KR20120116404A - Ｈｃｖ 병용 요법 - Google Patents

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조지 쿠콜지
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명의 측면들은 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하기 위해, 하기 화학식 1의 화합물, 및 이의 특정한 결정형 및 이의 약제학적으로 허용되는 염과, 본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 추가로 선택된 HCV 억제 화합물과의 병용물을 투여함을 포함하는 방법들을 포함한다. 상기 방법들은 치료 용법으로서 포함되는 화학식 1의 화합물 및 적어도 하나의 추가로 선택된 HCV 억제 화합물을 별도로 또는 함께 투여함으로써 수행될 수 있다.
화학식 1

Description

ＨＣＶ 병용 요법{HCV COMBINATION THERAPY}
관련 출원
본 출원은 2009년 12월 18일자로 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 제61/288,004호, 및 2010년 3월 25일자로 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 제61/317,343호의 이익을 주장하며, 상기 출원문헌 둘다는 본원에 참조로 인용된다.
본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하기 위한 후술되는 바와 같은 적어도 하나의 추가로 선택된 HCV 억제 화합물과 함께 포함하는 치료학적 병용물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 환자에서 HCV 감염을 치료하거나 HCV 감염의 하나 이상의 증상을 완화시키기 위해 상기 치료학적 병용물을 사용하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법에서 각각의 화합물들이 함께 투여되거나 별도로 투여된다. 본 발명은 또한 본 발명의 치료학적 병용물을 포함하는 키트를 제공한다.
C형 간염 바이러스(HCV: Hepatitis C virus) 감염은 전세계 인구의 건강 문제이며, 매년 미국에서만 대략 150,000건의 증례가 새로이 보고되고 있다. HCV는 비-A형, 비-B형 수혈후 및 이식후 간염의 대부분의 증례에서 확인되는 병인체이며 급성 산발성 간염의 흔한 원인이 되는 단일 가닥 RNA 바이러스이다. HCV로 감염된 환자의 50% 이상이 만성 감염으로 되고 이들 중 20%는 20년 이내에 간경화가 발병하는 것으로 추정되고 있다.
몇가지 유형의 인터페론, 특히 알파-인터페론, 예를 들면 인터페론-알파-2a(ROFERON®-A), 인터페론-알파-2b(INTRON®-A), 컨센서스 인터페론(INFERGEN®) 뿐만 아니라 상기 및 기타 인터페론의 페길화 형태, 예를 들면 페길화 인터페론 알파-2a(PEGASYS®) 및 페길화 인터페론 알파-2b(PEG-INTRON®)가 만성 HCV의 치료용으로 승인되었다. 다수의 RNA 및 DNA 바이러스에 대해 광범위한 스펙트럼 활성을 갖는 구아노신 유사체인 리바비린은 인터페론-알파와 병용되어 사용되는 경우에 만성 HCV 감염에 대해 효과적인 것으로 임상 시험에서 나타났으며(참조예: Poynard et al., Lancet 352:1426-1432, 1998; Reichard et al., Lancet 351:83-87, 1998), 이러한 병용 요법이 HCV 치료용으로 승인되었다: REBETRON®(인터페론 알파-2b + 리바비린, 제조원; Schering-Plough); PEGASYS®RBV®(페길화 인터페론 알파-2a + 리바비린 병용 요법, 제조원; Roche)[참조: Manns et al, Lancet 358:958-965 (2001) 및 Fried et al., 2002, N. Engl. J. Med. 347:975-982]. 그러나, 이러한 병용 요법에서도, 유전자형 I로 만성 감염된 환자에서의 지속적 바이러스 반응률(sustained virologic response rate)은 여전히 50% 이하이다.
상기 인터페론은 주사에 의한 투여를 필요로 하는데, 이는 환자의 순응도와 편리성의 관점에서 훨씬 덜 바람직한 투여 방식이다. 더욱이, 이러한 요법과 통상적으로 관련되는 상당한 부작용들이 존재한다. 리바비린은 기형유발 활성, 정자 발육 방해, 용혈, 빈혈, 피로감, 두통, 불면증, 구역 및/또는 식욕부진을 포함하는 단점을 갖는다. 인터페론 알파는 리바비린의 존재 또는 부재하에 다수의 부작용과 관련된다. 치료받는 동안, 환자들은 독감-유사 증상, 우울증, 발진 및 비정상적 혈액 세포 수에 대해 주의깊게 모니터링되어야 한다. 인터페론 알파-2b + 리바비린으로 치료되는 환자들은 심각한 간 기능장애의 합병증을 갖지 않아야 하며, 이러한 대상자들은 오로지 주의깊게 모니터링되는 환경에서 C형 간염 치료에 고려된다.
HCV 복제를 적절하게 억제하는 효과적이면서도 지속적인 요법들은 통상적으로 HCV 감염과 관련된 상이한 생물학적 메커니즘들을 표적화하는 약제들의 병용물을 필요로 한다. 당해 분야에서는 사용가능한 인터페론 + 리바비린 병용 요법과 통상적으로 관련되는 불편함과 심각한 부작용들을 피하는 HCV에 대한 효과적인 병용 요법이 계속해서 요구되고 있다.
하기 화학식 1의 화합물은 HCV 감염의 치료를 위한 HCV NS3 세린 프로테아제의 선택적이면서도 강력한 억제제인 것으로 공지되어 있다. 화학식 1의 화합물은 미국 특허 제6,323,180호, 제7,514,557호 및 제7,585,845호에 기재된 비환식 펩타이드 계열의 HCV 억제제의 범위에 속한다. 화학식 1의 화합물은 미국 특허 제7,585,845호에서 화합물 번호 1055로서, 그리고 미국 특허 제7,514,557호에서 화합물 번호 1008로서 구체적으로 기재되어 있다. 화학식 1의 화합물은 상기된 문헌들에서 발견되는 일반적 방법들에 따라 제조될 수 있으며, 상기 문헌들은 본원에 참조로 인용된다. 화학식 1의 화합물의 바람직한 형태는, 본원의 실시예 부분에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 결정형, 특히 결정성 나트륨염 형태를 포함한다.
화학식 1의 화합물은 하기된 이의 또 다른 화학 구조식에 의해서도 공지될 수 있으며, 이는 상술된 구조에 대해 등가이다:
Figure pct00002
여기서, B는
Figure pct00003
이고; L0는 MeO-이며; L1은 Br이고; R2는
Figure pct00004
이다.
하기된 (A) 내지 (U)의 화합물들 또한 HCV 감염 치료에 유용한 공지된 화합물들이다(명확성을 위해, 아래에 도시된 구조식들에서 임의의 질소 또는 산소 원자 상의 임의의 개방 원자가는 수소에 의해 채워진 것으로 간주되어야 한다):
(A)
Figure pct00005
BMS-790052
BMS-790052(제조원: Bristol Myers Squibb)는, 예를 들면 WO 공보 제2008/021927호, WO 공보 제2008/021928호 및 WO 공보 제2009/020828호에 기재되어 있다.
(B)
Figure pct00006
R7128
화학명: 2'-데옥시-2'(R)-플루오로-2'-메틸-3',5'-디-O-이소부티릴사이티딘. R7128 또는 RG7127(제조원: Roche)은 아래에 도시된 PSI-6130의 프로드럭이다:
Figure pct00007
PSI-6130
R7128, PSI-6130 및 관련 화합물들, 이들의 특성 및 합성이, 예를 들면 WO 공보 제2005003147호, 및 또한 문헌[참조: Drugs of the Future, 2009, 34 (4): pg 282-290; Drugs, 2009, 69, 2, pg 151-166 (Fig. 6 pg 159 참조), Clark, J.L. et al., J. Med. Chem., 2005, 48, 5504; 및 Stuyver, L.J. et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 2006, 17, 79]에 기재되어 있다.
(C)
Figure pct00008
필리부비르(PF-868554)
화학명: 6(R)-사이클로펜틸-6-[2-(2,6-디에틸피리딘-4-일)에틸]-3-(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일메틸)-4-하이드록시-5,6-디하이드로-2H-피란-2-온(CAS 등록 번호 877130-28-4). 필리부비르(Filibuvir) 또는 PF-868554(제조원: Pfizer)는, 예를 들면 WO 공보 제2006/018725호, 및 또는 문헌[참조: J Med Chem . 2009, 52, 5, pg 1255-1258 (pg 1257 상단, Table 3,　Compound 24 참조), Annual Report in Med Chem, Vol 44, 2009, pg 397-440 (pg. 416, Compound 40 참조), 및 Antimicrobrial Agents and Chemotherapy, 2009, 53, 6, pg 2544-2552 (pg. 2545 상단 참조)]에 기재되어 있다.
(D) 상품명 ANA-598(제조원: Anadys Pharmaceuticals Inc.)로 공지된 HCV 비-뉴클레오시드 폴리머라제 억제제 화합물. ANA-598 및 관련 구조식 및 합성이 WO 공보 제2006/066079호, 제2006/066080호, 제2007/150001호, 제2008/124450호 및 제2010/042834호 및 문헌[참조: Hepatology, 48(4, Suppl. S), Oct 2008, 1026A, 1163A 및 1164A]에 기재되어 있다.
(E)
Figure pct00009
PSI-7851 라세미체
PSI-7851(제조원: Pharmasset)은, 예를 들면 문헌[참조: AM Lam et al. Global Antiviral Journal, Vol 5, Supplement 1, page 137-138, 2009 (Abstracts 103 및 152); Annual Reports in Medicinal Chemistry, Volume 44, 2009, Chapter 20, Pages 397-440; 및 in Furman, P.A., et . al., 15th International Symposium on HCV & Related Viruses, San Antonio, TX, October 5-9, 2008 (Abstract #275)]에 기재되어 있다. PSI-7851은 2개의 이성질체 PSI-7976 및 PSI-7977의 라세미성 혼합물이며, PSI-7851은 아래에 도시된 PSI-7409의 프로드럭이다:
Figure pct00010
PSI-7409
PSI-7977은 또한 상기 뉴클레오타이드 유사체 PSI-7409의 프로드럭이다. 관련된 화합물 및 합성이, 예를 들면 WO 공보 제2005/003147호에 기재되어 있다. PSI-7977은 문헌[참조: Sofia MJ, Bao D, Chang W, Du J, Nagarathnam D, Rachakonda S, Reddy PG, Ross BS, Wang P, Zhang HR, Bansal S, Espiritu C, Keilman M, Lam AM, Steuer HM, Niu C, Otto MJ, Furman PA in J Med Chem. 2010 Oct 14;53(19):7202-18]에 기재되어 있는 바와 같은 단일 부분입체이성질체이다.
Figure pct00011
PSI-7977
(F) 상품명 IDX 184(제조원: Idenix Pharmaceuticals Inc.)로 공지된 HCV 폴리머라제 억제제 화합물은 2'-메틸 구아노신의 프로드럭이다. IDX 184 및 이의 특성, 관련된 화합물 및 합성이, 예를 들면 문헌[참조: Cretton-Scott, E. et al., European Association for the Study of the Liver, 43rd Annual Meeting, Milan Italy, April 23-27, 2008 (Abstract #588), J. Hepatology: 50(Suppl. 1). 2009. S37; 48(Suppl. 2). 2008. S220; 48(Suppl. 2). 2008. S30], WO 공보 제2008/082601호 및 제2010/014134호에 기재되어 있다.
(G) 상품명 VX-222 또는 VCH-222(제조원: Vertex Pharmaceuticals Inc.)로 공지된 화합물은 비-뉴클레오시드 HCV 폴리머라제 억제제 화합물이다. VX-222 및 관련된 화합물 및 합성이, 예를 들면 EP 공보 제1321463호 및 문헌[참조: Cooper C. et al., J. Hepatology: 50(Suppl. 1), 2009, S340; 50, Abs939, Suppl. 1, 2009 and 50, Abs940, Suppl. 1, 2009]에 기재되어 있다.
(H)
Figure pct00012
MK-3281
MK-3281(제조원: Merck & Co.)은, 예를 들면 WO 공보 제2007/129119호에 기재되어 있다.
(I) AZD7295 또는 A-689(제조원: AstraZeneca plc)는, 예를 들면 문헌[참조: Expert Opinion on Drug Discovery, 4(3)(pp 293-314), March 2009; Recent Patents on Anti - Infective Drug Discovery, 3(2)(pp 77-92), 2008; 및 Clinics in Liver Disease, 12(3), pp. 529-555 (2008)]에 기재되어 있다.
(J)
Figure pct00013
GS-9190
GS-9190(제조원: Gilead) 및 관련된 화합물 및 합성이, 예를 들면 WO 공보 제2005/063744호, 제2008/005519호 및 제2009/009001호, 문헌[참조: Annual Reports in Medicinal Chemistry, Volume 44, 2009, Chapter 20, Pages 397-440 (pg. 419-420, Structure 48 참조); 및 Yang, C. et al., American Association for the Study of Liver Diseases, 58th Annual Meeting, Boston, November 2-6, 2007 (Abstract #1398)]에 기재되어 있다.
(K) ABT-333(제조원: Abbott Laboratories)은, 예를 들면 문헌[참조: Koev, G. et al., J. Hepatology, 50(Suppl. 1). 2009. S346-S348; Expert Opinion on Therapeutic Patents, 19(2)(pp 145-164), Feb. 2009; 및 Clinics in Liver Disease, 13(3)(pp 453-465), Aug. 2009]에 기재되어 있는 비-뉴클레오시드 HCV 폴리머라제 억제제 화합물이다.
(L) ABT-072(제조원: Abbott)는, 예를 들면 문헌[참조: Koev, G. et al., J. Hepatology, 50(Suppl. 1), 2009, S346-S348 and S352]에 기재되어 있는 비-뉴클레오시드 HCV 폴리머라제 억제제 화합물이다.
(M)
Figure pct00014
VX-759
VX-759(제조원: Vertex)는, 예를 들면 문헌[참조: Bioorg . & Med . Chem . Letters, 14 (2004), 797-800; Cooper C. et al., J. Hepatology 51 (2009) 39-46, 이의 종전 명칭 VCH-759로 언급되어 있음] 및 WO 공보 제2002/100851호에 기재되어 있는 비-뉴클레오시드 HCV 폴리머라제 억제제 화합물이다. 유사한 화합물들이 WO 공보 제2004/052885호에 기재되어 있다.
(N)
Figure pct00015
알리스포리비르(데비오 25)
알리스포리비르(alisporivir)(제조원: Debiopharm) 또는 데비오(Debio) 25는, 예를 들면 WO 공보 제2000/001715호, WO 공보 제2006/038088호 및 문헌[참조: Coelmont et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol 53, No. 3, 967-976 (Mar. 2009); 및 Herrmann, E. et al., J. Hepatology, 2009, 50, S344]에 기재되어 있는 사이클로필린 억제제이다.
(O)
Figure pct00016
NIM-811
NIM-811(제조원: Novartis)은 사이클로필린 억제제이다. NIM-811 및 관련된 화합물 및 합성이, 예를 들면 WO 공보 제2006/071619호, WO 공보 제2006/071618호, 및 문헌[참조: Mathy et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol 52, No. 9, 3267-3275 (Sept. 2008); Lawitz, E. et al., J. Hepatology, 2009, 50, S379]에 기재되어 있다.
(P)
Figure pct00017
SCY-635
SCY-635(제조원: Scynexis)는 사이클로필린 억제제이다. SCY-635 및 관련된 화합물 및 합성이, 예를 들면 WO 공보 제2006/039668호, WO 공보 제2009/828330호 및 문헌[참조: Chatterji U. et al., J. Biol . Chem., 2009, 284, 16998]에 기재되어 있다.
(Q) BMS-791325는, 미국 국립 보건원 임상 연구 데이타베이스(US National Institutes of Health clinical trials database) (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00664625)에서 보고된 바와 같은, HCV 감염 환자의 치료를 위한 임상 연구에서의 HCV 복제 억제제이다.
(R) BMS-824393은, 미국 국립 보건원 임상 연구 데이타베이스(http://clinicaltrialsfeeds.org/clinical-trials/show/NCT00971308)에서 보고된 바와 같은, HCV 감염 환자의 치료를 위한 임상 연구에서의 HCV NS5A 억제제이다. BMS-824393은 2010년 11월 2일 개최(보스톤)된 미국 간 질환 연구 학회(AASLD: American Association for the Study of Liver Diseases)의 제61회 연례 회의에서 제출된 Abstract 1858(Nettles R.E et al.)에 기재되어 있다.
(S) PSI-352938로도 공지되어 있는 PSI-938(제조원: Pharmasset)은, HCV 감염 환자의 치료를 위한 임상 연구에서의 β-D-2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸푸린 모노포스페이트 프로드럭이다. PSI-938은 2010년 11월 2일 개최(보스톤)된 미국 간 질환 연구 학회(AASLD)의 제61회 연례 회의에서 제출된 Abstract 1890(Symonds et al .)에 기재되어 있다.
(T) PPI-461(제조원: Presidio)은, 미국 국립 보건원 임상 연구 데이타베이스; 유럽 간 연구 학회(EASL: European Association for the Study of the Liver)의 제46회 연례 회의(2011년 3월 30일-4월 3일, 독일 베를린); 및 미국 간 질환 연구 학회(2010년 10월 30일-11월 3일)의 제61회 연례 회의에서 보고된 바와 같은, HCV 감염 환자의 치료를 위한 임상 연구에서의 HCV 복제 억제제이다.
(U)
Figure pct00018
INX-189
INX-189(제조원: Inhibitex)는 최근에 HCV 치료를 위한 임상 개발 중에 있는 O6-메틸 변성된 2'-C 메틸 구아노신 모노포스페이트의 신규하고 강력한 포스포르아미데이트계 프로드럭이다. INX-189 및 이의 특성이, 예를 들면 미국 간 질환 연구 학회의 제61회 연례 회의(Abstract #1874) 및 미국 국립 보건원 임상 연구 데이타베이스(http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01159808)에 기재되어 있다.
본 발명의 한 양태는,
(a) 상술된 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 결정형 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량; 및
(b) 상술된 바와 같은 아래의 추가의 HCV 억제 화합물 (A) 내지 (U) 중의 하나 이상 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 HCV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
(A) BMS-790052
(B) R7128
(C) 필리부비르(PF-868554)
(D) ANA-598
(E) PSI-7851 라세미체, 또는 PSI-7977 또는 PSI 7976 이성질체
(F) IDX 184
(G) VX-222
(H) MK-3281
(I) AZD 7295
(J) GS-9190
(K) ABT-333
(L) ABT-072
(M) VX-759
(N) 알리스포리비르(데비오 25)
(O) NIM-811
(P) SCY-635
(Q) BMS-791325
(R) BMS-824393
(S) PSI-938
(T) PPI-461
(U) INX-189
본 발명의 개개의 분리된 양태들은, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 개별 화합물들 (A) 내지 (P) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 각각과 병용함으로써 수득되는 16가지의 상이한 병용물들을 포함한다. 또한, 본 발명의 양태들은, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 개별 화합물들 (Q) 내지 (U) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 각각과 병용함으로써 수득되는 병용물들을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은,
(a) 상술된 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 결정형 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량; 및
(b) BMS-790052, R7128, 필리부비르(PF-868554), ANA-598, PSI-7851, PSI-7977, PSI-7976, IDX 184, VX-222, MK-3281, AZD 7295, GS-9190, ABT-333, ABT-072, VX-759, 알리스포리비르(데비오 25), NIM-811, SCY-635, PSI-7977, BMS-791325, BMS-824393, PSI-938, PPI-461 및 INX-189로 이루어진 그룹으로부터 선택된 추가의 HCV 억제 화합물들 중의 하나 이상 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 HCV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물은 이의 임의의 결정형으로 사용될 수 있으며, 화학식 1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 결정형일 수 있다. 화학식 1의 화합물의 특히 바람직한 염은 나트륨염 형태이다. 따라서, 본원에서 사용된 "화학식 1의 화합물" 또는 "화학식 1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염"이란 언급은 이들 화합물의 임의의 결정형을 포함한다.
상기 화합물들 (A) 내지 (U)는 또한, 가능한 경우, 임의의 특정 이성질체 형태(예를 들면, 거울상이성질체, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 라세미체 등) 또는 이의 결정형 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태로 사용될 수 있다. 예를 들면, 화합물 (E)는 PSI-7851 라세미체일 수 있거나 이의 이성질체들 PSI-7977 및 PSI 7976 중의 하나일 수 있다. 따라서, 본원에서 사용된 "화합물 (A) 내지 (U) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태"라는 언급은, 제공된 화학 구조식에 의해 달리 정의되지 않는 한, 이들 화합물의 임의의 이성질체 형태 또는 결정형을 포함한다. 더욱 명확하게 하기 위해, 본 출원에 제공된 화합물 (A) 내지 (U)에 대한 화학 구조식은 해당 화합물에 대한 정확한 구조식인 것으로 사료된다. 그럼에도 불구하고, 명명된 HCV 발병 억제 후보물질 (A) 내지 (U) 중의 어느 것에 대한 실제 구조식이 본원에 제공된 구조식과 상이한 경우에는, 실제 화학 구조식이 우위를 차지하며 본원에 참조로 인용되는 것으로 간주된다.
또 다른 양태는 상술된 방법에 관한 것으로서, 상기 방법에서 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 추가의 HCV 억제 화합물들 (A) 내지 (U) 중의 2종 이상(예를 들면, 2종, 3종 또는 4종) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 혼합물이 투여된다. 당업자들이 이해하는 바와 같이, 화학식 1의 화합물과 추가의 HCV 억제 화합물들 (A) 내지 (U) 중의 2종 이상과의 병용물은 바람직하게는, 구별되는 내성 프로파일을 갖거나 구별되는 HCV 결합 포켓(binding pocket)을 수반한 작용 메커니즘을 갖는 2종 이상의 추가의 HCV 억제 화합물들을 선택할 것이다.
또 다른 양태는 상술된 방법에 관한 것으로서, 상기 방법에서 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 추가의 HCV 억제 화합물들 (A) 내지 (U) 중의 하나 이상 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 혼합물이 투여되는 것 이외에도, HCV 억제를 위한 하나 이상의 추가의 화합물이 투여된다. 상기 HCV 억제를 위한 추가의 화합물은, 예를 들면 인터페론 또는 리바비린 또는 이의 병용물일 수 있다. 상기 추가의 인터페론의 예로서, 몇가지 유형의 인터페론들(예를 들면, 알파-인터페론, 람다 인터페론, 오메가 인터페론), 특히 알파-인터페론은 만성 HCV의 치료용으로 승인되었으며, 예를 들면, 인터페론-알파-2a(ROFERON®-A), 인터페론-알파-2b(INTRON®-A), 컨센서스 인터페론(INFERGEN®), 사람 알부민과 인터페론 알파와의 융합 생성물(Abuferon®), 뿐만 아니라 상기 및 기타 인터페론의 페길화 형태, 예를 들면 페길화 인터페론 알파-2a(PEGASYS®) 및 페길화 인터페론 알파-2b(PEG-INTRON®) 및 PEG-인터페론 람다가 사용될 수 있다. 리바비린은 다수의 RNA 및 DNA 바이러스에 대해 광범위한 스펙트럼 활성을 갖는 구아노신 유사체이며, 인터페론-알파와 병용되어 사용되는 경우에 만성 HCV 감염에 대해 효과적인 것으로 임상 시험에서 나타났다(참조: Poynard et al., Lancet 352:1426-1432, 1998; Reichard et al., Lancet 351:83-87, 1998). HCV 감염 치료를 위한 특정한 인터페론-함유 병용 요법들이 또한 하기 미국 특허 출원 공보: US 제2005/0112093호, US 제2005/0129659호 및 US 제2008/0138316호에 기재되어 있다.
또 다른 양태는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 하나 이상의 용량, 및 HCV 감염 치료를 위한 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 추가의 HCV 억제 화합물 (A) 내지 (U) 중의 하나 이상 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 지시하는 지침서를 포함하는 패키지에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 추가의 HCV 억제 화합물들 (A) 내지 (U) 중의 하나 이상 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 혼합물과 병용되는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태는, 추가의 HCV 억제 화합물들 (A) 내지 (U) 중의 2종 이상(예를 들면 2종, 3종 또는 4종) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 혼합물과 병용되는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 하나 이상의 용량, 및 별도로, 추가의 HCV 억제 화합물들 (A) 내지 (U) 중의 하나 이상 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 혼합물의 하나 이상의 용량을 별도로 포함하는 키트에 관한 것이다. 상기 키트는 또한 상술된 병용 요법들 중의 적어도 하나를 수행하기 위해 상기 용량들을 투여하는 것에 대한 지침서를 포함할 수 있다.
정의
본원에서 특정하게 정의되지 않은 용어들은 본 기재내용 및 문맥을 고려하여 당업자가 상기 용어들에 부여하는 의미들을 가질 것이다. 그러나, 본 출원 전체에 걸쳐 사용된 바와 같이, 상반되게 특정되지 않는 한, 하기 용어들은 명시된 의미를 갖는다:
물질에 관하여 본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는"은, 상기 물질이, 타당한 의학적 판단 범위 내에서 부적절한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 유익/유해 비율을 가지며, 상기 물질이 약제학적 조성물에 사용되는 경우에 의도된 용도에 효과적이라는 것을 의미한다.
환자에서 질환-상태의 치료에 관한 용어 "치료하는"은,
(i) 환자에서 상기 질환-상태를 억제 또는 완화시키거나(예를 들면, 상기 질환-상태의 진행을 저지 또는 서행시키거나); 또는
(ii) 환자에서 상기 질환-상태를 경감시키는 것(즉, 상기 질환-상태의 회귀 또는 치유를 일으키는 것)을 포함한다. HCV의 경우, 치료는 환자에서의 HCV 바이러스 부하(viral load)의 수준을 감소시킴을 포함한다.
화학식 1의 화합물
미국 특허 제6,323,180호, 제7,514,557호 및 제7,585,845호에 설명된 일반적 방법들에 따라 합성되는 경우, 화학식 1의 화합물은 무정형 고체로서 제조된다. 그러나, 화학식 1의 화합물은 특정한 약제학적 요건 및 사양에 바람직할 수 있는 결정형으로도 제조될 수 있다. 또한, 화학식 1의 화합물을 제조하는 과정은 대규모 생산 처리가 용이한 것이 바람직하다. 추가로, 상기 생성물은 용이하게 여과될 수 있고 수월하게 건조되는 형태인 것이 바람직하다. 마지막으로, 상기 생성물은 특별한 저장 조건을 필요로 하지 않으면서 장시간 동안 안정한 것이 경제적으로 바람직하다.
하나의 양태에서, 화학식 1의 화합물은 결정형, 염 형태 또는 결정성 염 형태로 사용된다. 따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은, 본원에서 A 타입이라고 명시된 결정성 다형체인 결정형, 또는 화학식 1의 화합물의 결정성 염 형태의, 상기 방법 및 조성물을 위한 화학식 1의 화합물을 제공한다. 상기 염 형태에 대해서는, 나트륨염이 바람직하지만, 기타의 약제학적으로 허용되는 염 형태도 사용될 수 있다. 상기 결정형은 약제학적 가공 문제에 대해 바람직할 수 있다.
화학식 1의 화합물의 A 타입 결정형은, CuKα 방사선을 사용하여 측정될 때, ˚2θ로 표현되는 특징적인 피크들을 4.8, 6.8, 9.6, 13.6, 17.3, 19.8 및 24.5(±0.2˚2θ)에서 갖는 특징적인 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
상기 A 타입의 XRPD 패턴에 대한 특징적인 피크 위치 및 상대 강도가 하기 표 1에 기재되어 있다.
Figure pct00019
본원에서 사용된 용어 "A 타입"은, CuKα 방사선을 사용하여 측정될 때 적어도 9.6˚2θ(±0.2˚2θ)에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화학식 1의 화합물의 결정성 다형체를 의미한다. 이 특징적인 피크는 화학식 1의 화합물의 A 타입 결정형을 화학식 1의 화합물의 기타 결정형들로부터 구별짓는 것으로 사료된다.
따라서, 하나의 특정 양태는 상술된 방법 및 조성물에 관한 것으로서, 상기 방법 및 조성물에서 화학식 1의 화합물은, CuKα 방사선을 사용하여 측정될 때, 적어도 특징적인 9.6˚2θ(±0.2˚2θ)에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정성 다형체 형태이다.
또 다른 양태는 상술된 방법 및 조성물에 관한 것으로서, 상기 방법 및 조성물에서 화학식 1의 화합물은, CuKα 방사선을 사용하여 측정될 때, 상술된 바와 같은 9.6˚2θ(±0.2˚2θ)에서의 피크를 포함하고 추가로 19.8˚2θ(±0.2˚2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정성 다형체 형태이다.
또 다른 양태는 상술된 방법 및 조성물에 관한 것으로서, 상기 방법 및 조성물에서 화학식 1의 화합물은, CuKα 방사선을 사용하여 측정될 때, 상술된 바와 같은 9.6˚2θ(±0.2˚2θ)에서의 피크를 포함하고 추가로 4.8 및 19.8˚2θ(±0.2˚2θ)에서의 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정성 다형체 형태이다.
또 다른 양태는 상술된 방법 및 조성물에 관한 것으로서, 상기 방법 및 조성물에서 화학식 1의 화합물은, CuKα 방사선을 사용하여 측정될 때, 상술된 바와 같은 9.6˚2θ(±0.2˚2θ)에서의 피크를 포함하고 추가로 4.8, 6.8, 13.6, 17.3, 19.8 및 24.5˚2θ(±0.2˚2θ)에서의 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정성 다형체 형태이다.
또 다른 양태는 상술된 방법 및 조성물에 관한 것으로서, 상기 방법 및 조성물에서 상기 화학식 1의 화합물의 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 75%, 더욱 바람직하게는 적어도 95%, 더욱 바람직하게는 적어도 99%는 결정형, 예를 들면 상기된 XRPD-한정된 양태들 중의 어느 것에 의해 확인된 바와 같은 A 타입 결정성 다형체 형태로 존재한다. 화학식 1의 화합물의 양 중에 존재하는 이러한 A 타입 다형체의 양은 통상적으로 상기 화합물의 XRPD 분석을 사용하여 측정될 수 있다.
상기 A 타입 다형체는, A 타입을 생성하는 조건하에서 화학식 1의 화합물을 용매 중의 용액으로부터 결정화시킴을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. A 타입이 형성되는 정확한 조건은 경험적으로 결정될 수 있으며, 실행하기에 적합한 것으로 밝혀진 방법들이 아래에 기재된다.
예를 들면, 화학식 1의 화합물의 A 타입 다형체는 다음의 단계들을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다:
(i) 화학식 1의 화합물을, 임의로 공용매로서 물을 함유하는 지방족 알코올 용매에 용해시켜(상기 혼합물을 약 65 내지 75℃의 온도로 가열함으로써 용해시킴) 용액을 수득하고;
(ii) 단계 (i)에서 수득된 용액을 약 70 내지 75℃의 온도로 유지시키면서 상기 용액에 물을 첨가하여 슬러리를 수득하고;
(iii) 단계 (ii)에서 수득된 슬러리를 냉각시켜 고체 물질을 수득하고;
(iv) 단계 (iii)의 고체 물질을 수집하고, 상기 물질을 약 65 내지 80℃의 온도에서 건조시켜 화학식 1의 화합물의 A 타입을 수득한다.
상기 공정에서 사용될 수 있는 지방족 알코올로는, 예를 들면, 에탄올(예: 변성된, 200 프루프(proof) 에탄올 또는 100% 순수 에탄올), 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 이소-부틸 알코올 및 이소-펜틸 알코올이 포함되며, 에탄올이 바람직하다. 수득된 A 타입 결정은 당업계에 공지된 임의의 통상적 방법들에 의해 회수될 수 있다.
최종 단계 (iv)에서, 단계 (iii)에서 수득된 고체는 통상의 수집 및 고온 건조 기술들(예를 들면, 여과 및 진공 오븐)을 사용하여 수집 및 고온 건조될 수 있다.
상기 제조의 하나의 바람직한 양태에서, 화학식 1의 무정형 화합물을, 공용매로서 약 10% v/v 이하의 물을 함유하는 지방족 알코올 용매(예: 에탄올)에 용해시킨다(화학식 1의 화합물이 완전히 용해될 때까지 상기 혼합물을 교반시키고 약 72 내지 74℃의 온도로 가열함으로써 용해시킴). 물 및 약 10% v/v 이하의 지방족 알코올(예: 에탄올)을 함유하는 별도의 물 첨가 용액을 제조하고, 상기 물 첨가 용액을, 상기 혼합물을 약 72 내지 74℃의 온도로 유지시키면서, 시간 경과에 따라 대략 연속적으로 상기 화학식 1의 화합물 용액에 첨가한다. 상기 물 용액을 첨가하는 동안에 화학식 1의 화합물의 A 타입이 결정화되기 시작한다. 수득된 결정 슬러리를 냉각시키고 교반시킨 다음, 통상의 기술들을 사용하여 상기 결정을 여과하고, 세척하고, 약 65 내지 75℃의 온도에서 건조시킨다.
물론, 상기 공정 단계들은 통상의 진탕 기술들, 예를 들면, 교반, 및 상기 공정을 촉진시키는 것으로 널리 이해되는 기타 통상의 기술들에 의해 촉진될 수 있다.
화학식 1의 화합물 성분으로서, 화학식 1의 화합물의 나트륨염이 약제학적 가공을 위해 바람직한 것으로 밝혀졌는데, 그 이유는 상기 나트륨염은 안정한 결정형으로서 제조될 수 있기 때문이다. 일반적으로, 화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨염은, 각˚2θ로 표현되는 특징적인 피크들을 5.4, 6.5, 8.7, 10.1, 11.9, 13.0, 18.2, 20.2 및 24.7(±0.2˚2θ)에서 갖는 특징적인 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
상기 결정성 나트륨염 형태의 XRPD 패턴에 대한 특징적인 피크 위치 및 상대 강도가 하기 표 2에 기재되어 있다.
Figure pct00020
상기 결정성 염 형태, 특히 나트륨염 형태는 약제학적 제형 가공에 바람직할 수 있다. 특히, 상기 나트륨염 형태는 지질계 약물 전달 시스템(LBDDS: Lipid-Based Drug Delivery System)으로 제형화되기에 특히 적합한 몇몇 특성들을 갖는다.
상기 나트륨염 형태는 LBDDS 제형에 통상적으로 사용되는 부형제들(예를 들면, 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함함)에서 매우 개선된 용해도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 하기 표는, 특정 부형제들에서 화학식 1의 화합물의 나트륨염 형태가 화학식 1의 화합물의 A 타입 형태에 비해 훨씬 개선된 용해도를 가짐을 입증하는 데이타를 제공한다:
각종 부형제들에서 화학식 1의 화합물의 Na 염의 용해도 대 화학식 1의 화합물의 A 타입의 용해도의 비교
Figure pct00021
상기 나트륨염 형태는 프로필렌 글리콜 및 에탄올에서 매우 개선된 용해도를 갖기 때문에, 이러한 통상의 부형제들 중의 하나 이상을 사용하는 LBDDS 제형을 개발하는 데에 본 발명의 조성물이 사용되는 경우, 상기 조성물 중의 화학식 1의 화합물 성분으로서는 상기 나트륨염 형태가 특히 적합하다.
둘째로, 상기 나트륨염은 A 타입 형태에 비해 프로필렌 글리콜 및 에탄올에서 예상치 못하게 더 높은 형태 안정성을 나타낸다. 특히, 화학식 1의 화합물의 A 타입 형태는, 이의 XRPD 패턴에서의 변화에 의해 입증된 바와 같이, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜에서 슬러리화될 때에 뚜렷한 형태 변화를 나타낸다. 이에 반해, 화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨염 형태가 프로필렌 글리콜 또는 에탄올에서 슬러리화될 때에는, 잔류하는 고체 상에 대한 XRPD 패턴에서의 변화가 관찰되지 않는다. 이는 이들 부형제에서의 상기 나트륨염 형태의 개선된 안정성을 입증하며, 이는 또한, 이러한 통상의 부형제들 중의 하나 이상을 사용하는 LBDDS 제형을 개발하는 데 본 발명의 조성물이 사용되는 경우에 상기 조성물 중의 화학식 1의 화합물 성분으로서 상기 나트륨염 형태가 특히 적합하도록 한다. 이러한 결과를 도출하는 데 사용되는 방법들이 아래의 특성화 방법 항목에 기재되어 있다.
상기 결정성 나트륨염에 대해 수득된 상기된 결과들은 예상치 못한 것인데, 그 이유는, 화합물의 유리 형태와 화합물의 상이한 염 형태들 간의 이러한 용해도의 차이 및 물리적 안정성에서의 임의의 경향을 예측하기는, 이러한 형태들이 성공적으로 제조된 후에조차도 일반적으로 불가능하며, 화학식 1의 화합물의 경우에는 특히 그러하기 때문이다.
더욱 특정한 양태에서, 본 발명은 상술된 방법 및 조성물에 관한 것으로서, 상기 방법 및 조성물에서 화학식 1의 화합물은, CuKα 방사선을 사용하여 측정될 때, 적어도 특징적인 10.1˚2θ(±0.2˚2θ)에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정성 나트륨염 형태이다.
또 다른 양태는 상술된 방법 및 조성물에 관한 것으로서, 상기 방법 및 조성물에서 화학식 1의 화합물은, CuKα 방사선을 사용하여 측정될 때, 상술된 바와 같은 10.1˚2θ(±0.2˚2θ)에서의 피크를 포함하고 추가로 13.0 및 18.2˚2θ(±0.2˚2θ)에서의 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정성 나트륨염 형태이다.
또 다른 양태는 상술된 방법 및 조성물에 관한 것으로서, 상기 방법 및 조성물에서 화학식 1의 화합물은, CuKα 방사선을 사용하여 측정될 때, 상술된 바와 같은 10.1˚2θ(±0.2˚2θ)에서의 피크를 포함하고 추가로 5.4, 8.7, 13.0 및 18.2˚2θ(±0.2˚2θ)에서의 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정성 나트륨염 형태이다.
또 다른 양태는 상술된 방법 및 조성물에 관한 것으로서, 상기 방법 및 조성물에서 화학식 1의 화합물은, CuKα 방사선을 사용하여 측정될 때, 상술된 바와 같은 10.1˚2θ(±0.2˚2θ)에서의 피크를 포함하고 추가로 5.4, 6.5, 8.7, 11.9, 13.0, 18.2, 20.2 및 24.7˚2θ(±0.2˚2θ)에서의 피크들을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정성 나트륨염 형태이다.
또 다른 양태는 상술된 방법 및 조성물에 관한 것으로서, 상기 방법 및 조성물에서 화학식 1의 화합물 성분의 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 75%, 더욱 바람직하게는 적어도 95%, 더욱 바람직하게는 적어도 99%는 상기된 XRPD-한정된 양태들 중의 어느 것에 의해 확인될 수 있는 바와 같은 화학식 1의 화합물의 결정성 염 형태, 바람직하게는 나트륨염 형태로 존재한다. 화학식 1의 화합물의 양 중에 존재하는 화학식 1의 화합물의 결정성 염의 이러한 양은 통상적으로 상기 화합물의 XRPD 분석을 사용하여 측정될 수 있다.
화학식 1의 화합물의 결정성 염은, 상기 결정성 염을 생성하는 조건하에 화학식 1의 화합물을 용매 중의 용액으로부터 결정화시킴을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다. 상기 결정성 염이 형성되는 정확한 조건은 경험적으로 결정될 수 있으며, 실행하기에 적합한 것으로 밝혀진 방법들이 아래에 단지 예시로서 기재된다.
화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨염은 다음의 단계들을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다:
(i) 화학식 1의 화합물을, 임의로 공용매로서 물을 함유하는 케톤 또는 아세테이트 용매에 용해시키고(상기 혼합물을 슬러리로서 가열함으로써 또는 완전한 용액을 수득함으로써);
(ii) 단계 (i)에서 수득된 용액을 약 50 내지 70℃의 온도로 유지시키면서 상기 용액에 물을 첨가하여 용액 또는 슬러리를 수득하고;
(iii) 화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨염으로 시딩(seeding)하고;
(iv) 단계 (iii)에서 수득된 슬러리를 냉각시켜 고체 물질을 수득하고;
(v) 단계 (iv)의 고체 물질을 수집하고, 상기 물질을 약 45 내지 75℃의 온도에서 건조시켜 화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨염을 수득한다. 기타의 약제학적으로 허용되는 염들도 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 1의 화합물의 결정성 염을 제조하기 위한 또 다른 추가의 공정들을 하기 실시예 항목에서 찾아볼 수 있다.
약제학적 조성물 및 방법
HCV NS3 세린 프로테아제에 대해 입증된 화학식 1의 화합물의 억제 활성과, 화합물 (A) 내지 (U)의 입증된 HCV 억제 활성을 고려할 때, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 추가의 HCV 억제 화합물들 (A) 내지 (U) 중의 적어도 하나를 사용하는 상술된 병용 요법은 HCV 감염을 치료하는 데 유용하다(각각의 화합물에 대한 상기 인용문들 참조). 따라서, 상기 병용 요법은 포유동물에서의 HCV 감염을 치료하는 데 유용하며, 환자에서 HCV 감염을 치료하거나 HCV 감염의 하나 이상의 증상을 완화시키기 위한 약제학적 조성물 및 키트를 제조하는 데 사용될 수 있다. 상기 병용 요법은 HCV 유전자형 4, 5 및 6을 포함한 기타 HCV 유전자형들에 대해 효과적일 것으로 예상되지만, 유전자아형 1a 및 1b를 포함한 HCV 유전자형 1 감염의 치료가 바람직하다. 개별 활성제들인 화학식 1의 화합물 및 화합물 (A) 내지 (U)는 별개의 약제학적 용량형을 통해 순차적으로 또는 동시에 별도로 투여될 수 있거나, 하나의 약제학적 용량형의 일부로서 함께 투여될 수 있다.
특정 환자에 대한 적절한 투여량 및 용법은, 예를 들면, 당업계에 공지된 것들과 유사한 방법들에 의해 및 화학식 1의 화합물에 대한 미국 특허 제6,323,180호 및 제7,585,845호의 기재내용 및 상기 화합물 (A) 내지 (U)의 설명에서 언급된 특허 및 참조문헌들 각각을 참조함으로써 결정될 수 있다. 추가로, 인터페론(예: 페길화 알파 인터페론) 및/또는 리바비린이 상기 병용 요법에 포함될 수 있는 경우에는, 이들 제품에 대해 널리 공지되고 승인된 투여량 수준을 참조할 수 있다.
일반적으로, 포유동물에서 HCV 감염을 치료하기 위한 치료학적 유효량이 투여된다. 하나의 양태에서, 화학식 1의 화합물 성분은 단일 용량 또는 다중 용량으로 성인 1명당 1일 약 50㎎ 내지 약 1000㎎, 더욱 바람직하게는 약 120㎎ 내지 약 480㎎으로 투여되며, 상기 인용된 문헌을 참조하여 결정될 수 있는 바와 같은 화합물 (A) 내지 (U) 성분의 유효 용량이 성인 1명당 1일 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여된다. 상술된 바와 같이, 화학식 1의 화합물 성분 및 화합물 (A) 내지 (U) 성분의 용량 또는 용량들은 단일 조성물로서 함께 투여될 수 있거나 별도로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 또 다른 용법에서는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 부하 용량(loading dose amount) 및/또는 화합물 (A) 내지 (U) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 부하 용량이 치료의 최초 투여 용량으로서 투여된다. 상기 부하 용량은 치료에서 후속 투여를 위해 투여되는 용량보다 더 높다. 바람직하게는, 상기 부하 용량은 치료에서의 후속 투여 용량의 약 2배(중량 기준)이다. 예를 들면, 하나의 양태에서, 1일 1회 또는 2회로, 화학식 1의 화합물의 최초 용량이 약 240㎎의 투여량으로 투여되고, 화학식 1의 화합물의 후속 용량들이 약 120㎎의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서는, 1일 1회 또는 2회로, 화학식 1의 화합물의 최초 용량이 약 480㎎의 투여량으로 투여되고, 화학식 1의 화합물의 후속 용량들이 약 240㎎의 투여량으로 투여된다.
상기 부하 용량 용법의 추가의 양태들에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 바람직하게는 1일 1회 투여(QD 용량)로, 1일째에 480㎎의 부하 용량 및 후속 일들에 240㎎/일로 투여된다. 상기 부하 용량 용법의 또 다른 대안에서는, 1일 2회(BID 용량)로, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 부하 용량이 최초 용량 480㎎이고, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 후속 용량들이 240㎎이다. 상기 부하 용량 용법의 또 다른 대안에서는, 바람직하게는 1일 1회 투여에 의해, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 부하 용량이 1일째에 240㎎이고, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 후속 1일 용량들이 120㎎/일이다.
이러한 부하 용량 개념을 사용함으로써, 이에 의해 환자의 전신에서 활성 약물의 정상 상태 수준을 다른 방법을 사용한 경우에 비해 더 일찍 달성할 수 있다는 뚜렷한 이점이 있다. 2배의 부하 용량을 사용함으로써 달성되는 혈중 수준은 2배 용량으로 달성되는 것과 동일하면서도, 2배 용량을 후속적으로 연속 투여할 때 수반되는 안전성 위험은 없다. 요법에서 목표로 하는 활성 약물의 정상 상태 수준에 더 일찍 도달한다는 것은 요법 초기에 불충분한 약물 압력의 가능성이 더 적어 내성 바이러스 균주들이 출현할 기회가 더 적다는 것을 의미하기도 한다.
임의의 특정 환자를 위한 구체적인 최적 투여량 및 치료 용법은 연령, 체중, 전반적 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배출율, 약물 병용, 감염의 중증도 및 경과, 감염에 대한 환자의 소인 및 치료하는 의사의 판단을 포함한 다수의 인자에 따라 좌우될 것이 당연하다. 일반적으로, 화합물은 가장 바람직하게는, 어떠한 해롭거나 유해한 부작용도 유발하지 않으면서 일반적으로 항바이러스적으로 효과적인 결과를 제공하는 농도 수준으로 투여된다.
본 발명의 특정 양태들은, 하기 병용물들 중의 어느 것을 치료학적 유효량으로 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 HCV 감염을 치료하는 방법들을 포함한다:
(1) 화학식 1의 화합물 + 화합물 (A)
(2) 화학식 1의 화합물 + 화합물 (B)
(3) 화학식 1의 화합물 + 화합물 (C)
(4) 화학식 1의 화합물 + 화합물 (D)
(5) 화학식 1의 화합물 + (PSI-7851 라세미체 또는 광학적으로 순수한 형태의 PSI 7977로서의) 화합물 (E)
(6) 화학식 1의 화합물 + 화합물 (F)
(7) 화학식 1의 화합물 + 화합물 (G)
(8) 화학식 1의 화합물 + 화합물 (H)
(9) 화학식 1의 화합물 + 화합물 (I)
(10) 화학식 1의 화합물 + 화합물 (J)
(11) 화학식 1의 화합물 + 화합물 (K)
(12) 화학식 1의 화합물 + 화합물 (L)
(13) 화학식 1의 화합물 + 화합물 (M)
(14) 화학식 1의 화합물 + 화합물 (N)
(15) 화학식 1의 화합물 + 화합물 (O)
(16) 화학식 1의 화합물 + 화합물 (P)
(17) 화학식 1의 화합물 + 화합물 (Q)
(18) 화학식 1의 화합물 + 화합물 (R)
(19) 화학식 1의 화합물 + 화합물 (S)
(20) 화학식 1의 화합물 + 화합물 (T)
(21) 화학식 1의 화합물 + 화합물 (U)
상기 양태들 각각에서, 화학식 1의 화합물 및/또는 기타 항-HCV 화합물 (A) 내지 (U)는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태일 수 있다. 앞서 언급된 바와 같이, 화학식 1의 화합물의 바람직한 형태는 나트륨염으로서의 형태이며, 이는 결정형일 수 있다. 따라서, 본 발명의 18가지의 추가의 개별 양태들은, 화학식 1의 화합물이 이의 나트륨염 형태인 상기된 18가지의 양태들 중의 어느 것을 포함한다.
화학식 1의 화합물 성분, 화합물 (A) 내지 (U) 성분, 및 임의로 추가의 항-HCV 제제 성분의 용량은, 선택된 투여량 수준에서, 통상적으로는 단일 또는 개별 약제학적 조성물을 통해 환자에게 투여된다. 본 발명에서 사용될 수 있는 각종 형태의 조성물의 예에 대해서는, 예를 들면 미국 특허 제6,323,180호 및 제7,585,845호의 기재내용을 참조하기 바란다. 상기 약제학적 조성물(들)은 경구, 비경구 또는 이식형 저장소(implanted reservoir)를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 비경구는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척수강내 및 병변내 주사 또는 주입 기술들을 포함한다. 경구 투여가 바람직한 투여이며, 이러한 양태에서는 상기 병용 요법에서의 모든 제제들이 경구 투여된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 통상적인 무독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 애쥬번트, 부형제 또는 비히클을 함유할 수 있다. 몇몇 경우, 제형화된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 향상시키기 위해, 제형의 pH를 약제학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충액으로 조절할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 무균성 주사용 제제, 예를 들면 무균성 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예를 들면, Tween 80) 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술들에 따라 제형화될 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 또한, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 추가의 HCV 억제 화합물들 (A) 내지 (U) 중의 하나 이상 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 임의로 추가의 항-HCV 제제의 개별 경구 약제학적 조성물들, 또는 이들 성분들의 병용되는 경구 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 상기 경구 약제학적 조성물들은 정제, 액체-충전형 캡슐제를 포함한 캡슐제(예를 들면, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제) 및 수성 현탁액 및 용액을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 임의의 경구적으로 허용되는 용량형으로 경구 투여될 수 있다. 경구 용도를 위한 정제의 경우, 흔히 사용되는 담체로는 락토오스 및 옥수수 전분이 포함된다. 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제가 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐제 형태의 경구 투여에 유용한 희석제로는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분이 포함된다. 사용될 수 있는 연질 젤라틴 캡슐제의 예로는 유럽 특허 제649651 B1호 및 미국 특허 제5,985,321호에 기재된 것들이 포함된다. 수성 현탁액을 경구 투여하는 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 배합한다. 필요한 경우, 특정 감미제 및/또는 풍미제 및/또는 착색제를 첨가할 수 있다.
상기 언급된 제형 및 조성물을 위한 기타의 적합한 비히클 또는 담체는 표준 약제학 문서들, 예를 들면, 문헌[참조: "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1995]에서 찾아볼 수 있다.
화학식 1의 화합물에 관하여, 하나의 제형 타입은 액체-충전형 또는 반고체-충전형 캡슐제를 통한 경구 투여에 적합한 지질-기반 약제학적 조성물이다. 이러한 지질-기반 약제학적 조성물은 자가-유화 약물 전달 시스템(이하, "SEDDS") 일종을 구성하며, 허용가능한 안정성 및 생체이용률을 나타내고, 따라서 화학식 1의 화합물의 치료학적 전달에 특히 적합하다. 다음은 이러한 시스템에 사용하기 위한 화학식 1의 화합물 나트륨염의 액체 충전 제형의 일반적인 일례이다:
(a) 나트륨염으로서의 화학식 1의 화합물 약 10중량% 내지 20중량%;
(b) 카프릴 및 카프릭 지방산의 모노글리세라이드, 카프릴 및 카프릭 지방산의 디글리세라이드 및 이의 혼합물로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 지질 약 40중량% 내지 50중량%;
(c) 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트, 폴리옥실 40 수소화 피마자유 및 폴리옥실 35 피마자유 및 이의 혼합물로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 친수성 계면활성제 약 25중량% 내지 35중량%;
(d) 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 물 및 이의 혼합물로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 친수성 용매 약 5중량% 내지 10중량%.
이러한 충전 조성물은 통상의 방식으로 제조될 수 있는데, 예를 들면, 액체 성분들, 예를 들면 약제학적으로 허용되는 지질(들), 계면활성제(들) 및 용매(들)를 함께 혼합하고; 임의로, 필요한 경우, 수득된 혼합물을 가열하여 상기 혼합물의 성분들 중의 하나 이상을 충분히 용융시키고; 수득된 혼합물에 화학식 1의 화합물을 첨가하고, 상기 화학식 1의 화합물의 전부 또는 거의 전부가 가용화될 때까지(예를 들면, 상기 용액이 외관상 투명해질 때까지) 추가로 혼합함을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 그런 다음, 수득된 충전 용액을 공지된 제작 기술에 의해 목적하는 용량형, 예를 들면 경질 쉘 또는 소프트겔 캡슐을 포함한 캡슐제(예를 들면, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제)로 제형화한다. 본원에서 SEDDS 캡슐제 제형들의 예가 실시예 항목에 제공되어 있다.
화학식 1의 화합물의 결정성 염 형태를 함유하는 조성물이, 예를 들면 액체-충전형 캡슐제 내에 포함되는 경구 투여용 또는 주사용 액체 용액 또는 현탁액으로서 액체 비히클 중에 제형화되는 경우에는, 상기 염은 이의 결정성 성질을 손실할 것이다. 그럼에도, 최종 액체-기반 약제학적 조성물은 화학식 1의 화합물의 염을 함유할 것이며, 따라서 이러한 염을 함유하는 조성물은 본 발명에 포함되는 개별 양태인 것으로 간주된다. 앞서 논의된 바와 같이, 상기 염, 특히 나트륨염을 안정한 결정형으로 제조하는 방법을 사용함으로써, 상기 염 형태를 사용하는 효율적인 약제학적 가공 및 약제학적 제형 제조가 용이하게 된다.
또 다른 양태는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용량형, 및 HCV 감염 치료를 위한 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 추가의 HCV 억제 화합물 (A) 내지 (U) 중의 하나 이상 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것에 관한 지침서를 포함하는 패키지에 관한 것이다. 화학식 1의 화합물의 용량은 통상적으로 개별 약제학적 용량형, 예를 들면 정제 또는 캡슐제로서 포함되며, 상기 패키지는 통상적으로 이들 용량형을 함유하는 상자이다(상기 용량형 자체는 상기 패키지 내에 함유된 병 또는 블리스터 팩 내에 함유될 수 있다). 상기 지침서는 통상적으로 상기 패키지 내에 함유된 패키지 삽입 문서에 포함되지만, 패키지 자체의 겉면 및/또는 내부 포장용기에 기록될 수도 있다. 본 발명의 추가의 개별 패키지 양태들은, 상술된 패키지가, HCV 감염 치료를 위한 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 화합물 (A) 내지 (U)로부터 선택된 추가의 HCV 억제 화합물들 중의 단 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것에 대한 지침서를 함유하는 양태를 포함한다.
특성화 방법
1. X-선 분말 회절
X-선 분말 회절 분석은 CuKa 방사선을 사용하는 브루커(Bruker) AXS X-선 분말 회절계 모델 D8 디스커버(Discover)(구입처: Bruker AXS, Inc. of Madison, WI)로 수행되었다. 상기 기기에는 긴 미세 초점 x-선 관이 장착되어 있다. 상기 관 전력은 40kV 및 40mA로 설정되었다. 상기 기기는, 0.6㎜ 출구 슬릿, 0.4°솔러 슬릿(soller slit), LiF 평면 결정 회절된 빔 모노크로미터 및 NaI 섬광 검출기를 사용하여 고벨 미러(Gobel Mirror)로 평행 빔 모드에서 작동되었다. 검출기 스캔은 1°2θ의 관 각도를 사용하여 실행되었다. 스텝 스캔(step scan)은 2 내지 40°2θ까지 스텝당 0.05°, 스텝당 4초로 실행되었다. 기기 정렬을 검사하기 위해 참조 석영 표준이 사용되었다. 배경값이 0인 석영 홀더를 파일링하여 분석을 위한 시료들을 준비하였다.
2. 용해도 및 형태 변화 연구
A 타입 또는 나트륨염 형태로서의 화학식 1의 화합물의 용해도를 다양한 비수성 용매 중에서 조사하였다. 테플론 라이닝된(lined) 캡을 갖는 갈색 스크류 캡 바이알에서 화학식 1의 화합물 과량을 0.25㎖ 내지 1.0㎖의 부형제에 첨가함으로써 용액들을 제조하였다. 상기 시료들을 실온에서 4일 이하 동안 회전시켰다. 시료 채취는 원심분리(14,000rpm, 에펜도르프(Eppendorf) 모델 5415C 테이블 탑 원심분리기) 및 0.45㎛ PVDF 필터를 통한 여과에 의해 수행되었다. 용해도 측정을 위해 상기 여액을 HPLC 분석 처리하였다. HPLC 분석은 구배 조건 또는 등용매 조건을 사용하는 애질런트(Agilent) 1100으로 수행되었다. 상기 방법들 둘다는 40 내지 45℃로 유지되도록 가열되는 컬럼과 함께 아세토니트릴/물(각각 0.1% 트리플루오로아세트산을 가짐) 및 ACE C-18 정지 상을 사용하였다. 검출 파장은 220㎚ 또는 264㎚로 설정되었다. 습윤된 고체들을 수집하고 XRPD에 의해 형태 변화(안정성)에 대해 분석하였다.
형태 변화 연구를 위한 XRPD 분석은 CuKa 방사선을 사용하는 브루커 AXS X-선 분말 회절계 모델 D8 디스커버 또는 D8 어드밴스(Advance)(구입처: Bruker AXS, Inc. of Madison, WI)로 수행되었다. 관 전력은 40kV 및 40mA 또는 40kV 및 30mA로 설정되었다. 상기 기기(들)는, 0.6㎜ 출구 슬릿, 0.4°솔러 슬릿 및 LiF 평면 결정 회절된 빔 모노크로미터를 사용하거나 1㎜ 발산 슬릿 및 0.12㎜ 솔러 슬릿을 사용하여 고벨 미러로 평행 빔 모드에서 작동되었다. 몇몇 분석의 경우에는 또한 D8 어드밴스로 브래그-브렌타노 배열(Bragg-Brentano configuration)을 1㎜ 발산 슬릿 및 0.12㎜ 솔러 슬릿으로 사용하였다. 각각의 배열/기기는 NaI 섬광 검출기를 사용하였다. 검출기 스캔은 1°2θ의 관 각도를 사용하여 실행되었다. 스텝 스캔은 2 내지 35°또는 40°2θ까지 스텝당 0.05°, 스텝당 0.6초 또는 4초로 실행되었다. 기기 정렬을 검사하기 위해 참조 석영 표준이 사용되었다. 배경값이 0인 석영 홀더 또는 Ni 도금 홀더를 파일링하여 분석을 위한 시료들을 준비하였다.
본 발명을 더욱 충분히 이해시키기 위해, 하기 실시예를 설명한다. 이들 실시예는 본 발명의 양태를 예시하기 위한 목적을 가지며, 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 하기 실시예에서 사용된 반응물들은 본원에 기재된 바와 같이 수득될 수 있거나, 본원에 기재되지 않은 경우에는 그 자체가 시판 중이거나 당업계에 공지된 방법들에 의해 시판 물질들로부터 제조될 수 있다. 예를 들면, 몇몇 출발 물질들은 국제 특허 출원 WO 제00/09543호, WO 제00/09558호, WO 제00/59929호, 미국 특허 제6,323,180호, 제6,608,027호, 제7,514,557호 및 제7,585,845호에 기재된 방법들에 의해 수득될 수 있다.
달리 특정되지 않는 한, 용매, 온도, 압력 및 기타 반응 조건들은 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 통상적으로, 바람직한 경우, 반응의 진행은 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 모니터링될 수 있으며, 중간체 및 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피 및/또는 재결정화에 의해 정제될 수 있다.
실시예
화학식 1의 화합물 및 화학식 1의 화합물 Na 염의 제조방법
무정형 화학식 1의 화합물의 제조방법은 본원에서 참조로 인용된 미국 특허 제6,323,180호, 제7,514,557호 및 제7,585,845호에서 찾아볼 수 있다. 하기 실시예 1 내지 5는 본 발명에서 사용될 수 있는 화학식 1의 화합물의 추가의 형태를 제조하는 방법을 제공한다.
실시예 1 - 화학식 1의 화합물의 A 타입 다형체의 제조
화학식 1의 무정형 화합물(배치 7, 13.80g)을 1000㎖ 3구 플라스크에 가하였다. 무수 에탄올(248.9g)을 상기 플라스크에 가하였다. 교반시키면서, 상기 플라스크의 내용물을 60℃/hr로 약 74℃까지 가열하였다. (고체는 74℃에서 용해되지 않는다). 그런 다음, 교반하에 온도를 74℃로 유지시키면서, 생성된 슬러리에 물(257.4g)을 4시간에 걸쳐 연속적으로 첨가하였다. 물 첨가를 마친 후, 온도를 8℃/hr로 주위 온도까지 연속적으로 감소시킨 다음, 교반시키면서 6시간 동안 주위 온도로 유지시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOH/물(1/1, w/w) 50㎖로 세척하였다. 상기 케이크를 통해 N2를 흡입시킴으로써 상기 습윤 고체를 30분간 펀넬에서 건조시켰다. (상기 시료에 대한 XRPD 분석 결과, 패턴이 EtOH 용매화물과 유사한 것으로 나타났다). 이어서, 상기 고체를 진공(P = 25, 단위; Hg) 및 질소 블리드(nitrogen bleed) 하에 65 내지 70℃에서 1.5시간 동안 건조시켰다. 수득된 고체(12.6g, 보정 수율 95.5%)는 XRPD에 의해 화학식 1의 화합물의 A 타입인 것으로 확인되었다.
실시예 2 - 화학식 1의 화합물의 나트륨염의 제조 - 방법 1
화학식 1의 화합물의 무정형 나트륨염 2.1g 및 아세톤 8.9Og을 바이알에 가하고, 주위 온도에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 슬러리를 모액으로부터 여과하고, 수득된 고체를 질소 유동하에 20분간 건조시켰다. 화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨염 1.51g을 고체로서 수집하였다.
실시예 3 - 화학식 1의 화합물의 나트륨염의 제조 - 방법 2
화학식 1의 화합물의 A 타입 15.6g, 아세톤 175㎖ 및 물 3.6㎖를 250㎖ 반응기에 가하고, 53℃로 가열하여 고체를 용해시켰다. 10.0N NaOH 900㎕를 반응기에 가하고, 상기 용액을 A 타입으로 시딩시켰다. 시딩된 용액을 53℃에서 10분간 교반시켰다. 10.0N NaOH의 두 번째 900㎕ 분획물을 가하고, 상기 시스템을 53℃에서 30분간 교반시켰으며, 이때 슬러리가 발생하였다. 상기 슬러리를 시간당 15℃의 냉각 속도로 19℃까지 냉각시키고, 19℃로 밤새 유지시켰다. 수득된 최종 슬러리를 여과하고, 습윤 고체를 아세톤 15㎖로 세척하였다. 상기 고체를 질소 유동으로 진공하에 52℃에서 1시간 동안 건조시킨 다음, 상기 고체를 1시간 동안 실험실 공기에 노출시켰다. 화학식 1의 화합물 결정성 나트륨염 고체 12.1g을 수집하였다.
실시예 4 - 화학식 1의 화합물의 나트륨염의 제조 - 방법 3
화학식 1의 무정형 화합물 25.4㎏, THF 228ℓ 및 10중량% NaOH(수성) 11.1㎏을 반응기에 가하였다. 상기 성분들을 25℃에서 혼합하여 모든 고체를 용해시켰다. 수득된 용액을 여과하고, 반응기와 필터를 THF 23ℓ로 세척하였다. 65℃에서 대기 증류를 사용하여 용매 180ℓ를 제거하였다. MIBK 195ℓ를 첨가하고, 용매 166ℓ를 약 44℃에서 진공 증류에 의해 제거하였다. MIBK 161ℓ 및 물 0.41㎏을 반응기에 다시 첨가하고, 상기 내용물을 70℃로 가열하였다. 화학식 1의 화합물의 나트륨염 시드 255g을 70℃에서 첨가하고, 물 1.42ℓ를 1.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 물 첨가 후, 상기 슬러리를 70℃에서 45분간 유지시킨 다음, 1시간에 걸쳐 45℃로 냉각시켰다. 수득된 슬러리를 여과하고, 약 0.8중량% 물을 함유하는 MIBK 64ℓ로 세척하였다. 습윤 케이크를 55℃에서 건조시켜 화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨염 약 25㎏을 수득하였다.
실시예 5 - 화학식 1의 화합물의 나트륨염의 제조 - 방법 4
화학식 1의 무정형 화합물 2.00g, THF 9.96g 및 물 0.11g을 반응기에 가하고, 주위 온도에서 교반시켜 고체를 용해시켰다. 상기 용액을 교반시키면서 에탄올 중의 21중량% NaOEt 0.820㎖를 적가하여 용액 A를 수득하였다. n-BuAc 15.9g 및 물 160㎕를 제2의 반응기에 가하고 65℃로 가열하였다(용액 B). 용액 A 2.56g을 65℃에서 용액 B에 첨가하고, 수득된 혼합물을 화학식 1의 화합물의 나트륨염 시드 40㎎으로 시딩시켰다. 시딩된 혼합물을 65℃에서 45분간 숙성시켰다. 용액 B 2.56g을 4회 분리된 간격으로 용액 A에 첨가하고 45분간 숙성시켰다. 최종 첨가 및 숙성 후, 상기 슬러리를 1시간에 걸쳐 50℃로 냉각시키고 여과하였다. 상기 습윤 케이크를 0.5중량% 물을 함유하는 n-BuAc 6㎖로 세척하였다. 최종 고체를 질소 퍼지를 사용하여 진공하에 50℃에서 건조시켰다. 화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨염 고체를 수집하였다.
실시예 6 - 화학식 1의 화합물의 나트륨염의 제조 -방법 5
실온에서 에탄올 중의 나트륨 에톡시드 용액(21중량%; 306㎖)을 THF(2000㎖) 및 물(76.5㎖) 중의 화학식 1의 화합물(745g)의 용액에 교반시키면서 첨가하였다. 30분간 교반시킨 후, 상기 혼합물을 여과하고, 필터를 THF(85㎖)로 세척하였다. 수득된 용액을 65℃로 승온시키고, 여과된 부틸 아세테이트(6640㎖, 임의로 65℃로 예비-승온됨)로 30분 내에 처리하였다. 시딩 결정(0.50g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반시켰으며, 이 과정에서 약 30분 후부터 결정화가 시작되었다. 상기 현탁액을 1시간 내에 50℃로 냉각시키고, 이 온도에서 추가로 1시간 동안 교반시켰다. 표제 화합물을 여과에 의해 단리하고, 여과된 부틸 아세테이트(765㎖, 임의로 50℃로 예비-승온됨)로 세척하고, 65℃에서 약 16시간 동안 건조시켜, 화학식 1의 화합물의 결정성 나트륨염(약 725g)을 수득하였다.
화학식 1의 화합물 Na 염 캡슐제 제형
3개의 상이한 액체 충전 제형을 제조하였으며, 이 중 2개는 소프트겔 캡슐(SGC)에 캡슐화되었고 나머지 하나는 경질 쉘 캡슐(HSC)에 캡슐화되었다.
실시예 7 - 소프트겔 캡슐제 제형 번호 1
액체 충전 제형의 조성:
Figure pct00022
상기 일반적 제형 번호 1에 따라, 40㎎ 제품 및 120㎎ 제품의 2개의 특정한 소프트겔 캡슐제 약물 제품 제형을 제조하였다:
Figure pct00023
1 화학식 1의 화합물 Na 염 42.30㎎은 활성 잔기 40.0㎎에 상응한다.
2 화학식 1의 화합물 Na 염 126.90㎎은 활성 잔기 120.0㎎에 상응한다.
3 질소는 가공 보조제로서 사용되며, 최종 생성물에서는 나타나지 않는다.
4 건조 및 피니싱 전의 캡슐 쉘의 대략적 중량은 280㎎이다. 건조 및 피니싱 후의 캡슐 쉘의 대략적 중량은 198㎎이다.
5 건조 및 피니싱 전의 캡슐 쉘의 대략적 중량은 590㎎이다. 건조 및 피니싱 후의 캡슐 쉘의 대략적 중량은 404㎎이다.
실시예 8 - 소프트겔 캡슐제 제형 번호 2
액체 충전 제형의 조성:
Figure pct00024
상기 일반적 제조법에 따라, 특정한 150㎎ 소프트겔 캡슐제 약물 제품 제형을 제조하였다.
실시예 9 - 경질 쉘 캡슐제 제형 번호 3
액체 충전 제형의 조성:
Figure pct00025
상기 일반적 제조법에 따라, 특정한 150㎎ 경질 쉘 캡슐제 약물 제품 제형을 제조하였다.
제형 1 내지 3의 제조:
상기 약물 물질을 제트-밀링하여 커다란 응집체들을 제거함으로써, 대량 충전물 제조를 위한 혼합 시간이 일관적이고 적정하게 단축될 것이다. 상기 약물 물질의 목표 입도 분포는, 심파텍(Sympatec)에 의해 측정된 바와 같이 x90(v/v)을 10㎛ 이하로, 그리고 x98(v/v)을 20㎛ 이하로 감소시키는 것이다. 충전 제형 내의 모든 부형제들을 혼합 용기 내에서 합하고, 균일해질 때까지 혼합한 다음, 약물 물질을 첨가한다. 상기 약물 물질을 첨가한 후, 충전 용액이 육안검사에 의해 투명할 때까지 혼합을 계속한다. 표준 관행으로서 제조 전체에 걸쳐 충전 용액에 대해 질소 블랭킷을 사용한다. 상기 충전 용액을 필터에 통과시켜 임의의 외부 입자들을 제거한다. 여과된 대량 충전 물질을 캡슐 내에 캡슐화시키는 것은 표준 연질 젤라틴 또는 경질 젤라틴 캡슐 기술 및 공정 내 제어를 사용하여 수행된다. 충전된 캡슐을 건조시킨 다음 피니싱/세척 용액으로 세척한 후 패키징하여, 윤기나고 약제학적으로 우수한 캡슐을 수득한다.

Claims (20)

  1. 포유동물에게 화학식 1의 화합물:
    화학식 1
    Figure pct00026

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 치료학적 유효량 및 이와 별도의 또는 이와 함께의 하기 화합물 (A) 내지 (U)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 추가의 HCV 억제 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 C형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법:
    (A) BMS-790052:
    Figure pct00027

    (B) R7128:
    Figure pct00028

    (C) 필리부비르(filibuvir):
    Figure pct00029

    (D) ANA-598;
    (E) PSI-7851 또는 이의 단일 이성질체 형태:
    Figure pct00030

    (F) IDX 184;
    (G) VX-222;
    (H) MK-3281:
    Figure pct00031

    (I) AZD7295;
    (J) GS-9190:
    Figure pct00032

    (K) ABT-333;
    (L) ABT-072;
    (M) VX-759:
    Figure pct00033

    (N) 알리스포라비르(alisporavir):
    Figure pct00034

    (O) NIM-811:
    Figure pct00035

    (P) SCY-635:
    Figure pct00036

    (Q) BMS-791325;
    (R) BMS-824393;
    (S) PSI-938;
    (T) PPI-461; 및
    (U) INX-189.
  2. 제1항에 있어서, 상기 추가의 HCV 억제 화합물이 BMS-790052:
    Figure pct00037

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 추가의 HCV 억제 화합물이 R7128:
    Figure pct00038

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 추가의 HCV 억제 화합물이 필리부비르:
    Figure pct00039

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 추가의 HCV 억제 화합물이 MK-3281:
    Figure pct00040

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 추가의 HCV 억제 화합물이 GS-9190:
    Figure pct00041

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 추가의 HCV 억제 화합물이 VX-759:
    Figure pct00042

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 추가의 HCV 억제 화합물이 알리스포라비르:
    Figure pct00043

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 추가의 HCV 억제 화합물이 NIM-811:
    Figure pct00044

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 추가의 HCV 억제 화합물이 SCY-635:
    Figure pct00045

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
  11. 화학식 1의 화합물:
    화학식 1
    Figure pct00046

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용량형, 및 HCV 감염 치료를 위한 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하기 화합물 (A) 내지 (U)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 추가의 HCV 억제 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 지시하는 지침서를 포함하는 패키지:
    (A) BMS-790052:
    Figure pct00047

    (B) R7128:
    Figure pct00048

    (C) 필리부비르:
    Figure pct00049

    (D) ANA-598;
    (E) PSI-7851 또는 이의 광학적 순수 형태:
    Figure pct00050

    (F) IDX 184;
    (G) VX-222;
    (H) MK-3281:
    Figure pct00051

    (I) AZD7295;
    (J) GS-9190:
    Figure pct00052

    (K) ABT-333;
    (L) ABT-072;
    (M) VX-759:
    Figure pct00053

    (N) 알리스포라비르:
    Figure pct00054

    (O) NIM-811:
    Figure pct00055

    (P) SCY-635:
    Figure pct00056

    (Q) BMS-791325;
    (R) BMS-824393;
    (S) PSI-938;
    (T) PPI-461; 및
    (U) INX-189.
  12. 제11항에 있어서, 상기 HCV 감염 치료를 위한 추가의 HCV 억제 화합물이 BMS 790052:
    Figure pct00057

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 패키지.
  13. 제11항에 있어서, 상기 HCV 감염 치료를 위한 추가의 HCV 억제 화합물이 R7128:
    Figure pct00058

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 패키지.
  14. 제11항에 있어서, 상기 HCV 감염 치료를 위한 추가의 HCV 억제 화합물이 필리부비르:
    Figure pct00059

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 패키지.
  15. 제11항에 있어서, 상기 HCV 감염 치료를 위한 추가의 HCV 억제 화합물이 MK-3281:
    Figure pct00060

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 패키지.
  16. 제11항에 있어서, 상기 HCV 감염 치료를 위한 추가의 HCV 억제 화합물이 GS-9190:
    Figure pct00061

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 패키지.
  17. 제11항에 있어서, 상기 HCV 감염 치료를 위한 추가의 HCV 억제 화합물이 VX-759:
    Figure pct00062

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 패키지.
  18. 제11항에 있어서, 상기 HCV 감염 치료를 위한 추가의 HCV 억제 화합물이 알리스포리비르:
    Figure pct00063

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 패키지.
  19. 제11항에 있어서, 상기 HCV 감염 치료를 위한 추가의 HCV 억제 화합물이 NIM-811:
    Figure pct00064

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 패키지.
  20. 제11항에 있어서, 상기 HCV 감염 치료를 위한 추가의 HCV 억제 화합물이 SCY-635:
    Figure pct00065

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 패키지.
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