TWI675029B - 作為丙型肝炎抑制劑的橋環化合物及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及作為丙型肝炎抑制劑的橋環化合物及其製備方法，具體涉及一種式(I)或(Ia)所示化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，同時還涉及製備式(I)或(Ia)所示化合物的中間體；本發明還揭露了含有式(I)或(Ia)化合物的藥物組合物及式(I)或(Ia)化合物和其藥物組合物在治療HCV感染藥物中的用途。

Description

作為丙型肝炎抑制劑的橋環化合物及其製備方法
本發明屬於藥物領域，涉及用於治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物及其藥物組合物，進一步涉及所述化合物或所述藥物組合物在製備藥物中的用途和使用方法。特別地，本發明所述化合物及其藥物組合物可以作為NS5A抑制劑。
HCV是主要的人類病原體，估計全球感染約1.7億人，為人免疫缺陷病毒1型感染人數的5倍。而這些HCV感染個體當中的大部分會發展成嚴重的進行性肝病，包括肝硬化和肝細胞癌。因此，慢性HCV感染將是全球患者因肝病而過早死亡的主要原因。
目前，最有效的HCV療法是採用α-干擾素和利巴韋林的聯合用藥，在40%患者中產生持續功效。最新臨床結果表明，作為單一療法時，聚乙二醇化α-干擾素優於未修飾的α-干擾素。然而，即使是使用包括聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林組合的實驗性治療方案，大部分患者也無法持續降低病毒負荷，且很多患者往往會伴隨一些副反應，而不能長久治療。因此，新的有效的治療HCV感染的方法是目前迫切所需的。
HCV是正鏈RNA病毒。根據對推導出的氨基酸序列和5’非翻譯區廣泛相似性的比較，HCV被歸類到黃病毒科(Flaviviridae family)單獨的一個屬內。黃病毒科的所有成員都是含正鏈RNA基因組的有包膜病毒粒子，該基因組通過單個不間斷開放閱讀框(ORF)的翻譯，編碼所有已知的病毒特異性蛋白。在整個HCV基因組的核苷酸和所編碼的氨基酸序列記憶體在相當多的異質性。已經鑒定出至少7個主要的基因 型，並且披露了50多個亞型。在受HCV感染細胞中，病毒RNA被翻譯為多聚蛋白，並分裂為10種個體蛋白。在氨基末端為結構蛋白，E1和E2緊隨其後。另外，還有6種非結構蛋白，即NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B，其在HCV生命週期中扮演著非常重要的角色(參見，例如，Lindenbach,B.D.和C.M.Rice,Nature.436,933-938,2005)。
本發明化合物是用於治療患者HCV感染，該化合物選擇性地抑制HCV病毒的複製。具體地說，本發明化合物是有效抑制NS5A蛋白的功能。HCV NS5A蛋白參見例如Tan,S.-L.,Katzel,M.G.,Virology 2001,284,1-12；和Park,K.-J.；Choi,S.-H,J.Biological Chemistry,2003。
專利WO2014019344和CN201310337556.5公開了抗HCV感染之如下所示的化合物：
該化合物中橋環端碳具有手性，導致該化合物實為非對映異構體混合物。在藥物領域，藥物以這種混合形式存在，其性質在一定程度上存在不確定性，如由於非對映異構體之間的物理性質和化學性質不同，其比例在生產過程中往往不好控制，導致其生物學性質很難重複，即生產過程中品質不可控。非對映異構體中任何一個單一的構型作為研究物件都相較這種混合物更好，具有好的重複性，在藥物研發領域，這是非常重要的性質之一，任何藥效、藥動等藥學性質的研究都要建立在可重複性上。
本發明對該化合物的異構體進行了拆分，並對拆分後單一異構體的酸加成鹽的合成及藥代進行了研究，發現所述化合物的酸加成鹽均具有良好的水溶性和藥代動力學方面的性質。
本發明提供了兩種單一異構體橋環化合物及其藥學上可接受的鹽，生產過程中品質可控，重複性好，滿足了作為藥物研究物件最重要條件之一；還提供了含有該單一異構體橋環化合物或其鹽的組合物，及抗HCV感染的方法。本發明化合物或其藥物組合物對HCV感染，特別是 對HCV NS5A蛋白有很好的抑制作用。
一方面本發明涉及一種化合物，其為式(I)或(Ia)所示的化合物或式(I)或(Ia)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥：
在一些實施方案中，所述藥學上可接受的鹽為無機酸鹽。
在另外一些實施方案中，其中所述無機酸鹽選自氫鹵酸鹽、鹵系列含氧無機酸鹽、碳系列含氧無機酸鹽、氮系列含氧無機酸鹽、硼系列含氧無機酸鹽、矽系列含氧無機酸鹽、磷系列含氧無機酸鹽或硫系列無機酸鹽。
在另外一些實施方案中，其中所述無機酸鹽選自鹽酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽或磷酸二氫鹽。
在另外一些實施方案中，其中所述無機酸鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、亞硫酸鹽、高氯酸鹽、過硫酸鹽、半硫酸鹽、重硫酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽或偏磷酸鹽。
在一些實施方案中，所述藥學上可接受的鹽為有機酸鹽。
在另外一些實施方案中，其中所述有機酸鹽選自羧酸鹽、磺酸鹽、亞磺酸鹽或硫羧酸鹽。
在另外一些實施方案中，其中所述有機酸鹽選自甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、對甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、2-萘磺酸鹽或草酸鹽。
在另外一些實施方案中，其中所述有機酸鹽選自甲酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、檸檬酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、羥基乙酸鹽、羥乙基磺酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、雙羥萘酸鹽、水楊酸鹽、半乳糖二酸鹽、葡庚糖酸鹽、扁桃酸鹽、葡萄糖酸鹽、1,2-乙烷基二磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、三氟乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊基丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙基磺酸鹽、甘油磷酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、煙酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、硫氰酸鹽、十一酸鹽或戊酸鹽。
在一些實施例中，所述藥學上可接受的鹽為單鹽。
在一些實施例中，所述藥學上可接受的鹽為二鹽。
另一方面，本發明提供了一種製備式(I)所示的化合物的中間體，其具有式(III)或式(V)所示的結構或其鹽；或製備式(Ia)所示的化合物的中間體，其具有式(IIIa)或(Va)所示的結構或其鹽， 其中所述的保護基Pg為氨基保護基；所述氨基保護基為Boc、Cbz、Ac、Tfa、Bn、PMB、Dmb、Sem、Tos、Fmoc、Alloc、Teoc或Trt。
另一方面，本發明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含式(I)或(Ia)所示的化合物或式(I)或(Ia)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥中的任何一種，和藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、 輔劑、媒介物或其組合。
在一些實施方案中，其更進一步地包含其他的抗HCV的藥物。
在另一些實施方案中，所述抗HCV的藥物為干擾素α-2b、聚乙二醇化的干擾素α、干擾素α-2a、聚乙二醇化的干擾素α-2a、複合α-干擾素、干擾素γ、利巴韋林、白介素2、白介素6、白介素12、促進產生1型輔助性T細胞應答的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫德、肌苷5’-單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺、金剛乙胺、巴維昔單抗(Bavituximab)、丙型肝炎免疫球蛋白(Civacir®)、波普瑞韋(boceprevir)、替拉瑞韋(telaprevir)、埃羅替尼(erlotinib)、達卡他韋(daclatasvir)、司美匹韋(simeprevir)、阿那匹韋(asunaprevir)、vaniprevir、faldaprevir、paritaprevir(ABT-450)、丹諾普韋(danoprevir)、sovaprevir、grazoprevir(MK-5172)、vedroprevir、BZF-961、GS-9256、narlaprevir、ANA975、ombitasvir(ABT-267)、EDP239、ravidasvir(PPI-668)、velpatasvir(GS-5816)、samatasvir(IDX-719)、elbasvir(MK-8742)、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、TMC-435、MK-7009、BI-2013335、西魯瑞韋(ciluprevir)、BMS-650032、sovaprevir(ACH-1625)、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、modithromycin(EP-013420)、VBY-376、TMC-649128、mericitabine(R-7128)、索非布韋(PSI-7977)、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、nesbuvir(HCV-796)、HCV-371、VCH-916、lomibuvir(VCH-222)、setrobuvir(ANA-598)、MK-3281、dasabuvir(ABT-333)、ABT-072、filibuvir(PF-00868554)、deleobuvir(BI-207127)、tegobuvir(GS-9190)、A-837093、JKT-109、G1-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC647055、雷迪帕韋(ledipasvir)、odalasvir、ritonavir、alloferon、nivolumab、WF-10、硝唑尼特、multiferon、奈韋拉平、ACH-3422、阿拉泊韋、MK-3682、MK-8408、GS-9857、CD-AdNS3、pibrentasvir、RG-101、glecaprevir、BZF-961、INO-8000、MBL-HCV1、CIGB-230、TG-2349、procvax、CB-5300、miravirsen、chronvac-C、MK-1075、ACH-0143422、WS-007、MK-7680、MK-2248、MK-8408、IDX-21459、AV-4025、MK-8876、GSK-2878175、 MBX-700、AL-335、JNJ-47910382、AL-704、ABP-560、TD-6450、EDP-239、SB-9200、ITX-5061、ID-12、或其組合。
在另一些實施方案中，所述抗HCV的藥物用於抑制HCV複製過程和/或抑制HCV病毒蛋白功能；所述HCV複製過程選自HCV進入、脫殼、翻譯、複製、組裝或釋放的HCV的完整病毒週期；所述的HCV病毒蛋白選自金屬蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B；以及HCV病毒複製所需要的內部核糖體進入點(IRES)和肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)。
另一方面，本發明提供一種用本發明化合物或其藥物組合物來製備用於預防、處理、治療或減輕患者丙型肝炎疾病的藥品的用途。
另一方面，本發明提供一種預防、處理、治療或減輕患者丙型肝炎疾病的方法，包括給予患者有效量的本發明所述的化合物或其藥物組合物。
另一方面，本發明提供一種本發明化合物或其藥物組合物用於預防、處理、治療或減輕患者丙型肝炎疾病。
前面所述內容只概述了本發明的某些方面，但並不限於這些方面。這些方面及其他方面的內容將在下面作更加具體完整的描述。
為了更清楚地說明本發明的目的、特點和優點，以下將結合附圖對本發明的較佳實施例進行詳細描述，其中：第1圖為化合物0-1的單晶分子立體結構投影圖；以及第2圖為化合物0-1的晶胞堆積投影圖。
定義和一般術語
除非另有說明，本發明所用在說明書和申請專利範圍中的術語具有下述定義。
現在詳細描述本發明的某些實施方案，其實例由隨附的結構式和化學式說明。本發明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術方案，它們均包括在如申請專利範圍定義的本發明範圍內。本領域技術人員應認識到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用於實踐本發明。本發 明絕不限於本文所述的方法和材料。在所結合的文獻、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下(包括但不限於所定義的術語、術語應用、所描述的技術，等等)，以本申請為准。
應進一步認識到，本發明的某些特徵，為清楚可見，在多個獨立的實施方案中進行了描述，但也可以在單個實施例中以組合形式提供。反之，本發明的各種特徵，為簡潔起見，在單個實施方案中進行了描述，但也可以單獨或以任意適合的子組合提供。
除非另外說明，本發明所使用的所有科技術語具有與本發明所屬領域技術人員的通常理解相同的含義。本發明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體併入本發明。
除非另外說明，應當應用本文所使用的下列定義。出於本發明的目的，化學元素與元素週期表CAS版，和《化學和物理手冊》，第75版，1994一致。此外，有機化學一般原理可參考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999，和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley & Sons,New York：2007中的描述，其全部內容通過引用併入本文。
除非另有說明或者上下文中有明顯的衝突，本文所使用的冠詞“一”、“一個(種)”和“所述”旨在包括“至少一個”或“一個或多個”。因此，本文所使用的這些冠詞是指一個或多於一個(即至少一個)賓語的冠詞。例如，“一組分”指一個或多個組分，即可能有多於一個的組分被考慮在所述實施方案的實施方式中採用或使用。
本發明所使用的術語“受試物件”是指動物。典型地所述動物是哺乳動物。受試物件，例如也指靈長類動物(例如人類，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實施方案中，所述受試物件是靈長類動物。在其他實施方案中，所述受試物件是人。
本發明說使用的術語“患者”是指人(包括成人和兒童)或者其他動物。在一些實施方案中，“患者”是指人。
術語“包含”為開放式表達，即包括本發明所指明的內容，但並不排除其他方面的內容。
“立體異構體”是指具有相同化學構造，但原子或基團在空間 上排列方式不同的化合物。立體異構體包括對映異構體、非對映異構體、構象異構體(旋轉異構體)、幾何異構體(順/反)異構體、阻轉異構體，等等。
“手性”是具有與其鏡像不能重疊性質的分子；而“非手性”是指與其鏡像可以重疊的分子。
“非對映異構體”是指有兩個或多個手性中心並且其分子不互為鏡像的立體異構體。非對映異構體具有不同的物理性質，如熔點、沸點、光譜性質和反應性。非對映異構體混合物可通過高分辨分析操作如電泳和色譜，例如HPLC來分離。
本發明所使用的立體化學定義和規則一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；and Eliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994。
許多有機化合物以光學活性形式存在，即它們具有使平面偏振光的平面發生旋轉的能力。在描述光學活性化合物時，使用首碼D和L或R和S來表示分子關於其一個或多個手性中心的絕對構型。首碼d和l或(+)和(-)是用於指定化合物所致平面偏振光旋轉的符號，其中(-)或l表示化合物是左旋的。首碼為(+)或d的化合物是右旋的。一種具體的立體異構體是對映異構體，這種異構體的混合物稱作對映異構體混合物。對映異構體的50：50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，當在化學反應或過程中沒有立體選擇性或立體特異性時，可出現這種情況。
本發明公開化合物的任何不對稱原子(例如，碳等)都可以以外消旋或對映體富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-構型形式存在。在某些實施方案中，各不對稱原子在(R)-或(S)-構型方面具有至少50%對映體過量，至少60%對映體過量，至少70%對映體過量，至少80%對映體過量，至少90%對映體過量，至少95%對映體過量，或至少99%對映體過量。
依據起始物料和方法的選擇，本發明化合物可以以可能的異構體中的一個或它們的混合物，例如外消旋體和非對映異構體混合物(這取決於不對稱碳原子的數量)的形式存在。光學活性的(R)-或(S)-異構體可使用手性合成子或手性試劑製備，或使用常規技術拆分。如果化合物含有 一個雙鍵，取代基可能為E或Z構型；如果化合物中含有二取代的環烷基，環烷基的取代基可能有順式或反式構型。
所得的任何立體異構體的混合物可以依據組分物理化學性質上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構體，對映異構體，非對映異構體，例如，通過色譜法和/或分步結晶法。
可以用已知的方法將任何所得終產物或中間體的外消旋體通過本領域技術人員熟悉的方法拆分成光學對映體，如，通過對獲得的其非對映異構的鹽進行分離。外消旋的產物也可以通過手性色譜來分離，如，使用手性吸附劑的高效液相色譜(HPLC)。特別地，對映異構體可以通過不對稱合成製備，例如，可參考Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of Asymmetric Synthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques：APractical Approach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
術語“互變異構體”或“互變異構形式”是指具有不同能量的可通過低能壘(low energy barrier)互相轉化的結構異構體。若互變異構是可能的(如在溶液中)，則可以達到互變異構體的化學平衡。例如，質子互變異構體(protontautomer)(也稱為質子轉移互變異構體(prototropic tautomer))包括通過質子遷移來進行的互相轉化，如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵互變異構體(valence tautomer)包括通過一些成鍵電子的重組來進行的互相轉化。酮-烯醇互變異構的具體實例是戊烷-2,4-二酮和4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構體的互變。互變異構的另一個實例是酚-酮互變異構。酚-酮互變異構的一個具體實例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互變異構體的互變。除非另外指出，本發明化合物的所有互變異構體形式都在本發明的範圍之內。
環內互變異構(Intra-annular tautomerism)是質子轉移互變異構的一種，其中質子可以占雜環中的兩個或多個位置，這兩個異構體共存於一個平衡體系中，以相當高的速率互相變換著。例如：1H-和3H-咪唑； 1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑；1H-和2H-異吲哚。本發明所涉及的結構片段，如下結構片段Aa和Ab，或Ba和Bb，為環內互變異構體；由於兩個異構體共存，為敘述簡便，本發明只提及其中一種異構體的結構，即在任何處提及環內互變異構體其中任何一種結構，則表示也同時提及另一種結構，如雖然本發明中只給出含Aa結構片段的化合物，但該化合物的互變異構體含有結構片段Ab的化合物實質也是同時給出的；如雖然本發明中只出現含Ba結構片段的化合物，但該化合物的互變異構體含有結構片段Bb的化合物實質也是同時給出的。
具體地，為簡便敘述，本發明雖然只提及式(I)，如上所述，即表示同時提及式(I-1)、(I-2)和(I-3)；式(I-1)、(I-2)和(I-3)與式(I)同時存在，他們是等同的。
本發明所提到的鹽為藥學上可接受的鹽，其中“藥學上可接受的鹽”在所屬領域是為我們所熟知的，如文獻：Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmacol Sci,1997,66,1-19所記載的。藥學上可接受的非限定性的鹽例子包括與氨基基團反應形成的無機酸鹽，如氫鹵酸鹽、鹵系列含氧無機酸鹽、碳系列含氧無機酸鹽、氮系列含氧無機酸鹽、硼系列含氧無機酸鹽、矽系列含氧無機酸鹽、磷系列含氧無機酸鹽或硫系列無機酸鹽，具體的但不限於，如有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、偏磷酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽，和有機酸鹽，如羧酸鹽、磺酸鹽、亞磺酸鹽、硫羧酸鹽等，具體的如，但不限於，甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、雙羥萘酸鹽、水楊酸鹽、半乳糖二酸鹽、葡庚酸鹽、扁桃酸鹽、1,2-乙烷基二磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、碳酸鹽、三氟乙酸鹽、羥基乙酸鹽、羥乙基磺酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、丙二酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽或草酸，或通過書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、重硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊基丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、硫氰酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽，等等。此外，藥學上可接受的鹽還包括通過適當的鹼所得到的鹽，如鹼金屬、鹼土金屬、銨和N+(C1-4烷基)4的鹽。本發明也擬構思了任何所包含N的基團的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產物可以通過季銨化作用得到。鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣， 鎂，等等。藥學上可接受的鹽進一步包括適當的、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
“藥物組合物”表示一種或多種本文所述化合物的鹽或者其生理學上/藥學上可以接受的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，其他組分例如生理學上/藥學上可以接受的載體或賦形劑。藥物組合物的目的是促進化合物對生物體的給藥。
如本發明所使用的術語“治療”任何疾病或病症，在其中一些實施方案中指改善疾病或病症(即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一些實施方案中，“治療”指緩和或改善至少一種身體參數，包括可能不為患者所察覺的身體參數。在另一些實施方案中，“治療”指從身體上(例如穩定可察覺的症狀)或生理學上(例如穩定身體的參數)或上述兩方面調節疾病或病症。在另一些實施方案中，“治療”指預防或延遲疾病或病症的發作、發生或惡化。
可藥用的鹽可與無機酸和有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。
可以由其衍生得到鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其衍生得到鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、磺基水楊酸等。
“氫鹵酸鹽”是指含有氫鹵酸根離子的鹽，可由氫鹵酸與鹼生成。例如，氫氟酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等。
“鹵系列含氧無機酸鹽”是指由鹵素的含氧酸與鹼生成的鹽。例如次氯酸鹽、氯酸鹽、高氯酸鹽、次溴酸鹽、溴酸鹽、次碘酸鹽、碘酸鹽、高碘酸鹽等。
“碳系列含氧無機酸鹽”是指由碳的含氧酸與鹼生成的鹽。例如碳酸鹽、碳酸氫鹽等。
“氮系列含氧無機酸鹽”是指由氮的含氧酸與鹼生成的鹽。例如亞硝酸鹽、次硝酸鹽、硝酸鹽等。
“硼系列含氧無機酸鹽”是指由硼的含氧酸與鹼生成的鹽。例如偏硼酸鹽、亞硼酸鹽、硼酸鹽、過硼酸鹽等。
“矽系列含氧無機酸鹽”是指由矽的含氧酸與鹼生成的鹽。例如偏矽酸鹽、矽酸鹽等。
“磷系列含氧無機酸鹽”是指由磷的含氧酸與鹼生成的鹽。例如偏亞磷酸鹽、偏磷酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、亞磷酸鹽、焦磷酸鹽、焦亞磷酸鹽、次磷酸鹽、過(一)磷酸鹽、過(二)磷酸鹽、連二磷酸鹽等。
“硫系列無機酸鹽”是指由硫的酸與鹼生成的鹽。例如氫硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、過(一)硫酸鹽、硫代亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽、連二硫酸鹽、焦硫酸鹽、過(二)硫酸鹽等。
本發明所述的單鹽是指1倍當量之本發明化合物游離鹼與0.7-1.3倍當量、較佳0.9-1.1倍當量、更佳1倍當量之本發明提到的酸形成的鹽。
本發明所述的二鹽是指1倍當量之本發明化合物游離鹼與1.7-2.3倍當量、較佳1.9-2.1倍當量、更佳2倍當量之本發明提到的酸形成的鹽。
本發明給出的任何結構式也意欲表示這些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本發明給出的通式描繪的結構，除了一個或多個原子被具有所選擇原子量或質量數的原子替換。可引入本發明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，31P，32P，35S，36Cl和125I。
另一方面，本發明所述化合物包括同位素富集的本發明所定義的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H，14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。該類同位素富集的化合物可用於代謝研究(使用14C)、反應動力學研究(使用例如2H或3H)、檢測或成像技術，如正電子發射斷層掃描術(PET)或包括藥物或底物組織分佈測定的單光子發射電腦斷層成像術(SPECT)，或可用於患者的放療中。18F富集的化合物對PET或SPECT研究而言是特別理想的。同位素富集的式(I)所示化合物可以通過本領域技術人員熟悉的常規技術或本發明中的實施例和製備過程所描述使用合適的同位素標記試劑替代原來使用過的未標記試劑來製備。
此外，較重同位素特別是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治療優點，這些優點是由代謝穩定性更高帶來的。例如，體內半衰期增加或劑量需求降低或治療指數得到改善帶來的。應當理解，本發明中的氘被看做式(I)化合物的取代基。可以用同位素富集因數來定義該類較重同位素特別是氘的濃度。本發明所使用的術語“同位素富集因數”是指所指定同位素的同位素豐度和天然豐度之間的比例。如果本發明化合物的取代基被指定為氘，該化合物對各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子處52.5%的氘摻入)、至少4000(60%的氘摻入)、至少4500(67.5%的氘摻入)，至少5000(75%的氘摻入)，至少5500(82.5%的氘摻入)、至少6000(90%的氘摻入)、至少6333.3(95%的氘摻入)、至少6466.7(97%的氘摻入)、至少6600(99%的氘摻入)或至少6633.3(99.5%的氘摻入)的同位素富集因數。本發明可藥用的溶劑化物包括其中結晶溶劑可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d 6 、DMSO-d 6 的那些溶劑化物。
需要說明的是，本發明中的術語“抑制HCV病毒蛋白”應做廣義理解，其既包括抑制HCV病毒蛋白的表達水準，也包括抑制HCV病毒蛋白的活性水準，病毒的組裝和釋放水準。其中，HCV蛋白表達水準包括但不限於：病毒蛋白基因的翻譯水準、蛋白的翻譯後修飾水準、子代遺傳物質的複製水準等等。
本發明化合物的組合物，製劑和給藥
所述藥物組合物包含任何一種本發明的化合物。在一些實施 例中，該藥物組合物還可以進一步包含藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或其組合。所述藥物組合物可以用於治療丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病，特別地，其對HCV NS5A蛋白有很好的抑制作用。
在一些實施例中，可作為藥學上可接受載體的物質包括，但並不限於，離子交換劑，鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，緩衝物質如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠體矽，三矽酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；澱粉如玉米澱粉和土豆澱粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；樹膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可哥豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄欖油，玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩衝劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸緩衝溶液，和其他無毒的合適的潤滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂，著色劑，釋放劑，包衣衣料，甜味劑，調味劑和香料，防腐劑和抗氧化劑。
在一些實施例中，所述藥物組合物進一步包含抗HCV的藥物。在一些實施例中，所述抗HCV的藥物可以為任何已知的不同於本發明化合物的其他用於抗HCV的藥物。例如，可以為干擾素、利巴韋林、白介素2、白介素6、白介素12、促進產生1型輔助性T細胞應答的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫德、肌苷5’-單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺、金剛乙胺、巴維昔單抗(Bavituximab)、丙型肝炎免疫球蛋白(CivacirTM)、波普瑞韋(boceprevir)、替拉瑞韋(telaprevir)、埃羅替尼(erlotinib)、達卡他韋(daclatasvir)、司美匹韋(simeprevir)、阿那匹韋(asunaprevir)、vaniprevir、faldaprevir、paritaprevir(ABT-450)、丹諾普韋(danoprevir)、sovaprevir、grazoprevir(MK-5172)、vedroprevir、BZF-961、GS-9256、narlaprevir、ANA975、ombitasvir(ABT-267)、EDP239、ravidasvir(PPI-668)、velpatasvir(GS-5816)、samatasvir(IDX-719)、elbasvir(MK-8742)、MK-8325、 GSK-2336805、PPI-461、TMC-435、MK-7009、BI-2013335、西魯瑞韋(ciluprevir)、BMS-650032、sovaprevir(ACH-1625)、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、modithromycin(EP-013420)、VBY-376、TMC-649128、mericitabine(R-7128)、索非布韋(PSI-7977)、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、nesbuvir(HCV-796)、HCV-371、VCH-916、lomibuvir(VCH-222)、setrobuvir(ANA-598)、MK-3281、dasabuvir(ABT-333)、ABT-072、filibuvir(PF-00868554)、deleobuvir(BI-207127)、tegobuvir(GS-9190)、A-837093、JKT-109、G1-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC647055、雷迪帕韋(ledipasvir)、odalasvir、ritonavir、alloferon、nivolumab、WF-10、硝唑尼特、multiferon、奈韋拉平、ACH-3422、阿拉泊韋、MK-3682、MK-8408、GS-9857、CD-AdNS3、pibrentasvir、RG-101、glecaprevir、BZF-961、INO-8000、MBL-HCV1、CIGB-230、TG-2349、procvax、CB-5300、miravirsen、chronvac-C、MK-1075、ACH-0143422、WS-007、MK-7680、MK-2248、MK-8408、IDX-21459、AV-4025、MK-8876、GSK-2878175、MBX-700、AL-335、JNJ-47910382、AL-704、ABP-560、TD-6450、EDP-239、SB-9200、ITX-5061、ID-12、或其組合。在一些實施例中，所述干擾素為干擾素α-2b、聚乙二醇化的干擾素α、干擾素α-2a、聚乙二醇化的干擾素α-2a、複合α-干擾素、干擾素γ或其組合。在一些實施例中，所述抗HCV的藥物用於抑制HCV複製過程和/或抑制HCV病毒蛋白功能。在一些實施例中，所述HCV複製過程選自HCV進入、脫殼、翻譯、複製、組裝、釋放的HCV的完整病毒週期。在一些實施例中，所述的HCV病毒蛋白選自金屬蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B；以及HCV病毒複製所需要的內部核糖體進入點(IRES)和肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)。
當可用於治療時，治療有效量的本發明化合物，可作為未加工的化學藥品給予，還可作為藥物組合物的活性成分提供。因此，本發明內容還提供藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的本發明化合物和一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本文所使用的術語“治療有效量”是指足以顯示出有意義的患者益處(例如病毒負荷減少)的各活 性組分的總量。當使用單獨的活性成分單獨給藥時，該術語僅指該成分。當組合應用時，該術語則是指不論組合，依次或同時給藥時，都引起治療效果的活性成分的組合量。從與製劑其他成分相容以及對其接受者無害的意義上來講，載體、稀釋劑或賦形劑必須是可接受的。根據本發明內容的另一方面，還提供用於製備藥物製劑的方法，該方法包括將本發明化合物與一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混勻。本發明所使用的術語“藥學上可接受的”是指本發明化合物、原料、組合物和/或劑型，它們在合理醫學判斷的範圍內，適用於與患者組織接觸而無過度毒性、刺激性、變態反應或與合理的利益/風險比相對稱的其他問題和併發症，並有效用於既定用途。
藥物製劑可呈單位劑型，每個單位劑量含有預定量的活性成分。本發明化合物劑量水準介於約0.01毫克/千克(mg/kg)體重/天和約250毫克/千克體重/天之間，較佳介於約0.05mg/kg體重/天和約100mg/kg體重/天之間，常常以單一療法用於預防或治療HCV介導的疾病。通常可按每天約1至約5次或者作為連續輸注給予本發明內容的藥物組合物。這類給藥法可用作長期或短期療法。與載體材料混合以製備單一劑型的活性成分的量將根據待治療的疾病、疾病的嚴重程度、給藥時間、給藥途徑、所用化合物的排泄速率、治療時間和患者年齡、性別、體重和情況而改變。較佳的單位劑型是含有本文上述活性成分的日劑量或分劑量或其適宜分數的單位劑型。可用顯然低於化合物最佳劑量的小劑量開始治療。此後，以較小的增量來加大劑量直到在這種情況下達到最佳效果。一般而言，最理想地給予化合物的濃度水準是通常可在抗病毒方面提供有效結果而又不至於引起任何有害或有毒的副作用。
當本發明內容的組合物包含本發明內容的化合物和一種或多種其他治療藥物或預防藥物的組合時，化合物和另外的藥物的劑量水準通常在單一療法方案中，占正常給藥劑量的約10-150%，更佳占正常給藥劑量的約10-80%。藥物製劑適於通過任何合適的途徑給藥，例如通過口服(包括口腔或舌下)、直腸、鼻、局部(包括口腔、舌下或經皮)、陰道或胃腸外(包括皮下、皮內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內、靜脈內或者真皮下注射或輸注)途徑。可按藥劑學領域的任何已知方 法製備這類製劑，例如通過將活性成分與載體或賦形劑混合。較佳口服給藥或注射給藥。
適於口服給藥的藥物製劑按獨立的單位提供，例如膠囊劑或片劑；散劑或顆粒劑；水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；可食用泡沫製劑或起泡製劑(whip)；或水包油乳液劑或油包水乳液劑。
舉例來說，對於以片劑或膠囊劑形式的口服給藥，活性藥物組分可與藥學上可接受的口服無毒惰性載體(例如乙醇、甘油、水等)相混合。通過將化合物粉碎成合適的微細尺寸，並與被同樣粉碎的藥用載體(例如澱粉或甘露醇等可食用的糖類)混勻來製備散劑。還可存在矯味劑、防腐劑、分散劑和著色劑。
通過製備如上所述的粉狀混合物，並裝填到成形的明膠殼內，來製備膠囊劑。在裝填操作之前，可將助流劑和潤滑劑(例如膠態二氧化矽、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固態聚乙二醇)加到粉狀混合物中。還可加入當服下膠囊劑時將改進藥物可利用性的崩解劑或增溶劑(例如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉)。
此外需要或必需時，也可將合適的黏合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻到混合物中。合適的黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然和合成樹膠(例如阿拉伯樹膠、西黃蓍膠或藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇等。用於這些劑型的潤滑劑包括油酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但並不限於澱粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、黃原膠等。例如，通過製成粉狀混合物，製粒或預壓片，加入潤滑劑和崩解劑，壓製成片，從而製成片劑。將適當粉碎的化合物與如上述所述的稀釋劑或基料、任選與黏合劑(例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻止劑(例如石蠟)、吸收加速劑(季鹽)和/或吸收劑(例如皂土、高嶺土或磷酸二鈣)混合，來製備粉狀混合物。可用黏合劑(例如糖漿、澱粉漿、阿拉伯膠漿(acadiamucilage)或纖維素材料或聚合材料溶液)潤濕後加壓過篩，將粉狀混合物製粒。製粒的一個替代方法是，可將粉狀混合物通過壓片機，結果是將形成不佳的團塊再擊碎製成顆粒。可通過加入硬脂酸、硬脂酸鹽，滑石粉或礦物油使顆粒潤滑以防止黏到壓片機的沖模上。然後將經潤滑的混合物壓製成片。本發明內容的化合物還可 與自由流動的惰性載體混合，無需通過製粒或預壓片步驟便可壓製成片。可提供透明或不透明的由蟲膠密封衣、糖衣或聚合材料衣和蠟質拋光衣(polish coating of wax)組成的保護性包衣材料。可將染料加到這些包衣材料中以區分不同的單位劑量。
口服液體製劑例如溶液劑、糖漿劑和酏劑可以劑量單位形式製備，從而給定量含有預定量的化合物。糖漿劑可通過將化合物溶於適當調味的水溶液中來製備，而酏劑可通過使用無毒溶媒來製備。還可加入增溶劑和乳化劑(例如乙氧基化異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐劑、矯味添加劑(例如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其他人造甜味劑)等。
如果適當的話，可將用於口服給藥的劑量單位製劑微膠囊化。也可將製劑製成延時或持續釋放，例如通過包衣或包埋在聚合物、蠟等微粒材料中。
本發明化合物還可以脂質體遞藥系統給予，例如小單層脂質體、大單層脂質體和多層脂質體。脂質體可由多種磷脂(例如膽固醇、十八烷基胺或磷脂醯膽鹼)構成。
本發明化合物也可通過使用單克隆抗體作為單獨的載體(化合物分子與之偶聯)遞藥。化合物也可與作為可靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯。這類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺苯酚、聚羥乙基天冬醯胺苯酚或被棕櫚醯殘基取代的聚氧化乙烯聚賴氨酸。此外，化合物與一類生物可降解的聚合物偶聯，用於達到藥物的控釋，這類聚合物例如聚乳酸、聚ε-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯共聚物或兩親性嵌段共聚物。
適於經皮給藥的藥物製劑可作為離散的貼劑(discrete patch)以在長時間內保持與接受者表皮密切接觸。例如，活性成分可由通過離子導入貼劑遞藥，通常可參見Pharmaceutical Research 1986,3(6),318。
適於局部給藥的藥物製劑可製成軟膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、散劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑、油製劑或透皮貼劑。
適於直腸給藥的藥物製劑可作為栓劑或作為灌腸劑提供。
適於經鼻給藥的藥物製劑(其中載體為固體)包括粒徑為例如20-500微米範圍的粗粉劑，通過以鼻吸方式給藥，即通過鼻通道從接近鼻子的粗粉劑容器中快速吸入。其中載體為液體、適於作為鼻腔噴霧劑或滴鼻劑給藥的合適製劑包括活性成分的水性溶液劑或油性溶液劑。
適於通過吸入給藥的藥物製劑包括微細粒子粉劑(dust)或細霧劑(mist)，可用不同類型計量的劑量壓縮氣溶膠、霧化吸入器、吹入器或其他事宜遞送氣溶膠噴霧劑的裝置中製備。
適於陰道給藥的藥物製劑可以陰道栓、陰道塞、乳膏劑、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑提供。
適於胃腸外給藥的藥物製劑包括水性和非水性無菌注射溶液劑及水性和非水性無菌混懸劑，水性和非水性無菌注射溶液劑可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑和使所述製劑與待接受者血液等滲的溶質，水性和非水性無菌混懸劑可包括懸浮劑和增稠劑。製劑可以單位劑量或多劑量容器提供，例如密封的安凱和小瓶，並可保存在冷凍乾燥(凍乾)條件下，只需在臨用前加入無菌液體載體，例如注射用水。臨用時配置的注射溶液劑和混懸劑可由無菌粉針劑、顆粒劑和片劑製備。
應當瞭解的是，除了以上特別提到的成分以外，製劑還包括與所述製劑類型有關的本領域常用的其它成分，例如適於口服給藥的這類製劑可包括矯味劑。
本發明化合物和藥物組合物的用途
本發明提供了本發明的化合物或其藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物可以用於抑制HCV複製過程和/或抑制HCV病毒蛋白功能。在一些實施例中，所述HCV複製過程選自HCV進入、脫殼、翻譯、複製、組裝或釋放的HCV的完整病毒週期。在一些實施例中，所述的HCV病毒蛋白選自金屬蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B；以及HCV病毒複製所需要的內部核糖體進入點(IRES)和肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)。在一些實施例中，本發明所述任一化合物或藥物組合物可以用於治療丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病，特別地，其對HCV NS5A蛋白有很好的抑制作用。
本發明提供了利用本發明化合物或藥物組合物給藥的治療 方法，進一步包括對患者給藥其他HCV藥物，由此，可以將本發明的化合物與其他抗HCV藥物進行聯合治療，其中所述抗HCV的藥物為干擾素、利巴韋林、白介素2、白介素6、白介素12、促進產生1型輔助性T細胞應答的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫德、肌苷5’-單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺、金剛乙胺、巴維昔單抗(Bavituximab)、丙型肝炎免疫球蛋白(CivacirTM)、波普瑞韋(boceprevir)、替拉瑞韋(telaprevir)、埃羅替尼(erlotinib)、達卡他韋(daclatasvir)、司美匹韋(simeprevir)、阿那匹韋(asunaprevir)、vaniprevir、faldaprevir、paritaprevir(ABT-450)、丹諾普韋(danoprevir)、sovaprevir、grazoprevir(MK-5172)、vedroprevir、BZF-961、GS-9256、narlaprevir、ANA975、ombitasvir(ABT-267)、EDP239、ravidasvir(PPI-668)、velpatasvir(GS-5816)、samatasvir(IDX-719)、elbasvir(MK-8742)、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、TMC-435、MK-7009、BI-2013335、西魯瑞韋(ciluprevir)、BMS-650032、sovaprevir(ACH-1625)、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、modithromycin(EP-013420)、VBY-376、TMC-649128、mericitabine(R-7128)、索非布韋(PSI-7977)、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、nesbuvir(HCV-796)、HCV-371、VCH-916、lomibuvir(VCH-222)、setrobuvir(ANA-598)、MK-3281、dasabuvir(ABT-333)、ABT-072、filibuvir(PF-00868554)、deleobuvir(BI-207127)、tegobuvir(GS-9190)、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC647055、雷迪帕韋(ledipasvir)、odalasvir、ritonavir、alloferon、nivolumab、WF-10、硝唑尼特、multiferon、奈韋拉平、ACH-3422、阿拉泊韋、MK-3682、MK-8408、GS-9857、CD-AdNS3、pibrentasvir、RG-101、glecaprevir、BZF-961、INO-8000、MBL-HCV1、CIGB-230、TG-2349、procvax、CB-5300、miravirsen、chronvac-C、MK-1075、ACH-0143422、WS-007、MK-7680、MK-2248、MK-8408、IDX-21459、AV-4025、MK-8876、GSK-2878175、MBX-700、AL-335、JNJ-47910382、AL-704、ABP-560、TD-6450、EDP-239、SB-9200、ITX-5061、ID-12、或其組合。其中所述干擾素為干擾素α-2b、聚乙二醇化的干擾素α、干擾素α-2a、聚乙二醇化的干擾素α-2a、複合α-干擾素、干擾素γ或其組合。
並且包含本發明化合物或藥物組合物給藥的治療方法，進一步包含其他抗HCV藥物的給藥，其中，其他抗HCV藥物可以和本發明化合物或其藥物組合物聯合給藥，本發明化合物或藥物組合物作為單個劑型，或分開的化合物或藥物組合物作為多劑型的一部分。其他抗HCV藥物可以與本發明化合物的同時給藥或不同時給藥。後者的情況，給藥可以錯開進行如6小時、12小時、1天、2天、3天、1周、2周、3周、1個月或2個月進行。
本發明的化合物或藥學上可接受的組合物的“有效量”或“有效劑量”是指處理或減輕一個或多個本發明所提到病症的嚴重度的有效量。根據本發明的方法，化合物和其組合物可以是任何給藥量和任何給藥途徑來有效地用於處理或減輕疾病的嚴重程度。必需的準確的量將根據患者的情況而改變，這取決於種族，年齡，患者的一般條件，感染的嚴重程度、特殊的因素、給藥方式，等等。本發明化合物或組合物可以和一個或多個其他治療劑聯合給藥，如本發明所討論的。
一般合成過程
一般地，本發明的化合物可以通過本發明所描述的方法製備得到。下面的反應方案和實施例用於進一步舉例說明本發明的內容。
所屬領域的技術人員將認識到：本發明所描述的化學反應可以用來合適地製備許多本發明的其他化合物，且用於製備本發明的化合物的其它方法都被認為是在本發明的範圍之內。例如，根據本發明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領域的技術人員通過修飾方法完成，如適當的保護干擾基團，通過利用其他已知的試劑除了本發明所描述的，或將反應條件做一些常規的修改。另外，本發明所公開的反應或已知的反應條件也公認地適用於本發明其他化合物的製備。
下面所描述的實施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購買於商品供應商如Aldrich Chemical Company,Inc.,Arco Chemical Company和Alfa Chemical Company，使用時都沒有經過進一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工廠，廣東光華化學試劑廠，廣州化學試劑廠，天津好寓宇化學品有限公司，青島騰龍化學試劑有限公司，和青島海洋化工廠購買得到。
無水四氫呋喃、二氧六環、甲苯、乙醚是經過金屬鈉回流乾燥得到。無水二氯甲烷和氯仿是經過氫化鈣回流乾燥得到。乙酸乙酯、石油醚、正己烷、N,N-二甲基乙醯胺和N,N-二甲基甲醯胺是經無水硫酸鈉事先乾燥使用。
以下反應一般是在氮氣或氬氣正壓下或在無水溶劑上套一乾燥管(除非其他方面表明)，反應瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過注射器打入。玻璃器皿都是乾燥過的。
色譜柱是使用矽膠柱。矽膠(300-400目)購於青島海洋化工廠。核磁共振光譜以CDCl3、d6-DMSO、CD3OD或d6-丙酮為溶劑(報導以ppm為單位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作為參照標準。當出現多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰)、d(doublet，雙峰)、t(triplet，三重峰)、q(quartet，四重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，寬峰)、dd(doublet of doublets，兩個雙峰)、dt(doublet of triplets，雙三重峰)。偶合常數，用赫茲(Hz)表示。
低解析度質譜(MS)資料通過配備G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱溫保持在30℃)的Agilent 6320系列LC-MS的光譜儀來測定的，G1329A自動採樣器和G1315B DAD檢測器應用於分析，ESI源應用於LC-MS光譜儀。
低解析度質譜(MS)資料通過配備G1311A四元泵和G1316A TCC(柱溫保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光譜儀來測定的，G1329A自動採樣器和G1315D DAD檢測器應用於分析，ESI源應用於LC-MS光譜儀。
以上兩種光譜儀都配備了Agilent Zorbax SB-C18柱，規格為2.1×30mm，5μm。注射體積是通過樣品濃度來確定；流速為0.6mL/min；HPLC的峰值是通過在210nm和254nm處的UV-Vis波長來記錄讀取的。流動相為0.1%的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1%的甲酸超純水溶液(相B)。梯度洗脫條件如表1所示。
本發明中HPLC製備採用的色譜柱為表面含有多糖衍生物的矽膠作為固定相的正相手性色譜柱；更具體地，所用的色譜柱為大賽璐AD-H(10*250mm，5μm)或大賽璐AD-H(20*250mm，5μm)。流動相：甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、正己烷、正戊烷、異己烷、正庚烷、二乙胺、三乙胺、三氟乙酸、冰醋酸中的兩種以上的混合物；更具體地，流動相的混合物中正己烷、正戊烷、異己烷或正庚烷的體積比例為50~98%，甲醇、乙醇、異丙醇或乙腈的體積比例為2~50%，流動相中各成分的總和為100%；更具體地，其中所述的流動相的混合物中正己烷的體積比為80~100%，乙醇的體積比例為0~20%，流動相中各成分的總和為100%；檢測波長：280nm~320nm；流速：1~10mL/min；更具體地為3~7mL/min；柱溫：10~35℃。
本發明採用離子色譜法檢測本發明化合物中所述的無機陰離子。所使用的離子色譜儀為850 Professional Ic Metrohm(萬通)，採用的色譜柱為AS23陰離子交換柱(250×4.0mm，Dionex)。檢測時，柱溫為30℃，淋洗液為4.5mM Na2CO3/0.8mM NaHCO3，設置流速為1.0mL/min，進樣量為100μL，執行時間約20至25min，利用抑制型電導檢測器檢測。
晶體衍射實驗：Agilent Technologies Gemini A Ultra單晶衍射儀，使用Cu-Kα輻射，管壓：40kv，管流：40mA，ω掃描，總衍射點數為12498。
下面簡寫詞的使用貫穿本發明：
HOAc 乙酸
MeCN,CH3CN 乙腈
CDCl3 氘代氯仿
EA(EtOAc) 乙酸乙酯
HBr 氫溴酸
HC1 鹽酸
MeOH,CH3OH 甲醇
CH2Cl2,DCM 二氯甲烷
mL,ml 毫升
N2 氮氣
PE 石油醚(60-90℃)
RT，rt 室溫
Rt 保留時間
TFA 三氟乙酸
H2O 水
HCl/EtOAc 氯化氫乙酸乙酯溶液
EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽
DIPEA N,N-二異丙基乙胺
HPLC 高效液相色譜法
Boc 叔丁氧羰基
Cbz 苄氧羰基
Ac 乙醯基
Tfa 三氟乙醯基
Bn 苄基
PMB 對甲氧基苄基
Dmb 2,4-二甲氧基苄基
Sem 2-(三甲基矽)乙氧基甲基
Tos 對甲苯磺醯基
Fmoc 特戊醯基
Alloc 烯丙氧羰基
Teoc 三甲基矽乙氧羰基
Trt 三苯甲基
TsOH 對甲苯磺酸
IPA 異丙醇
實施例 實施例1
{(S)-1-[(S)-2-{6-[(1R,4S)-8-{4-[2-{(S)-1-[(S)-2-{(甲氧羰基)氨基}-3-異戊醯基]吡咯-2-基-}-1H-咪唑-5-基-]苯基}-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基萘-5-基-]-1H-苯並咪唑-2-基-}吡咯-1-基-]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基-}氨基甲酸甲酯或{(S)-1-[(S)-2-{5-[(1R,4S)-8-{4-[2-{(S)-1-[(S)-2-{(甲氧羰基)氨基}-3-異戊醯基]吡咯-2-基-}-1H-咪唑-5-基-]苯基}-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基萘-5-基-]-1H-苯並咪唑-2-基-}吡咯-1-基-]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基-}氨基甲酸甲酯(1)及{(S)-1-[(S)-2-{6-[(1S,4R)-8-{4-[2-{(S)-1-[(S)-2-{(甲氧羰基)氨基}-3-異戊醯基]吡咯-2-基-}-1H-咪唑-5-基-]苯基}-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基萘-5-基-]-1H-苯並咪唑-2-基-}吡咯-1-基-]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基-}氨基甲酸甲酯或{(S)-1-[(S)-2-{5-[(1S,4R)-8-{4-[2-{(S)-1-[(S)-2-{(甲氧羰基)氨基}-3-異戊醯基]吡咯-2-基-}-1H-咪唑-5-基-]苯基}-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基萘-5-基-]-1H-苯並咪唑-2-基-}吡咯-1-基-]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基-}氨基甲酸甲酯(1a)
步驟1)化合物0-1和化合物0-1a的合成
將化合物0-0(1g,1.66mmol)(已在專利CN 201310337556和WO 2014019344上公開)通過使用大賽璐AD-H(10×250mm，5μm)色譜柱，以乙醇：正己烷=5：95(v/v)為流動相，流速5mL/min，柱溫30℃，檢測波長為292nm下製備得到化合物0-1(480mg，Rt：10.44分)，光學純度：99.64%。單晶衍射測定其構型：將化合物0-1(10mg)溶於丙酮(1mL)中，室溫下攪拌20min過濾，濾液培養單晶。用X射線單晶衍射法，150K溫度下測定結構。空間群為P1211；晶胞參數：a=10.6212(2)Å，b=5.80380(10)Å，c=23.4044(3)Å；α=90°，β=96.7960(10)°，γ=90°；晶胞體積V=1432.59(4)Å3；晶胞內不對稱單位數Z=2。結果如第1圖和第2圖所示。
上述柱層析得出另一產物化合物0-1a(460mg，Rt：11.93分)。
化合物0-1：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.90(d,J=25.3Hz,1H),7.85(d,J=6.5Hz,2H),7.55(s,1H),7.44(d,J=6.5Hz,2H),7.33(d,J=8.6Hz,1H),7.20(d,J=8.6Hz,1H),4.82(m,1H),3.59(m,3H),3.38(m,1H),2.29(m,1H),1.99(m,5H),1.75(d,J=8.7Hz,1H),1.60(d,J=8.8Hz,1H),1.30(m,11H,overlap)ppm。
化合物0-1a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.90(d,J=25.3Hz,1H),7.85(d,J=6.5Hz,2H),7.55(s,1H),7.44(d,J=6.5Hz,2H),7.33(d,J=8.6Hz,1H),7.20(d,J=8.6Hz,1H),4.82(m,1H),3.59(m,3H),3.40(m,1H),2.27(m,1H),2.01(m,5H),1.74(d,J=8.7Hz,1H),1.60(d,J=8.8Hz,1H),1.30(m,11H,overlap)ppm。
步驟2)化合物1-2和化合物1-2a的合成
參考專利CN 201310337556和WO 2014019344上公開的方 法，利用化合物0-1和化合物0-2得到化合物1-2(0.03g，產率：30%)；用相同的方法合成化合物1-2a(200mg，產率：81%)。
化合物1-2：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.74(m,3H),7.53(d,J=7.7Hz,2H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.25(m,4H,overlap),5.19(m,1H),5.03(m,1H),3.66(m,1H),3.46(m,1H),3.05(m,2H),2.22(m,4H),2.04(m,6H),1.75(m,3H),1.52(s,18H),1.49(m,3H,overlap)ppm。
化合物1-2a：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.32(m,1H),11.87(m,1H),7.85(m,2H),7.62(m,1H),7.50(m,4H),7.26(m,3H),5.00(m,1H),4.83(m,1H),3.64(m,1H),3.41(m,3H),2.23(m,2H),1.98(m,8H),1.65(d,J=8.0Hz,1H),1.49(m,3H),1.08(s,18H)ppm。
步驟3)化合物1-3和化合物1-3a的合成
將化合物1-2(0.3g,0.4mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，0℃下滴加4N的HCl/EtOAc(1.2mL)溶液；滴加完後，室溫反應3h。送LC-MS檢測，反應完全。過濾，濾餅用乙酸乙酯(2mL)洗滌，濾餅乾燥，得到化合物1-3(272mg，產率：98%)。
MS-ESI：m/z 541.3[M+H]+。
根據化合物1-3的合成方法，利用化合物1-2a為原料合成化合物1-3a(170mg，產率：92%)。
MS-ESI：m/z 541.3[M+H]+。
步驟4)化合物1和化合物1a的合成
將化合物1-3(100mg,0.18mmol)、化合物1-4(68mg,0.38mmol)、EDCI(92mg,0.46mmol)和2-肟氰乙酸乙酯(13mg,0.09mmol)加入到二氯甲烷(5mL)中，然後在0℃下滴加DIPEA(0.26mL,1.5mmol)；滴加完後，移到室溫反應3h。TLC檢測反應完全。減壓濃縮溶劑，得到的殘渣通過矽膠柱層析純化(洗脫劑：二氯甲烷：甲醇=50：1)得到化合物1(142mg，產率：90%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.86(2H,m),7.76(2H,d),7.69(1H,m),7.67(1H,m),7.66(1H,m),7.64(1H,m),7.19(1H,m),7.17(1H,m),5.38(1H,m),5.36(1H,t),4.28(2H,t),4.06(2H,m),3.96(2H,m),3.56(6H,s),3.53(1H,m),3.53(1H,m),2.31(2H,m),2.49(2H,m),2.25(2H,m),2.12(2H,m), 2.09(2H,m),2.03(1H,m),2.03(1H,m),1.73(1H,d),1.49(1H,d),1.42(1H,m),1.42(1H,m),0.94(6H,t),0.90(6H,dd)ppm。
根據化合物1的合成方法，利用化合物1-3a為原料合成化合物1a。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.23(d,J=14.0Hz,1H),11.79(s,1H),7.82(m,2H),7.61(m,1H),7.54(m,2H),7.45(d,J=7.9Hz,2H),7.27(m,5H),5.22(m,1H),5.12(m,1H),4.10(m,2H),3.81(m,3H),3.50(m,8H,overlap),3.29(m,1H,overlap),2.10(m,12H),1.65(d,J=7.4Hz,1H),1.48(m,3H),0.89(m,12H)ppm。
實施例2
{(S)-1-[(S)-2-{6-[(1R,4S)-8-{4-[2-{(S)-1-[(S)-2-{(甲氧羰基)氨基}-3-異戊醯基]吡咯-2-基-}-1H-咪唑-5-基-]苯基}-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基萘-5-基-]-1H-苯並咪唑-2-基-}吡咯-1-基-]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基-}氨基甲酸甲酯二苯磺酸鹽(2)
室溫下，將苯磺酸(0.190g，1.20mmol)溶解在丙酮(5mL)溶液中，然後緩慢滴加到化合物1(0.501g，0.586mmol)的丙酮(20mL)溶液中，滴加過程中逐漸析出固體，加完後再攪拌半小時，抽濾，濾餅用丙酮(25mL)溶液多次洗滌，乾燥，得到0.64g化合物2，產率93.3%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.86(4H,m),7.76(2H,d),7.72(4H,m),7.69(1H,m),7.68(1H,d),7.67(1H,d),7.66(1H,m),7.64(1H,m),7.52(2H,d),7,39(1H,d),7.19(1H,m),7.17(1H,m),5.38(1H,m),5.36(1H,t),4.28(2H,t),4.06(2H,m),3.96(2H,m),3.56(6H,s),3.53(1H,m),3.53(1H,m),2.31(2H,m),2.49(2H,m),2.25(2H,m),2.12(2H,m),2.09(2H,m), 2.03(1H,m),2.03(1H,m),1.73(1H,d),1.49(1H,d),1.42(1H,m),1.42(1H,m),0.94(6H,t),0.90(6H,dd)ppm。
實施例3
{(S)-1-[(S)-2-{6-[(1R,4S)-8-{4-[2-{(S)-1-[(S)-2-{(甲氧羰基)氨基}-3-異戊醯基]吡咯-2-基-}-1H-咪唑-5-基-]苯基}-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基萘-5-基-]-1H-苯並咪唑-2-基-}吡咯-1-基-]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基-}氨基甲酸甲酯二馬來酸鹽(3)
室溫下，將馬來酸(0.143g，1.23mmol)溶解在丙酮(5mL)溶液中，然後緩慢滴加到化合物1(0.500g，0.586mmol)的丙酮(20mL)溶液中，滴加過程中逐漸析出固體，加完後再攪拌半小時，抽濾，濾餅用丙酮(25mL)多次洗滌，乾燥，得到0.58g化合物3，收率91.0%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.86(2H,d)；7.77(1H,m),7.66(1H,m)；7.64(1H,m),7.53(2H,d),7,39(1H,m),7.27(1H,m),7.2(1H,m),6.36(4H,s),5.35(1H,m),5.30(1H,t),4.28(2H,t),4.06(2H,m),3.96(2H,m),3.66(6H,s),3.53(1H,m),3.53(1H,m),2.41(2H,m),2.39(2H,m),2.25(2H,m),2.12(2H,m),2.10(2H,m),2.05(1H,m),2.03(1H,m),1.63(1H,d),1.47(1H,d),1.43(1H,m),1.42(1H,m),0.94(6H,t),0.88(6H,dd)ppm
實施例4
{(S)-1-[(S)-2-{6-[(1R,4S)-8-{4-[2-{(S)-1-[(S)-2-{(甲氧羰基)氨基}-3-異戊醯基]吡咯-2-基-}-1H-咪唑-5-基-]苯基}-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基萘-5-基-]-1H-苯並咪唑-2-基-}吡咯-1-基-]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基-}氨基甲酸甲酯二甲磺酸鹽(4)
室溫下，將甲磺酸(0.118g，1.22mmol)溶解在乙酸乙酯(5mL)溶液中，然後緩慢滴加到化合物1(0.498g，0.582mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液中，滴加過程中逐漸析出固體，加完後再攪拌半小時，抽濾，濾餅用乙酸乙酯(25mL)多次洗滌，乾燥，得到0.54g化合物4，產率88.6%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.88(2H,d),7.81(1H,m),7.76(1H,m),7.64(1H,m),7.53(2H,d),7.49(1H,m),7.27(1H,m),7.1(1H,m),5.35(1H,m),5.30(1H,t),4.28(2H,t),4.06(2H,m),3.96(2H,m),3.66(6H,s),3.53(1H,m),3.53(1H,m),2.76(6H,s),2.41(2H,m),2.39(2H,m),2.25(2H,m),2.12(2H,m),2.10(2H,m),2.05(1H,m),2.03(1H,m),1.65(1H,d),1.48(1H,d),1.44(1H,m),1.42(1H,m),0.93(6H,t),0.89(6H,dd)ppm。
實施例5
{(S)-1-[(S)-2-{6-[(1R,4S)-8-{4-[2-{(S)-1-[(S)-2-{(甲氧羰基)氨基}-3-異戊醯基]吡咯-2-基-}-1H-咪唑-5-基-]苯基}-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基萘-5-基-]-1H-苯並咪唑-2-基-}吡咯-1-基-]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基-}氨基甲酸甲酯二對甲苯磺酸鹽(5)
將對甲苯磺酸(0.211g，1.22mmol)，化合物1(0.50g，0.585mmol)， 丙酮(30mL)置於單口瓶中攪拌，加熱至40℃至固體完全溶解，半小時後自然降至室溫再繼續攪拌，逐漸析出固體，抽濾，濾餅用丙酮(30mL)多次洗滌，乾燥，得到0.60g化合物5，產率85.6%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.86(4H,m),7.76(2H,m),7.72(4H,m),7.69(1H,m),7.67(1H,d),7.64(1H,d),7.63(1H,m),7.60(1H,m),7.39(1H,m),7.19(1H,m),7.17(1H,m),5.58(1H,m),5.36(1H,t),4.25(2H,t),4.06(2H,m),3.96(2H,m),3.56(6H,s),3.52(1H,m),3.50(1H,m),2.35(6H,s),2.31(2H,m),2.49(2H,m),2.25(2H,m),2.12(2H,m),2.09(2H,m),2.03(1H,m),2.03(1H,m),1.73(1H,d),1.49(1H,d),1.42(1H,m),1.42(1H,m),0.94(6H,t),0.90(6H,dd)ppm。
實施例6
{(S)-1-[(S)-2-{6-[(1R,4S)-8-{4-[2-{(S)-1-[(S)-2-{(甲氧羰基)氨基}-3-異戊醯基]吡咯-2-基-}-1H-咪唑-5-基-]苯基}-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基萘-5-基-]-1H-苯並咪唑-2-基-}吡咯-1-基-]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基-}氨基甲酸甲酯二草酸鹽(6)
室溫下，將草酸(0.111g，1.23mmol)溶解在丙酮(5mL)溶液中，然後緩慢滴加到化合物1(0.500g，0.585mmol)的丙酮(20mL)溶液中，滴加過程中逐漸析出固體，加完後再攪拌半小時，抽濾，濾餅用丙酮(25mL)溶液多次洗滌，乾燥，得到0.56g化合物6，產率92.4%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.88(2H,d),7.84(1H,m),7.79(1H,m),7.68(1H,m),7.63(2H,d),7,49(1H,m),7.27(1H,m),7.2(1H,m),5.36(1H,m),5.30(1H,t),4.28(2H,t),4.16(2H,m),3.96(2H,m),3.67(6H,s),3.55(1H,m),3.53(1H,m),2.41(2H,m),2.39(2H,m),2.25(2H,m), 2.14(2H,m),2.10(2H,m),2.05(1H,m),2.03(1H,m),1.66(1H,d),1.48(1H,d),1.45(1H,m),1.42(1H,m),0.92(6H,t),0.87(6H,dd)ppm。
實施例7
{(S)-1-[(S)-2-{6-[(1R,4S)-8-{4-[2-{(S)-1-[(S)-2-{(甲氧羰基)氨基}-3-異戊醯基]吡咯-2-基-}-1H-咪唑-5-基-]苯基}-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基萘-5-基-]-1H-苯並咪唑-2-基-}吡咯-1-基-]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基-}氨基甲酸甲酯二富馬酸鹽(7)
將富馬酸(0.143g，1.23mmol)，化合物1(0.500g，0.586mmol)，丙酮(30mL)置於單口瓶中攪拌，加熱至40℃至固體完全溶解，半小時後自然降至室溫再繼續攪拌，逐漸析出固體，抽濾，濾餅用丙酮(35mL)溶液多次洗滌，乾燥，得到0.52g化合物7，產率82.1%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.86(2H,d),7.78(1H,m),7.66(1H,m),7.61(1H,m),7.53(2H,d),7,39(1H,m),7.27(1H,m),7.2(1H,m),6.76(4H,s),5.35(1H,m),5.30(1H,t),4.28(2H,t),4.06(2H,m),3.96(2H,m),3.67(6H,s),3.53(1H,m),3.52(1H,m),2.41(2H,m),2.39(2H,m),2.25(2H,m),2.13(2H,m),2.12(2H,m),2.05(1H,m),2.03(1H,m),1.63(1H,d),1.47(1H,d),1.43(1H,m),1.42(1H,m),0.94(6H,t),0.88(6H,dd)ppm。
實施例8
{(S)-1-[(S)-2-{6-[(1R,4S)-8-{4-[2-{(S)-1-[(S)-2-{(甲氧羰基)氨基}-3-異戊醯基]吡咯-2-基-}-1H-咪唑-5-基-]苯基}-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基萘-5-基-]-1H-苯並咪唑-2-基-}吡咯-1-基-]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基-}氨基甲酸甲酯二檸檬酸鹽(8)
室溫下，將檸檬酸(0.236g，1.23mmol)溶解在丙酮(5mL)溶液中，然後緩慢滴加到化合物1(0.500g，0.585mmol)的丙酮(20mL)溶液中，滴加過程逐漸析出固體，加完後再攪拌半小時，抽濾，濾餅用丙酮(25mL)溶液多次洗滌，乾燥，得到0.69g化合物8，產率95.1%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.81(2H,d),7.73(1H,m),7.66(1H,m),7.61(1H,m),7.54(2H,d),7,39(1H,m),7.27(1H,m),7.10(1H,m),5.35(1H,m),5.32(1H,t),4.28(2H,t),4.06(2H,m),3.96(2H,m),3.67(6H,s),3.53(1H,m),3.51(1H,m),2.41(2H,m),2.39(2H,m),2.25(2H,m),2.17(8H,s),2.13(2H,m),2.12(2H,m),2.05(1H,m),2.03(1H,m),1.63(1H,d),1.47(1H,d),1.43(1H,m),1.42(1H,m),0.96(6H,t),0.84(6H,dd)ppm。
實施例9
{(S)-1-[(S)-2-{6-[(1R,4S)-8-{4-[2-{(S)-1-[(S)-2-{(甲氧羰基)氨基}-3-異戊醯基]吡咯-2-基-}-1H-咪唑-5-基-]苯基}-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基萘-5-基-]-1H-苯並咪唑-2-基-}吡咯-1-基-]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基-}氨基甲酸甲酯二酒石酸鹽(9)
將酒石酸(0.184g，1.23mmol)，化合物1(0.500g，0.586mmol)，丙酮 (30mL)置於單口瓶中攪拌，加熱至40℃至固體完全溶解，加熱半小時後自然降至室溫再繼續攪拌，逐漸析出固體，抽濾，濾餅用丙酮(35mL)溶液多次洗滌，乾燥，得到0.59g化合物9，收率87.1%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.84(2H,d),7.79(1H,m),7.76(1H,m),7.69(1H,m),7.54(2H,d),7.39(1H,m),7.37(1H,m),7.14(1H,m),5.35(1H,m),5.32(1H,t),4.54(4H,s),4.28(2H,t),4.06(2H,m),3.96(2H,m),3.67(6H,s),3.53(1H,m),3.51(1H,m),2.41(2H,m),2.39(2H,m),2.25(2H,m),2.16(2H,m),2.12(2H,m),2.08(1H,m),2.05(1H,m),1.63(1H,d),1.47(1H,d),1.43(1H,m),1.42(1H,m),0.96(6H,t),0.82(6H,dd)ppm。
實施例10
{(S)-1-[(S)-2-{6-[(1R,4S)-8-{4-[2-{(S)-1-[(S)-2-{(甲氧羰基)氨基}-3-異戊醯基]吡咯-2-基-}-1H-咪唑-5-基-]苯基}-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基萘-5-基-]-1H-苯並咪唑-2-基-}吡咯-1-基-]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基-}氨基甲酸甲酯二2-萘磺酸鹽(10)
室溫下，將2-萘磺酸(0.256g，1.23mmol)溶解在丙酮(5mL)溶液中，然後緩慢滴加到化合物1(0.500g，0.585mmol)的丙酮(20mL)溶液中，滴加過程逐漸析出固體，加完後再攪拌半小時，抽濾，濾餅用丙酮(30mL)溶液多次洗滌，乾燥，得到0.64g化合物10，產率86.1%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.4(2H,s),7.90(4H,m),7.76(2H,d)；7.73(2H,d),7.72(4H,m),7.69(1H,m),7.66(1H,m),7.64(1H,m),7.60(2H,d),7.52(2H,d),7,39(1H,d),7.19(1H,m),7.17(1H,m),5.39(1H,m),5.36(1H,t),4.28(2H,t),4.16(2H,m),3.96(2H,m),3.56(6H,s),3.53(1H, m),3.48(1H,m),2.31(2H,m),2.49(2H,m),2.35(2H,m),2.12(2H,m),2.09(2H,m),2.05(1H,m),2.01(1H,m),1.73(1H,d),1.49(1H,d),1.44(1H,m),1.42(1H,m),0.96(6H,t),0.83(6H,dd)ppm。
實施例11
{(S)-1-[(S)-2-{6-[(1R,4S)-8-{4-[2-{(S)-1-[(S)-2-{(甲氧羰基)氨基}-3-異戊醯基]吡咯-2-基-}-1H-咪唑-5-基-]苯基}-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基萘-5-基-]-1H-苯並咪唑-2-基-}吡咯-1-基-]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基-}氨基甲酸甲酯二鹽酸鹽(11)
室溫下，將HCl\EtOAc溶液(0.43mL，3M)緩慢滴加到化合物1(0.500g，0.585mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液中，滴加過程逐漸析出固體，加完後再攪拌半小時，抽濾，濾餅用乙酸乙酯(25mL)溶液多次洗滌，乾燥，得到0.51g化合物11，產率93.9%。
1H N　R(400MHz,CD3OD)：δ 7.86(2H,m),7.76(2H,d),7.69(1H,m),7.67(1H,m),7.66(1H,m),7.64(1H,m),7.19(1H,m),7.17(1H,m),5.38(1H,m),5.36(1H,t),4.28(2H,t),4.06(2H,m),3.96(2H,m),3.56(6H,s),3.53(1H,m),3.53(1H,m),2.31(2H,m),2.49(2H,m),2.25(2H,m),2.12(2H,m),2.09(2H,m),2.03(1H,m),2.03(1H,m),1.73(1H,d),1.49(1H,d),1.42(1H,m),1.42(1H,m),0.94(6H,t),0.90(6H,dd)ppm。
實施例12
{(S)-1-[(S)-2-{6-[(1R,4S)-8-{4-[2-{(S)-1-[(S)-2-{(甲氧羰基)氨基}-3-異戊醯基]吡咯-2-基-}-1H-咪唑-5-基-]苯基}-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基萘-5-基-]-1H-苯並咪唑-2-基-}吡咯-1-基-]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基-}氨基甲酸甲酯二磷酸二氫鹽(12)
室溫下，將磷酸(0.126g，1.29mmol)溶解在乙醇(2mL)溶液中，然後緩慢滴加到化合物1(0.500g，0.585mmol)的乙醇(20mL)溶液中，滴加過程逐漸析出固體，加完後再攪拌半小時，抽濾，濾餅用乙醇(25mL)溶液多次洗滌，乾燥，得到0.58g化合物12，產率94.3%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.76(2H,m),7.67(1H,m),7.66(1H,m),7.64(1H,m),7.52(2H,d),7.39(1H,m),7.19(1H,m),7.17(1H,m),5.35(1H,m),5.30(1H,t),4.28(2H,t),4.06(2H,m),3.96(2H,m),3.66(6H,s),3.53(1H,m),3.53(1H,m),2.31(2H,m),2.49(2H,m),2.25(2H,m),2.12(2H,m),2.09(2H,m),2.03(1H,m),2.03(1H,m),1.63(1H,d),1.47(1H,d),1.42(1H,m),1.42(1H,m),0.94(6H,t),0.88(6H,dd)ppm。
實施例13
{(S)-1-[(S)-2-{6-[(1R,4S)-8-{4-[2-{(S)-1-[(S)-2-{(甲氧羰基)氨基}-3-異戊醯基]吡咯-2-基-}-1H-咪唑-5-基-]苯基}-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基萘-5-基-]-1H-苯並咪唑-2-基-}吡咯-1-基-]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基-}氨基甲酸甲酯二硝酸鹽(13)
室溫下，將硝酸(0.081g,1.29mmol)溶解在乙酸乙酯(2mL)溶液中，然後緩慢滴加到化合物1(0.500g,0.585mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液中，滴加過程逐漸析出固體，加完後再攪拌半小時，抽濾，濾餅用乙酸乙酯(25mL)溶液多次洗滌，乾燥，得到0.52g化合物13，產率90.5%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.88(2H,m),7.76(2H,d),7.69(1H,m),7.67(1H,m),7.66(1H,m),7.64(1H,m),7.29(1H,m),7.17(1H,m),5.38(1H,m),5.36(1H,t),4.28(2H,t),4.06(2H,m),3.96(2H,m),3.56(6H,s),3.53(1H,m),3.53(1H,m),2.31(2H,m),2.49(2H,m),2.25(2H,m),2.12(2H,m),2.09(2H,m),2.03(1H,m),2.03(1H,m),1.73(1H,d),1.49(1H,d),1.42(1H,m),1.42(1H,m),0.98(6H,t),0.90(6H,dd)ppm。
實施例14
{(S)-1-[(S)-2-{6-[(1R,4S)-8-{4-[2-{(S)-1-[(S)-2-{(甲氧羰基)氨基}-3-異戊醯基]吡咯-2-基-}-1H-咪唑-5-基-]苯基}-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞甲基萘-5-基-]-1H-苯並咪唑-2-基-}吡咯-1-基-]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基-}氨基甲酸甲酯二硫酸氫鹽(14)
室溫下，將硫酸(0.126g,1.29mmol)溶解在乙酸乙酯(2mL)溶液中，然後緩慢滴加到化合物1(0.500g，0.585mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液中，滴加過程逐漸析出固體，加完後再攪拌半小時，抽濾，濾餅用乙酸乙酯(25mL)溶液多次洗滌，乾燥，得到0.57g化合物14，收率93.7%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.98(2H,m)；7.76(2H,d),7.69(1H,m)；7.67(1H,m)；7.66(1H,m)；7.64(1H,m)；7.29(1H,m)；7.27(1H,m)；5.38(1H,m)；5.36(1H,t)；4.28(2H,t)；4.06(2H,m),3.96(2H,m)；3.56(6H,s)；3.53(1H,m)；3.53(1H,m)；2.31(2H,m)；2.49(2H,m)；2.25(2H,m)； 2.12(2H,m)；2.09(2H,m)；2.03(1H,m)；2.03(1H,m)；1.73(1H,d)；1.49(1H,d)；1.42(1H,m)；1.42(1H,m)；0.98(6H,t)；0.86(6H,dd)ppm。
溶解度測定方法：
稱取研成細粉的供試品，置於25±2℃一定容量的溶劑中，每隔5分鐘強力振搖30秒鐘；觀察30分鐘內的溶解情況，如看不見溶質顆粒或液滴時，即視為完全溶解。
通過對化合物1及其鹽的溶解度的研究，發現化合物1的鹽相對化合物1的溶解度得到大大改善，這更有利於藥物研究。
生物學測試 藥代動力學測試：
AUC：曲線下的面積；Cl：清除率；Cmax：最高濃度；MRTINF：平均滯留時間；T1/2：半衰期；Tmax：達到最大濃度的時間；Vss：穩態下分佈容量；F：生物利用度。
實施例A
用5%DMSO+5%Solutol+90%Saline配製本發明化合物溶液1mg/mL；分別通過靜脈和灌胃給予禁食12h雄性SD大鼠上述溶液(劑量：靜注(iv)2mg/Kg，口服(po)5mg/Kg)；給藥後在不同的時間點採集動物血漿，用液液萃取法處理血漿樣品，用LC-MS/MS測定藥物濃度；利用Winnonlin計算其主要的藥代動力學參數。動力學參數如表2。
綜上，單一構型化合物1a或化合物1除比它們的非對映異 構體混合物具有生產過程品質可控的優勢外，從表2可知，化合物1具有更好的生物利用度，而化合物1a在體內的藥效時間更長。
實施例B
分別通過口服給予分好組的雄性Beagle犬化合物1的膠囊及化合物1鹽的膠囊(劑量：5mg/Kg)，在24h內採血8~9個時間點，根據樣品濃度建立合適範圍的標準曲線，使用AB SCIEX API4000，在MRM模式下測定血漿樣品中待測化合物的濃度，並進行定量分析。根據藥物濃度-時間曲線，採用WinNonLin 6.3軟體非房室模型法計算藥動學參數，結果如表3所示。
結論：通過對膠囊給藥後暴露量比較，化合物1的鹽比化合物1暴露量均有不同程度的提升，口服吸收變好。
對於本領域技術人員顯而易見的是，本發明內容並不限於前述說明性實施例，而且可以體現在其它具體形式中而又不偏離其實質特性。因此，預期各實施例在所有方面都被視作說明性的且非限制性的，應參照所附申請專利範圍，而不是前述這些實施例，因此，在所附申請專利範圍等同內容的含義和範圍內的所有變化都包括在本文中。
本發明內容的化合物可通過除NS5A抑制以外或不同於NS5A抑制的機制來抑制HCV。在一個實施方案中，本發明內容的化合 物抑制HCV複製子，在另一個實施方案中，本發明內容的化合物抑制NS5A。本發明內容的化合物可抑制HCV的多種基因型。
在本說明書的描述中，參考術語“一個實施例”、“一些實施例”、“示例”、“具體示例”或“一些示例”等的描述意指結合該實施例或示例描述的具體特徵、結構、材料或者特點包含於本發明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術語的示意性表述不一定指的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特徵、結構、材料或者特點可以在任何的一個或多個實施例或示例中以合適的方式結合。
儘管上面已經示出和描述了本發明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解為對本發明的限制，本領域的普通技術人員在不脫離本發明的原理和宗旨的情況下在本發明的範圍內可以對上述實施例進行變化、修改、替換和變型，本發明的範圍由申請專利範圍及其等同物限定。

Claims (17)

  1. 一種化合物，其為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的藥學上可接受的鹽：
    Figure TWI675029B_C0001
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中所述藥學上可接受的鹽為無機酸鹽。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的化合物，其中所述無機酸鹽係選自氫鹵酸鹽、鹵系列含氧無機酸鹽、碳系列含氧無機酸鹽、氮系列含氧無機酸鹽、硼系列含氧無機酸鹽、矽系列含氧無機酸鹽、磷系列含氧無機酸鹽或硫系列無機酸鹽。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的化合物，其中所述無機酸鹽係選自鹽酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽或磷酸二氫鹽。
  5. 如申請專利範圍第2項所述的化合物，其中所述無機酸鹽係選自鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、亞硫酸鹽、高氯酸鹽、過硫酸鹽、半硫酸鹽、重硫酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽或偏磷酸鹽。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中所述藥學上可接受的鹽為有機酸鹽。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的化合物，其中所述有機酸鹽係選自羧酸鹽、磺酸鹽、亞磺酸鹽或硫羧酸鹽。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的化合物，其中所述有機酸鹽係選自甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、對甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、2-萘磺酸鹽或草酸鹽。
  9. 如申請專利範圍第6項所述的化合物，其中所述有機酸鹽係選自甲酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、檸檬酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、羥基乙酸鹽、羥乙基磺酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、雙羥萘酸鹽、水楊酸鹽、半乳糖二酸鹽、葡庚糖酸鹽、扁桃酸鹽、葡萄糖酸鹽、1,2-乙烷基二磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、三氟乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊基丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙基磺酸鹽、甘油磷酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、煙酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、硫氰酸鹽、十一酸鹽或戊酸鹽。
  10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述的化合物，其中所述藥學上可接受的鹽為單鹽。
  11. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述的化合物，其中所述藥學上可接受的鹽為二鹽。
  12. 一種製備式(I)所示的化合物的中間體，其具有式(III)或式(V)所示的結構或其鹽：
    Figure TWI675029B_C0002
    Figure TWI675029B_C0003
    其中Pg為氨基保護基；所述氨基保護基為Boc、Cbz、Ac、Tfa、Bn、PMB、Dmb、Sem、Tos、Fmoc、Alloc、Teoc或Trt。
  13. 一種藥物組合物，其包含申請專利範圍第1項至第11項中任一項所述的化合物，及藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或其組合。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的藥物組合物，其進一步包含一抗HCV(Hepatitis C Virus)的藥物。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的藥物組合物，其中所述抗HCV的藥物為干擾素α-2b、聚乙二醇化的干擾素α、干擾素α-2a、聚乙二醇化的干擾素α-2a、複合α-干擾素、干擾素γ、利巴韋林、白介素2、白介素6、白介素12、促進產生1型輔助性T細胞應答的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫德、肌苷5’-單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺、金剛乙胺、巴維昔單抗、丙型肝炎免疫球蛋白、civacir、波普瑞韋、替拉瑞韋、埃羅替尼、達卡他韋、司美匹韋、阿那匹韋、vaniprevir、faldaprevir、paritaprevir、丹諾普韋、sovaprevir、grazoprevir、vedroprevir、BZF-961、GS-9256、narlaprevir、ANA975、ombitasvir、EDP239、ravidasvir、velpatasvir、samatasvir、elbasvir、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、西魯瑞韋、sovaprevir、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、modithromycin、VBY-376、TMC-649128、mericitabine、索非布韋、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、nesbuvir、HCV-371、VCH-916、lomibuvir、setrobuvir、MK-3281、dasabuvir、ABT-072、filibuvir、deleobuvir、tegobuvir、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC647055、雷迪帕韋(ledipasvir)、odalasvir、ritonavir、alloferon、nivolumab、WF-10、硝唑尼特、multiferon、奈韋拉平、ACH-3422、阿拉泊韋、MK-3682、MK-8408、GS-9857、CD-AdNS3、pibrentasvir、RG-101、glecaprevir、BZF-961、INO-8000、MBL-HCV1、CIGB-230、TG-2349、procvax、CB-5300、miravirsen、chronvac-C、MK-1075、ACH-0143422、WS-007、MK-7680、MK-2248、MK-8408、IDX-21459、AV-4025、MK-8876、GSK-2878175、MBX-700、AL-335、JNJ-47910382、AL-704、ABP-560、TD-6450、EDP-239、SB-9200、ITX-5061、ID-12、或其任意組合。
  16. 如申請專利範圍第14項所述的藥物組合物，其中所述抗HCV的藥物係用於抑制HCV複製過程和/或抑制HCV病毒蛋白功能；其中所述HCV複製過程係選自HCV進入、脫殼、翻譯、複製、組裝或釋放的HCV的完整病毒週期；其中所述的HCV病毒蛋白係選自金屬蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B；以及HCV病毒複製所需要的內部核糖體進入點(IRES)和肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)。
  17. 一種如申請專利範圍第1項至第11項中任一項所述的化合物或如申請專利範圍第13項至第16項中任一項所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於預防、處理、治療或減輕患者的HCV感染或丙型肝炎疾病。
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