JP2015513520A - ウイルス疾患の治療に有用な組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼのインヒビターと１以上の追加的な治療上有効な物質とを含む組成物に関する。ＨＣＶインヒビターとしてのそのような組成物の使用、およびそのような組成物の投与によるＨＣＶによる感染の治療方法も開示する。【選択図】図１

Description

本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼのインヒビターと１以上の追加的な治療上有効な物質とを含む組成物に関する。ＨＣＶインヒビターとしてのそのような組成物の使用、およびそのような組成物の投与によるＨＣＶによる感染の治療方法も開示する。
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は、相当数の感染個体において肝硬変および肝細胞癌のような慢性肝疾患を招く重大な健康問題である。ＨＣＶビリオンは、約３，０１０アミノ酸のポリタンパク質をコードする約９６００塩基の単一オリゴリボヌクレオチドゲノム配列を有する包膜プラス鎖ＲＮＡウイルスである。ＨＣＶ遺伝子のタンパク質産物は構造タンパク質Ｃ、Ｅ１およびＥ２ならびに非構造タンパク質ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、およびＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂからなる。非構造（ＮＳ）タンパク質はウイルス複製のための触媒装置を提供すると考えられている。ＮＳ３プロテアーゼは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼであるＮＳ５Ｂを該ポリタンパク質鎖から遊離させる。ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼは、ＨＣＶの複製周期において鋳型として働く一本鎖ウイルスＲＮＡからの二本鎖ＲＮＡの合成に要求される。したがって、ＮＳ３プロテアーゼおよびＮＳ５ＢポリメラーゼはＨＣＶ複製複合体内の必須成分であるとみなされる。Ｋ．Ｉｓｈｉｉら，“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ ＮＳ５Ｂ Ｐｒｏｔｅｉｎ：Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｔｓ ＲＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ＲＮＡ Ｂｉｎｄｉｎｇ”，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２９：１２２７−１２３５（１９９９）；Ｖ．Ｌｏｈｍａｎｎら，“Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔｉｃ Ａｎａｌｙｓｅｓ ｏｆ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＲＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ”，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２４９：１０８−１１８（１９９８）を参照されたい。
したがって、ＮＳ３セリンプロテアーゼ（アミノ酸残基１−１８０）およびＮＳ５Ｂ ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、ＮＳ２−３メタロプロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ（完全長）、ＮＳ４Ａプロテアーゼ補因子、ＮＳ４Ｂ膜タンパク質およびＮＳ５Ａ亜鉛メタロプロテアーゼと共に、治療的介入のための標的と目されている。ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼおよび／またはＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害は、二本鎖ＨＣＶ ＲＮＡの形成を妨げ、したがって、ＨＣＶ特異的抗ウイルス療法の開発に対する魅力的なアプローチとなる。
組合せ療法の使用は、治療を受けている患者における持続的ウイルス応答の達成の可能性を増加させうるウイルス複製の抑制のレベルの増加をもたらしうる。２以上の化合物の組合せの使用は、個別に使用された場合の各化合物の同一用量の使用より大きな度合のウイルス複製抑制を引き起こしうる。組合せ療法のもう１つの利点は、抑制に対する感受性の低減により特徴づけられる、化合物による抑制に対するウイルス耐性の発生に関連したものである。配列突然変異を有するウイルス変異体は感染個体への化合物の投与中に生じうる。これらのウイルス変異体は個々の化合物による抑制に対する感受性の低減を示しうるが、異なるメカニズムにより作用する又は別のウイルス酵素の阻害により作用する別の化合物または化合物クラスによる抑制に対する感受性は保有している可能性がある。組合せ療法の使用は耐性の発生を低減または排除し、持続的ウイルス応答の達成の可能性を改善しうる。
ＨＣＶ感染の治療のための有効な組合せ療法を開発することが必要とされていることは明らかである。特に、ＨＣＶ感染患者の治療に有用な組合せ及びＨＣＶウイルス複製を抑制する化合物を開発することが必要とされている。
発明の概括
本発明は、（ｉ）医薬上許容される担体、（ｉｉ）表１：
Figure 2015513520
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から選択される化合物またはその医薬上許容される塩、および（ｉｉｉ）１以上の一次追加的治療用物質またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物（「ＨＣＶ抑制組成物」）を提供し、ここで、前記の１以上の一次追加的治療用物質は、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター、ＨＣＶポリメラーゼインヒビター、ＨＣＶ ＮＳ４ＡインヒビターおよびＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビターからなる群から選択され、前記の１以上の一次追加的治療用物質は表１の化合物を含まず、表１の化合物および前記の１以上の一次追加的治療用物質の量は、一緒になって患者においてＨＣＶ感染を治療するのに有効なものであり、前記の１以上の一次追加的治療用物質がＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビターを含む場合、該ＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビターは以下の化合物の１つではない。
Figure 2015513520
Figure 2015513520
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ＨＣＶ抑制組成物は、所望により、後記の１以上の二次追加的治療用物質を更に含んでいてもよい。
ＨＣＶ抑制組成物は、例えば、ＨＣＶウイルス複製またはレプリコン活性の抑制に、および患者におけるＨＣＶ感染の治療または予防に有用でありうる。いずれの特定の理論によっても束縛されるものではないが、表１の化合物は、ＨＣＶ ＲＮＡプロテアーゼを阻害することによりＨＣＶウイルス複製を抑制すると考えられている。
本発明の詳細を以下の詳細な説明に記載する。
本明細書に記載されているものに類似したあらゆる方法および材料が本発明の実施または試験において使用されうるが、例示的な方法および材料を以下に記載する。本発明の他の実施形態、態様および特徴は、後記の説明、実施例および添付の特許請求の範囲において更に詳細に記載されているか、またはそれらから明らかであろう。
発明の詳細な説明
本発明は、ＨＣＶ抑制組成物、および患者におけるウイルス感染の治療または予防のためのＨＣＶ抑制組成物の使用方法に関する。
定義および略語
本明細書中で用いる用語はそれらの通常の意味を有し、そのような用語の意味はそれらの各使用において独立したものである。特に示されていない限り、以下の定義は本明細書および特許請求の範囲の全体において適用される。化学名、一般名および化学構造は、同一構造を示すために互換的に用いられうる。化学構造および化学名の両方を用いて化合物に言及されており、該構造と該名称との間に曖昧さが存在する場合には、該構造が優先する。特に示されていない限り、これらの定義は、ある用語が単独で用いられるか他の用語と組合せて用いられるかに無関係に適用される。
特に示されていない限り、本明細書中およびこの開示の全体において用いる以下の用語は以下の意味を有すると理解される。
「患者」はヒトまたは非ヒト哺乳動物である。１つの実施形態においては、患者はヒトである。もう１つの実施形態においては、患者はチンパンジーである。
本明細書中で用いる「有効量」なる語は、ウイルス感染またはウイルス関連障害に罹患している患者に投与された場合に所望の治療効果、改善効果、抑制効果または予防効果を得るのに有効である、ＨＣＶ抑制組成物および１以上の追加的治療用物質またはそれらの組合せの量を意味する。本発明の組合せ療法においては、有効量はそれぞれの個々の物質または全体としての組合せに関するものであることが可能であり、ここで、投与される全ての物質の量は、一緒になって有効なものであるが、該組合せの成分物質は個別的には有効量で存在しなくてもよい。
ＨＣＶウイルス感染またはＨＣＶウイルス関連障害に関して本明細書中で用いる「予防」なる語はＨＣＶ感染の可能性の低減を意味する。
本明細書中で用いる「実質的に精製された形態」なる語は、化合物が合成プロセス（例えば、反応混合物）、天然源またはそれらの組合せから単離された後の該化合物の物理的状態を意味する。「実質的に精製された形態」なる語はまた、本明細書に記載されている又は当業者によく知られている標準的な分析技術により特徴づけられうるのに十分な純度で化合物が精製プロセスまたは本明細書に記載されている若しくは当業者によく知られているプロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）から得られた後の該化合物の物理的状態を意味する。
本明細書中の本文、スキーム、実施例および表における満たされていない原子価を有する任意の炭素およびヘテロ原子は、該原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有すると考えられることにも注目すべきである。
本明細書中で用いる「組成物」なる語は、示されている量の示されている成分を含む産物、および示されている量の示されている成分の組合せから直接的または間接的に生じるいずれかの産物を含むと意図される。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本発明において想定される。プロドラッグの考察はＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに記載されている。「プロドラッグ」なる語は、インビボで変換されてＨＣＶ抑制組成物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を与える化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。該変換は、例えば血中の加水分解による、種々のメカニズムにより（例えば、代謝または化学的過程により）生じうる。
ＨＣＶ抑制組成物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、例えばＲ−カルボニル−、ＲＯ−カルボニル−、ＮＲＲ’−カルボニル−［式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジル、天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（ここで、Ｙ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（ここで、Ｙ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキル、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（ここで、Ｙ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）］などのような基によるアミン基内の水素原子の置換により形成されうる。
本化合物の医薬上許容されるエステルは以下の群を含む：（１）ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化により得られるカルボン酸エステル［ここで、該エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アルアルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、例えばハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）またはアミノにより所望により置換されていてもよいフェニル）から選択される］；（２）スルホン酸エステル、例えばアルキル−またはアルアルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル；および（５）一、二または三リン酸エステル。該リン酸エステルは、例えばＣ１−２０アルコールもしくはその反応性誘導体または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールにより更にエステル化されうる。
本発明の１以上の化合物は、非溶媒和形態、および医薬上許容される溶媒、例えば水、エタノールなどとの溶媒和形態として存在することが可能であり、本発明は溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を含むと想定される。「溶媒和」は１以上の溶媒分子との本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合は種々の度合のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。ある場合には、例えば、１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子内に取り込まれる場合には、溶媒和物の単離が可能であろう。「溶媒和（物）」は溶液相および単離可能な溶媒和（物）の両方を含む。溶媒和物の非限定的な例には、エタノラート、メタノラートなどが含まれる。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物である。
本発明の１以上の化合物は、所望により、溶媒和物に変換されうる。溶媒和物の製造は一般に公知である。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチルにおける及び水からの抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の製造を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の製造がＥ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒら，ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈｏｕｒｓ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）に記載されている。典型的な非限定的な方法は、所望の溶媒（有機溶媒または水またはそれらの混合物）の所望量に本発明化合物を、室温より高い温度で溶解し、結晶を形成するのに十分な速度で該溶液を冷却し、ついで該結晶を標準的な方法により単離することを含む。例えばＩＲ分光法のような分析技術は、溶媒和物（または水和物）としての結晶内の溶媒（または水）の存在を示す。
ＨＣＶ抑制組成物は、同様に本発明の範囲内に含まれる塩を形成しうる。特に示されていない限り、本明細書におけるＨＣＶ抑制組成物に対する言及はその塩に対する言及を含むと理解される。本明細書中で用いる「塩」なる語は、無機酸および／または有機酸で形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基で形成される塩基性塩を示す。また、ＨＣＶ抑制組成物が塩基部分（限定的なものではないが例えば、ピリジンまたはイミダゾール）と酸性部分（限定的なものではないが例えば、カルボン酸）との両方を含む場合、両性イオン（「内部塩」）が形成されることがあり、本明細書中で用いる「塩」なる語に含まれる。１つの実施形態においては、該塩は医薬上許容される（すなわち、無毒性の生理的に許容される）塩である。もう１つの実施形態においては、該塩は医薬上許容される塩以外のものである。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、媒体（例えば、塩が沈殿する媒体）または水性媒体中で四環式複素環化合物を酸または塩基の或る量（例えば、同等量）と反応させ、ついで凍結乾燥させることにより形成されうる。
典型的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩（「メシル酸塩」）、二メシル酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても公知である）などが含まれる。また、塩基性医薬化合物からの医薬上有用な塩の形成に適していると一般にみなされる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら，Ｃａｍｉｌｌｅｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（そのウェブサイト上））に記載されている。これらの開示を参照により本明細書に組み入れることとする。
１つの実施形態においては、ＨＣＶ抑制組成物は二塩酸塩の形態である。もう１つの実施形態においては、ＨＣＶ抑制組成物は二メシル酸塩の形態である。
典型的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基（例えば、有機アミン）、例えばジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、コリンとの塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩が含まれる。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アルアルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などのような物質で第四級化されうる。
全てのそのような酸塩および塩基塩は本発明の範囲内の医薬上許容される塩であると意図され、全ての酸および塩基塩は本発明の目的において対応化合物の遊離形態と同等であるとみなされる。
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別晶出のような当業者によく知られた方法により、それらの個々のジアステレオマーへと、それらの物理化学的相違に基づいて分離されうる。エナンチオマーは、適当な光学活性化合物（例えば、キラル補助剤、例えば、キラルアルコールまたはモッシャー（Ｍｏｓｈｅｒ’ｓ）酸クロリド）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、該ジアステレオ―マーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより分離されうる。立体化学的に純粋な化合物は、キラル出発物質を使用することによっても、または塩分割技術を用いることによっても製造されうる。また、ＨＣＶ抑制組成物の幾つかはアトロプ異性体（例えば、置換ビアリル）であることが可能であり、本発明の一部とみなされる。また、エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィー技術を用いることにより直接的に分離されうる。
また、ＨＣＶ抑制組成物は種々の互変異性体として存在することが可能であり、全てのそのような形態が本発明の範囲内に含まれる。例えば、該化合物の、全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態が、本発明に含まれる。
本化合物の、全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（該化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグならびに該プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含む）、例えば、エナンチオマー形態（不斉炭素の非存在下でさえも存在しうるもの）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含む種々の置換基上の不斉炭素ゆえに存在しうるものが、本発明の範囲内であると想定される。ＨＣＶ抑制組成物が二重結合または縮合環を含む場合、シスおよびトランス形態の両方ならびに混合物が本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含有しないことが可能であり、あるいは、例えば、ラセミ化合物として、または全ての他の若しくは他の選択された立体異性体と混合されていることが可能である。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによる定義でＳまたはＲ立体配置を有しうる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの語の使用は、本発明化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されると意図される。
表１の化合物においては、原子はそれらの自然同位体存在度を示すことが可能であり、あるいは、同じ原子番号を有するが、天然で優勢に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体に関して、該原子の１以上が人工的に濃縮されることが可能である。本発明は表１の化合物の全ての適当な同位体変異を含むと意図される。例えば、水素（Ｈ）の種々の同位体形態はプロチウム（１Ｈ）およびジュウテリウム（２Ｈ）を含む。プロチウムは、天然で見出される主要水素同位体である。ジュウテリウムに関する濃縮は、ある治療上の利点、例えばインビボ半減期の増加または投与要件の緩和をもたらすことが可能であり、あるいは、生物学的サンプルの特徴づけのための標準として有用な化合物を与えうる。表１の同位体濃縮化合物は、過度な実験を伴うことなく、当業者によく知られた通常の技術により、あるいは適当な同位体濃縮試薬および／または中間体を使用する本明細書中のスキームおよび実施例に記載されている方法に類似した方法により製造されうる。１つの実施形態においては、表１の化合物は、その水素原子の１以上がジュウテリウムにより置換されている。
ＨＣＶ抑制組成物の成分ならびにＨＣＶ抑制組成物の成分の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は本発明に含まれると意図される。
ＨＣＶ抑制組成物
本発明は、（ｉ）医薬上許容される担体、（ｉｉ）表１から選択される化合物またはその医薬上許容される塩、および（ｉｉｉ）１以上の一次追加的治療用物質またはその医薬上許容される塩を含むＨＣＶ抑制組成物を提供し、ここで、表１の化合物および前記の１以上の一次追加的治療用物質の量は、一緒になって患者においてウイルス感染を治療するのに有効なものである。
１つの実施形態においては、本発明は、（ｉ）医薬上許容される担体、（ｉｉ）表１から選択される化合物またはその医薬上許容される塩、（ｉｉｉ）１以上の一次追加的治療用物質またはその医薬上許容される塩、および（ｉｖ）１以上の二次追加的治療用物質またはその医薬上許容される塩を含むＨＣＶ抑制組成物を提供し、ここで、表１の化合物、前記の１以上の一次追加的治療用物質および前記の１以上の二次追加的治療用物質の量は、一緒になって患者においてウイルス感染を治療するのに有効なものである。
１つの実施形態においては、ＨＣＶ抑制組成物の成分の１以上は実質的に純粋な形態である。もう１つの実施形態においては、ＨＣＶ抑制組成物の成分の全ては実質的に純粋な形態である。
もう１つの実施形態においては、本発明は、（ｉ）ＨＣＶ複製の抑制、あるいは（ｉｉ）ＨＣＶ感染の治療および／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重症度の低減における使用のための本発明のＨＣＶ抑制組成物を提供する。これらの使用においては、本発明のＨＣＶ抑制組成物は、所望により、本明細書において後記で定められる１以上の二次追加的治療用物質と組合せて使用されうる。
もう１つの実施形態においては、本発明はまた、（ａ）医薬、（ｂ）ＨＣＶ複製の抑制、あるいは（ｃ）ＨＣＶ感染の治療および／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重症度の低減のための、（ｉ）医薬における、（ｉｉ）医薬としての、または（ｉｉｉ）医薬の製造における使用のための、本発明のＨＣＶ抑制組成物を含む。これらの使用においては、本発明のＨＣＶ抑制組成物は、所望により、本明細書において後記で定められる１以上の二次追加的治療用物質と組合せて使用されうる。
ＨＣＶ抑制組合せ体の用途
ＨＣＶ抑制組成物は、患者におけるウイルス感染を治療または予防するためにヒト医学および獣医学において有用である。１つの実施形態においては、ＨＣＶ抑制組成物はウイルス複製のインヒビターでありうる。もう１つの実施形態においては、ＨＣＶ抑制組成物はＨＣＶ複製のインヒビターでありうる。したがって、ＨＣＶ抑制組成物はＨＣＶのようなウイルス感染の治療に有用である。本発明においては、ＨＣＶ抑制組成物は、ウイルス感染の治療または予防を要する患者に投与されうる。
したがって、１つの実施形態においては、本発明は、ＨＣＶ抑制組成物の有効量を患者に投与することを含む、患者におけるウイルス感染の治療方法を提供する。本発明のＨＣＶ抑制組成物の成分は、ウイルス感染を治療するために使用される場合、一緒に単一剤形中で投与されることが可能であり、あるいは別々に、そして所望により、異なる時点で投与されることが可能である。
フラビウイルス科ウイルス感染の治療または予防
ＨＣＶ抑制組成物は、フラビウイルス科のウイルスにより引き起こされるウイルス感染を治療または予防するのに有用でありうる。
本方法を用いて治療または予防されうるフラビウイルス科ウイルス感染症の例には、デング熱、日本脳炎、キャサナー森林病、ミューリー谷脳炎、セントルイス脳炎、ダニ脳炎、西ナイル脳炎、黄熱およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染が含まれるがこれらに限定されるものではない。
１つの実施形態においては、治療されるフラビウイルス感染はＣ型肝炎ウイルス感染である。
ＨＣＶ感染の治療または予防
ＨＣＶ抑制組成物は、ＨＣＶ（例えば、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ）の阻害、ＨＣＶ感染の治療および／またはＨＣＶ感染の可能性または症状の重症度の低減ならびに細胞に基づく系におけるＨＣＶウイルス複製および／またはＨＣＶウイルス産生の抑制に有用である。例えば、ＨＣＶ抑制組成物は、輸血、体液の交換、咬傷、偶発的な針の穿刺、または手術もしくは他の医学的処置中の患者の血液に対する曝露のような媒介によるＨＣＶに対する過去の疑わしい曝露の後のＨＣＶによる感染の治療において有用である。
１つの実施形態においては、Ｃ型肝炎感染は急性Ｃ型肝炎である。もう１つの実施形態においては、Ｃ型肝炎感染は慢性Ｃ型肝炎である。
したがって、１つの実施形態においては、本発明は、ＨＣＶ抑制組成物の有効量を患者に投与することを含む、患者におけるＨＣＶ感染の治療方法を提供する。特定の実施形態においては、ＨＣＶ抑制組成物の成分の投与量は、一緒になって患者におけるＨＣＶによる感染を治療または予防するのに有効なものである。もう１つの特定の実施形態においては、ＨＣＶ抑制組成物の成分の投与量は、一緒になって患者におけるＨＣＶウイルス複製および／またはウイルス産生を抑制するのに有効なものである。もう１つの実施形態においては、該抑制組成物の成分の投与量は、該成分のそれぞれを単独で有効にするものである。
本発明の組成物および組合せは、いずれかのＨＣＶ遺伝子型に関連した感染に罹患している患者を治療するのに有用でありうる。Ｈｏｌｌａｎｄら，Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，３０（２）：１９２−１９５（１９９８）に記載されているとおり、ＨＣＶ型および亜型は、それらの抗原性、ウイルス血症のレベル、生じる疾患の重症度およびインターフェロン療法に対する応答において異なりうる。Ｓｉｍｍｏｎｄｓら，Ｊ Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ，７４（Ｐｔ１１）：２３９１−２３９９（１９９３）に記載されている命名法が広く用いられており、２以上の関連亜型（例えば、１ａおよび１ｂ）を伴う１〜６の６つの主要遺伝子型に分離体を分類する。追加的な遺伝子型７〜１０および１１が提示されているが、この分類が基づいている系統発生的根拠が疑問視されており、したがって、７、８、９および１１型分離体は６型として再割り当てされており、１０型分離体は３型として再割り当てされている（Ｌａｍｂａｌｌｅｒｉｅら，Ｊ Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ，７８（Ｐｔ１）：４５−５１（１９９７）を参照されたい）。ＮＳ−５領域において配列決定された場合、主要遺伝子型は、５５〜７２％（平均６４．５％）の配列類似性を有するものとして定められ、型内の亜型は、７５％〜８６％の類似性（平均８０％）を有するものとして定められる（Ｓｉｍｍｏｎｄｓら，Ｊ Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ，７５（Ｐｔ５）：Ｖ１０５３−１０６１（１９９４）を参照されたい）。
追加的治療用物質
本発明は、ＨＣＶ抑制組成物、および患者におけるウイルス疾患を治療または予防するためのその使用方法を提供する。ＨＣＶ抑制組成物は、医薬上許容される担体、表１の化合物および１以上の一次追加的治療用物質を含む。
１つの実施形態においては、本発明は、（ｉ）表１の化合物またはその医薬上許容される塩、および（ｉｉ）１以上の一次追加的治療用物質またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む、患者におけるウイルス感染の治療方法を提供し、ここで、投与量は、一緒になってウイルス感染を治療または予防するのに有効なものである。
もう１つの実施形態においては、本発明は、（ｉ）表１の化合物またはその医薬上許容される塩、（ｉｉ）１以上の一次追加的治療用物質またはその医薬上許容される塩、および（ｉｉｉ）１以上の二次追加的治療用物質またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む、患者におけるウイルス感染の治療方法を提供し、ここで、投与量は、一緒になってウイルス感染を治療または予防するのに有効なものである。
本発明の組合せ療法を患者に投与する場合、該組合せにおける活性物質、または治療用物質を含む医薬組成物は、例えば連続的に、共に、一緒に、同時になどのような任意の順序で投与されうる。そのような組合せ療法における種々の活性物質の量は、異なる量（異なる投与量）または同じ量（同じ投与量）でありうる。したがって、非限定的な例示目的においては、ＨＣＶ抑制組成物および一次追加的治療用物質は単一剤形（例えば、カプセル剤、錠剤など）中に一定量（投与量）で存在しうる。
１つの実施形態においては、表１の化合物は、該一次追加的治療用物質および随意的（すなわち、所望により使用されてもよい）二次追加的治療用物質がそれらの予防または治療効果を発揮する時間中に投与され、あるいはその逆も成り立つ。
もう１つの実施形態においては、表１の化合物および該一次追加的治療用物質および随意的二次追加的治療用物質は、そのような物質がウイルス感染の治療のために単独療法として使用される場合に一般に用いられる用量で投与される。
もう１つの実施形態においては、表１の化合物および該一次追加的治療用物質および随意的二次追加的治療用物質は、そのような物質がウイルス感染の治療のために単独療法として使用される場合に一般に用いられる用量より低い用量で投与される。
更にもう１つの実施形態においては、表１の化合物および該一次追加的治療用物質および随意的二次追加的治療用物質は相乗的に作用し、そのような物質がウイルス感染の治療のために単独療法として一般に使用される用量より低い用量で投与される。
１つの実施形態においては、表１の化合物および該一次追加的治療用物質および随意的二次追加的治療用物質は同一組成物中に存在する。１つの実施形態においては、この組成物は経口投与に適している。もう１つの実施形態においては、この組成物は静脈内投与に適している。もう１つの実施形態においては、この組成物は皮下投与に適している。更にもう１つの実施形態においては、この組成物は非経口投与に適している。
本発明の組合せ療法を用いて治療または予防されうるウイルス感染およびウイルス関連障害には、限定的なものではないが前記のものが含まれる。
１つの実施形態においては、該ウイルス感染はＨＣＶ感染である。
表１の化合物および該一次追加的治療用物質および随意的二次追加的治療用物質は相加的または相乗的に作用しうる。相乗的組合せは、１以上の物質の、より低い投与量の使用、および／または組合せ療法の、１以上の物質の、より低い頻度の投与を可能にしうる。１以上の物質の、より低い投与量またはより低い頻度の投与は、治療の有効性を低減することなく治療の毒性を低下させうる。
１つの実施形態においては、ＨＣＶ抑制組成物の投与は該組成物の成分の１以上に対するウイルス感染の耐性を抑制しうる。
表１の化合物
本発明のＨＩＣは表１の化合物、１以上の一次追加的治療用物質および随意的な１以上の二次追加的治療用物質を含む。
１つの実施形態においては、表１の化合物は化合物５、６、７または１２である。
もう１つの実施形態においては、表１の化合物は化合物５である。
もう１つの実施形態においては、表１の化合物は化合物６である。
もう１つの実施形態においては、表１の化合物は化合物７である。
もう１つの実施形態においては、表１の化合物は化合物１２である。
一次追加的治療用物質
本組成物および方法において有用な一次追加的治療用物質は、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター、ＨＣＶポリメラーゼインヒビター、ＨＣＶ ＮＳ４ＡインヒビターおよびＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビターならびにそれらの医薬上許容される塩を含み、ここで、該ＨＣＶプロテアーゼインヒビターは表１の化合物のいずれでもない。
本組成物および方法における一次追加的治療用物質として有用なＨＣＶプロテアーゼインヒビターには、以下のものが含まれるが、それらの限定されるものではない：米国特許第７，４９４，９８８号、第７，４８５，６２５号、第７，４４９，４４７号、第７，４４２，６９５号、第７，４２５，５７６号、第７，３４２，０４１号、第７，２５３，１６０号、第７，２４４，７２１号、第７，２０５，３３０号、第７，１９２，９５７号、第７，１８６，７４７号、第７，１７３，０５７号、第７，１６９，７６０号、第７，０１２，０６６号、第６，９１４，１２２号、第６，９１１，４２８号、第６，８９４，０７２号、第６，８４６，８０２号、第６，８３８，４７５号、第６，８００，４３４号、第６，７６７，９９１号、第５，０１７，３８０号、第４，９３３，４４３号、第４，８１２，５６１号および第４，６３４，６９７号；米国特許公開第ＵＳ２００２００６８７０２号、第ＵＳ２００２０１６０９６２号、第ＵＳ２００５０１１９１６８号、第ＵＳ２００５０１７６６４８号、第ＵＳ２００５０２０９１６４号、第ＵＳ２００５０２４９７０２号および第ＵＳ２００７００４２９６８号；ならびに国際公開番号ＷＯ ０３／００６４９０、ＷＯ ０３／０８７０９２、ＷＯ ０４／０９２１６１およびＷＯ ０８／１２４１４８に開示されているもの。
本組成物および方法における一次追加的治療用物質として有用な追加的なＨＣＶプロテアーゼインヒビターには、以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：ＶＸ−９５０（Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ，Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＢＹ−３７６（Ｖｉｒｏｂａｙ）、ＢＩ−２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＴＭＣ−４３５（Ｍｅｄｉｖｉｒ／Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＡＢＴ−４５０（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＴＭＣ−４３５３５０（Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＲＧ７２２７（Ｄａｎｏｐｒｅｖｉｒ，ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ／Ｒｏｃｈｅ）、ＥＡ−０５８（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＥＡ−０６３（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＧＳ−９２５６（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−３２０（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＡＣＨ−１６２５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−２６８４（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＧＳ−９１３２（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−１０９５（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｏｎ）、ＩＤＸ−１３６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３１６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＴＭＮ−８３５６（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−８３４７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−８０９６（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−７５８７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＢＭＳ−６５００３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＶＸ−９８５（Ｖｅｒｔｅｘ）およびＰＨＸ１７６６（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）。
本組成物および方法における一次追加的治療用物質として有用な他のＨＣＶプロテアーゼインヒビターの例には、以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：Ｌａｎｄｒｏら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３６（３１）：９３４０−９３４８（１９９７）；Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（２５）：８９０６−８９１４（１９９８）；Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ，８（１３）：１７１３−１７１８（１９９８）；Ｍａｒｔｉｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（３３）：１１４５９−１１４６８（１９９８）；Ｄｉｍａｓｉら，Ｊ Ｖｉｒｏｌ，７１（１０）：７４６１−７４６９（１９９７）；Ｍａｒｔｉｎら，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ，１０（５）：６０７−６１４（１９９７）；Ｅｌｚｏｕｋｉら，Ｊ Ｈｅｐａｔ，２７（１）：４２−４８（１９９７）；ＢｉｏＷｏｒｌｄ Ｔｏｄａｙ，９（２１７）：４（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １０，１９９８）；米国特許公開番号ＵＳ２００５／０２４９７０２およびＵＳ２００７／０２７４９５１；ならびに国際公開番号ＷＯ ９８／１４１８１、ＷＯ ９８／１７６７９、ＷＯ ９８／１７６７９、ＷＯ ９８／２２４９６およびＷＯ ９９／０７７３４およびＷＯ ０５／０８７７３１に開示されているもの。
本組成物および方法における一次追加的治療用物質として有用なＨＣＶポリメラーゼインヒビターには、以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：ＳＣＨ９００９４２（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＳＣＨ９００１８８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＢＭＳ−７９１３２５（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＶＰ−１９７４４（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＰＳＩ−７８５１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＲＧ７１２８（Ｒｏｃｈｅ／Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−７９７７（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−９３８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−８７９（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ），ＰＳＩ−６６１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＦ−８６８５５４／フィリブビル（ｆｉｌｉｂｕｖｉｒ）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＶＣＨ−７５９／ＶＸ−７５９（ＶｉｒｏＣｈｅｍ Ｐｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）、ＨＣＶ−３７１（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｒｏＰｈａｒｍａ）、ＨＣＶ−７９６（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＮＭ−２８３（Ｉｄｅｎｉｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＧＬ−６０６６７（Ｇｅｎｅｌａｂｓ）、ＪＴＫ−１０９（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＰＳＩ−６１３０２０（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、Ｒ１４７９（Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ−１６２６（Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ−７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＩＮＸ−８０１４（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＩＮＸ−８０１８（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＧＳ ９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、Ａ−８４８８３７（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−３３３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−０７２（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−８３７０９３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＶＣＨ−２２２／ＶＸ−２２２（ＶｉｒｏＣｈｅｍ／Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＣＨ−９１６（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＶＣＨ−７１６（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＧＳＫ−７１１８５（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＮＡ５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＧＳＫ−６２５４３３（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＸＴＬ−２１２５（ＸＴＬ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ならびにＮｉら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，７（４）：４４６（２００４）；Ｔａｎら，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１：８６７（２００２）；およびＢｅａｕｌｉｅｕら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ，５：８３８（２００４）に開示されているもの。
本組成物および方法における一次追加的治療用物質として有用な他のＨＣＶポリメラーゼインヒビターには、国際公開番号ＷＯ ０８／０８２４８４、ＷＯ ０８／０８２４８８、ＷＯ ０８／０８３３５１、ＷＯ ０８／１３６８１５、ＷＯ ０９／０３２１１６、ＷＯ ０９／０３２１２３、ＷＯ ０９／０３２１２４およびＷＯ ０９／０３２１２５に開示されているもの、ならびに以下に示す化合物Ｔ１〜Ｔ４が含まれるが、それらに限定されるものではない。
Figure 2015513520
１つの実施形態においては、該ＨＣＶポリメラーゼインヒビターは以下のものである。
Figure 2015513520
Figure 2015513520
好ましい実施形態においては、ＨＣＶポリメラーゼインヒビターはＰＳＩ−７９７７である。
本組成物および方法における一次追加的治療用物質として有用なＨＣＶ ＮＳ４Ａインヒビターには、米国特許第７，４７６，６８６号および第７，２７３，８８５号；米国特許公開番号ＵＳ２００９００２２６８８；ならびに国際公開番号ＷＯ ２００６／０１９８３１およびＷＯ ２００６／０１９８３２に開示されているものが含まれるが、それらに限定されるものではない。本組成物および方法における一次追加的治療用物質として有用な追加的ＨＣＶ ＮＳ４Ａインヒビターには、ＡＺＤ２８３６（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、ＡＣＨ−１０９５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）およびＡＣＨ−８０６（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
本組成物および方法における一次追加的治療用物質として有用なＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビターには、Ａ−８３２（Ａｒｒｏｗ Ｔｈｅｒｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＰＩ−４６１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、ＰＰＩ−１３０１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、ＢＭＳ−７９００５２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−８２４３９３（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＡＣＨ−２９２８（Ａｃｈｉｌｌｏｎ）およびＡＺＤ−７２９５（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
１つの実施形態においては、該ＨＣＶ ＮＳ５ＡインヒビターはＢＭＳ−７９００５２またはＰＰＩ−４６１である。
もう１つの実施形態においては、該ＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビターは以下のものである。
Figure 2015513520
１つの実施形態においては、前記の１以上の一次追加的治療用物質はＨＣＶプロテアーゼインヒビターを含む。
もう１つの実施形態においては、前記の１以上の一次追加的治療用物質はＨＣＶポリメラーゼインヒビターを含む。
もう１つの実施形態においては、前記の１以上の一次追加的治療用物質はヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼインヒビターを含む。
更にもう１つの実施形態においては、前記の１以上の一次追加的治療用物質は非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼインヒビターを含む。
もう１つの実施形態においては、前記の１以上の一次追加的治療用物質はＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビターを含む。
更にもう１つの実施形態においては、前記の１以上の一次追加的治療用物質はＨＣＶポリメラーゼインヒビターおよびＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビターを含む。
もう１つの実施形態においては、前記の１以上の一次追加的治療用物質はヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼインヒビターおよびＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビターを含む。
もう１つの実施形態においては、前記の１以上の一次追加的治療用物質は非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼインヒビターおよびヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼインヒビターを含む。
もう１つの実施形態においては、前記の１以上の一次追加的治療用物質は、ＰＳＩ−７９７７、ＲＧ−７１２８、ＰＳＩ−９３８、ＢＭＳ−７９００５２またはＰＰＩ−４６１から選択される１つ又は２つの化合物を含む。
もう１つの実施形態においては、前記の１以上の一次追加的治療用物質は（ｉ）ＰＳＩ−７９７７またはＰＳＩ−９３８および（ｉｉ）ＢＭＳ−７９００５２を含む。
更にもう１つの実施形態においては、前記の１以上の一次追加的治療用物質はＰＳＩ−７９７７およびＢＭＳ−７９００５２を含む。
二次追加的治療用物質
本発明はまた、（ｉ）表１の化合物またはその医薬上許容される塩、（ｉｉ）１以上の一次追加的治療用物質またはその医薬上許容される塩、および（ｉｉｉ）１以上の二次追加的治療用物質またはその医薬上許容される塩を含むＨＣＶ抑制組成物、ならびにその使用方法を提供する。
本組成物および方法において有用な二次追加的治療用物質には、限定的なものではないがインターフェロン、免疫調節物質、ウイルス複製インヒビター、アンチセンス物質、ウイルスヘリカーゼインヒビター、ビリオン産生インヒビター、ウイルス侵入インヒビター、ウイルス構築インヒビターおよび抗体療法物質（モノクローナルまたはポリクローナル）が含まれ、ここで、該二次追加的治療用物質は表１の化合物でも一次追加的治療用物質でもない。
本組成物および方法における二次追加的治療用物質として有用なインターフェロンには、インターフェロン−２ａ、インターフェロン−２ｂ、インターフェロンアルファコン（ａｌｆａｃｏｎ）−１およびＰＥＧ−インターフェロンアルファコンジュゲートが含まれるが、これらに限定されるものではない。「ＰＥＧ−インターフェロンアルファコンジュゲート」は、ＰＥＧ分子に共有結合しているインターフェロンアルファ分子である。例示的なＰＥＧ−インターフェロンアルファコンジュゲートには、以下のものが含まれる：ペジル化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）インターフェロンアルファ−２ａ（例えば、商品名ＰＥＧＡＳＹＳ（商標）で販売されているもの）の形態のインターフェロンアルファ−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ（商標），Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）、ペジル化インターフェロンアルファ−２ｂ（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから商品名ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（商標）で販売されているもの）の形態のインターフェロンアルファ−２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＩｎｔｒｏｎ（商標））、インターフェロンアルファ−２ｂ−ＸＬ（例えば、商品名ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（商標）で販売されているもの）、インターフェロンアルファ−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ Ａｌｐｈａ（商標），Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＰＥＧ−インターフェロンラムダ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂおよびＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ）、インターフェロンアルファ−２ｂアルファ融合ポリペプチド、ヒト血液タンパク質アルブミンと融合したインターフェロン（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ（商標），Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、オメガインターフェロン（Ｉｎｔａｒｃｉａ）、ロクテロン（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ）制御放出インターフェロン（Ｂｉｏｌｅｘ／ＯｃｔｏＰｌｕｓ）、Ｂｉｏｍｅｄ−５１０（オメガインターフェロン）、Ｐｅｇ−ＩＬ−２９（ＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ）、ロクテロン（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ）ＣＲ（Ｏｃｔｏｐｌｕｓ）、Ｒ−７０２５（Ｒｏｃｈｅ）、ＩＦＮ−α−２ｂ−ＸＬ（Ｆｌａｍｅｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ベレロフォン（ｂｅｌｅｒｏｆｏｎ）（Ｎａｕｔｉｌｕｓ）および天然に存在するインターフェロンアルファのコンセンサス配列の決定により定められるコンセンサスインターフェロン（ＩＮＦＥＲＧＥＮ（商標），Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）。
本組成物および方法における二次追加的治療用物質として有用な抗体療法物質には、ＩＬ−１０に特異的な抗体（例えば、米国特許公開第ＵＳ２００５／０１０１７７０号に開示されているもの、ヒト化１２Ｇ８、ヒトＩＬ−１０に対するヒト化モノクローナル抗体；ヒト化１２Ｇ８軽鎖および重鎖をコードする核酸を含有するプラスミドは、それぞれ、寄託番号ＰＴＡ−５９２３およびＰＴＡ−５９２２としてＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）に寄託された）などが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本組成物および方法における二次追加的治療用物質として有用なウイルス複製インヒビターには、ＨＣＶレプリカーゼインヒビター、ＩＲＥＳインヒビター、ＮＳ３ヘリカーゼインヒビター、リバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、ＡＺＤ−２８３６（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、Ａ−８３１（Ａｒｒｏｗ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＥＤＰ−２３９（Ｅｎａｎｔａ）、ＡＣＨ−２９２８（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＧＳ−５８８５（Ｇｉｌｅａｄ）；アンチセンス物質または治療用ワクチンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本組成物および方法における二次追加的治療用物質として有用なウイルス侵入インヒビターには、ＰＲＯ−２０６（Ｐｒｏｇｅｎｉｅｓ）、ＲＥＰ−９Ｃ（ＲＥＰＩＣｏｒ）、ＳＰ−３０（Ｓａｍａｒｉｔａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびＩＴＸ−５０６１（ｉＴｈｅｒｘ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
本組成物および方法における二次追加的治療用物質として有用なＨＣＶレプリカーゼインヒビターには、米国特許公開第ＵＳ２００９００８１６３６号に開示されているものが含まれるが、それらに限定されるものではない。
本組成物および方法における二次追加的治療用物質として有用な治療用ワクチンには、以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：ＩＣ４１（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＳＬ１２３（Ｃｈｉｒｏｎ／ＣＳＬ）、ＧＩ ５００５（Ｇｌｏｂｅｉｍｍｕｎｅ）、ＴＧ−４０４０（Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ）、ＧＮＩ−１０３（ＧＥＮｉｍｍｕｎｅ）、Ｈｅｐａｖａｘｘ Ｃ（ＶｉＲｅｘ Ｍｅｄｉｃａｌ）、ＣｈｒｏｎＶａｃ−Ｃ（Ｉｎｏｖｉｏ／Ｔｒｉｐｅｐ）、ＰｅｖｉＰＲＯＴＭ（Ｐｅｖｉｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｔ）、ＨＣＶ／ＭＦ５９（Ｃｈｉｒｏｎ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＭＢ１ＨＣＶ１（ＭａｓｓＢｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＧＩ−５００５（Ｇｌｏｂｅｉｍｍｕｎｅ）、ＣＴ−０１１（ＣｕｒｅＴｅｃｈ／Ｔｅｖａ）およびＣｉｖａｃｉｒ（ＮＡＢＩ）。
本組成物および方法における二次追加的治療用物質として有用な他の物質の例には、以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：リトナビル（Ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）（Ａｂｂｏｔｔ）、ＴＴ０３３（Ｂｅｎｉｔｅｃ／Ｔａｃｅｒｅ Ｂｉｏ／Ｐｆｉｚｅｒ）、シルナ（Ｓｉｒｎａ）−０３４（Ｓｉｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＧＮＩ−１０４（ＧＥＮｉｍｍｕｎｅ）、ＧＩ−５００５（Ｇｌｏｂｅｉｍｍｕｎｅ）、ＩＤＸ−１０２（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＬＥＶＯＶＩＲＩＮ（商標）（ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；Ｈｕｍａｘ（Ｇｅｎｍａｂ）、ＩＴＸ−２１５５（Ｉｔｈｒｅｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＲＯ ２０６（Ｐｒｏｇｅｎｉｅｓ）、ＨｅｐａＣｉｄｅ−Ｉ（Ｎａｎｏ Ｖｉｒｏｃｉｄｅｓ）、ＭＸ３２３５（Ｍｉｇｅｎｉｘ）、ＳＣＹ−６３５（Ｓｃｙｎｅｘｉｓ）；ＫＰＥ０２００３００２（Ｋｅｍｉｎ Ｐｈａｒｍａ）、レノクタ（Ｌｅｎｏｃｔａ）（ＶｉｏＱｕｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＥＴ−インターフェロン増強療法（Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｚａｄａｘｉｎ（ＳｃｉＣｌｏｎｅ Ｐｈａｒｍａ）、ＶＰ ５０４０６（商標）（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｅｘｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）；タリバビリン（Ｔａｒｉｂａｖｉｒｉｎ）（Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ニタゾキサニド（Ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ）（Ｒｏｍａｒｋ）；デビオ（Ｄｅｂｉｏ）０２５（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）；ＧＳ−９４５０（Ｇｉｌｅａｄ）；ＰＦ−４８７８６９１（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＮＡ７７３（Ａｎａｄｙｓ）；ＳＣＶ−０７（ＳｃｉＣｌｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＮＩＭ−８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＩＳＩＳ １４８０３（商標）（ＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；ＨＥＰＴＡＺＹＭＥ（商標）（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ）；ＴＨＹＭＯＳＩＮ（商標）（ＳｃｉＣｌｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ Ｍａｔｅｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；ＭＡＸＡＭＩＮＥ（商標）（Ｍａｘｉｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；ＮＫＢ−１２２（ＪｅｎＫｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ）；Ａｌｉｎｉａ（Ｒｏｍａｒｋ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ），ＩＮＦＯＲＭ−１（Ｒ７１２８とＩＴＭＮ−１９１との組合せ）；およびミコフェノラートモフェチル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）。
１つの実施形態においては、前記の１以上の二次追加的治療用物質は、インターフェロンおよびリバビリンから選択される。
もう１つの実施形態においては、前記の１以上の二次追加的治療用物質は、リバビリンおよびペジル化インターフェロン−αから選択される。
ＨＣＶ感染の治療または予防のために本発明の組合せ療法において使用されるその他の物質の用量および投与計画は、添付文書における承認されている用量および投与計画；患者の年齢、性別および全身健康状態；ならびにウイルス感染または関連疾患もしくは障害のタイプおよび重症度を考慮して、担当臨床家により決定されうる。組合せて投与される場合、ＨＣＶ抑制組成物および該随意的二次追加的治療用物質の成分は同時（すなわち、同一組成物において、または互いに別々の組成物において）または連続的に投与されうる。該組合せの成分が、異なる投与計画で投与される場合（例えば、１つの成分は１日１回投与され、もう１つの成分は６時間ごとに投与される場合）または好ましい医薬組成物が異なる場合（例えば、１つが錠剤であり、１つがカプセル剤である場合）、これは特に有用である。したがって、別々の剤形を含むキットが有利である。
一般に、ＨＣＶ抑制組成物の単独または組合せ療法として投与される場合の合計１日投与量は、約１〜約２５００ｍｇ／日の範囲でありうるが、療法の目的、患者および投与経路に応じて変動が必然的に生じるであろう。１つの実施形態においては、投与量は、１回量または２〜４分割量で投与される約１０〜約１０００ｍｇ／日である。もう１つの実施形態においては、投与量は、１回量または２〜４分割量で投与される約１〜約５００ｍｇ／日である。更にもう１つの実施形態においては、投与量は、１回量または２〜４分割量で投与される約１〜約１００ｍｇ／日である。更にもう１つの実施形態においては、投与量は、１回量または２〜４分割量で投与される約１〜約５０ｍｇ／日である。もう１つの実施形態においては、投与量は、１回量または２〜４分割量で投与される約５００〜約１５００ｍｇ／日である。更にもう１つの実施形態においては、投与量は、１回量または２〜４分割量で投与される約５００〜約１０００ｍｇ／日である。更にもう１つの実施形態においては、投与量は、１回量または２〜４分割量で投与される約１００〜約５００ｍｇ／日である。
１つの実施形態においては、該二次追加的治療用物質がＩＮＴＲＯＮ−Ａインターフェロンアルファ２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐ．から商業的に入手可能）である場合、この物質は、初回治療では２４週間または４８週間にわたり、３ＭＩＵ（１２ｍｃｇ）／０．５ｍＬ／ＴＩＷで皮下注射により投与される。
もう１つの実施形態においては、該二次追加的治療用物質がＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮインターフェロンアルファ２ｂベジル化体（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐ．から商業的に入手可能）である場合、この物質は、少なくとも２４週間にわたり、４０〜１５０ｍｃｇ／週の範囲内で１．５ｍｃｇ／ｋｇ／週で皮下注射により投与される。
もう１つの実施形態においては、該二次追加的治療用物質がＲＯＦＥＲＯＮ Ａインターフェロンアルファ２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅから入手可能）である場合、この物質は、少なくとも４８〜５２週間にわたる３ＭＩＵ（１１．１ｍｃｇ／ｍＬ）／ＴＩＷで、あるいは１２週間にわたる６ＭＩＵ／ＴＩＷおよびそれに続く３６週間にわたる３ＭＩＵ／ＴＩＷで、皮下または筋肉内注射により投与される。
更にもう１つの実施形態においては、該二次追加的治療用物質がＰＥＧＡＳＵＳインターフェロンアルファ２ａベジル化体（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅから商業的に入手可能）である場合、この物質は、１８０ｍｃｇ／１ｍＬまたは１８０ｍｃｇ／０．５ｍＬで週１回、少なくとも２４週間にわたって皮下注射により投与される。
更にもう１つの実施形態においては、該二次追加的治療用物質がＩＮＦＥＲＧＥＮインターフェロンアルファコン−１（Ａｍｇｅｎから入手可能）である場合、この物質は初回治療では２４週間にわたる９ｍｃｇ／ＴＩＷ、および非応答性または再発性治療では２４週間にわたる１５ｍｃｇ／ＴＩＷまでの皮下注射により投与される。
もう１つの実施形態においては、該二次追加的治療用物質がリバビリン（Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈからＲＥＢＥＴＯＬリバリビンとして、またはＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ ＲｏｃｈｅからＣＯＰＥＧＵＳリバビリンとして入手可能）である場合、この物質は少なくとも２４週間にわたって約６００〜約１４００ｍｇ／日の１日投与量で投与される。
１つの実施形態においては、該二次追加的治療用物質はインターフェロンである。
もう１つの実施形態においては、該二次追加的治療用物質は免疫調節物質である。
もう１つの実施形態においては、該二次追加的治療用物質はウイルス複製インヒビターである。
更にもう１つの実施形態においては、該二次追加的治療用物質はアンチセンス物質である。
もう１つの実施形態においては、該二次追加的治療用物質はウイルスヘリカーゼインヒビターである。
更にもう１つの実施形態においては、該二次追加的治療用物質はビリオン産生インヒビターである。
もう１つの実施形態においては、該二次追加的治療用物質はウイルス侵入インヒビターである。
もう１つの実施形態においては、該二次追加的治療用物質はウイルス構築インヒビターである。
もう１つの実施形態においては、該二次追加的治療用物質は抗体療法物質（モノクローナルまたはポリクローナル）である。
もう１つの実施形態においては、該二次追加的治療用物質はＨＣＶ ＮＳ２インヒビターである。
更にもう１つの実施形態においては、該二次追加的治療用物質はＨＣＶ ＮＳ４Ｂインヒビターである。
もう１つの実施形態においては、該二次追加的治療用物質はＨＣＶ ＮＳ３ヘリカーゼインヒビターである。
もう１つの実施形態においては、該二次追加的治療用物質はＨＣＶ ＩＲＥＳインヒビターである。
もう１つの実施形態においては、該二次追加的治療用物質はＨＣＶ ｐ７インヒビターである。
１つの実施形態においては、ＨＣＶ抑制組成物は、（ｉ）化合物５、６、７および１２の１つ、ならびに（ｉｉ）ＨＣＶポリメラーゼインヒビターを含む。
もう１つの実施形態においては、ＨＣＶ抑制組成物は、（ｉ）化合物５、６、７および１２の１つ、ならびに（ｉｉ）ＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビターを含む。
もう１つの実施形態においては、ＨＣＶ抑制組成物は、（ｉ）化合物５、６、７および１２の１つ、ならびに（ｉｉ）ＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビター、ならびに（ｉｉｉ）ＨＣＶポリメラーゼを含む。
もう１つの実施形態においては、ＨＣＶ抑制組成物は、（ｉ）化合物５、６、７および１２の１つ、ならびに（ｉｉ）ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８およびＲＧ７１２８の１つを含む。
もう１つの実施形態においては、ＨＣＶ抑制組成物は、（ｉ）化合物５、６、７および１２の１つ、ならびに（ｉｉ）ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８およびＲＧ７１２８の１つ、ならびに（ｉｉｉ）ＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビターを含む。
もう１つの実施形態においては、ＨＣＶ抑制組成物は、（ｉ）化合物５、６、７および１２の１つ、ならびに（ｉｉ）ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８およびＲＧ７１２８の１つ、ならびに（ｉｉｉ）ＢＭＳ７９００５２を含む。
１つの実施形態においては、ＨＣＶ抑制組成物は、（ｉ）化合物５、６、７および１２の１つ、（ｉｉ）ＨＣＶポリメラーゼインヒビター、ならびに（ｉｉｉ）ペジル化インターフェロンαおよびリバビリンの一方または両方を含む。
もう１つの実施形態においては、ＨＣＶ抑制組成物は、（ｉ）化合物５、６、７および１２の１つ、ならびに（ｉｉ）ＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビター、ならびに（ｉｉｉ）ペジル化インターフェロンαおよびリバビリンの一方または両方を含む。
もう１つの実施形態においては、ＨＣＶ抑制組成物は、（ｉ）化合物５、６、７および１２の１つ、ならびに（ｉｉ）ＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビター、（ｉｉｉ）ＨＣＶポリメラーゼインヒビター、（ｉｖ）ペジル化インターフェロンαおよびリバビリンの一方または両方を含む。
もう１つの実施形態においては、ＨＣＶ抑制組成物は、（ｉ）化合物５、６、７および１２の１つ、（ｉｉ）ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８およびＲＧ７１２８の１つ、ならびに（ｉｉｉ）ペジル化インターフェロンαおよびリバビリンの一方または両方を含む。
もう１つの実施形態においては、ＨＣＶ抑制組成物は、（ｉ）化合物５、６、７および１２の１つ、ならびに（ｉｉ）ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８およびＲＧ７１２８の１つ、（ｉｉｉ）ＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビター、ならびに（ｉｖ）ペジル化インターフェロンαおよびリバビリンの一方または両方を含む。
もう１つの実施形態においては、ＨＣＶ抑制組成物は、（ｉ）化合物５、６、７および１２の１つ、ならびに（ｉｉ）ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８およびＲＧ７１２８の１つ、（ｉｉｉ）ＢＭＳ７９００５２、（ｉｖ）ペジル化インターフェロンαおよびリバビリンの一方または両方を含む。
１つの実施形態においては、ＨＣＶ抑制組成物は、（ｉ）化合物５、および（ｉｉ）ＨＣＶポリメラーゼインヒビターを含む。
もう１つの実施形態においては、ＨＣＶ抑制組成物は、（ｉ）化合物５、および（ｉｉ）ＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビターを含む。
もう１つの実施形態においては、ＨＣＶ抑制組成物は、（ｉ）化合物５、および（ｉｉ）ＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビター、および（ｉｉｉ）ＨＣＶポリメラーゼインヒビターを含む。
もう１つの実施形態においては、ＨＣＶ抑制組成物は、（ｉ）化合物５、ならびに（ｉｉ）ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８およびＲＧ７１２８の１つを含む。
もう１つの実施形態においては、ＨＣＶ抑制組成物は、（ｉ）化合物５、ならびに（ｉｉ）ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８およびＲＧ７１２８の１つ、ならびに（ｉｉｉ）ＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビターを含む。
もう１つの実施形態においては、ＨＣＶ抑制組成物は、（ｉ）化合物５、ならびに（ｉｉ）ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８およびＲＧ７１２８の１つ、ならびに（ｉｉｉ）ＢＭＳ７９００５２を含む。
１つの実施形態においては、ＨＣＶ抑制組成物は、（ｉ）化合物５、（ｉｉ）ＨＣＶポリメラーゼインヒビター、ならびに（ｉｖ）ペジル化インターフェロンαおよびリバビリンの一方または両方を含む。
もう１つの実施形態においては、ＨＣＶ抑制組成物は、（ｉ）化合物５、ならびに（ｉｉ）ＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビター、ならびに（ｉｉｉ）ペジル化インターフェロンαおよびリバビリンの一方または両方を含む。
もう１つの実施形態においては、ＨＣＶ抑制組成物は、（ｉ）化合物５、ならびに（ｉｉ）ＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビター、（ｉｉｉ）ＨＣＶポリメラーゼインヒビター、（ｉｖ）ペジル化インターフェロンαおよびリバビリンの一方または両方を含む。
もう１つの実施形態においては、ＨＣＶ抑制組成物は、（ｉ）化合物５、（ｉｉ）ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８およびＲＧ７１２８の１つ、ならびに（ｉｉｉ）ペジル化インターフェロンαおよびリバビリンの一方または両方を含む。
もう１つの実施形態においては、ＨＣＶ抑制組成物は、（ｉ）化合物５、ならびに（ｉｉ）ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８およびＲＧ７１２８の１つ、（ｉｉｉ）ＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビター、ならびに（ｉｖ）ペジル化インターフェロンαおよびリバビリンの一方または両方を含む。
もう１つの実施形態においては、ＨＣＶ抑制組成物は、（ｉ）化合物５、ならびに（ｉｉ）ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８およびＲＧ７１２８の１つ、（ｉｉｉ）ＢＭＳ７９００５２、（ｉｖ）ペジル化インターフェロンαおよびリバビリンの一方または両方を含む。
組成物および投与
ＨＣＶ抑制組成物は、それらの活性ゆえに、獣医学およびヒト医学において有用である。前記のとおり、ＨＣＶ抑制組成物は、ＨＣＶ感染の治療または予防を要する患者におけるＨＣＶ感染の治療または予防に有用である。
本発明の組成物および方法においては、有効成分は、典型的には、通常の医薬的慣例に合致した、意図される投与形態、例えば経口錠剤、カプセル剤（固体充填、半固体充填または液体充填）、還元用の散剤、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤などに関して適切に選択される適当な担体物質と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態の経口投与の場合、活性薬物成分は、いずれかの医薬上許容される経口無毒性不活性担体、例えばラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）などと組合されうる。固体形態製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。散剤および錠剤は約０．５〜約９５％の本発明組成物から構成されうる。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用されうる。
更に、所望により又は必要に応じて、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤も該混合物に配合されうる。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーン甘味剤、天然および合成ガム、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびロウが含まれる。これらの剤形における使用の場合、滑沢剤としては、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられうる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどが含まれる。適当な場合には、甘味および芳香剤ならびに保存剤も含まれうる。
液体形態製剤は溶液剤（水剤）、懸濁剤および乳剤を包含し、非経口注射用の水または水−プロピレングリコール溶液を包含しうる。
液体形態製剤は鼻腔内投与用溶液をも包含しうる。
吸入に適したエアゾール製剤は溶液（水剤）、および粉末形態の固体を含むことが可能であり、これは、医薬上許容される担体、例えば不活性圧縮ガスと組合されうる。
使用直前に経口または非経口投与のための液体形態製剤に変換されることが意図される固体形態製剤も含まれうる。そのような液体形態には、溶液剤（水剤）、懸濁剤および乳剤が含まれる。
坐剤の製造の場合には、低融点ロウ、例えば、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物を、まず、溶融し、有効成分を、撹拌により、それにおいて均一に分散させる。ついで該溶融均一混合物を簡便なサイズの鋳型内に注いで冷却し、それにより固化させる。
また、本発明の組成物は、治療効果、すなわち、抗ウイルス活性などを最適化するために成分または有効成分のいずれかの１以上の速度制御放出をもたらす徐放形態として製剤化されうる。徐放のための適当な剤形には、有効成分で含浸された制御放出高分子マトリックスまたは種々の崩壊速度の幾つかの層を含有する層化錠剤であって、そのような含浸またはカプセル化多孔性高分子マトリックスを含有する錠剤形態またはカプセル剤に成型された層化錠剤が含まれる。
１つの実施形態においては、ＨＣＶ抑制組成物の成分の１以上は経口投与される。
もう１つの実施形態においては、ＨＣＶ抑制組成物の成分の１以上は静脈内投与される。
更にもう１つの実施形態においては、ＨＣＶ抑制組成物の成分の１以上は舌下投与される。
１つの実施形態においては、全ＨＣＶ抑制組成物を含む医薬製剤は単位投与形態である。そのような形態においては、該製剤は、有効成分の有効量を含有する単位用量に細分される。
もう１つの実施形態においては、ＨＣＶ抑制組成物の成分をそれぞれが含有する別々の医薬製剤は単位投与形態である。そのような形態においては、該製剤のそれぞれは、有効成分の有効量を含有する単位用量に細分される。
ＨＣＶ抑制組成物は、それぞれ、通常の混合、顆粒化またはコーティング法により製造されることが可能であり、本組成物は、１つの実施形態においては、約０．１％〜約９９％（重量％または容量％）のＨＣＶ抑制組成物を含有しうる。種々の実施形態においては、本組成物は、１つの実施形態においては、約１％〜約７０％または約５％〜約６０％（重量％または容量％）の活性成分を含有しうる。
製剤の単位用量中のＨＣＶ抑制組成物の各成分の量は約１ｍｇから約２５００ｍｇまで変動または調節されうる。種々の実施形態においては、該量は約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、１ｍｇ〜約５００ｍｇ、１ｍｇ〜約１００ｍｇ、および１ｍｇ〜約１００ｍｇである。
簡便さのために、所望により、合計１日投与量は分割され、その日において幾つかの分割量で投与されうる。１つの実施形態においては、該１日投与量は一度に投与される。もう１つの実施形態においては、該合計１日投与量は２４時間にわたって２分割量で投与される。もう１つの実施形態においては、該合計１日投与量は２４時間にわたって３分割量で投与される。更にもう１つの実施形態においては、該合計１日投与量は２４時間にわたって４分割量で投与される。
ＨＣＶ抑制組成物の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズならびに治療される症状の重症度のような要因を考慮して、担当臨床家の判断に従い調節されるであろう。一般に、ＨＣＶ抑制組成物の合計１日投与量は約０．１〜約２０００ｍｇ／日の範囲であるが、療法の目的、患者および投与経路に応じて変動が必然的に生じるであろう。１つの実施形態においては、投与量は、１回量または２〜４分割量で投与される約１〜約２００ｍｇ／日である。もう１つの実施形態においては、投与量は、１回量または２〜４分割量で投与される約１０〜約２０００ｍｇ／日である。もう１つの実施形態においては、投与量は、１回量または２〜４分割量で投与される約１００〜約２０００ｍｇ／日である。更にもう１つの実施形態においては、投与量は、１回量または２〜４分割量で投与される約５００〜約２０００ｍｇ／日である。
キット
１つの態様においては、本発明は、ＨＣＶを含むキットを提供し、ここで、該ＨＣＶの成分の全ては同一容器内に存在し、有効成分の量は、一緒になって所望の治療効果を示すものである。
もう１つの態様においては、本発明は、ＨＣＶを含むキットを提供し、ここで、該ＨＣＶの成分は２以上の別々の容器内で提供され、それらの３つの有効成分の量は、一緒になって所望の治療効果を示すものである。
もう１つの態様においては、本発明は、ＨＣＶを含むキットを提供し、ここで、表１の化合物および前記の１以上の一次追加的治療用物質はそれぞれ、別々の容器内で提供され、それらの３つの有効成分の量は、一緒になって所望の治療効果を示すものである。
更にもう１つの態様においては、本発明は、ＨＣＶを含むキットを提供し、ここで、表１の化合物、前記の１以上の一次追加的治療用物質および前記の１以上の二次追加的治療用物質はそれぞれ、別々の容器内で提供され、それらの３つの有効成分の量は、一緒になって所望の治療効果を示すものである。
図１は化合物６と化合物Ｔ１との組合せによるＨＣＶレプリコンアッセイにおける抑制のＭＡＣＳＹＮＥＲＧＹ（商標）ＩＩ分析の結果を示す。ｘ軸は化合物６の濃度（μＭ）を表し、ｙ軸は化合物Ｔ１の濃度（μＭ）を表し、ｚ軸（垂直軸）は、相加効果から予想されるものと比較された、該組合せにより示された相乗効果の度合を表す。該グラフは、該ピークにより示されている濃度における化合物６と化合物Ｔ１との組合せに関する相乗効果の存在を示す。 図２は、化合物６と化合物Ｔ１との組合せによるＨＣＶレプリコンアッセイにおける抑制の分析の結果を示し、ここで、該分析は、Ｂａｒｔｏｎら，Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ １９９３ ４９，９５−１０５に記載されている方法を用いて行われた。最も左の欄は化合物６の濃度（μＭ）を表し、最も右の欄は、示されている濃度における化合物６の、対照（すなわち、インヒビターの非存在下）に対する抑制率（％）を表し、最も上の欄は化合物Ｔ１の濃度（μＭ）を表し、最も下の欄は、示されている濃度における化合物Ｔ１の、対照（すなわち、インヒビターの非存在下）に対する抑制率（％）を表す。該表に記載されているデータは以下のとおりに解釈されうる。「Ｓａｔ」は１００％飽和および解釈不能を意味し、「Ａｄｄ」は、相加効果および潜在的な相乗効果が存在することを意味し、「Ｉｎｅｒｔ」は、相加性からの測定可能であるが有意ではない偏差が認められたことを意味する。これらの表示の隣の数字は、該組合せに関して測定された、対照（すなわち、インヒビターの非存在）に対する抑制率（％）を示す。 図３は、化合物６と化合物Ｔ２との組合せによるＨＣＶレプリコンアッセイにおける抑制のＭＡＣＳＹＮＥＲＧＹ（商標）ＩＩ分析の結果を示す。ｘ軸は化合物Ｔ２の濃度（μＭ）を表し、ｙ軸は化合物６の濃度（μＭ）を表し、ｚ軸（垂直軸）は、相加効果から予想されるものと比較された、該組合せにより示された相乗効果の度合を表す。該グラフは、該ピークにより示されている濃度における化合物６と化合物Ｔ２との組合せに関する相乗効果の存在を示す。 図４は、化合物６と化合物Ｔ２との組合せによるＨＣＶレプリコンアッセイにおける抑制の分析の結果を示し、ここで、該分析は、Ｂａｒｔｏｎら，Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ １９９３ ４９，９５−１０５に記載されている方法を用いて行われた。最も左の欄は化合物６の濃度（μＭ）を表し、最も右の欄は、示されている濃度における化合物６の、対照（すなわち、インヒビターの非存在下）に対する抑制率（％）を表し、最も上の欄は化合物Ｔ２の濃度（μＭ）を表し、最も下の欄は、示されている濃度における化合物Ｔ２の、対照（すなわち、インヒビターの非存在下）に対する抑制率（％）を表す。該表に記載されているデータは以下のとおりに解釈されうる。「Ｓａｔ」は１００％飽和および解釈不能を意味し、「Ａｄｄ」は、相加効果および潜在的な相乗効果が存在することを意味し、「Ｓｙｎ」は、相乗効果が存在することを意味する。これらの表示の隣の数字は、該組合せに関して測定された、対照（すなわち、インヒビターの非存在）に対する抑制率（％）を示す。 図５は、化合物６と化合物Ｔ３との組合せによるＨＣＶレプリコンアッセイにおける抑制のＭＡＣＳＹＮＥＲＧＹ（商標）ＩＩ分析の結果を示す。ｘ軸は化合物Ｔ３の濃度（μＭ）を表し、ｙ軸は化合物６の濃度（μＭ）を表し、ｚ軸（垂直軸）は、相加効果から予想されるものと比較された、該組合せにより示された相乗効果の度合を表す。 図６は、化合物６と化合物Ｔ３との組合せによるＨＣＶレプリコンアッセイにおける抑制の分析の結果を示し、ここで、該分析は、Ｂａｒｔｏｎら，Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ １９９３ ４９，９５−１０５に記載されている方法を用いて行われた。最も左の欄は化合物６の濃度（μＭ）を表し、最も右の欄は、示されている濃度における化合物６の、対照（すなわち、インヒビターの非存在下）に対する抑制率（％）を表し、最も上の欄は化合物Ｔ３の濃度（μＭ）を表し、最も下の欄は、示されている濃度における化合物Ｔ３の、対照（すなわち、インヒビターの非存在下）に対する抑制率（％）を表す。該表における「Ａｄｄ」なる語は、相加効果および潜在的な相乗効果が存在することを意味し、これらの語の隣の数字は、該組合せに関して測定された、対照（すなわち、インヒビターの非存在）に対する抑制率（％）を示す。該グラフは、該ピークにより示されている濃度における化合物６と化合物Ｔ３との組合せに関して存在する相乗効果を示す。
実施例
実施例１
表１の化合物の製造
表１の化合物は、例えば、米国特許公開第ＵＳ ２０１０／００９９６９５号ならびに米国特許第７，０１２，０６６号、第７，２４４，７２１号、第７，４７０，６６４号および第７，９７３，０４０号（それらのそれぞれの全体を参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されている方法を用いて製造されうる。
化合物Ｔ１は、米国特許第７，６６２，８０９号に記載されているとおりに製造されうる。
化合物Ｔ２およびＴ４は、米国特許第７，１０５，４９９号（その全体を参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されているとおりに製造されうる。
化合物Ｔ３は、国際公開番号ＷＯ ２００６０１８７２５およびＷＯ ２００４０７４２７０ならびに米国特許公開第ＵＳ ２００５１７６７０１号（それらのぞれぞれの全体を参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されている方法を用いて製造されうる。
その他の一次追加的治療用物質および二次追加的治療用物質はよく知られた治療用化合物であり、それらの合成を記載している参考文献は公に入手可能であり、当業者により容易に見出されるであろう。
実施例２
ＨＣＶ ＲＮＡ複製の抑制に関するアッセイ
化合物を、サブゲノムＨＣＶレプリコンを含有する培養ヘパトーマ（ＨｕＨ−７）細胞におけるＣ型肝炎ウイルスＲＮＡの複製に影響を及ぼすそれらの能力に関して評価した。該アッセイの詳細を以下に記載する。このレプリコンアッセイは、Ｖ．Ｌｏｈｍａｎｎら，“Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｓｕｂ−ｇｅｎｏｍｉｃ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ ＲＮＡｓ ｉｎ ａ Ｈｅｐａｔｏｍａ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ”，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８５：１１０（１９９９）に記載されているものの変法である。
プロトコール：
使用されたアッセイは、ｉｎ ｓｉｔｕリボヌクレアーゼプロテクション、シンチレーション近接（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ ｂａｓｅｄ）プレートアッセイ（ＳＰＡ）である。１０，０００〜４０，０００細胞を、９６ウェルＣＹＴＯＳＴＡＲプレート（Ａｍｅｒｓｈａｍ）において０．８ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８を含有する１００〜２００μＬの培地内でプレーティングした。化合物を０〜１８時間の時点で１％ ＤＭＳＯ中の１００μＭまでの種々の濃度で細胞に加え、ついで２４〜９６時間培養した。細胞を固定（２０分間、１０％ ホルマリン）し、透過性亢進（２０分間、０．２５％ ＴＲＩＴＯＮ Ｘ−１００／ＰＢＳ）させ、ＲＮＡウイルスゲノム内に含有されている（＋）鎖ＮＳ５Ｂ（または他の遺伝子）に相補的な一本鎖３３Ｐ ＲＮＡプローブにハイブリダイズ（一晩、５０℃）させた。細胞を洗浄し、ＲＮアーゼで処理し、洗浄し、６５℃に加熱し、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔにおいて計数した。複製の抑制をカウント／分（ｃｐｍ）における減少として読取った。
サブゲノムレプリコンを含有するように選択されたヒトＨｕＨ−７ヘパトーマ細胞は、ＨＣＶ ５’非翻訳領域（ＮＴＲ）からなる細胞質ＲＮＡ、ネオマイシン選択マーカー、ＥＭＣＶ ＩＲＥＳ（内部リボソーム進入部位）およびＨＣＶ非構造タンパク質ＮＳ３〜ＮＳ５Ｂならびにそれに続く３’ＮＴＲを含有する。
実施例３
化合物の組合せによるＨＣＶサブゲノムレプリコンの抑制の評価
組合せて試験される２つの化合物の組合された抗ウイルス効果をＨＣＶレプリコンアッセイにおいて評価する。各化合物を、個々に及びその他の化合物と組合せて、ウイルス複製を抑制するその能力に関して評価する。
２つの化合物の組合された高ウイルス効果を、該組合せの推定相加的抑制レベルを計算するために、ウイルス複製を抑制する化合物のそれぞれの独立した作用を保証するブリス（Ｂｌｉｓｓ）独立性モデル（Ｂｌｉｓｓ，Ｃ．Ｉ．：Ｔｈｅ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ｐｏｉｓｏｎｓ ａｐｐｌｉｅｄ ｊｏｉｎｔｌｙ．Ａｎｎ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｌ．２６：５８５−６１５，１９３９）に基づく解析用コンピュータプログラム（ＭＡＣＳＹＮＥＲＧＹ（商標）ＩＩ）を使用して評価する。ついで、実験的に決定された抑制比を、該組合せに含まれる化合物濃度の範囲にわたって該推定相加的レベルと比較する。推定抑制より大きなものが相加性の平面より上の表面としてグラフ上に現れる。あるいは、相加性に関して予想される抑制レベルを推定するために、化合物のそれぞれに関する独立した作用を保証する類似応答相加的モデルを用いる、もう１つの解析方法が用いられている（Ｂａｒｔｏｎ，ＣＮ，Ｂｒａｕｎｂｅｒｇ，ＲＣおよびＦｒｉｅｄｍａｎ，Ｌ．Ｎｏｎｌｉｎｅａｒ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｊｏｉｎｔ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｏｘｉｎｓ．Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ １９９３ ４９，９５−１０５）。ついで、各ペア組合せに関する実験的に決定された抑制比を該推定相加的レベルと比較し、該組合せにおける抑制がいずれかの化合物単独による抑制より低い場合には干渉性と定め、該組合せにおける抑制が、単独で試験された場合の化合物の、より抑制的なものによる抑制と等しい場合には、不活性と定め、該組合せによる抑制が、単独で試験された場合のいずれかの化合物の抑制より大きいが、相加性を保証する推定抑制より低い場合には、亜相加的と定め、該組合せによる抑制が相加性に関する推定抑制と等しい場合には相加的と定め、該組合せによる抑制が、相加性に関して推定された抑制より大きい場合には、相乗的と定め、あるいは、該組合せによる抑制が１００％に近い場合には飽和と定める。
実施例４
プロテアーゼインヒビターによる抑制に対する感受性の低減を伴うＨＣＶサブゲノムレプリコン変異体の抑制の評価
ＨＣＶ ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ活性を抑制する化合物のような公知抑制性化合物のクラスによる抑制に対する感受性の低減を引き起こすアミノ酸変化を含有するＨＣＶレプリコンが開示されている（Ｃｏｕｒｃａｍｂｅｃｋら，Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｔｏ ＮＳ３−４Ａ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｒ１５５Ｑ，Ａ１５６Ｔ，Ｄ１６８Ａ ａｎｄ Ｄ１６８Ｖ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ２００６，１１，８４７−５５）。典型的には、抑制に対する感受性の低減を引き起こすアミノ酸変異は、該化合物により抑制されるウイルス酵素において生じる。一般に、該アミノ酸変異は、標的酵素への該化合物の結合の低下を引き起こすことにより、抑制に対する感受性の低減を引き起こす。ＨＣＶ感染を治療するための組合せにおいて異なるメカニズムによりウイルス複製に影響を及ぼす２以上の化合物の組合せの使用の利点の１つは、１つの化合物クラスにより引き起こされる抑制に対する感受性の低減を引き起こすアミノ酸変異が、もう１つの化合物クラスがウイルス複製を抑制する能力にほとんど又は全く影響を及ぼし得ないことである。
実施例５
レプリコンアッセイ法
力価測定の前日に、細胞を９６ウェルＣｏｓｔａｒ黒色壁透明底プレート内の１００μｌの完全Ｄ−ＭＥＭ内に播き（３，０００細胞／ウェル）、３７℃でインキュベート（Ｏ／Ｎ）する。翌朝、５％ ＤＭＳＯおよび完全ＤＭＥＭ中の２５μｌの化合物希釈物（５×最終濃度）を加えて、最終ＤＭＳＯ濃度を１．０％に調節する。化合物と共に細胞を３７℃で４８時間インキュベートする。
ＱＩＡＧＥＮ ＲＮｅａｓｙ ９６ウェルキットを製造業者の説明（ＱＩＡＧＥＮ，Ｉｎｃ．Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）に従い使用して、各ウェルの細胞から全ＲＮＡを単離する。ＲＮＡを６０μｌのアリコート中で２回溶出し、一緒にする。５μｌのＲＮＡを２５μｌの最終反応容量中で使用して、ＴａｑＭａｎ ＥＺ ＲＴ−ＰＣＲ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）でＴａｑＭａｎ反応を行う。サイクリング条件は以下のとおりである：５０℃で２分間、６０℃で３０分間、９５℃で５分間およびそれに続く９４℃で２０秒間、５５℃で１分間の４０サイクル。反応は、ＡＢＩ ７５００（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ ＣＡ）で行う。
レプリコンＲＮＡを検出するためのプライマーおよびプローブは共コード化Ｎｅｏｒ遺伝子に対するものであり、以下に示される：
フォワードプライマー：５’ＣＣＧ ＧＣＴ ＡＣＣ ＴＧＣ ＣＣＡ ＴＴＣ（配列番号１）
リバースプライマー：５’ＣＣＡ ＧＡＴ ＣＡＴ ＣＣＴ ＧＡＴ ＣＧＡ ＣＡＡ Ｇ（配列番号２）
プローブ：ＦＡＭ−ＡＣＡ ＴＣＧ ＣＡＴ ＣＧＡ ＧＣＧ ＡＧＣ ＡＣＧ ＴＡＣ−Ｔａｍｒａ（配列番号３）。
該プローブはＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）により合成される。
レプリコンＲＮＡの量に関する標準化値は、前記のとおりに実験サイクル閾値ＣＴを測定し、全レプリコン細胞ＲＮＡの標準曲線に対してＲＮＡの量を決定し、Ｔａｑｍａｎ ＰＤＡＲ Ｈｕｍａｎ Ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を使用して細胞ヒトシクロフィリンＡ遺伝子により生成されたシグナルに対してこれを標準化することにより決定される。
実施例６
化合物６と化合物Ｔ１との組合せ
ＨＣＶ ＮＳ３／４Ａセリンプロテアーゼ活性のインヒビターである化合物６とＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡポリメラーゼ活性のインヒビターである化合物Ｔ１を、ＨＣＶ遺伝子型１ｂ（ｃｏｎ１）レプリコン細胞を使用するＨＣＶレプリコンアッセイにおいて評価した。ＭＡＣＳＹＮＥＲＧＹ（商標）ＩＩを使用して分析された該ＨＣＶレプリコンアッセイにおける組合された効果を決定するための実験からの結果を図１に示す。該結果は、主として、相乗的抑制の領域に対応する相加性の面より上の体積を有する付加の相加性を示している。また、Ｂａｒｔｏｎらの方法を用いて、同じデータを分析し、結果を図２に示す。該結果は、主として、試験された用量範囲における該組合せによる抑制の相加性を示している。
実施例７
化合物６と化合物Ｔ２との組合せ
ＭＡＣＳＹＮＥＲＧＹ（商標）ＩＩを使用して分析されたＨＣＶレプリコンアッセイにおける化合物６と化合物Ｔ２との組合された効果を決定するための実験からの結果を図３に示す。該結果は化合物Ｔ２の低濃度および化合物６の高濃度における相乗的抑制の領域を示している。また、Ｂａｒｔｏｎらの方法を用いて、同じデータを分析し、結果を図４に示す。該結果は、試験された用量範囲における該組合せによる相乗性および相加性を示している。
実施例８
化合物６と化合物Ｔ３との組合せ
ＭＡＣＳＹＮＥＲＧＹ（商標）ＩＩを使用して分析されたＨＣＶレプリコンアッセイにおける化合物６と化合物Ｔ３との組合された効果を決定するための実験からの結果を図５に示す。該結果は相乗的抑制の領域を示している。また、Ｂａｒｔｏｎらの方法を用いて、同じデータを分析し、結果を図６に示す。該結果は、試験された用量範囲における該組合せによる相加性を示している。
実施例９
遺伝子型Ｒ１５５、Ａ１５６ＴおよびＤ１６８Ｙを使用するレプリコンアッセイ
ＮＳ３プロテアーゼにおけるアミノ酸変異Ｒ１５５Ｋ、Ａ１５６ＴおよびＤ１６８ＹをコードするＨＣＶレプリコンを、分子クローニングにおける標準的な技術を用いて構築した。化合物６および化合物Ｔ４による抑制に対するこれらのレプリコン変異体の感受性をＨＣＶレプリコンアッセイにおいて評価し、結果を表２に示す。該アミノ酸変異は、化合物６により引き起こされる抑制に対する感受性の有意な低減に関連しているが、化合物Ｔ４による抑制に対する感受性における有意な変化は生じないことを、該結果は示している。
Figure 2015513520
遺伝子型１ｂ（ｃｏｎ１）の野生型ＨＣＶレプリコンおよび化合物６に耐性である突然変異をコードする幾つかの変異体の抑制を、実施例５に記載されているＴａｑＭａｎアッセイを用いて評価した。結果は、化合物６に関しては該レプリコン変異体の抑制の効力の有意な減少を示しているが、化合物Ｔ４に関しては抑制の効力の低下を示していない。
本発明は、該実施例に開示されている特定の実施形態によっては限定されず、該実施例は本発明の少数の態様の例示と意図され、機能的に均等ないずれの実施形態も本発明の範囲内である。実際、本明細書に示され記載されているものに加えて、本発明の種々の修飾が当業者に明らかとなり、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれると意図される。
本明細書においては多数の参考文献が引用されているが、それらの全開示を参照により本明細書に組み入れることとする。

Claims (11)

  1. （ｉ）医薬上許容される担体、（ｉｉ）表１：
    Figure 2015513520
    Figure 2015513520
    から選択される化合物またはその医薬上許容される塩、および（ｉｉｉ）１以上の一次追加的治療用物質またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物であって、前記の１以上の一次追加的治療用物質が、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター、ＨＣＶポリメラーゼインヒビター、ＨＣＶ ＮＳ４ＡインヒビターおよびＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビターからなる群から選択され、前記の１以上の一次追加的治療用物質が表１の化合物を含まず、表１の化合物および前記の１以上の一次追加的治療用物質の量が、一緒になって患者におけるＨＣＶ感染を治療するのに有効なものであり、前記の１以上の一次追加的治療用物質がＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビターを含む場合、該ＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビターが以下の化合物：
    Figure 2015513520
    Figure 2015513520
    の１つではない、医薬組成物。
  2. 前記の１以上の一次追加的治療用物質が、ＨＣＶポリメラーゼおよびＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビターから選択される、請求項１記載の医薬組成物。
  3. 前記の１以上の一次追加的治療用物質がＨＣＶポリメラーゼインヒビターを含む、請求項１または２記載の医薬組成物。
  4. 前記の１以上の一次追加的治療用物質がＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビターを含む、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物。
  5. １以上の二次追加的治療用物質を更に含む、請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬組成物。
  6. 前記の１以上の一次追加的治療用物質がＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８またはＲ７１２８を含む、請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬組成物。
  7. 前記の１以上の一次追加的治療用物質がＢＭＳ−７９００５２を含む、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
  8. 該二次追加的治療用物質がリバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）およびペジル化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）インターフェロン−αの一方または両方を含む、請求項１〜７のいずれか１項記載の医薬組成物。
  9. （ｉ）表１：
    Figure 2015513520
    Figure 2015513520
    Figure 2015513520
    から選択される化合物またはその医薬上許容される塩、および（ｉｉ）１以上の追加的治療用物質またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む、ＨＣＶに感染した患者の治療方法であって、前記の１以上の追加的治療用物質が、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター、ＨＣＶポリメラーゼインヒビター、ＨＣＶ ＮＳ４ＡインヒビターおよびＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビターからなる群から選択され、前記の１以上の追加的治療用物質が表１の化合物を含まず、表１の化合物および前記の１以上の追加的治療用物質の量が、一緒になって該患者におけるＨＣＶ感染を治療するのに有効なものであり、前記の１以上の追加的治療用物質がＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビターを含む場合、該ＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビターが以下の化合物：
    Figure 2015513520
    Figure 2015513520
    の１つではない、方法。
  10. 請求項１〜８のいずれか１項記載の組成物を患者に投与することを含む、ＨＣＶに感染した患者の治療方法。
  11. ＨＣＶの複製を抑制するための、あるいはＨＣＶによる感染の予防および／または治療を要する患者においてＨＣＶによる感染を予防および／または治療するための、請求項１〜８のいずれか１項記載の組成物の使用。
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