KR20140098759A - 바이러스성 질환의 치료에 유용한 조성물 - Google Patents

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스티븐 에스. 캐롤
존 에이. 맥컬리
데이비드 비. 올슨
빈첸조 숨마
마이클 로울리
마크 더블유. 스탈헛
다리아 하주다
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머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
엠에스디 이탈리아 에스.알.엘.
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Abstract

본 발명은 C형 간염 바이러스 (HCV) 프로테아제의 억제제 및 1종 이상의 추가의 치료상 유효한 작용제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물의 HCV 억제제로서의 용도 및 이러한 조성물의 투여에 의해 HCV에 의한 감염을 치료하는 방법이 또한 개시된다.

Description

바이러스성 질환의 치료에 유용한 조성물{COMPOSITIONS USEFUL FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES}
본 발명은 C형 간염 바이러스 (HCV) 프로테아제의 억제제 및 1종 이상의 추가의 치료상 유효한 작용제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물의 HCV 억제제로서의 용도 및 이러한 조성물의 투여에 의해 HCV에 의한 감염을 치료하는 방법이 또한 개시된다.
C형 간염 바이러스 (HCV) 감염은 상당수의 감염 개체에서 만성 간 질환, 예컨대 간경변증 및 간세포성 암종을 유발하는 주요 건강 문제이다. HCV 비리온은 약 3,010개 아미노산의 폴리단백질을 코딩하는 약 9600개 염기의 단일 올리고리보뉴클레오티드 게놈 서열을 갖는 외피보유 양성-가닥 RNA 바이러스이다. HCV 유전자의 단백질 산물은 구조 단백질 C, E1 및 E2, 및 비-구조 단백질 NS2, NS3, NS4A 및 NS4B, 및 NS5A 및 NS5B로 이루어진다. 비구조 (NS) 단백질은 바이러스 복제를 위한 촉매 기구를 제공하는 것으로 여겨진다. NS3 프로테아제는 폴리단백질 쇄로부터 RNA-의존성 RNA 폴리머라제인 NS5B를 방출한다. HCV NS5B 폴리머라제는 HCV의 복제 주기에서 주형으로서의 역할을 하는 단일-가닥 바이러스 RNA로부터 이중-가닥 RNA를 합성하는데 요구된다. 따라서, NS3 프로테아제 및 NS5B 폴리머라제는 HCV 복제 복합체에서 필수적인 성분인 것으로 간주된다 (문헌 [K. Ishii, et al., "Expression of Hepatitis C Virus NS5B Protein: Characterization of Its RNA Polymerase Activity and RNA Binding," Hepatology, 29: 1227-1235 (1999); V. Lohmann, et al., "Biochemical and Kinetic Analyses of NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase of the Hepatitis C Virus," Virology, 249: 108-118 (1998)] 참조).
따라서, NS3 세린 프로테아제 (아미노산 잔기 1-180) 및 NS5B RNA-의존성 RNA 폴리머라제는 NS2-3 메탈로프로테아제, NS3 헬리카제 (전장), NS4A 프로테아제 보조인자, NS4B 막 단백질 및 NS5A 아연 금속단백질과 함께, 치료적 개입을 위한 표적으로 확인되어 있다. HCV NS3 프로테아제 및/또는 HCV NS5B 폴리머라제의 억제는 이중-가닥 HCV RNA의 형성을 방지하고, 따라서 HCV-특이적 항바이러스 요법의 개발을 위한 매력적인 접근법을 구성한다.
조합 요법의 사용은 치료를 받은 환자에서 지속적 바이러스 반응을 달성할 가능성을 증가시킬 수 있는 바이러스 복제 억제의 증가된 수준을 제공할 수 있다. 2종 이상의 화합물의 조합물의 사용은 개별적으로 사용될 때의 각 화합물의 동일한 용량의 사용보다 큰 바이러스 복제의 억제 정도를 생성할 수 있다. 조합 요법의 사용에 대한 또 다른 이점은 억제에 대한 감소된 감수성을 특징으로 하는, 화합물에 의한 억제에 대한 바이러스 내성의 발생과 관련된다. 감염된 개체에 화합물을 투여하는 동안에 서열 돌연변이를 갖는 바이러스 변이체가 발생할 수 있다. 이들 바이러스 변이체는 특정한 화합물에 의한 억제에 대해 감소된 감수성을 가질 수 있지만, 다른 메카니즘을 통해 작용하거나 또는 또 다른 바이러스 효소의 억제를 통해 작용하는 또 다른 화합물 또는 화합물의 부류에 의한 억제에 대해서는 여전히 감수성이 남아있을 수 있다. 조합 요법의 사용은 내성의 발생을 감소시키거나 또는 제거하여 지속적 바이러스 반응을 달성할 가능성을 개선시킬 수 있다.
HCV 감염의 치료에 유효한 조합물 치료제를 개발할 분명한 필요성이 있다. 특히, HCV-감염 환자를 치료하는데 유용한 조합물 및 HCV 바이러스 복제를 억제하는 화합물을 개발할 필요성이 있다.
본 발명은 (i) 제약상 허용되는 담체; (ii) 하기 표 1로부터 선택된 화합물
표 1
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (iii) 1종 이상의 일차 추가 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서 1종 이상의 일차 추가 치료제는 HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제, HCV NS4A 억제제 및 HCV NS5A 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 1종 이상의 일차 추가 치료제는 표 1의 화합물을 포함하지 않고, 표 1의 화합물 및 1종 이상의 일차 추가 치료제의 양은 함께 환자에서 HCV 감염을 치료하는데 유효하되, 1종 이상의 일차 추가 치료제가 HCV NS5A 억제제를 포함하는 경우에 HCV NS5A 억제제는 하기 화합물 중 하나가 아닌 것인, 제약 조성물 ("HCV 억제 조성물")을 제공한다.
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
HCV 억제 조성물은 임의로 하기 본원에 정의된 바와 같은 1종 이상의 이차 추가 치료제를 추가로 포함할 수 있다.
HCV 억제 조성물은, 예를 들어 HCV 바이러스 복제 또는 레플리콘 활성을 억제하고, 환자에서 HCV 감염을 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다. 임의의 특정 이론에 얽매이지 않으면서, 표 1의 화합물은 HCV RNA 프로테아제를 억제함으로써 HCV 바이러스 복제를 억제하는 것으로 여겨진다.
본 발명의 세부사항은 하기 이어지는 상세한 설명에 기재된다.
이제, 예시적인 방법 및 물질이 기재되지만, 본원에 기재된 것과 유사한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있다. 본 발명의 다른 실시양태, 측면 및 특징은 추가로 기재되거나, 또는 하기 설명, 실시예 및 첨부된 특허청구범위로부터 명백해질 것이다.
도 1은 화합물 6 및 화합물 T1의 조합물에 의한 HCV 레플리콘 검정에서의 억제의 맥시너지(MACSYNERGY)™ II 분석 결과를 도시한 것이다. x축은 화합물 6의 농도 (μM)를 나타내고; y축은 화합물 T1의 농도 (μM)를 나타내고; z축 (수직축)은 상가 효과로부터 예상된 것에 비한 조합물에 의해 나타난 상승작용의 정도를 나타낸다. 그래프는 피크에 의해 표시된 농도에서의 화합물 6 및 화합물 T1의 조합물에 대한 상승작용의 존재를 표시한다.
도 2는 화합물 6 및 화합물 T1의 조합물에 의한 HCV 레플리콘 검정에서의 억제의 분석 결과를 도시한 것이고, 여기서 분석은 문헌 [Barton et al., Biometrics 1993 49, 95-105]에 기재된 방법을 이용하여 수행하였다. 좌측 가장자리는 화합물 6의 농도 (μM)를 나타내고; 우측 가장자리는 대조군 (즉, 억제제가 존재하지 않음)에 대한 화합물 6의 표시된 농도에서의 억제 퍼센트를 나타내고; 상단 가장자리는 화합물 T1의 농도 (μM)를 나타내고; 하단 가장자리는 대조군 (즉, 억제제가 존재하지 않음)에 대한 화합물 T1의 표시된 농도에서의 억제 퍼센트를 나타낸다. 표에 제시된 데이터는 하기와 같이 해석할 수 있다: "포화"는 100% 포화 및 가능한 다른 해석 없음을 의미하고; "상가"는 상가 효과 및 잠재적 상승작용 효과가 존재함을 의미하고; "불활성"은 상가성으로부터의 측정가능하지만 유의하지 않은 편차가 관찰됨을 의미한다. 이들 지정 옆의 숫자는 대조군 (즉, 억제제가 존재하지 않음)에 대한 조합물에 대해 측정된 억제 퍼센트를 표시한다.
도 3은 화합물 6 및 화합물 T2의 조합물에 의한 HCV 레플리콘 검정에서의 억제의 맥시너지™ II 분석 결과를 도시한 것이다. x축은 화합물 T2의 농도 (μM)를 나타내고; y축은 화합물 6의 농도 (μM)를 나타내고; z축 (수직축)은 상가 효과로부터 예상된 것에 비한 조합물에 의해 나타난 상승작용의 정도를 나타낸다. 그래프는 피크(들)에 의해 표시된 농도에서의 화합물 6 및 화합물 T2의 조합물에 대한 상승작용의 존재를 표시한다.
도 4는 화합물 6 및 화합물 T2의 조합물에 의한 HCV 레플리콘 검정에서의 억제의 분석 결과를 도시한 것이고, 여기서 분석은 문헌 [Barton et al., Biometrics 1993 49, 95-105]에 기재된 방법을 이용하여 수행하였다. 좌측 가장자리는 화합물 6의 농도 (μM)를 나타내고; 우측 가장자리는 대조군 (즉, 억제제가 존재하지 않음)에 대한 화합물 6의 표시된 농도에서의 억제 퍼센트를 나타내고; 상단 가장자리는 화합물 T2의 농도 (μM)를 나타내고; 하단 가장자리는 대조군 (즉, 억제제가 존재하지 않음)에 대한 화합물 T2의 표시된 농도에서의 억제 퍼센트를 나타낸다. 표에 제시된 데이터는 하기와 같이 해석할 수 있다: "포화"는 100% 포화 및 가능한 다른 해석 없음을 의미하고; "상가"는 상가 효과 및 잠재적 상승작용 효과가 존재함을 의미하고; "상승작용"은 상승작용 효과가 존재함을 의미한다. 이들 지정 옆의 숫자는 대조군 (즉, 억제제가 존재하지 않음)에 대한 조합물에 대해 측정된 억제 퍼센트를 표시한다.
도 5는 화합물 6 및 화합물 T3의 조합물에 의한 HCV 레플리콘 검정에서의 억제의 맥시너지™ II 분석 결과를 도시한 것이다. x축은 화합물 T3의 농도 (μM)를 나타내고; y축은 화합물 6의 농도 (μM)를 나타내고; z축 (수직축)은 상가 효과로부터 예상된 것에 비한 조합물에 의해 나타난 상승작용의 정도를 나타낸다.
도 6은 화합물 6 및 화합물 T3의 조합물에 의한 HCV 레플리콘 검정에서의 억제의 분석 결과를 도시한 것이고, 여기서 분석은 문헌 [Barton et al., Biometrics 1993 49, 95-105]에 기재된 방법을 이용하여 수행하였다. 좌측 가장자리는 화합물 6의 농도 (μM)를 나타내고; 우측 가장자리는 대조군 (즉, 억제제가 존재하지 않음)에 대한 화합물 6의 표시된 농도에서의 억제 퍼센트를 나타내고; 상단 가장자리는 화합물 T3의 농도 (μM)를 나타내고; 하단 가장자리는 대조군 (즉, 억제제가 존재하지 않음)에 대한 화합물 T3의 표시된 농도에서의 억제 퍼센트를 나타낸다. 표에서의 용어 "상가"는 상가 효과 및 잠재적 상승작용 효과가 존재함을 의미하고, 상기 용어 옆의 숫자는 대조군 (즉, 억제제가 존재하지 않음)에 대한 조합물에 대해 측정된 억제 퍼센트를 표시한다. 그래프는 피크(들)에 의해 표시된 농도에서의 화합물 6 및 화합물 T3의 조합물에 대해 존재하는 상승작용을 표시한다.
본 발명은 환자에서 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 HCV 억제 조성물 및 HCV 억제 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
정의 및 약어
본원에 사용된 용어는 그의 통상적인 의미를 가지며, 이러한 용어의 의미는 그의 각 경우에서 독립적이다. 그럼에도 불구하고, 달리 명시된 경우를 제외하고는, 하기 정의가 명세서 및 특허청구범위 전체에 걸쳐 적용된다. 화학 명칭, 일반 명칭 및 화학 구조는 동일한 구조를 설명하기 위해 상호교환적으로 사용될 수 있다. 화학적 화합물이 화학 구조 및 화학 명칭을 둘 다 사용하여 언급되고 구조와 명칭 사이에 모호성이 존재하면, 구조가 우세하다. 달리 나타내지 않는 한, 이들 정의는 용어가 그 자체로 사용되는지 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는지에 관계없이 적용된다.
본원 및 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 하기 용어는, 달리 나타내지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다.
"환자"는 인간 또는 비-인간 포유동물이다. 한 실시양태에서, 환자는 인간이다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 침팬지이다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 장애를 앓는 환자에게 투여 시 목적한 치료, 개선, 억제 또는 예방 효과를 생성하는데 유효한 HCV 억제 조성물 및 1종 이상의 추가 치료제, 또는 그의 조성물의 양을 지칭한다. 본 발명의 조합 요법에서, 유효량은 각각의 개별 작용제, 또는 투여되는 모든 작용제의 양이 함께는 유효하지만 조합물의 성분 작용제가 개별적으로는 유효량으로 존재할 수 없는 전체로서의 조합물을 지칭할 수 있다.
HCV 바이러스 감염 또는 HCV-바이러스 관련 장애와 관련하여 본원에 사용된 용어 "예방하는"은 HCV 감염 가능성을 감소시키는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 정제된 형태인"은 합성 과정으로부터 (예를 들어, 반응 혼합물로부터), 천연 공급원으로부터 또는 그의 조합으로부터 화합물을 단리한 후의 화합물의 물리적 상태를 지칭한다. 용어 "실질적으로 정제된 형태인"은 또한 본원에 기재되거나 또는 당업자에게 익히 공지된 정제 과정 또는 과정들 (예를 들어, 크로마토그래피, 재결정화 등)로부터 화합물을 수득한 후의, 본원에 기재되거나 또는 당업자에게 익히 공지된 표준 분석 기술에 의해 특성화가능하도록 충분한 순도를 갖는 화합물의 물리적 상태를 지칭한다.
또한, 본원의 내용, 반응식, 실시예 및 표에서 원자가를 충족하지 않은 임의의 탄소 뿐만 아니라 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수의 수소 원자(들)를 갖는 것으로 가정한다는 것에 주의해야 한다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 구체적 양의 구체적 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 구체적 양의 구체적 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포함하도록 의도된다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 본원에서 고려된다. 전구약물에 대한 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공되어 있다. 용어 "전구약물"은 생체내에서 변환되어 HCV 억제 조성물 또는 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하는 화합물 (예를 들어, 약물 전구체)을 의미한다. 변환은 다양한 메카니즘 (예를 들어, 대사 또는 화학적 과정)에 의해, 예컨대 예를 들어 혈액 중에서의 가수분해를 통해 일어날 수 있다.
HCV 억제 조성물이 아민 관능기를 포함하는 경우, 전구약물은 아민 기에서의 수소 원자를, 예를 들어 R-카르보닐, RO-카르보닐-, NRR'-카르보닐- (여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7) 시클로알킬, 벤질임), 천연 α-아미노아실인 -C(OH)C(O)OY1 (여기서, Y1은 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질임), -C(OY2)Y3 (여기서, Y2는 (C1-C4) 알킬이고, Y3는 (C1-C6)알킬임); 카르복시 (C1-C6)알킬; 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬; -C(Y4)Y5 (여기서, Y4는 H 또는 메틸이고, Y5는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노 모르폴리노임); 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일 등과 같은 기로 대체함으로써 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 에스테르는 하기 기: (1) 히드록실 화합물의 히드록시 기의 에스테르화에 의해 수득된 카르복실산 에스테르 (여기서, 에스테르 기의 카르복실산 부분의 비-카르보닐 모이어티는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, sec-부틸 또는 n-부틸), 알콕시알킬 (예를 들어, 메톡시메틸), 아르알킬 (예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬 (예를 들어, 페녹시메틸), 아릴 (예를 들어, 할로겐, C1 - 4알킬, -O-(C1 - 4알킬) 또는 아미노로 임의로 치환된, 예를 들어 페닐)로부터 선택됨); (2) 술포네이트 에스테르, 예컨대 알킬- 또는 아르알킬술포닐 (예를 들어, 메탄술포닐); (3) 아미노산 에스테르 (예를 들어, L-발릴 또는 L-이소류실); (4) 포스포네이트 에스테르 및 (5) 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르를 포함한다. 포스페이트 에스테르는, 예를 들어 C1 -20 알콜 또는 그의 반응성 유도체에 의해, 또는 2,3-디 (C6 -24)아실 글리세롤에 의해 추가로 에스테르화될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 비용매화 형태, 뿐만 아니라 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포함하도록 의도된다. "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 회합물을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 다양한 정도의 이온 및 공유 결합, 예컨대 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에 용매화물은 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 용매화물 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 용매화물의 비제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 물인 용매화물이다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 임의로 용매화물로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조법은 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어 문헌 [M. Caira et al., J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]에는 에틸 아세테이트 중에서 뿐만 아니라 물로부터의 항진균 플루코나졸의 용매화물의 제조법이 기재되어 있다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조법은 문헌 [E. C. van Tonder et al., AAPS PharmSciTechours., 5(1), article 12 (2004); 및 A. L. Bingham et al., Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기재되어 있다. 전형적인 비제한적 방법은 실온보다 더 높은 온도에서 목적한 양의 목적한 용매 (유기용매 또는 물, 또는 그의 혼합물) 중에 본 발명의 화합물을 용해시키고, 결정이 형성되기에 충분한 속도로 용액을 냉각시킨 다음, 이를 표준 방법에 의해 단리하는 것을 포함한다. 분석 기술, 예컨대 예를 들어 IR 분광분석법은 용매화물 (또는 수화물)로서 결정 내의 용매 (또는 물)의 존재를 보여준다.
HCV 억제 조성물은 또한 본 발명의 범위 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에서의 HCV 억제 조성물에 대한 언급은 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산으로 형성된 산성 염, 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기로 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, HCV 억제 조성물이 염기성 모이어티, 예컨대 비제한적으로 피리딘 또는 이미다졸, 및 산성 모이어티, 예컨대 비제한적으로 카르복실산 둘 다를 함유하는 경우에, 쯔비터이온 ("내부 염")이 형성될 수 있고, 이는 본원에 사용된 용어 "염(들)"에 포함된다. 한 실시양태에서, 염은 제약상 허용되는 (즉, 비독성의 생리학상 허용되는) 염이다. 또 다른 실시양태에서, 염은 제약상 허용되는 염 이외의 것이다. 표 1의 화합물의 염은, 예를 들어 염을 침전시키는 것과 같은 매질 또는 수성 매질 중에서 HCV 억제 조성물과 소정량, 예컨대 등량의 산 또는 염기를 반응시킨 후 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트 ("메실레이트"), 디메실레이트, 나프탈렌술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 (토실레이트로도 공지됨) 등을 포함한다. 추가로, 일반적으로 염기성 제약 화합물로부터의 제약상 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 간주되는 산은, 예를 들어 문헌 [P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; 및 The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)]에 논의되어 있다. 이들 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
한 실시양태에서, HCV 억제 조성물은 디히드로클로라이드 염의 형태이다. 또 다른 실시양태에서, HCV 억제 조성물은 디메실레이트 염의 형태이다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 디시클로헥실아민, t-부틸 아민, 콜린과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸 및 디부틸 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다.
이러한 모든 산 염 및 염기 염은 본 발명의 범위 내의 제약상 허용되는 염으로 의도되며, 모든 산 염 및 염기 염은 본 발명의 목적에 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 간주된다.
부분입체이성질체 혼합물은 당업자에게 익히 공지된 방법, 예컨대 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 그의 물리 화학적 차이에 기초하여 그의 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과의 반응에 의해 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다. 입체화학적으로 순수한 화합물은 또한 키랄 출발 물질을 사용함으로써 또는 염 분할 기술을 이용함으로써 제조할 수 있다. 또한, HCV 억제 조성물 중 일부는 회전장애이성질체 (예를 들어, 치환된 비아릴)일 수 있고, 이것도 본 발명의 일부로 간주된다. 거울상이성질체는 또한 키랄 크로마토그래피 기술을 이용하여 직접적으로 분리할 수도 있다.
HCV 억제 조성물이 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 이러한 모든 형태가 본 발명의 범위 내에 포함되는 것이 또한 가능하다. 예를 들어, 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태는 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 (예를 들어, 기하 이성질체, 광학 이성질체 등) (화합물의 염, 용매화물, 수화물, 에스테르 및 전구약물, 뿐만 아니라 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르의 것들 포함), 예컨대 다양한 치환기 상의 비대칭 탄소로 인하여 존재할 수 있는 것들, 예컨대 거울상이성질체 형태 (이는 비대칭 탄소의 부재 시에도 존재할 수 있음), 회전이성질체 형태, 회전장애이성질체 및 부분입체이성질체 형태는 본 발명의 범위 내인 것으로 고려된다. HCV 억제 조성물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘 다, 뿐만 아니라 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는, 예를 들어 실질적으로 다른 이성질체가 없을 수 있거나, 또는 예를 들어 라세미체로서 또는 모든 다른 입체이성질체 또는 다른 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 위치 이성질체, 라세미체 또는 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물에 동등하게 적용되도록 의도된다.
표 1의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1개 이상이 원자 번호는 동일하지만 원자 질량 또는 질량수는 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 특정한 동위원소로 인공적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 표 1의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 농축은 특정의 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특성화를 위한 표준물로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 표 1의 동위원소 농축 화합물은 당업자에게 익히 공지된 통상의 기술에 의해, 또는 적절한 동위원소 농축 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 과정에 의해 과도한 실험 없이 제조할 수 있다. 한 실시양태에서, 표 1의 화합물의 수소 원자 중 1개 이상은 중수소로 대체된다.
HCV 억제 조성물의 성분의 다형체 형태, 및 HCV 억제 조성물의 성분의 염, 용매화물, 수화물, 에스테르 및 전구약물은 본 발명에 포함되도록 의도된다.
HCV 억제 조성물
본 발명은 (i) 제약상 허용되는 담체; (ii) 표 1로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (iii) 1종 이상의 일차 추가 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서 표 1의 화합물 및 1종 이상의 일차 추가 치료제의 양은 함께 환자에서 바이러스 감염을 치료하는데 유효한 것인 HCV 억제 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (i) 제약상 허용되는 담체; (ii) 표 1로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; (iii) 1종 이상의 일차 추가 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (iv) 1종 이상의 이차 추가 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서 표 1의 화합물, 1종 이상의 일차 추가 치료제 및 1종 이상의 이차 추가 치료제의 양은 함께 환자에서 바이러스 감염을 치료하는데 유효한 것인 HCV 억제 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, HCV 억제 조성물의 하나 이상의 성분은 실질적으로 정제된 형태이다. 또 다른 실시양태에서, HCV 억제 조성물의 모든 성분은 실질적으로 정제된 형태이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (i) HCV 복제를 억제하거나 또는 (ii) HCV 감염을 치료하고/거나 HCV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도를 감소시키는데 사용하기 위한 본 발명의 HCV 억제 조성물을 제공한다. 이들 용도에서, 본 발명의 HCV 억제 조성물은 임의로 하기 본원에 정의된 1종 이상의 이차 추가 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 (a) 약제를 위한, (b) HCV 복제를 억제하기 위한, 또는 (c) HCV 감염을 치료하고/거나 HCV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도를 감소시키기 위한 (i) 의약에서, (ii) 의약으로서, 또는 (iii) 의약의 제조에서 사용하기 위한 본 발명의 HCV 억제 조성물을 포함한다. 이들 용도에서, 본 발명의 HCV 억제 조성물은 임의로 하기 본원에 정의된 1종 이상의 이차 추가 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
HCV 억제 조합물의 용도
HCV 억제 조성물은 환자에서 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 인간 및 수의학적 의약에서 유용하다. 한 실시양태에서, HCV 억제 조성물은 바이러스 복제의 억제제일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, HCV 억제 조성물은 HCV 복제의 억제제일 수 있다. 따라서, HCV 억제 조성물은 바이러스 감염, 예컨대 HCV를 치료하는데 유용하다. 본 발명에 따라, HCV 억제 조성물은 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 HCV 억제 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 바이러스 감염을 치료하기 위해 사용될 때, 본 발명의 HCV 억제 조성물의 성분들은 단일 투여 형태로 함께 투여될 수 있거나, 또는 성분들은 상이한 시간에 개별적으로 및 임의로 투여될 수 있다.
플라비비리다에(Flaviviridae) 바이러스의 치료 또는 예방
HCV 억제 조성물은 플라비비리다에 과 바이러스에 의해 야기된 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 1종 이상의 추가 치료제와의 조합에 유용할 수 있다.
본 발명의 방법을 이용하여 치료 또는 예방할 수 있는 플라비비리다에 감염의 예는 뎅기열, 일본 뇌염, 키아사누르(Kyasanur) 삼림병, 머레이 밸리(Murray Valley) 뇌염, 세인트 루이스(St. Louis) 뇌염, 진드기-매개 뇌염, 웨스트 나일(West Nile) 뇌염, 황열 및 C형 간염 바이러스 (HCV) 감염을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 치료되는 플라비비리다에 감염은 C형 간염 바이러스 감염이다.
HCV 감염의 치료 또는 예방
HCV 억제 조성물은 세포-기반 시스템에서 HCV (예를 들어, HCV NS5A)의 억제, HCV 감염의 치료 및/또는 HCV 감염의 가능성 또는 증상의 중증도의 감소, 및 HCV 바이러스 복제 및/또는 HCV 바이러스 생산의 억제에 유용할 수 있다. 예를 들어, HCV 억제 조성물은 수혈, 체액의 교환, 교상, 우발적인 주사바늘 찔림, 또는 수술 또는 다른 의학 절차 도중의 환자 혈액에 대한 노출과 같은 수단에 의한 HCV에 대한 과거 노출이 의심된 후에 HCV에 의한 감염을 치료하는데 유용하다.
한 실시양태에서, C형 간염 감염은 급성 C형 간염이다. 또 다른 실시양태에서, C형 간염 감염은 만성 C형 간염이다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 HCV 억제 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 구체적 실시양태에서, HCV 억제 조성물의 성분들의 투여되는 양은 함께 환자에서 HCV에 의한 감염을 치료 또는 예방하는데 유효하다. 또 다른 구체적 실시양태에서, HCV 억제 조성물의 성분들의 투여되는 양은 함께 환자에서 HCV 바이러스 복제 및/또는 바이러스 생산을 억제하는데 유효하다. 또 다른 실시양태에서, 억제 조성물의 성분들의 투여되는 양은 각각의 성분을 단독으로 유효하게 하는 양이다.
본 발명의 조성물 및 조합물은 임의의 HCV 유전자형과 관련된 감염을 앓는 환자를 치료하는데 유용할 수 있다. HCV 유형 및 하위유형은 문헌 [Holland et al., Pathology, 30(2):192-195 (1998)]에 기재된 바와 같이 그의 항원성, 바이러스혈증의 수준, 유발된 질환의 중증도 및 인터페론 요법에 대한 반응에서 상이할 수 있다. 문헌 [Simmonds et al., J Gen Virol, 74(Pt11):2391-2399 (1993)]에 제시된 명명법은 널리 이용되고, 분리주를 1 내지 6의 여섯 가지 주요 유전자형으로 분류하고 있으며, 이는 2개 이상의 관련 하위유형, 예를 들어 1a 및 1b를 갖는다. 추가의 유전자형 7-10 및 11이 제안되었지만, 이러한 분류의 근거가 되는 계통발생학적 근거가 의심스러웠기 때문에 유형 7, 8, 9 및 11 분리주는 유형 6으로 재할당되고, 유형 10 분리주는 유형 3으로 재할당되었다 (문헌 [Lamballerie et al., J Gen Virol, 78(Pt1):45-51 (1997)] 참조). 주요 유전자형은 NS-5 영역에서 서열분석되는 경우에 55 내지 72% (평균 64.5%)의 서열 유사성을 갖고, 유형 내의 하위유형은 75%-86% 유사성 (평균 80%)을 갖는 것으로 정의되었다 (문헌 [Simmonds et al., J Gen Virol, 75(Pt 5):1053-1061 (1994)] 참조).
추가 치료제
본 발명은 환자에서 바이러스성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 HCV 억제 조성물 및 그의 사용 방법을 제공한다. HCV 억제 조성물은 제약상 허용되는 담체, 표 1의 화합물 및 1종 이상의 일차 추가 치료제를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (i) 표 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (ii) 1종 이상의 일차 추가 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 투여되는 양은 함께 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는데 유효한 것인, 환자에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (i) 표 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; (ii) 1종 이상의 일차 추가 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (iii) 1종 이상의 이차 추가 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 투여되는 양은 함께 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는데 유효한 것인, 환자에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 조합 요법을 환자에게 투여하는 경우, 조합물에서의 활성제들, 또는 치료제를 포함하는 제약 조성물 또는 조성물들은 임의의 순서로, 예컨대 예를 들어 순차적으로, 공동으로, 함께, 동시에 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조합 요법에서 각종 활성제들의 양은 상이한 양 (상이한 투여량) 또는 동일한 양 (동일한 투여량)일 수 있다. 따라서, 비제한적인 예시 목적을 위해, HCV 억제 조성물 및 일차 추가 치료제는 단일 투여량 단위 (예를 들어, 캡슐, 정제 등)에서 고정된 양 (투여량)으로 존재할 수 있다.
한 실시양태에서, 표 1의 화합물은 일차 추가 치료제, 및 임의로 이차 추가 치료제가 그의 예방적 또는 치료적 효과를 발휘하는 시간 동안 투여되거나, 또는 그 반대의 경우도 가능하다.
또 다른 실시양태에서, 표 1의 화합물 및 일차 추가 치료제, 및 임의로 이차 추가 치료제는 이러한 작용제가 바이러스 감염을 치료하기 위한 단독요법으로서 사용되는 경우에 통상적으로 사용되는 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 표 1의 화합물 및 일차 추가 치료제, 및 임의로 이차 추가 치료제는 이러한 작용제가 바이러스 감염을 치료하기 위한 단독요법으로서 사용되는 경우에 통상적으로 사용되는 용량보다 적은 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 표 1의 화합물 및 일차 추가 치료제, 및 임의로 이차 추가 치료제는 상승작용적으로 작용하며, 이러한 작용제가 바이러스 감염을 치료하기 위한 단독요법으로서 사용되는 경우에 통상적으로 사용되는 용량보다 적은 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, 표 1의 화합물 및 일차 추가 치료제, 및 임의로 이차 추가 치료제는 동일한 조성물에 존재한다. 한 실시양태에서, 이 조성물은 경구 투여에 적합하다. 또 다른 실시양태에서, 이 조성물은 정맥내 투여에 적합하다. 또 다른 실시양태에서, 이 조성물은 피하 투여에 적합하다. 또 다른 실시양태에서, 이 조성물은 비경구 투여에 적합하다.
본 발명의 조합 요법 방법을 이용하여 치료 또는 예방할 수 있는 바이러스 감염 및 바이러스-관련 장애는 상기 열거한 것들을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 바이러스 감염은 HCV 감염이다.
표 1의 화합물 및 일차 추가 치료제, 및 임의로 이차 추가 치료제는 상가적으로 또는 상승작용적으로 작용할 수 있다. 상승작용적 조합은 1종 이상의 작용제의 보다 적은 투여량의 사용 및/또는 조합 요법의 1종 이상의 작용제의 덜 빈번한 투여를 가능하게 할 수 있다. 1종 이상의 작용제의 보다 적은 투여량 또는 덜 빈번한 투여는 요법의 효능을 감소시키지 않으면서 요법의 독성을 낮출 수 있다.
한 실시양태에서, HCV 억제 조성물의 투여는 조성물의 하나 이상의 성분에 대한 바이러스 감염의 내성을 억제할 수 있다.
표 1의 화합물
본 발명의 HIC는 표 1의 화합물, 1종 이상의 일차 추가 치료제, 및 임의로 1종 이상의 이차 추가 치료제를 포함한다.
한 실시양태에서, 표 1의 화합물은 화합물 5, 6, 7 또는 12이다.
또 다른 실시양태에서, 표 1의 화합물은 화합물 5이다.
또 다른 실시양태에서, 표 1의 화합물은 화합물 6이다.
또 다른 실시양태에서, 표 1의 화합물은 화합물 7이다.
또 다른 실시양태에서, 표 1의 화합물은 화합물 12이다.
일차 추가 치료제
본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 일차 추가 치료제는 HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제, HCV NS4A 억제제 및 HCV NS5A 억제제 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하되, HCV 프로테아제 억제제는 표 1의 화합물 중 어떠한 것도 아니다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 일차 추가 치료제로서 유용한 HCV 프로테아제 억제제는 미국 특허 번호 7,494,988, 7,485,625, 7,449,447, 7,442,695, 7,425,576, 7,342,041, 7,253,160, 7,244,721, 7,205,330, 7,192,957, 7,186,747, 7,173,057, 7,169,760, 7,012,066, 6,914,122, 6,911,428, 6,894,072, 6,846,802, 6,838,475, 6,800,434, 6,767,991, 5,017,380, 4,933,443, 4,812,561 및 4,634,697; 미국 특허 공개 번호 US20020068702, US20020160962, US20050119168, US20050176648, US20050209164, US20050249702 및 US20070042968; 및 국제 공개 번호 WO 03/006490, WO 03/087092, WO 04/092161 및 WO 08/124148에 개시된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 일차 추가 치료제로서 유용한 추가의 HCV 프로테아제 억제제는 VX-950 (텔라프레비르, 버텍스(Vertex)), VX-500 (버텍스), VX-813 (버텍스), VBY-376 (바이로베이(Virobay)), BI-201335 (베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)), TMC-435 (메디비르(Medivir)/티보텍(Tibotec)), ABT-450 (애보트(Abbott)/에난타(Enanta)), TMC-435350 (메디비르), RG7227 (다노프레비르, 인터뮨(InterMune)/로슈(Roche)), EA-058 (애보트/에난타), EA-063 (애보트/에난타), GS-9256 (길리아드(Gilead)), IDX-320 (아이데닉스(Idenix)), ACH-1625 (아킬리온(Achillion)), ACH-2684 (아킬리온), GS-9132 (길리아드/아킬리온), ACH-1095 (길리아드/아킬리온), IDX-136 (아이데닉스), IDX-316 (아이데닉스), ITMN-8356 (인터뮨), ITMN-8347 (인터뮨), ITMN-8096 (인터뮨), ITMN-7587 (인터뮨), BMS-650032 (브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)), VX-985 (버텍스) 및 PHX1766 (페노믹스(Phenomix))을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 일차 추가 치료제로서 유용한 HCV 프로테아제 억제제의 추가의 예는 문헌 [Landro et al., Biochemistry, 36(31):9340-9348 (1997); Ingallinella et al., Biochemistry, 37(25):8906-8914 (1998); Llinas-Brunet et al., Bioorg Med Chem Lett, 8(13):1713-1718 (1998); Martin et al., Biochemistry, 37(33):11459-11468 (1998); Dimasi et al., J Virol, 71(10):7461-7469 (1997); Martin et al., Protein Eng, 10(5):607-614 (1997); Elzouki et al., J Hepat, 27(1):42-48 (1997); BioWorld Today, 9(217):4 (November 10, 1998)]; 미국 특허 공개 번호 US2005/0249702 및 US 2007/0274951; 및 국제 공개 번호 WO 98/14181, WO 98/17679, WO 98/17679, WO 98/22496 및 WO 99/07734 및 WO 05/087731에 개시된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 일차 추가 치료제로서 유용한 HCV 폴리머라제 억제제는 SCH900942 (쉐링-플라우(Schering-Plough)), SCH900188 (쉐링-플라우), BMS-791325 (브리스톨-마이어스 스큅), VP-19744 (와이어쓰(Wyeth)/비로파마(ViroPharma)), PSI-7851 (파마셋(Pharmasset)), RG7128 (로슈/파마셋), PSI-7977 (파마셋), PSI-938 (파마셋), PSI-879 (파마셋), PSI-661 (파마셋), PF-868554/필리부비르 (화이자(Pfizer)), VCH-759/VX-759 (비로켐 파마(ViroChem Pharma)/버텍스), HCV-371 (와이어쓰/비로파마), HCV-796 (와이어쓰/비로파마), IDX-184 (아이데닉스), IDX-375 (아이데닉스), NM-283 (아이데닉스/노파르티스(Novartis)), GL-60667 (진랩스(Genelabs)), JTK-109 (재팬 토바코(Japan Tobacco)), PSI-6130 (파마셋), R1479 (로슈), R-1626 (로슈), R-7128 (로슈), INX-8014 (인히비텍스(Inhibitex)), INX-8018 (인히비텍스), INX-189 (인히비텍스), GS 9190 (길리아드), A-848837 (애보트), ABT-333 (애보트), ABT-072 (애보트), A-837093 (애보트), BI-207127 (베링거-잉겔하임), BILB-1941 (베링거-잉겔하임), VCH-222/VX-222 (비로켐/버텍스), VCH-916 (비로켐), VCH-716 (비로켐), GSK-71185 (글락소 스미스클라인(Glaxo SmithKline)), ANA598 (아나디스(Anadys)), GSK-625433 (글락소 스미스클라인), XTL-2125 (XTL 바이오파마슈티칼스(XTL Biopharmaceuticals)), 및 문헌 [Ni et al., Current Opinion in Drug Discovery and Development, 7(4):446 (2004); Tan et al., Nature Reviews, 1:867 (2002); 및 Beaulieu et al., Current Opinion in Investigational Drugs, 5:838 (2004)]에 개시된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 일차 추가 치료제로서 유용한 다른 HCV 폴리머라제 억제제는 국제 공개 번호 WO 08/082484, WO 08/082488, WO 08/083351, WO 08/136815, WO 09/032116, WO 09/032123, WO 09/032124 및 WO 09/032125에 개시된 것들 및 하기 도시된 화합물 T1-T4를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
Figure pct00007
한 실시양태에서, HCV 폴리머라제 억제제는
Figure pct00008
이다.
바람직한 실시양태에서, HCV 폴리머라제 억제제는 PSI-7977이다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 일차 추가 치료제로서 유용한 HCV NS4A 억제제는 미국 특허 번호 7,476,686 및 7,273,885; 미국 특허 공개 번호 US20090022688; 및 국제 공개 번호 WO 2006/019831 및 WO 2006/019832에 개시된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 조성물 및 방법에서 일차 추가 치료제로서 유용한 추가의 HCV NS4A 억제제는 AZD2836 (아스트라 제네카(Astra Zeneca)), ACH-1095 (아킬리온) 및 ACH-806 (아킬리온)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 일차 추가 치료제로서 유용한 HCV NS5A 억제제는 A-832 (애로우 테라퓨틱스(Arrow Therapeutics)), PPI-461 (프레시디오(Presidio)), PPI-1301 (프레시디오), BMS-790052 (브리스톨-마이어스 스큅), BMS-824393 (브리스톨-마이어스 스큅), ACH-2928 (아킬리온) 및 AZD-7295 (아스트라 제네카)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, HCV NS5A 억제제는 BMS-790052 또는 PPI-461이다.
또 다른 실시양태에서, HCV NS5A 억제제는
Figure pct00009
이다.
한 실시양태에서, 1종 이상의 일차 추가 치료제는 HCV 프로테아제 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 일차 추가 치료제는 HCV 폴리머라제 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 일차 추가 치료제는 뉴클레오시드 HCV 폴리머라제 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 일차 추가 치료제는 비-뉴클레오시드 HCV 폴리머라제 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 일차 추가 치료제는 HCV NS5A 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 일차 추가 치료제는 HCV 폴리머라제 억제제 및 HCV NS5A 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 일차 추가 치료제는 뉴클레오시드 HCV 폴리머라제 억제제 및 HCV NS5A 억제제를 포함한다.
추가 실시양태에서, 1종 이상의 일차 추가 치료제는 비-뉴클레오시드 HCV 폴리머라제 억제제 및 HCV NS5A 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 일차 추가 치료제는 비-뉴클레오시드 HCV 폴리머라제 억제제 및 뉴클레오시드 HCV 폴리머라제 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 일차 추가 치료제는 PSI-7977, RG-7128, PSI-938, BMS-790052 또는 PPI-461로부터 선택된 1 또는 2종의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 일차 추가 치료제는 (i) PSI-7977 또는 PSI-938 및 (ii) BMS-790052를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 일차 추가 치료제는 PSI-7977 및 BMS-790052를 포함한다.
이차 추가 치료제
본 발명은 또한 (i) 표 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; (ii) 1종 이상의 일차 추가 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (iii) 1종 이상의 이차 추가 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 HCV 억제 조성물, 및 그의 사용 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 이차 추가 치료제는 인터페론, 면역조절제, 바이러스 복제 억제제, 안티센스 작용제, 바이러스 헬리카제 억제제, 비리온 생산 억제제, 바이러스 진입 억제제, 바이러스 조립 억제제 및 항체 요법 (모노클로날 또는 폴리클로날)을 포함하지만 이에 제한되지는 않되, 이차 추가 치료제는 표 1의 화합물 또는 일차 추가 치료제가 아니다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 이차 추가 치료제로서 유용한 인터페론은 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파콘-1 및 PEG-인터페론 알파 접합체를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. "PEG-인터페론 알파 접합체"는 PEG 분자에 공유적으로 부착된 인터페론 알파 분자이다. 예시적인 PEG-인터페론 알파 접합체는 PEG화 인터페론 알파-2a (예를 들어, 상표명 페가시스(PEGASYS)™ 하에 시판됨) 형태의 인터페론 알파-2a (로페론(ROFERON)™, 호프만 라-로슈(Hoffman La-Roche), 뉴저지주 너틀리), PEG화 인터페론 알파-2b (예를 들어, 쉐링-플라우 코포레이션(Schering-Plough Corporation)으로부터 상표명 PEG-인트론(PEG-INTRON)™ 하에 시판됨) 형태의 인터페론 알파-2b (쉐링-플라우 코포레이션으로부터 인트론™), 인터페론 알파-2b-XL (예를 들어, 상표명 PEG-인트론™ 하에 시판됨), 인터페론 알파-2c (베로포르 알파(BEROFOR ALPHA)™, 베링거 잉겔하임, 독일 잉겔하임), PEG-인터페론 람다 (브리스톨-마이어스 스큅 및 지모제네틱스(ZymoGenetics)), 인터페론 알파-2b 알파 융합 폴리펩티드, 인간 혈액 단백질 알부민과 융합된 인터페론 (알부페론(ALBUFERON)™, 휴먼 게놈 사이언시스(Human Genome Sciences)), 오메가 인터페론 (인타르시아(Intarcia)), 록테론 제어 방출 인터페론 (바이오렉스(Biolex)/옥토플러스(OctoPlus)), 바이오메드-510(Biomed-510) (오메가 인터페론), Peg-IL-29 (지모제네틱스), 록테론 CR (옥토플러스), R-7025 (로슈), IFN-α-2b-XL (플라멜 테크놀로지스(Flamel Technologies)), 벨레로폰 (노틸러스(Nautilus)), 및 자연 발생 인터페론 알파의 컨센서스 서열의 결정에 의해 정의된 바와 같은 컨센서스 인터페론 (인퍼젠(INFERGEN)™, 암젠(Amgen), 캘리포니아주 싸우전드 오크스)을 포함한다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 이차 추가 치료제로서 유용한 항체 요법제는 IL-10에 특이적인 항체 (예컨대, 미국 특허 공개 번호 US2005/0101770에 개시된 것들, 인간 IL-10에 대한 인간화 모노클로날 항체인 인간화 12G8, 인간화 12G8 경쇄 및 중쇄를 코딩하는 핵산을 함유하는 플라스미드는 각각 기탁 번호 PTA-5923 및 PTA-5922로서 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection) (ATCC)에 기탁되어 있음) 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 이차 추가 치료제로서 유용한 바이러스 복제 억제제는 HCV 레플리카제 억제제, IRES 억제제, NS3 헬리카제 억제제, 리바비린, AZD-2836 (아스트라 제네카), 비라미딘, A-831 (애로우 테라퓨틱스), EDP-239 (에난타), ACH-2928 (아킬리온), GS-5885 (길리아드); 안티센스 작용제 또는 치료 백신을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 이차 추가 치료제로서 유용한 바이러스 진입 억제제는 PRO-206 (프로제닉스(Progenics)), REP-9C (REPICor), SP-30 (사마리탄 파마슈티칼스(Samaritan Pharmaceuticals)) 및 ITX-5061 (iTherx)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 이차 추가 치료제로서 유용한 HCV 레플리카제 억제제는 미국 특허 공개 번호 US20090081636에 개시된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 이차 추가 치료제로서 유용한 치료 백신은 IC41 (인터셀 노파르티스(Intercell Novartis)), CSL123 (키론/CSL), GI 5005 (글로브이뮨(Globeimmune)), TG-4040 (트랜스진(Transgene)), GNI-103 (젠이뮨(GENimmune)), 헤파박스 C(Hepavaxx C) (비렉스 메디칼(ViRex Medical), 크론백-C(ChronVac-C) (이노비오(Inovio)/트리펩(Tripep)), PeviPROTM (페비온 바이오텍트(Pevion Biotect)), HCV/MF59 (키론/노파르티스), MBL-HCV1 (매스바이올로직스(MassBiologics)), GI-5005 (글로브이뮨), CT-011 (큐어테크(CureTech)/테바(Teva)) 및 시바시르(Civacir) (나비(NABI))를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 이차 추가 치료제로서 유용한 추가의 작용제의 예는 리토나비르 (애보트), TT033 (베니테크(Benitec)/타세레 바이오(Tacere Bio)/화이자), 시르나-034(Sirna-034) (시르나 테라퓨틱스(Sirna Therapeutics)), GNI-104 (젠이뮨), GI-5005 (글로브이뮨), IDX-102 (아이데닉스), 레보비린(LEVOVIRIN)™ (ICN 파마슈티칼스, 캘리포니아주 코스타 메사); 휴맥스(Humax) (젠맙(Genmab)), ITX-2155 (이트렉스(Ithrex)/노파르티스), PRO 206 (프로제닉스), 헤파시드-I(HepaCide-I) (나노비로시즈(NanoVirocides)), MX3235 (미제닉스(Migenix)), SCY-635 (사이넥시스(Scynexis)); KPE02003002 (케민 파마(Kemin Pharma)), 레녹타(Lenocta) (비오퀘스트 파마슈티칼스(VioQuest Pharmaceuticals)), IET - 인터페론 증강 요법 (트랜지션 테라퓨틱스(Transition Therapeutics)), 자닥신(Zadaxin) (사이클론 파마(SciClone Pharma)), VP 50406™ (비로파마, 인코포레이티드(Viropharma, Incorporated), 펜실베니아주 엑스톤); 타리바비린 (발레안트 파마슈티칼스(Valeant Pharmaceuticals)); 니타족사니드 (로마크(Romark)); 데바이오 025(Debio 025) (데바이오팜(Debiopharm)); GS-9450 (길리아드); PF-4878691 (화이자); ANA773 (아나디스); SCV-07 (사이클론 파마슈티칼스(SciClone Pharmaceuticals)); NIM-881 (노파르티스); ISIS 14803™ (ISIS 파마슈티칼스, 캘리포니아주 칼스배드); 헵타자임(HEPTAZYME)™ (리보자임 파마슈티칼스(Ribozyme Pharmaceuticals), 콜로라도주 볼더); 티모신(THYMOSIN)™ (사이클론 파마슈티칼스, 캘리포니아주 샌마테오); 맥사민(MAXAMINE)™ (맥심 파마슈티칼스(Maxim Pharmaceuticals), 캘리포니아주 샌디에고); NKB-122 (젠켄 바이오사이언스 인크.(JenKen Bioscience Inc.), 노스 캐롤라이나); 알리니아(Alinia) (로마크 래보러토리즈(Romark Laboratories)), INFORM-1 (R7128 및 ITMN-191의 조합물); 및 미코페놀레이트 모페틸 (호프만-라로슈, 뉴저지주 너틀리)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 1종 이상의 이차 추가 치료제는 인터페론 및 리바비린으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 1종 이상의 이차 추가 치료제는 리바비린 및 PEG화 인터페론-α로부터 선택된다.
HCV 감염의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 조합 요법에서 사용되는 다른 작용제의 용량 및 투여 요법은 포장 삽입물에서의 승인된 용량 및 투여 요법; 환자의 연령, 성별 및 전반적 건강; 및 바이러스 감염 또는 관련 질환 또는 장애의 유형 및 중증도를 고려하여 담당 임상의가 결정할 수 있다. 조합하여 투여될 때, HCV 억제 조성물 및 임의적인 이차 추가 치료제의 성분은 동시에 (즉, 동일한 조성물로 또는 개별 조성물로 하나 투여 후 바로 다른 것 투여) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이는 조합물의 성분들이 상이한 투여 스케줄로 제공되는 경우, 예를 들어 하나의 성분은 1일 1회 투여되고 또 다른 성분은 6시간마다 투여되는 경우, 또는 바람직한 제약 조성물이 상이한 경우, 예를 들어 하나는 정제이고 하나는 캡슐인 경우에 특히 유용하다. 따라서, 개별 투여 형태를 포함하는 키트가 유리하다.
일반적으로, HCV 억제 조성물의 성분의 총 1일 투여량은 단독으로 또는 조합 요법으로 투여되는 경우에, 1일 당 약 1 내지 약 2500 mg 범위일 수 있으나, 요법의 표적, 환자 및 투여 경로에 따라 반드시 변화가 발생할 것이다. 한 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2-4회의 분할 용량으로 투여되는 약 10 내지 약 1000 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2-4회의 분할 용량으로 투여되는 약 1 내지 약 500 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2-4회의 분할 용량으로 투여되는 약 1 내지 약 100 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2-4회의 분할 용량으로 투여되는 약 1 내지 약 50 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2-4회의 분할 용량으로 투여되는 약 500 내지 약 1500 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2-4회의 분할 용량으로 투여되는 약 500 내지 약 1000 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2-4회의 분할 용량으로 투여되는 약 100 내지 약 500 mg/일이다.
한 실시양태에서, 이차 추가 치료제가 인트론-A 인터페론 알파 2b (쉐링-플라우 코포레이션으로부터 상업적으로 입수가능함)인 경우, 이 작용제는 첫 번째 치료에 대해 24주 또는 48주 동안 3MIU (12 mcg)/0.5mL/TIW로 피하 주사에 의해 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 이차 추가 치료제가 PEG-인트론 인터페론 알파 2b PEG화 (쉐링-플라우 코포레이션으로부터 상업적으로 입수가능함)인 경우, 이 작용제는 적어도 24주 동안 40 내지 150 mcg/주의 범위 내에서 1.5 mcg/kg/주로 피하 주사에 의해 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 이차 추가 치료제가 로페론 A 인터페론 알파 2a (호프만-라 로슈로부터 상업적으로 입수가능함)인 경우, 이 작용제는 적어도 48 내지 52주 동안 3MIU (11.1 mcg/mL)/TIW로, 또는 대안적으로 12주 동안 6MIU/TIW에 이어서 36주 동안 3MIU/TIW로 피하 또는 근육내 주사에 의해 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 이차 추가 치료제가 페가수스(PEGASUS) 인터페론 알파 2a PEG화 (호프만-라 로슈로부터 상업적으로 입수가능함)인 경우, 이 작용제는 적어도 24주 동안 주 1회 180 mcg/1mL 또는 180 mcg/0.5mL로 피하 주사에 의해 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 이차 추가 치료제가 인퍼젠 인터페론 알파콘-1 (암젠으로부터 상업적으로 입수가능함)인 경우, 이 작용제는 첫 번째 치료에 대해 24주 동안 9 mcg/TIW로, 및 비-반응성 또는 재발 치료에 대해 24주 동안 15 mcg/TIW 이하로 피하 주사에 의해 투여된다.
추가 실시양태에서, 이차 추가 치료제가 리바비린 (쉐링-플라우로부터 레베톨(REBETOL) 리바비린으로서, 또는 호프만-라 로슈로부터 코페구스(COPEGUS) 리바비린으로서 상업적으로 입수가능함)인 경우, 이 작용제는 적어도 24주 동안 약 600 내지 약 1400 mg/일의 1일 투여량으로 투여된다.
한 실시양태에서, 이차 추가 치료제는 인터페론이다.
또 다른 실시양태에서, 이차 추가 치료제는 면역조절제이다.
또 다른 실시양태에서, 이차 추가 치료제는 바이러스 복제 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 이차 추가 치료제는 안티센스 작용제이다.
또 다른 실시양태에서, 이차 추가 치료제는 바이러스 헬리카제 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 이차 추가 치료제는 비리온 생산 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 이차 추가 치료제는 바이러스 진입 억제제이다.
추가 실시양태에서, 이차 추가 치료제는 바이러스 조립 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 이차 추가 치료제는 항체 요법 (모노클로날 또는 폴리클로날)이다.
또 다른 실시양태에서, 이차 추가 치료제는 HCV NS2 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 이차 추가 치료제는 HCV NS4B 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 이차 추가 치료제는 HCV NS3 헬리카제 억제제이다.
또 다른 실시양태에서, 이차 추가 치료제는 HCV IRES 억제제이다.
추가의 또 다른 실시양태에서, 이차 추가 치료제는 HCV p7 억제제이다.
한 실시양태에서, HCV 억제 조성물은 (i) 화합물 5, 6, 7 및 12 중 하나, 및 (ii) HCV 폴리머라제 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HCV 억제 조성물은 (i) 화합물 5, 6, 7 및 12 중 하나, 및 (ii) HCV NS5A 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HCV 억제 조성물은 (i) 화합물 5, 6, 7 및 12 중 하나, 및 (ii) HCV NS5A 억제제; 및 (iii) HCV 폴리머라제 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HCV 억제 조성물은 (i) 화합물 5, 6, 7 및 12 중 하나, 및 (ii) PSI-7977, PSI-938 및 RG7128 중 하나를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HCV 억제 조성물은 (i) 화합물 5, 6, 7 및 12 중 하나, 및 (ii) PSI-7977, PSI-938 및 RG7128 중 하나; 및 (iii) HCV NS5A 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HCV 억제 조성물은 (i) 화합물 5, 6, 7 및 12 중 하나, 및 (ii) PSI-7977, PSI-938 및 RG7128 중 하나; 및 (iii) BMS790052를 포함한다.
한 실시양태에서, HCV 억제 조성물은 (i) 화합물 5, 6, 7 및 12 중 하나; (ii) HCV 폴리머라제 억제제; 및 (iii) PEG화 인터페론-α 및 리바비린 중 하나 또는 둘 다를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HCV 억제 조성물은 (i) 화합물 5, 6, 7 및 12 중 하나, 및 (ii) HCV NS5A 억제제; 및 (iii) PEG화 인터페론-α 및 리바비린 중 하나 또는 둘 다를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HCV 억제 조성물은 (i) 화합물 5, 6, 7 및 12 중 하나, 및 (ii) HCV NS5A 억제제; (iii) HCV 폴리머라제 억제제; (iv) PEG화 인터페론-α 및 리바비린 중 하나 또는 둘 다를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HCV 억제 조성물은 (i) 화합물 5, 6, 7 및 12 중 하나; (ii) PSI-7977, PSI-938 및 RG7128 중 하나; 및 (iii) PEG화 인터페론-α 및 리바비린 중 하나 또는 둘 다를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HCV 억제 조성물은 (i) 화합물 5, 6, 7 및 12 중 하나, 및 (ii) PSI-7977, PSI-938 및 RG7128 중 하나; (iii) HCV NS5A 억제제; 및 (iv) PEG화 인터페론-α 및 리바비린 중 하나 또는 둘 다를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HCV 억제 조성물은 (i) 화합물 5, 6, 7 및 12 중 하나, 및 (ii) PSI-7977, PSI-938 및 RG7128 중 하나; (iii) BMS790052; (iv) PEG화 인터페론-α 및 리바비린 중 하나 또는 둘 다를 포함한다.
한 실시양태에서, HCV 억제 조성물은 (i) 화합물 5, 및 (ii) HCV 폴리머라제 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HCV 억제 조성물은 (i) 화합물 5, 및 (ii) HCV NS5A 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HCV 억제 조성물은 (i) 화합물 5, 및 (ii) HCV NS5A 억제제; 및 (iii) HCV 폴리머라제 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HCV 억제 조성물은 (i) 화합물 5, 및 (ii) PSI-7977, PSI-938 및 RG7128 중 하나를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HCV 억제 조성물은 (i) 화합물 5, 및 (ii) PSI-7977, PSI-938 및 RG7128 중 하나; 및 (iii) HCV NS5A 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HCV 억제 조성물은 (i) 화합물 5, 및 (ii) PSI-7977, PSI-938 및 RG7128 중 하나; 및 (iii) BMS790052를 포함한다.
한 실시양태에서, HCV 억제 조성물은 (i) 화합물 5; (ii) HCV 폴리머라제 억제제; 및 (iii) PEG화 인터페론-α 및 리바비린 중 하나 또는 둘 다를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HCV 억제 조성물은 (i) 화합물 5, 및 (ii) HCV NS5A 억제제; 및 (iii) PEG화 인터페론-α 및 리바비린 중 하나 또는 둘 다를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HCV 억제 조성물은 (i) 화합물 5, 및 (ii) HCV NS5A 억제제; (iii) HCV 폴리머라제 억제제; (iv) PEG화 인터페론-α 및 리바비린 중 하나 또는 둘 다를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HCV 억제 조성물은 (i) 화합물 5; (ii) PSI-7977, PSI-938 및 RG7128 중 하나; 및 (iii) PEG화 인터페론-α 및 리바비린 중 하나 또는 둘 다를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HCV 억제 조성물은 (i) 화합물 5, 및 (ii) PSI-7977, PSI-938 및 RG7128 중 하나; (iii) HCV NS5A 억제제; 및 (iv) PEG화 인터페론-α 및 리바비린 중 하나 또는 둘 다를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, HCV 억제 조성물은 (i) 화합물 5, 및 (ii) PSI-7977, PSI-938 및 RG7128 중 하나; (iii) BMS790052; (iv) PEG화 인터페론-α 및 리바비린 중 하나 또는 둘 다를 포함한다.
조성물 및 투여
HCV 억제 조성물은 그의 활성으로 인해 수의학적 및 인간 의약에서 유용하다. 상기 기재된 바와 같이, HCV 억제 조성물은 HCV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 HCV 감염을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
본 발명의 조성물 및 방법에서, 활성 성분은 전형적으로, 의도된 투여 형태, 즉 경구 정제, 캡슐 (고체-충전, 반-고체 충전 또는 액체 충전), 구성용 산제, 경구 겔, 엘릭시르, 분산성 과립, 시럽, 현탁액 등과 관련하여 적합하게 선택되고 통상의 제약 실무에 부합하는 적합한 담체 물질과 혼합되어 투여될 것이다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 임의의 제약상 허용되는 경구 비-독성 불활성 담체, 예컨대 락토스, 전분, 수크로스, 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 활석, 만니톨, 에틸 알콜 (액체 형태) 등과 배합될 수 있다. 고체 형태 제제는 산제, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카쉐 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약 0.5 내지 약 95 퍼센트의 본 발명의 조성물로 구성될 수 있다. 정제, 산제, 카쉐 및 캡슐은 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로 사용될 수 있다.
또한, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스를 포함한다. 윤활제 중에서, 이들 투여 형태에서 사용하기 위해 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 언급할 수 있다. 붕해제는 전분, 메틸셀룰로스, 구아 검 등을 포함한다. 적절한 경우에는 감미제 및 향미제 및 보존제가 또한 포함될 수 있다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함하고, 비경구 주사를 위한 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함할 수 있다.
액체 형태 제제는 또한 비강내 투여를 위한 용액을 포함할 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 불활성 압축 기체와 같은 제약상 허용되는 담체와 조합될 수 있는 용액 및 분말 형태의 고체를 포함할 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다.
좌제를 제조하는 경우에는, 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 활성 성분을 예컨대 교반에 의해서 그 안에 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형 내로 붓고, 냉각되도록 두어 고체화시킨다.
추가로, 본 발명의 조성물은 임의의 하나 이상의 성분 또는 활성 성분의 속도 제어 방출을 제공하여 치료 효과, 즉 항바이러스 활성 등을 최적화하기 위해 지속 방출 형태로 제제화될 수 있다. 지속 방출에 적합한 투여 형태는 다양한 붕해 속도의 층을 함유하는 다층 정제, 또는 활성 성분으로 함침되고 정제 형태로 성형된 제어 방출 중합체 매트릭스, 또는 이러한 함침 또는 캡슐화된 다공성 중합체 매트릭스를 함유하는 캡슐을 포함한다.
한 실시양태에서, HCV 억제 조성물의 하나 이상의 성분은 경구로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, HCV 억제 조성물의 하나 이상의 성분은 정맥내로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, HCV 억제 조성물의 하나 이상의 성분은 설하로 투여된다.
한 실시양태에서, 전체 HCV 억제 조성물을 포함하는 제약 제제가 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 유효량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 분할된다.
또 다른 실시양태에서, HCV 억제 조성물의 성분을 각각 함유하는 개별 제약 제제가 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 각각의 제제는 유효량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 분할된다.
HCV 억제 조성물은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법 각각에 따라 제조될 수 있으며, 본 발명의 조성물은 한 실시양태에서 중량 또는 부피를 기준으로 약 0.1% 내지 약 99%의 HCV 억제 조성물(들)을 함유할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 한 실시양태에서 중량 또는 부피를 기준으로 약 1% 내지 약 70% 또는 약 5% 내지 약 60%의 활성 성분을 함유할 수 있다.
제제의 단위 용량 중 HCV 억제 조성물의 각 성분의 양은 약 1 mg 내지 약 2500 mg에서 달라질 수 있거나 조절될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 양은 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 1 mg 내지 약 500 mg, 1 mg 내지 약 100 mg, 및 1 mg 내지 약 100 mg이다.
편의상, 총 1일 투여량은 원하는 경우에 1일 동안에 조금씩 나누어 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 1일 투여량은 한번에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 총 1일 투여량은 24시간의 기간에 걸쳐 2회의 분할 용량으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 총 1일 투여량은 24시간의 기간에 걸쳐 3회의 분할 용량으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 총 1일 투여량은 24시간의 기간에 걸쳐 4회의 분할 용량으로 투여된다.
HCV 억제 조성물의 투여 양 및 빈도는 환자의 연령, 상태 및 체구, 뿐만 아니라 치료될 증상의 중증도와 같은 인자를 고려하여 담당 임상의의 판단에 따라 조절될 것이다. 일반적으로, HCV 억제 조성물의 총 1일 투여량은 1일 당 약 0.1 내지 약 2000 mg의 범위이지만, 요법의 표적, 환자 및 투여 경로에 따라 반드시 변화가 발생할 것이다. 한 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2-4회의 분할 용량으로 투여되는 약 1 내지 약 200 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2-4회의 분할 용량으로 투여되는 약 10 내지 약 2000 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2-4회의 분할 용량으로 투여되는 약 100 내지 약 2000 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 단일 용량 또는 2-4회의 분할 용량으로 투여되는 약 500 내지 약 2000 mg/일이다.
키트
한 측면에서, 본 발명은 HCV의 모든 성분이 동일한 용기에 존재하며, 활성 성분의 양이 함께 목적한 치료 효과를 유발하는 것인, HCV를 포함하는 키트를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 HCV의 성분이 2개 이상의 개별 용기에 제공되며, 3종의 활성 성분의 양이 함께 목적한 치료 효과를 유발하는 것인, HCV를 포함하는 키트를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 표 1의 화합물 및 1종 이상의 일차 추가 치료제가 개별 용기에 각각 제공되며, 3가지 활성 성분의 양이 함께 목적한 치료 효과를 유발하는 것인, HCV를 포함하는 키트를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 표 1의 화합물, 1종 이상의 일차 추가 치료제 및 1종 이상의 이차 추가 치료제가 개별 용기에 각각 제공되며, 3가지 활성 성분의 양이 함께 목적한 치료 효과를 유발하는 것인, HCV를 포함하는 키트를 제공한다.
실시예
실시예 1
표 1의 화합물의 제조
표 1의 화합물은, 예를 들어 미국 특허 공개 번호 US 2010/0099695 및 미국 특허 번호 7,012,066, 7,244,721, 7,470,664 및 7,973,040 (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
화합물 T1은 미국 특허 번호 7,662,809에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
화합물 T2 및 T4는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 7,105,499에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
화합물 T3은 국제 공개 번호 WO 2006018725 및 WO 2004074270 및 미국 특허 공개 번호 US 2005176701 (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
다른 일차 추가 치료제 및 이차 추가 치료제는 익히 공지된 치료 화합물이고, 그의 합성을 기재하는 참고문헌은 공개적으로 이용가능하며 당업자에게 용이하게 발견될 것이다.
실시예 2
HCV RNA 복제의 억제에 대한 검정
화합물을, 서브게놈 HCV 레플리콘을 함유하는 배양된 간세포암 (HuH-7) 세포에서 C형 간염 바이러스 RNA의 복제에 영향을 미치는 그의 능력에 대해 평가하였다. 검정의 세부사항은 하기에 기재한다. 상기 레플리콘 검정은 문헌 [V. Lohmann et al., "Replication of a Sub-genomic Hepatitis C Virus RNAs in a Hepatoma Cell Line," Science 285:110 (1999)]에 기재된 것의 변형이다.
프로토콜:
이용한 검정은 계내 리보뉴클레아제 보호, 섬광 근접 기반-플레이트 검정 (SPA)이다. 10,000 - 40,000개의 세포를 96-웰 시토스타(CYTOSTAR) 플레이트 (아머샴(Amersham))에서 0.8mg/mL G418을 함유하는 100-200 μL의 배지 중에 플레이팅하였다. 화합물을 0 내지 18시간째에 1% DMSO 중 100 μM 이하의 다양한 농도로 세포에 첨가한 다음, 24-96시간 동안 배양하였다. 세포를 고정시키고 (20분, 10% 포르말린), 투과시키고 (20분, 0.25% 트리톤 X-100/PBS), RNA 바이러스 게놈에 함유된 (+) 가닥 NS5B (또는 다른 유전자)에 상보적인 단일-가닥 33P RNA 프로브와 혼성화시켰다 (밤새, 50℃). 세포를 세척하고, RNAse로 처리하고, 세척하고, 65℃로 가열하고, 탑-카운트(Top-Count)에서 카운팅하였다. 복제의 억제를 분당 카운트 (cpm)에서의 감소로서 판독하였다.
서브게놈 레플리콘을 함유하는 것으로 선택된 인간 HuH-7 간세포암 세포는 HCV 5' 비-번역 영역 (NTR), 네오마이신 선택 마커, EMCV IRES (내부 리보솜 진입 부위), 및 HCV 비-구조 단백질 NS3 내지 NS5B에 이어서 3' NTR로 이루어진 세포질 RNA를 보유한다.
실시예 3
화합물의 조합물에 의한 HCV 서브게놈 레플리콘의 억제 평가
조합하여 시험되는 2종의 화합물의 조합된 항바이러스 효과를 HCV 레플리콘 검정에서 평가하였다. 각각의 화합물을 바이러스 복제를 억제하는 그의 능력에 대해 개별적으로 및 다른 화합물과의 조합물에서 평가하였다.
2종의 화합물의 조합된 항바이러스 효과를, 조합물의 억제에 대한 예측된 상가 수준을 계산하기 위해 바이러스 복제를 억제하는 각각의 화합물의 독립적 작용을 추정하는 블리스(Bliss) 독립 모델 (문헌 [Bliss, C. I.: The toxicity of poisons applied jointly. Ann. Appl. Biol. 26: 585-615, 1939])을 기반으로 분석 컴퓨터 프로그램 (맥시너지™ II)을 이용하여 평가하였다. 이어서 실험적으로 결정된 억제의 분율을 조합물에 포함된 화합물 농도의 범위 전반에 걸친 예측된 상가 수준과 비교하였다. 예측된 억제보다 높은 것은 상가성의 평면 위의 표면으로서 그래프 상에 나타내었다. 대안적으로는, 상가성에 대해 예상되는 억제의 수준을 예측하기 위해 각각의 화합물에 대한 독립적 작용을 추정하는 유사한 반응 상가 모델을 이용하는 또 다른 분석 방법을 사용하였다 (문헌 [Barton, CN, Braunberg, RC, and Friedman, L. Nonlinear statistical models for the joint action of toxins. Biometrics 1993 49, 95-105]). 이어서 쌍을 이룬 각각의 조합물에 대해 실험적으로 결정된 억제의 분율을 예측된 상가 수준과 비교하여, 조합물에서의 억제가 어느 화합물 단독에 의한 억제보다 낮은 경우에는 간섭; 조합물에서의 억제가 단독으로 시험했을 때 더 높은 억제를 나타내는 화합물에 의한 억제와 동등한 경우에는 불활성; 조합물에 의한 억제가 단독으로 시험했을 때의 어느 화합물에 의한 억제보다는 높지만, 예측된 억제 추정 상가성보다는 낮은 경우에는 상가이하; 조합물에 의한 억제가 상가성에 대해 예측된 억제와 동등한 경우에는 상가; 조합물에 의한 억제가 상가성에 대해 예측된 억제보다 높은 경우에는 상승작용; 또는 조합물에 의한 억제가 거의 100%인 경우에는 포화로 할당하였다.
실시예 4
프로테아제 억제제에 의한 억제에 대해 감소된 감수성을 갖는 HCV 서브게놈 레플리콘 변이체의 억제 평가
HCV NS3/4A 프로테아제 활성을 억제하는 화합물과 같은 공지된 억제 화합물의 부류에 의한 억제에 대해 감소된 감수성을 야기하는 아미노산 변화를 함유하는 HCV 레플리콘이 개시되어 있다 (문헌 [Courcambeck, et al., Resistance of hepatitis C virus to NS3-4A protease inhibitors: mechanisms of drug resistance induced by R155Q, A156T, D168A and D168V mutations. Antiviral Therapy 2006, 11, 847-55]). 전형적으로, 억제에 대해 감소된 감수성을 야기하는 아미노산 변이는 화합물에 의해 억제되는 바이러스 효소에서 발생한다. 일반적으로, 아미노산 변이는 표적 효소에 대한 화합물의 감소된 결합을 야기함으로써 억제에 대해 감소된 감수성을 야기한다. 조합물에서의 상이한 메카니즘에 의해 바이러스 복제에 영향을 미치는 2종 이상의 화합물의 조합물을 사용하여 HCV 감염을 치료하는 것에 대한 하나의 이점은, 제1의 부류의 화합물에 의해 유발되는 억제에 대해 감소된 감소성을 야기하는 아미노산 변이가 제2 부류의 화합물의 바이러스 복제를 억제하는 능력에 대해서는 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않을 수 있다는 것이다.
실시예 5
레플리콘 검정 방법
적정 전날에 레플리콘 세포를 100 μl 완전 D-MEM 중에서 96-웰 코스타(Costar) 흑색-벽 투명 바닥 플레이트로 시딩하고 (3,000개 세포/웰), 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날 아침에 완전 DMEM 및 5% DMSO 중 화합물 희석액 25μl (5x 최종 농도)를 첨가하고, 최종 DMSO 농도를 1.0%로 조정하였다. 세포를 화합물과 함께 37℃에서 48시간 동안 인큐베이션하였다.
퀴아젠(QIAGEN) RNeasy 96-웰 키트를 제조업체 (퀴아젠, 인크.(QIAGEN, Inc.) 캘리포니아주 발렌시아)의 지침에 따라 이용하여 각 웰의 세포로부터 총 RNA를 단리시켰다. RNA를 60 μl 분취액으로 2회 용리시키고 합하였다. 25 μl의 최종 반응 부피 중 5 μl RNA를 이용하여 택맨(TaqMan) EZ RT-PCR (어플라이드 바이오시스템즈 인크.(Applied Biosystems Inc.), 캘리포니아주 포스터 시티)로 택맨 반응을 수행하였다. 사이클링 조건은 2분 동안 50℃, 30분 동안 60℃, 5분 동안 95℃에 이어서 20초 동안 94℃, 1분 동안 55℃의 40 사이클이었다. 반응은 ABI 7500 (어플라이드 바이오시스템즈 인크., 캘리포니아주 포스터 시티) 상에서 실행하였다.
레플리콘 RNA를 검출하기 위한 프라이머 및 프로브는 공동-코딩되는 Neor 유전자로 향하게 하고 하기에 나타낸다.
정방향 프라이머 5' CCG GCT ACC TGC CCA TTC (서열 1)
역방향 프라이머 5' CCA GAT CAT CCT GAT CGA CAA G (서열 2)
프로브: FAM-ACA TCG CAT CGA GCG AGC ACG TAC-Tamra (서열 3)
프로브는 어플라이드 바이오시스템즈 인크. (캘리포니아주 포스터 시티)에서 합성하였다.
상기 기재된 실험 사이클 역치 CT를 측정하고, 총 레플리콘 세포 RNA의 표준 곡선에 대한 RNA의 양을 결정하고, 이를 택맨 PDAR 인간 시클로필린 (어플라이드 바이오시스템즈 인크., 캘리포니아주 포스터 시티)을 이용하여 세포 인간 시클로필린 A 유전자에 의해 생성된 신호에 대해 정규화함으로써 레플리콘 RNA의 양에 대한 정규화 값을 결정하였다.
실시예 6
화합물 6 및 화합물 T1의 조합물
HCV NS3/4A 세린 프로테아제 활성의 억제제인 화합물 6, 및 HCV NS5B RNA 폴리머라제 활성의 억제제인 화합물 T1을 HCV 유전자형 1b (con1) 레플리콘 세포를 이용하여 HCV 레플리콘 검정에서 평가하였다. 맥시너지TM II를 이용하여 분석한, HCV 레플리콘 검정에서의 조합 효과를 결정하기 위한 실험으로부터의 결과를 도 1에 도시하였다. 결과는 주로 상승작용적 억제의 영역에 상응하는 상가성의 평면 위의 부피로 추가의 상가성을 나타내었다. 동일한 데이터를 또한 바튼(Barton) 등의 방법을 이용하여 분석하였고 결과를 도 2에 제시하였다. 결과는 우세하게 시험한 용량 범위에서의 조합물에 의한 억제의 상가성을 나타내었다.
실시예 7
화합물 6 및 화합물 T2의 조합물
맥시너지TM II를 이용하여 분석한, HCV 레플리콘 검정에서의 화합물 6 및 화합물 T2의 조합 효과를 결정하기 위한 실험으로부터의 결과를 도 3에 도시하였다. 결과는 화합물 T2의 저농도 및 화합물 6의 고농도에서 상승작용적 억제의 영역을 나타내었다. 동일한 데이터를 또한 바튼 등의 방법을 이용하여 분석하였고 결과를 도 4에 제시하였다. 결과는 시험한 용량 범위에서의 조합물에 의한 상승작용 및 상가성을 나타내었다.
실시예 8
화합물 6 및 화합물 T3의 조합물
맥시너지TM II를 이용하여 분석한, HCV 레플리콘 검정에서의 화합물 6 및 화합물 T3의 조합 효과를 결정하기 위한 실험으로부터의 결과를 도 5에 도시하였다. 결과는 상승작용적 억제의 영역을 나타내었다. 동일한 데이터를 또한 바튼 등의 방법을 이용하여 분석하였고 결과를 도 6에 제시하였다. 결과는 시험된 용량 범위에서의 조합물에 의한 상가성을 나타내었다.
실시예 9
유전자형 R155, A156T 및 D168Y를 갖는 레플리콘 검정
NS3 프로테아제에서의 아미노산 변이 R155K, A156T, 및 D168Y를 코딩하는 HCV 레플리콘을 분자 클로닝에서의 표준 기술을 이용하여 구축하였다. 화합물 6 및 화합물 T4에 의한 억제에 대한 이들 레플리콘 변이체의 감수성을 HCV 레플리콘 검정에서 평가하였고 결과를 표 2에 제시하였다. 결과는, 아미노산 변이는 화합물 6에 의해 야기된 억제에 대한 유의하게 감소된 감수성과 연관되어 있었지만, 화합물 T4에 의한 억제에 대한 감수성에서는 유의한 변화가 존재하지 않았음을 나타내었다.
표 2
Figure pct00010
유전자형 1b (con1)의 야생형 HCV 레플리콘 및 화합물 6에 대해 내성인 돌연변이를 코딩하는 몇몇 변이체의 억제를 실시예 5에 기재된 택맨 검정을 이용하여 평가하였다. 결과는, 화합물 6에 의한 레플리콘 변이체의 억제에 대한 효력은 유의하게 상실되었지만, 화합물 T4에 대한 억제의 효력은 상실되지 않았음을 나타내었다.
본 발명은 본 발명의 일부 측면의 예시로서 의도되는 실시예에 개시된 구체적 실시양태에 의해 제한되지는 않으며, 기능적으로 동등한 임의의 실시양태는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 실제로, 본원에 나타내고 기재한 것 이외에 본 발명의 다양한 변형은 당업자에게 명백할 것이며, 첨부된 특허청구범위 내에 포함되도록 의도된다.
다수의 참고문헌이 본원에서 인용되었으며, 그 전문은 본원에 참조로 포함된다.
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Claims (11)

  1. (i) 제약상 허용되는 담체; (ii) 하기 표 1로부터 선택된 화합물
    표 1
    Figure pct00011

    Figure pct00012

    또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (iii) 1종 이상의 일차 추가 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서 1종 이상의 일차 추가 치료제는 HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제, HCV NS4A 억제제 및 HCV NS5A 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 1종 이상의 일차 추가 치료제는 표 1의 화합물을 포함하지 않고, 표 1의 화합물 및 1종 이상의 일차 추가 치료제의 양은 함께 환자에서 HCV 감염을 치료하는데 유효하되, 1종 이상의 일차 추가 치료제가 HCV NS5A 억제제를 포함하는 경우에 HCV NS5A 억제제는 하기 화합물 중 하나가 아닌 것인 제약 조성물.
    Figure pct00013

    Figure pct00014
  2. 제1항에 있어서, 1종 이상의 일차 추가 치료제가 HCV 폴리머라제 억제제 및 HCV NS5A 억제제로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 1종 이상의 일차 추가 치료제가 HCV 폴리머라제 억제제를 포함하는 것인 제약 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 일차 추가 치료제가 HCV NS5A 억제제를 포함하는 것인 제약 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 이차 추가 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 일차 추가 치료제가 PSI-7977, PSI-938 또는 R7128을 포함하는 것인 제약 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 일차 추가 치료제가 BMS-790052를 포함하는 것인 제약 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 이차 추가 치료제가 리바비린 및 PEG화 인터페론-α 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 것인 제약 조성물.
  9. (i) 하기 표 1로부터 선택된 화합물
    표 1
    Figure pct00015

    Figure pct00016

    Figure pct00017

    또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (ii) 1종 이상의 추가 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 HCV에 감염된 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 1종 이상의 추가 치료제는 HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제, HCV NS4A 억제제 및 HCV NS5A 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 1종 이상의 추가 치료제는 표 1의 화합물을 포함하지 않고, 표 1의 화합물 및 1종 이상의 추가 치료제의 투여되는 양은 함께 상기 환자에서 HCV 감염을 치료하는데 유효하되, 1종 이상의 추가 치료제가 HCV NS5A 억제제를 포함하는 경우에 HCV NS5A 억제제는 하기 화합물 중 하나가 아닌 것인, HCV에 감염된 환자를 치료하는 방법.
    Figure pct00018

    Figure pct00019
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 조성물을 HCV에 감염된 환자에게 투여하는 것을 포함하는, HCV에 감염된 환자를 치료하는 방법.
  11. HCV 복제의 억제 또는 HCV에 의한 감염의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에서 HCV 복제를 억제하거나 또는 HCV에 의한 감염을 예방 및/또는 치료하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
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