CN103145811B - 一种合成阿拉泊韦的方法 - Google Patents
一种合成阿拉泊韦的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103145811B CN103145811B CN201310084116.3A CN201310084116A CN103145811B CN 103145811 B CN103145811 B CN 103145811B CN 201310084116 A CN201310084116 A CN 201310084116A CN 103145811 B CN103145811 B CN 103145811B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- meleu
- solution
- ala
- debiopharm
- triphosgene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Abstract
本发明提供了一种合成阿拉泊韦的方法，包括以下步骤：在惰性气体的保护下，将溶解有三光气的溶液滴加到有机溶剂溶解H-D-MeAla-EtVal-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeBmt-αAbu-OH、HOAt和DIC的溶液中，滴加完毕后，反应数小时，加入碱性溶液调节pH至碱性，进一步纯化得到阿拉泊韦。本发明提供了一种操作简单、高收率、纯度高、有利于实现产业化的合成阿拉泊韦的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种多肽的化学合成方法，尤其涉及合成阿拉泊韦的方法。
背景技术
目前，感染丙型肝炎(HCV)的人全世界约有1.7亿。最初的感染过程通常是缓和的，然而免疫系统常常无法清除病毒，持续感染的人群处于肝硬化和肝细胞癌的高风险中(参见Poynard等，Lancet349，(1997)，825-832)。尚没有有效的的疫苗预防HCV(参见Manns等，India J.Gastroenterol.20(Suppl.1),(2001),C47-51;Tan等,Nat.Rev.Drug Discov.1,(2002),867-881)。
最近，通过临床观察资料描述了一种新的使用环孢菌素治疗HCV感染的方法(参见Teraoka等，Transplant Proc,1988,20(3suppl.3),868-876;Inoue等，J.Gastroenterol,2003,38,567-572)。研究显示环孢菌素A(CsA)以临床上能达到的药物浓度抑制HCV亚基因组复制子在体外细胞内的复制(参见Watashi等，Hepatology38,2003,1282-1288;Nakagawa等，BBRC313,2004,42-47)。Ko等的专利申请EP04840281中报道了NIM811和其他9种环孢菌素A衍生物的非免疫抑制性，认为在HIV感染治疗和AIDS预防中可能有用。那些衍生物的设计包括环孢菌素A的4-和/5-位氨基酸上的修饰。
通过修饰环孢菌素A的2-和/或6-位氨基酸，Sigal等合成了总计61种的环孢菌素类似物，并观察到这样的化学修饰诱导了免疫抑制活性的减少(参见Sigal等，J.Exp.Med.,173,1991,619-628)。Barriere等描述了修饰环孢菌素A的3-位氨基酸的进一步尝试(参见WO98/28328、WO98/28329和WO98/28330)。
Debio公司开发的DEB025(阿拉泊韦，Alisporivir)就是这些修饰的环孢菌素类似物中，生物活性比较好的一个。DEB025除了其非免疫抑制性之外，其对亲环蛋白具有显著增加的亲和力，所增加的亲和力与提高的抑制HCV复制的功效相关(参见WO2006038088)。Wenger等在WO00/01715中已报道了DEB025的结构，其CAS登记号为254435-95-5。DEB025是一种下列分子式所描述的环状十一氨基酸多肽：
-MeBmt-αAbu-D-MeAla-EtVal-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
其中MeBmt是N-甲基-(4R)-4-丁-2E-烯-1-基-4-甲基-(L)苏氨酸，αAbu是L-α-氨基丁酸，D-MeAla是N-甲基-D丙氨酸，EtVal是N-乙基-L-缬氨酸，Val是L-缬氨酸，MeLeu是N-甲基-L-亮氨酸，Ala是L-丙氨酸，(D)Ala是D-丙氨酸，以及MeVal是N-甲基-L-缬氨酸，也有称之为[D-MeAla]3-[EtVal]4-CsA。
现有技术WO2006038088公开了一种由H-D-MeAla-EtVal-Val-MeLeu-Ala-D-Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeBmt-Abu-OH制备DEB025的方法，其包括在惰性气氛下，将溶于50ml二氯甲烷的H-D-MeAla-EtVal-Val-MeLeu-Ala-D-Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeBmt-Abu-OH(0.162mmol；200mg)和均三甲基吡啶(1.78mmol；0.24ml)的溶液逐滴添加到溶于3.2升二氯甲烷的(7-氮杂苯并三唑-1-基羟基)三吡咯烷鏻六氟代磷酸酯(0.486mmol；254mg)溶液中。72小时后，通过添加10％Na2CO3溶液水解反应混合物。蒸发二氯甲烷，并用乙酸乙酯吸收残留物。有机相依次用0.1N HCl溶液和NaCl饱和溶液洗涤，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。在硅胶上纯化粗制品，获得110mg(59%)DEB025。
为解决现有技术制备方法存在收率低的难题，还需对阿拉泊韦的合成工艺进行进一步的研究。
发明内容
本发明提出了一种合成阿拉泊韦的方法，大幅提高该产品的收率，以达到产业化要求。
为实现上述目的，综合考虑阿拉泊韦本身的性质，本发明提供的一种合成阿拉泊韦的方法包括：
在惰性气体的保护下，将溶解于有机溶剂的三光气的溶液A，滴加到有机溶剂溶解H-D-MeAla-EtVal-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeBmt-αAbu-OH、HOAt和DIC的溶液B中，滴加完毕后，反应16到48小时，加入碱性溶液C调节pH7到11，进一步纯化得到阿拉泊韦。
所述溶液A的有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、甲苯、乙腈或其混合溶剂，溶液A中三光气的浓度优选为1g/3mL，即3mL溶剂中含有1g三光气。
所述溶液B的有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、甲苯、乙腈或其混合溶剂，溶液B中H-D-MeAla-EtVal-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeBmt-αAbu-OH的浓度为1g/500mL，该浓度是指溶质H-D-MeAla-EtVal-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeBmt-αAbu-OH的重量(g)与溶剂的体积(mL)之比。
所述溶液C为重量比浓度为8%到25%的碱性的水溶液，所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
所述H-D-MeAla-EtVal-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeBmt-αAbu-OH、HOAt和DIC摩尔比为1:2-10:2-10，优选1：5：5。
所述惰性气体是指氮气，氩气或氦气等。
所述三光气是指二(三氯甲基)碳酸酯，英文名Triphosgene，CAS号32315-10-9。
上述合成方法，可以较现有技术大幅提高阿拉泊韦的产品收率，收率达到80%以上，纯度在95%以上。
为进一步提高合成方法的收率，在滴加三光气的溶液A前，往溶液B中加入一定量的催化剂，催化剂优选活性炭、三乙胺或吡啶等，催化剂的用量是三光气用量的0.05wt%。
在加入上述催化剂后，产品的收率进一步提高，收率进一步提高5%—10%以上，更易于该产品的产业化。
所述进一步纯化是指去除溶液中的有机溶剂，采用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并后依次用0.1M盐酸、保护碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并浓缩，过柱提纯，得到。
所述过柱纯化是指硅胶柱色谱分离。
本发明的发明要点在于使用三光气合环制备阿拉泊韦的方法，可以大幅提高了产品的收率和质量，反应条件温和，更易于该产品的产业化生产。
本发明使用化学缩写的对照情况如下表：
具体实施方式
实施例1
氮气保护下，室温下，将溶于100mL(浓度为1g/3mL)三光气的二氯甲烷溶液滴加到H-D-MeAla-EtVal-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeBmt-αAbu-OH(200mg,0.162mmol)、HOAt(110mg，0.81mmol)、DIC(102mg，0.81mmol)在1L二氯甲烷中的溶液。滴加完毕后，继续反应24小时后用10%碳酸钠水溶液中和反应体系到pH=10。蒸发二氯甲烷，并用乙酸乙酯萃取三次。有机相合并后依次用0.1M盐酸、保护碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并浓缩。过柱提纯，得到150mg(80%)DEB025，纯度>95%。MS：1217.8[M+H]+
实施例2
氮气保护下，室温下，将溶于100mL(浓度为1g/3mL)三光气的二氯甲烷溶液滴加到H-D-MeAla-EtVal-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeBmt-αAbu-OH(200mg,0.162mmol)、HOAt(110mg，0.81mmol)、DIC(102mg，0.81mmol)和10mg活性炭在1L二氯甲烷中的溶液。滴加完毕后，继续反应24小时后，过滤除去活性炭。用10%碳酸钠水溶液中和反应体系到pH=10。蒸发二氯甲烷，并用乙酸乙酯萃取三次。有机相合并后依次用0.1M盐酸、保护碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并浓缩。过柱提纯，得到160mg(86%)DEB025。纯度>95%。
实施例3
氮气保护下，室温下，将溶于100mL(浓度为1g/3mL)三光气的二氯甲烷溶液滴加到H-D-MeAla-EtVal-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeBmt-αAbu-OH(200mg,0.162mmol)、HOAt(110mg，0.81mmol)、DIC(102mg，0.81mmol)和10mg吡啶在1L二氯甲烷中的溶液。滴加完毕后，继续反应24小时后，10%碳酸钠水溶液中和反应体系到pH=10。蒸发二氯甲烷，并用乙酸乙酯萃取三次。有机相合并后依次用0.1M盐酸、保护碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并浓缩。过柱提纯，得到158mg(85%)DEB025，纯度>95%。
实施例4
氮气保护下，室温下，将溶于100mL(浓度为1g/3mL)三光气的二氯甲烷溶液滴加到H-D-MeAla-EtVal-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeBmt-αAbu-OH(200mg,0.162mmol)、HOAt(110mg，0.81mmol)、DIC(102mg，0.81mmol)和10mg三乙胺在1L二氯甲烷中的溶液。滴加完毕后，继续反应24小时后，10%碳酸钠水溶液中和反应体系到pH=10。蒸发二氯甲烷，并用乙酸乙酯萃取三次。有机相合并后依次用0.1M盐酸、保护碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并浓缩。过柱提纯，得到170mg(91%)DEB025。纯度>95%。
参考例1
实施例中所用到的原料H-D-MeAla-EtVal-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeBmt-αAbu-OH采用现有技术公开的合成方法制备，具体如下：
半合成法。以环孢菌素A为起始原料。
(1)将DMAP5.8g加入到100mL乙酸酐的10g环孢菌素A(CsA)溶液中。室温下搅拌18小时以后，加入600mL乙酸乙酯稀释反应物，用水洗两次，饱和碳酸氢钠水溶液洗4次。有机相旋干，用少量甲苯带掉少量的水。残留物用乙醚重结晶，得到红色粉末9.5g，收率92%。
(2)用三甲基氧鎓四氟硼酸盐3.3g加入到9.4g上述产品的60mL二氯甲烷溶液中。室温下反应16小时，点板确认反应完全后，加入35mL0.26M的甲醇钠甲醇溶液。1小时后，加入2N稀硫酸35mL。搅拌15分钟后，加入饱和碳酸氢钠水溶液调pH=6。用乙酸乙酯萃取两次后，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，用无水硫酸钠干燥，过滤后有机相旋干。得到7.3g红色油状物。
(3)Edman降解。将上述油状物7g溶于48mL无水四氢呋喃，加入DMAP334mg和异硫氰酸苯酯0.75mL。反应2小时后旋干。粗品加入到290mL二氯甲烷中，加入13.8mL三氟乙酸。反应1小时后，用固体碳酸氢钠中和至无气泡放出。过滤，用二氯甲烷萃取滤饼3次。滤液旋干后用HPLC制备，得到白色固体2.8g。
(4)将上述(3)中得到的H-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeBmt(OAc)-αAbu-Sar-OMe1.00g加入到15mL二氯甲烷中，氮气保护下加入TFFH0.25g和Boc-D-MeAla-EtVal-OH0.32g(2当量)。点板确定反应完全后，加入乙酸乙酯稀释反应物，分别用10%柠檬酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥过滤后，旋干，得到粗品1.14g。
(5)上述产物溶于45mL甲醇后，加入硼氢化钠0.96g，反应4小时后，加入10%柠檬酸溶液淬灭。加入乙酸乙酯稀释反应物，分别用10%柠檬酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥过滤后，旋干，得到粗品0.63g。
(6)上述产品0.61g溶于42mL甲醇，加入甲磺酸2.1mL，50℃反应80小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液洗2次，用无水硫酸钠干燥过滤，旋干得到粗品557mg。
(7)将上述(6)中得到的H-D-MeAla-EtVal-Val-MeLeu-Ala-(D)-Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeBmt(OAc)-αAbu-O-CH2-CH2-NHMe粗品557mg溶解在20mL甲醇中，加入168mg氢氧化钠的5mL水溶液，室温搅拌21小时后，用1M KHSO4水溶液中和至pH=4。乙酸乙酯萃取水相3次，有机相合并，旋干后用HPLC纯化后，收率26%，纯度>95%，用于上述实施例研究。
Claims (9)
1.一种合成阿拉泊韦的方法，包括在惰性气体的保护下，将溶解于有机溶剂的三光气的溶液A，滴加到有机溶剂溶解H-D-MeAla-EtVal-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeBmt-αAbu-OH、HOAt和DIC的溶液B中，滴加完毕后，反应16到48小时，加入碱性溶液C调节pH7到11，进一步纯化得到阿拉泊韦，所述惰性气体是指氮气，氩气或氦气。
2.根据权利要求1所述的一种合成阿拉泊韦的方法，其特征在于：所述溶液A的有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、甲苯、乙腈或其混合溶剂，溶液A中三光气的浓度为1g/3mL。
3.根据权利要求1所述的一种合成阿拉泊韦的方法，其特征在于：所述溶液B的有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、甲苯、乙腈或其混合溶剂，溶液B中H-D-MeAla-EtVal-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeBmt-αAbu-OH的浓度为1g/500mL。
4.根据权利要求1所述的一种合成阿拉泊韦的方法，其特征在于：所述碱性溶液C为重量比浓度为8%到25%的碱的水溶液，所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
5.根据权利要求1至4任一权利要求所述的一种合成阿拉泊韦的方法，其特征在于：所述H-D-MeAla-EtVal-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeBmt-αAbu-OH、HOAt和DIC摩尔比为1:2-10:2-10。
6.根据权利要求5所述的一种合成阿拉泊韦的方法，其特征在于：所述H-D-MeAla-EtVal-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeBmt-αAbu-OH、HOAt和DIC摩尔比为1：5：5。
7.根据权利要求1至4任一权利要求所述的一种合成阿拉泊韦的方法，其特征在于：在滴加三光气的溶液A前，往溶液B中加入一定量的催化剂，催化剂为活性炭、三乙胺或吡啶，催化剂的用量是三光气用量的0.05wt%。
8.根据权利要求5所述的一种合成阿拉泊韦的方法，其特征在于：在滴加三光气的溶液A前，往溶液B中加入一定量的催化剂，催化剂为活性炭、三乙胺或吡啶，催化剂的用量是三光气用量的0.05wt%。
9.根据权利要求6所述的一种合成阿拉泊韦的方法，其特征在于：在滴加三光气的溶液A前，往溶液B中加入一定量的催化剂，催化剂为活性炭、三乙胺或吡啶，催化剂的用量是三光气用量的0.05wt%。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310084116.3A CN103145811B (zh) | 2013-03-15 | 2013-03-15 | 一种合成阿拉泊韦的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310084116.3A CN103145811B (zh) | 2013-03-15 | 2013-03-15 | 一种合成阿拉泊韦的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103145811A CN103145811A (zh) | 2013-06-12 |
| CN103145811B true CN103145811B (zh) | 2014-05-07 |
Family
ID=48544176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310084116.3A Expired - Fee Related CN103145811B (zh) | 2013-03-15 | 2013-03-15 | 一种合成阿拉泊韦的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103145811B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20230218644A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011161644A1 (en) * | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Panmed Ltd. | Treatment of hepatitis c virus related diseases using hydroxychloroquine or a combination of hydroxychloroquine and an anti-viral agent |
| WO2012045704A1 (en) * | 2010-10-05 | 2012-04-12 | Novartis Ag | New treatments of hepatitis c virus infection |
| CN102753173A (zh) * | 2009-12-18 | 2012-10-24 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | Hcv组合疗法 |
-
2013
- 2013-03-15 CN CN201310084116.3A patent/CN103145811B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102753173A (zh) * | 2009-12-18 | 2012-10-24 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | Hcv组合疗法 |
| WO2011161644A1 (en) * | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Panmed Ltd. | Treatment of hepatitis c virus related diseases using hydroxychloroquine or a combination of hydroxychloroquine and an anti-viral agent |
| WO2012045704A1 (en) * | 2010-10-05 | 2012-04-12 | Novartis Ag | New treatments of hepatitis c virus infection |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| Bernd Thern et al..Total synthesis of the nematicidal cyclododecapeptide omphalotin a by using racemization-free triphosgene-mediated coupling in the solid phase.《Angew.Chem.Int.Ed》.2002,第41卷(第13期),第2307-2309页. |
| DEB025(Alisporivir) inhibits hepatitis c virus replication by preventing a cyclophilin a induced cis-trans isomerisation in domain II of NS5A;Lotte Coelmont et al.;《Plos one》;20101027;第5卷(第10期);第1-14页 * |
| Lotte Coelmont et al..DEB025(Alisporivir) inhibits hepatitis c virus replication by preventing a cyclophilin a induced cis-trans isomerisation in domain II of NS5A.《Plos one》.2010,第5卷(第10期),第1-14页. |
| Total synthesis of the nematicidal cyclododecapeptide omphalotin a by using racemization-free triphosgene-mediated coupling in the solid phase;Bernd Thern et al.;《Angew.Chem.Int.Ed》;20020201;第41卷(第13期);第2307-2309页 * |
| 吕峰等.固体光气在有机合成中的应用.《信息记录材料》.2004,第5卷(第3期),第21-25页. |
| 固体光气在有机合成中的应用;吕峰等;《信息记录材料》;20040820;第5卷(第3期);第21-25页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103145811A (zh) | 2013-06-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1218958C (zh) | 活性范围改善的环孢菌素 | |
| CA2261137C (en) | Process for producing drospirenone (6.beta.,7.beta.; 15.beta.,16.beta.-dimethylene-3-oxo-17.alpha.-pregn-4-ene-21,17-carbolactone | |
| ES2327962T3 (es) | Proceso e intermediarios para la sistesis de caspofungina. | |
| CN107496902B (zh) | 在氨基酸1和3位修改的环孢菌素类似分子 | |
| KR20120139706A (ko) | 병형간염 병독억제제로 사용되는 다환잡환화합물 | |
| EP2651884A2 (en) | Process and intermediates for preparing macrolactams | |
| CN106967155A (zh) | 一种多肽液相合成缩宫素的方法 | |
| SG193918A1 (en) | Processes for the manufacture of macrocyclic depsipeptides and new intermediates | |
| CN103145811B (zh) | 一种合成阿拉泊韦的方法 | |
| CN108440654A (zh) | 一种抗菌活性环六肽Thermoactinoamide A的合成方法 | |
| ES2550453T3 (es) | Procedimiento para la preparación de ácidos colánicos | |
| CN104725484B (zh) | 一种糖基化多肽及其制备方法和其应用 | |
| CN107417770A (zh) | 一种艾替班特的制备方法 | |
| CN108003207B (zh) | 制备泰拉霉素的方法 | |
| CN105820202B (zh) | 一种阿维菌素衍生物及其制备方法和应用 | |
| JP2020033349A (ja) | 環式ウンデカペプチドの製造方法 | |
| CN102690325B (zh) | 多肽PyroGlu-Pro-Arg-pNA·HCl的合成 | |
| Kriek et al. | Stepwise solid phase synthesis of uridylylated viral genome-linked peptides using uridylylated amino acid building blocks | |
| CN105777864B (zh) | 五环三萜-肽缀合物、其制备方法、药物组合物及用途 | |
| Kurokawa et al. | A solid-phase synthesis for β-turn mimetics of sialyl Lewis X | |
| KR100199066B1 (ko) | 26-(디알킬아미노알킬설포닐)프리스티나마이신 iib로 부터 유도되는 신규한 염 | |
| CN107827956B (zh) | 一种活性环八肽Reniochalistatin E及其类似物的合成方法 | |
| CN104926927A (zh) | 去氨加压素的合成方法 | |
| Trirattanaporn et al. | Design, synthesis and Anti-Plasmodial activity of Mortiamide-Lugdunin conjugates | |
| KR100341355B1 (ko) | 사이클로스포린a의제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140507 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |