CN110117287B - 作为丙型肝炎病毒抑制剂的盐 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种作为丙型肝炎病毒抑制剂的盐及其药物组合物，具体地为式(I)所示化合物的盐及其药物组合物，进一步涉及所述盐或所述药物组合物在制备药物中的用途，尤其是在制备用于预防、处理、治疗或减轻丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物中的用途。

Description

作为丙型肝炎病毒抑制剂的盐

技术领域

本发明属于药物领域，涉及式(I)所示化合物的盐及其药物组合物，进一步涉及所述化合物的盐和所述药物组合物在制备药物中的用途，尤其是在制备用于预防、处理、治疗或减轻丙型肝炎病毒(HCV) 感染的药物中的用途。

背景技术

HCV是主要的人类病原体，估计全球感染约1.7亿人，为人免疫缺陷病毒1型感染人数的5倍。而大部分HCV感染个体会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。因此，慢性HCV感染将是全球患者因肝病而过早死亡的主要原因。

HCV是正链RNA病毒。根据对推导出的氨基酸序列和5’非翻译区广泛相似性的比较，HCV被归类到黄病毒科(Flaviviridae family)单独的一个属内。黄病毒科的所有成员都是含正链RNA基因组的有包膜病毒粒子，该基因组通过单个不间断开放阅读框(ORF)的翻译，编码所有已知的病毒特异性蛋白。

在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列内存在相当多的异质性。已经鉴定出至少7个主要的基因型，并且披露了50多个亚型。在受HCV感染的细胞中，病毒RNA被翻译为多聚蛋白，并分裂为10种个体蛋白。在氨基末端为结构蛋白，E1和E2紧随其后。另外，还有6种非结构蛋白，即 NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B，其在HCV生命周期中扮演着非常重要的角色(参见，例如， Lindenbach,B.D.和C.M.Rice,Nature.436,933-938,2005)。

HCV的主要基因型在全球的分布不同，虽然进行了大量基因型对发病机制和治疗作用的研究，但仍不清楚HCV遗传异质性的临床重要性。

由于单链HCV RNA基因组长度约为9500个核苷酸，具有单个开放阅读框，编码单个约3000个氨基酸的大型多聚蛋白。在感染细胞中，该多聚蛋白在多个位点上被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，产生结构和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B) 的形成是通过两种病毒蛋白酶实现的。一般认为第一种是金属蛋白酶，在NS2-NS3接点进行切割；第二种是包含在NS3(本文中亦称为NS3蛋白酶)N端区域的丝氨酸蛋白酶，它介导NS3下游所有的后续切割，在NS3-NS4A切割位点为顺式，在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NA5B位点则为反式。 NS4A蛋白似乎有多种功能，起NS3蛋白酶辅因子的作用，并可能协助NS3和其他病毒复制酶组分进行膜定位。NS3蛋白与NS4A复合物的形成似乎是加工事件，在所有位点上提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白还显示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B(本文中亦称HCV聚合酶)是参与HCV 复制的依赖RNA的RNA聚合酶。

CN 201610072777.8公开了很多HCV抑制剂化合物，其中式(I)所示化合物对HCVNS3/4A蛋白有较好的抑制活性。

药物活性成分的不同盐和固体形式可能具有不同的性质。不同盐和固体形式在性质方面的改变可以提供改良配方。因此，为了寻找具有更好成药性的固体形式，发明人通过大量的实验研究，得到如式(I)所示化合物的盐及其药物组合物，其具有较好的生物活性、稳定性和引湿性等，具有更优良的成药性。

本发明的目的是提供一类具有HCV病毒蛋白，如NS3蛋白酶抑制活性的盐，并且其可用于制备治疗或缓解HCV感染及其相关疾病的药物。

本发明涉及式(I)所示化合物的盐及其药物组合物，进一步涉及所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，尤其是在制备用于预防、处理、治疗或减轻丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物中的用途。本发明的式(I)所示化合物的盐包含水合物或溶剂化物形式。

发明内容

本发明的目的是提供一类具有NS3蛋白酶抑制活性的盐，并且其可用于制备治疗或缓解HCV感染及其相关疾病的药物。

本发明涉及式(I)所示化合物的盐及其药物组合物，进一步涉及所述盐或所述药物组合物在制备药物中的用途，尤其是在制备用于预防、处理、治疗或减轻丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物中的用途。本发明化合物的盐包含水合物或溶剂化物形式。

一方面，本发明涉及式(I)所示化合物的盐，

其中，所述盐为式(I)所示化合物的钠盐晶型A、钾盐晶型A、镁盐晶型A、钙盐晶型A、氨基丁三醇盐晶型A、氨基丁三醇盐晶型B、氨基丁三醇盐晶型C、氨基丁三醇盐晶型D、二乙氨基乙醇盐晶型A、三乙醇胺盐晶型A、二乙醇胺盐晶型A、乙醇胺盐晶型A、乙醇胺盐晶型B、乙二胺盐晶型A、乙二胺盐晶型B、乙二胺盐晶型C、乙二胺盐晶型D、盐酸盐晶型A、盐酸盐晶型B、对甲苯磺酸盐晶型A、对甲苯磺酸盐晶型B、对甲苯磺酸盐晶型C、苯磺酸盐晶型A、苯磺酸盐晶型B、硫酸盐晶型A或硫酸盐晶型 B。

一些实施例中，本发明所述钠盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.85°±0.2°、9.97°±0.2°、 12.86°±0.2°、13.28°±0.2°和17.66°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述钠盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.85°±0.2°、7.49°±0.2°、 9.97°±0.2°、11.73°±0.2°、12.86°±0.2°、13.28°±0.2°、17.06°±0.2°、17.66°±0.2°、19.23°±0.2°、20.72°±0.2°、22.86°±0.2°、27.78°±0.2°和32.49°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述钠盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为3.37°±0.2°、5.85°±0.2°、 7.49°±0.2°、9.97°±0.2°、10.15°±0.2°、11.73°±0.2°、12.86°±0.2°、13.28°±0.2°、15.00°±0.2°、15.93°±0.2°、16.63°±0.2°、17.06°±0.2°、17.66°±0.2°、18.03°±0.2°、18.34°±0.2°、18.86°±0.2°、19.23°±0.2°、 20.01°±0.2°、20.33°±0.2°、20.54°±0.2°、20.72°±0.2°、21.18°±0.2°、22.49°±0.2°、22.86°±0.2°、23.58°±0.2°、24.20°±0.2°、24.43°±0.2°、24.72°±0.2°、25.14°±0.2°、25.65°±0.2°、26.30°±0.2°、27.78°±0.2°、 28.52°±0.2°、28.97°±0.2°、29.74°±0.2°、30.19°±0.2°、30.81°±0.2°、31.42°±0.2°、32.49°±0.2°、33.58°±0.2°、33.95°±0.2°、34.53°±0.2°、35.60°±0.2°、36.41°±0.2°、37.11°±0.2°、38.57°±0.2°、39.25°±0.2°、 40.31°±0.2°、40.61°±0.2°、41.43°±0.2°、43.63°±0.2°、45.91°±0.2°、47.75°±0.2°、49.11°±0.2°和49.86°±0.2°的衍射峰。

还在一些实施例中，本发明所述钠盐晶型A的X射线粉末衍射图谱与图1实质上相同。

一些实施例中，本发明所述钾盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为6.12°±0.2°、8.00°±0.2°、 17.79°±0.2°和21.20°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述钾盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为6.12°±0.2°、6.89°±0.2°、8.00°±0.2°、8.37°±0.2°、9.75°±0.2°、11.27°±0.2°、13.85°±0.2°、17.79°±0.2°、18.30°±0.2°、20.08°± 0.2°、21.20°±0.2°和23.55°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述钾盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为4.67°±0.2°、6.12°±0.2°、 6.90°±0.2°、8.00°±0.2°、8.37°±0.2°、9.75°±0.2°、10.22°±0.2°、11.27°±0.2°、12.16°±0.2°、12.87°±0.2°、 13.85°±0.2°、15.03°±0.2°、15.99°±0.2°、16.70°±0.2°、17.79°±0.2°、18.30°±0.2°、20.08°±0.2°、21.20°±0.2°、22.20°±0.2°、23.55°±0.2°、26.07°±0.2°、27.36°±0.2°、28.35°±0.2°、30.09°±0.2°、31.35°±0.2°、 34.75°±0.2°和36.74°±0.2°的衍射峰。

还在一些实施例中，本发明所述钾盐晶型A的X射线粉末衍射图谱与图2实质上相同。

一些实施例中，本发明所述镁盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为10.24°±0.2°、13.77°±0.2°、 18.60°±0.2°和25.24°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述镁盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为10.24°±0.2°、12.30°±0.2°、13.77°±0.2°、17.91°±0.2°、18.60°±0.2°、19.55°±0.2°、19.81°±0.2°、20.74°±0.2°、21.22°±0.2°、21.50°±0.2°、23.88°±0.2°和25.24°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述镁盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为6.21°±0.2°、6.86°±0.2°、 8.29°±0.2°、10.24°±0.2°、11.03°±0.2°、11.43°±0.2°、11.95°±0.2°、12.30°±0.2°、12.98°±0.2°、13.77°±0.2°、14.52°±0.2°、15.46°±0.2°、16.80°±0.2°、17.29°±0.2°、17.91°±0.2°、18.60°±0.2°、19.55°±0.2°、 19.81°±0.2°、20.14°±0.2°、20.74°±0.2°、21.22°±0.2°、21.50°±0.2°、22.10°±0.2°、22.74°±0.2°、23.88°±0.2°、25.00°±0.2°、25.24°±0.2°、26.47°±0.2°、27.87°±0.2°、28.56°±0.2°、29.47°±0.2°、31.33°±0.2°、 32.92°±0.2°、34.08°±0.2°、36.27°±0.2°和52.06°±0.2°的衍射峰。

还在一些实施例中，本发明所述镁盐晶型A的X射线粉末衍射图谱与图3实质上相同。

一些实施例中，本发明所述钙盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为8.30°±0.2°、22.04°±0.2°、 24.08°±0.2°和34.10°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述钙盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.35°±0.2°、6.24°±0.2°、 8.30°±0.2°、10.93°±0.2°、12.45°±0.2°、14.35°±0.2°、18.01°±0.2°、20.45°±0.2°、22.04°±0.2°、24.08°±0.2°、28.79°±0.2°、34.10°±0.2°和47.14°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述钙盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.35°±0.2°、6.24°±0.2°、 8.30°±0.2°、10.93°±0.2°、12.45°±0.2°、12.72°±0.2°、14.35°±0.2°、16.40°±0.2°、17.18°±0.2°、18.01°±0.2°、18.60°±0.2°、19.11°±0.2°、19.82°±0.2°、20.45°±0.2°、22.04°±0.2°、22.83°±0.2°、23.55°±0.2°、 24.08°±0.2°、24.85°±0.2°、26.00°±0.2°、26.80°±0.2°、27.41°±0.2°、28.79°±0.2°、29.76°±0.2°、30.72°±0.2°、31.35°±0.2°、32.83°±0.2°、34.10°±0.2°、35.19°±0.2°、38.45°±0.2°、39.52°±0.2°、42.99°±0.2°、 45.68°±0.2°、47.13°±0.2°、50.80°±0.2°和54.36°±0.2°的衍射峰。

还在一些实施例中，本发明所述钙盐晶型A的X射线粉末衍射图谱与图4实质上相同。

一些实施例中，本发明所述氨基丁三醇盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为9.68°±0.2°、10.23°±0.2°、16.85°±0.2°、19.06°±0.2°和23.68°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述氨基丁三醇盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为6.04°±0.2°、6.86°±0.2°、9.68°±0.2°、10.23°±0.2°、12.04°±0.2°、14.48°±0.2°、15.91°±0.2°、16.85°±0.2°、19.06°±0.2°、 21.57°±0.2°、23.68°±0.2°、26.29°±0.2°和29.22°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述氨基丁三醇盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为6.04°±0.2°、6.86°±0.2°、8.52°±0.2°、9.68°±0.2°、10.23°±0.2°、12.04°±0.2°、12.60°±0.2°、13.70°±0.2°、14.48°±0.2°、 15.91°±0.2°、16.85°±0.2°、17.66°±0.2°、19.06°±0.2°、19.41°±0.2°、20.73°±0.2°、21.57°±0.2°、22.40°±0.2°、23.68°±0.2°、24.32°±0.2°、25.63°±0.2°、26.29°±0.2°、28.01°±0.2°、29.22°±0.2°、30.91°±0.2°、 32.59°±0.2°、33.64°±0.2°、35.27°±0.2°、37.83°±0.2°、38.59°±0.2°、39.62°±0.2°、41.38°±0.2°、42.48°±0.2°和45.77°±0.2°的衍射峰。

还在一些实施例中，本发明所述氨基丁三醇盐晶型A的X射线粉末衍射图谱与图5实质上相同。

一些实施例中，本发明所述氨基丁三醇盐晶型B的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.81°±0.2°、11.08°± 0.2°、11.57°±0.2°、17.83°±0.2°和18.80°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述氨基丁三醇盐晶型B的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.81°±0.2°、6.24°±0.2°、10.18°±0.2°、11.08°±0.2°、11.57°±0.2°、16.89°±0.2°、17.83°±0.2°、18.80°±0.2°、20.29°±0.2°、 22.08°±0.2°、22.96°±0.2°和27.58°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述氨基丁三醇盐晶型B的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.81°±0.2°、6.24°±0.2°、9.23°±0.2°、10.18°±0.2°、11.08°±0.2°、11.57°±0.2°、12.72°±0.2°、14.24°±0.2°、16.89°±0.2°、 17.83°±0.2°、18.80°±0.2°、19.45°±0.2°、20.29°±0.2°、22.08°±0.2°、22.96°±0.2°、24.29°±0.2°、25.46°±0.2°和27.58°±0.2°的衍射峰。

还在一些实施例中，本发明所述氨基丁三醇盐晶型B的X射线粉末衍射图谱与图6实质上相同。

一些实施例中，本发明所述氨基丁三醇盐晶型C的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为6.35°±0.2°、10.92°± 0.2°、11.44°±0.2°、18.03°±0.2°和18.73°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述氨基丁三醇盐晶型C的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.73°±0.2°、6.35°±0.2°、10.92°±0.2°、11.44°±0.2°、13.88°±0.2°、16.97°±0.2°、17.73°±0.2°、18.03°±0.2°、18.73°±0.2°、 20.52°±0.2°、22.57°±0.2°、25.30°±0.2°和27.29°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述氨基丁三醇盐晶型C的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.28°±0.2°、5.73°±0.2°、6.35°±0.2°、8.17°±0.2°、10.57°±0.2°、10.92°±0.2°、11.44°±0.2°、12.19°±0.2°、12.98°±0.2°、 13.88°±0.2°、14.15°±0.2°、14.83°±0.2°、15.94°±0.2°、16.54°±0.2°、16.97°±0.2°、17.73°±0.2°、18.03°±0.2°、18.73°±0.2°、19.43°±0.2°、19.65°±0.2°、20.52°±0.2°、20.89°±0.2°、21.83°±0.2°、22.57°±0.2°、 23.07°±0.2°、23.87°±0.2°、24.41°±0.2°、25.30°±0.2°、27.05°±0.2°、27.29°±0.2°、28.94°±0.2°、31.04°±0.2°、31.77°±0.2°、32.59°±0.2°、33.65°±0.2°、37.29°±0.2°、38.42°±0.2°、39.11°±0.2°、40.80°±0.2°、 42.04°±0.2°、44.48°±0.2°和47.26°±0.2°的衍射峰。

还在一些实施例中，本发明所述氨基丁三醇盐晶型C的X射线粉末衍射图谱与图7实质上相同。

一些实施例中，本发明所述氨基丁三醇盐晶型D的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.36°±0.2°、11.55°±0.2°、16.59°±0.2°和18.64°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述氨基丁三醇盐晶型D的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.36°±0.2°、 10.74°±0.2°、11.55°±0.2°、12.02°±0.2°、15.41°±0.2°、16.59°±0.2°、17.74°±0.2°、17.82°±0.2°、18.64°±0.2°、19.73°±0.2°、21.87°±0.2°和24.78°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述氨基丁三醇盐晶型D的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.36°±0.2°、7.08°±0.2°、9.81°±0.2°、10.74°±0.2°、10.97°±0.2°、11.55°±0.2°、12.02°±0.2°、12.77°±0.2°、14.15°±0.2°、 14.87°±0.2°、15.41°±0.2°、15.98°±0.2°、16.59°±0.2°、17.02°±0.2°、17.74°±0.2°、17.82°±0.2°、18.64°±0.2°、19.66°±0.2°、19.73°±0.2°、20.25°±0.2°、21.87°±0.2°、22.42°±0.2°、22.95°±0.2°、23.31°±0.2°、 24.13°±0.2°、24.78°±0.2°、26.07°±0.2°、26.39°±0.2°、27.13°±0.2°、27.68°±0.2°、28.39°±0.2°、28.84°±0.2°、29.68°±0.2°、30.47°±0.2°、31.06°±0.2°、31.78°±0.2°、32.64°±0.2°、33.51°±0.2°、34.16°±0.2°、 35.21°±0.2°、35.93°±0.2°、37.34°±0.2°、39.33°±0.2°、39.99°±0.2°、41.43°±0.2°和42.27°±0.2°的衍射峰。

还在一些实施例中，本发明所述氨基丁三醇盐晶型D的X射线粉末衍射图谱与图8实质上相同。

一些实施例中，本发明所述二乙氨基乙醇盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为10.43°±0.2°、 15.67°±0.2°、16.12°±0.2°、17.34°±0.2°和21.59°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述二乙氨基乙醇盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.22°±0.2°、 9.02°±0.2°、10.43°±0.2°、11.06°±0.2°、14.71°±0.2°、15.67°±0.2°、16.12°±0.2°、17.34°±0.2°、19.23°±0.2°、21.59°±0.2°、22.03°±0.2°、22.37°±0.2°和24.35°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述二乙氨基乙醇盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.22°±0.2°、 6.25°±0.2°、7.34°±0.2°、9.02°±0.2°、9.60°±0.2°、10.43°±0.2°、11.06°±0.2°、11.93°±0.2°、13.29°± 0.2°、14.39°±0.2°、14.71°±0.2°、15.67°±0.2°、16.12°±0.2°、16.72°±0.2°、17.34°±0.2°、18.28°±0.2°、 18.78°±0.2°、19.23°±0.2°、21.04°±0.2°、21.59°±0.2°、22.04°±0.2°、22.37°±0.2°、22.90°±0.2°、23.73°±0.2°、24.35°±0.2°、25.75°±0.2°、26.80°±0.2°、28.06°±0.2°、30.22°±0.2°、31.66°±0.2°和33.61°±0.2°的衍射峰。

还在一些实施例中，本发明所述二乙氨基乙醇盐晶型A的X射线粉末衍射图谱与图9实质上相同。

一些实施例中，本发明所述三乙醇胺盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为6.68°±0.2°、11.98°± 0.2°、13.39°±0.2°和20.16°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述三乙醇胺盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.74°±0.2°、6.68°± 0.2°、11.98°±0.2°、13.39°±0.2°、14.89°±0.2°、18.59°±0.2°、20.16°±0.2°、22.10°±0.2°、23.34°±0.2°、 25.29°±0.2°、26.96°±0.2°、29.06°±0.2°、29.62°±0.2°和30.70°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述三乙醇胺盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.74°±0.2°、6.68°± 0.2°、8.94°±0.2°、11.98°±0.2°、13.39°±0.2°、14.89°±0.2°、15.57°±0.2°、15.95°±0.2°、16.67°±0.2°、 17.63°±0.2°、18.59°±0.2°、19.36°±0.2°、20.16°±0.2°、20.72°±0.2°、21.66°±0.2°、22.10°±0.2°、23.34°±0.2°、24.01°±0.2°、25.29°±0.2°、26.96°±0.2°、27.93°±0.2°、29.06°±0.2°、29.62°±0.2°、30.70°±0.2°、 30.88°±0.2°、32.14°±0.2°、35.02°±0.2°、35.68°±0.2°、36.96°±0.2°、39.14°±0.2°、40.38°±0.2°和42.40°± 0.2°的衍射峰。

还在一些实施例中，本发明所述三乙醇胺盐晶型A的X射线粉末衍射图谱与图10实质上相同。

一些实施例中，本发明所述二乙醇胺盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为6.30°±0.2°、9.78°± 0.2°、15.58°±0.2°和22.70°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述二乙醇胺盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为6.30°±0.2°、9.78°± 0.2°、12.72°±0.2°、15.58°±0.2°、17.19°±0.2°、17.45°±0.2°、17.67°±0.2°、18.19°±0.2°、21.72°±0.2°、 22.70°±0.2°、23.99°±0.2°、27.74°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述二乙醇胺盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.56°±0.2°、6.30°± 0.2°、9.78°±0.2°、10.53°±0.2°、10.90°±0.2°、11.80°±0.2°、12.72°±0.2°、13.35°±0.2°、15.06°±0.2°、 15.58°±0.2°、16.63°±0.2°、17.19°±0.2°、17.45°±0.2°、17.67°±0.2°、18.19°±0.2°、19.54°±0.2°、20.09°±0.2°、20.67°±0.2°、21.25°±0.2°、21.72°±0.2°、22.70°±0.2°、23.99°±0.2°、24.36°±0.2°、25.24°±0.2°、 27.74°±0.2°、29.40°±0.2°、30.85°±0.2°、31.63°±0.2°、32.56°±0.2°、33.98°±0.2°、35.48°±0.2°、36.83°±0.2°、40.22°±0.2°的衍射峰。

还在一些实施例中，本发明所述二乙醇胺盐晶型A的X射线粉末衍射图谱与图11实质上相同。

一些实施例中，本发明所述乙醇胺盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.69°±0.2°、11.45°± 0.2°、15.69°±0.2°和20.54°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述乙醇胺盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.69°±0.2°、7.88°± 0.2°、11.45°±0.2°、15.69°±0.2°、17.47°±0.2°、18.15°±0.2°、20.54°±0.2°、22.45°±0.2°、23.07°±0.2°、 23.66°±0.2°、28.14°±0.2°和37.18°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述乙醇胺盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为3.79°±0.2°、5.69°± 0.2°、7.88°±0.2°、10.81°±0.2°、11.45°±0.2°、12.24°±0.2°、12.91°±0.2°、15.69°±0.2°、16.27°±0.2°、 17.19°±0.2°、17.47°±0.2°、18.15°±0.2°、19.02°±0.2°、19.93°±0.2°、20.54°±0.2°、21.70°±0.2°、22.45°±0.2°、23.07°±0.2°、23.66°±0.2°、24.81°±0.2°、25.83°±0.2°、28.14°±0.2°、28.97°±0.2°、33.30°±0.2°、 37.18°±0.2°、39.20°±0.2°、40.29°±0.2°、41.79°±0.2°、45.25°±0.2°、47.25°±0.2°、51.90°±0.2°和53.67°±0.2°的衍射峰。

还在一些实施例中，本发明所述乙醇胺盐晶型A的X射线粉末衍射图谱与图12实质上相同。

一些实施例中，本发明所述乙醇胺盐晶型B的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.68°±0.2°、12.25°± 0.2°、17.67°±0.2°和22.76°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述乙醇胺盐晶型B的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.68°±0.2°、6.17°± 0.2°、11.04°±0.2°、11.35°±0.2°、12.25°±0.2°、17.05°±0.2°、17.22°±0.2°、17.67°±0.2°、19.54°±0.2°、 20.78°±0.2°、22.76°±0.2°、23.27°±0.2°和25.73°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述乙醇胺盐晶型B的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.68°±0.2°、6.17°± 0.2°、7.41°±0.2°、9.50°±0.2°、11.04°±0.2°、11.35°±0.2°、11.69°±0.2°、12.25°±0.2°、13.39°±0.2°、 14.24°±0.2°、14.68°±0.2°、15.51°±0.2°、17.05°±0.2°、17.22°±0.2°、17.67°±0.2°、18.47°±0.2°、18.80°±0.2°、19.54°±0.2°、20.06°±0.2°、20.78°±0.2°、22.39°±0.2°、22.76°±0.2°、23.27°±0.2°、23.96°±0.2°、 25.73°±0.2°、27.54°±0.2°、28.54°±0.2°、31.58°±0.2°、33.60°±0.2°和38.84°±0.2°的衍射峰。

还在一些实施例中，本发明所述乙醇胺盐晶型B的X射线粉末衍射图谱与图13实质上相同。

一些实施例中，本发明所述乙二胺盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为8.12°±0.2°、9.15°± 0.2°、13.19°±0.2°和22.43°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所乙二胺盐晶型A述的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.45°±0.2°、8.12°± 0.2°、9.15°±0.2°、10.97°±0.2°、12.75°±0.2°、13.19°±0.2°、16.98°±0.2°、17.91°±0.2°、18.38°±0.2°、 21.29°±0.2°、22.43°±0.2°和31.85°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述乙二胺盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为4.26°±0.2°、5.45°± 0.2°、6.92°±0.2°、8.12°±0.2°、9.15°±0.2°、10.97°±0.2°、11.25°±0.2°、12.01°±0.2°、12.75°±0.2°、 13.19°±0.2°、14.50°±0.2°、15.12°±0.2°、16.31°±0.2°、16.98°±0.2°、17.91°±0.2°、18.38°±0.2°、18.87°±0.2°、19.64°±0.2°、21.29°±0.2°、21.88°±0.2°、22.43°±0.2°、23.20°±0.2°、23.77°±0.2°、25.70°±0.2°、 26.26°±0.2°、27.05°±0.2°、27.72°±0.2°、29.32°±0.2°、30.29°±0.2°、30.81°±0.2°、31.85°±0.2°、33.14°±0.2°、34.80°±0.2°、36.05°±0.2°、37.25°±0.2°、39.03°±0.2°、41.47°±0.2°、42.71°±0.2°、43.95°±0.2°和44.99°±0.2°的衍射峰。

还在一些实施例中，本发明所述乙二胺盐晶型A的X射线粉末衍射图谱与图14实质上相同。

一些实施例中，本发明所述乙二胺盐晶型B的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为4.63°±0.2°、9.24°±0.2°、 13.68°±0.2°和20.27°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述乙二胺盐晶型B的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为4.63°±0.2°、6.48°± 0.2°、9.24°±0.2°、11.14°±0.2°、13.68°±0.2°、16.36°±0.2°、17.38°±0.2°、17.93°±0.2°、19.76°±0.2°、 20.27°±0.2°、22.66°±0.2°、24.95°±0.2°和29.42°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述乙二胺盐晶型B的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为4.63°±0.2°、6.48°± 0.2°、6.89°±0.2°、9.24°±0.2°、9.80°±0.2°、10.34°±0.2°、11.14°±0.2°、11.61°±0.2°、12.58°±0.2°、 13.05°±0.2°、13.68°±0.2°、15.70°±0.2°、16.01°±0.2°、16.36°±0.2°、17.05°±0.2°、17.38°±0.2°、17.93°±0.2°、18.56°±0.2°、19.36°±0.2°、19.76°±0.2°、20.27°±0.2°、20.81°±0.2°、21.21°±0.2°、22.66°±0.2°、 23.21°±0.2°、24.34°±0.2°、24.95°±0.2°、25.65°±0.2°、26.69°±0.2°、27.42°±0.2°、28.31°±0.2°、29.42°±0.2°、31.66°±0.2°、32.95°±0.2°、33.95°±0.2°、35.79°±0.2°、36.40°±0.2°、37.65°±0.2°、38.86°±0.2°、 41.06°±0.2°、43.27°±0.2°和49.06°±0.2°的衍射峰。

还在一些实施例中，本发明所述乙二胺盐晶型B的X射线粉末衍射图谱与图15实质上相同。

一些实施例中，本发明所述乙二胺盐晶型C的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为8.05°±0.2°、12.07°± 0.2°、13.25°±0.2°和21.17°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所乙二胺盐晶型C述的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为4.04°±0.2°、5.91°± 0.2°、7.48°±0.2°、8.05°±0.2°、10.05°±0.2°、12.07°±0.2°、13.25°±0.2°、14.89°±0.2°、15.81°±0.2°、17.78°±0.2°、18.96°±0.2°和21.17°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述乙二胺盐晶型C的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为4.04°±0.2°、5.00°± 0.2°、5.91°±0.2°、7.48°±0.2°、8.05°±0.2°、9.04°±0.2°、9.43°±0.2°、10.05°±0.2°、11.29°±0.2°、12.07°±0.2°、12.69°±0.2°、13.25°±0.2°、14.89°±0.2°、15.15°±0.2°、15.81°±0.2°、16.10°±0.2°、16.68°±0.2°、 17.78°±0.2°、18.96°±0.2°、21.17°±0.2°、22.95°±0.2°、24.13°±0.2°、25.54°±0.2°、27.22°±0.2°和30.18°±0.2°的衍射峰。

还在一些实施例中，本发明所述乙二胺盐晶型C的X射线粉末衍射图谱与图16实质上相同。

一些实施例中，本发明所述乙二胺盐晶型D的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为6.39°±0.2°、16.84°± 0.2°、19.79°±0.2°和20.15°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述乙二胺盐晶型D的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为6.39°±0.2°、10.72°± 0.2°、13.75°±0.2°、16.26°±0.2°、16.84°±0.2°、18.43°±0.2°、19.79°±0.2°、20.15°±0.2°、21.75°±0.2°、 23.65°±0.2°、26.36°±0.2°和27.85°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述乙二胺盐晶型D的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.82°±0.2°、6.39°± 0.2°、8.08°±0.2°、9.66°±0.2°、10.72°±0.2°、11.78°±0.2°、12.91°±0.2°、13.75°±0.2°、14.58°±0.2°、 15.55°±0.2°、16.26°±0.2°、16.84°±0.2°、18.43°±0.2°、18.89°±0.2°、19.30°±0.2°、19.79°±0.2°、20.15°±0.2°、20.93°±0.2°、21.75°±0.2°、22.33°±0.2°、23.65°±0.2°、24.77°±0.2°、26.36°±0.2°、27.85°±0.2°、 29.33°±0.2°、31.17°±0.2°、32.68°±0.2°、40.42°±0.2°和47.64°±0.2°的衍射峰。

还在一些实施例中，本发明所述乙二胺盐晶型D的X射线粉末衍射图谱与图17实质上相同。

一些实施例中，本发明所述盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为7.24°±0.2°、14.59°±0.2°、 18.06°±0.2°和19.51°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.72°±0.2°、7.24°±0.2°、 10.86°±0.2°、11.24°±0.2°、12.60°±0.2°、14.59°±0.2°、15.77°±0.2°、18.06°±0.2°、19.51°±0.2°、19.97°±0.2°、21.27°±0.2°和26.77°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.72°±0.2°、7.24°±0.2°、10.15°±0.2°、10.86°±0.2°、11.24°±0.2°、12.60°±0.2°、12.98°±0.2°、14.02°±0.2°、14.59°±0.2°、15.00°±0.2°、15.77°±0.2°、16.70°±0.2°、17.64°±0.2°、18.06°±0.2°、19.15°±0.2°、19.51°±0.2°、19.97°±0.2°、 20.24°±0.2°、21.27°±0.2°、22.22°±0.2°、23.20°±0.2°、24.03°±0.2°、24.61°±0.2°、25.75°±0.2°、26.77°±0.2°、29.22°±0.2°、30.29°±0.2°、31.63°±0.2°、32.84°±0.2°和33.56°±0.2°的衍射峰。

还在一些实施例中，本发明所述盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱与图18实质上相同。

一些实施例中，本发明所述盐酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为6.71°±0.2°、7.52°±0.2°、 13.30°±0.2°和22.07°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述盐酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.22°±0.2°、6.71°±0.2°、 7.06°±0.2°、7.52°±0.2°、11.05°±0.2°、13.30°±0.2°、14.11°±0.2°、15.02°±0.2°、16.36°±0.2°、19.87°±0.2°、20.18°±0.2°和22.07°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述盐酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.22°±0.2°、6.71°±0.2°、 7.06°±0.2°、7.52°±0.2°、9.80°±0.2°、10.19°±0.2°、11.05°±0.2°、11.40°±0.2°、13.30°±0.2°、14.11°± 0.2°、15.02°±0.2°、15.94°±0.2°、16.36°±0.2°、17.25°±0.2°、17.76°±0.2°、18.96°±0.2°、19.87°±0.2°、 20.18°±0.2°、20.82°±0.2°、22.07°±0.2°、23.06°±0.2°、24.75°±0.2°、25.73°±0.2°、26.51°±0.2°、27.07°±0.2°、28.45°±0.2°、30.35°±0.2°、31.87°±0.2°、35.15°±0.2°、37.87°±0.2°和42.58°±0.2°的衍射峰。

还在一些实施例中，本发明所述盐酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱与图19实质上相同。

一些实施例中，本发明所述对甲基苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.74°±0.2°、 15.72°±0.2°、19.37°±0.2°和22.78°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述对甲基苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.74°±0.2°、 6.31°±0.2°、6.53°±0.2°、10.55°±0.2°、10.82°±0.2°、15.72°±0.2°、19.37°±0.2°、20.06°±0.2°、20.51°±0.2°、21.28°±0.2°、21.52°±0.2°、22.78°±0.2°和23.84°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述对甲基苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.74°±0.2°、 6.31°±0.2°、6.53°±0.2°、8.91°±0.2°、9.58°±0.2°、10.08°±0.2°、10.55°±0.2°、10.82°±0.2°、11.44°± 0.2°、12.47°±0.2°、12.90°±0.2°、13.37°±0.2°、13.65°±0.2°、14.13°±0.2°、15.72°±0.2°、16.12°±0.2°、 16.37°±0.2°、17.04°±0.2°、17.65°±0.2°、18.18°±0.2°、19.10°±0.2°、19.37°±0.2°、20.06°±0.2°、20.51°±0.2°、20.85°±0.2°、21.28°±0.2°、21.52°±0.2°、21.71°±0.2°、22.78°±0.2°、23.16°±0.2°、23.84°±0.2°、 24.66°±0.2°、25.13°±0.2°、25.45°±0.2°、25.99°±0.2°、26.90°±0.2°、27.57°±0.2°、28.14°±0.2°、29.10°±0.2°、29.85°±0.2°、30.23°±0.2°、30.87°±0.2°、31.68°±0.2°、32.89°±0.2°、33.81°±0.2°、34.90°±0.2°、 37.13°±0.2°、37.88°±0.2°、38.61°±0.2°、39.10°±0.2°、40.11°±0.2°、41.55°±0.2°、42.84°±0.2°、44.35°±0.2°、45.60°±0.2°、46.58°±0.2°、49.12°±0.2°和49.99°±0.2°的衍射峰。

还在一些实施例中，本发明所述对甲基苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱与图20实质上相同。

一些实施例中，本发明所述对甲基苯磺酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为10.73°±0.2°、16.67°±0.2°、19.76°±0.2°、20.61°±0.2°和21.32°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述对甲基苯磺酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.53°±0.2°、 6.40°±0.2°、10.73°±0.2°、15.89°±0.2°、16.67°±0.2°、17.00°±0.2°、17.93°±0.2°、19.76°±0.2°、20.61°±0.2°、21.32°±0.2°、21.68°±0.2°、25.89°±0.2°和28.94°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述对甲基苯磺酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.53°±0.2°、 6.40°±0.2°、6.53°±0.2°、7.90°±0.2°、8.87°±0.2°、9.43°±0.2°、10.73°±0.2°、11.42°±0.2°、12.65°±0.2°、 13.11°±0.2°、13.60°±0.2°、13.85°±0.2°、15.54°±0.2°、15.89°±0.2°、16.18°±0.2°、16.67°±0.2°、17.00°±0.2°、17.15°±0.2°、17.93°±0.2°、18.29°±0.2°、18.85°±0.2°、19.22°±0.2°、19.76°±0.2°、20.27°±0.2°、 20.61°±0.2°、21.32°±0.2°、21.68°±0.2°、22.31°±0.2°、22.74°±0.2°、23.29°±0.2°、24.57°±0.2°、25.10°±0.2°、25.38°±0.2°、25.89°±0.2°、26.19°±0.2°、26.85°±0.2°、28.03°±0.2°、28.62°±0.2°、28.94°±0.2°、 29.29°±0.2°、30.18°±0.2°、31.44°±0.2°、32.50°±0.2°、33.98°±0.2°、34.70°±0.2°、35.58°±0.2°、37.03°±0.2°、37.81°±0.2°、38.66°±0.2°、41.76°±0.2°和45.70°±0.2°的衍射峰。

还在一些实施例中，本发明所述对甲基苯磺酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱与图21实质上相同。

一些实施例中，本发明所述对甲基苯磺酸盐晶型C的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.41°±0.2°、9.46°±0.2°、10.14°±0.2°和21.79°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述对甲基苯磺酸盐晶型C的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.41°±0.2°、 9.46°±0.2°、10.14°±0.2°、12.70°±0.2°、13.63°±0.2°、16.73°±0.2°、18.26°±0.2°、19.79°±0.2°、20.36°±0.2°、21.79°±0.2°、22.00°±0.2°、22.42°±0.2°和26.93°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述对甲基苯磺酸盐晶型C的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.41°±0.2°、 7.28°±0.2°、9.46°±0.2°、10.14°±0.2°、10.78°±0.2°、11.80°±0.2°、12.13°±0.2°、12.70°±0.2°、13.24°±0.2°、13.63°±0.2°、14.48°±0.2°、14.80°±0.2°、15.62°±0.2°、16.21°±0.2°、16.73°±0.2°、17.67°±0.2°、 18.26°±0.2°、18.45°±0.2°、18.98°±0.2°、19.79°±0.2°、20.36°±0.2°、21.25°±0.2°、21.79°±0.2°、22.00°±0.2°、22.42°±0.2°、23.14°±0.2°、23.87°±0.2°、24.33°±0.2°、25.61°±0.2°、26.93°±0.2°、27.59°±0.2°、 28.56°±0.2°、29.67°±0.2°、30.78°±0.2°、31.30°±0.2°、32.30°±0.2°、37.56°±0.2°、41.14°±0.2°和44.66°±0.2°的衍射峰。

还在一些实施例中，本发明所述对甲基苯磺酸盐晶型C的X射线粉末衍射图谱与图22实质上相同。

一些实施例中，本发明所述苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.33°±0.2°、9.99°±0.2°、 15.07°±0.2°、20.07°±0.2°和20.31°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.33°±0.2°、9.99°±0.2°、11.22°±0.2°、12.29°±0.2°、14.91°±0.2°、15.07°±0.2°、15.73°±0.2°、20.07°±0.2°、20.31°±0.2°、 23.15°±0.2°、24.21°±0.2°、27.28°±0.2°和34.57°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.33°±0.2°、7.31°± 0.2°、9.34°±0.2°、9.99°±0.2°、10.66°±0.2°、11.22°±0.2°、11.81°±0.2°、12.29°±0.2°、13.57°±0.2°、 14.44°±0.2°、14.91°±0.2°、15.07°±0.2°、15.73°±0.2°、15.99°±0.2°、16.85°±0.2°、17.84°±0.2°、18.29°±0.2°、18.54°±0.2°、18.98°±0.2°、19.45°±0.2°、20.07°±0.2°、20.31°±0.2°、21.34°±0.2°、22.18°±0.2°、 22.47°±0.2°、22.69°±0.2°、23.15°±0.2°、23.43°±0.2°、24.21°±0.2°、24.76°±0.2°、25.14°±0.2°、25.81°±0.2°、26.38°±0.2°、26.99°±0.2°、27.28°±0.2°、27.95°±0.2°、29.05°±0.2°、30.09°±0.2°、30.49°±0.2°、 31.11°±0.2°、31.78°±0.2°、33.22°±0.2°、34.57°±0.2°、35.12°±0.2°、36.34°±0.2°、37.97°±0.2°、39.18°±0.2°、41.21°±0.2°、44.46°±0.2°和46.51°±0.2°的衍射峰。

还在一些实施例中，本发明所述苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱与图23实质上相同。

一些实施例中，本发明所述苯磺酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.29°±0.2°、9.49°±0.2°、 19.80°±0.2°和21.02°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述苯磺酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.29°±0.2°、9.49°± 0.2°、10.65°±0.2°、14.87°±0.2°、16.14°±0.2°、18.39°±0.2°、19.12°±0.2°、19.80°±0.2°、21.02°±0.2°、 23.38°±0.2°、23.75°±0.2°、24.20°±0.2°和26.38°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述苯磺酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.29°±0.2°、5.85°± 0.2°、7.42°±0.2°、9.49°±0.2°、10.65°±0.2°、11.81°±0.2°、13.19°±0.2°、13.87°±0.2°、14.13°±0.2°、 14.87°±0.2°、16.14°±0.2°、16.47°±0.2°、16.89°±0.2°、17.49°±0.2°、18.39°±0.2°、18.88°±0.2°、19.12°±0.2°、19.80°±0.2°、20.10°±0.2°、21.02°±0.2°、21.39°±0.2°、21.87°±0.2°、22.36°±0.2°、22.79°±0.2°、 22.93°±0.2°、23.38°±0.2°、23.75°±0.2°、24.20°±0.2°、25.08°±0.2°、25.51°±0.2°、26.39°±0.2°、27.84°±0.2°、28.26°±0.2°、28.44°±0.2°、28.77°±0.2°、29.07°±0.2°、29.59°±0.2°、29.92°±0.2°、30.22°±0.2°、 30.87°±0.2°、31.36°±0.2°、32.33°±0.2°、33.10°±0.2°、33.93°±0.2°、35.29°±0.2°、36.63°±0.2°、37.16°±0.2°、38.66°±0.2°、39.31°±0.2°、39.83°±0.2°、40.84°±0.2°、44.73°±0.2°、46.55°±0.2°和47.70°±0.2°的衍射峰。

还在一些实施例中，本发明所述苯磺酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱与图24实质上相同。

一些实施例中，本发明所述硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.36°±0.2°、15.32°±0.2°、 19.95°±0.2°和22.11°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.36°±0.2°、6.58°±0.2°、 12.75°±0.2°、15.32°±0.2°、15.73°±0.2°、18.20°±0.2°、19.52°±0.2°、19.95°±0.2°、21.00°±0.2°、22.11°±0.2°、22.64°±0.2°、24.16°±0.2°和28.99°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为4.92°±0.2°、5.36°±0.2°、 6.58°±0.2°、9.58°±0.2°、10.43°±0.2°、10.77°±0.2°、11.42°±0.2°、12.00°±0.2°、12.75°±0.2°、13.31°±0.2°、13.95°±0.2°、14.29°±0.2°、14.74°±0.2°、15.32°±0.2°、15.73°±0.2°、16.03°±0.2°、16.38°±0.2°、 17.05°±0.2°、17.67°±0.2°、18.20°±0.2°、18.69°±0.2°、19.07°±0.2°、19.52°±0.2°、19.95°±0.2°、21.00°±0.2°、21.68°±0.2°、22.11°±0.2°、22.38°±0.2°、22.64°±0.2°、22.91°±0.2°、23.54°±0.2°、24.16°±0.2°、 24.88°±0.2°、25.38°±0.2°、25.82°±0.2°、26.40°±0.2°、27.10°±0.2°、27.96°±0.2°、28.99°±0.2°、30.06°±0.2°、30.97°±0.2°、31.59°±0.2°、32.73°±0.2°、35.63°±0.2°、37.86°±0.2°、38.83°±0.2°、41.45°±0.2°、 43.73°±0.2°、45.62°±0.2°和46.23°±0.2°的衍射峰。

还在一些实施例中，本发明所述硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱与图25实质上相同。

一些实施例中，本发明所述硫酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为3.90°±0.2°、7.79°±0.2°、 22.92°±0.2°和27.38°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述硫酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为3.90°±0.2°、7.79°±0.2°、10.30°±0.2°、15.22°±0.2°、16.49°±0.2°、20.63°±0.2°、22.92°±0.2°、24.45°±0.2°、27.38°±0.2°、29.39°±0.2°、31.32°±0.2°和56.44°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述硫酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为3.90°±0.2°、7.79°±0.2°、 10.30°±0.2°、15.22°±0.2°、16.49°±0.2°、18.31°±0.2°、19.52°±0.2°、20.63°±0.2°、22.92°±0.2°、24.45°±0.2°、25.62°±0.2°、27.38°±0.2°、29.39°±0.2°、31.32°±0.2°和56.44°±0.2°的衍射峰。

还在一些实施例中，本发明所述硫酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱与图26实质上相同。

一些实施例中，本发明所述钾盐晶型B的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.87°±0.2°、10.00°±0.2°、 17.62°±0.2°和20.65°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述钾盐晶型B的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.87°±0.2°、7.53°±0.2°、 10.00°±0.2°、11.75°±0.2°、13.32°±0.2°、16.99°±0.2°、17.62°±0.2°、20.65°±0.2°、22.56°±0.2°、23.79°±0.2°、24.03°±0.2°、30.53°±0.2°和32.89°±0.2°的衍射峰。

另一些实施例中，本发明所述钾盐晶型B的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为3.38°±0.2°、5.87°±0.2°、 6.68°±0.2°、7.53°±0.2°、10.00°±0.2°、11.28°±0.2°、11.75°±0.2°、12.98°±0.2°、13.32°±0.2°、15.07°±0.2°、16.06°±0.2°、16.68°±0.2°、16.99°±0.2°、17.62°±0.2°、18.91°±0.2°、19.20°±0.2°、20.26°±0.2°、 20.65°±0.2°、21.77°±0.2°、22.56°±0.2°、23.29°±0.2°、23.79°±0.2°、24.03°±0.2°、24.74°±0.2°、25.13°±0.2°、25.80°±0.2°、26.78°±0.2°、27.34°±0.2°、27.75°±0.2°、28.28°±0.2°、28.73°±0.2°、29.13°±0.2°、 29.39°±0.2°、30.53°±0.2°、31.34°±0.2°、32.35°±0.2°、32.89°±0.2°、34.34°±0.2°、35.19°±0.2°、35.75°±0.2°、36.21°±0.2°、38.19°±0.2°、39.37°±0.2°、40.93°±0.2°、41.80°±0.2°、42.93°±0.2°、44.17°±0.2°、 44.75°±0.2°、46.04°±0.2°、47.43°±0.2°、49.32°±0.2°、50.29°±0.2°、52.53°±0.2°和54.08°±0.2°的衍射峰。

还在一些实施例中，本发明所述钾盐晶型B的X射线粉末衍射图谱与图27实质上相同。

另一方面，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物含有本发明所述的式(I)所示化合物的盐及药学上可接受的辅料。

一些实施例中，本发明所述的药物组合物，其进一步地包含其他的抗HCV的药物；其中所述抗其它的HCV的药物为干扰素、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、用于沉默或下调HCV正链RNA基因组的干扰RNA、用于沉默或下调HCV正链RNA基因组的反义 RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、利托那韦、巴维昔单抗(Bavituximab)、 Civacir^TM、波普瑞韦(boceprevir)、替拉瑞韦(telaprevir)、索非布韦(sofosbuvir)、雷迪帕韦(ledipasvir)、达卡他韦(daclatasvir)、丹诺普韦(danoprevir)、西鲁瑞韦(ciluprevir)、那拉匹韦(narlaprevir)、deleobuvir(BI-207127)、 dasabuvir(ABT-333)、beclabuvir(BMS-791325)、elbasvir(MK-8742)、ombitasvir(ABT-267)、neceprevir (ACH-2684)、tegobuvir(GS-9190)、grazoprevir(MK-5172)、sovaprevir(ACH-1625)、samatasvir(IDX-719)、veruprevir(ABT-450)、埃罗替尼(erlotinib)、simeprevir(TMC-435)、asunaprevir(BMS-650032)、vaniprevir (MK-7009)、faldaprevir(BI-2013335)、VX-135、CIGB-230、furaprevir(TG-2349)、pibrentasvir(ABT-530)、 glecaprevir(ABT-493)、uprifosbuvir(IDX-21437)、radalbuvir(GS-9669)、JHJ-56914845、vedroprevir(GS-9451)、 BZF-961、GS-9256、ANA975、EDP239、ravidasvir hydrochloride(PPI-668)、velpatasvir(GS-5816)、MK-8325、 GSK-2336805、PPI-461、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、 IDX-316、modithromycin(EP-013420)、VBY-376、TMC-649128、mericitabine(R-7128)、INX-189、IDX-184、 IDX102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、nesbuvir(HCV-796)、nesbuvir(HCV-371)、 VCH-916、lomibuvir(VCH-222)、setrobuvir(ANA-598)、MK-3281、ABT-072、filibuvir(PF-00868554)、 A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC-647055或其组合；其中所述干扰素为干扰素α-2b、聚乙二醇化的干扰素α、干扰素α-2a、聚乙二醇化的干扰素α-2a、复合α-干扰素、干扰素γ中的一种或其组合。

一些实施例中，本发明所述的药物组合物，其进一步地包含至少一种HCV抑制剂，其中所述HCV 抑制剂用于抑制HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋白功能；其中所述HCV复制过程选自HCV进入、脱壳、翻译、复制、组装和释放的过程的至少之一；所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、 NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)的至少之一。

另一方面，本发明涉及式(I)所示化合物的盐或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制HCV复制和/或抑制HCV病毒蛋白功能，其中所述HCV复制过程选自HCV进入、脱壳、翻译、复制、组装和释放的HCV的过程的至少之一；所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、 NS4B、NS5A、NS5B以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶 (IMPDH)的至少之一。

另一方面，本发明涉及式(I)所示化合物的盐或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者的HCV感染或丙型肝炎疾病。

术语定义

术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

除非另有说明，本发明使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的具有相同含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。尽管在本发明的实践或者测试中可以使用与本发明所述相似或者相同的任何方法和物质，但是本发明中描述的是优选的方法、设备和物质。

本发明中“室温”指的是温度由大约10℃到大约40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由大约20℃到大约30℃；在另一些实施例中，“室温”指的是温度由大约25℃到大约30℃；在又一些实施例中，“室温”指的是10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃等等。

本发明使用的术语“药学上可接受”是指从毒理学观点来看可接受用于制药应用且不会与活性成分发生不利的相互作用的物质。

本文所用术语“约”具有常规含义。在一些实施方案中，当与数值相关时，可理解为数值±10％、或±5％、或±2％、或±1％、或±0.5％、或±0.1％。在其他实施方案中，省略词语“约”以表明精确值。

“溶剂”是指一种物质(典型地是一种液体)，该物质能够完全地或部分地溶解另一种物质(典型地是一种固体)。用于本发明实施的溶剂包括但并不限于：水、乙酸、乙醚、异丙醚、石油醚、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、乙酸正丁酯、甲基叔丁基醚(MTBE)、正庚烷、体积比为 10:90～90:10的乙醇和水的混合溶剂、丙酮、甲基异丁基甲酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、乙二醇、正丁醇、叔丁醇、仲丁醇、N,N-二甲基乙酰胺、 N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、正己烷、环己烷、正庚烷、体积比为1:5～5:1的正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂、异丙醇、甲醇、丁酮、l-甲基-2-吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、正丙醇、异丙醇、 2-丙酮、4-甲基-2戊酮、吡啶、四氢呋喃、甲乙酮、甲苯、二甲苯、异丙苯或它们的混合物等等。

“溶剂化物”是指在表面、在晶格中或者在表面上和在晶格中具有溶剂，所述溶剂可以是水、乙酸、乙醚、异丙醚、石油醚、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、乙酸正丁酯、甲基叔丁基醚(MTBE)、正庚烷、体积比为10:90～90:10的乙醇和水的混合溶剂、丙酮、甲基异丁基甲酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、乙二醇、正丁醇、叔丁醇、仲丁醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、正己烷、环己烷、正庚烷、体积比为1:5～5:1的正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂、异丙醇、甲醇、丁酮、l-甲基-2-吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、正丙醇、异丙醇、2-丙酮、4-甲基-2戊酮、吡啶、四氢呋喃、甲乙酮、甲苯、二甲苯、异丙苯或它们的混合物等等。溶剂化物的一个具体例子是水合物，其中在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中的溶剂是水。在物质的表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中，水合物可以具有或者不具有除了水以外的其它溶剂。

晶型或无定形可以通过多种技术手段进行鉴别，例如X射线粉末衍射(XRPD)、红外吸收光谱法(IR)、熔点法、差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)、核磁共振法、拉曼光谱、X射线单晶衍射、溶解量热法、扫描电子显微镜(SEM)、定量分析、溶解度和溶解速度等等。

在本发明中，所述化合物的盐中可以含有溶剂，在一些情况下，化合物的盐中所含的溶剂有助于结晶形式的内部稳定性，常见的溶剂包括水、乙酸、乙醚、异丙醚、石油醚、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯、乙酸正丁酯、甲基叔丁基醚(MTBE)、正庚烷、体积比为10:90～90:10的乙醇和水的混合溶剂、丙酮、甲基异丁基甲酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4- 二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、乙二醇、正丁醇、叔丁醇、仲丁醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、正己烷、环己烷、正庚烷、体积比为1:5～5:1的正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂、异丙醇、甲醇、丁酮、l-甲基-2-吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、正丙醇、异丙醇、2-丙酮、4-甲基-2 戊酮、吡啶、四氢呋喃、甲乙酮、甲苯、二甲苯、异丙苯或它们的混合物等。含有一定量水或其他溶剂的晶型只要具有本发明所述的晶型的任一特征，均应认为包含在本发明的范围内。

X射线粉末衍射(XRPD)可检测晶型的变化、结晶度、晶构状态等信息，是鉴别晶型的常用手段。

XRPD图谱的峰位置主要取决于晶型的结构，对实验细节相对不敏感，而其相对峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素。因此，在一些实施方案中，本发明的晶型的特征在于具有某些峰位置的 XRPD图，其基本上如本发明附图中提供的XRPD图所示。同时，XRPD图谱的2θ的量度可以有实验误差，根据本试验所用仪器状况，衍射峰存在±0.1°、±0.2°、±0.3°、±0.4°或±0.5°的误差容限；在一些实施方案中衍射峰存在±0.2°的误差容限。

差示扫描量热(DSC)是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物(常用α-Al₂O₃) 之间的能量差随温度变化的一种技术。DSC曲线的熔融峰高/吸热峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施方案中，本发明所述晶型的特征在于具有特征峰位置的DSC图谱，其基本上如本发明附图中提供的DSC图谱所示。同时，DSC图谱可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，DSC图谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，熔融峰存在±1℃、±2℃、±3℃、±4℃或±5℃的误差容限。在一些实施方案中熔融峰存在±3℃的误差容限。

差示扫描量热(DSC)还可用于检测分析晶型是否有转晶或混晶现象。

化学组成相同的固体，在不同的热力学条件下，常会形成晶体结构不同的同质异构体，或称为变体，这种现象称为同质多晶或同质多相现象。当温度和压力条件变化时，变体之间会发生相互转变，此现象称为晶型转变。由于晶型转变，晶体的力学、电学、磁学等性能会发生巨大的变化。当晶型转变的温度在可测范围内时，在差示扫描量热(DSC)图上可观察到这一转变过程，其特征在于，DSC图具有反映这一转变过程的放热峰，同时具有两个或多个吸热峰，分别为转变前后的不同晶型的特征吸热峰。

热重分析(TGA)是在程序控制下，测定物质的质量随温度变化的一种技术，适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的情况。TGA曲线显示的质量变化取决于样品制备和仪器等许多因素；不同仪器以及不同样品之间，TGA检测的质量变化略有差别。根据本试验所用的仪器状况，质量变化存在±0.1％的误差容限。

在本发明的上下文中，X射线粉末衍射图中的2θ值均以度(°)为单位。

术语“与图实质上相同”或“基本上如图所示”是指X射线粉末衍射图或DSC图或拉曼光谱图或红外光谱图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在其图中。

当提及谱图或/和出现在图中的数据时，“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征。

“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型，即晶型的纯度至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。

“相对强度”是指X射线粉末衍射图(XRPD)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。

术语“2θ数值”或“2θ”是指基于X射线衍射实验的实验装置的以度计的峰位置且是衍射图谱的常见横坐标单位。所述试验设置要求如果在入射光束与某一晶面形成角θ(θ)时反射被衍射，则以角2θ(2θ)记录反射的光束。应理解，本文所提及具体多晶型的具体2θ数值意欲指使用本文所述的X-射线衍射实验条件测量的2θ数值(以度计)。举例而言，如本文所述，使用辐射源(Cu，kα，

1.540598；

1.544426；Kα2/Kα1强度比例：0.50)。

在本发明的上下文中，当使用或者无论是否使用“大约”或“约”等字眼时，表示在给定的值或范围的10％以内，适当地在5％以内，特别是在1％以内。或者，对于本领域普通技术人员而言，术语“大约”或“约”表示在平均值的可接受的标准误差范围内。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/–1％，N+/–2％， N+/–3％，N+/–5％，N+/–7％，N+/–8％或N+/–10％值以内的数字会被明确地公开，其中“+/–”是指加或减。

除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。

除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。同位素富集的化合物具有本发明给出的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、¹⁸F、³¹P、³²P、³⁵S、³⁶Cl和¹²⁵I。

另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如³H、¹⁴C和¹⁸F的化合物，或者其中存在非放射性同位素，如²H和¹³C的化合物。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用¹⁴C)、反应动力学研究(使用例如²H或³H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。¹⁸F富集的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的式(I)所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。

此外，较重同位素特别是氘(即，²H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看作式(I)所示化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D₂O、丙酮-d₆、DMSO-d₆的那些溶剂化物。

本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,NewYork；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",JohnWiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映异构体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、 L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(–)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号， (–)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。 50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。

本发明式(I)所示化合物的盐或所述的药物组合物适用于治疗患有HCV感染或患有HCV感染相关病症的哺乳动物(尤其是人)的方法，所述方法包括给予需要治疗的哺乳动物式(I)所示化合物的盐。

本发明式(I)所示化合物的盐的药物组合物、制剂和给药

像本发明所描述的，本发明药物组合物包含任何一种本发明的式(I)所示化合物的盐，进一步包含药学上可接受的辅料，比如载体、稀释剂、填充剂、粘合剂、矫味剂或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散剂或悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂或润滑剂等，适合于特定的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21stedition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,andEncyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的辅料可应用于药学上可接受的药物组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的辅料与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的药物组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。

可作为药学上可接受辅料的物质包括，但并不限于，离子交换剂；铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣衣料；甜味剂；调味剂；香料；防腐剂和抗氧化剂。

所述药物组合物进一步包含抗HCV的药物。所述抗HCV的药物可以为任何已知的不同于本发明式(I) 所示化合物的盐的其他用于抗HCV的药物。例如，可以为干扰素、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素 12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、用于沉默或下调HCV正链RNA基因组的干扰RNA、用于沉默或下调HCV正链RNA基因组的反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、利托那韦、巴维昔单抗(Bavituximab)、Civacir^TM、波普瑞韦(boceprevir)、替拉瑞韦(telaprevir)、索非布韦(sofosbuvir)、雷迪帕韦(ledipasvir)、达卡他韦(daclatasvir)、丹诺普韦(danoprevir)、西鲁瑞韦(ciluprevir)、那拉匹韦(narlaprevir)、deleobuvir(BI-207127)、dasabuvir(ABT-333)、beclabuvir(BMS-791325)、elbasvir (MK-8742)、ombitasvir(ABT-267)、neceprevir(ACH-2684)、tegobuvir(GS-9190)、grazoprevir(MK-5172)、 sovaprevir(ACH-1625)、samatasvir(IDX-719)、veruprevir(ABT-450)、埃罗替尼(erlotinib)、simeprevir (TMC-435)、asunaprevir(BMS-650032)、vaniprevir(MK-7009)、faldaprevir(BI-2013335)、VX-135、CIGB-230、 furaprevir(TG-2349)、pibrentasvir(ABT-530)、glecaprevir(ABT-493)、uprifosbuvir(IDX-21437)、radalbuvir (GS-9669)、JHJ-56914845、vedroprevir(GS-9451)、BZF-961、GS-9256、ANA975、EDP239、ravidasvir hydrochloride(PPI-668)、velpatasvir(GS-5816)、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、ACH-1095、VX-985、 IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、modithromycin(EP-013420)、 VBY-376、TMC-649128、mericitabine(R-7128)、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、 PSI-938、PSI-879、nesbuvir(HCV-796)、nesbuvir(HCV-371)、VCH-916、lomibuvir(VCH-222)、setrobuvir (ANA-598)、MK-3281、ABT-072、filibuvir(PF-00868554)、deleobuvir(BI-207127)、A-837093、JKT-109、 Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC-647055或其组合；其中所述干扰素为干扰素α-2b、聚乙二醇化的干扰素α、干扰素α-2a、聚乙二醇化的干扰素α-2a、复合α-干扰素、干扰素γ或其组合。其中，所述沉默或下调HCV正链RNA基因组的干扰RNA为特异性靶向HCV正链RNA基因组的RNA，其通过RNA 干扰对HCV正链RNA(即信使RNA)进行降解，为转录水平后调控HCV正链RNA基因组的表达；所述沉默或下调HCV正链RNA基因组的反义RNA为特异性通过互补配对特异性结合HCV正链RNA的 RNA，其一方面通过与HCV正链RNA结合形成空间位阻效应，阻止核糖体与HCV正链RNA结合，另一方面与HCV正链RNA结合后激活内源性RNA酶或核酶，进而降解HCV正链RNA，实现沉默或下调 HCV正链RNA基因组。所述药物组合物，进一步包含至少一种HCV抑制剂，所述HCV抑制剂用于抑制 HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋白的功能；所述HCV复制过程包括HCV进入、HCV脱壳、HCV翻译、HCV复制、HCV组装和HCV释放过程的至少之一；所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、 NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B，以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)的至少之一。

所述药物组合物，进一步包含至少一种HCV抑制剂，所述HCV抑制剂用于抑制HCV复制过程和/ 或抑制HCV病毒蛋白的功能；所述HCV复制过程包括HCV进入、HCV脱壳、HCV翻译、HCV复制、HCV组装和HCV释放；所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B，以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。

当可用于治疗时，治疗有效量的本发明式(I)所示化合物的盐，可作为未加工的化学药品给予，还可作为药物组合物的活性成分提供。因此，本发明内容还提供药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的本发明式(I)所示化合物的盐，和/或一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本文所使用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有意义的患者益处(例如病毒负荷减少)的各活性组分的总量。当使用单独的活性成分单独给药时，该术语仅指该成分。当组合应用时，该术语则是指不论组合，依次或同时给药时，都引起治疗效果的活性成分的组合量。从与制剂其他成分相容以及对其接受者无害的意义上来讲，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的。根据本发明内容的另一方面，还提供用于制备药物制剂的方法，该方法包括将本发明晶型化合物与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混匀。本发明所使用的术语“药学上可接受的”是指这样的化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。

药物制剂可呈单位剂型，每个单位剂量含有预定量的活性成分。本发明式(I)所示化合物的盐的剂量水平介于约0.01毫克/千克(mg/kg)体重/天和约250毫克/千克体重/天之间，优选介于约0.05mg/kg体重/天和约100mg/kg体重/天之间，常常以单一疗法用于预防或治疗HCV介导的疾病。通常可按每天约1至约 5次或者作为连续输注给予本发明内容的药物组合物。这类给药法可用作长期或短期疗法。与载体材料混合以制备单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的疾病、疾病的严重程度、给药时间、给药途径、所用化合物的排泄速率、治疗时间和患者年龄、性别、体重和情况而改变。优选的单位剂型是含有本文上述活性成分的日剂量或分剂量或其适宜分数的单位剂型。可用显然低于化合物最佳剂量的小剂量开始治疗。此后，以较小的增量来加大剂量直到在这种情况下达到最佳效果。一般而言，最理想地给予化合物的浓度水平是通常可在抗病毒方面提供有效结果而又不至于引起任何有害或有毒的副作用。

当本发明内容的组合物包含本发明式(I)所示化合物的盐和一种或多种其他治疗药物或预防药物的组合时，式(I)所示化合物的盐和另外的药物的剂量水平通常在单一疗法方案中，占正常给药剂量的约 10-150％，更优选占正常给药剂量的约10-80％。药物制剂适于通过任何合适的途径给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内或者真皮下注射或输注)途径。可按药剂学领域的任何已知方法制备这类制剂，例如通过将活性成分与载体或赋形剂混合。优选口服给药或注射给药。

适于口服给药的药物制剂按独立的单位提供，例如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫制剂或起泡制剂(whip)；或水包油乳液剂或油包水乳液剂。

举例来说，对于以片剂或胶囊剂形式的口服给药，活性药物组分可与药学上可接受的口服无毒惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)相混合。通过将化合物粉碎成合适的微细尺寸，并与被同样粉碎的药用载体(例如淀粉或甘露醇等可食用的糖类)混匀来制备散剂。还可存在矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。

通过制备如上所述的粉状混合物，并装填到成形的明胶壳内，来制备胶囊剂。在装填操作之前，可将助流剂和润滑剂(例如胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固态聚乙二醇)加到粉状混合物中。还可加入当服下胶囊剂时将改进药物可利用性的崩解剂或增溶剂(例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠)。

此外需要或必需时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(例如阿拉伯树胶、西黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但并不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。例如，通过制成粉状混合物，制粒或预压片，加入润滑剂和崩解剂，压制成片，从而制成片剂。将适当粉碎的化合物与如上述所述的稀释剂或基料、任选与粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻止剂(例如石蜡)、吸收加速剂(如季盐) 和/或吸收剂(例如皂土、高岭土或磷酸二钙)混合，来制备粉状混合物。可用粘合剂(例如糖浆、淀粉浆、阿拉伯胶浆(acadiamucilage)或纤维素材料或聚合材料溶液)润湿后加压过筛，将粉状混合物制粒。制粒的一个替代方法是，可将粉状混合物通过压片机，结果是将形成不佳的团块再击碎制成颗粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐，滑石粉或矿物油使颗粒润滑以防止粘到压片机的冲模上。然后将经润滑的混合物压制成片。本发明内容的化合物还可与自由流动的惰性载体混合，无需通过制粒或预压片步骤便可压制成片。可提供透明或不透明的由虫胶密封衣、糖衣或聚合材料衣和蜡质抛光衣(polish coating of wax)组成的保护性包衣材料。可将染料加到这些包衣材料中以区分不同的单位剂量。

口服液体制剂例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以剂量单位形式制备。糖浆剂可通过将化合物溶于适当调味的水溶液中来制备，而酏剂可通过使用无毒溶媒来制备。还可加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其他人造甜味剂)等。

如果适当的话，可将用于口服给药的剂量单位制剂微胶囊化。也可将制剂制成延时或持续释放，例如通过包衣或包埋在聚合物、蜡等微粒材料中。

本发明式(I)所示化合物的盐或其组合物还可以脂质体递药系统给予，例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可由多种磷脂(例如胆固醇、十八烷基胺或磷脂酰胆碱)构成。

本发明式(I)所示化合物的盐或其组合物也可通过使用单克隆抗体作为单独的载体(化合物分子与之偶联)递药。化合物也可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，化合物可与一类生物可降解的聚合物偶联，用于达到药物的控释，这类聚合物例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联共聚物或两亲性嵌段共聚物。

适于经皮给药的药物制剂可作为离散的贴剂(discrete patch)以在长时间内保持与接受者表皮密切接触。例如，活性成分可由通过离子导入贴剂递药，通常可参见Pharmaceutical Research 1986,3(6),318。

适于局部给药的药物制剂可制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂、油制剂或透皮贴剂。

适于直肠给药的药物制剂可作为栓剂或作为灌肠剂提供。

适于经鼻给药的药物制剂(其中载体为固体)包括粒径为例如20-500微米范围的粗粉剂，通过以鼻吸方式给药，即通过鼻通道从接近鼻子的粗粉剂容器中快速吸入。其中载体为液体、适于作为鼻腔喷雾剂或滴鼻剂给药的合适制剂包括活性成分的水性溶液剂或油性溶液剂。

适于通过吸入给药的药物制剂包括微细粒子粉剂(dust)或细雾剂(mist)，可用不同类型计量的剂量压缩气溶胶、雾化吸入器、吹入器或其他适宜递送气溶胶喷雾剂的装置中制备。

适于阴道给药的药物制剂可以阴道栓、阴道塞、乳膏剂、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂提供。

适于胃肠外给药的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液剂及水性和非水性无菌混悬剂，水性和非水性无菌注射溶液剂可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使所述制剂与待接受者血液等渗的溶质，水性和非水性无菌混悬剂可包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以单位剂量或多剂量容器提供，例如密封的小瓶，并可保存在冷冻干燥(冻干)条件下，只需在临用前加入无菌液体载体，例如注射用水。临用时配置的注射溶液剂和混悬剂可由无菌粉针剂、颗粒剂和片剂制备。

应当了解的是，除了以上特别提到的成分以外，制剂还包括与所述制剂类型有关的本领域常用的其它成分，例如适于口服给药的这类制剂可包括矫味剂。

本发明的盐和药物组合物的用途

本发明提供了本发明式(I)所示化合物的盐或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物可以用于抑制HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋白的功能；所述HCV复制过程包括HCV进入、HCV脱壳、HCV 翻译、HCV复制、HCV组装和HCV释放过程的至少之一；所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、 NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)的至少之一。本发明所述任一化合物或药物组合物可以用于治疗丙型肝炎病毒(HCV) 感染或丙型肝炎疾病，特别地，其对HCVNS3/4A蛋白有很好的抑制作用。

包含本发明式(I)所示化合物的盐或药物组合物给药的治疗方法，进一步包括对患者给与其他抗HCV 药物，由此，可以将本发明的式(I)所示化合物的盐或药物组合物与其他抗HCV药物进行联合治疗，其中所述的其他抗HCV的药物为干扰素、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性 T细胞应答的化合物、用于沉默或下调HCV正链RNA基因组的干扰RNA、用于沉默或下调HCV正链 RNA基因组的反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、利托那韦、巴维昔单抗(Bavituximab)、Civacir^TM、波普瑞韦(boceprevir)、替拉瑞韦(telaprevir)、索非布韦(sofosbuvir)、雷迪帕韦(ledipasvir)、达卡他韦(daclatasvir)、丹诺普韦(danoprevir)、西鲁瑞韦(ciluprevir)、那拉匹韦(narlaprevir)、 deleobuvir(BI-207127)、dasabuvir(ABT-333)、beclabuvir(BMS-791325)、elbasvir(MK-8742)、ombitasvir (ABT-267)、neceprevir(ACH-2684)、tegobuvir(GS-9190)、grazoprevir(MK-5172)、sovaprevir(ACH-1625)、 samatasvir(IDX-719)、setrobuvir、veruprevir(ABT-450)、埃罗替尼(erlotinib)、simeprevir(TMC-435)、asunaprevir(BMS-650032)、vaniprevir(MK-7009)、faldaprevir(BI-2013335)、VX-135、CIGB-230、furaprevir (TG-2349)、pibrentasvir(ABT-530)、glecaprevir(ABT-493)、uprifosbuvir(IDX-21437)、radalbuvir(GS-9669)、 JHJ-56914845、vedroprevir(GS-9451)、BZF-961、GS-9256、ANA975、EDP239、ravidasvir hydrochloride (PPI-668)、velpatasvir(GS-5816)、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、ACH-1095、VX-985、IDX-375、 VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、modithromycin(EP-013420)、VBY-376、 TMC-649128、mericitabine(R-7128)、sofosbuvir(PSI-7977)、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、 PSI-6130、PSI-938、PSI-879、nesbuvir(HCV-796)、nesbuvir(HCV-371)、VCH-916、lomibuvir(VCH-222)、 setrobuvir(ANA-598)、MK-3281、ABT-072、filibuvir(PF-00868554)、deleobuvir(BI-207127)、A-837093、 JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC-647055或其组合；其中所述干扰素为干扰素α-2b、聚乙二醇化的干扰素α、干扰素α-2a、聚乙二醇化的干扰素α-2a、复合α-干扰素、干扰素γ或其组合。

并且包含本发明式(I)所示化合物的盐或药物组合物给药的治疗方法，进一步包含其他抗HCV药物的给药，其中，其他抗HCV药物可以和本发明式(I)所示化合物的盐或其药物组合物联合给药，本发明式(I)所示化合物的盐或药物组合物作为单个剂型，或分开作为多剂型的一部分。其他抗HCV药物可以与本发明式(I)所示化合物的盐同时给药或不同时给药。后者的情况，给药可以错开进行如6小时、12小时、1天、2天、3天、1周、2周、3周、1个月或2个月进行。

本发明式(I)所示化合物的盐或药学上可接受的组合物的”有效量”或”有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。根据本发明的方法，式(I)所示化合物的盐和组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度、特殊的因素、给药方式，等等。化合物或组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。

附图说明

图1为式(I)所示化合物的钠盐晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图2为式(I)所示化合物的钾盐晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图3为式(I)所示化合物的镁盐晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图4为式(I)所示化合物的钙盐晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图5为式(I)所示化合物的氨基丁三醇盐晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图6为式(I)所示化合物的氨基丁三醇盐晶型B的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图7为式(I)所示化合物的氨基丁三醇盐晶型C的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图8为式(I)所示化合物的氨基丁三醇盐晶型D的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图9为式(I)所示化合物的二乙氨基乙醇盐晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图10为式(I)所示化合物的三乙醇胺盐晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图11为式(I)所示化合物的二乙醇胺盐晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图12为式(I)所示化合物的乙醇胺盐晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图13为式(I)所示化合物的乙醇胺盐晶型B的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图14为式(I)所示化合物的乙二胺盐晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图15为式(I)所示化合物的乙二胺盐晶型B的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图16为式(I)所示化合物的乙二胺盐晶型C的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图17为式(I)所示化合物的乙二胺盐晶型D的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图18为式(I)所示化合物的盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图19为式(I)所示化合物的盐酸盐晶型B的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图20为式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图21为式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐晶型B的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图22为式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐晶型C的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图23为式(I)所示化合物的苯磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图24为式(I)所示化合物的苯磺酸盐晶型B的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图25为式(I)所示化合物的硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图26为式(I)所示化合物的硫酸盐晶型B的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图27为式(I)所示化合物的钾盐晶型B的X射线粉末衍射(XRPD)图。

一般合成方法

下面所描述的实施例，除非其他方面表明，所有的温度定为摄氏度(℃)。除非其他方面表明，试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Companyand Alfa Chemical Company，使用时都没有经过进一步纯化。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司和青岛海洋化工厂购买得到。

核磁共振光谱数据通过Bruker Avance 400核磁共振谱仪或Bruker Avance IIIHD 600核磁共振谱仪来测定，以CDC1₃,DMSO-d₆,CD₃OD或d₆-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25 ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰),d(doublet，双峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),br(broadened，宽峰),dd(doublet of doublets，双二重峰),ddd(doublet of doublet ofdoublets，双双二重峰),dt(doublet of triplets，双三重峰),ddt(doublet of doubletof triplets，双双三重峰),td(triplet of doublets，三双重峰)，br.s(broadenedsinglet，宽单峰)。偶合常数J，单位用赫兹(Hz)表示。

本发明所用X射线粉末衍射分析方法为：Empyrean衍射仪，使用Cu-Kα辐射(45KV,40mA)获得 X-射线粉末衍射图。在单晶硅样品架上将粉末状样品制备成薄层，放在旋转样品台上，在3°-60°的范围内以0.0167°步长进行分析。使用Data Collector软件收集数据，HighScore Plus软件处理数据，Data Viewer 软件读取数据。

本发明元素含量检测数据通过配备G31XXB真空系统的Agilent 7700X系列的ICP-MS来测定的，HMI 高基体系统进样器和新型双模式检测器应用于分析，电感耦合等离子体(ICP)源应用于ICP-MS质谱仪。

本发明所用差示扫描量热(DSC)分析方法为：使用带有热分析控制器的TA Q2000模件进行差示扫描量热。收集数据并使用TA Instruments Thermal Solutions软件进行分析。将约1-5mg样品准确地称重到带有盖子的特制铝坩埚中，使用10℃/分钟的线形加热装置，从室温至大约300℃进行样品分析。在使用期间，将DSC小室用干燥氮气吹扫。

本发明所用热重(TGA)分析方法为：使用带有热分析控制器的TA Q500模件进行热失重。收集数据并使用TA Instruments Thermal Solutions软件进行分析。将约10mg样品准确地称重到铂金样品盘中，使用10℃/分钟的线形加热装置，从室温至大约300℃进行样品分析。在使用期间，将TGA炉室用干燥氮气吹扫。

具体实施方式

下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明范围的限制。

实施例1.式(I)所示化合物的钠盐晶型A的制备和鉴定

1.式(I)所示化合物的钠盐晶型A的制备

于100.0mL两口瓶中加入式(I)所示化合物(4.01g,4.56mmol)(式(I)所示化合物的合成参考CN 201610072777.8中实施例部分)和丙酮(60.0mL)。所得混合物加热至50℃，再向其中缓慢加入异辛酸钠 (0.812g,4.79mmol)的丙酮(12.0mL)溶液，加完后停止加热。体系自然冷却至室温，并继续搅拌8小时，再抽滤。所得滤饼依次用丙酮(10.0mL×2)和异丙醚(20.0mL×2)洗涤，抽至近干，并于60℃真空干燥过夜，得到白色固体粉末式(I)所示化合物的钠盐晶型A(3.526g,3.935mmol,86.3％)。

2.式(I)所示化合物的钠盐晶型A的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.08(s,1H),8.41(d,J＝6.5Hz,1H),8.05–7.91(m,2H),7.53(s,1H), 7.46(s,1H),7.35(d,J＝9.3Hz,1H),6.84(d,J＝1.3Hz,1H),5.66–5.54(m,2H),5.32(dd,J＝16.7,9.5Hz, 1H),4.80(s,1H),4.53(t,J＝7.8Hz,1H),4.41(d,J＝11.6Hz,1H),4.21(d,J＝8.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.16 (dt,J＝13.7,6.8Hz,1H),2.56(d,J＝13.8Hz,4H),2.12(s,2H),1.93(dt,J＝17.9,7.9Hz,2H),1.75(t,J＝12.2 Hz,1H),1.51–1.10(m,20H),0.47(s,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图1所示，具有下列以角度2θ表示的特征峰：3.37°、5.85°、7.49°、9.97°、10.15°、11.73°、12.86°、13.28°、15.00°、15.93°、 16.63°、17.06°、17.66°、18.03°、18.34°、18.86°、19.23°、20.01°、20.33°、20.54°、20.72°、21.18°、22.49°、 22.86°、23.58°、24.20°、24.43°、24.72°、25.14°、25.65°、26.30°、27.78°、28.52°、28.97°、29.74°、30.19°、30.81°、31.42°、32.49°、33.58°、33.95°、34.53°、35.60°、36.41°、37.11°、38.57°、39.25°、40.31°、40.61°、 41.43°、43.63°、45.91°、47.75°、49.11°和49.86°，可存在±0.2°的误差容限。

3)通过金属元素含量的检测分析：化合物(I)与钠离子的摩尔比为1:1。

实施例2.式(I)所示化合物的钾盐晶型A的制备和鉴定

1.式(I)所示化合物的钾盐晶型A的制备

于250.0mL三口瓶中依次加入式(I)所示化合物(3.23g,3.70mmol)、碳酸钾(0.266g,1.92mmol)和丙酮(64.0mL)。所得混合物加热至45℃，并搅拌，固体量较多，补加丙酮(40.0mL)，再保温搅拌24小时，然后抽滤。所得滤饼用丙酮(10.0mL×2)洗涤，然后抽至近干，并于60℃真空干燥过夜，得到白色固体粉末式(I)所示化合物的钾盐晶型A(3.012g,3.302mmol,89.2％)。

2.式(I)所示化合物的钾盐晶型A的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.07(s,1H),8.47(s,1H),8.01(d,J＝9.1Hz,2H),7.53(s,1H),7.45(s, 1H),7.34(d,J＝9.2Hz,1H),6.83(s,1H),5.78–5.24(m,3H),4.76(s,1H),4.64–4.33(m,2H),4.16(dd,J＝ 24.8,7.1Hz,1H),3.92(s,3H),3.23–3.10(m,1H),2.57(s,4H),2.19(s,1H),1.97(s,3H),1.72(s,1H),1.55– 1.00(m,20H),0.51(s,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图2所示，具有下列以角度2θ表示的特征峰：4.67°、6.12°、6.90°、8.00°、8.37°、9.75°、10.22°、11.27°、12.16°、12.87°、 13.85°、15.03°、15.99°、16.70°、17.79°、18.30°、20.08°、21.20°、22.20°、23.55°、26.07°、27.36°、28.35°、 30.09°、31.35°、34.75°和36.74°，可存在±0.2°的误差容限。

实施例3.式(I)所示化合物的镁盐晶型A的制备和鉴定

1.式(I)所示化合物的镁盐晶型A的制备

将化合物(I)(501mg,0.573mmol)分散于甲醇(15mL)中，并向其中加入氢氧化钠(23mg,0.564 mmol)的水(1.4mL)溶液，反应混合物在室温下反应5.5小时，反应完后，减压蒸除溶剂，残留物经60℃真空干燥过夜，得到化合物(I)钠盐无定形为微黄色固体(0.502g,0.56mmol,97.7％)。

于25.0mL单口瓶中依次加入式(I)所示化合物的钠盐无定形(201.0mg,0.219mmol)和甲醇(5.0mL)。所得混合物加热至70℃并搅拌溶解，再向其中加入氯化镁(10.5mg,0.109mmol)的水(2.0mL)溶液，然后加入甲醇(5.0mL)。所得混合物升温至80℃，并保温搅1小时，然后停止加热。体系自然冷却降至室温，再抽滤。所得滤饼依次用甲醇(2.0mL×2)和水(2.0mL×2)洗涤，然后抽至近干，并于70℃真空干燥过夜，得到白色固体粉末式(I)所示化合物的镁盐晶型A(0.152g,0.0859mmol,78.4％)。

2.式(I)所示化合物的镁盐晶型A的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.07(s,1H),8.44(s,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.46(s, 1H),7.36(d,J＝9.2Hz,1H),6.82(s,1H),5.63(s,2H),5.39(s,1H),4.74(s,1H),4.59–4.35(m,2H),4.30– 4.02(m,1H),3.93(s,3H),3.25–3.08(m,1H),2.58(s,5H),1.97(t,J＝101.9Hz,5H),1.61–0.81(m,20H), 0.57(s,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图3所示，具有下列以角度2θ表示的特征峰：6.21°、6.86°、8.29°、10.24°、11.03°、11.43°、11.95°、12.30°、12.98°、13.77°、 14.52°、15.46°、16.80°、17.29°、17.91°、18.60°、19.55°、19.81°、20.14°、20.74°、21.22°、21.50°、22.10°、 22.74°、23.88°、25.00°、25.24°、26.47°、27.87°、28.56°、29.47°、31.33°、32.92°、34.08°、36.27°和52.06°，可存在±0.2°的误差容限。

实施例3A.式(I)所示化合物的钾盐晶型B的制备和鉴定

1.式(I)所示化合物的钾盐晶型B的制备

于50.0mL单口瓶中依次加入式(I)所示化合物(502mg,0.566mmol)和甲基异丁基甲酮(20.0mL)，加热至90℃，固体完全溶解，将异辛酸钾(210mg,1.131mmol)溶于甲基异丁基甲酮(2.0mL)中，缓慢滴加到上述溶液中，加毕析出大量固体，保温搅拌2小时，抽滤，滤饼用异丙醚(10.0mL×2)洗涤，抽至近干，室温真空干燥8小时，得到白色固体粉末(I)所示化合物的钾盐晶型B(437mg,0.479mmol,84.6％)。

2.式(I)所示化合物的钾盐晶型B的鉴定

1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图27所示，具有下列以角度2θ表示的特征峰：3.38°、5.87°、6.68°、7.53°、10.00°、11.28°、11.75°、12.98°、13.32°、 15.07°、16.06°、16.68°、16.99°、17.62°、18.91°、19.20°、20.26°、20.65°、21.77°、22.56°、23.29°、23.79°、 24.03°、24.74°、25.13°、25.80°、26.78°、27.34°、27.75°、28.28°、28.73°、29.13°、29.39°、30.53°、31.34°、 32.35°、32.89°、34.34°、35.19°、35.75°、36.21°、38.19°、39.37°、40.93°、41.80°、42.93°、44.17°、44.75°、 46.04°、47.43°、49.32°、50.29°、52.53°和54.08°，可存在±0.2°的误差容限。

实施例4.式(I)所示化合物的钙盐晶型A的制备和鉴定

1.式(I)所示化合物的钙盐晶型A的制备

于25mL单口瓶中，将式(I)所示化合物(0.201g,0.230mmol)悬浮于甲醇(4.0mL)中。将氢氧化钙 (0.008g,0.1mmol)分散于水(0.5mL)中，并缓慢加入上述的悬浮液中。所得混合物在室温搅拌24小时，然后抽滤，滤饼用水(1.0mL×2)洗涤，抽至近干，再于70℃真空干燥过夜，得到白色固体粉末式(I)所示化合物的钙盐晶型A(0.06g,0.03mmol,26.1％)。

2.式(I)所示化合物的钙盐晶型A的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.08(s,1H),8.42(d,J＝6.1Hz,1H),8.08(s,1H),8.02(d,J＝9.2Hz, 1H),7.53(s,1H),7.46(s,1H),7.36(d,J＝9.3Hz,1H),6.83(s,1H),5.67–5.50(m,2H),5.35(d,J＝7.3Hz, 1H),4.77(s,1H),4.53(t,J＝7.8Hz,1H),4.42(d,J＝11.3Hz,1H),4.19(d,J＝8.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.16 (dt,J＝13.6,6.7Hz,1H),2.64–2.52(m,5H),2.24–1.66(m,5H),1.53–1.07(m,19H),0.51(s,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图4所示，具有下列以角度2θ表示的特征峰：5.35°、6.24°、8.30°、10.93°、12.45°、12.72°、14.35°、16.40°、17.18°、18.01°、 18.60°、19.11°、19.82°、20.45°、22.04°、22.83°、23.55°、24.08°、24.85°、26.00°、26.80°、27.41°、28.79°、 29.76°、30.72°、31.35°、32.83°、34.10°、35.19°、38.45°、39.52°、42.99°、45.68°、47.13°、50.80°和54.36°，可存在±0.2°的误差容限。

实施例5.式(I)所示化合物的氨基丁三醇盐晶型A的制备和鉴定

1.式(I)所示化合物的氨基丁三醇盐晶型A的制备

于25mL单口瓶中，将式(I)所示化合物(202.0mg,0.231mmol)溶于丁酮(4.0mL)，再加入氨基丁三醇(29.4mg,0.243mmol)。所得混合物加热至85℃，有少量氨基丁三醇不溶解，再将温度升高至90℃，并保温搅拌1小时至固体溶解，然后停止加热。体系自然冷却至室温，然后搅拌24小时，再抽滤。所得滤饼用丁酮(1.0mL×2)洗涤，并于70℃真空干燥过夜，得到白色固体粉末式(I)所示化合物的氨基丁三醇盐晶型A(0.151g,0.152mmol,65.8％)。

2.式(I)所示化合物的氨基丁三醇盐晶型A的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.07(d,J＝0.8Hz,1H),8.48(d,J＝6.2Hz,1H),8.24–7.95(m,2H), 7.54(s,1H),7.46(s,1H),7.35(d,J＝9.3Hz,1H),6.82(d,J＝1.1Hz,1H),5.62(s,1H),5.48(t,J＝9.9Hz,1H), 5.35(dd,J＝16.7,9.4Hz,1H),5.02(s,3H),4.76(s,1H),4.59–4.39(m,2H),4.21(d,J＝8.2Hz,1H),3.92(s, 3H),3.45(s,6H),3.17(dt,J＝16.1,6.9Hz,2H),2.57(s,5H),2.19(s,1H),1.99(dt,J＝17.6,8.4Hz,3H),1.73(s, 1H),1.57–1.08(m,20H),0.50(s,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图5所示，具有下列以角度2θ表示的特征峰：6.04°、6.86°、8.52°、9.68°、10.23°、12.04°、12.60°、13.70°、14.48°、15.91°、 16.85°、17.66°、19.06°、19.41°、20.73°、21.57°、22.40°、23.68°、24.32°、25.63°、26.29°、28.01°、29.22°、 30.91°、32.59°、33.64°、35.27°、37.83°、38.59°、39.62°、41.38°、42.48°和45.77°，可存在±0.2°的误差容限。

实施例6.式(I)所示化合物的氨基丁三醇盐晶型B的制备和鉴定

1.式(I)所示化合物的氨基丁三醇盐晶型B的制备

于25mL单口瓶中依次加入式(I)所示化合物(201.0mg,0.225mmol)、仲丁醇(4.0mL)和氨基丁三醇 (28.9mg,0.236mmol)。所得混合物加热至80℃，并搅拌0.5小时至固体完全溶解，再保温搅拌0.5小时。体系梯度降温(10℃/30min)至室温，并继续搅拌5小时，再抽滤。所得滤饼用仲丁醇(1.0mL×2)洗涤，再迅速转至单口瓶，然后于室温真空干燥过夜，得到固体粉末式(I)所示化合物的氨基丁三醇盐晶型B (0.06g,0.06mmol,26.7％)。

2.式(I)所示化合物的氨基丁三醇盐晶型B的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.07(d,J＝0.8Hz,1H),8.48(d,J＝6.2Hz,1H),8.24–7.95(m,2H), 7.54(s,1H),7.46(s,1H),7.35(d,J＝9.3Hz,1H),6.82(d,J＝1.1Hz,1H),5.62(s,1H),5.48(t,J＝9.9Hz,1H), 5.35(dd,J＝16.7,9.4Hz,1H),5.02(s,3H),4.76(s,1H),4.59–4.39(m,2H),4.21(d,J＝8.2Hz,1H),3.92(s, 3H),3.45(s,6H),3.17(dt,J＝16.1,6.9Hz,2H),2.57(s,5H),2.19(s,1H),1.99(dt,J＝17.6,8.4Hz,3H),1.73(s, 1H),1.57–1.08(m,20H),0.50(s,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图6所示，具有下列以角度2θ表示的特征峰：5.81°、6.24°、9.23°、10.18°、11.08°、11.57°、12.72°、14.24°、16.89°、17.83°、 18.80°、19.45°、20.29°、22.08°、22.96°、24.29°、25.46°和27.58°，可存在±0.2°的误差容限。

实施例7.式(I)所示化合物的氨基丁三醇盐晶型C的制备和鉴定

1.式(I)所示化合物的氨基丁三醇盐晶型C的制备

于25mL单口瓶中依次加入式(I)所示化合物(204.0mg,0.228mmol)、正丙醇(4.0mL)和氨基丁三醇 (29.3mg,0.239mmol)。所得混合物加热至80℃，并搅拌0.5小时至固体完全溶解，再保温搅拌0.5小时，停止加热。体系自然冷却至室温，并继续搅拌24小时，再抽滤。所得滤饼用正丙醇(1.0mL×2)洗涤，再抽至近干，然后于室温真空干燥4小时，得到白色固体粉末式(I)所示化合物的氨基丁三醇盐晶型C (0.146g,0.147mmol,64.5％)。

2.式(I)所示化合物的氨基丁三醇盐晶型C的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.07(d,J＝0.8Hz,1H),8.48(d,J＝6.2Hz,1H),8.24–7.95(m,2H), 7.54(s,1H),7.46(s,1H),7.35(d,J＝9.3Hz,1H),6.82(d,J＝1.1Hz,1H),5.62(s,1H),5.48(t,J＝9.9Hz,1H), 5.35(dd,J＝16.7,9.4Hz,1H),5.02(s,3H),4.76(s,1H),4.59–4.39(m,2H),4.21(d,J＝8.2Hz,1H),3.92(s, 3H),3.45(s,6H),3.17(dt,J＝16.1,6.9Hz,2H),2.57(s,5H),2.19(s,1H),1.99(dt,J＝17.6,8.4Hz,3H),1.73(s, 1H),1.57–1.08(m,20H),0.50(s,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图7所示，具有下列以角度2θ表示的特征峰：5.28°、5.73°、6.35°、8.17°、10.57°、10.92°、11.44°、12.19°、12.98°、13.88°、 14.15°、14.83°、15.94°、16.54°、16.97°、17.73°、18.03°、18.73°、19.43°、19.65°、20.52°、20.89°、21.83°、 22.57°、23.07°、23.87°、24.41°、25.30°、27.05°、27.29°、28.94°、31.04°、31.77°、32.59°、33.65°、37.29°、38.42°、39.11°、40.80°、42.04°、44.48°和47.26°，可存在±0.2°的误差容限。

实施例8.式(I)所示化合物的氨基丁三醇盐晶型D的制备和鉴定

1.式(I)所示化合物的氨基丁三醇盐晶型D的制备

于25mL单口瓶中加入式(I)所示化合物(206.0mg,0.228mmol)、氨基丁三醇(29.3mg,0.239mmol) 和4-甲基-2戊酮(4.0mL)。所得混合物加热至80℃并搅拌至固体完全溶解，停止加热。体系自然冷却至室温，并搅拌24小时，然后抽滤。所得滤饼于室温真空干燥4小时，得到白色固体粉末式(I)所示化合物的氨基丁三醇盐晶型D(0.155g,0.156mmol,68.4％)。

2.式(I)所示化合物的氨基丁三醇盐晶型D的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.07(d,J＝0.8Hz,1H),8.48(d,J＝6.2Hz,1H),8.24–7.95(m,2H), 7.54(s,1H),7.46(s,1H),7.35(d,J＝9.3Hz,1H),6.82(d,J＝1.1Hz,1H),5.62(s,1H),5.48(t,J＝9.9Hz,1H), 5.35(dd,J＝16.7,9.4Hz,1H),5.02(s,3H),4.76(s,1H),4.59–4.39(m,2H),4.21(d,J＝8.2Hz,1H),3.92(s, 3H),3.45(s,6H),3.17(dt,J＝16.1,6.9Hz,2H),2.57(s,5H),2.19(s,1H),1.99(dt,J＝17.6,8.4Hz,3H),1.73(s, 1H),1.57–1.08(m,20H),0.50(s,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图8所示，具有下列以角度2θ表示的特征峰：5.36°、7.08°、9.81°、10.74°、10.97°、11.55°、12.02°、12.77°、14.15°、14.87°、 15.41°、15.98°、16.59°、17.02°、17.74°、17.82°、18.64°、19.66°、19.73°、20.25°、21.87°、22.42°、22.95°、 23.31°、24.13°、24.78°、26.07°、26.39°、27.13°、27.68°、28.39°、28.84°、29.68°、30.47°、31.06°、31.78°、32.64°、33.51°、34.16°、35.21°、35.93°、37.34°、39.33°、39.99°、41.43°和42.27°，可存在±0.2°的误差容限。

实施例9.式(I)所示化合物的二乙氨基乙醇盐晶型A的制备和鉴定

1.式(I)所示化合物的二乙氨基乙醇盐晶型A的制备

于25mL单口瓶中加入式(I)所示化合物(205.0mg,0.229mmol)和仲丁醇(4.0mL)，所得混合物加热至80℃至固体溶解，再向其中缓慢滴入二乙氨基乙醇(27.4mg,0.229mmol)的仲丁醇(1.0mL)溶液，然后梯度降温(10℃/30min)至室温，并搅拌24小时，抽滤。所得滤饼用仲丁醇(1.0mL×2)洗涤，抽至近干，再于70℃真空干燥过夜，得到白色固体粉末式(I)所示化合物的二乙氨基乙醇盐晶型A(0.123g,0.124 mmol,54.2％)。

2.式(I)所示化合物的二乙氨基乙醇盐晶型A的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.07(s,1H),8.65(s,1H),8.44(s,1H),8.04(d,J＝9.1Hz,1H),7.55(s, 1H),7.46(s,1H),7.34(d,J＝9.3Hz,1H),6.80(s,1H),5.65(s,1H),5.38(d,J＝53.9Hz,2H),4.67(s,1H),4.58 –4.44(m,2H),4.14(d,J＝9.1Hz,1H),3.93(s,3H),3.58(t,J＝5.7Hz,2H),3.17(dt,J＝13.6,6.8Hz,2H), 2.83(s,6H),2.69–2.55(m,4H),2.38(s,1H),2.13(s,1H),2.04–1.85(m,2H),1.65(s,1H),1.55–1.18(m, 20H),1.08(t,J＝7.1Hz,6H),0.66(s,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图9所示，具有下列以角度2θ表示的特征峰：5.22°、6.25°、7.34°、9.02°、9.60°、10.43°、11.06°、11.93°、13.29°、14.39°、 14.71°、15.67°、16.12°、16.72°、17.34°、18.28°、18.78°、19.23°、21.04°、21.59°、22.04°、22.37°、22.90°、 23.73°、24.35°、25.75°、26.80°、28.06°、30.22°、31.66°和33.61°，可存在±0.2°的误差容限。

实施例10.式(I)所示化合物的三乙醇胺盐晶型A的制备和鉴定

1.式(I)所示化合物的三乙醇胺盐晶型A的制备

于25mL单口瓶中，将式(I)所示化合物(0.20g,0.230mmol)溶解在丙酮(4.0mL)中，并向其中缓慢加入三乙醇胺(0.036g,0.24mmol)的丙酮(0.8mL)溶液。加完后，所得混合物室温搅拌24小时，然后降温至5℃，无固体析出，再降温至0℃，析出固体，并搅拌4小时。抽滤，滤饼用丙酮(1.0mL×2)洗涤，抽至近干，于70℃真空干燥过夜，得到白色固体粉末式(I)所示化合物的三乙醇胺盐晶型A(0.124g, 0.121mmol,52.6％)。

2.式(I)所示化合物的三乙醇胺盐晶型A的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.07(d,J＝1.4Hz,1H),8.83(s,2H),8.32–8.29(m,1H),8.05(d,J＝9.2 Hz,1H),7.57(s,1H),7.47(s,1H),7.34(d,J＝9.3Hz,1H),6.79(d,J＝1.2Hz,1H),5.62(d,J＝48.4Hz,2H), 5.16(s,1H),5.16(s,2H),4.50(dd,J＝35.3,27.2Hz,6H),4.10(s,1H),3.94(s,3H),3.48(s,6H),3.17(dt,J＝ 13.6,6.8Hz,2H),2.63(d,J＝36.4Hz,10H),2.33(s,1H),2.14–1.72(m,2H),1.65–1.14(m,21H),0.80(s,2H) ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图10所示，具有下列以角度2θ表示的特征峰：5.74°、6.68°、8.94°、11.98°、13.39°、14.89°、15.57°、15.95°、16.67°、 17.63°、18.59°、19.36°、20.16°、20.72°、21.66°、22.10°、23.34°、24.01°、25.29°、26.96°、27.93°、29.06°、 29.62°、30.70°、30.88°、32.14°、35.02°、35.68°、36.96°、39.14°、40.38°和42.40°，可存在±0.2°的误差容限。

实施例11.式(I)所示化合物的二乙醇胺盐晶型A的制备和鉴定

1.式(I)所示化合物的二乙醇胺盐晶型A的制备

于25mL单口瓶中加入式(I)所示化合物(200.0mg,0.225mmol)和丙酮(4.0mL)，混合物室温搅拌至固体完全溶解，再向其中缓慢滴入二乙醇胺(23.6mg,0.224mmol)的丙酮(1.0mL)溶液，加完后，析出大量固体，于室温下继续搅拌24小时，然后抽滤。所得滤饼用丙酮(2.0mL×2)洗涤，抽至近干，然后于70℃真空干燥过夜，得到白色固体粉末式(I)所示化合物的二乙醇胺盐晶型A(0.115g,0.117mmol, 52.0％)。

2.式(I)所示化合物的二乙醇胺盐晶型A的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.47(d,J＝1.4Hz,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.73(d,J＝7.5Hz,1H), 7.61(s,1H),7.34(s,1H),7.18(d,J＝9.2Hz,1H),7.06(s,1H),6.73(d,J＝1.4Hz,1H),5.60–5.47(m,2H), 5.36(t,J＝9.9Hz,1H),5.07–4.90(m,2H),4.44(dd,J＝11.6,4.9Hz,1H),4.30(d,J＝11.7Hz,1H),3.97(s, 3H),3.92(s,4H),3.26–3.14(m,6H),3.14–3.00(m,6H),2.70(s,3H),2.54–2.44(m,1H),2.27–2.07(m,4H), 1.99–1.87(m,2H),1.49–1.44(m,6H),1.41(d,J＝6.9Hz,6H),1.33(dd,J＝19.4,14.9Hz,3H),0.71–0.62 (m,2H)。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图11所示，具有下列以角度2θ表示的特征峰：5.56°、6.30°、9.78°、10.53°、10.90°、11.80°、12.72°、13.35°、15.06°、15.58°、16.63°、17.19°、17.45°、17.67°、18.19°、19.54°、20.09°、20.67°、21.25°、21.72°、22.70°、23.99°、 24.36°、25.24°、27.74°、29.40°、30.85°、31.63°、32.56°、33.98°、35.48°、36.83°、40.22°，可存在±0.2°的误差容限。

实施例12.式(I)所示化合物的乙醇胺盐晶型A的制备和鉴定

1.式(I)所示化合物的乙醇胺盐晶型A的制备

于25mL单口瓶中，将式(I)所示化合物(0.2101g,0.239mmol)溶解在丙酮(4.0mL)中，室温搅拌下，向其中缓慢滴加入乙醇胺(15.5mg,0.251mmol)的丙酮(1.0mL)溶液。所得混合物室温搅拌24小时，然后抽滤。所得滤饼用丙酮(1.0mL×2)洗涤，然后抽至近干，再于室温真空干燥过夜，得到白色固体粉末式(I)所示化合物的乙醇胺盐晶型A(0.1336g,0.143mmol,59.8％)。

2.式(I)所示化合物的乙醇胺盐晶型A的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.08(d,J＝0.9Hz,1H),8.43(d,J＝5.3Hz,1H),8.01(d,J＝8.9Hz,2H), 7.53(s,1H),7.46(s,1H),7.35(d,J＝9.3Hz,1H),6.83(d,J＝1.0Hz,1H),5.56(dd,J＝24.7,14.5Hz,2H),5.33 (dd,J＝16.6,9.8Hz,1H),4.78(s,1H),4.60–4.36(m,2H),4.21(d,J＝8.1Hz,1H),3.93(s,3H),3.56–3.53(m, 2H),3.17(dq,J＝13.8,6.9Hz,2H),2.82(t,J＝5.4Hz,2H),2.56(d,J＝13.0Hz,5H),2.22–1.86(m,4H),1.74 (t,J＝12.1Hz,1H),1.55–1.04(m,20H),0.47(s,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图12所示，具有下列以角度2θ表示的特征峰：3.79°、5.69°、7.88°、10.81°、11.45°、12.24°、12.91°、15.69°、16.27°、 17.19°、17.47°、18.15°、19.02°、19.93°、20.54°、21.70°、22.45°、23.07°、23.66°、24.81°、25.83°、28.14°、 28.97°、33.30°、37.18°、39.20°、40.29°、41.79°、45.25°、47.25°、51.90°和53.67°，可存在±0.2°的误差容限。

实施例13.式(I)所示化合物的乙醇胺盐晶型B的制备和鉴定

1.式(I)所示化合物的乙醇胺盐晶型B的制备

于25mL单口瓶中，将式(I)所示化合物(0.197g,0.224mmol)溶于四氢呋喃(4.0mL)中，室温搅拌下，再向其中缓慢滴加乙醇胺(14.5mg,0.235mmol)的四氢呋喃(1.0mL)溶液。所得混合物室温搅拌24 小时，然后抽滤，滤饼用四氢呋喃(2.0mL×2)洗涤，抽至近干，并于室温真空干燥3小时，得到白色固体粉末式(I)所示化合物的乙醇胺盐晶型B(0.144g,0.154mmol,68.8％)。

2.式(I)所示化合物的乙醇胺盐晶型B的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.08(d,J＝0.9Hz,1H),8.43(d,J＝5.3Hz,1H),8.01(d,J＝8.9Hz,2H), 7.53(s,1H),7.46(s,1H),7.35(d,J＝9.3Hz,1H),6.83(d,J＝1.0Hz,1H),5.56(dd,J＝24.7,14.5Hz,2H),5.33 (dd,J＝16.6,9.8Hz,1H),4.78(s,1H),4.60–4.36(m,2H),4.21(d,J＝8.1Hz,1H),3.93(s,3H),3.56–3.53(m, 2H),3.17(dq,J＝13.8,6.9Hz,2H),2.82(t,J＝5.4Hz,2H),2.56(d,J＝13.0Hz,5H),2.22–1.86(m,4H),1.74 (t,J＝12.1Hz,1H),1.55–1.04(m,20H),0.47(s,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图13所示，具有下列以角度2θ表示的特征峰：5.68°、6.17°、7.41°、9.50°、11.04°、11.35°、11.69°、12.25°、13.39°、 14.24°、14.68°、15.51°、17.05°、17.22°、17.67°、18.47°、18.80°、19.54°、20.06°、20.78°、22.39°、22.76°、 23.27°、23.96°、25.73°、27.54°、28.54°、31.58°、33.60°和38.84°，可存在±0.2°的误差容限。

实施例14.式(I)所示化合物的乙二胺盐晶型A的制备和鉴定

1.式(I)所示化合物的乙二胺盐晶型A的制备

将式(I)所示化合物(210.0mg,0.240mmol)和乙酸乙酯(5.0mL)依次加入到25mL单口瓶中，室温搅拌至固体完全溶解，再用注射器向其中缓慢加入乙二胺(15.2mg,0.253mmol)的乙酸乙酯(1.0mL)溶液。所得混合物室温搅拌22小时，然后抽滤，滤饼用乙酸乙酯(1.0mL×2)洗涤，抽至近干，于60℃真空干燥过夜，得到白色固体粉末式(I)所示化合物的乙二胺盐晶型A(0.186g,0.199mmol,82.9％)。

2.式(I)所示化合物的乙二胺盐晶型A的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.08(s,1H),8.43(s,1H),8.01(d,J＝9.2Hz,2H),7.54(s,1H),7.46(s, 1H),7.36(d,J＝9.3Hz,1H),6.83(s,1H),5.62(s,1H),5.55(t,J＝10.0Hz,1H),5.33(dd,J＝16.5,9.6Hz,1H), 4.78(d,J＝6.0Hz,1H),4.52(t,J＝7.8Hz,1H),4.43(d,J＝11.6Hz,1H),4.20(d,J＝7.8Hz,1H),3.93(s,3H), 3.74(s,4H),3.17(dq,J＝13.7,6.9Hz,2H),2.74(s,4H),2.58(s,3H),2.23–2.01(m,2H),2.02–1.86(m,2H), 1.74(s,1H),1.51–1.05(m,20H),0.47(s,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图14所示，具有下列以角度2θ表示的特征峰：4.26°、5.45°、6.92°、8.12°、9.15°、10.97°、11.25°、12.01°、12.75°、13.19°、 14.50°、15.12°、16.31°、16.98°、17.91°、18.38°、18.87°、19.64°、21.29°、21.88°、22.43°、23.20°、23.77°、 25.70°、26.26°、27.05°、27.72°、29.32°、30.29°、30.81°、31.85°、33.14°、34.80°、36.05°、37.25°、39.03°、41.47°、42.71°、43.95°和44.99°，可存在±0.2°的误差容限。

实施例15.式(I)所示化合物的乙二胺盐晶型B的制备和鉴定

1.式(I)所示化合物的乙二胺盐晶型B的制备

将式(I)所示化合物(103.0mg,0.116mmol)和4-甲基-2戊酮(2.0mL)依次加入到25mL单口瓶中，混合物室温下搅拌至固体完全溶解，再用注射器向其中缓慢加入乙二胺(7.4mg,0.12mmol)的4-甲基-2 戊酮(0.7mL)溶液。所得混合物搅拌3小时后，加入正庚烷(1.0mL)，并于室温下继续搅拌24小时，抽滤。所得滤饼用正庚烷(2.0mL×2)洗涤，抽至近干，于60℃真空干燥过夜，得到白色固体粉末式(I)所示化合物的乙二胺盐晶型B(0.058g,0.062mmol,53.4％)。

2.式(I)所示化合物的乙二胺盐晶型B的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.08(s,1H),8.43(s,1H),8.01(d,J＝9.2Hz,2H),7.54(s,1H),7.46(s, 1H),7.36(d,J＝9.3Hz,1H),6.83(s,1H),5.62(s,1H),5.55(t,J＝10.0Hz,1H),5.33(dd,J＝16.5,9.6Hz,1H), 4.78(d,J＝6.0Hz,1H),4.52(t,J＝7.8Hz,1H),4.43(d,J＝11.6Hz,1H),4.20(d,J＝7.8Hz,1H),3.93(s,3H), 3.74(s,4H),3.17(dq,J＝13.7,6.9Hz,2H),2.74(s,4H),2.58(s,3H),2.23–2.01(m,2H),2.02–1.86(m,2H), 1.74(s,1H),1.51–1.05(m,20H),0.47(s,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图15所示，具有下列以角度2θ表示的特征峰：4.63°、6.48°、6.89°、9.24°、9.80°、10.34°、11.14°、11.61°、12.58°、13.05°、 13.68°、15.70°、16.01°、16.36°、17.05°、17.38°、17.93°、18.56°、19.36°、19.76°、20.27°、20.81°、21.21°、 22.66°、23.21°、24.34°、24.95°、25.65°、26.69°、27.42°、28.31°、29.42°、31.66°、32.95°、33.95°、35.79°、36.40°、37.65°、38.86°、41.06°、43.27°和49.06°，可存在±0.2°的误差容限。

实施例16.式(I)所示化合物的乙二胺盐晶型C的制备和鉴定

1.式(I)所示化合物的乙二胺盐晶型C的制备

将式(I)所示化合物(100.0mg,0.112mmol)和二氯甲烷(2.0mL)加入到25.0mL单口瓶中，室温下搅拌至固体完全溶解，再用注射器向其中缓慢加入乙二胺(7.2mg,0.12mmol)的二氯甲烷(0.6mL)溶液。所得混合物室温搅拌7小时，体系澄清，再加入正庚烷(1.0mL)，并室温下继续搅拌24小时，然后抽滤。所得滤饼用正庚烷(2.0mL×2)洗涤，抽至近干，于60℃真空干燥过夜，得到白色固体粉末式(I)所示化合物的乙二胺盐晶型C(0.059g,0.063mmol,56.3％)。

2.式(I)所示化合物的乙二胺盐晶型C的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.08(s,1H),8.43(s,1H),8.01(d,J＝9.2Hz,2H),7.54(s,1H),7.46(s, 1H),7.36(d,J＝9.3Hz,1H),6.83(s,1H),5.62(s,1H),5.55(t,J＝10.0Hz,1H),5.33(dd,J＝16.5,9.6Hz,1H), 4.78(d,J＝6.0Hz,1H),4.52(t,J＝7.8Hz,1H),4.43(d,J＝11.6Hz,1H),4.20(d,J＝7.8Hz,1H),3.93(s,3H), 3.74(s,4H),3.17(dq,J＝13.7,6.9Hz,2H),2.74(s,4H),2.58(s,3H),2.23–2.01(m,2H),2.02–1.86(m,2H), 1.74(s,1H),1.51–1.05(m,20H),0.47(s,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图16所示，具有下列以角度2θ表示的特征峰：4.04°、5.00°、5.91°、7.48°、8.05°、9.04°、9.43°、10.05°、11.29°、12.07°、 12.69°、13.25°、14.89°、15.15°、15.81°、16.10°、16.68°、17.78°、18.96°、21.17°、22.95°、24.13°、25.54°、 27.22°和30.18°，可存在±0.2°的误差容限。

实施例17.式(I)所示化合物的乙二胺盐晶型D的制备和鉴定

1.式(I)所示化合物的乙二胺盐晶型D的制备

将式(I)所示化合物(103.0mg,0.116mmol)和甲酸乙酯(2.0mL)加入到25.0mL单口瓶中，室温下搅拌至固体完全溶解，再用注射器向其中缓慢加入乙二胺(7.4mg,0.12mmol)的甲酸乙酯(0.7mL)溶液，所得混合物室温搅拌5小时后，析出白色固体，补加甲酸乙酯(2.0mL)，再室温搅拌过夜。然后抽滤。所得滤饼用甲酸乙酯(1.0mL×2)洗涤，抽至近干，于60℃真空干燥过夜，得到白色固体粉末式(I)所示化合物的乙二胺盐晶型D(0.054g,0.058mmol,50.1％)。

2.式(I)所示化合物的乙二胺盐晶型D的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.08(s,1H),8.43(s,1H),8.01(d,J＝9.2Hz,2H),7.54(s,1H),7.46(s, 1H),7.36(d,J＝9.3Hz,1H),6.83(s,1H),5.62(s,1H),5.55(t,J＝10.0Hz,1H),5.33(dd,J＝16.5,9.6Hz,1H), 4.78(d,J＝6.0Hz,1H),4.52(t,J＝7.8Hz,1H),4.43(d,J＝11.6Hz,1H),4.20(d,J＝7.8Hz,1H),3.93(s,3H), 3.74(s,4H),3.17(dq,J＝13.7,6.9Hz,2H),2.74(s,4H),2.58(s,3H),2.23–2.01(m,2H),2.02–1.86(m,2H), 1.74(s,1H),1.51–1.05(m,20H),0.47(s,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图17所示，具有下列以角度2θ表示的特征峰：5.82°、6.39°、8.08°、9.66°、10.72°、11.78°、12.91°、13.75°、14.58°、 15.55°、16.26°、16.84°、18.43°、18.89°、19.30°、19.79°、20.15°、20.93°、21.75°、22.33°、23.65°、24.77°、 26.36°、27.85°、29.33°、31.17°、32.68°、40.42°和47.64°，可存在±0.2°的误差容限。

实施例18.式(I)所示化合物的盐酸盐晶型A的制备和鉴定

1.式(I)所示化合物的盐酸盐晶型A的制备

于25.0mL单口瓶中，将式(I)所示化合物(506.0mg,0.566mmol)溶于乙酸乙酯(10.0mL)中，然后滴加氯化氢/乙酸乙酯溶液(2.83mmol，0.50mL)，滴完后析出大量黄色固体。所得混合物在室温下搅拌 24小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(5.0mL×2)洗涤，抽至近干，于70℃真空干燥过夜，得到黄色固体粉末式(I)所示化合物的盐酸盐晶型A(0.374g,0.411mmol,72.6％)。

2.式(I)所示化合物的盐酸盐晶型A的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.17(s,1H),8.44(s,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.71(s,1H),7.55(d,J＝ 7.0Hz,1H),7.18–7.06(m,3H),6.63(s,1H),5.74(dd,J＝18.0,8.5Hz,1H),5.62(s,1H),5.04(t,J＝9.4Hz, 1H),4.80(t,J＝7.4Hz,1H),4.69(t,J＝7.8Hz,1H),4.54(d,J＝11.5Hz,1H),4.23(s,1H),3.95(s,3H),3.28(s, 1H),2.77(d,J＝5.2Hz,2H),2.69(s,3H),2.54(s,1H),2.47(dd,J＝14.7,7.3Hz,1H),2.31(dd,J＝17.5,8.7Hz, 1H),2.16(s,1H),2.05(dd,J＝23.1,12.2Hz,1H),1.99–1.88(m,2H),1.79(d,J＝10.8Hz,2H),1.53(d,J＝7.9 Hz,6H),1.43(d,J＝6.8Hz,6H),1.35–1.26(m,2H),1.08(t,J＝7.3Hz,1H),0.88–0.79(m,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图18所示，具有下列以角度2θ表示的特征峰：5.72°、7.24°、10.15°、10.86°、11.24°、12.60°、12.98°、14.02°、14.59°、 15.00°、15.77°、16.70°、17.64°、18.06°、19.15°、19.51°、19.97°、20.24°、21.27°、22.22°、23.20°、24.03°、 24.61°、25.75°、26.77°、29.22°、30.29°、31.63°、32.84°和33.56°，可存在±0.2°的误差容限。

实施例19.式(I)所示化合物的盐酸盐晶型B的制备和鉴定

1.式(I)所示化合物的盐酸盐晶型B的制备

于25mL单口瓶中，将式(I)所示化合物(0.203g,0.231mmol)悬浮于丙酮(4.0mL)中，室温搅拌至固体完全溶解，再向其中缓慢加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(0.578mmol,0.1mL)，滴加过程中转变成黄色澄清液。所得混合物室温搅拌过夜，抽滤，滤饼用丙酮(2.0mL×2)洗涤，于室温真空干燥过夜，得到浅黄色固体粉末式(I)所示化合物的盐酸盐晶型B(0.136g,0.150mmol,64.9％)。

2.式(I)所示化合物的盐酸盐晶型B的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.17(s,1H),8.44(s,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.71(s,1H),7.55(d,J＝ 7.0Hz,1H),7.18–7.06(m,3H),6.63(s,1H),5.74(dd,J＝18.0,8.5Hz,1H),5.62(s,1H),5.04(t,J＝9.4Hz, 1H),4.80(t,J＝7.4Hz,1H),4.69(t,J＝7.8Hz,1H),4.54(d,J＝11.5Hz,1H),4.23(s,1H),3.95(s,3H),3.28(s, 1H),2.77(d,J＝5.2Hz,2H),2.69(s,3H),2.54(s,1H),2.47(dd,J＝14.7,7.3Hz,1H),2.31(dd,J＝17.5,8.7Hz, 1H),2.16(s,1H),2.05(dd,J＝23.1,12.2Hz,1H),1.99–1.88(m,2H),1.79(d,J＝10.8Hz,2H),1.53(d,J＝7.9 Hz,6H),1.43(d,J＝6.8Hz,6H),1.35–1.26(m,2H),1.08(t,J＝7.3Hz,1H),0.88–0.79(m,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图19所示，具有下列以角度2θ表示的特征峰：5.22°、6.71°、7.06°、7.52°、9.80°、10.19°、11.05°、11.40°、13.30°、14.11°、 15.02°、15.94°、16.36°、17.25°、17.76°、18.96°、19.87°、20.18°、20.82°、22.07°、23.06°、24.75°、25.73°、 26.51°、27.07°、28.45°、30.35°、31.87°、35.15°、37.87°和42.58°，可存在±0.2°的误差容限。

实施例20.式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐晶型A的制备和鉴定

1.式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐晶型A的制备

于25mL单口瓶中，将式(I)所示化合物(201.0mg,0.222mmol)溶于丁酮(4.0mL)中，再向其中缓慢滴加对甲基苯磺酸一水合物(43.4mg,0.224mmol)的丁酮(0.4mL)溶液，体系变黄色。所得混合物室温搅拌24小时，抽滤，滤饼用丁酮(2.0mL×2)洗涤，抽至近干，于70℃真空干燥过夜，得到淡黄色固体粉末式(I)所示化合物的对甲基苯磺酸盐晶型A(0.168g,0.161mmol,72.5％)。

2.式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐晶型A的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.37(s,1H),8.38(s,1H),8.20(s,1H),8.07(d,J＝9.1Hz,1H),7.95(s,1H), 7.78(d,J＝7.7Hz,2H),7.48(d,J＝7.1Hz,1H),7.36(s,1H),7.18(dd,J＝19.0,8.5Hz,3H),6.48(s,1H),5.80 (s,1H),5.65(dd,J＝18.1,8.5Hz,1H),5.05(t,J＝9.5Hz,1H),4.87(t,J＝7.8Hz,1H),4.65(s,1H),4.37(d,J＝ 11.7Hz,1H),4.12(d,J＝8.9Hz,1H),3.93(s,5H),3.40(dd,J＝13.5,6.7Hz,1H),2.82–2.61(m,2H),2.56(s, 3H),2.41(s,1H),2.39–2.20(m,4H),2.01(dd,J＝23.5,11.7Hz,2H),1.80–1.64(m,3H),1.56(dd,J＝9.0,5.7 Hz,1H),1.41(dd,J＝21.4,15.2Hz,12H),1.27(s,2H),0.80(d,J＝12.1Hz,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图20所示，具有下列以角度2θ表示的特征峰：5.74°、6.31°、6.53°、8.91°、9.58°、10.08°、10.55°、10.82°、11.44°、12.47°、 12.90°、13.37°、13.65°、14.13°、15.72°、16.12°、16.37°、17.04°、17.65°、18.18°、19.10°、19.37°、20.06°、 20.51°、20.85°、21.28°、21.52°、21.71°、22.78°、23.16°、23.84°、24.66°、25.13°、25.45°、25.99°、26.90°、27.57°、28.14°、29.10°、29.85°、30.23°、30.87°、31.68°、32.89°、33.81°、34.90°、37.13°、37.88°、38.61°、 39.10°、40.11°、41.55°、42.84°、44.35°、45.60°、46.58°、49.12°和49.99°，可存在±0.2°的误差容限。

实施例21.式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐晶型B的制备和鉴定

1.式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐晶型B的制备

将式(I)所示化合物(102.0mg,0.115mmol)和四氢呋喃(2.0mL)加入到25mL单口瓶中，室温下搅拌至固体溶解完全，再用注射器向其中缓慢加入对甲基苯磺酸一水合物(22.0mg,0.115mmol)的四氢呋喃 (1.5mL)溶液。所得混合物室温搅拌3小时，然后加入正庚烷(3.5mL)，并继续搅拌24小时，抽滤。所得滤饼用四氢呋喃(0.5mL×2)洗涤，抽至近干，于50℃真空干燥过夜，得到黄色固体粉末式(I)所示化合物的对甲基苯磺酸盐晶型B(0.061g,0.058mmol,50.4％)。

2.式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐晶型B的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.37(s,1H),8.38(s,1H),8.20(s,1H),8.07(d,J＝9.1Hz,1H),7.95(s,1H), 7.78(d,J＝7.7Hz,2H),7.48(d,J＝7.1Hz,1H),7.36(s,1H),7.18(dd,J＝19.0,8.5Hz,3H),6.48(s,1H),5.80 (s,1H),5.65(dd,J＝18.1,8.5Hz,1H),5.05(t,J＝9.5Hz,1H),4.87(t,J＝7.8Hz,1H),4.65(s,1H),4.37(d,J＝ 11.7Hz,1H),4.12(d,J＝8.9Hz,1H),3.93(s,5H),3.40(dd,J＝13.5,6.7Hz,1H),2.82–2.61(m,2H),2.56(s, 3H),2.41(s,1H),2.39–2.20(m,4H),2.01(dd,J＝23.5,11.7Hz,2H),1.80–1.64(m,3H),1.56(dd,J＝9.0,5.7 Hz,1H),1.41(dd,J＝21.4,15.2Hz,12H),1.27(s,2H),0.80(d,J＝12.1Hz,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图21所示，具有下列以角度2θ表示的特征峰：5.53°、6.40°、6.53°、7.90°、8.87°、9.43°、10.73°、11.42°、12.65°、13.11°、 13.60°、13.85°、15.54°、15.89°、16.18°、16.67°、17.00°、17.15°、17.93°、18.29°、18.85°、19.22°、19.76°、 20.27°、20.61°、21.32°、21.68°、22.31°、22.74°、23.29°、24.57°、25.10°、25.38°、25.89°、26.19°、26.85°、28.03°、28.62°、28.94°、29.29°、30.18°、31.44°、32.50°、33.98°、34.70°、35.58°、37.03°、37.81°、38.66°、 41.76°和45.70°，可存在±0.2°的误差容限。

实施例22.式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐晶型C的制备和鉴定

1.式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐晶型C的制备

将式(I)所示化合物(102.0mg,0.115mmol)和乙酸正丙酯(2.0mL)加入到25mL单口瓶中，室温下搅拌至固体完全溶解。将对甲基苯磺酸一水合物(21.8mg,0.115mmol)悬浮于乙酸正丙酯(1.0mL)中，加热后，固体溶解完全，再用注射器将其加入上述溶液。所得混合物室温搅拌24小时，抽滤，滤饼用乙酸正丙酯(1.0mL×2)洗涤，抽至近干，于60℃真空干燥过夜，得到淡黄色固体粉末式(I)所示化合物的对甲基苯磺酸盐晶型C(0.074g,0.071mmol,61.7％)。

2.式(I)所示化合物的对甲苯磺酸盐晶型C的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.37(s,1H),8.38(s,1H),8.20(s,1H),8.07(d,J＝9.1Hz,1H),7.95(s,1H), 7.78(d,J＝7.7Hz,2H),7.48(d,J＝7.1Hz,1H),7.36(s,1H),7.18(dd,J＝19.0,8.5Hz,3H),6.48(s,1H),5.80 (s,1H),5.65(dd,J＝18.1,8.5Hz,1H),5.05(t,J＝9.5Hz,1H),4.87(t,J＝7.8Hz,1H),4.65(s,1H),4.37(d,J＝ 11.7Hz,1H),4.12(d,J＝8.9Hz,1H),3.93(s,5H),3.40(dd,J＝13.5,6.7Hz,1H),2.82–2.61(m,2H),2.56(s, 3H),2.41(s,1H),2.39–2.20(m,4H),2.01(dd,J＝23.5,11.7Hz,2H),1.80–1.64(m,3H),1.56(dd,J＝9.0,5.7 Hz,1H),1.41(dd,J＝21.4,15.2Hz,12H),1.27(s,2H),0.80(d,J＝12.1Hz,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图22所示，具有下列以角度2θ表示的特征峰：5.41°、7.28°、9.46°、10.14°、10.78°、11.80°、12.13°、12.70°、13.24°、 13.63°、14.48°、14.80°、15.62°、16.21°、16.73°、17.67°、18.26°、18.45°、18.98°、19.79°、20.36°、21.25°、 21.79°、22.00°、22.42°、23.14°、23.87°、24.33°、25.61°、26.93°、27.59°、28.56°、29.67°、30.78°、31.30°、 32.30°、37.56°、41.14°和44.66°，可存在±0.2°的误差容限。

实施例23.式(I)所示化合物的苯磺酸盐晶型A的制备和鉴定

1.式(I)所示化合物的苯磺酸盐晶型A的制备

将式(I)所示化合物(100.0mg,0.112mmol)和丙酮(2.0mL)依次加入到25.0mL单口瓶中，室温搅拌至固体完全溶解，再用注射器向其中缓慢加入苯磺酸(34.4mg,0.207mmol)的丙酮(0.8mL)溶液。所得混合物室温搅拌过夜，抽滤，滤饼用丙酮(1.0mL×2)洗涤，抽至近干，于60℃真空干燥过夜，得到淡黄色固体粉末式(I)所示化合物的苯磺酸盐晶型A(0.07g,0.07mmol,62.5％)。

2.式(I)所示化合物的苯磺酸盐晶型A的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.38(s,1H),8.38(s,1H),8.27(s,1H),8.11(d,J＝9.0Hz,1H),7.98(s,1H), 7.89(s,2H),7.47(d,J＝7.0Hz,1H),7.37(d,J＝13.1Hz,3H),7.23(d,J＝9.1Hz,1H),6.47(s,1H),5.85(s, 1H),5.64(dd,J＝17.9,8.2Hz,1H),5.04(t,J＝9.5Hz,1H),4.89(d,J＝7.0Hz,1H),4.64(s,1H),4.39(d,J＝ 11.6Hz,1H),4.17(d,J＝10.3Hz,2H),3.94(s,4H),3.52–3.32(m,2H),2.71(d,J＝29.9Hz,2H),2.56(s,3H), 2.47–2.25(m,2H),1.97(s,2H),1.83–1.62(m,3H),1.56(s,1H),1.47–1.36(m,11H),1.27(d,J＝6.9Hz,2H), 0.78(s,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图23所示，具有下列以角度2θ表示的特征峰：5.33°、7.31°、9.34°、9.99°、10.66°、11.22°、11.81°、12.29°、13.57°、 14.44°、14.91°、15.07°、15.73°、15.99°、16.85°、17.84°、18.29°、18.54°、18.98°、19.45°、20.07°、20.31°、 21.34°、22.18°、22.47°、22.69°、23.15°、23.43°、24.21°、24.76°、25.14°、25.81°、26.38°、26.99°、27.28°、 27.95°、29.05°、30.09°、30.49°、31.11°、31.78°、33.22°、34.57°、35.12°、36.34°、37.97°、39.18°、41.21°、 44.46°和46.51°，可存在±0.2°的误差容限。

实施例24.式(I)所示化合物的苯磺酸盐晶型B的制备和鉴定

1.式(I)所示化合物的苯磺酸盐晶型B的制备

将式(I)所示化合物(100.0mg,0.1124mmol)和乙酸乙酯(3.0mL)加入到25.0mL单口瓶中，室温搅拌至固体完全溶解。将苯磺酸(22.5mg,0.135mmol)悬浮于乙酸乙酯(0.8mL)中，加热溶解，然后将其加入到上述溶液中。所得混合物室温搅拌24小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(1.0mL×2)洗涤，抽至近干， 60℃真空干燥过夜，得到黄色固体粉末式(I)所示化合物的苯磺酸盐晶型B(0.081g,0.078mmol,69.4％)。

2.式(I)所示化合物的苯磺酸盐晶型B的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.38(s,1H),8.38(s,1H),8.27(s,1H),8.11(d,J＝9.0Hz,1H),7.98(s,1H), 7.89(s,2H),7.47(d,J＝7.0Hz,1H),7.37(d,J＝13.1Hz,3H),7.23(d,J＝9.1Hz,1H),6.47(s,1H),5.85(s, 1H),5.64(dd,J＝17.9,8.2Hz,1H),5.04(t,J＝9.5Hz,1H),4.89(d,J＝7.0Hz,1H),4.64(s,1H),4.39(d,J＝ 11.6Hz,1H),4.17(d,J＝10.3Hz,2H),3.94(s,4H),3.52–3.32(m,2H),2.71(d,J＝29.9Hz,2H),2.56(s,3H), 2.47–2.25(m,2H),1.97(s,2H),1.83–1.62(m,3H),1.56(s,1H),1.47–1.36(m,11H),1.27(d,J＝6.9Hz,2H), 0.78(s,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图24所示，具有下列以角度2θ表示的特征峰：5.29°、5.85°、7.42°、9.49°、10.65°、11.81°、13.19°、13.87°、14.13°、 14.87°、16.14°、16.47°、16.89°、17.49°、18.39°、18.88°、19.12°、19.80°、20.10°、21.02°、21.39°、21.87°、 22.36°、22.79°、22.93°、23.38°、23.75°、24.20°、25.08°、25.51°、26.39°、27.84°、28.26°、28.44°、28.77°、 29.07°、29.59°、29.92°、30.22°、30.87°、31.36°、32.33°、33.10°、33.93°、35.29°、36.63°、37.16°、38.66°、 39.31°、39.83°、40.84°、44.73°、46.55°和47.70°，可存在±0.2°的误差容限。

实施例25.式(I)所示化合物的硫酸盐晶型A的制备和鉴定

1.式(I)所示化合物的硫酸盐晶型A的制备

于25mL单口瓶中，将式(I)所示化合物(101.0mg,0.114mmol)溶于丁酮(1.0mL)中，室温下搅拌至固体溶解，再用注射器向其中缓慢加入浓硫酸(23.4mg,0.227mmol)的丁酮(0.7mL)溶液。所得混合物室温搅拌1小时后，析出大量固体，补加丁酮(2.0mL)，并于室温下继续搅拌24小时，然后抽滤。所得滤饼用丁酮(0.5mL×2)洗涤，抽至近干，于室温真空干燥8小时，得到黄色固体粉末式(I)所示化合物的硫酸盐晶型A(0.071g,0.073mmol,64.0％)。

2.式(I)所示化合物的硫酸盐晶型A的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.55(s,1H),8.41(d,J＝1.5Hz,1H),8.15(d,J＝9.3Hz,1H),7.92(d,J＝ 10.7Hz,2H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(s,1H),7.35(d,J＝9.4Hz,1H),6.58(s,1H),5.88(s,1H),5.66(dd, J＝18.5,8.6Hz,1H),5.11(t,J＝9.6Hz,1H),4.88(t,J＝8.0Hz,1H),4.79(t,J＝7.1Hz,1H),4.52(d,J＝9.7 Hz,1H),4.36(d,J＝11.4Hz,1H),3.99(s,3H),3.47(dd,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.86(dd,J＝17.2,8.7Hz,2H),2.57(s,3H),2.44–2.18(m,2H),2.15–1.96(m,2H),1.91–1.78(m,2H),1.73–1.60(m,2H),1.46(dd,J＝7.8, 4.5Hz,12H),1.38–1.26(m,3H),0.89(d,J＝7.0Hz,1H),0.78(s,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图25所示，具有下列以角度2θ表示的特征峰：4.92°、5.36°、6.58°、9.58°、10.43°、10.77°、11.42°、12.00°、12.75°、 13.31°、13.95°、14.29°、14.74°、15.32°、15.73°、16.03°、16.38°、17.05°、17.67°、18.20°、18.69°、19.07°、 19.52°、19.95°、21.00°、21.68°、22.11°、22.38°、22.64°、22.91°、23.54°、24.16°、24.88°、25.38°、25.82°、 26.40°、27.10°、27.96°、28.99°、30.06°、30.97°、31.59°、32.73°、35.63°、37.86°、38.83°、41.45°、43.73°、 45.62°和46.23°，可存在±0.2°的误差容限。

实施例26.式(I)所示化合物的硫酸盐晶型B的制备和鉴定

1.式(I)所示化合物的硫酸盐晶型B的制备

于25mL单口瓶中，将式(I)所示化合物(0.2099g,0.236mmol)溶于四氢呋喃(2.0mL)，再向其中缓慢加入浓硫酸(48.7mg,0.472mmol)的四氢呋喃(1.0mL)溶液。所得混合物于室温搅拌24小时，再抽滤。滤饼用四氢呋喃(2.0mL×2)洗涤，抽至近干，于60℃真空干燥过夜，得到浅黄色固体粉末式(I)所示化合物的硫酸盐晶型B(0.183g,0.188mmol,79.6％)。

2.式(I)所示化合物的硫酸盐晶型B的鉴定

1)¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.55(s,1H),8.41(d,J＝1.5Hz,1H),8.15(d,J＝9.3Hz,1H),7.92(d,J＝ 10.7Hz,2H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(s,1H),7.35(d,J＝9.4Hz,1H),6.58(s,1H),5.88(s,1H),5.66(dd, J＝18.5,8.6Hz,1H),5.11(t,J＝9.6Hz,1H),4.88(t,J＝8.0Hz,1H),4.79(t,J＝7.1Hz,1H),4.52(d,J＝9.7 Hz,1H),4.36(d,J＝11.4Hz,1H),3.99(s,3H),3.47(dd,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.86(dd,J＝17.2,8.7Hz,2H),2.57(s,3H),2.44–2.18(m,2H),2.15–1.96(m,2H),1.91–1.78(m,2H),1.73–1.60(m,2H),1.46(dd,J＝7.8, 4.5Hz,12H),1.38–1.26(m,3H),0.89(d,J＝7.0Hz,1H),0.78(s,2H)ppm。

2)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图26所示，具有下列以角度2θ表示的特征峰：3.90°、7.79°、10.30°、15.22°、16.49°、18.31°、19.52°、20.63°、22.92°、 24.45°、25.62°、27.38°、29.39°、31.32°和56.44°，可存在±0.2°的误差容限。

实施例27本发明式(I)所示化合物的盐稳定性实验

1、实验方法：

高温：取供试品适量放入称量瓶中，摊成≤5mm薄层，在60℃下放置10天，于第0、5、10天取样，考察外观、有关物质、纯度。

高湿：取供试品适量放入称量瓶中，摊成≤5mm薄层，在25℃，湿度90％下放置10天，于第0、5、 10天取样，考察外观、有关物质、纯度，并在各取样点称量，考察吸湿增重。

光照：取供试品适量放入称量瓶中，摊成≤5mm薄层，敞口置于光照箱内，于照度4500±500lx、紫外光≥0.7w/m²条件下，于第0、5、10天取样，考察外观、有关物质、纯度。实验结果见表1 。

表1 ：式(I)所示化合物的盐的稳定性研究实验结果

表1 的实验结果表明，本发明式(I)所示化合物的盐在高温、高湿以及光照条件下表现出较好的稳定性。

实施例28本发明式(I)所示化合物的盐的引湿性实验研究

取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，高为15mm)于前一天置于适宜的25℃±1℃恒温干燥器(底部放置氯化铵或硫酸铵饱和溶液，相对湿度为90％±2％)内，精密称重(m₁)。取供试品适量，平铺于上述称量瓶内，供试品厚度一般约为1mm，精密称重(m₂)。将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时。盖好称量瓶盖子，精密称重(m₃)，计算增重百分率(％)。

检验方法：依据Ph.Eur.<5.11>；Ch.P.2015IV通则9103；

引湿性特征：吸湿增重率

引湿性结果判断：

(1)潮解：吸收足量水分形成液体；

(2)极具引湿性：不小于15％；

(3)有引湿性：小于15％但不小于2％；

(4)略有引湿性：小于2％但不小于0.2％；

(5)无或几乎无引湿性：小于0.2％。

实验结果显示，式(I)所示化合物的盐的引湿性小。

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (12)

1.一种如式(I)所示化合物的盐，

其中，所述盐为式(I)所示化合物的钠盐晶型A、氨基丁三醇盐晶型A、或氨基丁三醇盐晶型C，其中，所述钠盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.85°±0.2°、9.97°±0.2°、12.86°±0.2°、13.28°±0.2°和17.66°±0.2°的衍射峰；

所述氨基丁三醇盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为9.68°±0.2°、10.23°±0.2°、16.85°±0.2°、19.06°±0.2°和23.68°±0.2°的衍射峰；

所述氨基丁三醇盐晶型C的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为6.35°±0.2°、10.92°±0.2°、11.44°±0.2°、18.03°±0.2°和18.73°±0.2°的衍射峰。

2.根据权利要求1所述的盐，其中，所述钠盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.85°±0.2°、7.49°±0.2°、9.97°±0.2°、11.73°±0.2°、12.86°±0.2°、13.28°±0.2°、17.06°±0.2°、17.66°±0.2°、19.23°±0.2°、20.72°±0.2°、22.86°±0.2°、27.78°±0.2°和32.49°±0.2°的衍射峰。

3.根据权利要求1所述的盐，其中，所述钠盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为3.37°±0.2°、5.85°±0.2°、7.49°±0.2°、9.97°±0.2°、10.15°±0.2°、11.73°±0.2°、12.86°±0.2°、13.28°±0.2°、15.00°±0.2°、15.93°±0.2°、16.63°±0.2°、17.06°±0.2°、17.66°±0.2°、18.03°±0.2°、18.34°±0.2°、18.86°±0.2°、19.23°±0.2°、20.01°±0.2°、20.33°±0.2°、20.54°±0.2°、20.72°±0.2°、21.18°±0.2°、22.49°±0.2°、22.86°±0.2°、23.58°±0.2°、24.20°±0.2°、24.43°±0.2°、24.72°±0.2°、25.14°±0.2°、25.65°±0.2°、26.30°±0.2°、27.78°±0.2°、28.52°±0.2°、28.97°±0.2°、29.74°±0.2°、30.19°±0.2°、30.81°±0.2°、31.42°±0.2°、32.49°±0.2°、33.58°±0.2°、33.95°±0.2°、34.53°±0.2°、35.60°±0.2°、36.41°±0.2°、37.11°±0.2°、38.57°±0.2°、39.25°±0.2°、40.31°±0.2°、40.61°±0.2°、41.43°±0.2°、43.63°±0.2°、45.91°±0.2°、47.75°±0.2°、49.11°±0.2°和49.86°±0.2°的衍射峰。

4.根据权利要求1所述的盐，其中，所述氨基丁三醇盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为6.04°±0.2°、6.86°±0.2°、9.68°±0.2°、10.23°±0.2°、12.04°±0.2°、14.48°±0.2°、15.91°±0.2°、16.85°±0.2°、19.06°±0.2°、21.57°±0.2°、23.68°±0.2°、26.29°±0.2°和29.22°±0.2°的衍射峰；

所述氨基丁三醇盐晶型C的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.73°±0.2°、6.35°±0.2°、10.92°±0.2°、11.44°±0.2°、13.88°±0.2°、16.97°±0.2°、17.73°±0.2°、18.03°±0.2°、18.73°±0.2°、20.52°±0.2°、22.57°±0.2°、25.30°±0.2°和27.29°±0.2°的衍射峰。

5.根据权利要求4所述的盐，其中，所述氨基丁三醇盐晶型A的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为6.04°±0.2°、6.86°±0.2°、8.52°±0.2°、9.68°±0.2°、10.23°±0.2°、12.04°±0.2°、12.60°±0.2°、13.70°±0.2°、14.48°±0.2°、15.91°±0.2°、16.85°±0.2°、17.66°±0.2°、19.06°±0.2°、19.41°±0.2°、20.73°±0.2°、21.57°±0.2°、22.40°±0.2°、23.68°±0.2°、24.32°±0.2°、25.63°±0.2°、26.29°±0.2°、28.01°±0.2°、29.22°±0.2°、30.91°±0.2°、32.59°±0.2°、33.64°±0.2°、35.27°±0.2°、37.83°±0.2°、38.59°±0.2°、39.62°±0.2°、41.38°±0.2°、42.48°±0.2°和45.77°±0.2°的衍射峰；

所述氨基丁三醇盐晶型C的X射线粉末衍射图谱包含2θ角为5.28°±0.2°、5.73°±0.2°、6.35°±0.2°、8.17°±0.2°、10.57°±0.2°、10.92°±0.2°、11.44°±0.2°、12.19°±0.2°、12.98°±0.2°、13.88°±0.2°、14.15°±0.2°、14.83°±0.2°、15.94°±0.2°、16.54°±0.2°、16.97°±0.2°、17.73°±0.2°、18.03°±0.2°、18.73°±0.2°、19.43°±0.2°、19.65°±0.2°、20.52°±0.2°、20.89°±0.2°、21.83°±0.2°、22.57°±0.2°、23.07°±0.2°、23.87°±0.2°、24.41°±0.2°、25.30°±0.2°、27.05°±0.2°、27.29°±0.2°、28.94°±0.2°、31.04°±0.2°、31.77°±0.2°、32.59°±0.2°、33.65°±0.2°、37.29°±0.2°、38.42°±0.2°、39.11°±0.2°、40.80°±0.2°、42.04°±0.2°、44.48°±0.2°和47.26°±0.2°的衍射峰。

6.根据权利要求1-3任意一项所述的盐，其中，所述钠盐晶型A的X射线粉末衍射图谱与图1实质上相同。

7.根据权利要求1或5所述的盐，其中，所述氨基丁三醇盐晶型A的X射线粉末衍射图谱与图5实质上相同；

所述氨基丁三醇盐晶型C的X射线粉末衍射图谱与图7实质上相同。

8.一种药物组合物，其包含权利要求1-7中任意一项所述盐及药学上可接受的辅料。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其进一步地包含其他的抗HCV的药物；其中所述其他的抗HCV的药物为干扰素、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、用于沉默或下调HCV正链RNA基因组的干扰RNA、用于沉默或下调HCV正链RNA基因组的反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、利托那韦、巴维昔单抗、Civacir^TM、波普瑞韦、替拉瑞韦、索非布韦、雷迪帕韦、达卡他韦、丹诺普韦、西鲁瑞韦、那拉匹韦、deleobuvir、dasabuvir、beclabuvir、elbasvir、ombitasvir、neceprevir、tegobuvir、grazoprevir、sovaprevir、samatasvir、veruprevir、埃罗替尼、simeprevir、asunaprevir、vaniprevir、faldaprevir、VX-135、CIGB-230、furaprevir、pibrentasvir、glecaprevir、uprifosbuvir、radalbuvir、JHJ-56914845、vedroprevir、BZF-961、GS-9256、ANA975、EDP239、ravidasvir hydrochloride、velpatasvir、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、modithromycin、VBY-376、TMC-649128、mericitabine、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、nesbuvir、nesbuvir、VCH-916、lomibuvir、setrobuvir、MK-3281、ABT-072、filibuvir、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC-647055或其组合；其中所述干扰素为干扰素α-2b、聚乙二醇化的干扰素α、干扰素α-2a、聚乙二醇化的干扰素α-2a、复合α-干扰素、干扰素γ或其组合。

10.根据权利要求8所述的药物组合物，其进一步地包含至少一种HCV抑制剂，其中所述HCV抑制剂用于抑制HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋白功能；其中所述HCV复制过程选自HCV进入、脱壳、翻译、复制、组装和释放的过程的至少之一；所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点和肌苷单磷酸脱氢酶的至少之一。

11.一种权利要求1-7中任意一项所述的盐或权利要求8-10中任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制HCV复制和/或抑制HCV病毒蛋白功能，其中所述HCV复制过程选自HCV进入、脱壳、翻译、复制、组装和释放的过程的至少之一；所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点和肌苷单磷酸脱氢酶的至少之一。

12.一种权利要求1-7中任意一项所述的盐或权利要求8-10中任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者的HCV感染或丙型肝炎疾病。

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