2H),1.93-1.79(m,2H),1.71(dd,J＝12.7,6.3Hz,1H),1.67-1.55(m,4H),1.53(d,J＝5.5Hz,3H),1.49-1.42(m,1H),1.42-1.32(m,2H),1.29(s,3H),1.24(d,J＝15.0Hz,1H),1.15(d,J＝12.8Hz,1H),1.09(s,3H),0.94(d,J＝7.0Hz,3H),0.91(d,J＝6.4Hz,3H),0.76(t,J＝12.2Hz,1H)；MS:MS m/z 854.5(M++1)。
化合物1186的制备
使用1,7-二氟-6-甲氧基异喹啉和上述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1186。
化合物1186：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 854.5(M++1)。
化合物1187的制备
使用1,7-二氟-3,6-二甲氧基异喹啉和上述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1187。
化合物1187：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ10.38(s,1H),7.67-7.60(m,1H),6.98(d,J＝7.7Hz,1H),6.61(宽单峰,1H),6.51(s,1H),5.89(宽单峰,1H),5.64-5.57(m,1H),5.29(d,J＝7.9Hz,1H),4.99(t,J＝10.0Hz,1H),4.64(d,J＝10.7Hz,1H),4.48(宽单峰,1H),4.17-4.02(m,3H),4.01(s,3H),3.99(s,3H),2.81-2.68(m,2H),2.54(d,J＝8.5Hz,1H),2.36-2.25(m,1H),1.99-1.90(m,3H),1.85-1.78(m,1H),1.55-1.50(m,4H),1.46(s,3H),1.45-1.40(m,1H),1.40-1.27(m,4H),1.23(dd,J＝8.3,4.5Hz,1H),1.12(t,J＝12.2Hz,1H),0.99(d,J＝6.5Hz,3H),0.93-0.82(m,6H)；MS:MS m/z884.5(M++1)。
化合物1188的制备
使用1,7-二氟-3,6-二甲氧基异喹啉和上述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1188。
化合物1188：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.08(s,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(d,J＝11.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),6.69(s,1H),5.79(宽单峰,1H),5.57-5.50(m,1H),4.99(t,J＝9.8Hz,1H),4.56-4.48(m,2H),3.96(s,3H),3.95-3.91(m,2H),3.90(s,3H),2.75-2.62(m,2H),2.39-2.28(m,2H),1.94(d,J＝13.1Hz,2H),1.65-1.55(m,3H),1.55-1.49(m,2H),1.49-1.42(m,3H),1.41(s,3H),1.32(s,3H),1.31-1.23(m,1H),1.18(宽单峰,1H),1.10(s,3H),1.03(t,J＝12.4Hz,1H),0.93(d,J＝6.1Hz,3H),0.90(宽单峰,2H),0.76(t,J＝7.5Hz,3H)；MS:MS m/z 880.6(M++1)。
化合物1189的制备
使用1,7-二氟-3,6-二甲氧基异喹啉和上述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1189。
化合物1189：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基酯。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),9.08(s,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.56(d,J＝11.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),6.69-6.66(m,1H),5.78(宽单峰,1H),5.54(d,J＝6.7Hz,1H),4.99(t,J＝9.8Hz,1H),4.54-4.44(m,2H),3.99(d,J＝4.0Hz,2H),3.96(s,3H),3.95-3.91(m,1H),3.89(s,3H),3.59(d,J＝11.0Hz,1H),3.51-3.37(m,3H),2.75-2.68(m,1H),2.68-2.61(m,1H),2.36-2.23(m,3H),2.01(宽单峰,1H),1.92(宽单峰,1H),1.83-1.76(m,1H),1.70-1.59(m,3H),1.55-1.42(m,6H),1.41(s,3H),1.37(s,2H),1.29(d,J＝10.7Hz,2H),1.03(t,J＝12.2Hz,1H),0.93(d,J＝6.4Hz,3H),0.90(宽单峰,2H),0.76(t,J＝7.5Hz,3H)；MS:MS m/z 926.6(M++1)。
化合物1190的制备
使用1,7-二氟-6-甲氧基异喹啉和上述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1190。
化合物1190：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸2-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基酯。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),9.02(s,1H),7.98(d,J＝5.8Hz,1H),7.93(d,J＝7.9Hz,1H),7.69(d,J＝11.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.36(d,J＝5.8Hz,1H),5.81(宽单峰,1H),5.55-5.49(m,1H),5.01(t,J＝9.8Hz,1H),4.88-4.70(m,J＝11.3Hz,1H),4.58(d,J＝11.3Hz,1H),4.54-4.44(m,3H),3.99(s,3H),3.99-3.90(m,3H),3.75(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),3.61-3.55(m,1H),3.46-3.39(m,2H),2.71-2.58(m,2H),2.35-2.27(m,2H),2.22(d,J＝13.4Hz,1H),1.94-1.83(m,2H),1.81-1.60(m,3H),1.56-1.51(m,3H),1.51-1.34(m,3H),1.29-1.10(m,3H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H),0.76(t,J＝12.5Hz,1H)；MS:MS m/z 900.5(M++1)。
化合物1191的制备
使用1,7-二氟-6-甲氧基异喹啉和上述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1191。
化合物1191：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸2-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基酯。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ；MS:MS m/z 900.5(M++1)。
化合物1192的制备
使用1,7-二氟-6-甲氧基异喹啉和上述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1192。
化合物1192：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸2-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基酯。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.00(宽单峰,1H),9.08(宽单峰,1H),8.00-7.94(m,2H),7.68(d,J＝11.3Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.36(d,J＝5.8Hz,1H),5.83(宽单峰,1H),5.52(宽单峰,1H),5.00(宽单峰,1H),4.55-4.46(m,2H),3.99(s,3H),3.98-3.92(m,2H),3.59-3.54(m,1H),3.44-3.37(m,2H),2.70(宽单峰,1H),2.60(宽单峰,1H),2.39-2.27(m,2H),2.22(d,J＝13.1Hz,1H),2.00(宽单峰,1H),1.96-1.87(m,1H),1.80-1.73(m,1H),1.69-1.58(m,2H),1.56(宽单峰,1H),1.55-1.42(m,5H),1.41(s,4H),1.35(宽单峰,2H),1.28(宽单峰,1H),1.17(宽单峰,1H),1.02(t,J＝12.5Hz,1H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H),0.89(宽单峰,1H),0.83(d,J＝7.6Hz,1H),0.75(t,J＝7.5Hz,3H)；MS:MS m/z 896.7(M++1)。
化合物1193的制备
使用1-氟-3,6-二甲氧基异喹啉和上述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1193。
化合物1193：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.26(宽单峰,1H),9.04(宽单峰,1H),7.89-7.82(m,2H),7.14(d,J＝2.4Hz,1H),6.89(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.62(s,1H),5.77(宽单峰,1H),5.50(宽单峰,1H),4.99(宽单峰,1H),4.89-4.68(m,1H),4.59(d,J＝11.6Hz,1H),4.55-4.43(m,3H),3.93(dd,J＝8.2,4.9Hz,2H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),2.63(宽单峰,2H),2.51(宽单峰,3H),2.35-2.24(m,2H),1.98-1.85(m,2H),1.51(宽单峰,3H),1.44(宽单峰,2H),1.41(s,3H),1.34(宽单峰,2H),1.22(d,J＝11.0Hz,3H),1.16(s,3H),0.98(d,J＝11.3Hz,1H),0.92(d,J＝6.4Hz,2H),0.73(t,J＝7.3Hz,3H)；MS:MS m/z 884.7(M++1)。
化合物1194的制备
使用1-氟-3,6-二甲氧基异喹啉和上述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1194。
化合物1194：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 884.7(M++1)。
化合物1195的制备
使用6,8-二氟-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉和上述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1195。
化合物1195：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((8-氟-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.12(宽单峰,1H),8.92(宽单峰,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(d,J＝11.3Hz,1H),7.16(d,J＝7.9Hz,1H),5.64(宽单峰,1H),5.49(宽单峰,1H),5.09(宽单峰,1H),4.48(d,J＝11.3Hz,1H),4.44-4.39(m,1H),4.25(t,J＝5.2Hz,2H),3.98(s,3H),3.90-3.83(m,2H),2.83(宽单峰,3H),2.59(宽单峰,2H),2.31-2.20(m,2H),2.02(宽单峰,2H),1.95-1.83(m,2H),1.57(宽单峰,1H),1.49(宽单峰,3H),1.44(宽单峰,1H),1.40(s,3H),1.32(宽单峰,2H),1.15(s,3H),1.06(宽单峰,3H),1.03-0.93(m,3H),0.91(d,J＝6.7Hz,3H),0.72(t,J＝7.3Hz,3H)；MS:MS m/z 896.8(M++1)。
化合物1196的制备
使用6,8-二氟-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉和上述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1196。
化合物1196：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((8-氟-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.01(宽单峰,1H),9.07(宽单峰,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(d,J＝11.3Hz,1H),7.16(d,J＝7.9Hz,1H),5.64(宽单峰,1H),5.49(宽单峰,1H),5.00(宽单峰,1H),4.51-4.43(m,2H),4.27-4.21(m,2H),3.97(s,3H),3.85(d,J＝8.9Hz,1H),2.83(宽单峰,2H),2.59(宽单峰,2H),2.33-2.20(m,2H),2.02(d,J＝4.9Hz,2H),1.85(宽单峰,1H),1.80(d,J＝7.6Hz,1H),1.70-1.64(m,1H),1.58(宽单峰,1H),1.48(宽单峰,1H),1.43-1.40(m,1H),1.38(d,J＝5.8Hz,7H),1.35-1.29(m,2H),1.25(宽单峰,1H),1.20-1.13(m,1H),1.12(s,3H),0.90(d,J＝6.7Hz,3H),0.87(d,J＝6.1Hz,3H),0.85-0.80(m,2H),0.72(t,J＝12.1Hz,1H)；MS:MS m/z 896.7(M++1)。
化合物1197的制备
使用6,8-二氟-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉和上述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1197。
化合物1197：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((8-氟-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.65(d,J＝11.5Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),5.76(宽单峰,1H),5.57(td,J＝10.1,5.9Hz,1H),5.06(宽单峰,1H),4.72(d,J＝11.0Hz,1H),4.61(dd,J＝10.3,7.0Hz,1H),4.39-4.32(m,2H),4.05(s,1H),4.01(s,3H),3.97(dd,J＝11.8,3.3Hz,1H),2.92-2.86(m,2H),2.74-2.63(m,2H),2.40(ddd,J＝13.7,10.2,4.1Hz,2H),2.20-2.11(m,2H),2.00-1.90(m,2H),1.74(dd,J＝8.5,5.5Hz,1H),1.67-1.51(m,5H),1.50(s,3H),1.49-1.41(m,2H),1.40(s,4H),1.31-1.22(m,1H),1.18-1.10(m,1H),1.08(s,3H),0.99(d,J＝6.8Hz,3H),0.87-0.80(m,5H)；MS:MS m/z 910.9(M++1)。
化合物1198的制备
使用6,8-二氟-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉和上述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1198。
化合物1198：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((8-氟-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.64(d,J＝11.5Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),5.77(宽单峰,1H),5.58(td,J＝10.2,6.0Hz,1H),5.01(t,J＝9.5Hz,1H),4.72(d,J＝11.5Hz,1H),4.65-4.58(m,1H),4.40-4.32(m,2H),4.08-4.02(m,1H),4.01(s,3H),3.98(dd,J＝11.9,3.4Hz,1H),2.92-2.86(m,2H),2.75-2.65(m,2H),2.47-2.35(m,2H),2.20-2.11(m,2H),2.00-1.88(m,2H),1.75(dd,J＝8.3,5.5Hz,1H),1.65-1.58(m,2H),1.57(s,1H),1.56-1.53(m,2H),1.52(s,2H),1.51(s,3H),1.48(s,1H),1.44-1.36(m,2H),1.31(s,3H),1.30-1.21(m,1H),1.16-1.06(m,1H),1.00-0.97(m,5H),0.89-0.85(m,2H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H)；MS:MS m/z906.9(M++1)。
化合物1199的制备
使用4,6-二氟-2,7-二甲氧基喹啉和上述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1199。
化合物1199：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((6-氟-2,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.95(宽单峰,1H),9.08(宽单峰,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(d,J＝11.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),6.50(s,1H),5.50(宽单峰,1H),5.44(宽单峰,1H),5.00(宽单峰,1H),4.53(d,J＝11.6Hz,1H),4.46-4.41(m,1H),3.95(s,7H),3.90(t,J＝10.1Hz,2H),2.60(宽单峰,2H),2.33-2.21(m,2H),1.98-1.85(m,2H),1.57(宽单峰,2H),1.47(宽单峰,4H),1.41(s,3H),1.39(s,3H),1.32(宽单峰,1H),1.25(宽单峰,2H),1.18(s,3H),0.99(t,J＝12.4Hz,1H),0.91(d,J＝6.4Hz,3H),0.85(宽单峰,2H),0.74(t,J＝7.3Hz,3H)；MS:MS m/z 884.7(M++1)。
化合物1200的制备
使用4,6-二氟-2,7-二甲氧基喹啉和上述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1200。
化合物1200：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((6-氟-2,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.97(宽单峰,1H),9.06(宽单峰,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(d,J＝11.6Hz,1H),7.31(d,J＝7.9Hz,1H),6.50(s,1H),5.51(宽单峰,1H),5.44(宽单峰,1H),5.01(宽单峰,1H),4.55(d,J＝11.9Hz,1H),4.46-4.41(m,1H),3.95(s,6H),3.93-3.84(m,2H),2.62(d,J＝14.6Hz,2H),2.35-2.21(m,2H),1.92(d,J＝7.6Hz,2H),1.63-1.47(m,6H),1.44(宽单峰,3H),1.40(s,3H),1.33(宽单峰,1H),1.31(s,3H),1.23(宽单峰,2H),1.16(宽单峰,1H),1.07(s,3H),1.00(t,J＝12.1Hz,1H),0.92(d,J＝5.5Hz,3H),0.87(宽单峰,2H),0.74(t,J＝7.2Hz,3H)；MS:MS m/z 881.0(M++1)。
化合物1201的制备
使用4,6-二氟-2,7-二甲氧基喹啉和上述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1201。
化合物1201：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((6-氟-2,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.13(宽单峰,1H),8.93(宽单峰,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(d,J＝11.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),6.50(s,1H),5.50(宽单峰,1H),5.43(宽单峰,1H),5.09(宽单峰,1H),4.53(d,J＝11.6Hz,1H),4.42-4.37(m,1H),3.97-3.94(m,6H),3.92-3.83(m,2H),2.89(宽单峰,1H),2.60(宽单峰,2H),2.30-2.21(m,2H),1.97-1.86(m,2H),1.57(宽单峰,1H),1.53(宽单峰,2H),1.45(宽单峰,2H),1.42(s,3H),1.33(宽单峰,2H),1.20(s,3H),1.07(宽单峰,3H),0.97(d,J＝11.0Hz,3H),0.92(d,J＝6.7Hz,3H),0.73(t,J＝7.5Hz,3H)；MS:MS m/z 870.7(M++1)。
化合物1202的制备
使用4,6-二氟-2,7-二甲氧基喹啉和上述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1202。
化合物1202：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((6-氟-2,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.13(宽单峰,1H),8.93(宽单峰,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.53(d,J＝11.9Hz,1H),7.31(d,J＝7.9Hz,1H),6.50(s,1H),5.50(宽单峰,1H),5.43(宽单峰,1H),5.09(宽单峰,1H),4.54(d,J＝12.2Hz,1H),4.40(dd,J＝10.1,7.0Hz,1H),3.95(s,6H),3.94-3.84(m,3H),2.89(宽单峰,1H),2.62(d,J＝12.8Hz,2H),2.31-2.21(m,2H),1.91(宽单峰,2H),1.63-1.49(m,6H),1.44(宽单峰,2H),1.35(d,J＝15.9Hz,2H),1.31(s,3H),1.16(宽单峰,2H),1.08(s,3H),0.97(d,J＝10.4Hz,3H),0.92(d,J＝6.1Hz,3H),0.74(t,J＝7.3Hz,3H)；MS:MS m/z867.0(M++1)。
化合物1203的制备
使用4,6-二氟-2,7-二甲氧基喹啉和上述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1203。
化合物1203：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-氟-2,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.01(宽单峰,1H),9.12(宽单峰,1H),7.73(d,J＝8.9Hz,1H),7.63(d,J＝11.9Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),6.25(s,1H),5.78(宽单峰,1H),5.50(宽单峰,1H),4.99(宽单峰,1H),4.43(t,J＝8.5Hz,1H),4.33(d,J＝11.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.95(s,3H),2.60(宽单峰,1H),2.55(s,2H),2.27(宽单峰,2H),1.93-1.86(m,1H),1.83(d,J＝5.8Hz,1H),1.65-1.55(m,2H),1.47(d,J＝10.1Hz,1H),1.38(s,5H),1.32(s,4H),1.25(d,J＝9.5Hz,1H),1.20(s,3H),1.11(宽单峰,1H),0.90(d,J＝6.4Hz,4H),0.83(d,J＝6.1Hz,5H),0.70(t,J＝12.4Hz,1H)；MS:MS m/z 870.8(M++1)。
化合物1204的制备
使用4,6-二氟-2,7-二甲氧基喹啉和上述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1204。
化合物1204：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-氟-2,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),9.08(宽单峰,1H),7.63(d,J＝11.9Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),6.25(s,1H),5.78(宽单峰,1H),5.49(宽单峰,1H),5.03(宽单峰,1H),4.42(t,J＝8.1Hz,1H),4.30(d,J＝9.8Hz,1H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),2.27(宽单峰,2H),1.95-1.84(m,1H),1.80(宽单峰,1H),1.56(t,J＝19.7Hz,5H),1.46(宽单峰,1H),1.38(s,4H),1.35-1.25(m,2H),1.22(s,3H),1.18-1.13(m,1H),1.10(s,3H),0.90(d,J＝6.7Hz,3H),0.83(d,J＝5.8Hz,3H),0.70(t,J＝11.7Hz,1H)；MS:MS m/z 866.8(M++1)。
化合物1205的制备
使用1-氯-6-甲氧基异喹啉和上述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1205。
化合物1205：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ0.72-0.83(m,2H)0.88-0.94(m,1H)0.99(d,J＝7.02Hz,6H)1.05-1.13(m,2H)1.15(d,J＝10.07Hz,2H)1.20(s,9H)1.35-1.40(m,2H)1.40-1.48(m,2H)1.48-1.51(m,1H)1.64-1.72(m,1H)1.72-1.86(m,1H)1.92-1.99(m,2H)2.21-2.36(m,1H)2.44-2.56(m,1H)2.66-2.78(m,1H)2.86-2.97(m,1H)3.92(s,3H)3.99-4.09(m,1H)4.38-4.46(m,1H)4.71(d,J＝10.68Hz,1H)4.93(t,J＝9.92Hz,1H)5.51-5.65(m,1H)5.87-6.00(m,1H)7.01(s,1H)7.05(d,J＝8.55Hz,1H)7.16(d,J＝5.19Hz,1H)7.93(d,J＝5.80Hz,1H)8.03(d,J＝8.85Hz,1H)10.42(s,1H)；MS:MS m/z754.4(M++1)。
化合物1206的制备
使用1-氯-6-甲氧基异喹啉和上述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1206。
化合物1206：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 754.4(M++1)。
化合物1207的制备
使用1,7-二氯-4-甲氧基异喹啉和上述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1207。
化合物1207：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ0.74-0.84(m,2H)0.86(d,J＝6.41Hz,1H)0.88-0.94(m,1H)0.97(t,J＝5.95Hz,6H)1.06-1.16(m,9H)1.40-1.54(m,4H)1.64-1.71(m,1H)1.74-1.87(m,1H)1.88-1.99(m,2H)2.22-2.35(m,1H)2.43-2.54(m,1H)2.63-2.71(m,1H)2.75(q,J＝8.65Hz,1H)2.83-2.96(m,1H)3.89(t,J＝9.92Hz,1H)3.97-4.00(m,3H)4.01(d,J＝3.66Hz,1H)4.43-4.59(m,1H)4.67(d,J＝10.99Hz,1H)4.92(t,J＝9.31Hz,1H)5.49-5.59(m,1H)5.72-5.89(m,2H)7.40-7.52(m,1H)7.56-7.65(m,1H)7.98(d,J＝1.83Hz,1H)8.00-8.11(m,1H)10.42-10.57(m,1H)；MS:MS m/z 788.4(M++1)。
化合物1208的制备
使用1,7-二氯-4-甲氧基异喹啉和上述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1208。
化合物1208：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 788.3(M++1)。
化合物1209的制备
使用4-氟-2,7-二甲氧基喹啉和上述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1209。
化合物1209：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.98(宽单峰,1H),9.10(宽单峰,1H),7.88(d,J＝7.9Hz,1H),7.80(d,J＝9.5Hz,1H),7.12(宽单峰,1H),6.91(d,J＝7.3Hz,1H),6.42(s,1H),5.51(宽单峰,1H),5.43(宽单峰,1H),4.98(宽单峰,1H),4.55(d,J＝12.2Hz,1H),4.43(d,J＝7.6Hz,1H),3.95(s,3H),3.90(d,J＝11.0Hz,2H),3.86(s,3H),2.64(宽单峰,2H),2.33-2.21(m,2H),1.99-1.87(m,2H),1.59(宽单峰,1H),1.50(宽单峰,2H),1.41(d,J＝7.0Hz,6H),1.33(宽单峰,2H),1.25(d,J＝16.8Hz,3H),1.15(宽单峰,5H),1.00(宽单峰,1H),0.94-0.84(m,5H),0.73(t,J＝7.2Hz,3H)；MS:MS m/z 866.5(M++1)。
化合物1210的制备
使用4-氟-2,7-二甲氧基喹啉和上述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1210。
化合物1210：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.12(宽单峰,1H),8.95(宽单峰,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.12(宽单峰,1H),6.90(d,J＝8.9Hz,1H),6.41(s,1H),5.54-5.47(m,1H),5.42(宽单峰,1H),5.07(宽单峰,1H),4.54(d,J＝11.6Hz,1H),4.42-4.37(m,1H),3.95(s,3H),3.89(d,J＝9.5Hz,2H),3.86(s,3H),2.89(宽单峰,1H),2.61(宽单峰,2H),2.24(宽单峰,2H),1.91(宽单峰,2H),1.57(宽单峰,1H),1.52(宽单峰,2H),1.47-1.44(m,2H),1.41(宽单峰,4H),1.34(宽单峰,2H),1.22(d,J＝11.6Hz,1H),1.15(宽单峰,4H),1.08(宽单峰,3H),0.98(宽单峰,4H),0.92(d,J＝4.6Hz,4H),0.73(t,J＝7.3Hz,3H)；MS:MS m/z 862.6(M++1)。
化合物1211的制备
使用4-氟-2,7-二甲氧基喹啉和上述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1211。
化合物1211：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((2,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.13(宽单峰,1H),8.97(宽单峰,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.12(宽单峰,1H),6.90(d,J＝9.2Hz,1H),6.41(宽单峰,1H),5.51(d,J＝6.1Hz,1H),5.42(宽单峰,1H),5.06(t,J＝9.0Hz,1H),4.55(d,J＝12.2Hz,1H),4.40(宽单峰,1H),3.95(宽单峰,3H),3.90(宽单峰,2H),3.86(宽单峰,3H),2.90(宽单峰,1H),2.64(d,J＝7.3Hz,2H),2.25(d,J＝8.9Hz,2H),1.92(宽单峰,2H),1.58(宽单峰,1H),1.53(宽单峰,2H),1.42(宽单峰,5H),1.34(宽单峰,2H),1.23(宽单峰,1H),1.17(宽单峰,3H),1.09(宽单峰,3H),0.99(宽单峰,2H),0.92(宽单峰,3H),0.73(宽单峰,3H)；MS:MS m/z852.5(M++1)。
化合物1212的制备
使用4-氟-2,7-二甲氧基喹啉和上述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1212。
化合物1212：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((2,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.13(宽单峰,1H),8.91(宽单峰,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.12(宽单峰,1H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),6.41(s,1H),5.49(宽单峰,1H),5.42(宽单峰,1H),5.10(宽单峰,1H),4.54(d,J＝11.9Hz,1H),4.37(t,J＝8.2Hz,1H),3.98-3.82(m,8H),2.87(宽单峰,1H),2.61(宽单峰,2H),2.25(宽单峰,2H),1.92(宽单峰,2H),1.62-1.49(m,6H),1.44(宽单峰,3H),1.33(宽单峰,4H),1.23(宽单峰,1H),1.17(宽单峰,1H),1.09(宽单峰,4H),1.03-0.86(m,6H),0.74(t,J＝6.7Hz,3H)；MS:MS m/z 848.6(M++1)。
化合物1213的制备
使用4-氟-2,7-二甲氧基喹啉和上述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1213。
化合物1213：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.98(宽单峰,1H),9.10(宽单峰,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.12(宽单峰,1H),6.90(d,J＝8.9Hz,1H),6.40(s,1H),5.51(宽单峰,1H),5.43(宽单峰,1H),4.97(宽单峰,1H),4.55(d,J＝11.6Hz,1H),4.43(t,J＝8.9Hz,1H),3.95(s,3H),3.89(宽单峰,2H),3.86(宽单峰,3H),3.72(t,J＝8.7Hz,1H),2.64(宽单峰,2H),2.34-2.20(m,2H),1.85(宽单峰,2H),1.66(宽单峰,1H),1.59(宽单峰,1H),1.51(宽单峰,1H),1.46-1.43(m,1H),1.40(宽单峰,6H),1.35(宽单峰,2H),1.32-1.21(m,2H),1.18(宽单峰,3H),1.13(宽单峰,1H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H),0.90-0.88(m,4H),0.74(t,J＝12.7Hz,1H)；MS:MS m/z852.5(M++1)。
化合物1214的制备
使用4-氟-2,7-二甲氧基喹啉和上述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1214。
化合物1214：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.99(宽单峰,1H),9.08(宽单峰,1H),7.83(d,J＝8.9Hz,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.12(宽单峰,1H),6.89(d,J＝8.9Hz,1H),6.40(s,1H),5.52(宽单峰,1H),5.43(宽单峰,1H),4.98(宽单峰,1H),4.55(d,J＝11.3Hz,1H),4.41(d,J＝7.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.90(宽单峰,1H),3.86(s,3H),3.75-3.68(m,1H),2.70-2.58(m,2H),2.35-2.20(m,2H),1.89(宽单峰,1H),1.81(宽单峰,1H),1.64(宽单峰,1H),1.58(t,J＝19.4Hz,4H),1.50(宽单峰,1H),1.42(宽单峰,2H),1.40(宽单峰,4H),1.32(宽单峰,4H),1.23(宽单峰,1H),1.11(宽单峰,3H),0.94-0.85(m,8H),0.75(t,J＝11.9Hz,1H)；MS:MS m/z 848.6(M++1)。
化合物3193和化合物3194的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3193和3194：
化合物3193：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 812.6(M++1)。
化合物3194：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.09-11.00(m,1H),9.14-9.02(m,1H),7.91(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),7.12(d,J＝1.8Hz,1H),6.85(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.58(s,1H),5.80-5.74(m,1H),5.60-5.47(m,1H),5.03-4.90(m,1H),4.57(d,J＝9.8Hz,1H),4.45(t,J＝7.3Hz,1H),4.28(q,J＝6.7Hz,2H),3.96-3.90(m,1H),3.87(s,3H),3.74(dd,J＝10.4,8.5Hz,1H),2.78-2.57(m,2H),2.40-2.24(m,2H),1.97-1.77(m,2H),1.75-1.66(m,1H),1.63-1.56(m,1H),1.54-1.04(m,21H),0.97-0.82(m,8H),0.74(t,J＝12.1Hz,1H)；MS:MS m/z 812.6(M++1)。
化合物3195和化合物3196的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3195和3196：
化合物3195：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 826.6(M++1)。
化合物3196：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06(宽单峰,1H),9.08(宽单峰,1H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(d,J＝8.2Hz,1H),7.09(d,J＝2.1Hz,1H),6.84(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.56(s,1H),5.76(宽单峰,1H),5.61-5.48(m,1H),5.18-5.06(m,1H),5.02-4.90(m,1H),4.58(d,J＝11.3Hz,1H),4.46(t,J＝8.7Hz,1H),3.97-3.91(m,1H),3.86(s,3H),3.78-3.71(m,1H),2.77-2.57(m,2H),2.40-2.25(m,2H),1.97-1.78(m,2H),1.74-1.66(m,1H),1.64-1.58(m,1H),1.55-1.05(m,24H),0.98-0.85(m,8H),0.74(t,J＝12.8Hz,1H)；MS:MS m/z 826.6(M++1)。
化合物3197和化合物3198的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3197和3198：
化合物3197：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 866.5(M++1)。
化合物3198：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.12(宽单峰,1H),7.94-7.81(m,2H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),6.89(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.59(s,1H),5.77(宽单峰,1H),5.61-5.48(m,1H),4.98(t,J＝8.9Hz,1H),4.58-4.45(m,2H),4.34-4.23(m,2H),3.97-3.89(m,1H),3.87(s,3H),3.72(dd,J＝10.8,8.1Hz,1H),2.77-2.59(m,2H),2.41-2.26(m,2H),1.96-1.81(m,2H),1.75-1.66(m,1H),1.62(宽单峰,1H),1.57-1.09(m,18H),0.92(dd,J＝17.9,6.6Hz,8H),0.76(t,J＝12.1Hz,1H)；MS:MSm/z 866.6(M++1)。
化合物3199和化合物3200的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3199和3200：
化合物3199：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 862.6(M++1)。
化合物3200：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.12(宽单峰,1H),7.94-7.81(m,2H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),6.89(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.59(s,1H),5.77(宽单峰,1H),5.61-5.48(m,1H),4.98(t,J＝8.9Hz,1H),4.58-4.45(m,2H),4.34-4.23(m,2H),3.97-3.89(m,1H),3.87(s,3H),3.72(dd,J＝10.8,8.1Hz,1H),2.77-2.59(m,2H),2.41-2.26(m,2H),1.96-1.81(m,2H),1.75-1.66(m,1H),1.62(宽单峰,1H),1.57-1.09(m,18H),0.92(dd,J＝17.9,6.6Hz,8H),0.76(t,J＝12.1Hz,1H)；MS:MSm/z 862.6(M++1)。
化合物3201和化合物3202的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3201和3202：
化合物3201：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 880.7(M++1)。
化合物3202：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.12(s,1H),7.91-7.83(m,2H),7.11(d,J＝2.4Hz,1H),6.88(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.57(s,1H),5.77(宽单峰,1H),5.59-5.49(m,1H),5.12(双五重峰,J＝12.2,6.0Hz,1H),4.98(t,J＝9.9Hz,1H),4.59-4.44(m,2H),3.94(dd,J＝12.1,4.1Hz,1H),3.86(s,3H),3.72(dd,J＝10.7,7.9Hz,1H),2.73-2.57(m,2H),2.41-2.24(m,2H),1.97-1.79(m,2H),1.74-1.65(m,1H),1.65-1.59(m,1H),1.57-1.08(m,21H),0.92(dd,J＝19.1,6.6Hz,8H),0.76(t,J＝12.7Hz,1H)；MS:MS m/z 880.7(M++1)。
化合物3203和化合物3204的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3203和3204：
化合物3203：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 876.6(M++1)。
化合物3204：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.10(s,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.11(d,J＝2.1Hz,1H),6.86(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.57(s,1H),5.77(宽单峰,1H),5.61-5.48(m,1H),5.12(七重峰,J＝6.2Hz,1H),4.98(t,J＝9.9Hz,1H),4.60-4.42(m,2H),3.95(dd,J＝11.3,3.4Hz,1H),3.86(s,3H),3.74(dd,J＝10.4,8.5Hz,1H),2.77-2.67(m,1H),2.62(dd,J＝13.4,7.3Hz,1H),2.42-2.24(m,2H),2.01-1.79(m,2H),1.75-1.05(m,26H),0.92(dd,J＝16.5,6.7Hz,8H),0.76(t,J＝12.5Hz,1H)；MS:MS m/z 876.6(M++1)。
化合物3205和化合物3206的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3205和3206：
化合物3205：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(二甲基氨基)-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z825.5(M++1)。
化合物3206：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(二甲基氨基)-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(宽单峰,1H),9.09(宽单峰,1H),7.89(d,J＝9.2Hz,1H),7.45(s,1H),7.20(d,J＝9.2Hz,1H),7.09(dd,J＝9.3,2.3Hz,1H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),5.74(宽单峰,1H),5.61-5.46(m,1H),4.97(t,J＝9.8Hz,1H),4.53(d,J＝10.7Hz,1H),4.48-4.37(m,1H),4.03-3.87(m,5H),3.09-3.02(m,6H),2.79-2.55(m,2H),2.44-2.19(m,2H),2.04-1.84(m,2H),1.68-0.68(m,31H)；MS:MS m/z825.5(M++1)。
化合物3207和化合物3208的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3207和3208：
化合物3207：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(二甲基氨基)-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 879.6(M++1)。
化合物3208：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(二甲基氨基)-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.13(s,1H),7.86(d,J＝9.2Hz,2H),7.46(s,1H),7.12(dd,J＝9.3,2.6Hz,1H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),5.75(宽单峰,1H),5.61-5.47(m,1H),4.98(t,J＝9.9Hz,1H),4.57-4.40(m,2H),3.99-3.86(m,5H),3.10-3.00(m,6H),2.78-2.65(m,1H),2.64-2.55(m,1H),2.42-2.17(m,2H),2.05-1.82(m,2H),1.67-0.67(m,28H)；MS:MS m/z 879.6(M++1)。
化合物3209和化合物3210的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3209和3210：
化合物3209：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-氟-3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 804.5(M++1)。
化合物3210：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-氟-3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),9.04(宽单峰,1H),8.07(dd,J＝8.9,5.8Hz,1H),7.53(d,J＝10.4Hz,1H),7.26-7.10(m,2H),6.71(s,1H),5.80(宽单峰,1H),5.58-5.46(m,1H),4.99(t,J＝9.9Hz,1H),4.91-4.72(m,1H),4.70-4.42(m,3H),3.99-3.87(m,4H),3.77-3.66(m,1H),2.74-2.59(m,2H),2.41-2.22(m,2H),1.97-1.76(m,2H),1.73-1.63(m,1H),1.61-1.03(m,18H),0.99-0.84(m,6H),0.74(t,J＝12.1Hz,1H)；MS:MS m/z 804.5(M++1)。
化合物3211和化合物3212的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3211和3212：
化合物3211：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((6-氟-3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 800.5(M++1)。
化合物3212：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((6-氟-3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(宽单峰,1H),9.11(宽单峰,1H),8.05(dd,J＝9.0,6.0Hz,1H),7.53(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.16(td,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.72(s,1H),5.82(宽单峰,1H),5.62-5.47(m,1H),5.05-4.92(m,1H),4.64(d,J＝11.3Hz,1H),4.55-4.43(m,1H),4.01-3.85(m,5H),2.80-2.60(m,2H),2.42-2.25(m,2H),2.02-1.85(m,2H),1.69-0.67(m,31H)；MS:MS m/z800.5(M++1)。
化合物3213和化合物3214的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3213和3214：
化合物3213：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-氟-3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 858.6(M++1)。
化合物3214：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-氟-3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),9.07(s,1H),8.05(dd,J＝9.2,5.8Hz,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),7.21(td,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.72(s,1H),5.81(宽单峰,1H),5.60-5.45(m,1H),5.00(t,J＝9.8Hz,1H),4.91-4.71(m,1H),4.66-4.45(m,3H),3.97-3.90(m,4H),3.70(dd,J＝10.7,7.9Hz,1H),2.70-2.60(m,2H),2.41-2.24(m,2H),1.96-1.78(m,2H),1.74-1.64(m,1H),1.62-1.04(m,15H),0.97-0.86(m,6H),0.76(t,J＝12.1Hz,1H)；MS:MS m/z858.7(M++1)。
化合物3215和化合物3216的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3215和3216：
化合物3215：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((6-氟-3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 850.7(M++1)。
化合物3216：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((6-氟-3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(宽单峰,1H),9.12(宽单峰,1H),8.03(dd,J＝9.2,5.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),7.19(td,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.73(s,1H),5.82(宽单峰,1H),5.62-5.48(m,1H),5.10-4.91(m,1H),4.58(d,J＝11.3Hz,1H),4.52(dd,J＝9.9,6.9Hz,1H),3.97(dd,J＝11.4,3.2Hz,1H),3.94-3.87(m,4H),2.76-2.61(m,2H),2.43-2.28(m,2H),2.00-1.88(m,2H),1.70-0.84(m,28H),0.75(t,J＝7.3Hz,3H)；MS:MS m/z 850.6(M++1)。
化合物3217和化合物3218的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3217和3218：
化合物3217：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-氟-3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 854.7(M++1)。
化合物3218：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-氟-3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),9.04(宽单峰,1H),8.05(dd,J＝9.0,6.0Hz,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.55(dd,J＝10.5,2.3Hz,1H),7.19(td,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.72(s,1H),5.80(宽单峰,1H),5.64-5.44(m,1H),5.00(t,J＝9.3Hz,1H),4.90-4.72(m,1H),4.66-4.42(m,3H),4.01-3.87(m,4H),3.71(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.74-2.60(m,2H),2.40-2.24(m,2H),1.98-1.76(m,2H),1.74-1.08(m,16H),1.01(s,3H),0.92(dd,J＝19.7,6.6Hz,6H),0.76(t,J＝11.6Hz,1H)；MS:MSm/z 854.7(M++1)。
化合物3219和化合物3220的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3219和3220：
化合物3219：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((6-氟-3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 854.7(M++1)。
化合物3220：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((6-氟-3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.03(宽单峰,1H),9.14(宽单峰,1H),8.03(dd,J＝9.2,5.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.55(dd,J＝10.5,2.3Hz,1H),7.21(td,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.73(s,1H),5.83(宽单峰,1H),5.61-5.48(m,1H),4.98(t,J＝9.5Hz,1H),4.64-4.50(m,2H),4.03-3.83(m,5H),2.73-2.60(m,2H),2.40-2.24(m,2H),2.02-1.84(m,2H),1.68-0.79(m,25H),0.74(t,J＝7.5Hz,3H)；MS:MS m/z 854.6(M++1)。
化合物3221和化合物3222的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3221和3222：
化合物3221：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 870.7(M++1)。
化合物3222：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.00(宽单峰,1H),9.12(宽单峰,1H),8.06-7.96(m,2H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.52(s,1H),7.36(d,J＝5.8Hz,1H),5.86(宽单峰,1H),5.58-5.44(m,J＝5.8Hz,1H),5.04-4.92(m,1H),4.62-4.46(m,2H),3.99(s,3H),3.93(d,J＝8.5Hz,1H),3.85(t,J＝9.9Hz,1H),2.74-2.57(m,2H),2.39-2.24(m,2H),2.00-1.82(m,2H),1.66-0.75(m,25H),0.71(t,J＝7.3Hz,3H)；MS:MS m/z870.6(M++1)。
化合物3223和化合物3224的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3223和3224：
化合物3223：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 866.7(M++1)。
化合物3224：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.03(宽单峰,1H),9.11(宽单峰,1H),8.06-7.97(m,2H),7.61(d,J＝8.9Hz,1H),7.53(s,1H),7.36(d,J＝5.8Hz,1H),5.86(宽单峰,1H),5.59-5.45(m,J＝6.4Hz,1H),5.08-4.93(m,1H),4.63-4.46(m,2H),3.99(s,3H),3.97-3.80(m,2H),2.77-2.57(m,2H),2.32(d,J＝9.8Hz,2H),1.91(d,J＝5.2Hz,2H),1.67-0.67(m,31H)；MS:MS m/z 866.8(M++1)。
化合物3225和化合物3226的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3225和3226：
化合物3225：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 852.8(M++1)。
化合物3226：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.03(宽单峰,1H),9.13(宽单峰,1H),8.06-7.97(m,2H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(s,1H),7.36(d,J＝5.8Hz,1H),5.82(宽单峰,1H),5.77-5.47(m,2H),5.09-4.93(m,1H),4.65-4.52(m,2H),3.98(s,3H),3.91(d,J＝8.9Hz,1H),3.85-3.76(m,1H),2.75-2.57(m,2H),2.38-2.22(m,2H),2.00-1.81(m,2H),1.67-0.62(m,28H)；MS:MS m/z 852.8(M++1)。
化合物4240的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4001所述的通用程序来制备化合物4240。
化合物4240：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((7-氟-6-甲氧基-4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.73-7.79(m,2H)7.59(d,J＝8.28Hz,1H)5.86(宽单峰,1H)5.60-5.67(m,1H)5.05(t,J＝9.91Hz,1H)4.75(d,J＝11.04Hz,1H)4.59-4.66(m,1H)4.02-4.11(m,5H)3.92-4.00(m,5H)3.10(d,J＝4.27Hz,5H)2.94(t,J＝4.77Hz,2H)2.68-2.77(m,3H)2.42(宽单峰,2H)1.96(d,J＝11.04Hz,3H)1.75-1.83(m,1H)1.51-1.64(m,6H)1.26-1.38(m,5H)0.99-1.20(m,9H)0.79-0.89(m,4H)；19FNMR:δppm-85.01(1F).MS:MS m/z 871.7(M++1)。
化合物4241的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4241。
化合物4241：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.17(d,J＝9.03Hz,1H)7.96(s,1H)7.45(s,1H)7.17-7.25(m,1H)5.89(宽单峰,1H)5.63(d,J＝5.77Hz,1H)4.97-5.04(m,1H)4.67(d,J＝10.04Hz,1H)3.99-4.08(m,6H)3.08(s,8H)2.68-2.77(m,3H)2.38-2.49(m,3H)1.94-2.03(m,3H)1.78(dd,J＝8.28,5.77Hz,1H)1.67(d,J＝10.29Hz,2H)1.57(dd,J＝9.29,5.27Hz,9H)1.40-1.46(m,2H)1.31(宽单峰,4H)1.13(t,J＝12.67Hz,1H)1.02(d,J＝6.78Hz,6H)0.81-0.91(m,4H).19F NMR:δppm-84.98(3F).MS:MS m/z 879.6(M++1)。
化合物4242的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成4001所述的通用程序来制备化合物4242。
化合物4242：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.31(d,J＝9.29Hz,1H)8.07(d,J＝9.03Hz,2H)7.61(s,1H)7.52(d,J＝2.26Hz,1H)7.37(dd,J＝9.29,2.51Hz,1H)7.15-7.30(m,2H)5.87(宽单峰,1H)5.64(t,J＝10.16,5.77Hz,1H)4.94-5.08(m,1H)4.61-4.79(m,1H)4.15(dd,J＝12.05,3.01Hz,1H)3.96-4.09(m,4H)3.82(d,J＝10.79Hz,1H)3.50(t,J＝1.63Hz,1H)3.35-3.40(m,1H)3.05-3.21(m,1H)2.90(dd,J＝13.93,6.90Hz,1H)2.55-2.79(m,2H)2.43(d,J＝13.05Hz,1H)1.90-2.05(m,7H)1.76-1.90(m,12H)1.65-1.75(m,1H)1.59(dd,J＝9.54,5.52Hz,1H)1.53-1.56(m,1H)1.39-1.49(m,6H)1.15-1.39(m,2H)1.09-1.13(m,1H)0.98-1.07(m,5H)0.76-0.94(m,3H).MS:MS m/z902.4(M++1)。
化合物4243的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4243。
化合物4243：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((7-氟-6-甲氧基-4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.72-7.80(m,2H)7.60(d,J＝8.28Hz,1H)5.87-5.87(m,1H)5.82-5.88(m,1H)5.57-5.66(m,1H)5.04(t,J＝10.04Hz,1H)4.72(d,J＝11.54Hz,1H)4.64(dd,J＝10.04,7.03Hz,1H)4.03-4.08(m,4H)3.93-3.99(m,4H)3.06-3.11(m,4H)2.90-2.97(m,1H)2.67-2.78(m,4H)2.36-2.49(m,2H)1.93-2.04(m,2H)1.79(dd,J＝8.16,5.65Hz,1H)1.59(dd,J＝9.41,5.40Hz,4H)1.29-1.39(m,6H)0.98-1.16(m,12H)0.84(t,J＝7.28Hz,3H).19F NMR:δppm-85.04(3F)-134.37(1F).MS:MS m/z 923.2(M+-1)。
化合物4244的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4244。
化合物4244：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm.99(d,J＝9.04Hz,1H)7.37(m,2H)6.01(宽单峰,1H)5.62(宽单峰,1H)5.00(m,1H)4.91(s,1H)4.80(m,1H)4.02(m,4H)3.40(m,1H)3.28(dt,J＝3.39,1.57Hz,2H)2.70(m,2H)2.47(m,2H)2.00(d,J＝13.05Hz,2H)1.77(m,1H)1.67(d,J＝10.79Hz,1H)1.52(m,8H)1.25(m,6H)1.12(m,4H)1.01(d,J＝6.27Hz,2H)0.90(宽单峰,2H)0.80(t,J＝7.28Hz,2H).19F NMR:δppm-68.71(3F)-85.14(3F).MS:MS m/z 905.8(M++1)。
化合物4245的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成4001所述的通用程序来制备化合物4245。
化合物4245：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-甲氧基-2-(1H-吡唑-1-基)喹啉-4-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.04(s,1H)8.81(d,J＝2.64Hz,1H)8.08(d,J＝9.25Hz,1H)7.88(s,1H)7.57(s,1H)7.36(d,J＝2.17Hz,1H)6.97-7.15(m,1H)6.64(s,1H)5.63(宽单峰,2H)4.94-5.14(m,2H)4.50-4.70(m,1H)4.04-4.23(m,2H)3.97(s,3H)3.56(t,J＝3.28,1.62Hz,1H)3.09(d,J＝3.28,1.62Hz,1H)2.80-2.93(m,1H)2.73(d,J＝9.35Hz,1H)2.32-2.57(m,2H)1.90-2.08(m,2H)1.76(dd,J＝8.45,5.71Hz,1H)1.52-1.66(m,6H)1.52(s,4H)1.43(dd,J＝9.63,4.34Hz,2H)1.31(s,2H)1.18(s,5H)1.02(d,J＝6.52Hz,2H)0.76-0.94(m,3H).MS:MS m/z 849.02(M++1)。
化合物4246的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4246。
化合物4246：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-甲氧基-2-(1H-吡唑-1-基)喹啉-4-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.80(d,J＝2.01Hz,1H)8.05(d,J＝9.03Hz,1H)7.86(s,1H)7.56(s,1H)7.29-7.42(m,2H)7.07(dd,J＝9.16,2.38Hz,1H)6.48-6.72(m,1H)5.62(宽单峰,2H)4.94-5.12(m,1H)4.66(dd,J＝10.04,7.28Hz,1H)4.02-4.26(m,2H)3.97(s,3H)3.50(d,J＝1.51Hz,1H)3.01-3.23(m,1H)2.84(dd,J＝14.30,7.53Hz,1H)2.64-2.79(m,1H)2.39-2.60(m,1H)1.90-2.14(m,2H)1.77(dd,J＝8.41,5.65Hz,1H)1.56-1.71(m,4H)1.53(s,4H)1.37-1.47(m,3H)1.21-1.33(m,1H)1.14-1.23(m,1H)1.12(s,1H)1.02(d,J＝6.78Hz,2H)0.76-0.98(m,3H).MS:MS m/z 902.4(M++1)。
化合物4247的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4247。
化合物4247：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.31(d,J＝9.29Hz,1H)8.07(m,2H)7.61(m,2H)7.37(t,J＝9.29Hz,1H)7.15-7.30(d,J＝9.29Hz,1H,)5.87(宽单峰,1H)5.64(t,J＝10.16,5.77Hz,1H)4.94-5.08(m,1H)4.61-4.79(m,1H)4.15(dd,J＝12.05,3.01Hz,1H)3.96-4.09(m,2H)3.82(d,J＝10.79Hz,1H)3.50(t,J＝1.63Hz,1H)3.35-3.40(m,1H)3.05-3.21(m,1H)2.90(dd,J＝13.93,6.90Hz,1H)2.55-2.79(m,2H)2.43(d,J＝13.05Hz,1H)1.90-2.05(m,11H)1.76-1.90(m,6H)1.65-1.75(m,1H)1.59(dd,J＝9.54,5.52Hz,1H)1.53-1.56(m,1H)1.39-1.49(m,6H)1.15-1.39(m,2H)1.09-1.13(m,1H)0.98-1.07(m,5H)0.76-0.94(m,3H).MS:MS m/z974.73(M++1)。
化合物4249的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4249。
化合物4249：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.05(d,J＝9.03Hz,1H)7.53(s,1H)7.44(d,J＝2.51Hz,1H)7.28(d,J＝8.78Hz,1H)7.15(dd,J＝9.16,2.64Hz,1H)5.81(宽单峰,1H)5.60-5.67(m,1H)5.04(t,J＝9.91Hz,2H)4.75(s,1H)4.64(d,J＝3.01Hz,1H)4.24(q,J＝7.03Hz,3H)4.03-4.10(m,2H)3.94-4.01(m,6H)2.94(td,J＝8.41,4.02Hz,2H)2.69-2.77(m,3H)2.42(ddd,J＝13.80,10.16,4.14Hz,3H)1.94-2.02(m,2H)1.79(dd,J＝8.41,5.65Hz,2H)1.51-1.61(m,7H)1.32-1.40(m,6H)1.14-1.25(m,3H)0.83(t,J＝7.40Hz,3H).19F NMR:δppm-85.06(3F).MS:MS m/z866.7(M++1)。
化合物4250的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4001所述的通用程序来制备化合物4250。
化合物4250：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.11(s,1H)7.82(d,J＝9.03Hz,2H)7.23(m,3H)5.98(宽单峰,1H)5.63(m,1H)5.01(t,J＝9.91Hz,2H)4.62(m,3H)4.11(d,J＝11.04Hz,3H)3.96(s,5H)3.47(m,2H)2.72(m,3H)2.46(m,3H)1.99(m,3H)1.77(dd,J＝8.16,5.65Hz,2H)1.66(m,2H)1.56(m,13H)1.38(m,16H)1.13(m,14H)1.01(d,J＝6.78Hz,5H)0.88(m,9H).MS:MS m/z 825.69(M++1)。
化合物4251的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4001所述的通用程序来制备化合物4251。
化合物4251：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.84(d,J＝9.29Hz,1H)7.29(d,J＝2.76Hz,1H)7.23(dd,J＝9.03,2.76Hz,1H)5.96(宽单峰,1H)5.64(m,1H)5.02(t,J＝10.04Hz,2H)4.66(m,3H)4.09(dd,J＝11.54,3.51Hz,3H)3.97(s,3H)3.44(m,4H)2.73(m,2H)2.48(m,2H)1.99(m,2H)1.78(dd,J＝8.53,5.52Hz,1H)1.67(dd,J＝9.54,4.77Hz,1H)1.56(m,8H)1.37(m,14H)1.13(m,4H)1.02(d,J＝6.53Hz,3H)0.89(m,6H).MS:MS m/z 879.72(M++1)。
化合物4252的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4252。
化合物4252：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.01(s,1H)8.17(dd,J＝8.28,1.00Hz,2H)7.67-7.86(m,4H)7.48(t,J＝8.03Hz,2H)7.29(d,J＝8.53Hz,1H)5.85(宽单峰,2H)5.63(t,J＝10.23,5.65Hz,2H)5.04(t,J＝9.91Hz,2H)4.77(s,1H)4.66(dd,J＝10.04,7.03Hz,2H)3.89-4.11(m,5H)2.88-3.04(m,2H)2.68-2.84(m,4H)2.44(dd,J＝13.87,4.02Hz,4H)1.89-2.11(m,4H)1.79(dd,J＝8.28,5.52Hz,2H)1.44-1.74(m,5H)1.23-1.42(m,5H)1.03-1.23(m,6H)0.72-1.01(m,2H).MS:MS m/z856.2(M++1)。
化合物4253的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4253。
化合物4253：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.17(dd,J＝8.28,1.26Hz,1H)7.76-7.82(m,1H)7.73(s,1H)7.49(d,J＝8.03Hz,1H)5.85(宽单峰,1H)5.63(d,J＝6.02Hz,1H)5.01(宽单峰,1H)4.79(d,J＝12.05Hz,1H)4.67(dd,J＝10.16,7.15Hz,1H)4.00-4.08(m,2H)3.96-3.99(m,3H)2.70-2.80(m,2H)2.45(ddd,J＝13.93,10.16,4.02Hz,2H)1.92-2.04(m,2H)1.78(dd,J＝8.28,5.52Hz,1H)1.54-1.70(m,6H)1.40-1.47(m,2H)1.28-1.39(m,5H)1.05-1.20(m,2H)1.02(d,J＝6.53Hz,3H)0.87-0.95(m,5H)0.83(s,3H).MS:MS m/z 871.9(M++1)。
化合物4254的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4254。
化合物4254：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((6-甲氧基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.11(d,J＝9.29Hz,1H)7.75(s,1H)7.44(s,1H)7.15(dd,J＝9.03,2.51Hz,1H)5.86(宽单峰,1H)5.63(td,J＝10.16,5.77Hz,1H)4.99-5.03(m,1H)4.75(d,J＝11.54Hz,1H)4.65(dd,J＝10.04,7.03Hz,1H)4.05(d,J＝11.54Hz,2H)3.98(s,4H)3.63-3.67(m,1H)2.70-2.76(m,2H)2.39-2.46(m,2H)1.98(t,J＝11.92Hz,3H)1.77(dd,J＝8.41,5.65Hz,1H)1.64-1.69(m,2H)1.51-1.60(m,10H)1.41-1.47(m,2H)1.30-1.38(m,5H)1.08-1.18(m,2H)0.97-1.04(m,8H)0.80-0.90(m,7H).19F NMR:δppm-85.01(3F).MS:MS m/z 996.2(M++1)。
化合物4256的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4001所述的通用程序来制备化合物4256。
化合物4256：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-氯-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 815.2(M++1)。
化合物4257的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4257。
化合物4257：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-氯-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.13(s,1H)7.79(d,J＝9.03Hz,2H)5.93(宽单峰,2H)5.63(td,J＝10.16,6.02Hz,2H)5.01(t,J＝10.04Hz,2H)4.81(m,2H)4.68(dd,J＝9.79,7.03Hz,2H)4.06(dd,J＝11.67,3.39Hz,2H)3.97(m,3H)2.73(m,2H)2.46(m,2H)1.98(m,2H)1.77(dd,J＝8.41,5.65Hz,1H)1.67(m,1H)1.50(m,8H)1.26(m,5H)1.12(t,J＝12.05Hz,1H)1.01(d,J＝6.78Hz,2H)0.90(m,2H)0.81(t,J＝7.53Hz,2H).19F NMR:δppm-85.07(3F).MS:MS m/z 869.2(M+-1)。
化合物4259的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4259。
化合物4259：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.13(s,1H)7.83(d,J＝9.03Hz,1H)7.27(d,J＝2.76Hz,1H)7.22(dd,J＝9.03,3.01Hz,1H)5.94(宽单峰,1H)5.63(td,J＝10.29,5.52Hz,1H)5.01(t,J＝9.91Hz,1H)4.65(m,2H)4.09(dd,J＝11.80,3.51Hz,1H)3.95(m,3H)3.85(d,J＝10.79Hz,1H)3.44(五重峰,J＝6.90Hz,1H)2.73(m,2H)2.46(m,2H)1.93(m,2H)1.79(m,2H)1.66(m,1H)1.55(m,5H)1.43(m,3H)1.34(m,10H)1.22(m,4H)0.99(dd,J＝17.57,6.78Hz,6H)0.88(m,4H).19FNMR:δppm-85.07(3F).MS:MS m/z 865.2(M++1)。
化合物4260的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4001所述的通用程序来制备化合物4260。
化合物4260：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.98(d,J＝8.78Hz,3H)7.79(d,J＝9.29Hz,1H)7.32-7.44(m,3H)7.02(d,J＝8.78Hz,3H)6.03(宽单峰,1H)4.74(dt,J＝12.11,6.12Hz,3H)4.56(d,J＝7.78Hz,2H)4.10(d,J＝9.29Hz,1H)3.96(s,4H)3.79-3.86(m,1H)2.64(dd,J＝13.55,7.28Hz,2H)2.45(d,J＝14.31Hz,3H)1.99(宽单峰,1H)1.71-1.89(m,4H)1.46-1.59(m,8H)1.29-1.37(m,5H)0.95-1.07(m,20H).MS:MS m/z 903.86(M++1)。
化合物4261的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4261。
化合物4261：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.93-8.03(m,2H)7.81(d,J＝9.04Hz,1H)7.34-7.47(m,3H)6.97-7.09(m,2H)6.04(宽单峰,1H)5.64(d,J＝4.52Hz,1H)4.63(dd,J＝10.04,7.28Hz,1H)4.08(d,J＝8.28Hz,1H)3.92-4.02(m,4H)3.79-3.88(m,1H)2.61-2.78(m,3H)2.41-2.52(m,2H)1.62-1.72(m,2H)1.45-1.57(m,6H)1.38(dd,J＝6.02,4.27Hz,8H)1.16-1.28(m,4H)0.93-1.07(m,11H).19F NMR:δppm-85.11(1F).MS:MS m/z 957.78(M++1)。
化合物4262的制备
使用3-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉和本申请所述中间体并按照针对合成4001所述的通用程序来制备化合物4262。
化合物4262：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((3-羟基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm12.24(s,1H)11.19(s,1H)9.07(s,1H)6.84-7.39(m,4H)5.69(宽单峰,1H)5.36-5.61(m,1H)5.02(t,J＝9.91Hz,1H)4.28-4.61(m,2H)3.58-4.08(m,4H)2.87-3.04(m,1H)2.63-2.82(m,1H)2.17-2.41(m,2H)1.63(dd,J＝8.28,5.27Hz,1H)1.33-1.57(m,11H)1.07-1.24(m,11H)0.90-1.07(m,6H)0.60-0.82(m,3H).MS:MS m/z 785.68(M++1)。
化合物4263的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4263。
化合物4263：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.88-8.07(m,1H)7.28-7.47(m,2H)6.00(宽单峰,1H)5.61(d,J＝6.02Hz,1H)4.76-4.82(m,1H)4.47-4.68(m,1H)3.89-4.14(m,5H)2.63-2.79(m,1H)2.35-2.60(m,2H)1.88-2.10(m,3H)1.69-1.84(m,1H)1.41-1.65(m,5H)1.29-1.40(m,7H)1.23-1.29(m,4H)1.19(s,3H)1.07-1.16(m,2H)1.02(d,J＝6.78Hz,4H)0.71-0.94(m,4H).MS:MS m/z 891.2(M++1)。
化合物4265的制备
在化合物4266的制备中分离出作为副产物的化合物4265。中间体用于2-氯-6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉的合成。
化合物4265：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((6-氟-3-羟基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.35(d,J＝7.03Hz,1H)7.01(d,J＝11.04Hz,1H)5.76(宽单峰,1H)5.54(宽单峰,1H)4.94(m,2H)4.81(m,2H)4.64(t,J＝8.28Hz,1H)4.58(s,1H)4.15(s,1H)4.02(d,J＝11.04Hz,2H)3.96(s,4H)3.76(m,1H)3.38(m,3H)3.28(m,1H)3.16(dt,J＝3.14,1.69Hz,1H)3.05(m,1H)2.51(m,7H)1.92(m,4H)1.43(m,10H)1.17(s,11H)1.00(m,9H)0.82(t,J＝7.53Hz,4H).19F NMR:δppm-134.97(1F).MS:MS m/z 801.2(M++1)。
化合物4266的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4001所述的通用程序来制备化合物4266。
化合物4266：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm.77(d,J＝11.04Hz,1H)7.56(d,J＝8.53Hz,1H)5.99(宽单峰,1H)5.63(td,J＝10.23,6.15Hz,1H)5.05(t,J＝9.79Hz,1H)4.93(m,2H)4.81(m,2H)4.63(dd,J＝9.79,7.03Hz,1H)4.14(m,3H)4.03(m,2H)3.39(m,4H)3.28(dt,J＝3.26,1.63Hz,1H)2.94(m,1H)2.71(m,2H)2.47(m,2H)1.97(m,2H)1.78(dd,J＝8.53,5.52Hz,1H)1.54(m,7H)1.31(m,3H)1.09(m,16H)0.87(m,4H).19F NMR:δppm-68.82(3F)-131.61(1F).MS:MS m/z 853.2(M++1)。
化合物4267的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4267。
化合物4267：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.79(d,J＝11.04Hz,1H)7.57(d,J＝8.53Hz,1H)5.99(宽单峰,1H)5.62(s,1H)5.05(s,1H)4.63(dd,J＝10.04,7.03Hz,1H)3.92-4.07(m,2H)4.13(s,3H)2.87-3.00(m,1H)2.65-2.78(m,3H)2.49(s,2H)1.98(宽单峰,2H)1.74-1.83(m,1H)1.43-1.68(m,7H)1.23-1.39(m,9H)1.01-1.16(m,8H)0.76-0.86(m,3H).19F NMR:δppm-68.84(3F)-85.10(3F)-131.31(1F).MS:MS m/z 854.91(M++1)。
化合物4268的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4268。
化合物4268：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.80(d,J＝11.04Hz,1H)7.58(d,J＝8.4Hz,1H)6.0(宽单峰,1H)5.63(m,1H)5.03(m,1H)4.66-4.64(m,2H)4.13(s,3H)4.0(m,2H)2.76(m,3H)2.5(m,2H)1.9(m,2H)1.85-1.70(m,2H)1.62-1.50(m,11H)1.52-1.30(m,8H)1.2-1.12(m,1H)0.95-0.70(m,9H).19F NMR:δppm-68.83(3F)-85.10(3F)-131.39(1F).MS:MS m/z 921.2(M+-1)。
化合物4269的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4269。
化合物4269：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(二乙基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.23(d,J＝9.04Hz,2H)7.54(宽单峰,1H)7.29(宽单峰,1H)5.98(宽单峰,1H)5.64(td,J＝10.04,6.27Hz,1H)5.02(t,J＝10.04Hz,2H)4.65-4.76(m,3H)4.00-4.08(m,4H)3.67(宽单峰,4H)2.70-2.80(m,3H)2.42-2.50(m,2H)1.96-2.04(m,2H)1.76-1.82(m,1H)1.64-1.69(m,1H)1.52-1.59(m,4H)1.40-1.46(m,2H)1.30(宽单峰,5H)1.12-1.19(m,6H)1.02(d,J＝6.53Hz,8H)0.81-0.92(m,6H).MS:MS m/z 907.4(M++1)。
化合物4270的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4001所述的通用程序来制备化合物4270。
化合物4270：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-氯-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.78(d,J＝9.29Hz,1H)7.35(m,2H)6.64(m,1H)5.92(宽单峰,1H)5.63(td,J＝10.10,5.90Hz,1H)5.05(m,1H)4.87-4.64(m,2H)4.12-3.90(m,6H)2.9(m,1H)2.8(m,2H)2.4(m,2H)2.05-1.90(m,3H)1.82-1.70(m,1H)1.72-1.5(m,8H)1.42-1.2(m,4H)1.22-1.10(m,14H)0.95-0.75(m,8H).MS:MS m/z 855.2(M+-1)。
化合物4271的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4271。
化合物4271：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-氯-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.09(s,1H)7.80(d,J＝9.29Hz,1H)7.36(d,J＝2.51Hz,1H)7.31(m,2H)5.92(宽单峰,1H)5.63(td,J＝10.10,5.90Hz,2H)5.05(t,J＝9.91Hz,2H)4.91(s,1H)4.81(m,3H)4.68(dd,J＝9.91,7.15Hz,2H)4.05(dd,J＝11.67,3.39Hz,2H)3.99(s,4H)3.96(s,1H)3.38(m,4H)3.28(dt,J＝3.26,1.63Hz,1H)2.95(m,2H)2.73(m,4H)2.46(m,4H)1.98(t,J＝11.67Hz,3H)1.79(dd,J＝8.41,5.65Hz,2H)1.56(m,11H)1.33(m,14H)1.10(m,12H)0.84(m,6H).MS:MS m/z855.2(M+-1)。
化合物4272的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4001所述的通用程序来制备化合物4272。
化合物4272：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.83(d,J＝8.8Hz,1H)7.27-7.19(m,2H)6.68(d,J＝9.2,1H)5.96(宽单峰,1H)5.66-5.59(m,1H)5.04(t,J＝10.04Hz,1H)4.69-4.58(m,2H)4.13-4.06(m,2H)3.95(s,3H)3.5-3.43(m,1H)2.94(tt,J＝8.00,4.80Hz,1H)2.75-2.68(m,2H)2.45(m,2H)1.98-1.95(m,2H)1.78(dd,J＝8.41,5.65Hz,1H)1.61-1.45(m,8H)1.35-1.28(m,11H)1.15-1.07(m,14H)1.07-095(m,5H)0.85-0.81(m,4H).MS:MS m/z 865.2(M+-1)。
化合物4273的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4273。
化合物4273：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.83(d,J＝9.03Hz,1H)7.28(d,J＝2.76Hz,1H)7.22(dd,J＝9.03,2.76Hz,1H)5.94(宽单峰,1H)5.63(td,J＝10.16,5.77Hz,1H)5.04(t,J＝10.04Hz,1H)4.64(m,2H)4.07(m,2H)3.95(m,3H)3.47(m,1H)2.94(tt,J＝8.00,4.80Hz,1H)2.72(m,2H)2.45(m,2H)2.01(m,2H)1.78(dd,J＝8.41,5.65Hz,1H)1.53(m,7H)1.30(m,12H)1.09(m,10H).19F NMR:δppm-85.06(3F).MS:MS m/z 865.2(M+-1)。
化合物4276的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4276。
化合物4276：1-(((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-6-((((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)羰基)氨基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-2-基)氧基)-6-甲氧基异喹啉-4-甲酸。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.07(s,1H)8.85(s,1H)8.51(s,1H)8.20(s,1H)7.92(s,1H)7.19(d,J＝9.29Hz,1H)5.99(宽单峰,1H)5.63(d,J＝6.78Hz,1H)5.02(t,J＝10.04Hz,1H)4.79-4.83(m,1H)4.68(宽单峰,1H)4.05(d,J＝4.52Hz,2H)3.98(s,3H)2.73-2.81(m,2H)2.46(d,J＝13.05Hz,2H)1.95-2.02(m,2H)1.73-1.80(m,2H)1.67(d,J＝10.79Hz,2H)1.51-1.60(m,6H)1.28-1.37(m,5H)1.13(宽单峰,1H)1.03(宽单峰,3H)0.94(m,4H)0.83(m,3H).MS:MS m/z880.2(M++1)。
化合物4277的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成4001所述的通用程序来制备化合物4277。
化合物4277：1-(((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-2-基)氧基)-6-甲氧基异喹啉-4-甲酸。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.81(s,1H)8.48(s,1H)8.18(s,1H)7.09-7.19(m,1H)5.93-6.00(m,1H)5.55-5.66(m,1H)4.99(t,J＝10.04Hz,1H)4.80(宽单峰,1H)4.62(dd,J＝10.16,7.15Hz,1H)4.00-4.09(m,2H)3.95(s,3H)2.64-2.79(m,2H)2.43(d,J＝10.04Hz,2H)1.95(d,J＝13.30Hz,2H)1.75(dd,J＝8.28,5.52Hz,1H)1.37-1.67(m,12H)1.03-1.18(m,10H)0.99(d,J＝6.53Hz,5H)0.78-0.89(m,3H).MS:MS m/z826.4(M++1)。
化合物4278的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成4001所述的通用程序来制备化合物4278。
化合物4278：1-(((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-2-基)氧基)-6-甲氧基异喹啉-4-甲酸。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.81(s,1H)8.47(d,J＝2.51Hz,1H)8.17(d,J＝9.03Hz,1H)7.13(dd,J＝9.16,2.38Hz,1H)5.96(宽单峰,1H)5.53-5.66(m,1H)5.02(t,J＝10.04Hz,1H)4.99(t,J＝10.04Hz,1H)4.80(宽单峰,1H)4.61(dd,J＝10.04,7.03Hz,1H)3.98-4.10(m,2H)3.96(s,3H)2.86-2.97(m,1H)2.63-2.78(m,2H)2.34-2.48(m,2H)1.87-2.02(m,2H)1.76(dd,J＝8.41,5.65Hz,1H)1.38-1.65(m,6H)1.15-1.35(m,2H)0.94-1.15(m,15H)0.82(t,J＝7.40Hz,3H).MS:MS m/z 812.2(M++1)。
化合物4279的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4279。
化合物4279：1-(((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-6-((((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)羰基)氨基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-2-基)氧基)-6-甲氧基异喹啉-4-甲酸。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.07(s,1H)8.85(s,1H)8.51(s,1H)8.20(s,1H)7.92(s,1H)7.19(d,J＝9.29Hz,1H)5.99(宽单峰,1H)5.63(d,J＝6.78Hz,1H)5.02(t,J＝10.04Hz,1H)4.79-4.83(m,1H)4.68(宽单峰,1H)4.05(d,J＝4.52Hz,2H)3.98(s,3H)2.73-2.81(m,2H)2.46(d,J＝13.05Hz,2H)1.95-2.02(m,2H)1.73-1.80(m,2H)1.67(d,J＝10.79Hz,2H)1.51-1.60(m,6H)1.28-1.37(m,5H)1.13(宽单峰,1H)1.03(宽单峰,3H)0.94(m,4H)0.83(m,3H).MS:MS m/z866.2(M++1)。
化合物4283的制备
方案：
按照针对合成3117所述的通用程序并使用本申请所述中间体来制备中间体((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤1：
向HCl的1,4-二噁烷溶液(4.0M,125mL)中加入((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯(4.8g,6.00mmol)。将溶液在室温搅拌1h。减压除去挥发物。用乙醚洗涤所得残余物，得到(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-7-乙基-2-((7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺HCl盐(3.85g,4.18mmol,69.7％产率)，其为固体。MS:MS m/z 700.56(M++1)。将化合物用于步骤2而无需进一步纯化。
步骤2：
在0℃向(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-7-乙基-2-((7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺HCl盐(0.05g,0.068mmol)在THF(2.5mL)中的搅拌溶液中先后加入N,N-二异丙基乙胺(0.059mL,0.340mmol)和三光气(6.05mg,0.020mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。向溶液中加入硫吗啉-1,1-二氧化物(9.18mg,0.068mmol)，然后将溶液搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释并用水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥；过滤；然后减压浓缩。通过HPLC来纯化所得残余物，得到化合物4283，其为固体(0.025g,42％产率)。
化合物4283：N-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)硫吗啉-4-甲酰胺-1,1-二氧化物。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.00(s,1H)8.18(dd,J＝9.16,5.40Hz,1H)7.83(dd,J＝9.79,2.51Hz,1H)7.50-7.59(m,2H)5.86(宽单峰,1H)5.64(d,J＝6.02Hz,1H)5.02(t,J＝10.04Hz,1H)4.77-4.82(m,1H)4.60(dd,J＝9.91,7.15Hz,1H)4.30(d,J＝11.29Hz,1H)4.00(d,J＝3.51Hz,4H)3.47-3.56(m,4H)3.12-3.22(m,4H)2.70-2.79(m,3H)2.39-2.51(m,2H)1.95-2.09(m,3H)1.78(dd,J＝8.41,5.65Hz,1H)1.62-1.69(m,4H)1.56(d,J＝4.02Hz,7H)1.41-1.48(m,3H)1.28-1.35(m,2H)1.17(t,J＝12.17Hz,1H)1.03(d,J＝6.78Hz,3H)0.81-0.95(m,6H).MS:MS m/z837.8(M++1)。
化合物4284的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成4283所述的通用程序来制备化合物4284。
化合物4284：N-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)吗啉-4-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.00(s,1H)8.18(dd,J＝9.16,5.40Hz,1H)7.83(dd,J＝9.79,2.51Hz,1H)7.50-7.59(m,2H)5.86(宽单峰,1H)5.64(d,J＝6.02Hz,1H)5.02(t,J＝10.04Hz,1H)4.77-4.82(m,1H)4.60(dd,J＝9.91,7.15Hz,1H)4.30(d,J＝11.29Hz,1H)4.00(d,J＝3.51Hz,4H)3.47-3.56(m,4H)3.12-3.22(m,4H)2.70-2.79(m,3H)2.39-2.51(m,2H)1.95-2.09(m,3H)1.78(dd,J＝8.41,5.65Hz,1H)1.62-1.69(m,4H)1.56(d,J＝4.02Hz,7H)1.41-1.48(m,3H)1.28-1.35(m,2H)1.17(t,J＝12.17Hz,1H)1.03(d,J＝6.78Hz,3H)0.81-0.95(m,6H).MS:MS m/z 813.6(M++1)。
化合物4289的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4289。
化合物4289：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.91(s,1H)7.78(d,J＝11.04Hz,2H)7.55(d,J＝8.28Hz,2H)5.97(宽单峰,2H)5.68(d,J＝8.53Hz,1H)4.71(dd,J＝9.29,7.53Hz,1H)4.60(d,J＝11.80Hz,1H)4.12(m,4H)4.02(d,J＝7.03Hz,1H)2.69(m,1H)2.52(m,3H)1.97(m,3H)1.72(m,1H)1.62(dd,J＝9.54,5.27Hz,3H)1.52(s,3H)1.42(m,3H)1.30(m,8H)1.20(m,1H)1.07(d,J＝6.78Hz,3H)0.92(d,J＝7.03Hz,3H)0.84(宽单峰,2H).19F NMR:δppm-69.63(3F)-85.88(3F)-132.29(1F).MS:MS m/z907.2(M+-1)。
化合物4290的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4290。
化合物4290：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm.91(s,1H)7.79(d,J＝11.29Hz,1H)7.55(d,J＝8.28Hz,1H)5.96(宽单峰,1H)5.61(d,J＝5.77Hz,1H)4.79(s,1H)4.62(m,1H)4.12(s,3H)4.05(dd,J＝11.92,2.89Hz,1H)3.73(d,J＝10.79Hz,1H)3.50(m,1H)3.15(m,1H)2.72(m,2H)2.48(m,2H)1.83(m,5H)1.59(m,2H)1.46(m,7H)1.31(s,1H)1.24(m,7H)1.01(d,J＝6.78Hz,3H)0.96(d,J＝6.53Hz,3H)0.83(m,3H).19F NMR:δppm-69.63(3F)-85.94(3F)-132.29(1F).MS:MS m/z907.2(M++1)。
化合物4292的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4292。
化合物4292：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,4-二氯-6-乙氧基喹啉-3-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.17(s,1H)7.83-7.90(m,1H)7.40-7.49(m,2H)5.53-5.64(m,2H)5.01(t,J＝10.04Hz,1H)4.69-4.80(m,1H)4.60(d,J＝11.04Hz,1H)4.50(s,1H)4.38(d,J＝12.05Hz,1H)4.25(q,J＝7.03Hz,2H)3.89-4.03(m,2H)2.64-2.81(m,2H)2.34-2.48(m,2H)1.92-2.04(m,2H)1.82(dd,J＝13.30,6.27Hz,1H)1.60-1.76(m,10H)1.42-1.57(m,5H)1.11-1.32(m,4H)0.99(dd,J＝8.78,6.78Hz,6H)0.81(t,J＝11.55Hz,1H).MS:MS m/z 923.7(M++1)。
化合物4296的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4296。
化合物4296：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基喹啉-3-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.10(s,1H)8.52(s,1H)7.98(宽单峰,1H)7.90(d,J＝9.54Hz,1H)7.33-7.41(m,1H)5.63(td,J＝10.16,5.77Hz,1H)5.44(宽单峰,1H)5.01(t,J＝10.04Hz,1H)4.79(d,J＝11.04Hz,1H)4.44-4.72(m,2H)4.24(q,J＝7.03Hz,1H)4.05(dd,J＝11.55,3.51Hz,1H)3.80-3.91(m,1H)3.48-3.55(m,1H)3.16(五重峰,J＝1.76Hz,1H)2.62-2.76(m,4H)2.37-2.56(m,4H)1.63-1.83(m,5H)1.56-1.62(m,2H)1.43-1.55(m,10H)1.30-1.36(m,6H)1.14-1.29(m,1H)0.94-1.07(m,1H)0.67-0.88(m,2H).MS:MS m/z 854.8(M++1)。
化合物4298的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4298。
化合物4298：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-氯-7-甲氧基喹啉-2-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.02(d,J＝9.04Hz,1H)7.34(d,J＝2.51Hz,1H)7.18(dd,J＝9.04,2.51Hz,1H)6.92(s,1H)5.93(宽单峰,1H)4.69(d,J＝12.05Hz,1H)4.59(宽单峰,1H)4.07(d,J＝11.04Hz,2H)3.98(s,3H)2.63(d,J＝6.02Hz,1H)2.42-2.48(m,1H)1.92-2.03(m,2H)1.74-1.81(m,1H)1.52-1.62(m,6H)1.42(宽单峰,2H)1.31(s,8H)1.08-1.17(m,8H)0.78-1.03(m,10H).MS:MS m/z867.9(M++1)。
化合物4300的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成4001所述的通用程序来制备化合物4300。
化合物4300：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-氯-7-甲氧基喹啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.01(d,J＝9.04Hz,1H)7.33(d,J＝2.51Hz,1H)7.17(dd,J＝9.04,2.51Hz,1H)6.90(s,1H)5.93(宽单峰,1H)5.63(d,J＝6.02Hz,1H)5.02(宽单峰,1H)4.48-4.70(m,2H)4.05-4.15(m,1H)3.98(s,3H)3.87(d,J＝10.54Hz,1H)3.45-3.56(m,1H)3.13-3.24(m,1H)2.60-2.82(m,2H)2.39-2.54(m,2H)1.97-2.04(m,1H)1.76-1.92(m,2H)1.58-1.64(m,1H)1.53(s,4H)1.30-1.34(m,1H)1.18(s,9H)1.06-1.12(m,1H)1.02(d,J＝7.03Hz,4H)0.97(d,J＝6.02Hz,4H)0.90(宽单峰,2H)0.74-0.84(m,2H).MS:MS m/z 799.9(M+-1)。
化合物4302的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4302。
化合物4302：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-氯-7-甲氧基喹啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.02(d,J＝9.04Hz,1H)7.34(d,J＝2.51Hz,1H)7.18(dd,J＝9.04,2.51Hz,1H)6.92(s,1H)5.91(宽单峰,1H)5.52-5.71(m,1H)5.02(t,J＝9.79Hz,1H)4.51-4.75(m,2H)4.06(dd,J＝11.55,4.02Hz,1H)3.98(s,3H)3.84(d,J＝11.04Hz,1H)2.56-2.84(m,2H)2.45(dd,J＝13.80,9.79,4.52Hz,2H)1.85-2.13(m,2H)1.78(dd,J＝8.28,5.77Hz,2H)1.57-1.71(m,2H)1.53-1.57(m,3H)1.38-1.50(m,3H)1.34(s,3H)1.22-1.32(m,4H)0.94-1.11(m,6H)0.77-0.94(m,6H).MS:MS m/z 855.8(M++1)。
化合物4304的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4001所述的通用程序来制备化合物4304。
化合物4304：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.60(d,J＝9.04Hz,1H)7.15(d,J＝2.51Hz,1H)7.04(dd,J＝8.78,2.76Hz,1H)5.97(宽单峰,1H)5.64(td,J＝10.04,6.02Hz,1H)4.93-5.14(m,1H)4.73(d,J＝12.05Hz,1H)4.58(dd,J＝9.79,7.28Hz,1H)4.01-4.14(m,1H)3.90(s,3H)3.21-3.29(m,6H)2.86-3.01(m,1H)2.64-2.78(m,2H)2.33-2.52(m,2H)1.88-2.06(m,2H)1.79(dd,J＝8.28,5.77Hz,1H)1.47-1.72(m,6H)1.21-1.43(m,11H)0.98-1.22(m,9H)0.75-0.97(m,3H).MS:MS m/z 812.55(M++1)。
化合物4305的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4305。
化合物4305：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.62(d,J＝9.04Hz,1H)7.16(d,J＝2.51Hz,1H)7.06(dd,J＝9.04,3.01Hz,1H)5.86-6.02(m,1H)5.64(td,J＝10.29,6.02Hz,1H)5.05(t,J＝9.79Hz,1H)4.73(d,J＝11.04Hz,1H)4.59(dd,J＝10.04,7.03Hz,1H)3.98-4.13(m,2H)3.91(s,3H)3.20-3.30(m,6H)2.85-3.01(m,1H)2.70(q,J＝9.20Hz,2H)2.31-2.55(m,2H)1.89-2.08(m,2H)1.79(dd,J＝8.28,5.77Hz,1H)1.45-1.67(m,6H)1.26-1.46(m,9H)0.97-1.27(m,9H)0.83(t,J＝7.53Hz,3H).19F NMR:δppm-84.89(3F).MS:MS m/z 865.96(M++1)。
化合物4310的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4001所述的通用程序来制备化合物4310。
化合物4310：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-甲氧基喹喔啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.32(s,1H)7.88(d,J＝9.54Hz,1H)7.26(m,2H)5.62(td,J＝9.91,5.77Hz,1H)5.40(宽单峰,1H)5.01(t,J＝9.79Hz,1H)4.57(m,2H)4.10(m,4H)3.90(d,J＝11.04Hz,1H)2.71(m,2H)2.44(m,2H)1.95(m,2H)1.72(m,3H)1.49(m,7H)1.25(m,11H)0.92(m,9H).MS:MS m/z 766.8(M+-1)。
化合物4311的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4001所述的通用程序来制备化合物4311。
化合物4311：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基喹啉-3-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.81(s,1H)8.44(s,1H)8.21(s,1H)7.19-7.22(m,1H)5.99(宽单峰,1H)5.63(d,J＝6.02Hz,1H)5.02(s,1H)4.81(s,1H)4.66-4.71(m,1H)4.02-4.07(m,2H)3.99(s,6H)2.72-2.80(m,2H)2.46(d,J＝13.80Hz,2H)1.99(宽单峰,2H)1.78(d,J＝3.01Hz,1H)1.64-1.69(m,1H)1.55-1.62(m,6H)1.44(dd,J＝9.66,4.64Hz,2H)1.24-1.35(m,6H)1.13(s,2H)1.02(d,J＝6.78Hz,3H)0.94(s,4H)0.83(t,J＝7.40Hz,3H).MS:MSm/z 782.4(M++1)。
化合物4312的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4312。
化合物4312：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,4-二氯-6-乙氧基喹啉-3-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.84-7.88(m,1H)7.39-7.49(m,2H)5.60(d,J＝5.52Hz,2H)4.75(dd,J＝10.04,7.03Hz,1H)4.38(d,J＝11.04Hz,1H)4.24(q,J＝7.03Hz,2H)3.91-4.04(m,2H)3.01-3.08(m,1H)2.77(dd,J＝14.06,6.53Hz,2H)2.34-2.52(m,2H)1.87-2.06(m,2H)1.73-1.86(m,2H)1.56-1.68(m,7H)1.39-1.54(m,9H)1.20-1.34(m,3H)0.94-1.02(m,6H)0.77-0.88(m,3H).MS:MS m/z 904.4(M++1)。
化合物4313的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4313。
化合物4313：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基喹啉-3-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.36(d,J＝3.01Hz,1H)7.84(d,J＝8.53Hz,1H)7.72(d,J＝2.51Hz,1H)7.39(d,J＝9.04Hz,1H)7.23-7.31(m,2H)5.64(td,J＝10.29,6.02Hz,1H)5.39(宽单峰,1H)5.02(t,J＝10.04Hz,1H)4.71(d,J＝10.04Hz,1H)4.60(dd,J＝10.04,7.03Hz,1H)4.22(q,J＝7.03Hz,2H)4.01-4.11(m,2H)2.64-2.74(m,2H)2.45(ddd,J＝13.93,9.91,4.77Hz,2H)1.91-2.07(m,2H)1.78(dd,J＝8.28,5.77Hz,1H)1.62-1.69(m,1H)1.58(dd,J＝9.54,5.52Hz,3H)1.48-1.54(m,7H)1.44(dd,J＝8.78,5.27Hz,1H)1.34(s,3H)1.19-1.29(m,2H)1.09-1.16(m,3H)1.01(d,J＝6.53Hz,3H)0.87-0.93(m,4H)0.82(t,J＝7.53Hz,3H).MS:MS m/z 836.3(M++1)。
化合物4314的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4314。
化合物4314：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基喹啉-3-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.36(d,J＝3.01Hz,1H)7.84(d,J＝8.53Hz,1H)7.72(d,J＝2.51Hz,1H)7.39(d,J＝9.04Hz,1H)7.23-7.31(m,2H)5.64(td,J＝10.29,6.02Hz,1H)5.39(宽单峰,1H)5.02(t,J＝10.04Hz,1H)4.71(d,J＝10.04Hz,1H)4.60(dd,J＝10.04,7.03Hz,1H)4.22(q,J＝7.03Hz,2H)4.01-4.11(m,2H)2.64-2.74(m,2H)2.45(ddd,J＝13.93,9.91,4.77Hz,2H)1.91-2.07(m,2H)1.78(dd,J＝8.28,5.77Hz,1H)1.62-1.69(m,1H)1.58(dd,J＝9.54,5.52Hz,3H)1.48-1.54(m,7H)1.44(dd,J＝8.78,5.27Hz,1H)1.34(s,3H)1.19-1.29(m,2H)1.09-1.16(m,2H)1.01(d,J＝6.53Hz,3H)0.87-0.93(m,4H)0.82(t,J＝7.53Hz,3H).MS:MS m/z 850.4(M++1)。
化合物4315的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4001所述的通用程序来制备化合物4315。
化合物4315：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.92(s,1H)7.83(d,J＝9.04Hz,1H)7.24(m,2H)5.97(宽单峰,1H)5.72(d,J＝9.04Hz,1H)4.68(t,J＝8.28Hz,1H)4.43(d,J＝12.05Hz,1H)4.16(d,J＝6.53Hz,2H)3.96(s,3H)3.48(m,1H)2.91(宽单峰,1H)2.61(m,2H)2.02(m,3H)1.74(m,2H)1.35(m,10H)1.13(m,13H)0.95(m,4H).MS:MS m/z 797.2(M++1)。
化合物4316的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4001所述的通用程序来制备化合物4316。
化合物4316：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.92(s,1H)7.83(d,J＝9.04Hz,1H)7.23(m,2H)5.95(宽单峰,1H)5.59(m,1H)4.62(m,2H)4.09(dd,J＝11.55,3.51Hz,1H)3.96(s,3H)3.88(d,J＝11.04Hz,1H)3.47(m,1H)3.16(t,J＝1.51Hz,1H)2.93(m,1H)2.71(m,2H)2.46(m,1H)1.91(m,4H)1.57(m,3H)1.31(m,8H)1.12(m,9H)0.92(m,9H).MS:MS m/z797.4(M++1)。
化合物4317的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4317。
化合物4317：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.87(m,1H)7.24(m,2H)5.95(宽单峰,1H)5.73(m,1H)5.12(宽单峰,1H)4.70(dd,J＝9.79,7.28Hz,1H)4.47(d,J＝11.55Hz,1H)4.12(d,J＝7.03Hz,2H)3.96(m,3H)3.47(m,1H)2.92(宽单峰,1H)2.71(m,2H)2.50(m,2H)2.03(m,2H)1.70(m,3H)1.46(m,5H)1.28(m,9H)1.02(m,9H).19FNMR:δppm-85.01(3F).MS:MS m/z 851.2(M++1)。
化合物4318的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4318。
化合物4318：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.84(d,J＝9.04Hz,1H)7.24(m,2H)5.95(宽单峰,1H)5.74(d,J＝10.04Hz,1H)4.70(m,1H)4.51(m,1H)4.11(d,J＝7.03Hz,2H)3.95(s,3H)3.47(m,1H)2.93(d,J＝5.52Hz,1H)2.71(m,1H)2.50(d,J＝19.07Hz,1H)2.03(m,1H)1.68(m,3H)1.33(m,17H)1.04(m,8H).19F NMR:δppm-85.02(3F).MS:MSm/z 851.2(M++1)。
化合物4336的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4336。
化合物4336：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-异丙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.98(d,J＝9.04Hz,1H)7.28-7.40(m,2H)5.90-6.04(m,1H)5.52-5.71(m,1H)4.64(dd,J＝10.29,7.28Hz,1H)4.01-4.12(m,1H)3.71-3.83(m,1H)2.64-2.79(m,2H)2.36-2.56(m,2H)1.71-2.03(m,4H)1.55-1.65(m,2H)1.37-1.52(m,12H)1.14-1.28(m,8H)0.93-1.07(m,8H)0.74-0.91(m,6H).19F NMR:δppm-68.75(3F)-85.16(3F).MS:MS m/z919.81(M++1)。
化合物4337的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4001所述的通用程序来制备化合物4337。
化合物4337：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((7-异丙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.96(d,J＝9.04Hz,1H)7.36(d,J＝5.02Hz,2H)5.96-6.06(m,1H)5.62(d,J＝7.03Hz,1H)4.57-4.67(m,1H)3.97-4.12(m,2H)2.92(宽单峰,1H)2.70(d,J＝6.02Hz,2H)2.36-2.55(m,1H)1.89-2.07(m,2H)1.78(dd,J＝8.53,5.52Hz,1H)1.39-1.66(m,12H)1.12-1.26(m,8H)0.95-1.18(m,16H)0.81(t,J＝7.53Hz,3H).MS:MS m/z 809.2(M++1)。
化合物4338的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4338。
化合物4338：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((7-异丙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.98(d,J＝9.04Hz,1H)7.30-7.39(m,2H)5.95-6.03(m,1H)5.57-5.67(m,1H)5.00-5.14(m,1H)4.80(d,J＝12.55Hz,1H)4.63(dd,J＝9.79,7.28Hz,1H)3.94-4.10(m,2H)2.93(宽单峰,1H)2.72(dt,J＝13.80,7.15Hz,2H)2.35-2.54(m,2H)1.98(宽单峰,2H)1.78(dd,J＝8.53,5.52Hz,1H)1.40-1.65(m,13H)1.17-1.36(m,10H)0.99-1.13(m,8H)0.74-0.84(m,3H).19FNMR:δppm-68.66(3F)-85.14(3F).MS:MS m/z 919.4(M++1)。
化合物4339的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4339。
化合物4339：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-甲氧基喹喔啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.33(s,1H)7.91(m,1H)7.35(s,1H)7.25(dd,J＝9.04,3.01Hz,1H)5.63(m,1H)5.42(m,1H)5.02(宽单峰,1H)4.60(m,2H)4.12(s,3H)4.05(dd,J＝11.55,3.51Hz,1H)3.88(d,J＝10.54Hz,1H)3.37(s,4H)2.70(m,2H)2.43(m,2H)1.98(m,2H)1.78(m,2H)1.66(d,J＝9.54Hz,1H)1.57(m,4H)1.44(m,5H)1.26(m,4H)1.11(s,1H)0.98(m,8H)0.86(m,3H).19F NMR:δppm-85.03(3F).MS:MS m/z 823.2(M++1)。
化合物4346的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4001所述的通用程序来制备化合物4346。
化合物4346：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.97(m,1H)7.37(m,2H)5.98(宽单峰,1H)5.62(宽单峰,1H)4.93(m,1H)4.80(d,J＝11.55Hz,1H)4.62(m,1H)4.28(m,2H)4.08(dd,J＝11.55,3.51Hz,1H)3.79(d,J＝11.04Hz,1H)2.70(m,2H)2.49(m,2H)1.99(宽单峰,1H)1.79(m,3H)1.60(m,1H)1.28(m,10H)1.09(s,8H)0.97(m,6H)0.82(m,2H).19F NMR:δppm-68.67(3F).MS:MS m/z 849.1(M+-1)。
化合物4347的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4001所述的通用程序来制备化合物4347。
化合物4347：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.97(m,1H)7.37(dd,J＝4.52,2.51Hz,2H)6.00(宽单峰,1H)5.70(宽单峰,1H)4.96(s,1H)4.70(t,J＝8.53Hz,1H)4.56(m,1H)4.24(m,3H)4.08(d,J＝7.53Hz,1H)3.43(s,1H)2.63(m,2H)2.02(m,3H)1.72(m,4H)1.52(m,7H)1.41(d,J＝8.03Hz,2H)1.25(d,J＝13.05Hz,3H)1.07(d,J＝6.53Hz,11H)0.96(m,3H)0.83(宽单峰,2H).19F NMR:δppm-68.67(3F).MS:MS m/z 849.1(M+-1)。
化合物4348的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4348。
化合物4348：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.98(m,1H)7.92(s,1H)7.38(m,2H)5.97(宽单峰,1H)5.61(宽单峰,1H)5.51(s,1H)4.99(m,1H)4.81(s,1H)4.63(m,1H)4.29(qd,J＝7.03,2.01Hz,2H)4.07(m,1H)3.75(d,J＝11.04Hz,1H)3.36(m,1H)2.73(m,2H)2.47(m,2H)1.88(m,4H)1.52(m,12H)1.30(m,1H)1.24(m,6H)0.92(m,10H).19F NMR:δppm-68.68(3F)-85.17(3F).MS:MS m/z902.9(M+-1)。
化合物4349的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4349。
化合物4349：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.99(m,1H)7.92(s,1H)7.38(m,2H)6.00(宽单峰,1H)5.73(m,1H)5.07(宽单峰,1H)4.72(dd,J＝9.54,7.03Hz,1H)4.61(m,1H)4.28(q,J＝7.19Hz,2H)4.11(d,J＝9.54Hz,1H)4.01(s,1H)3.37(s,1H)2.60(m,3H)2.02(m,2H)1.72(m,1H)1.56(m,9H)1.43(m,2H)1.29(d,J＝16.06Hz,8H)1.18(d,J＝10.04Hz,1H)1.07(d,J＝6.53Hz,3H)0.94(m,6H).19F NMR:δppm-68.68(3F)-85.11(3F).MS:MS m/z 902.8(M+-1)。
化合物4350的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4350。
化合物4350：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-异丙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.98(d,J＝9.04Hz,1H)7.30-7.39(m,2H)5.95-6.03(m,1H)5.57-5.67(m,1H)5.00-5.14(m,1H)4.80(d,J＝12.55Hz,1H)4.63(dd,J＝9.79,7.28Hz,1H)3.94-4.10(m,2H)2.93(宽单峰,1H)2.72(dt,J＝13.80,7.15Hz,2H)2.35-2.54(m,2H)1.98(宽单峰,2H)1.78(dd,J＝8.53,5.52Hz,1H)1.40-1.65(m,13H)1.17-1.36(m,10H)0.99-1.13(m,9H)0.74-0.84(m,3H).MS:MS m/z 932.17(M++1)。
化合物4351的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4001所述的通用程序来制备化合物4351。
化合物4351：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-二甲氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.45(d,J＝11.55Hz,2H)5.62(m,1H)5.45(宽单峰,1H)4.99(m,1H)4.64(m,2H)4.24(d,J＝5.02Hz,1H)4.18(s,3H)4.06(d,J＝9.04Hz,1H)3.98(m,3H)3.88(d,J＝11.55Hz,1H)3.43(s,1H)2.74(m,2H)2.46(m,1H)2.00(s,1H)1.87(宽单峰,1H)1.77(dd,J＝8.53,5.52Hz,2H)1.66(d,J＝9.54Hz,1H)1.58(dd,J＝9.54,5.52Hz,1H)1.53(s,4H)1.44(m,2H)1.31(s,1H)1.20(宽单峰,1H)1.15(s,7H)1.01(m,3H)0.96(m,3H)0.90(s,2H)0.83(m,1H).19F NMR:δppm-68.86(3F).MS:MS m/z 864.9(M+-1)。
化合物4352的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4001所述的通用程序来制备化合物4352。
化合物4352：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-二甲氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.46(d,J＝15.56Hz,2H)5.75(宽单峰,1H)5.45(宽单峰,1H)5.06(宽单峰,1H)4.69(t,J＝8.53Hz,1H)4.57(m,1H)4.43(m,1H)4.18(s,5H)3.98(s,3H)3.44(m,1H)2.72(m,2H)2.49(宽单峰,1H)1.98(d,J＝19.07Hz,1H)1.73(m,1H)1.62(宽单峰,3H)1.52(m,4H)1.42(m,3H)1.31(s,1H)1.24(s,11H)1.15(s,1H)1.09(d,J＝6.53Hz,2H)0.95(m,11H).19F NMR:δppm-68.88(3F).MS:MS m/z 864.9(M+-1)。
化合物4353的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4353。
化合物4353：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-二甲氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.46(d,J＝13.55Hz,2H)5.62(宽单峰,1H)5.46(宽单峰,1H)4.65(m,2H)4.18(s,3H)4.06(dd,J＝11.55,2.51Hz,1H)3.98(m,3H)3.86(d,J＝11.04Hz,1H)3.40(m,1H)2.74(m,2H)2.46(m,2H)1.98(t,J＝6.53Hz,1H)1.78(m,1H)1.57(m,1H)1.46(m,6H)1.34(m,4H)1.24(s,3H)1.16(s,1H)0.94(m,11H).19F NMR:δppm-68.87(3F)-85.02(3F).MS:MSm/z 918.9(M+-1)。
化合物4354的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4354。
化合物4354：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-二甲氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.44(s,2H)5.72(d,J＝9.04Hz,1H)5.42(m,1H)4.70(dd,J＝9.54,7.03Hz,1H)4.58(s,1H)4.48(d,J＝11.55Hz,1H)4.15(m,5H)3.97(m,3H)2.72(dd,J＝14.31,7.28Hz,1H)2.51(m,1H)2.01(m,2H)1.73(dd,J＝8.03,5.52Hz,1H)1.61(d,J＝4.52Hz,3H)1.46(m,10H)1.33(s,6H)1.12(m,3H)0.94(m,5H).19F NMR:δppm-68.88(3F)-84.99(3F).MS:MS m/z919.0(M+-1)。
化合物4355的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4355。
化合物4355：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3,7-二甲氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉-6-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.46(d,J＝10.04Hz,2H)5.64(m,1H)5.45(宽单峰,1H)5.05(t,J＝9.79Hz,1H)4.74(d,J＝11.55Hz,1H)4.63(dd,J＝10.54,7.03Hz,1H)4.24(d,J＝1.51Hz,1H)4.19(s,3H)4.07(m,2H)3.96(s,3H)2.95(m,1H)2.74(m,2H)2.44(m,2H)2.00(m,2H)1.78(dd,J＝8.28,5.77Hz,1H)1.57(m,6H)1.34(m,6H)1.22(m,3H)1.08(m,6H)0.90(m,4H).19F NMR:δppm-68.87(3F)-85.0(3F).MS:MS m/z 920.7(M++1)。
化合物4360的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4001所述的通用程序来制备化合物4360。
化合物4360：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.97(m,1H)7.37(m,2H)6.01(宽单峰,1H)5.63(m,1H)5.05(m,1H)4.80(d,J＝12.05Hz,1H)4.62(m,1H)4.28(m,2H)4.05(m,2H)2.94(宽单峰,1H)2.70(m,2H)2.47(m,2H)1.97(m,2H)1.78(dd,J＝8.28,5.77Hz,1H)1.56(m,9H)1.32(m,3H)1.09(m,15H)0.88(m,3H).19F NMR:δppm-68.67(3F).MS:MSm/z 848.9(M+-1)。
化合物4361的制备
在化合物4363的制备中分离出作为副产物的化合物4361；3-氯-6-乙氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉用作试剂。
化合物4361：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-乙氧基-3-羟基喹喔啉-2-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.19(m,2H)7.03(m,1H)6.60(m,1H)5.83(宽单峰,1H)5.63(m,1H)5.04(宽单峰,1H)4.96(s,0H)4.79(s,1H)4.82(s,1H)4.67(dd,J＝9.79,7.28Hz,1H)4.09(m,3H)3.43(s,1H)2.69(m,2H)2.43(m,1H)1.97(m,2H)1.78(dd,J＝8.28,5.77Hz,1H)1.67(d,J＝10.54Hz,1H)1.52(m,12H)1.29(m,2H)1.12(m,9H)1.00(m,3H)0.86(m,5H).MS:MS m/z 810.9(M+-1)。
化合物4362的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4001所述的通用程序来制备化合物4362。
化合物4362：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-异丙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.96(d,J＝9.04Hz,1H)7.29-7.41(m,2H)5.94-6.07(m,1H)5.53-5.73(m,1H)4.64(d,J＝9.54Hz,1H)3.94-4.16(m,2H)2.63-2.85(m,2H)2.37-2.57(m,2H)1.95(宽单峰,2H)1.61-1.86(m,3H)1.38-1.61(m,16H)1.22-1.38(m,5H)0.73-1.20(m,19H).19F NMR:δppm-68.65(3F).MS:MSm/z 876.9(M+-1)。
化合物4363的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4001所述的通用程序来制备化合物4363。
化合物4363：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.91-8.05(m,1H)7.28-7.43(m,2H)6.02(宽单峰,1H)5.56-5.72(m,1H)4.95-5.11(m,1H)4.74-4.83(m,1H)4.64(dd,J＝9.79,6.78Hz,1H)4.19-4.36(m,2H)3.96-4.16(m,2H)2.64-2.83(m,2H)2.38-2.59(m,1H)1.86-2.13(m,1H)1.77(dd,J＝8.53,5.52Hz,1H)1.62-1.71(m,1H)1.43-1.60(m,12H)1.25-1.40(m,6H)1.03-1.21(m,9H)0.95-1.06(m,4H)0.76-0.97(m,6H).19FNMR:δppm-68.67(3F).MS:MS m/z 862.9(M+-1)。
化合物4365的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4001所述的通用程序来制备化合物4365。
化合物4365：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-二甲氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉-6-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.09(s,1H)7.45(d,J＝6.71Hz,2H)5.63(td,J＝10.05,5.62Hz,1H)5.45(宽单峰,1H)4.99(m,1H)4.75(m,1H)4.64(m,1H)4.18(s,3H)4.07(m,1H)3.96(s,2H)3.43(t,J＝1.66Hz,1H)2.74(m,2H)2.46(m,1H)1.77(dd,J＝8.41,5.58Hz,1H)1.66(m,1H)1.49(m,8H)1.19(m,8H)1.01(d,J＝6.40Hz,2H)0.88(m,5H).19F NMR:δppm-68.66(3F).MS:MS m/z 878.9(M++1)。
化合物4366的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4366。
化合物4366：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.79(d,J＝9.04Hz,1H)7.30(d,J＝2.51Hz,1H)7.24(m,1H)5.91(宽单峰,1H)5.63(d,J＝5.52Hz,1H)4.75(d,J＝12.05Hz,1H)4.65(m,1H)4.06(dd,J＝11.80,3.26Hz,1H)3.96(m,3H)3.78(d,J＝11.04Hz,1H)2.73(m,2H)2.53(m,3H)2.48(m,1H)2.42(宽单峰,1H)1.90(m,3H)1.78(dd,J＝8.53,5.52Hz,2H)1.67(d,J＝11.04Hz,1H)1.58(dd,J＝9.54,5.52Hz,1H)1.53(s,3H)1.49(d,J＝9.04Hz,2H)1.43(m,1H)1.30(m,7H)1.23(宽单峰,1H)1.00(dd,J＝14.31,6.78Hz,7H)0.87(m,3H).19F NMR:δppm-85.04(3F).MS:MS m/z834.9(M+-1)。
化合物4367的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4367。
化合物4367：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.79(d,J＝9.04Hz,1H)7.30(d,J＝3.01Hz,1H)7.24(dd,J＝9.04,3.01Hz,1H)5.94(宽单峰,1H)5.74(m,1H)5.05(m,1H)4.74(dd,J＝9.29,7.28Hz,1H)4.53(d,J＝11.55Hz,1H)4.10(m,2H)3.96(m,3H)2.70(m,2H)2.50(m,5H)2.01(m,2H)1.75(m,1H)1.62(m,3H)1.48(m,6H)1.37(m,5H)1.26(m,2H)1.11(d,J＝7.03Hz,3H)1.00(dd,J＝13.80,6.78Hz,1H)0.90(m,6H).19F NMR:δppm-85.00(3F).MS:MS m/z 834.8(M+-1)。
化合物4369的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4369。
化合物4369：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.99(d,J＝10.04Hz,1H)7.38(dq,J＝5.02,2.51Hz,2H)6.01(宽单峰,1H)5.63(td,J＝10.16,6.27Hz,1H)5.01(t,J＝10.04Hz,1H)4.80(d,J＝11.55Hz,1H)4.65(dd,J＝10.29,7.28Hz,1H)4.20-4.36(m,2H)3.92-4.15(m,2H)2.63-2.82(m,2H)2.32-2.60(m,2H)1.89-2.08(m,2H)1.77(dd,J＝8.53,5.52Hz,1H)1.63-1.71(m,1H)1.38-1.62(m,13H)1.16-1.38(m,9H)0.74-1.16(m,9H).19F NMR:δppm-68.68(3F)-85.13(3F).MS:MS m/z919.4(M++1)。
化合物4370的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4370。
化合物4370：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.15(s,1H)7.99(m,1H)7.38(m,2H)6.00(m,1H)5.63(td,J＝10.16,5.27Hz,1H)5.05(t,J＝9.79Hz,1H)4.80(d,J＝10.04Hz,1H)4.64(dd,J＝10.29,6.78Hz,1H)4.29(双五重峰,J＝6.90,6.90,6.90,6.90,2.51Hz,2H)4.03(m,2H)2.95(tt,J＝7.97,4.83Hz,1H)2.71(m,2H)2.46(m,2H)1.98(m,2H)1.78(dd,J＝8.28,5.77Hz,1H)1.55(m,8H)1.32(m,4H)1.10(m,8H)0.80(t,J＝7.53Hz,3H).19F NMR:δppm-68.69(3F)-85.14(3F).MS:MS m/z902.9(M+-1)。
化合物4371的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4371。
化合物4371：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-二甲氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉-6-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.09(s,1H)7.46(d,J＝10.04Hz,2H)5.63(td,J＝10.16,5.77Hz,1H)5.46(宽单峰,1H)5.00(m,1H)4.75(d,J＝11.55Hz,1H)4.64(dd,J＝10.04,7.03Hz,1H)4.19(s,3H)4.07(m,2H)3.96(s,3H)2.75(m,2H)2.46(ddd,J＝13.80,10.04,4.27Hz,2H)2.01(m,2H)1.77(dd,J＝8.53,5.52Hz,1H)1.67(m,1H)1.56(m,7H)1.42(m,4H)1.28(m,4H)1.13(t,J＝11.80Hz,1H)1.01(d,J＝6.53Hz,3H)0.88(m,5H).19F NMR:δppm-68.73(3F)-85.0(3F).MS:MS m/z 932.9(M+-1)。
化合物4372的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4001所述的通用程序来制备化合物4372。
化合物4372：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((6-氟-7-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm.99(d,J＝10.04Hz,1H)7.38(dq,J＝5.02,2.51Hz,2H)6.01(宽单峰,1H)5.63(td,J＝10.16,6.27Hz,1H)5.01(t,J＝10.04Hz,1H)4.80(d,J＝11.55Hz,1H)4.65(dd,J＝10.29,7.28Hz,1H)4.20-4.36(m,2H)3.92-4.15(m,2H)2.63-2.82(m,2H)2.32-2.60(m,2H)1.89-2.08(m,2H)1.77(dd,J＝8.53,5.52Hz,1H)1.63-1.71(m,1H)1.38-1.62(m,13H)1.16-1.38(m,10H)0.74-1.16(m,10H).19F NMR:δppm-131.26(1F).MS:MS m/z 813.2(M+-1)。
化合物4319的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成4001所述的通用程序来制备化合物4319。
化合物4319：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-甲氧基噌啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.09(s,1H)8.16(d,J＝9.04Hz,1H)7.64(d,J＝2.51Hz,1H)7.28-7.48(m,1H)6.70(d,J＝8.03Hz,1H)5.66-5.77(m,1H)5.56-5.67(m,1H)5.02(t,J＝10.29Hz,1H)4.64(dd,J＝10.04,7.03Hz,1H)4.10(dd,J＝12.05,3.01Hz,1H)4.05(s,3H)3.70-3.87(m,1H)3.51(t,J＝3.39,1.57Hz,1H)3.12-3.21(m,1H)2.82(dd,J＝13.05,6.53Hz,1H)2.67-2.75(m,1H)2.53(dd,J＝13.93,10.16,4.02Hz,1H)2.41(宽单峰,1H)1.93-2.06(m,1H)1.72-1.83(m,2H)1.62-1.71(m,1H)1.54-1.59(m,1H)1.48-1.56(m,4H)1.38-1.48(m,2H)1.19-1.34(m,2H)1.08(s,8H)1.01(dd,J＝8.28,6.78Hz,6H)0.83-0.96(m,4H)0.83(s,1H).MS:MS m/z 769.4(M++1)。
化合物4320的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4320。
化合物4320：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-甲氧基噌啉-4-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 11.65-11.89(m,1H)10.01(s,1H)9.88-9.96(m,1H)8.72-8.91(m,1H)8.58-8.71(m,1H)8.45-8.59(m,1H)8.08-8.35(m,1H)6.46-6.59(m,1H)6.30-6.44(m,1H)5.69-5.96(m,1H)5.39-5.53(m,1H)5.25-5.35(m,1H)4.81-4.87(m,1H)4.74-4.79(m,1H)4.57-4.72(m,1H)4.05(s,3H)3.38-3.66(m,1H)3.00-3.22(m,1H)2.59-2.85(m,4H)2.40-2.50(m,9H)2.25-2.37(m,9H)2.23(s,3H)2.12(s,3H)1.81(s,2H)1.67-1.76(m,3H)1.43-1.60(m,2H).MS:MS m/z 835.4(M+-1)。
化合物4321的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成4001所述的通用程序来制备化合物4321。
化合物4321：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-甲氧基噌啉-4-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.08(s,1H)8.13(d,J＝9.29Hz,1H)7.61(d,J＝2.26Hz,1H)7.28-7.44(m,1H)5.67-5.72(m,1H)5.53-5.64(m,1H)5.00(t,J＝10.04Hz,1H)4.85-4.91(m,1H)4.62(dd,J＝10.16,6.90Hz,1H)4.05-4.16(m,1H)3.98-4.07(m,4H)2.66-2.85(m,2H)2.35-2.55(m,2H)1.90-2.02(m,2H)1.76(dd,J＝8.28,5.77Hz,1H)1.54-1.69(m,3H)1.49-1.54(m,4H)1.34-1.43(m,2H)1.18-1.32(m,8H)1.09-1.16(m,1H)1.05(s,7H)1.00(d,J＝6.53Hz,3H)0.74-0.93(m,5H).MS:MS m/z 783.8(M++1)。
化合物4322的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4322。
化合物4322：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-甲氧基噌啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.25(s,1H)9.10(s,1H)8.28(d,J＝9.04Hz,1H)7.50-7.61(m,2H)7.11(d,J＝9.04Hz,1H)6.96(d,J＝2.01Hz,1H)5.89(宽单峰,1H)5.63(dd,J＝10.54,5.52Hz,1H)4.56-4.77(m,1H)4.07-4.20(m,4H)3.98(s,1H)3.79(d,J＝11.55Hz,1H)3.50(d,J＝1.51Hz,1H)3.11-3.22(m,1H)2.89(dd,J＝15.06,7.03Hz,1H)2.53-2.80(m,2H)1.79(dd,J＝7.78,5.77Hz,1H)1.69(s,1H)1.60(d,J＝9.54Hz,1H)1.53(s,4H)1.26-1.41(m,9H)1.00-1.10(m,9H)0.84-0.94(m,3H).MS:MS m/z 824.2(M++1)。
化合物4323的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4029所述的通用程序来制备化合物4323。
化合物4323：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-6-(1-(三氟甲基)环丙基甲酰氨基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.20(dd,J＝9.29,5.27Hz,1H)7.71(dd,J＝9.54,2.51Hz,1H)7.47-7.62(m,2H)5.87(宽单峰,1H)5.54-5.71(m,1H)4.95-5.14(m,1H)4.57-4.76(m,2H)4.45(d,J＝11.04Hz,1H)4.04(s,4H)2.67-2.83(m,2H)2.43(s,2H)1.92-2.28(m,2H)1.72-1.85(m,1H)1.58(dd,J＝9.54,5.52Hz,6H)1.53(s,4H)1.40-1.50(m,7H)1.29(d,J＝15.56Hz,2H)1.12-1.22(m,1H)1.09(s,1H)1.01-1.07(m,4H)0.90(s,2H)0.80(s,1H).MS:MS m/z 835.8(M++1)。
化合物4324的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物4029所述的通用程序来制备化合物4324。
化合物4324：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-6-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰氨基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.19(dd,J＝9.29,5.27Hz,1H)7.72(dd,J＝9.54,2.51Hz,1H)7.48-7.63(m,2H)5.88(s,1H)5.50-5.71(m,1H)5.03(t,J＝9.79Hz,1H)4.73(d,J＝11.04Hz,1H)4.60(dd,J＝10.04,7.03Hz,1H)4.43-4.53(m,1H)3.97-4.10(m,4H)2.74(t,J＝8.03Hz,2H)2.19(d,J＝7.03Hz,1H)1.94-2.09(m,1H)1.78(dd,J＝8.28,5.77Hz,1H)1.56-1.70(m,11H)1.52-1.56(m,4H)1.40-1.49(m,2H)1.27-1.36(m,2H)1.19-1.25(m,3H)1.12-1.19(m,2H)1.03(d,J＝6.53Hz,3H)0.88-1.00(m,2H)0.71-0.87(m,3H).MS:MS m/z 837.8(M++1)。
化合物4327的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4327。
化合物4327：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((7-甲氧基噌啉-4-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm9.11(s,1H)8.14(s,1H)7.66(s,1H)7.41(dd,J＝9.29,2.26Hz,1H)5.70(宽单峰,1H)5.62(d,J＝6.02Hz,1H)4.65(dd,J＝10.29,7.28Hz,1H)3.99-4.10(m,5H)2.94(宽单峰,1H)2.78-2.86(m,1H)2.70(宽单峰,1H)2.50-2.57(m,1H)2.41(宽单峰,1H)1.99(宽单峰,2H)1.76-1.81(m,1H)1.44-1.63(m,6H)1.27-1.34(m,5H)1.01-1.16(m,12H)0.92(s,3H)0.81-0.86(m,3H).MS:MS m/z 823.2(M++1)。
化合物4328的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成4283所述的通用程序来制备化合物4328。
化合物4328：N-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)-2,6-二甲基吗啉-4-甲酰胺。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.94(d,J＝5.77Hz,1H)7.86(d,J＝11.80Hz,1H)7.39(s,1H)7.30(d,J＝5.77Hz,1H)5.88-5.94(m,1H)5.64(d,J＝5.77Hz,1H)5.02(t,J＝10.04Hz,1H)4.77(d,J＝11.04Hz,1H)4.59(dd,J＝9.91,7.15Hz,1H)4.29(d,J＝11.29Hz,1H)4.03(s,3H)3.99(d,J＝3.51Hz,1H)3.59-3.71(m,2H)3.34-3.46(m,3H)2.69-2.80(m,2H)2.37-2.53(m,2H)2.19-2.30(m,2H)2.05(宽单峰,2H)1.77(dd,J＝8.41,5.65Hz,1H)1.49-1.69(m,10H)1.20-1.47(m,5H)1.06-1.20(m,7H)1.02(d,J＝7.03Hz,3H)0.80-0.93(m,6H).MS:MS m/z840.9(M++1)。
化合物4340的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成4001所述的通用程序来制备化合物4340。
化合物4340：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((7-甲氧基噌啉-4-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.09(s,1H)8.15(s,1H)7.92(s,1H)7.64(s,1H)7.35-7.41(m,1H)5.69(宽单峰,1H)5.59-5.65(m,1H)4.58-4.65(m,1H)4.02-4.12(m,4H)2.93(宽单峰,1H)2.81(dd,J＝13.55,6.53Hz,1H)2.70(d,J＝16.06Hz,1H)2.48-2.57(m,1H)2.40(d,J＝13.05Hz,1H)1.91-2.03(m,2H)1.78(dd,J＝8.28,5.27Hz,1H)1.50-1.64(m,5H)1.26-1.35(m,8H)0.93-1.17(m,16H)0.84(t,J＝7.53Hz,3H).MS:MS m/z 769.4(M++1)。
化合物4341的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成4283所述的通用程序来制备化合物4341。
化合物4341：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-6-(4-甲基哌嗪-1-甲酰氨基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.83(宽单峰,1H)8.44-8.52(m,1H)8.19(dd,J＝9.29,5.27Hz,1H)7.97(t,J＝6.78Hz,1H)7.89(dd,J＝9.54,2.51Hz,1H)7.52-7.59(m,2H)5.86(宽单峰,1H)5.66(s,1H)4.97-5.05(m,1H)4.80(s,1H)4.53-4.59(m,1H)4.19-4.26(m,1H)4.01-4.06(m,3H)2.92(s,3H)2.70-2.80(m,2H)2.37-2.58(m,2H)1.91-2.09(m,1H)1.63-1.81(m,4H)1.42-1.56(m,6H)1.31-1.37(m,12H)1.17-1.23(m,3H)0.84-1.07(m,7H).MS:MS m/z 826.6(M++1)。
化合物4356的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成4029所述的通用程序来制备化合物4356。
化合物4356：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.14(dd,J＝9.29,5.27Hz,1H)7.92(s,2H)7.65(dd,J＝9.54,2.51Hz,1H)7.53-7.57(m,2H)7.48(t,J＝8.91,2.76Hz,1H)6.44(d,J＝2.51Hz,1H)5.89(宽单峰,1H)5.66(d,J＝6.02Hz,1H)5.00-5.08(m,1H)4.73(d,J＝11.55Hz,1H)4.57-4.68(m,2H)4.08-4.13(m,1H)4.04(s,3H)3.91(s,3H)2.75(d,J＝18.07Hz,2H)2.41-2.50(m,2H)1.75-1.80(m,1H)1.52-1.71(m,9H)1.42-1.48(m,1H)1.31(s,2H)1.18-1.25(m,4H)1.04(d,J＝6.53Hz,3H)0.82-0.92(m,5H).MS:MS m/z808.4(M++1)。
化合物4357的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成3117所述的通用程序来制备化合物4357。
化合物4357：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.03(s,1H)8.18(dd,J＝9.29,5.27Hz,1H)7.80(dd,J＝9.79,2.76Hz,1H)7.50-7.61(m,3H)5.85(t,J＝3.01Hz,1H)5.59-5.67(m,1H)5.02(t,J＝10.04Hz,1H)4.76(d,J＝11.55Hz,1H)4.54-4.66(m,1H)4.07-4.14(m,1H)3.98-4.04(m,4H)2.68-2.81(m,2H)2.43(dd,J＝13.93,4.27Hz,2H)2.00(d,J＝8.53Hz,2H)1.76(dd,J＝8.53,5.52Hz,1H)1.48-1.69(m,9H)1.40-1.46(m,4H)1.12-1.24(m,3H)0.80-1.06(m,9H).MS:MS m/z 837.9(M++1)。
化合物4375的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成4001所述的通用程序来制备化合物4375。
化合物4375：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((1-氯-6-甲氧基异喹啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.05-9.13(m,1H)8.20(d,J＝9.04Hz,2H)7.87(s,2H)7.35-7.47(m,4H)5.63(td,J＝9.98,5.65Hz,2H)5.50(宽单峰,2H)4.93-5.10(m,3H)4.76(d,J＝11.54Hz,2H)4.67(dd,J＝10.29,7.03Hz,2H)4.00-4.07(m,2H)3.97(s,6H)3.86(d,J＝10.79Hz,2H)3.50(dt,J＝3.33,1.73Hz,1H)3.15(dt,J＝3.26,1.63Hz,1H)2.67-2.75(m,1H)2.53(dd,J＝13.93,10.16,4.02Hz,1H)2.41(宽单峰,1H)1.93-2.06(m,1H)1.72-1.83(m,2H)1.62-1.71(m,1H)1.54-1.59(m,1H)1.48-1.56(m,4H)1.38-1.48(m,2H)1.19-1.34(m,2H)1.08(s,8H)1.01(dd,J＝8.28,6.78Hz,6H)0.83-0.96(m,4H)0.83(s,1H).MS:MS m/z 802.5(M++1)。
化合物4374的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成4001所述的通用程序来制备化合物4374。
化合物4374：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.03(s,1H)8.12(dd,J＝9.03,1.76Hz,2H)7.83(d,J＝2.51Hz,2H)7.30(d,J＝2.26Hz,2H)7.19(dd,J＝9.16,2.38Hz,1H)5.86(宽单峰,1H)5.62(td,J＝10.29,5.52Hz,2H)4.92-5.06(m,2H)4.70-4.78(m,2H)4.62(dd,J＝9.79,7.28Hz,1H)4.03(dd,J＝11.54,3.26Hz,1H)3.96-4.00(m,5H)3.85(d,J＝10.79Hz,1H)3.50(dt,J＝3.33,1.73Hz,1H)3.15(dt,J＝3.26,1.63Hz,1H)2.67-2.75(m,1H)2.53(dd,J＝13.93,10.16,4.02Hz,1H)2.41(宽单峰,1H)1.93-2.06(m,1H)1.72-1.83(m,2H)1.62-1.71(m,1H)1.54-1.59(m,1H)1.48-1.56(m,4H)1.38-1.48(m,2H)1.19-1.34(m,2H)1.08(s,8H)1.01(dd,J＝8.28,6.78Hz,6H)0.83-0.96(m,4H)0.83(s,1H).MS:MS m/z 786.2(M++1)。
化合物4373的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成4001所述的通用程序来制备化合物4373。
化合物4373：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,6-二甲氧基喹啉-3-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.07(s,1H)8.70(d,J＝2.51Hz,1H)8.02-8.07(m,1H)7.52(s,1H)7.35(d,J＝2.51Hz,1H)7.07(dd,J＝9.04,2.51Hz,1H)6.52(d,J＝3.01Hz,1H)5.61-5.68(m,1H)5.00(s,1H)4.66(dd,J＝10.29,6.78Hz,1H)4.06-4.14(m,1H)4.50-4.65(m,3H)3.98-4.05(m,3H)3.98(宽单峰,2H)3.12-3.18(m,1H)2.85(dd,J＝13.80,6.78Hz,1H)2.70-2.76(m,1H)2.50-2.58(m,1H)2.43(d,J＝13.05Hz,1H)2.01(宽单峰,1H)1.78(dd,J＝8.53,5.52Hz,1H)1.51-1.69(m,8H)1.37-1.45(m,9H)1.15-1.22(m,12H)1.07-1.13(m,2H)0.81-0.92(m,4H).MS:MS m/z 796.2(M++1)。
化合物4331的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成4029所述的通用程序来制备化合物4331。
化合物4331：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-6-(1-(三氟甲基)环丙基甲酰氨基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.95(d,J＝6.02Hz,1H)7.75(d,J＝12.05Hz,1H)7.41(d,J＝8.03Hz,1H)7.31(d,J＝5.52Hz,1H)5.91(t,J＝3.26Hz,1H)5.64(d,J＝5.52Hz,1H)4.99-5.07(m,1H)4.68(d,J＝11.04Hz,1H)4.60(dd,J＝10.04,7.03Hz,1H)4.46(dd,J＝11.04,8.53Hz,1H)4.06(d,J＝3.51Hz,1H)4.03(s,3H)2.66-2.79(m,2H)2.39-2.50(m,2H)1.97-2.18(m,2H)1.78(dd,J＝8.28,5.77Hz,1H)1.54-1.69(m,6H)1.37-1.54(m,6H)1.06-1.23(m,4H)1.03(d,J＝6.53Hz,3H)0.86-0.97(m,3H)0.83(t,J＝7.28Hz,3H).MS:MS m/z 836.4(M++1)。
化合物4332的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成4029所述的通用程序来制备化合物4332。
化合物4332：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-6-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰氨基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.95(d,J＝5.77Hz,1H)7.74(s,1H)7.40(d,J＝8.28Hz,1H)7.32(s,1H)5.92(t,J＝3.14Hz,1H)5.61-5.67(m,1H)5.03(t,J＝10.04Hz,1H)4.74(s,1H)4.57-4.61(m,1H)4.49(d,J＝2.76Hz,1H)4.06(d,J＝7.78Hz,1H)4.03(s,3H)2.75(d,J＝9.29Hz,2H)2.40-2.49(m,2H)2.02(宽单峰,1H)1.77(dd,J＝8.41,5.65Hz,1H)1.64-1.68(m,1H)1.47-1.60(m,10H)1.15-1.34(m,9H)1.03(d,J＝6.78Hz,3H)0.88-0.92(m,2H)0.78-0.82(m,3H).MS:MS m/z 838.2(M++1)。
化合物4333的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成4283所述的通用程序来制备化合物4333。
化合物4333：N-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)吗啉-4-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.94(d,J＝6.02Hz,1H)7.88(s,1H)7.40(d,J＝8.28Hz,1H)7.29(s,1H)5.90(宽单峰,1H)5.63(d,J＝4.77Hz,1H)5.03(宽单峰,1H)4.81(s,1H)4.57-4.61(m,1H)4.28-4.33(m,1H)4.03(s,3H)4.01(m,1H)3.49-3.59(m,4H)3.21(ddd,J＝10.60,6.21,3.76Hz,4H)2.75(d,J＝6.53Hz,2H)2.41-2.48(m,2H)1.96-2.08(m,2H)1.77(d,J＝2.76Hz,1H)1.60-1.68(m,3H)1.49-1.58(m,6H)1.40-1.47(m,2H)1.24-1.36(m,2H)1.17(宽单峰,1H)1.03(d,J＝6.78Hz,3H)0.80-0.94(m,5H).MS:MS m/z 813.4(M++1)。
化合物4334的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成4283所述的通用程序来制备化合物4334。
化合物4334：N-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)-2,6-二甲基吗啉-4-甲酰胺。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.94(d,J＝5.77Hz,1H)7.86(d,J＝11.80Hz,1H)7.39(s,1H)7.30(d,J＝5.77Hz,1H)5.88-5.94(m,1H)5.64(d,J＝5.77Hz,1H)5.02(t,J＝10.04Hz,1H)4.77(d,J＝11.04Hz,1H)4.59(dd,J＝9.91,7.15Hz,1H)4.29(d,J＝11.29Hz,1H)4.03(s,3H)3.99(d,J＝3.51Hz,1H)3.59-3.71(m,2H)3.34-3.46(m,3H)2.69-2.80(m,2H)2.37-2.53(m,2H)2.19-2.30(m,2H)2.05(宽单峰,2H)1.77(dd,J＝8.41,5.65Hz,1H)1.49-1.69(m,10H)1.20-1.47(m,5H)1.06-1.20(m,7H)1.02(d,J＝7.03Hz,3H)0.80-0.93(m,6H).MS:MS m/z841.4(M++1)。
化合物4335的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成4283所述的通用程序来制备化合物4335。
化合物4335：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-6-(4-甲基哌嗪-1-甲酰氨基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.91-7.98(m,2H)7.41(d,J＝8.28Hz,1H)7.31(d,J＝5.52Hz,1H)5.89(宽单峰,1H)5.65(d,J＝5.52Hz,1H)4.99-5.06(m,1H)4.79(dd,J＝10.79,0.75Hz,1H)4.54(dd,J＝9.79,7.28Hz,1H)4.26(d,J＝11.29Hz,1H)4.02-4.07(m,4H)3.37(s,2H)2.93(s,3H)2.69-2.81(m,3H)2.39-2.56(m,2H)1.90-2.13(m,2H)1.59-1.81(m,5H)1.39-1.56(m,8H)1.15-1.35(m,3H)1.04(d,J＝7.03Hz,3H)0.83-0.97(m,6H).MS:MS m/z 826.5(M++1)。
化合物4342的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成4001所述的通用程序来制备化合物4342。
化合物4342：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-氨甲酰基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.83(宽单峰,1H)8.44-8.52(m,1H)8.19(dd,J＝9.29,5.27Hz,1H)7.97(t,J＝6.78Hz,1H)7.89(dd,J＝9.54,2.51Hz,1H)7.52-7.59(m,2H)5.86(宽单峰,1H)5.66(s,1H)4.97-5.05(m,1H)4.80(s,1H)4.53-4.59(m,1H)4.19-4.26(m,1H)4.01-4.06(m,3H)2.92(s,3H)2.70-2.80(m,2H)2.37-2.58(m,2H)1.91-2.09(m,1H)1.63-1.81(m,4H)1.42-1.56(m,6H)1.31-1.37(m,12H)1.17-1.23(m,3H)0.84-1.07(m,7H).MS:MS m/z 811.2(M++1)。
化合物4343的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4343。
化合物4343：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-氨甲酰基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.31(s,1H)8.08(d,J＝9.04Hz,1H)7.98(d,J＝2.51Hz,1H)7.41(宽单峰,1H)7.12-7.22(m,2H)5.89(宽单峰,1H)5.53(d,J＝5.52Hz,1H)4.96(t,J＝10.04Hz,1H)4.62(d,J＝11.04Hz,1H)4.49(dd,J＝10.29,7.28Hz,1H)3.91-3.96(m,1H)3.88(s,3H)2.65-2.74(m,1H)2.57-2.65(m,1H)2.27-2.37(m,2H)1.92(d,J＝11.55Hz,2H)1.61(dd,J＝8.03,5.52Hz,1H)1.50(dd,J＝9.29,5.27Hz,2H)1.33-1.47(m,7H)1.23-1.32(m,2H)1.14(s,9H)1.02(d,J＝11.55Hz,2H)0.87-0.96(m,5H)0.73(d,J＝14.56Hz,3H).MS:MS m/z 825.3(M++1)。
化合物4344的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成3117所述的通用程序来制备化合物4344。
化合物4344：(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4,4-二氟哌啶-1-甲酰氨基)-7-乙基-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.00(d,J＝6.02Hz,1H)7.94(dd,J＝6.02,3.01Hz,1H)7.86(d,J＝2.01Hz,1H)7.39(d,J＝8.03Hz,1H)7.29(s,1H)5.90(d,J＝4.02Hz,1H)5.58-5.67(m,1H)5.03(t,J＝10.04Hz,1H)4.80(s,1H)4.52-4.61(m,1H)4.30(dd,J＝16.31,11.29Hz,1H)3.99-4.09(m,4H)3.49-3.61(m,2H)3.14-3.26(m,2H)2.68-2.81(m,2H)2.40-2.51(m,2H)2.20-2.32(m,2H)2.02(d,J＝18.07Hz,1H)1.78(ddd,J＝8.53,5.52,3.01Hz,1H)1.36-1.69(m,13H)1.18(d,J＝7.53Hz,1H)1.03(dd,J＝6.78,3.26Hz,3H)0.79-0.92(m,5H).MS:MS m/z 847.5(M++1)。
化合物4345的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4345。
化合物4345：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-氨甲酰基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 11.16(s,1H)9.02(s,1H)8.32(s,1H)8.06(d,J＝9.04Hz,1H)7.98(d,J＝2.51Hz,2H)7.86(d,J＝8.03Hz,1H)7.43(宽单峰,1H)7.15-7.25(m,1H)5.88(宽单峰,1H)5.44-5.60(m,1H)5.04(t,J＝9.54Hz,1H)4.48-4.59(m,2H)3.81-4.00(m,5H)2.86-2.98(m,1H)2.56-2.70(m,2H)2.26-2.37(m,1H)1.92(宽单峰,2H)1.28-1.64(m,10H)0.88-1.22(m,11H)0.73(t,J＝7.28Hz,3H).MS:MS m/z 865.2(M++1)。
化合物4383的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成4001所述的通用程序来制备化合物4383。
化合物4383：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((4-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.12(dd,J＝9.54,2.01Hz,1H)7.84(d,J＝2.51Hz,1H)7.30(d,J＝2.51Hz,1H)7.21(s,1H)5.87(宽单峰,1H)5.59-5.67(m,1H)5.01(s,1H)4.71-4.81(m,1H)4.59-4.68(m,1H)4.02(宽单峰,2H)3.98(s,3H)2.68-2.80(m,2H)2.36-2.50(m,2H)1.97(d,J＝13.55Hz,2H)1.77(dd,J＝8.53,5.52Hz,1H)1.62-1.70(m,1H)1.57(dd,J＝10.29,4.77Hz,7H)1.44(dd,J＝9.79,4.27Hz,2H)1.31(s,1H)1.07-1.18(m,9H)1.02(d,J＝6.53Hz,3H)0.81-0.94(m,5H).MS:MS m/z 800.4(M++1)。
化合物4382的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成4001所述的通用程序来制备化合物4382。
化合物4382：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.01(s,1H)8.13(dd,J＝9.04,2.01Hz,1H)7.84(d,J＝2.51Hz,1H)7.30(d,J＝2.51Hz,1H)7.19(dd,J＝9.04,2.51Hz,1H)5.86(宽单峰,1H)5.62(td,J＝10.29,5.52Hz,1H)4.88-5.04(m,2H)4.70-4.81(m,1H)4.49-4.66(m,2H)4.02-4.09(m,1H)3.98(s,3H)3.86(d,J＝10.54Hz,1H)2.66-2.80(m,2H)2.37-2.50(m,2H)1.97(宽单峰,1H)1.62-1.89(m,5H)1.37-1.61(m,3H)1.19-1.34(m,3H)1.15(s,9H)0.96-1.05(m,6H)0.84(t,J＝12.80Hz,1H).MS:MS m/z 804.2(M++1)。
化合物4381的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成4001所述的通用程序来制备化合物4381。
化合物4381：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((1-氯-6-甲氧基异喹啉-4-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.10(s,1H)8.21(d,J＝9.04Hz,1H)7.88(s,1H)7.39-7.47(m,2H)5.58-5.71(m,1H)5.50(宽单峰,1H)5.01(s,1H)4.75-4.83(m,1H)4.64-4.73(m,1H)4.02-4.14(m,1H)3.98(s,3H)2.66-2.84(m,2H)2.36-2.52(m,2H)1.98(d,J＝12.05Hz,2H)1.78(dd,J＝8.28,5.77Hz,1H)1.67(d,J＝10.04Hz,1H)1.20-1.60(m,12H)1.19-1.46(m,3H)1.08-1.18(m,2H)0.86-0.94(m,3H)0.84(t,J＝7.53Hz,2H).MS:MS m/z 816.4(M++1)。
化合物4380的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成4001所述的通用程序来制备化合物4380。
化合物4380：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((1-氯-6-甲氧基异喹啉-4-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.21(d,J＝9.04Hz,1H)7.87(s,1H)7.36-7.47(m,2H)5.63(d,J＝5.52Hz,1H)5.50(宽单峰,1H)4.92-5.04(m,1H)4.72-4.80(m,1H)4.48-4.69(m,2H)4.04(dd,J＝12.05,3.01Hz,1H)3.98(s,3H)3.86(d,J＝10.54Hz,1H)2.63-2.82(m,2H)2.34-2.52(m,2H)1.98(宽单峰,1H)1.76-1.90(m,2H)1.61-1.75(m,3H)1.39-1.59(m,3H)1.12-1.36(m,6H)1.01-1.08(m,11H)0.92-0.99(m,3H)0.84(t,J＝12.80Hz,1H).MS:MS m/z 820.5(M++1)。
化合物4379的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4379。
化合物4379：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((4-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.06(s,1H)8.11(dd,J＝9.04,2.01Hz,1H)7.86(d,J＝2.51Hz,1H)7.32(d,J＝2.01Hz,1H)7.22(dd,J＝9.04,2.51Hz,1H)5.87(d,J＝7.03Hz,1H)5.63(d,J＝6.02Hz,1H)4.97-5.04(m,1H)4.77(s,1H)4.62-4.68(m,1H)4.01-4.08(m,2H)3.99(s,3H)2.67-2.79(m,2H)2.44(ddd,J＝13.80,10.04,4.27Hz,2H)1.99(宽单峰,2H)1.78(dd,J＝8.28,5.77Hz,1H)1.64-1.69(m,1H)1.54-1.61(m,4H)1.50(宽单峰,2H)1.36-1.44(m,4H)1.22-1.32(m,1H)1.09-1.16(m,1H)1.02(d,J＝7.03Hz,6H)0.89-0.94(m,2H)0.79-0.87(m,3H).MS:MS m/z 854.5(M++1)。
化合物4378的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4378。
化合物4378：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 9.10(s,1H)8.22(s,1H)7.88(s,1H)7.38-7.47(m,2H)5.58-5.68(m,1H)5.50(宽单峰,1H)4.98-5.05(m,1H)4.77-4.82(m,1H)4.63-4.70(m,1H)4.02-4.09(m,1H)3.98(s,3H)2.69-2.83(m,2H)2.47(ddd,J＝13.93,10.16,3.51Hz,2H)1.98(d,J＝12.05Hz,2H)1.78(dd,J＝8.28,5.77Hz,1H)1.62-1.70(m,1H)1.56(dd,J＝9.54,5.52Hz,8H)1.51(宽单峰,3H)1.43(dd,J＝9.29,4.77Hz,2H)1.20-1.34(m,2H)1.07-1.16(m,2H)0.88-0.93(m,2H)0.84(t,J＝7.53Hz,3H).MS:MS m/z 858.2(M++1)。
化合物4377的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成4001所述的通用程序来制备化合物4377。
化合物4377：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,6-二甲氧基喹啉-3-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.07(s,1H)8.70(d,J＝2.51Hz,1H)8.02-8.07(m,1H)7.52(s,1H)7.35(d,J＝2.51Hz,1H)7.07(dd,J＝9.04,2.51Hz,1H)6.52(d,J＝3.01Hz,1H)5.61-5.68(m,1H)5.00(s,1H)4.66(dd,J＝10.29,6.78Hz,1H)4.06-4.14(m,1H)4.50-4.65(m,3H)3.98-4.05(m,3H)3.98(宽单峰,2H)3.12-3.18(m,1H)2.85(dd,J＝13.80,6.78Hz,1H)2.70-2.76(m,1H)2.50-2.58(m,1H)2.36-2.50(m,2H)1.97(d,J＝13.55Hz,2H)1.77(dd,J＝8.53,5.52Hz,1H)1.62-1.70(m,1H)1.57(dd,J＝10.29,4.77Hz,7H)1.44(dd,J＝9.79,4.27Hz,2H)1.31(s,1H)1.07-1.18(m,9H)1.02(d,J＝6.53Hz,3H)0.81-0.94(m,5H).MS:MS m/z 812.5(M++1)。
化合物4325的制备
使用((2S,3R)-3-乙基-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((1R,2S)-1-(((1-(羟基甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯作为试剂且使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4325。
化合物4325：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(羟基甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.97(d,J＝6.02Hz,1H)7.79(d,J＝12.05Hz,1H)7.40(d,J＝8.53Hz,1H)7.31(d,J＝5.52Hz,1H)5.89(宽单峰,1H)5.53-5.66(m,1H)5.39(s,1H)4.68-4.76(m,1H)4.50-4.64(m,2H)4.41(s,1H)3.96-4.12(m,5H)2.67-2.76(m,1H)2.58-2.65(m,1H)2.40-2.54(m,1H)1.87-2.00(m,2H)1.65-1.75(m,2H)1.37-1.46(m,7H)1.26-1.34(m,2H)1.16-1.22(m,4H)1.12(s,3H)0.98-1.10(m,5H)0.84(t,J＝7.53Hz,3H).MS:MS m/z 870.4(M++1)。
化合物4326的制备
使用((2S,3R)-3-乙基-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((1R,2S)-1-(((1-(羟基甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-5-甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯作为试剂且使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4326。
化合物4326：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(羟基甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.96(d,J＝6.02Hz,1H)7.85(d,J＝11.55Hz,1H)7.40(d,J＝8.53Hz,1H)7.31(d,J＝5.52Hz,1H)5.88(宽单峰,1H)5.67-5.75(m,1H)5.36(t,J＝9.79Hz,1H)4.73(t,J＝8.28Hz,1H)4.48-4.55(m,2H)4.34-4.43(m,2H)4.01-4.07(m,4H)2.65-2.72(m,1H)2.48-2.58(m,1H)2.36(d,J＝9.54Hz,1H)2.02(s,1H)1.81(宽单峰,1H)1.57-1.71(m,4H)1.51(s,4H)1.42-1.46(m,1H)1.26-1.35(m,8H)1.13-1.21(m,1H)0.98-1.09(m,4H)0.90(d,J＝6.53Hz,3H).MS:MS m/z 870.4(M++1)。
化合物4376的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成4001所述的通用程序来制备化合物4376。
化合物4376：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,6-二甲氧基喹啉-3-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.66(d,J＝9.04Hz,1H)7.56(s,1H)7.12-7.20(m,2H)6.68(d,J＝9.04Hz,1H)5.59-5.66(m,1H)5.27-5.32(m,1H)4.96-5.04(m,1H)4.50-4.65(m,3H)3.98-4.05(m,3H)3.94(s,4H)2.63-2.77(m,2H)2.38-2.46(m,2H)1.99(宽单峰,1H)1.87(宽单峰,1H)1.65-1.80(m,3H)1.59(dd,J＝9.29,5.27Hz,1H)1.50(d,J＝8.03Hz,2H)1.16-1.28(m,11H)0.95-1.04(m,5H)0.82(t,J＝11.29Hz,1H).MS:MS m/z 816.4(M++1)。
化合物5355的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5355：
化合物5355：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z850.6(M++1)。
化合物5356和化合物5357的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5356和5357：
化合物5356：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z836.5(M++1)。
化合物5357：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(宽单峰,1H),9.00(宽单峰,1H),8.03-7.93(m,2H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),7.14(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.82(宽单峰,1H),5.53(宽单峰,1H),5.06(宽单峰,1H),4.57-4.43(m,2H),4.18(q,J＝7.0Hz,2H),3.96-3.86(m,2H),2.91(d,J＝6.1Hz,1H),2.73-2.58(m,2H),2.40-2.25(m,2H),2.01-1.86(m,2H),1.65-1.30(m,14H),1.23-0.88(m,12H),0.73(t,J＝7.5Hz,3H).MS:MS m/z 836.5(M++1)。
化合物5358和化合物5359的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5358和5359：
化合物5358：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z832.7(M++1)。
化合物5359：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),8.98(s,1H),8.02-7.93(m,2H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.33-7.27(m,2H),7.13(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.82(宽单峰,1H),5.60-5.47(m,1H),5.06(t,J＝10.1Hz,1H),4.57-4.43(m,2H),4.18(q,J＝7.0Hz,2H),3.96-3.86(m,2H),2.96-2.88(m,1H),2.76-2.60(m,2H),2.39-2.25(m,2H),1.93(d,J＝10.7Hz,2H),1.65-0.92(m,28H),0.75(t,J＝7.5Hz,3H).MS:MS m/z832.7(M++1)。
化合物5360和化合物5361的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5360和5361：
化合物5360：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 782.5(M++1)。
化合物5361：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),8.96(s,1H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),7.95(d,J＝6.1Hz,1H),7.31-7.27(m,2H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),7.10(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),5.81(宽单峰,1H),5.53(d,J＝6.1Hz,1H),5.05(t,J＝9.8Hz,1H),4.60(d,J＝10.7Hz,1H),4.47-4.40(m,1H),4.18(q,J＝7.0Hz,2H),3.98-3.87(m,2H),2.91(宽单峰,1H),2.76-2.58(m,2H),2.40-2.23(m,2H),2.01-1.87(m,2H),1.63-0.88(m,28H),0.74(t,J＝7.3Hz,3H).MS:MS m/z 782.6(M++1)。
化合物5362和化合物5363的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5362和5363：
化合物5362：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z854.5(M++1)。
化合物5363：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),9.05(s,1H),8.06-7.92(m,2H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.37-7.25(m,2H),7.14(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.81(宽单峰,1H),5.60-5.45(m,1H),4.99(t,J＝9.8Hz,1H),4.89-4.73(m,1H),4.62-4.45(m,3H),4.18(q,J＝7.0Hz,2H),3.96-3.86(m,1H),3.72(dd,J＝10.5,8.1Hz,1H),2.72-2.57(m,2H),2.38-2.21(m,2H),1.95-1.79(m,2H),1.70(dd,J＝13.1,6.7Hz,1H),1.59-1.09(m,18H),0.96-0.86(m,6H),0.75(t,J＝12.2Hz,1H).MS:MS m/z854.5(M++1)。
化合物5364和化合物5365的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5364和5365：
化合物5364：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z850.5(M++1)。
化合物5365：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),9.03(s,1H),8.01(d,J＝9.2Hz,1H),7.96(d,J＝5.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.33-7.27(m,2H),7.12(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.82(宽单峰,1H),5.58-5.47(m,1H),5.00(t,J＝9.9Hz,1H),4.88-4.74(m,1H),4.62-4.44(m,3H),4.18(q,J＝6.9Hz,2H),3.95-3.89(m,2H),3.73(dd,J＝10.5,8.4Hz,1H),2.73-2.57(m,2H),2.39-2.24(m,2H),1.95-1.79(m,2H),1.73-1.04(m,21H),0.92(dd,J＝19.5,6.7Hz,6H),0.76(t,J＝12.2Hz,1H).MS:MS m/z850.7(M++1)。
化合物5366和化合物5367的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5366和5367：
化合物5366：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 800.5(M++1)。
化合物5367：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 800.5(M++1)。
化合物5368和化合物5369的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5368和5369：
化合物5368：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z850.5(M++1)。
化合物5369：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.03(宽单峰,1H),9.13(宽单峰,1H),8.04-7.94(m,2H),7.87(d,J＝8.5Hz,1H),7.35-7.28(m,2H),7.14(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.84(宽单峰,1H),5.54(宽单峰,1H),4.98(宽单峰,1H),4.53(t,J＝11.9Hz,2H),4.18(q,J＝7.0Hz,2H),3.99-3.87(m,2H),2.76-2.56(m,2H),2.40-2.26(m,2H),2.02-1.85(m,2H),1.67-0.85(m,28H),0.74(t,J＝7.5Hz,3H).MS:MS m/z850.5(M++1)。
化合物5370和化合物5371的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5370和5371：
化合物5370：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z846.5(M++1)。
化合物5371：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z846.5(M++1)。
化合物5372和化合物5373的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5372和5373：
化合物5372：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 796.5(M++1)。
化合物5373：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 796.5(M++1)。
化合物5374和化合物5375的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5374和5375：
化合物5374：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z852.8(M++1)。
化合物5375：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.17(s,1H),7.89(d,J＝5.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(d,J＝5.8Hz,2H),7.28(d,J＝5.8Hz,1H),5.83(宽单峰,1H),5.59-5.49(m,1H),4.98(t,J＝9.8Hz,1H),4.55(dd,J＝9.9,7.2Hz,1H),4.47(d,J＝11.9Hz,1H),3.98(dd,J＝11.4,3.5Hz,1H),3.92(s,3H),3.87(s,3H),3.71(dd,J＝10.8,8.4Hz,1H),2.76-2.60(m,2H),2.40-2.28(m,2H),1.95-1.80(m,2H),1.73-1.59(m,2H),1.58-1.50(m,1H),1.48-1.08(m,12H),0.97-0.84(m,10H),0.75(t,J＝12.5Hz,1H).MS:MS m/z 852.8(M++1)。
化合物5376和化合物5377的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5376和5377：
化合物5376：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z848.8(M++1)。
化合物5377：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z848.8(M++1)。
化合物5378和化合物5379的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5378和5379：
化合物5378：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 798.5(M++1)。
化合物5379：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 798.5(M++1)。
化合物5380和化合物5381的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5380和5381：
化合物5380：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 870.5(M++1)。
化合物5381：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 870.5(M++1)。
化合物5382和化合物5383的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5382和5383：
化合物5382：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 866.8(M++1)。
化合物5383：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 866.9(M++1)。
化合物5384和化合物5385的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5384和5385：
化合物5384：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 816.5(M++1)。
化合物5385：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 816.5(M++1)。
化合物5386和化合物5387的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5386和5387：
化合物5386：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z838.5(M++1)。
化合物5387：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),9.04(s,1H),7.89(d,J＝5.5Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(d,J＝6.1Hz,2H),7.28(d,J＝5.8Hz,1H),5.81(宽单峰,1H),5.57-5.49(m,1H),5.06(t,J＝9.9Hz,1H),4.55-4.43(m,2H),3.99-3.90(m,5H),3.87(s,3H),3.71(dd,J＝10.4,8.5Hz,1H),2.96-2.89(m,1H),2.73-2.59(m,2H),2.39-2.25(m,2H),1.96-1.80(m,2H),1.70(dd,J＝12.8,6.4Hz,1H),1.64-1.55(m,2H),1.48-1.33(m,2H),1.30(s,3H),1.19-1.06(m,3H),1.06-0.91(m,7H),0.87(d,J＝6.4Hz,3H),0.74(t,J＝12.5Hz,1H)。MS:MS m/z 838.5(M++1)。
化合物5388和化合物5389的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5388和5389：
化合物5388：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z834.8(M++1)。
化合物5389：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z834.8(M++1)。
化合物5390和化合物5391的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5390和5391：
化合物5390：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 784.5(M++1)。
化合物5391：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 784.5(M++1)。
化合物5392和化合物5393的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5392和5393：
化合物5392：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 800.5(M++1)。
化合物5393：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.08(s,1H),7.98(d,J＝5.8Hz,1H),7.72(d,J＝11.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.34(d,J＝5.8Hz,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),5.81(宽单峰,1H),5.60-5.47(m,1H),4.98(t,J＝10.1Hz,1H),4.59(d,J＝11.3Hz,1H),4.49(dd,J＝10.2,6.9Hz,1H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),3.94-3.87(m,1H),3.69(dd,J＝10.7,7.9Hz,1H),2.77-2.57(m,2H),2.39-2.25(m,2H),1.94-1.76(m,2H),1.74-1.65(m,1H),1.64-1.58(m,1H),1.52(dd,J＝9.2,4.9Hz,1H),1.48-1.26(m,10H),1.19-1.07(m,10H),0.91(dd,J＝18.3,6.4Hz,8H),0.74(t,J＝12.5Hz,1H).MS:MS m/z800.9(M++1)。
化合物5394和化合物5395的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5394和5395：
化合物5394：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z854.8(M++1)。
化合物5395：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),9.11(s,1H),7.98(d,J＝5.8Hz,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(d,J＝11.3Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.35(d,J＝6.1Hz,1H),5.81(宽单峰,1H),5.61-5.46(m,1H),4.98(t,J＝9.9Hz,1H),4.58-4.45(m,2H),4.27(q,J＝7.0Hz,2H),3.96-3.85(m,1H),3.71(dd,J＝10.7,7.6Hz,1H),2.76-2.58(m,2H),2.40-2.26(m,2H),1.95-1.79(m,2H),1.72(dd,J＝12.7,6.9Hz,1H),1.64-1.58(m,1H),1.53(dd,J＝9.3,5.3Hz,1H),1.48-1.07(m,16H),0.92(dd,J＝13.4,6.7Hz,9H),0.77(t,J＝12.4Hz,1H)。MS:MS m/z854.8(M++1)。
化合物5396和化合物5397的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5396和5397：
化合物5396：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z850.8(M++1)。
化合物5397：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z850.9(M++1)。
化合物5398和化合物5399的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5398和5399：
化合物5398：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 850.8(M++1)。
化合物5399：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 850.9(M++1)。
化合物5400和化合物5401的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5400和5401：
化合物5400：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z840.4(M++1)。
化合物5401：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),8.97(s,1H),7.98(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(d,J＝11.3Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.35(d,J＝6.1Hz,1H),5.79(宽单峰,1H),5.53(d,J＝6.4Hz,1H),5.06(t,J＝9.8Hz,1H),4.56-4.44(m,2H),4.27(q,J＝7.0Hz,2H),3.94-3.85(m,1H),3.71(dd,J＝10.7,7.6Hz,1H),2.91(d,J＝5.8Hz,1H),2.72-2.59(m,2H),2.39-2.25(m,2H),1.94-1.80(m,2H),1.77-1.68(m,1H),1.65-1.51(m,2H),1.49-0.85(m,22H),0.75(t,J＝12.7Hz,1H).MS:MS m/z 840.8(M++1)。
化合物5402和化合物5403的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5402和5403：
化合物5402：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z836.5(M++1)。
化合物5403：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z836.5(M++1)。
化合物5404和化合物5405的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5404和5405：
化合物5404：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 800.6(M++1)。
化合物5405：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 800.5(M++1)。
化合物5406和化合物5407的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5406和5407：
化合物5406：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z854.6(M++1)。
化合物5407：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),8.97(s,1H),7.99(d,J＝5.8Hz,1H),7.90(d,J＝7.9Hz,1H),7.70(d,J＝11.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.35(d,J＝5.8Hz,1H),5.80(宽单峰,1H),5.59-5.42(m,1H),5.07(t,J＝9.6Hz,1H),4.60-4.43(m,2H),4.27(q,J＝7.0Hz,2H),3.98-3.84(m,2H),2.97-2.86(m,1H),2.73-2.60(m,2H),2.38-2.24(m,2H),2.01-1.83(m,2H),1.71-0.89(m,25H),0.74(t,J＝7.5Hz,3H).MS:MS m/z 854.6(M++1)。
化合物5408和化合物5409的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5408和5409：
化合物5408：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z850.9(M++1)。
化合物5409：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),8.95(s,1H),7.99(d,J＝5.8Hz,1H),7.74-7.64(m,2H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.35(d,J＝6.1Hz,1H),5.81(宽单峰,1H),5.65-5.49(m,1H),5.07(t,J＝9.9Hz,1H),4.61-4.44(m,2H),4.27(q,J＝6.9Hz,2H),3.99-3.83(m,2H),2.97-2.87(m,1H),2.79-2.59(m,2H),2.39-2.25(m,2H),1.93(d,J＝7.9Hz,2H),1.69-0.89(m,28H),0.75(t,J＝7.3Hz,3H).MS:MS m/z 850.9(M++1)。
化合物5410和化合物5411的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5410和5411：
化合物5410：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 818.6(M++1)。
化合物5411：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 818.5(M++1)。
化合物5412和化合物5413的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5412和5413：
化合物5412：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 872.5(M++1)。
化合物5413：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 872.5(M++1)。
化合物5414和化合物5415的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5414和5415：
化合物5414：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 868.5(M++1)。
化合物5415：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 885.5(M++1)。
化合物5416和化合物5417的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5416和5417：
化合物5416：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 837.6(M++1)。
化合物5417：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 837.6(M++1)。
化合物5418和化合物5419的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5418和5419：
化合物5418：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z891.6(M++1)。
化合物5419：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.13(s,1H),8.10(dd,J＝8.2,4.9Hz,2H),7.91-7.74(m,3H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),5.81(宽单峰,1H),5.61-5.46(m,1H),4.98(t,J＝9.9Hz,1H),4.65-4.47(m,2H),4.00-3.79(m,7H),3.11-2.95(m,4H),2.76-2.59(m,2H),2.43-2.25(m,2H),2.04-1.82(m,2H),1.65-0.85(m,24H),0.73(t,J＝7.5Hz,3H)。MS:MS m/z 891.6(M++1)。
化合物5420和化合物5421的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5420和5421：
化合物5420：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 823.9(M++1)。
化合物5421：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 824.0(M++1)。
化合物5422和化合物5423的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5422和5423：
化合物5422：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z877.6(M++1)。
化合物5423：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.14(宽单峰,1H),8.11(dd,J＝14.2,8.4Hz,2H),7.85-7.74(m,3H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),5.80(宽单峰,1H),5.54(d,J＝5.5Hz,1H),4.98(t,J＝9.9Hz,1H),4.64-4.45(m,2H),3.97-3.81(m,6H),3.70(dd,J＝10.7,7.9Hz,1H),3.09-2.95(m,4H),2.74-2.59(m,2H),2.41-2.24(m,2H),1.96-1.80(m,2H),1.74-1.57(m,2H),1.56-1.07(m,12H),1.01-0.84(m,10H),0.76(t,J＝12.7Hz,1H).MS:MS m/z 877.6(M++1)。
化合物5424和化合物5425的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5424和5425：
化合物5424：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z 828.6(M++1)。
化合物5425：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z 828.5(M++1)。
化合物5426和化合物5427的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5426和5427：
化合物5426：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 822.5(M++1)。
化合物5427：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 822.4(M++1)。
化合物5428和化合物5429的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5428和5429：
化合物5428：MS:MS m/z 860.6(M++1)。
化合物5429：MS:MS m/z 860.5(M++1)。
化合物5430和化合物5431的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5430和5431：
化合物5430：MS:MS m/z 842.6(M++1)。
化合物5431：MS:MS m/z 842.5(M++1)。
化合物5432和化合物5433的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5432和5433：
化合物5432：MS:MS m/z 828.5(M++1)。
化合物5433：MS:MS m/z 828.8(M++1)。
化合物5434和化合物5435的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5434和5435：
化合物5434：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 850.9(M++1)。
化合物5435：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 850.9(M++1)。
化合物5436和化合物5437的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5436和5437：
化合物5436：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z832.9(M++1)。
化合物5437：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.11(s,1H),8.07(dd,J＝8.2,3.4Hz,2H),7.83-7.77(m,1H),7.68-7.59(m,3H),5.79(宽单峰,1H),5.58-5.48(m,1H),4.98(t,J＝9.8Hz,1H),4.60-4.49(m,2H),4.01-3.89(m,6H),2.77-2.69(m,1H),2.64(dd,J＝13.1,6.1Hz,1H),2.40-2.27(m,2H),1.99-1.87(m,2H),1.66-0.98(m,21H),0.96-0.88(m,8H),0.75(t,J＝7.5Hz,3H)MS:MS m/z 832.9(M++1)。
化合物5438和化合物5439的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5438和5439：
化合物5438：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z818.6(M++1)。
化合物5439：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z818.5(M++1)。
化合物5440和化合物5441的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5440和5441：
化合物5440：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 855.6(M++1)。
化合物5441：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 855.6(M++1)。
化合物5442和化合物5443的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5442和5443：
化合物5442：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 841.6(M++1)。
化合物5443：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 841.6(M++1)。
化合物5444和化合物5445的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5444和5445：
化合物5444：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 909.8(M++1)。
化合物5445：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 909.9(M++1)。
化合物5446和化合物5447的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5446和5447：
化合物5446：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 905.6(M++1)。
化合物5447：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 905.7(M++1)。
化合物5448和化合物5449的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5448和5449：
化合物5448：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z895.8(M++1)。
化合物5449：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z895.9(M++1)。
化合物5450和化合物5451的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5450和5451：
化合物5450：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z891.9(M++1)。
化合物5451：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z891.9(M++1)。
化合物5452和化合物5453的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5452和5453：
化合物5452：MS:MS m/z 860.6(M++1)。
化合物5453：MS:MS m/z 860.6(M++1)。
化合物5454和化合物5455的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5454和5455：
化合物5454：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 850.9(M++1)。
化合物5455：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 850.9(M++1)。
化合物5456和化合物5457的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5456和5457：
化合物5456：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z888.1(M++1)。
化合物5457：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z888.0(M++1)。
化合物5458和化合物5459的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5458和5459：
化合物5458：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z874.1(M++1)。
化合物5459：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(宽单峰,1H),9.11(宽单峰,1H),8.11(dd,J＝15.1,8.4Hz,2H),7.83-7.74(m,2H),7.64-7.55(m,2H),5.80(宽单峰,1H),5.53(宽单峰,1H),4.98(t,J＝9.5Hz,1H),4.62-4.49(m,2H),3.95-3.90(m,1H),3.86(t,J＝4.7Hz,3H),3.71(dd,J＝10.7,8.5Hz,1H),3.08-2.95(m,4H),2.76-2.59(m,2H),2.40-2.27(m,2H),1.96-1.78(m,2H),1.74-1.66(m,1H),1.64-1.09(m,16H),0.97-0.88(m,10H),0.76(t,J＝12.5Hz,1H).MS:MS m/z 874.0(M++1)。
化合物5460和化合物5461的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5460和5461：
化合物5460：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 878.6(M++1)。
化合物5461：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 878.7(M++1)。
化合物5462和化合物5463的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5462和5463：
化合物5462：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 891.6(M++1)。
化合物5463：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 891.7(M++1)。
化合物5464和化合物5465的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5464和5465：
化合物5464：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 895.7(M++1)。
化合物5465：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 895.7(M++1)。
化合物5466和化合物5467的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5466和5467：
化合物5466：MS:MS m/z 846.7(M++1)。
化合物5467：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),8.98(s,1H),8.15(dd,J＝9.0,5.3Hz,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.74-7.64(m,3H),5.77(宽单峰,1H),5.58-5.49(m,1H),5.06(t,J＝9.8Hz,1H),4.57-4.46(m,2H),3.99(s,3H),3.93-3.84(m,2H),2.96-2.88(m,1H),2.73-2.60(m,2H),2.36-2.25(m,2H),2.01-1.84(m,2H),1.65-1.32(m,7H),1.21-0.91(m,10H),0.74(t,J＝7.5Hz,3H).MS:MS m/z 846.7(M++1)。
化合物5468和化合物5469的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5468和5469：
化合物5468：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z836.7(M++1)。
化合物5469：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),8.97(宽单峰,1H),8.15(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),7.76-7.57(m,4H),5.77(宽单峰,1H),5.53(d,J＝7.0Hz,1H),5.06(t,J＝9.6Hz,1H),4.60-4.45(m,2H),3.99(s,3H),3.94-3.80(m,2H),2.91(d,J＝7.3Hz,1H),2.75-2.60(m,2H),2.35-2.25(m,2H),1.93(d,J＝4.9Hz,2H),1.65-1.31(m,10H),1.27-0.90(m,15H),0.74(t,J＝7.5Hz,3H).MS:MS m/z 836.7(M++1)。
化合物5470和化合物5471的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5470和5471：
化合物5470：MS:MS m/z 846.7(M++1)。
化合物5471：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),8.97(宽单峰,1H),8.01(d,J＝5.8Hz,1H),7.89(d,J＝7.9Hz,1H),7.70(d,J＝11.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.37(d,J＝5.8Hz,1H),5.82(宽单峰,1H),5.53(d,J＝6.1Hz,1H),5.07(t,J＝10.1Hz,1H),4.55-4.46(m,2H),4.00(s,3H),3.93-3.87(m,2H),2.91(d,J＝6.4Hz,1H),2.72-2.60(m,2H),2.36-2.26(m,2H),2.01-1.86(m,2H),1.64-1.32(m,7H),1.23-0.90(m,9H),0.74(t,J＝7.5Hz,3H).MS:MS m/z846.7(M++1)。
化合物5472和化合物5473的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5472和5473：
化合物5472：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z836.7(M++1)。
化合物5473：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),8.95(s,1H),8.00(d,J＝6.1Hz,1H),7.74-7.64(m,2H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.37(d,J＝5.8Hz,1H),5.82(宽单峰,1H),5.58-5.47(m,1H),5.07(t,J＝9.8Hz,1H),4.57-4.44(m,2H),3.99(s,3H),3.94-3.87(m,2H),2.99-2.87(m,1H),2.76-2.60(m,2H),2.36-2.26(m,2H),1.93(d,J＝7.3Hz,2H),1.65-0.91(m,25H),0.75(t,J＝7.5Hz,3H).MS:MS m/z 836.6(M++1)。
化合物5474和化合物5475的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5474和5475：
化合物5474：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 939.7(M++1)。
化合物5475：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 939.7(M++1)。
化合物5476和化合物5477的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5476和5477：
化合物5476：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 953.8(M++1)。
化合物5477：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 953.7(M++1)。
化合物5478和化合物5479的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5478和5479：
化合物5478：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z903.7(M++1)。
化合物5479：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z903.7(M++1)。
化合物5480和化合物5481的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5480和5481：
化合物5480：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z917.7(M++1)。
化合物5481：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z917.7(M++1)。
化合物5482和化合物5483的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5482和5483：
化合物5482：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 953.7(M++1)。
化合物5483：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 953.7(M++1)。
化合物5484和化合物5485的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5484和5485：
化合物5484：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 957.7(M++1)。
化合物5485：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 957.7(M++1)。
化合物5486和化合物5487的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5486和5487：
化合物5486：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 967.8(M++1)。
化合物5487：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.40-8.32(m,2H),8.24(s,1H),8.00(d,J＝8.9Hz,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.56(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.44(d,J＝2.1Hz,1H),7.10(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.02(宽单峰,1H),5.52(d,J＝6.4Hz,1H),5.02(宽单峰,1H),4.78(dt,J＝11.7,6.0Hz,1H),4.57-4.47(m,2H),4.02(d,J＝7.9Hz,1H),3.98-3.89(m,4H),2.75-2.62(m,2H),2.42-2.26(m,2H),1.98-1.87(m,2H),1.64-1.15(m,16H),1.09(s,2H),1.01(t,J＝12.4Hz,1H),0.95-0.83(m,5H),0.73(t,J＝7.3Hz,3H).MS:MS m/z 967.7(M++1)。
化合物5488和化合物5489的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5488和5489：
化合物5488：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 971.7(M++1)。
化合物5489：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.39-8.33(m,2H),8.24(s,1H),8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.85(d,J＝8.9Hz,1H),7.56(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),7.44(d,J＝2.1Hz,1H),7.11(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.03(宽单峰,1H),5.51(d,J＝6.7Hz,1H),5.03(宽单峰,1H),4.79(dt,J＝12.0,6.1Hz,1H),4.57-4.49(m,2H),4.01(d,J＝7.9Hz,1H),3.96-3.88(m,4H),2.75-2.59(m,2H),2.41-2.25(m,2H),2.00-1.85(m,2H),1.63-1.14(m,25H),1.05-0.81(m,6H),0.72(t,J＝7.3Hz,3H).MS:MS m/z 971.7(M++1)。
化合物5501的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5501：
化合物5501：MS:MS m/z 853.7(M++1)。
化合物5502和化合物5503的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5502和5503：
化合物5502：MS:MS m/z 857.7(M++1)。
化合物5503：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J＝5.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,1H),7.69(d,J＝11.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H),7.35(d,J＝5.8Hz,1H),5.81(宽单峰,1H),5.50(d,J＝6.1Hz,1H),5.04(宽单峰,1H),4.50(d,J＝10.1Hz,2H),3.94-3.85(m,2H),2.60(d,J＝6.1Hz,2H),2.34-2.24(m,2H),1.91(t,J＝14.5Hz,2H),1.61-0.80(m,25H),0.72(t,J＝7.5Hz,3H).MS:MS m/z857.7(M++1)。
化合物5504和化合物5505的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5504和5505：
化合物5504：MS:MS m/z 863.8(M++1)。
化合物5505：MS:MS m/z 863.7(M++1)。
化合物5522和化合物5523的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5522和5523：
化合物5522：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z818.8(M++1)。
化合物5523：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.05-7.91(m,2H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.35-7.26(m,2H),7.13(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.92-5.65(m,2H),5.54-5.44(m,1H),5.09(宽单峰,1H),4.61-4.45(m,2H),3.89(s,5H),2.62-2.53(m,2H),2.35-2.24(m,2H),1.97-1.83(m,2H),1.59-0.75(m,25H),0.71(t,J＝7.5Hz,3H).MS:MS m/z 818.8(M++1)。
化合物5524和化合物5525的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5524和5525：
化合物5524：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 850.8(M++1)。
化合物5525：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝5.8Hz,1H),7.74-7.61(m,2H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(d,J＝5.5Hz,1H),5.86-5.60(m,2H),5.50(d,J＝5.5Hz,1H),4.99(宽单峰,1H),4.59-4.46(m,2H),4.28-4.18(m,2H),3.93-3.80(m,2H),2.62(宽单峰,2H),2.29(d,J＝5.2Hz,2H),1.89(d,J＝10.4Hz,2H),1.59(宽单峰,1H),1.52-0.94(m,22H),0.93-0.82(m,5H),0.69(t,J＝7.3Hz,3H).MS:MS m/z850.8(M++1)。
化合物5526和化合物5527的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5526和5527：
化合物5526：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 836.8(M++1)。
化合物5527：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝5.8Hz,1H),7.77-7.65(m,2H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.36(d,J＝6.1Hz,1H),5.90-5.60(m,2H),5.52(d,J＝6.4Hz,1H),4.98(宽单峰,1H),4.59-4.49(m,2H),3.98(s,3H),3.93-3.81(m,2H),2.72-2.59(m,2H),2.39-2.25(m,2H),1.92(d,J＝9.8Hz,2H),1.61(宽单峰,1H),1.56-0.96(m,19H),0.95-0.84(m,5H),0.71(t,J＝7.5Hz,3H).MS:MS m/z 836.8(M++1)。
化合物5528和化合物5529的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5528和5529：
化合物5528：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 836.8(M++1)。
化合物5529：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.16-8.10(m,1H),7.75-7.61(m,4H),5.90-5.62(m,2H),5.52(宽单峰,1H),4.97(宽单峰,1H),4.61-4.50(m,2H),3.98(s,3H),3.93-3.81(m,2H),2.72-2.58(m,2H),2.31(d,J＝10.1Hz,2H),1.92(宽单峰,2H),1.61(宽单峰,1H),1.56-0.98(m,19H),0.94-0.87(m,5H),0.71(t,J＝7.2Hz,3H).MS:MS m/z 836.8(M++1)。
化合物5530和化合物5531的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5530和5531：
化合物5530：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z832.8(M++1)。
化合物5531：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.09-8.02(m,2H),7.79(t,J＝7.8Hz,1H),7.70-7.57(m,3H),5.93-5.64(m,2H),5.56-5.47(m,1H),4.98(宽单峰,1H),4.63-4.49(m,2H),4.20(q,J＝6.8Hz,2H),3.96-3.83(m,2H),2.72-2.58(m,2H),2.37-2.24(m,2H),1.98-1.85(m,2H),1.60(d,J＝7.3Hz,1H),1.54-0.84(m,27H),0.71(t,J＝7.5Hz,3H).MS:MS m/z 832.9(M++1)。
化合物5532和化合物5533的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5532和5533：
化合物5532：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z818.8(M++1)。
化合物5533：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝9.2Hz,2H),7.79(t,J＝7.8Hz,1H),7.71-7.57(m,3H),5.92-5.65(m,2H),5.52(d,J＝5.5Hz,1H),4.97(宽单峰,1H),4.63-4.47(m,2H),3.97(s,3H),3.94-3.84(m,2H),2.72-2.57(m,2H),2.37-2.24(m,2H),2.00-1.84(m,2H),1.61(宽单峰,1H),1.53-0.85(m,24H),0.71(t,J＝7.3Hz,3H).MS:MS m/z818.7(M++1)。
化合物5534和化合物5535的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5534和5535：
化合物5534：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 846.7(M++1)。
化合物5535：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝5.8Hz,1H),7.66(d,J＝7.9Hz,1H),7.59(d,J＝9.2Hz,1H),7.37(d,J＝6.1Hz,1H),7.10(d,J＝8.9Hz,1H),5.85-5.57(m,2H),5.55-5.49(m,1H),4.96(宽单峰,1H),4.62-4.31(m,6H),3.94-3.80(m,2H),2.71-2.57(m,2H),2.29(宽单峰,2H),1.91(宽单峰,2H),1.61(宽单峰,1H),1.55-0.85(m,22H),0.70(t,J＝7.2Hz,3H).MS:MS m/z846.7(M++1)。
化合物5536和化合物5537的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5536和5537：
化合物5536：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z804.7(M++1)。
化合物5537：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝8.2Hz,2H),7.79(t,J＝7.9Hz,1H),7.68-7.58(m,3H),5.93-5.66(m,2H),5.56-5.47(m,1H),5.04(宽单峰,1H),4.58(d,J＝11.6Hz,1H),4.52-4.45(m,1H),3.96(s,3H),3.91-3.84(m,2H),2.89(宽单峰,1H),2.69-2.58(m,2H),2.29(宽单峰,2H),1.92(d,J＝7.3Hz,2H),1.63-1.30(m,7H),1.19-0.89(m,17H),0.71(t,J＝7.3Hz,3H).MS:MS m/z 804.7(M++1)。
化合物5550的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5550：
化合物5550：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((2-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 985.0(M++1)。
化合物5551的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5551：
化合物5551：((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-7-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z924.9(M++1)。
化合物5552的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5552：
化合物5552：((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-7-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z910.9(M++1)。
化合物5553的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5553：
化合物5553：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.98-8.82(m,1H),7.98(d,J＝5.8Hz,1H),7.73-7.63(m,2H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.36(d,J＝5.8Hz,1H),5.89-5.62(m,2H),5.56-5.43(m,1H),5.11(宽单峰,1H),4.60-4.44(m,2H),3.97(s,3H),3.91-3.80(m,2H),2.88(宽单峰,1H),2.61(d,J＝7.3Hz,2H),2.37-2.22(m,2H),1.90(d,J＝10.4Hz,2H),1.62-0.88(m,22H),0.71(t,J＝7.3Hz,3H).MS:MS m/z 822.8(M++1)。
化合物6039和化合物6040的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6039和6040：
化合物6039：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 862.58(M++1)。
化合物6040：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),8.99(s,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.74(t,J＝7.5Hz,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),5.74(宽单峰,1H),5.52(m,1H),5.01(t,J＝9.6Hz,1H),4.87-4.76(m,1H),4.60-4.39(m,3H),4.33-4.19(m,2H),4.01-3.87(m,1H),3.81-3.68(m,1H),2.97-2.81(m,2H),2.77-2.59(m,2H),2.34-2.23(m,2H),2.17-2.04(m,2H),1.99-1.78(m,2H),1.69-1.38(m,10H),1.34(s,3H),1.30-1.21(m,3H),1.12(s,3H),0.93(dd,J＝18.2,6.6Hz,6H),0.76(t,J＝12.1Hz,1H)；MS:MS m/z 862.58(M++1)。
化合物6041和化合物6042的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6041和6042：
化合物6041：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z812.8(M++1)。
化合物6042：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.64(t,J＝7.5Hz,1H),7.29(t,J＝7.5Hz,1H),6.65(d,J＝8.5Hz,1H),5.79(宽单峰,1H),5.53(td,J＝10.1,6.0Hz,1H),5.07(m,1H),4.76(t,J＝11.6Hz,1H),4.67-4.47(m,2H),4.41-4.23(m,2H),4.01(dd,J＝11.7,3.2Hz,1H),3.87(dd,J＝10.5,8.7Hz,1H),2.97-2.85(m,2H),2.77-2.58(m,2H),2.50-2.32(m,2H),2.21-2.10(m,2H),2.04-1.86(m,1H),1.86-1.73(m,2H),1.71-1.59(m,3H),1.53(m,1H),1.48-1.34(m,2H),1.29-1.11(m,11H),1.09(m,1H),0.99(dd,J＝9.8,6.7Hz,6H),0.81(t,J＝11.4Hz,1H)；MS:MS m/z 812.8(M++1)。
化合物6043和化合物6044的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6043和6044：
化合物6043：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z794.8(M++1)。
化合物6044：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.03(宽单峰,1H),9.08(宽单峰,1H),8.07(d,J＝7.9Hz,1H),7.83-7.63(m,2H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,1H),5.70(宽单峰,1H),5.52(m,1H),5.05-4.94(m,1H),4.63(d,J＝11.0Hz,1H),4.48-4.39(m,1H),4.28(t,J＝5.2Hz,2H),3.93-3.85(m,1H),3.72(dd,J＝10.5,8.4Hz,1H),2.87(q,J＝6.1Hz,2H),2.70(m,1H),2.67-2.57(m,1H),2.40-2.21(m,2H),2.05(m,2H),1.95-1.86(m,1H),1.82(m,1H),1.69(m,1H),1.60(m,1H),1.51(m,1H),1.41(m,6H),1.36(m,1H),1.32-1.24(m,1H),1.14(s,9H),1.03(m,1H),0.96-0.86(m,8H),0.74(t,J＝11.7Hz,1H)；MS:MS m/z 794.8(M++1)。
化合物6045和化合物6046的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6045和6046：
化合物6045：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 848.8(M++1)。
化合物6046：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.12(s,1H),8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.78-7.74(m,1H),7.73-7.67(m,1H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),5.71(宽单峰,1H),5.57-5.48(m,1H),4.98(t,J＝9.9Hz,1H),4.60(d,J＝11.6Hz,1H),4.50(dd,J＝10.2,6.9Hz,1H),4.28(t,J＝5.2Hz,2H),3.96-3.86(m,2H),3.70(dd,J＝10.7,7.9Hz,1H),2.87(m,2H),2.74-2.60(m,2H),2.41-2.25(m,2H),2.11-2.01(m,2H),1.97-1.79(m,2H),1.70(m,1H),1.64-1.59(m,1H),1.56-1.50(m,1H),1.48-1.39(m,5H),1.35(s,3H),1.29(m,1H),1.14(m 1H),1.04(s,3H),0.91(dd,J＝19.1,6.6Hz,8H),0.76(t,J＝12.2Hz,1H)；MS:MS m/z848.8(M++1)。
化合物6047和化合物6048的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6047和6048：
化合物6047：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 844.8(M++1)。
化合物6048：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(宽单峰,1H),9.09(宽单峰,1H),8.04(d,J＝7.9Hz,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.72-7.67(m,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H),5.71(宽单峰,1H),5.53(d,J＝6.1Hz,1H),4.99(t,J＝9.0Hz,1H),4.59(d,J＝11.3Hz,1H),4.48(dd,J＝10.1,7.3Hz,1H),4.28(t,J＝5.0Hz,2H),3.95-3.87(m,2H),3.71(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.87(m,2H),2.71(m,1H),2.68-2.58(m,1H),2.39-2.26(m,2H),2.10-1.99(m,2H),1.95-1.78(m,2H),1.70(m,1H),1.56(m,5H),1.41(m,5H),1.37(m,1H),1.28(s,3H),1.16(m,1H),0.98(s,3H),0.92(dd,J＝16.5,6.7Hz,8H),0.76(t,J＝12.4Hz,1H)；MS:MS m/z844.8(M++1)。
化合物6049和化合物6050的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6049和6050：
化合物6049：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 866.8(M++1)。
化合物6050：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),9.09(s,1H),8.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.82-7.69(m,3H),7.34(t,J＝7.2Hz,1H),5.70(宽单峰,1H),5.62(m,1H),5.05(t,J＝9.5Hz,1H),4.74-(d,J＝11.3Hz,1H),4.59(d,J＝11.6Hz,1H),4.54-4.47(m,1H),4.39(d,J＝12.2Hz,1H),4.29(t,J＝5.0Hz,2H),4.01(t,J＝6.6Hz,1H),3.93(d,J＝8.2Hz,1H),2.92-2.86(m,2H),2.69-2.58(m,1H),2.41-2.21(m,3H),2.05(宽单峰,2H),1.98-1.88(m,1H),1.83(m,1H),1.51(m,5H),1.45(s,3H),1.40(m,2H),1.24(m,5H),1.10(m,2H),1.00(m,3H),0.87(m,3H)；MS:MS m/z866.8(M++1)。
化合物6051和化合物6052的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6051和6052：
化合物6051：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 862.8(M++1)。
化合物6052：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),9.01(宽单峰,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.84-7.66(m,2H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H),5.70(宽单峰,1H),5.51(d,J＝5.8Hz,1H),5.01(t,J＝9.5Hz,1H),4.88-4.76(m,1H),4.59(d,J＝11.6Hz,1H),4.52-4.39(m,2H),4.28(m,2H),3.99-3.85(m,1H),3.72(dd,J＝10.5,8.4Hz,1H),2.92-2.83(m,2H),2.71-2.61(m,2H),2.36-2.26(m,2H),2.05(m,2H),1.93-1.76(m,2H),1.71(m,1H),1.64-1.48(m,7H),1.43(m,1H),1.37(m,1H),1.30(s,3H),1.24(d,J＝15.0Hz,2H),1.15(d,J＝12.5Hz,1H),1.04(s,3H),0.92(d,J＝17.4Hz,3H),0.93(d,J＝18.3Hz,3H),0.76(t,J＝12.8Hz,1H)；MS:MS m/z 862.8(M++1)。
化合物6053和化合物6054的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6053和6054：
化合物6053：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 862.6(M++1)。
化合物6054：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),9.11(宽单峰,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.81-7.64(m,2H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),5.73(宽单峰,1H),5.53(宽单峰,1H),5.06-4.94(m,1H),4.58(d,J＝11.3Hz,1H),4.54-4.44(m,1H),4.29(t,J＝5.2Hz,2H),4.00-3.78(m,2H),2.88(d,J＝2.7Hz,2H),2.75-2.61(m,2H),2.35-2.23(m,2H),2.11-2.01(m,2H),2.01-1.79(m,2H),1.62(宽单峰,1H),1.51(d,J＝7.6Hz,2H),1.48-1.34(m,10H),1.30(d,J＝7.9Hz,2H),1.17(t,J＝7.2Hz,1H),1.04(s,3H),0.96-0.89(m,6H),0.74(t,J＝7.5Hz,3H)；MS:MS m/z862.6(M++1)。
化合物6055和化合物6056的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6055和6056：
化合物6055：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 858.6(M++1)。
化合物6056：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.03(宽单峰,1H),9.08(宽单峰,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.78-7.58(m,3H),7.34(t,J＝7.5Hz,1H),5.73(宽单峰,1H),5.52(m,1H),5.00(m,1H),4.56(d,J＝10.7Hz,1H),4.47(m,1H),4.29(t,J＝5.2Hz,2H),3.98-3.85(m,2H),2.91-2.80(m,2H),2.73(m,1H),2.65(m,1H),2.40-2.23(m,2H),2.06(m,2H),1.98-1.86(m,2H),1.63-1.47(m,7H),1.41(m,6H),1.30(s,3H),1.18(d,J＝7.3Hz,1H),0.99(m,6H),0.93(m,5H),0.76(t,J＝7.3Hz,3H)；MS:MSm/z 858.6(M++1)。
化合物6057和化合物6058的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6057和6058：
化合物6057：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 848.7(M++1)。
化合物6058：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.03(宽单峰,1H),9.08(宽单峰,1H),7.96(d,J＝6.1Hz,1H),7.76(d,J＝7.9Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.42(d,J＝6.1Hz,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,1H),5.81(宽单峰,1H),5.54-5.45(m,1H),5.01(m,1H),4.54-4.44(m,2H),4.36-4.26(m,2H),3.90(d,J＝8.5Hz,1H),3.72-3.61(m,1H),2.92-2.82(m,2H),2.68-2.56(m,2H),2.36-2.25(m,2H),2.01(d,J＝11.3Hz,2H),1.87(m,1H),1.82(m,1H),1.73-1.64(m,1H),1.59(m,1H),1.50(m,1H),1.45-1.31(m,9H),1.26(d,J＝8.9Hz,1H),1.13(d,J＝12.5Hz,1H),1.05(s,3H),0.94-0.81(m,8H),0.73(t,J＝13.0Hz,1H)；MS:MS m/z 848.7(M++1)。
化合物6059和化合物6060的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6059和6060：
化合物6059：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 844.7(M++1)。
化合物6060：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.03(宽单峰,1H),9.08(宽单峰,1H),7.95(d,J＝5.8Hz,1H),7.54(t,J＝9.3Hz,2H),7.42(d,J＝5.8Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),5.80(宽单峰,1H),5.57-5.41(m,1H),5.00(m,1H),4.55-4.42(m,2H),4.36-4.25(m,2H),3.90(d,J＝8.5Hz,1H),3.74-3.63(m,1H),2.92-2.78(m,2H),2.70-2.54(m,2H),2.33-2.19(m,2H),2.09-1.94(m,2H),1.94-1.84(m,1H),1.80(d,J＝6.4Hz,1H),1.71-1.61(m,1H),1.61-1.46(m,5H),1.39(m,5H),1.35(m,2H),1.24(s,3H),1.12(d,J＝12.8Hz,1H),0.96(s,3H),0.93-0.81(m,8H),0.73(t,J＝12.5Hz,1H)；MS:MS m/z 844.7(M++1)。
化合物6061和化合物6062的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6061和6062：
化合物6061：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 863.0(M++1)。
化合物6062：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.03(宽单峰,1H),9.13(宽单峰,1H),7.99(d,J＝6.1Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(d,J＝6.1Hz,1H),7.24(d,J＝8.2Hz,1H),5.84(宽单峰,1H),5.53(m,1H),4.98(t,J＝9.5Hz,1H),4.58-4.46(m,2H),4.41-4.30(m,2H),3.98-3.80(m,2H),2.94-2.85(m,2H),2.73-2.60(m,2H),2.36-2.26(m,2H),2.10-1.86(m,4H),1.63(d,J＝5.8Hz,1H),1.52(宽单峰,3H),1.49-1.39(m,6H),1.39-1.23(m,6H),1.23-1.11(m,2H),1.05(m,2H),0.95-0.89(m,5H),0.73(t,J＝7.5Hz,3H)；MS:MS m/z863.0(M++1)。
化合物6063和化合物6064的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6063和6064：
化合物6063：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z808.7(M++1)。
化合物6064：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.02(宽单峰,1H),9.06(宽单峰,1H),8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.79-7.62(m,2H),7.32(t,J＝7.3Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),5.72(宽单峰,1H),5.53(m,1H),4.99(m,1H),4.63(m,1H),4.51-4.39(m,1H),4.28(t,J＝5.0Hz,2H),3.92(t,J＝4.1Hz,2H),2.92-2.84(m,2H),2.64(m,2H),2.38(m,2H),2.35-2.23(m,2H),2.05(m,2H),1.98-1.84(m,2H),1.60(m,1H),1.51(m,2H),1.45(m,2H),1.41(m,4H),1.35(m,1H),1.27(d,J＝15.6Hz,1H),1.14(m,8H),0.99(m,2H),0.96-0.83(m,5H),0.74(t,J＝7.5Hz,3H)；MS:MS m/z 808.7(M++1)。
化合物6065和化合物6066的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6065和6066：
化合物6065：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 866.7(M++1)。
化合物6066：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.27(宽单峰,1H),9.06(宽单峰,1H),7.98(d,J＝6.1Hz,1H),7.82(d,J＝7.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(d,J＝5.8Hz,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,1H),5.81(宽单峰,1H),5.52(m,1H),4.99(m,1H),4.60(d,J＝10.1Hz,1H),4.55(m,1H),4.49(m,2H),4.39-4.30(m,2H),3.97-3.86(m,1H),3.74-3.62(m,1H),2.93-2.86(m,2H),2.65(m,1H),2.40-2.26(m,3H),2.09-1.97(m,2H),1.92(m,1H),1.85(m,2H),1.70(m,1H),1.53(m,3H),1.37(m,5H),1.25(m,2H),1.19(m,1H),1.12(s,3H),0.97-0.84(m,6H),0.74(t,J＝12.5Hz,1H)；MS:MS m/z 866.7(M++1)。
化合物6067和化合物6068的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6067和6068：
化合物6067：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 880.7(M++1)。
化合物6068：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.27(宽单峰,1H),9.06(宽单峰,1H),8.02(d,J＝7.9Hz,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.78-7.64(m,2H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H),5.70(宽单峰,1H),5.48(m,1H),5.06(m,1H),4.63-4.40(m,3H),4.28(m,2H),3.91(d,J＝10.4Hz,2H),2.87(m,2H),2.61(m,2H),2.35-2.22(m,2H),2.10-2.00(m,2H),1.99-1.81(m,2H),1.50(m,5H),1.39-1.17(m,11H),1.08(s,3H),1.03-0.87(m,4H),0.73(t,J＝7.2Hz,3H)；MS:MS m/z 880.7(M++1)。
化合物6069和化合物6070的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6069和6070：
化合物6069：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 876.9(M++1)。
化合物6070：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.27(宽单峰,1H),9.06(宽单峰,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.79-7.66(m,2H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),5.70(宽单峰,1H),5.48(m,1H),5.05(m,1H),4.63-4.39(m,3H),4.28(t,J＝4.9Hz,2H),3.91(d,J＝9.8Hz,2H),2.86(m,2H),2.61(m,2H),2.29(t,J＝10.1Hz,2H),2.05(m,2H),1.92(m,2H),1.65-1.46(m,8H),1.43(m,4H),1.31(m,5H),1.24(m,1H),1.18(m,2H),1.02(s,3H),0.93(d,J＝6.4Hz,3H),0.75(t,J＝7.3Hz,3H)；MS:MS m/z 876.9(M++1)。
化合物6071和化合物6072的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6071和6072：
化合物6071：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 862.8(M++1)。
化合物6072：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.27(宽单峰,1H),9.06(宽单峰,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.77-7.65(m,3H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),5.97-5.68(m,2H),5.49(m,1H),5.01(m,1H),4.83(m,1H),4.73(rm,1H),4.60(d,J＝9.5Hz,1H),4.53-4.39(m,2H),4.28(m,2H),3.95-3.82(m,2H),2.94-2.83(m,2H),2.61(m,1H),2.29(t,J＝10.1Hz,2H),2.05(d,J＝5.8Hz,2H),1.92(m,2H),1.51(m,4H),1.41(m,3H),1.33(m,2H),1.24(m,2H),1.18(d,J＝17.4Hz,2H),1.08(s,3H),1.10(s,3H),0.92(m,3H),0.72(t,J＝7.5Hz,3H)；MS:MS m/z 862.8(M++1)。
化合物6073和化合物6074的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6073和6074：
化合物6073：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 848.7(M++1)。
化合物6074：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.27(宽单峰,1H),9.06(宽单峰,1H),8.02(d,J＝7.6Hz,1H),7.77-7.66(m,2H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),5.90-5.59(m,2H),5.49(m,1H),5.01(m,1H),4.83(d,J＝10.4Hz,1H),4.73(d,J＝10.7Hz,1H),4.65-4.55(m,2H),4.52-4.40(m,2H),4.29-4.20(m,2H),3.87(d,J＝8.9Hz,1H),3.72-3.63(m,2H),2.93-2.77(m,2H),2.59(m,2H),2.27(t,J＝9.8Hz,2H),2.08-1.98(m,2H),1.86(m,1H),1.79(d,J＝6.7Hz,1H),1.67(m,1H),1.50(d,J＝11.9Hz,2H),1.36(d,J＝15.0Hz,2H),1.22(m,2H),1.19-1.09(m,2H),1.06(m,4H),0.97-0.82(m,6H),0.71(t,J＝12.4Hz,1H)；MS:MS m/z 848.7(M++1)。
化合物6075和化合物6076的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6075和6076：
化合物6075：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 896.8(M++1)。
化合物6076：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.99(d,J＝9.0Hz,1H),6.99(d,J＝2.3Hz,1H),6.89(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.73(宽单峰,1H),5.56(td,J＝10.2,5.5Hz,1H),5.15(t,J＝9.8Hz,1H),4.79-4.49(m,4H),4.34(t,J＝5.0Hz,2H),4.01-3.89(m,4H),3.81(d,J＝10.8Hz,1H),2.92-2.82(m,2H),2.74-2.54(m,2H),2.47-2.32(m,2H),2.14(dd,J＝6.1,3.9Hz,2H),1.95(s,2H),1.90-1.74(m,2H),1.71-1.51(m,4H),1.49-1.33(m,5H),1.32-1.08(m,4H),1.03-0.95(m,7H),0.80(t,J＝11.3Hz,1H)；MS:MS m/z 896.8(M++1)。
化合物6077和化合物6078的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6077和6078：
化合物6077：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 878.9(M++1)。
化合物6078：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.98(d,J＝9.0Hz,1H),6.98(d,J＝2.3Hz,1H),6.89(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),5.76-5.65(m,1H),5.61-5.48(m,2H),5.18(t,J＝9.8Hz,1H),4.76(dd,J＝15.7,11.2Hz,1H),4.70-4.48(m,2H),4.34(t,J＝5.1Hz,2H),4.00-3.87(m,5H),3.77(d,J＝10.8Hz,1H),2.92-2.81(m,2H),2.74-2.54(m,2H),2.41(ddd,J＝13.9,10.1,4.1Hz,2H),2.22-2.09(m,2H),1.86-1.76(m,2H),1.72-1.48(m,4H),1.48-1.37(m,2H),1.33-1.12(m,4H),1.10-0.91(m,12H),0.79(t,J＝11.7Hz,1H)；MS:MS m/z 878.9(M++1)。
化合物6079和化合物6080的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6079和6080：
化合物6079：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 878.8(M++1)。
化合物6080：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.99(d,J＝9.0Hz,1H),6.99(d,J＝2.3Hz,1H),6.89(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),5.81-5.70(m,1H),5.59(td,J＝10.2,5.8Hz,1H),5.02(t,J＝9.8Hz,1H),4.75(d,J＝11.0Hz,1H),4.67-4.56(m,1H),4.34(t,J＝5.1Hz,2H),4.03-3.88(m,4H),3.81(d,J＝10.8Hz,1H),2.87(d,J＝5.0Hz,2H),2.75-2.61(m,2H),2.49-2.34(m,2H),2.14(dd,J＝6.0,3.8Hz,2H),1.99-1.71(m,4H),1.68-1.60(m,2H),1.58-1.33(m,9H),1.33-1.13(m,2H),1.04-0.92(m,8H),0.87(s,3H)；MS:MS m/z 878.8(M++1)。
化合物6081和化合物6082的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6081和6082：
化合物6081：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 874.9(M++1)。
化合物6082：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.99(d,J＝9.0Hz,1H),6.98(d,J＝2.5Hz,1H),6.88(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),5.75(宽单峰,1H),5.59(td,J＝10.2,5.6Hz,1H),5.02(t,J＝9.5Hz,1H),4.71(d,J＝11.5Hz,1H),4.66-4.56(m,1H),4.39-4.28(m,2H),4.06-3.89(m,4H),3.88-3.74(m,1H),2.93-2.80(m,2H),2.69(t,J＝8.8Hz,2H),2.50-2.29(m,2H),2.20-2.06(m,2H),1.99-1.69(m,4H),1.69-1.48(m,8H),1.48-1.35(m,4H),1.35-1.13(m,5H),1.05-0.75(m,10H)；MS:MS m/z874.9(M++1)。
化合物6083和化合物6084的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6083和6084：
化合物6083：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 860.9(M++1)。
化合物6084：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.98(d,J＝9.0Hz,1H),6.98(d,J＝2.3Hz,1H),6.89(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),5.76-5.70(m,1H),5.63-5.54(m,1H),5.05(t,J＝9.4Hz,1H),4.80(d,J＝11.5Hz,1H),4.69-4.57(m,1H),4.34(t,J＝5.1Hz,2H),3.97-3.90(m,4H),3.77(d,J＝10.8Hz,1H),2.89-2.82(m,2H),2.75-2.63(m,2H),2.46-2.29(m,2H),2.14(d,J＝3.3Hz,2H),1.99-1.88(m,1H),1.88-1.72(m,3H),1.66-1.48(m,5H),1.48-1.38(m,3H),1.33-1.15(m,3H),1.05(s,3H),1.08(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,6H),0.90-0.75(m,3H)；MS:MS m/z 860.9(M++1)。
化合物6085和化合物6086的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6085和6086：
化合物6085：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 911.1(M++1)。
化合物6086：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.01(d,J＝9.3Hz,1H),6.99(d,J＝2.3Hz,1H),6.90(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),5.75(宽单峰,1H),5.67(d,J＝8.8Hz,1H),5.16(m,1H),4.69-4.47(m,2H),4.40-4.27(m,2H),4.06(d,J＝11.3Hz,1H),3.93(s,3H),2.91-2.83(m,2H),2.67(dd,J＝13.8,6.8Hz,1H),2.56-2.38(m,2H),2.33(m,1H),2.18-2.12(m,2H),2.07-1.91(m,1H),1.87(m,1H),1.66(m,2H),1.63-1.52(m,4H),1.52-1.39(m,6H),1.31(dt,J＝9.4,4.6Hz,4H),1.18(m,4H),1.04-0.95(m,4H),0.90(m,J＝6.8Hz,4H)；MS:MS m/z 911.1(M++1)。
化合物6087和化合物6088的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6087和6088：
化合物6087：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 907.1(M++1)。
化合物6088：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 907.1(M++1)。
化合物6089和化合物6090的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6089和6090：
化合物6089：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z 889.1(M++1)。
化合物6090：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.99(d,J＝9.0Hz,1H),6.99(d,J＝2.5Hz,1H),6.89(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),5.77(宽单峰,1H),5.58(m,1H),4.73(d,J＝11.8Hz,1H),4.65-4.55(m,2H),4.39-4.30(m,2H),4.07(d,J＝11.3Hz,1H),3.98(m,1H),3.93(s,3H),2.87(d,J＝3.8Hz,2H),2.70(dd,J＝13.4,7.2Hz,2H),2.48-2.34(m,2H),2.19-2.09(m,2H),2.02-1.85(m,2H),1.80-1.67(m,1H),1.64-1.35(m,14H),1.35-1.23(m,5H),1.07-0.90(m,6H),0.83(m,5H)；MS:MSm/z 889.1(M++1)。
化合物6091和化合物6092的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6091和6092：
化合物6091：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 875.0(M++1)。
化合物6092：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.98(d,J＝9.0Hz,1H),6.99(s,1H),6.90(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),5.81-5.55(m,4H),4.81(d,J＝11.5Hz,1H),4.68-4.56(m,2H),4.35(t,J＝4.6Hz,2H),4.05-3.86(m,6H),2.96-2.83(m,2H),2.76-2.63(m,2H),2.40(ddd,J＝13.6,10.0,4.0Hz,2H),2.20-2.10(m,2H),2.00-1.88(m,2H),1.77-1.70(m,1H),1.66-1.47(m,1H),1.47-1.34(m,4H),1.32-1.18(m,2H),1.06(m,4H),1.08(m,4H),0.99(m,4H),0.89-0.76(m,6H)；MS:MS m/z 875.0(M++1)。
化合物6093的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6093：
化合物6093：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 893.0(M++1)。
化合物6094和化合物6095的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6094和6095：
化合物6094：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z 892.8(M++1)。
化合物6095：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.98(d,J＝9.0Hz,1H),6.99(d,J＝2.3Hz,1H),6.89(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),5.76(宽单峰,1H),5.63-5.51(m,1H),5.08(宽单峰,1H),4.75(d,J＝10.5Hz,1H),4.66-4.52(m,1H),4.35(t,J＝5.0Hz,2H),4.09-3.86(m,5H),2.91-2.82(m,2H),2.75-2.62(m,2H),2.40(ddd,J＝13.8,9.9,4.1Hz,2H),2.19-2.11(m,2H),2.02-1.89(m,2H),1.74(dd,J＝8.3,5.5Hz,1H),1.65-1.46(m,8H),1.45-1.35(m,5H),1.33-1.17(m,2H),1.10(t,J＝12.5Hz,1H),0.99(t,J＝3.3Hz,6H),0.88-0.77(m,5H)；MS:MS m/z 892.8(M++1)。
化合物6096的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6096：
化合物6096：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 782.5(M++1)。
化合物6097和化合物6098的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6097和6098：
化合物6097：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 796.4(M++1)。
化合物6098：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.65-7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.56-7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.22(t,J＝7.2Hz,1H),6.70(d,J＝7.9Hz,1H),6.56(s,1H),5.87(宽单峰,1H),5.53(td,J＝10.1,5.6Hz,1H),5.29-5.19(m,1H),5.01(t,J＝10.0Hz,1H),4.77(d,J＝11.3Hz,1H),4.62(dd,J＝9.8,7.0Hz,1H),4.07(dd,J＝11.5,3.5Hz,1H),3.94-3.84(m,1H),2.83-2.64(m,2H),2.53-2.36(m,2H),1.98-1.68(m,4H),1.68-1.59(m,3H),1.50(s,3H),1.40(dd,J＝6.0,4.0Hz,8H),1.16(s,9H),0.99(dd,J＝6.7,1.9Hz,6H),0.90-0.76(m,3H)；MS:MS m/z 796.4(M++1)。
化合物6099和化合物6100的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6099和6100：
化合物6099：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z836.5(M++1)。
化合物6100：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.13(宽单峰,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),6.69(s,1H),5.81(宽单峰,1H),5.54(d,J＝6.1Hz,1H),4.98(t,J＝9.8Hz,1H),4.63-4.50(m,2H),4.32-4.24(m,2H),3.99-3.88(m,1H),3.72(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.75-2.59(m,2H),2.37-2.24(m,2H),1.96-1.79(m,2H),1.73-1.66(m,1H),1.62(m,1H),1.57-1.50(m,1H),1.48-1.33(m,11H),1.29(m,1H),1.14(m,1H),1.09(s,3H),0.92(dd,J＝19.4,6.6Hz,9H),0.77(t,J＝12.8Hz,1H)；MS:MS m/z 836.5(M++1)。
化合物6101和化合物6102的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6101和6102：
化合物6101：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z832.5(M++1)。
化合物6102：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(宽单峰,1H),9.10(宽单峰,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.67-7.59(m,2H),7.30(t,J＝7.5Hz,1H),6.69(s,1H),5.81(宽单峰,1H),5.54(m,1H),4.99(t,J＝9.0Hz,1H),4.61-4.47(m,2H),4.35-4.20(m,2H),3.98-3.88(m,1H),3.77-3.67(m,1H),2.76-2.68(m,1H),2.65(m,1H),2.39-2.25(m,2H),1.98-1.88(m,2H),1.84(d,J＝6.4Hz,1H),1.70(m,2H),1.57(m,6H),1.49-1.33(m,10H),1.27(s,4H),1.15(m,1H),1.02(s,3H),0.92(dd,J＝16.6,6.6Hz,6H),0.77(t,J＝12.1Hz,1H)；MS:MS m/z 832.5(M++1)。
化合物6103和化合物6104的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6103和6104：
化合物6103：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z850.1(M++1)。
化合物6104：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.13(宽单峰,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(t,J＝7.5Hz,1H),6.67(s,1H),5.80(宽单峰,1H),5.54(d,J＝5.8Hz,1H),5.13(dt,J＝12.2,6.1Hz,1H),4.98(t,J＝9.9Hz,1H),4.66-4.43(m,2H),3.95(dd,J＝11.3,3.4Hz,1H),3.72(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.75-2.60(m,2H),2.40-2.26(m,2H),1.96-1.79(m,2H),1.69(d,J＝5.5Hz,1H),1.62(m,1H),1.53(宽单峰,1H),1.49-1.39(m,4H),1.36(d,J＝5.8Hz,10H),1.33-1.20(m,2H),1.14(d,J＝13.1Hz,1H),1.08(s,3H),0.98-0.85(m,8H),0.76(t,J＝12.2Hz,1H)；MS:MS m/z850.1(M++1)。
化合物6105和化合物6106的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6105和6106：
化合物6105：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z846.1(M++1)。
化合物6106：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.10(s,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.68-7.53(m,2H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),6.67(s,1H),5.80(宽单峰,1H),5.58-5.38(m,1H),5.20-5.08(m,1H),4.98(t,J＝9.9Hz,1H),4.59(d,J＝11.0Hz,1H),4.56-4.45(m,1H),3.96(dd,J＝11.3,3.4Hz,1H),3.79-3.67(m,1H),2.78-2.59(m,2H),2.40-2.27(m,2H),1.98-1.78(m,2H),1.70(dd,J＝13.1,7.0Hz,2H),1.65-1.49(m,6H),1.42(m,5H),1.36(m,7H),1.28(s,3H),1.15(d,J＝8.2Hz,1H),1.02(s,3H),0.92(dd,J＝18.0,6.4Hz,7H),0.77(t,J＝12.2Hz,1H)；MS:MS m/z846.1(M++1)。
化合物6107和化合物6108的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6107和6108：
化合物6107：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 800.5(M++1)。
化合物6108：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.07(d,J＝8.2Hz,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),6.68(d,J＝8.5Hz,1H),6.59(s,1H),5.87(宽单峰,1H),5.54(td,J＝10.1,5.8Hz,1H),5.13-5.03(m,1H),4.79-4.71(m,1H),4.65-4.50(m,2H),4.37(tt,J＝7.0,3.5Hz,2H),4.07(dd,J＝11.6,3.4Hz,1H),3.95-3.84(m,1H),2.75(dd,J＝13.7,7.0Hz,1H),2.65(q,J＝9.1Hz,1H),2.52-2.32(m,2H),1.98-1.74(m,4H),1.73-1.59(m,3H),1.54(dd,J＝9.5,5.2Hz,1H),1.49-1.37(m,5H),1.27-1.14(m,10H),1.11(m,1H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H),1.00(d,J＝7.0Hz,3H),0.90-0.68(m,1H)；MS:MS m/z800.5(M++1)。
化合物6109和化合物6110的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6109和6110：
化合物6109：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z 814.6(M++1)。
化合物6110：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.64-7.45(m,2H),7.27-7.16(m,1H),6.56(s,1H),5.86(宽单峰,1H),5.51(td,J＝10.0,5.6Hz,1H),5.32-5.08(m,2H),4.75-4.46(m,4H),4.08(dd,J＝11.5,3.5Hz,1H),3.90(d,J＝10.8Hz,1H),2.74(dd,J＝13.8,7.3Hz,1H),2.60(q,J＝9.0Hz,1H),2.51-2.28(m,2H),2.02-1.89(m,3H),1.89-1.74(m,2H),1.72-1.51(m,4H),1.48-1.34(m,8H),1.28-1.06(m,10H),0.99(t,J＝6.9Hz,6H),0.85-0.74(m,1H)；MS:MS m/z 814.6(M++1)。
化合物6111和化合物6112的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6111和6112：
化合物6111：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z854.5(M++1)。
化合物6112：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),9.04(s,1H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),6.69(s,1H),5.80(宽单峰,1H),5.58-5.40(m,1H),5.01(t,J＝9.9Hz,1H),4.59(t,J＝11.4Hz,1H),4.50(dd,J＝7.5,3.8Hz,1H),4.37-4.22(m,2H),3.99-3.89(m,1H),3.72(dd,J＝10.8,8.1Hz,1H),2.66(d,J＝9.2Hz,2H),2.40-2.24(m,2H),1.99-1.78(m,2H),1.70(dd,J＝12.4,7.2Hz,2H),1.59-1.48(m,4H),1.46-1.32(m,8H),1.30-1.19(m,4H),1.12(s,3H),0.99-0.85(m,6H),0.76(t,J＝12.4Hz,1H)；MS:MS m/z 854.5(M++1)。
化合物6113和化合物6114的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6113和6114：
化合物6113：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z850.6(M++1)。
化合物6114：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),9.02(s,1H),8.01(d,J＝7.9Hz,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.66-7.58(m,2H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),6.69(s,1H),5.80(宽单峰,1H),5.60-5.45(m,1H),5.01(t,J＝9.8Hz,1H),4.63-4.54(m,1H),4.54-4.45(m,1H),4.34-4.25(m,2H),4.01-3.90(m,1H),3.74(dd,J＝10.7,8.5Hz,1H),2.74-2.62(m,2H),2.40-2.29(m,2H),1.97-1.81(m,2H),1.70(dd,J＝13.1,7.0Hz,1H),1.64-1.49(m,8H),1.49-1.34(m,6H),1.32-1.12(m,6H),1.06(s,3H),0.93(d,J＝12.5Hz,3H),0.98-0.88(m,3H),0.77(t,J＝11.9Hz,1H)；MS:MS m/z850.6(M++1)。
化合物6115和化合物6116的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6115和6116：
化合物6115：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z868.5(M++1)。
化合物6116：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),9.05(s,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.29(t,J＝7.8Hz,1H),6.67(s,1H),5.80(宽单峰,1H),5.60-5.46(m,1H),5.18-5.08(m,1H),5.00(t,J＝10.2Hz,1H),4.59(d,J＝12.5Hz,1H),4.55-4.45(m,1H),4.00-3.90(m,2H),3.72(dd,J＝10.7,8.2Hz,1H),2.70-2.60(m,2H),2.38-2.27(m,2H),1.96-1.82(m,2H),1.76-1.65(m,2H),1.54(m,4H),1.43(m,1H),1.40-1.34(m,10H),1.29-1.21(m,2H),1.15(d,J＝12.2Hz,1H),1.10(s,3H),0.99-0.85(m,6H),0.76(t,J＝12.5Hz,1H)；MS:MS m/z 868.5(M++1)。
化合物6117和化合物6118的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6117和6118：
化合物6117：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MS m/z864.6(M++1)。
化合物6118：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,1H),9.02(s,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.67-7.58(m,2H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),6.67(s,1H),5.80(宽单峰,1H),5.59-5.43(m,1H),5.19-5.09(m,1H),5.01(t,J＝9.9Hz,1H),4.59(dd,J＝11.1,6.3Hz,1H),4.52-4.44(m,1H),3.99-3.89(m,1H),3.74(dd,J＝10.5,8.4Hz,1H),2.72-2.60(m,2H),2.38-2.26(m,2H),1.95-1.81(m,2H),1.70(dd,J＝13.1,7.3Hz,1H),1.63-1.51(m,7H),1.44(宽单峰,1H),1.37(m,8H),1.32-1.19(m,6H),1.16(m,1H),1.04(s,3H),0.98-0.88(m,6H),0.76(t,J＝12.5Hz,1H)；MS:MS m/z864.6(M++1)。
生物学研究
HCV NS3/4A蛋白酶复合酶测定和基于细胞的HCV复制子测定用于本申请且如下制备、进行和验证：
重组HCV NS3/4A蛋白酶复合物的制备
来自BMS株、H77株或J4L6S株的HCV NS3蛋白酶复合物如下制备。制备这些经纯化的重组蛋白以在均质测定(见下文)中使用，从而显示本申请化合物如何有效地抑制HCV NS3蛋白水解活性。
来自HCV感染患者的血清得自Dr.T.Wright,San Francisco Hospital。HCV基因组(BMS株)的工程化全长cDNA(互补脱氧核糖核酸)模板由以下DNA片段构建，所述DNA片段如下得到：对血清RNA(核糖核酸)进行反转录PCR(RT-PCR)且使用基于其它基因型1a株之间的同源性而选择的引物。通过确定完整的基因组序列且根据Simmonds等人的分类方法(参见PSimmonds,KARose,S Graham,SW Chan,F McOmish,BC Dow,EAFollett,PL Yap and H Marsden,J.Clin.Microbiol.,31(6),1493-1503(1993))将基因型1a指定为HCV隔离群。非结构区域即NS2-5B中的氨基酸序列被证实与HCV基因型1a(H77)具有>97％的相同性且与基因型1b(J4L6S)具有>87％的相同性。感染性克隆H77(基因型1a)和感染性克隆J4L6S(基因型1b)得自R.Purcell(NIH)且序列公开在Genbank中(AAB67036，参见Yanagi,M.,Purcell,R.H.,Emerson,S.U.and Bukh,J.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.94(16),8738-8743(1997)；AF054247，参见Yanagi,M.,St Claire,M.,Shapiro,M.,Emerson,S.U.,Purcell,R.H.and Bukh,J.,Virology 244(1),161-172.(1998))。
H77株和J4L6S株用于制备重组NS3/4A蛋白酶复合物。这些株中对重组HCV NS3/4A蛋白酶复合物(氨基酸1027至1711)进行编码的DNA如P.Gallinari等人所述那样来处理(参见Gallinari P,Paolini C,Brennan D,Nardi C,Steinkuhler C,De Francesco R.Biochemistry.38(17):5620-32,(1999))。简言之，在NS4A编码区域的3’-端加入三赖氨酸增溶尾部。将位于NS4A-NS4B裂解位点的P1-位的半胱氨酸(氨基酸1711)变为甘氨酸以避免赖氨酸标签发生蛋白水解性裂解。另外，通过PCR在氨基酸1454-位将半胱氨酸变异为丝氨酸以防止NS3解螺旋酶结构域发生自溶性裂解。按照经修改的P.Gallinari等人所述的方案(参见Gallinari P,Brennan D,Nardi C,Brunetti M,Tomei L,Steinkuhler C,De Francesco R.,J Virol.72(8):6758-69(1998))将变体DNA片段克隆到pET21b细菌表达载体(Novagen)中且在大肠杆菌株BL21(DE3)(Invitrogen)中表达NS3/4A复合物。简言之，NS3/4A蛋白酶复合物的表达用浓度为0.5毫摩尔浓度(mM)的异丙基β-D-1-硫代吡喃半乳糖苷(IPTG)在20℃诱导22小时(h)。常规发酵(1升(L))，得到约10克(g)湿的细胞团块。将细胞重新混悬在细胞溶解缓冲液中(10mL/g)[所述细胞溶解缓冲液含有25mM N-(2-羟基乙基)哌嗪-N’-(2-乙磺酸)(HEPES)(pH 7.5)、20％甘油、500mM氯化钠(NaCl)、0.5％Triton X-100、1微克/毫升(“μg/mL”)溶菌酶、5mM氯化镁(MgCl2)、1μg/ml DNA酶Ⅰ、5mMβ-巯基乙醇(βME)、蛋白酶抑制剂-乙二胺四乙酸(EDTA)(游离的)(Roche)]，匀化且在4℃温育20分钟(min)。对匀浆进行超声波处理且通过在4℃以235000G超速离心1小时(h)而变得澄清。将咪唑加到上清液中至最终浓度为15mM且将pH调节至8.0。将粗蛋白提取物加载到用缓冲液B(25mM HEPES(pH 8.0)、20％甘油、500mM NaCl、0.5％Triton X-100、15mM咪唑、5mMβME)预平衡的镍-氨基三乙酸(Ni-NTA)柱上。样品以1mL/min的流速加载。柱用15倍柱体积的缓冲液C(与缓冲液B相同但含有0.2％Triton X-100)洗涤。蛋白质用5倍柱体积的缓冲液D(与缓冲液C相同但含有200mM咪唑)洗脱。
合并含有NS3/4A蛋白酶复合物的级份且加载到用缓冲液D(25mMHEPES(pH 7.5)、20％甘油、300mM NaCl、0.2％Triton X-100、10mMβME)预平衡的脱盐柱Superdex-S200上。样品以1mL/min的流速加载。合并含有NS3/4A蛋白酶复合物的级份且浓缩至约0.5mg/ml。来自BMS、H77和J4L6S株的NS3/4A蛋白酶复合物的纯度通过SDS-PAGE和质谱分析而确定为大于90％。将酶贮存在-80℃，在冰上解冻，稀释，然后在测定缓冲液中使用。
FRET肽测定以监测HCV NS3/4A蛋白水解活性
该体外测定的目的是测量本申请化合物对上述来自BMS株、H77株或J4L6S株的HCV NS3蛋白酶复合物的抑制。该测定显示了本申请化合物如何有效地抑制HCV NS3蛋白水解活性。
为了监测HCV NS3/4A蛋白酶活性，使用NS3/4A肽底物。底物为RETS1(共振能量转移缩酚酸肽底物；AnaSpec,Inc.,目录号22991)(FRET肽)(参见Taliani et al.,Anal.Biochem.240(2):60-67(1996))。该肽的序列大致基于HCVNS3蛋白酶所针对的NS4A/NS4B天然裂解位点，不同的是在裂解位点存在酯连接基而非酰胺键。肽还在其一端附近含有荧光供体EDANS且在另一端附近含有荧光受体DABCYL。肽的荧光通过供体和受体之间的分子间共振能量转移(RET)来淬灭，但是当NS3蛋白酶使肽裂解时，产物不再发生RET淬灭且供体的荧光变得明显。
在不存在或存在本申请化合物的情况下将肽底物与三种重组NS3/4A蛋白酶复合物中的一种一起温育。化合物的抑制作用如下确定：使用Cytofluor4000系列来实时监测荧光反应产物的形成。
试剂如下：HEPES和甘油(超纯的)得自GIBCO-BRL。二甲基亚砜(DMSO)得自Sigma。β-巯基乙醇得自Bio Rad。
测定缓冲液：50mM HEPES(pH 7.5)；0.15M NaCl；0.1％Triton；15％甘油；10mMβME。底物：2μM最终浓度(由2mM在DMSO中的储备液(贮存在-20℃)稀释)。HCV NS3/4A蛋白酶1a(1b)型：2-3nM最终浓度(由5μM在25mM HEPES(pH 7.5)、20％甘油、300mM NaCl、0.2％Triton-X 100、10mMβME中的储备液稀释)。对于效能接近测定极限的化合物，如下使测定变得较灵敏：将50μg/ml牛血清白蛋白(Sigma)加到测定缓冲液中且将蛋白酶最终浓度降至300pM。
测定在96孔聚苯乙烯黑色板(Falcon)中进行。每个孔含有NS3/4A蛋白酶复合物在测定缓冲液中的25μl溶液、本申请化合物在10％DMSO/测定缓冲液中的50μl溶液和底物在测定缓冲液中的25μl溶液。对照溶液(无化合物)也在同一块测定板中制备。将酶复合物与化合物或对照溶液混合1分钟，然后通过加入底物来引发酶反应。测定板立即使用Cytofluor 4000系列(Perspective Biosystems)来读取。将仪器设定为在25℃读取340nm的发射波长和490nm的激发波长。反应通常进行约15分钟。
抑制百分数用以下方程式计算：
100-[(δF抑制剂/δF对照)×100]
其中δF为曲线线性范围内的荧光变化。将非线性曲线拟合应用于抑制-浓度数据且50％有效浓度(IC50)通过Excel XLfit软件使用方程式y＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))来计算。
用多于一种类型的NS3/4A复合物测试的本申请化合物被发现具有类似的抑制性质，尽管与1a株相比，所述化合物都显示出对1b株的较大效能。
HCV复制子的制备
HCV复制子全细胞系统如Lohmann V,Korner F,Koch J,Herian U,Theilmann L,Bartenschlager R.,Science 285(5424):110-3(1999)所述那样来建立且如Krieger等人(Krieger N,Lohmann V,and Bartenschlager R,J.Virol.75(10):4614-4624(2001))首先所述那样来修饰以引入萤光素酶报告子。直接在新霉素标志物基因的上游使用位于核心的Asc1限制性酶切位点向复制子构建体中引入对Renilla萤光素酶基因的人源化形式和直接与萤光素酶基因的3’-端融合的连接物序列进行编码的cDNA。还引入了在1179-位的适应性突变(丝氨酸变为异亮氨酸)(Blight KJ,Kolykhalov,AA,Rice,CM,Science290(5498):1972-1974)。组成性表达该HCV复制子构建体的稳定细胞系通过首先用ScaI使质粒DNA线性化来制备。按照制造商说明书使用T7MegaScript转录试剂盒(Ambion,Austin,TX)在体外合成RNA转录物。将cDNA的体外转录物转染到人肝细胞瘤细胞系HUH-7中。在可选择的标志物新霉素(G418)存在下对组成性表达HCV复制子的细胞进行选择。所得细胞系用正链和负链RNA随时间的产生及蛋白质随时间的产生来表征。
如先前就基因型1b(Con1)复制子萤光素酶细胞系所述那样来制备代表基因型1a H77株的稳定的HCV复制子萤光素酶报告子细胞系(Yanagi M,Purcell RH,Emerson SU等人,Transcripts from a single full-length cDNAcloneof hepatitis C virus are infectious when directly transfected into the liver of achimpanzee.Proc Natl Acad Sci USA1997；94(16):8738-8743)。复制子构建体通过引入突变来修饰，所述突变被引入到对NS3解螺旋酶结构域(在1496-位脯氨酸被亮氨酸所代替)和NS5A(在2204-位丝氨酸变为异亮氨酸)进行编码的基因中以在细胞培养物中改善复制。
HCV复制子萤光素酶报告子测定
开发出HCV复制子萤光素酶测定以监测本申请化合物对HCV基因型1a和1b病毒复制的抑制作用。使组成性表达HCV复制子的HUH-7细胞在Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)(Gibco-BRL)(含有10％胎牛血清(FCS)(Sigma)和1mg/ml G418(Gibco-BRL))中生长。将化合物在DMSO中连续3倍稀释以供二十点滴定，然后转移到用组织培养物处理的无菌384孔板(Corning目录号3571)中。然后用50μL在DMEM(含有4％FCS)中的细胞以3.0×103个细胞/孔的密度对培养板进行接种(DMSO最终浓度为0.5％)。在37℃温育3天后，使用EnduRen作为底物(Promega目录号E6485)对细胞的Renilla萤光素酶活性进行分析。将EnduRen底物在DMEM中稀释，然后加到培养板中至最终浓度为7.5μM。将培养板在37℃温育2小时，然后立即用Viewlux Imager(PerkinElmer)使用发光程序读取30秒。为了评价化合物的细胞毒性，通过将含有EnduRen的培养板与Cell Titer-Blue(Promega,目录号G8082)复合来得到CC50值。向每个孔中加入Cell-Titer Blue(3μL)且在37℃温育8小时。使用Viewlux Imager来读取来自每个孔的荧光，其中激发波长为525/10nm且发射波长为598/10nm。
化合物的EC50值通过使用四参数逻辑方程式来计算：
y＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))
其中A和B分别表示最小和最大％抑制，C为EC50，D为斜率且x表示化合物浓度。
表2示出了本申请代表性化合物的EC50值。范围如下：
A＝0.10nM-0.50nM；B＝0.51nM-1.00nM；C＝1.01nM-5.00nM；
D＝5.01nM-35.00nM；E＝35.01nM-620nM。
表2
本领域技术人员应当理解的是，本申请不限于上述示例性实施例且在不背离本申请基本属性的情况下本申请可按其它具体形式来实施。因此，应当理解的是，实施例在各个方面都应当被视为是示例性而非限制性的，应当参考所附权利要求书而非上述实施例且落入权利要求书的等价意义和范围内的所有变化形式都应当被视为包括在本申请范围内。
Claims (18)
1.一种化合物或其药用盐，所述化合物选自：
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(S)-3-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-3-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸2-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸2-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸2-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((8-氟-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((8-氟-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((8-氟-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((8-氟-9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((6-氟-2,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((6-氟-2,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((6-氟-2,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((6-氟-2,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-氟-2,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-氟-2,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((2,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((2,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(二甲基氨基)-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(二甲基氨基)-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(二甲基氨基)-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(二甲基氨基)-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-氟-3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-氟-3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((6-氟-3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((6-氟-3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-氟-3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-氟-3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((6-氟-3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((6-氟-3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-氟-3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-氟-3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((6-氟-3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((6-氟-3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((7-氟-6-甲氧基-4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((7-氟-6-甲氧基-4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-甲氧基-2-(1H-吡唑-1-基)喹啉-4-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-甲氧基-2-(1H-吡唑-1-基)喹啉-4-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((6-甲氧基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(二乙基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
1-(((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-6-((((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)羰基)氨基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-2-基)氧基)-6-甲氧基异喹啉-4-甲酸；
1-(((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-2-基)氧基)-6-甲氧基异喹啉-4-甲酸；
1-(((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-2-基)氧基)-6-甲氧基异喹啉-4-甲酸；
1-(((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-6-((((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)羰基)氨基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-2-基)氧基)-6-甲氧基异喹啉-4-甲酸；
N-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)硫吗啉-4-甲酰胺-1,1-二氧化物；
N-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)吗啉-4-甲酰胺；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-甲氧基噌啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-甲氧基噌啉-4-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-甲氧基噌啉-4-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-甲氧基噌啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-6-(1-(三氟甲基)环丙基甲酰氨基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺；
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-6-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰氨基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((7-甲氧基噌啉-4-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
N-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)-2,6-二甲基吗啉-4-甲酰胺；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((7-甲氧基噌啉-4-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-6-(4-甲基哌嗪-1-甲酰氨基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺；
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((1-氯-6-甲氧基异喹啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-6-(1-(三氟甲基)环丙基甲酰氨基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺；
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-6-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰氨基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺；
N-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)吗啉-4-甲酰胺；
N-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)-2,6-二甲基吗啉-4-甲酰胺；
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-6-(4-甲基哌嗪-1-甲酰氨基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-氨甲酰基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-氨甲酰基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4,4-二氟哌啶-1-甲酰氨基)-7-乙基-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-氨甲酰基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((4-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((1-氯-6-甲氧基异喹啉-4-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((1-氯-6-甲氧基异喹啉-4-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((4-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(羟基甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(羟基甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
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((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
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((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
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((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
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((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯；
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((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((2-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-7-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-7-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1-二氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((9-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡喃并[2,3-c]异喹啉-6-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；和
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。
2.一种化合物或其药用盐，所述化合物选自：
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-氯-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-氯-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((3-羟基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((6-氟-3-羟基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-氯-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-氯-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,4-二氯-6-乙氧基喹啉-3-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-异丙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((7-异丙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-7-乙基-2-((7-异丙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-异丙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-乙氧基-3-羟基喹喔啉-2-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((7-异丙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；和
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((6-氟-7-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。
3.一种化合物或其药用盐，所述化合物选自：
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基喹啉-3-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基喹啉-3-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,4-二氯-6-乙氧基喹啉-3-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基喹啉-3-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基喹啉-3-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,6-二甲氧基喹啉-3-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,6-二甲氧基喹啉-3-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；和
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,6-二甲氧基喹啉-3-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。
4.一种化合物或其药用盐，所述化合物选自：
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-氯-7-甲氧基喹啉-2-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-氯-7-甲氧基喹啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；和
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-氯-7-甲氧基喹啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。
5.一种化合物或其药用盐，所述化合物选自：
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-甲氧基喹喔啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-甲氧基喹喔啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-二甲氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-二甲氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-二甲氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-二甲氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((3,7-二甲氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉-6-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-二甲氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉-6-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；和
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-二甲氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉-6-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。
6.一种化合物或其药用盐，所述化合物选自：
7.一种组合物，其包含权利要求1的化合物或其药用盐和药用载体。
8.一种组合物，其包含权利要求2的化合物或其药用盐和药用载体。
9.一种组合物，其包含权利要求3的化合物或其药用盐和药用载体。
10.一种组合物，其包含权利要求4的化合物或其药用盐和药用载体。
11.一种组合物，其包含权利要求5的化合物或其药用盐和药用载体。
12.一种组合物，其包含权利要求6的化合物或其药用盐和药用载体。
13.在患者中治疗HCV感染的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物或其药用盐。
14.在患者中治疗HCV感染的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求2的化合物或其药用盐。
15.在患者中治疗HCV感染的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求3的化合物或其药用盐。
16.在患者中治疗HCV感染的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求4的化合物或其药用盐。
17.在患者中治疗HCV感染的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求5的化合物或其药用盐。
18.在患者中治疗HCV感染的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求6的化合物或其药用盐。
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