CN105884779A - 作为丙型肝炎抑制剂的化合物及其在药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为丙型肝炎抑制剂的化合物及其在药物中的应用，具体地，提供了一种式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、对映异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药，用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病。本发明还公开了含有这样的化合物的药物组合物和使用本发明化合物或其药物组合物治疗HCV感染或丙型肝炎疾病的方法。

Description

作为丙型肝炎抑制剂的化合物及其在药物中的应用
发明领域
本发明属于药物领域并且涉及用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、所述化合物的组合物及其用途和使用方法。特别地，本发明所述的化合物是可以用来抑制NS3/4A蛋白酶。更具体地，本发明涉及可以抑制由丙型肝炎病毒编码的NS3/4A蛋白功能的化合物、所述化合物的药物组合物和用于抑制NS3/4A蛋白功能的方法。
发明背景
HCV是主要的人类病原体，估计全球感染约1.7亿人，为人免疫缺陷病毒1型感染人数的5倍。而这些HCV感染个体当中的大部分会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。因此，慢性HCV感染将是全球患者因肝病而过早死亡的主要原因。
目前，最有效的HCV疗法是采用α-干扰素和利巴韦林的联合用药，在40％患者中产生持续功效。最新临床结果表明，作为单一疗法时，聚乙二醇化α-干扰素优于未修饰的α-干扰素。然而，即使是使用包括聚乙二醇化α-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案，大部分患者也无法持续降低病毒负荷，且很多患者往往会伴随一些副反应，而不能长久治疗。因此，新的有效的治疗HCV感染的方法是目前迫切所需的。
HCV是正链RNA病毒。根据对推导出的氨基酸序列和5’非翻译区广泛相似性的比较，HCV被归类到黄病毒科(Flaviviridae family)单独的一个属内。黄病毒科的所有成员都是含正链RNA基因组的有包膜病毒粒子，该基因组通过单个不间断开放阅读框(ORF)的翻译，编码所有已知的病毒特异性蛋白。
在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列内存在相当多的异质性。已经鉴定出至少7个主要的基因型，并且披露了50多个亚型。在受HCV感染细胞中，病毒RNA被翻译为多聚蛋白，并分裂为10种个体蛋白。在氨基末端为结构蛋白，E1和E2紧随其后。另外，还有6种非结构蛋白，即NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B，其在HCV生命周期中扮演着非常重要的角色(参见，例如，Lindenbach,B.D.和C.M.Rice,Nature.436,933-938,2005)。
HCV的主要基因型在全球的分布不同，虽然进行了大量基因型对发病机制和治疗作用的研究，但仍不清楚HCV遗传异质性的临床重要性。
单链HCV RNA基因组长度约为9500个核苷酸，具有单个开放阅读框，编码单个约3000个氨基酸的大型多聚蛋白。在感染细胞中，该多聚蛋白在多个位点上被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，产生结构和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的形成是通过两种病毒蛋白酶实现的。一般认为第一种是金属蛋白酶，在NS2-NS3接点进行切割；第二种是包含在NS3(本文中亦称为NS3蛋白酶)N端区域的丝氨酸蛋白酶，它介导NS3下游所有的后续切割，在NS3-NS4A切割位点为顺式，在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NA5B位点则为反式。NS4A蛋白似乎有多种功能，起NS3蛋白酶辅因子的作用，并可能协助NS3和其他病毒复制酶组分进行膜定位。NS3蛋白与NS4A复合物的形成似乎是加工事件，在所有位点上提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白还显示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B(本文中亦称HCV聚合酶)是参与HCV复制的依赖于RNA的RNA聚合酶。
发明内容
本发明化合物是用于治疗患者HCV感染，该化合物选择性地抑制HCV病毒的复制。
本发明涉及一类新型的大环化合物，其对HCV复制子的抑制活性明显优于已经上市的TMC-435(Simeprevir)药物，本发明化合物对各种HCV基因型(如基因型1a、基因型1b、基因型2a、基因型3a、基因型4a、基因型5a)有较好的抑制效果，尤其是对基因型2a抑制活性比较好。本发明化合物或药物组合物对HCV感染，特别是对HCV NS3/4A蛋白有很好的抑制作用。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、对映异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中：
R1为C6-10芳基或C1-9杂芳基；
R2和R3各自独立地为H、F、Cl、Br、I、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
R4为H、氘或C1-6烷基；
上述所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基或氨基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C3-10环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基的取代基所取代。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(II)所示的结构：
或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药。
在一些实施方案中，式(I)或式(II)中的R1为苯基或5-6个环原子的杂芳基；所述的苯基或5-6个环原子的杂芳基任选地被1、2、3或4个选自氘、羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷氨基、C3-10环烷基、C2-10杂环基或C6-10芳基的取代基所取代。
在另外一些实施方案中，式(I)或式(II)中的R1为苯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、喹啉基、吲哚基或吖啶基，其中所述的R1基团可以任选地被1、2、3或4个选自氘、羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、三氟甲基、二氟乙基、三氟甲氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基或苯基的取代基所取代。
在一些实施方案其中，式(I)或式(II)中的R2和R3各自独立地为H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、三氟甲基、三氟甲氧基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、苯基、甲氨基或乙氨基。
在一些实施方案，式(I)或式(II)中的R4为H、氘、甲基、氘代甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在一些实施方案，式(I)或式(II)中的R1为5-6个环原子的杂芳基；其中所述5-6个环原子的杂芳基任选地被1、2、3或4个选自氘、羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基或C1-3烷氨基取代基所取代；式(I)或式(II)中的R2为C1-6烷基；式(I)或式(II)中的R3为C1-3烷基；式(I)或式(II)中的R4为H或C1-3烷基。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含上述任何一个化合物。
在一些实施方案中，该药物组合物还可以进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。
在一些实施方案中，其更进一步地包含其他的抗HCV的药物，其中所述抗HCV的药物为干扰素、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、巴维昔单抗、CivacirTM、波普瑞韦、替拉瑞韦、埃罗替尼、daclatasvir、simeprevir、asunaprevir、vaniprevir、faldaprevir、paritaprevir、danoprevir、sovaprevir、grazoprevir、vedroprevir、BZF-961、GS-9256、narlaprevir、ANA975、ombitasvir、EDP239、PPI-668、velpatasvir、samatasvir、elbasvir、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、BI-2013335、ciluprevir、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、modithromycin、VBY-376、TMC-649128、mericitabine、sofosbuvir、INX-189、IDX-184、IDX102、R-1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、nesbuvir、HCV-371、VCH-916、lomibuvir、MK-3281、dasabuvir、ABT-072、filibuvir、deleobuvir、tegobuvir、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC647055、MK-3682、GS-9669、odalasvir、furaprevir、setrobuvir、alisporivir、BIT-225、AV-4025、ACH-3422、MK-2748、MK-8325、JNJ-47910382、ABP-560、TD-6450、TVB-2640、ID-12、PPI-383、A-848837、RG-7795、BC-2125或其组合；所述干扰素为干扰素α-2b、聚乙二醇化的干扰素α、干扰素α-2a、聚乙二醇化的干扰素α-2a、复合α-干扰素、干扰素γ或其组合。
在一些实施方案中，其更进一步地包含至少一种HCV抑制剂。
在另外一些实施方案中，其中所述HCV抑制剂用于抑制HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋白的功能；所述HCV复制过程包括HCV进入、HCV脱壳、HCV翻译、HCV复制、HCV组装或HCV释放；所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B，以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。
另一方面，本发明所述的化合物或药物组合物用于抑制HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋白的功能的药物中的用途；所述HCV复制过程包括HCV进入、HCV脱壳、HCV翻译、HCV复制、HCV组装或HCV释放；所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B，以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。
另一方面，本发明涉及本发明化合物或药物组合物可用来制备用于预防、处理、治疗或减轻患者丙型肝炎疾病的药物中的用途，包括给予患者有效量的如本发明所述化合物或本发明所述的药物组合物。
本发明另一方面涉及式(I)和式(II)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型的所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。当取代基被描述为“独立选自”基团，则每个取代基彼此独立地选择，因此每个取代基可以彼此相同或不同。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)、异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)、正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)、异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、正庚基、正辛基，等等。
术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“trans”的定位，或者"E"和"Z"的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-3个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。
术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子；在另一实施方案中，炔基基团包含2-3个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。
术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。在一实施方案中，环烷基包含3-12个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-10个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子，但其中至少一个环不属于芳香族类。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。杂环基中-CH2-基团被-C(O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在一实施方案中，杂环基为4-7个原子组成的杂环基，是指包含4-7个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，4-7个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。4-7个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基。杂环基中-CH2-基团被-C(O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的4-7个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在另一实施方案中，杂环基为4个原子组成的杂环基，是指包含4个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子所取代。除非另外说明，4个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。4个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基。所述的4个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在另一实施方案中，杂环基为5个原子组成的杂环基，是指包含5个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，5个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。5个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基。杂环基中-CH2-基团被-C(O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基。所述的5个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在另一实施方案中，杂环基为6个原子组成的杂环基，是指包含6个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，6个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。6个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基。杂环基中-CH2-基团被-C(O)-取代的实例包括，但不限于，2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的6个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
还在一实施方案中，杂环基为7-12个原子组成的杂环基，是指包含7-12个环原子的饱和或部分不饱和的螺双环或稠合双环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，7-12个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。7-12个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：吲哚啉基，1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。所述的7-12个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基烷基”包括杂环基取代的烷基；术语“杂环基烷氧基”包括杂环基取代的烷氧基，其中氧原子与分子的其余部分相连；术语“杂环基烷氨基”包括杂环基取代的烷氨基，其中氮原子与分子的其余部分相连。其中杂环基，烷基，烷氧基和烷氨基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-基甲基、吗啉-4-基乙基、吗啉-4-基乙氧基、哌嗪-4-基乙氧基、哌啶-4-基乙基氨基等。
术语“n个原子组成的”，其中n是整数，典型的描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是n。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环烷基，而1,2,3,4-四氢萘是10个原子组成的环烷基基团。
在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。
术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示含有1-9个碳原子的单环、双环和三环体系，且至少一个环体系包含一个或多个选自O，S和N的杂原子，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在一些实施方案中，“杂芳基”为含有5-12个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个选自O，S和N的杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。在一些实施方案中，“杂芳基”为含有5-10个环原子的单环或双环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个选自O，S和N的杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。还在一实施方案中，“杂芳基”为含有5-6个原子组成的芳香族单环体系，且包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四氮唑基(如5-四氮唑基)、三氮唑基(如1,2,3-三氮唑基和1,2,4-三氮唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、噁二唑基(如1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基和1,2,4-噁二唑基)、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。
术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧烷基”，表示-CO2H；术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C＝O)。
术语“烷氨基”或“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基等等。
术语“芳氨基”表示氨基基团被一个或两个芳基基团所取代，这样的实例包括，但并不限于N-苯氨基。其中一些实施例是，芳氨基上的芳环可以进一步被取代。
术语“氨基烷基”包括被一个或多个氨基所取代的C1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C1-6“较低级的氨基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，氨甲基、氨乙基、氨丙基、氨丁基和氨己基。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
术语“烷硫基”表示烷氧基基团中的氧原子被硫原子替换所得到的基团。
术语“卤代烷基”，“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基、二氟乙基(CHF2CH2-)、三氟甲氧基等。
术语“羟基烷基”或“羟基取代的烷基”表示烷基基团被一个或多个羟基基团所取代，其中烷基基团具有本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于羟甲基、羟乙基、1,2-二羟基乙基等。
术语“氨基”(单独或与其他术语组合)指-NH2；
术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC,Boc)、苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph、氰基乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005.
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al.,Prodrugs:Design and Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al.,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化、还原、水解、酰氨化、脱酰氨作用、酯化、脱脂作用、酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵、季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，例如在惰性溶剂(例如二氯甲烷中)，使胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
可药用的酸加成盐可与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可药用碱加成盐可与无机碱和有机碱形成。
可以由其衍生得到盐的无机碱包括，例如铵盐和周期表的I族至XII族的金属。在某些实施方案中，该盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以由其衍生得到盐的有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括，例如，异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。
另外，本发明公开的化合物，包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。
另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H、14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。18F富集的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的式(I)所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。
此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看做式(I)化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6的那些溶剂化物。
另一方面，本发明涉及制备式(I)所包含的化合物的中间体。
另一方面，本发明涉及式(I)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物，药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，溶媒，或它们的组合。在一些实施方案，药物组合物可以是液体，固体，半固体，凝胶或喷雾剂型。
“联合”表示在单个剂量单位形式中的固定组合或用于组合施用的部分的药盒，其中本发明公开化合物和组合伴侣可以在同一时间独立施用或者可以在一定的时间间隔内分别施用，特别是使联合伴侣表现出合作、例如协同作用。如本文所用的术语“共同给药”或“联合给药”等意欲囊括将所选的组合伙伴施用于需要其的单个个体(例如患者)，并且意欲包括其中物质不必通过相同施用途径或同时施用的治疗方案。如本文所用的术语“药物组合产品”表示将一种以上活性成分混合或组合所得到的产品，并且既包括活性成分的固定组合也包括非固定组合。术语“固定联合”表示活性成分如本发明公开化合物和组合伙伴以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定联合”表示活性成分如本发明公开化合物和组合伙伴均作为单独实体同时、共同或无特定时间限制地先后施用于患者，其中该施用在患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如施用3种或更多种活性成分。
需要说明的是，本发明中的术语“抑制HCV病毒蛋白”应做广义理解，其既包括抑制HCV病毒蛋白的表达水平，也包括抑制HCV病毒蛋白的活性水平，病毒的组装和释放水平。其中，HCV蛋白表达水平包括但不限于：病毒蛋白基因的翻译水平、蛋白的翻译后修饰水平、子代遗传物质的复制水平等等。
本发明化合物的描述
本发明涉及一种大环化合物及其药物制剂，能有效抑制HCV感染，尤其能抑制HCVNS3/4A蛋白的活性。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I’)所示的化合物或式(I’)所示化合物的立体异构体、互变异构体、对映异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中：A环为C6-10芳基或C1-9杂芳基；A环任选地被1、2、3或4个R2所取代；
R1为C6-10芳基或C1-9杂芳基；
各R2和R3独立地为H、F、Cl、Br、I、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
R4为H、氘或C1-6烷基；
n为0、1、2、3或4；
上述所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基或氨基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C3-10环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基的取代基所取代。
在一些实施方案中，其中A环为苯基或5-6个环原子的杂芳基；所述的苯基或5-6个环原子的杂芳基任选地被1、2、3或4个选自氘、羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷氨基、C3-10环烷基、C2-10杂环基或C6-10芳基的取代基所取代。
在另外一些实施方案中，A环为苯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、喹啉基、吲哚基或吖啶基。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(I)所示的结构：
或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(II)所示的结构：
或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药。
在一些实施方案中，式(I’)、式(I)或式(II)中的R1为苯基或5-6个环原子的杂芳基；所述的苯基或5-6个环原子的杂芳基任选地被1、2、3或4个选自氘、羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷氨基、C3-10环烷基、C2-10杂环基或C6-10芳基的取代基所取代。
在另外一些实施方案中，式(I’)、式(I)或式(II)中的R1为苯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、喹啉基、吲哚基或吖啶基，其中所述的R1基团可以任选地被1、2、3或4个选自氘、羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、三氟甲基、二氟乙基、三氟甲氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基或苯基的取代基所取代。
在一些实施方案其中，式(I’)、式(I)或式(II)中的R2和R3各自独立地为H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、三氟甲基、三氟甲氧基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、苯基、甲氨基或乙氨基。
在一些实施方案，式(I’)、式(I)或式(II)中的R4为H、氘、甲基、氘代甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在一些实施方案，式(I’)、式(I)或式(II)中的R1为5-6个环原子的杂芳基；其中所述5-6个环原子的杂芳基任选地被1、2、3或4个选自氘、羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基或C1-3烷氨基取代基所取代；式(I’)、式(I)或式(II)中的R2为C1-6烷基；式(I’)、式(I)或式(II)中的R3为C1-3烷基；式(I’)、式(I)或式(II)中的R4为H或C1-3烷基。
在一些实施方案，其中所述的化合物具有以下其中之一的结构或具有以下其中之一的结构的立体异构体、互变异构体、对映异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
本发明的化合物(在本文中，表述方式“式(I’)、式(I)或式(II)所示的化合物或式(I’)、式(I)或式(II)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、对映异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药”)，可以用于生产医药产品治疗急慢性HCV感染，包括那些本发明所描述的。进一步地，本发明的化合物可以用于生产抗HCV的制品。由此，本发明的化合物可以用于生产一种医药品用来减轻、阻止、控制或治疗HCV所介导的病症，特别是HCV NS3/4A蛋白介导的疾病。由此，本发明的化合物可以用作药物组合物的活性成分，该药物组合物可以包括式式(I’)、式(I)或式(II)所代表的化合物，还可以进一步包含至少一种药学上可接受的载体、辅剂或稀释剂。
具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”的含义是，所采用的物质或组合物必须是适合化学或毒理上与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物匹配的。本领域技术人员可以根据所采用其他组分和所用于治疗的对象例如人，来具体选择“药学上可以接受的”的物质或组合物。
本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I’)、式(I)或式(II)所示化合物的中间体或式(I’)、式(I)或式(II)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸或者有机酸。其中，无机酸的例子包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等等。有机酸的例子包括但不限于乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸、乙磺酸等等。
如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨(伯氨、仲氨、叔氨)，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和环状氨，如哌啶，吗啉和哌嗪等，和从钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂得到无机盐。
本发明化合物的组合物，制剂和给药
所述药物组合物包含任何一种本发明的化合物。该药物组合物还可以进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。所述药物组合物可以用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病，特别地，其对HCV NS3/4A蛋白有很好的抑制作用。
所述药物组合物进一步包含抗HCV的药物。所述抗HCV的药物可以为任何已知的不同于本发明化合物的其他用于抗HCV的药物。例如，可以为干扰素、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、巴维昔单抗、CivacirTM、波普瑞韦、替拉瑞韦、埃罗替尼、daclatasvir、simeprevir、asunaprevir、vaniprevir、faldaprevir、paritaprevir、danoprevir、sovaprevir、grazoprevir、vedroprevir、BZF-961、GS-9256、narlaprevir、ANA975、ombitasvir、EDP239、PPI-668、velpatasvir、samatasvir、elbasvir、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、BI-2013335、ciluprevir、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、modithromycin、VBY-376、TMC-649128、mericitabine、sofosbuvir、INX-189、IDX-184、IDX102、R-1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、nesbuvir、HCV-371、VCH-916、lomibuvir、MK-3281、dasabuvir、ABT-072、filibuvir、deleobuvir、tegobuvir、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC647055、MK-3682、GS-9669、odalasvir、furaprevir、setrobuvir、alisporivir、BIT-225、AV-4025、ACH-3422、MK-2748、MK-8325、JNJ-47910382、ABP-560、TD-6450、TVB-2640、ID-12、PPI-383、A-848837、RG-7795、BC-2125或其组合。其中，所述干扰素为干扰素α-2b、聚乙二醇化的干扰素α、干扰素α-2a、聚乙二醇化的干扰素α-2a、复合α-干扰素、干扰素γ或其组合。所述药物组合物，进一步包含至少一种HCV抑制剂，所述HCV抑制剂用于抑制HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋白的功能；所述HCV复制过程包括HCV进入、HCV脱壳、HCV翻译、HCV复制、HCV组装或HCV释放；所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B，以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。
当可用于治疗时，治疗有效量的本发明化合物，尤其是式(I)化合物及其药学上可接受的盐可作为未加工的化学药品给予，还可作为药物组合物的活性成分提供。因此，本发明内容还提供药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的本本发明化合物，尤其是式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本文所使用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有意义的患者益处(例如病毒负荷减少)的各活性组分的总量。当使用单独的活性成分单独给药时，该术语仅指该成分。当组合应用时，该术语则是指不论组合，依次或同时给药时，都引起治疗效果的活性成分的组合量。本发明化合物，尤其是式(I)化合物及其药学上可接受的盐如上所述。从与制剂其他成分相容以及对其接受者无害的意义上来讲，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的。根据本发明内容的另一方面，还提供用于制备药物制剂的方法，该方法包括将本发明化合物，尤其是式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混匀。本发明所使用的术语“药学上可接受的”是指这样的化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。
药物制剂可呈单位剂型，每个单位剂量含有预定量的活性成分。本发明内容的化合物的剂量水平介于约0.01毫克/千克(mg/kg)体重/天和约250毫克/千克体重/天之间，优选介于约0.05mg/kg体重/天和约100mg/kg体重/天之间，常常以单一疗法用于预防或治疗HCV介导的疾病。通常可按每天约1至约5次或者作为连续输注给予本发明内容的药物组合物。这类给药法可用作长期或短期疗法。与载体材料混合以制备单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的疾病、疾病的严重程度、给药时间、给药途径、所用化合物的排泄速率、治疗时间和患者年龄、性别、体重和情况而改变。优选的单位剂型是含有本文上述活性成分的日剂量或分剂量或其适宜分数的单位剂型。可用显然低于化合物最佳剂量的小剂量开始治疗。此后，以较小的增量来加大剂量直到在这种情况下达到最佳效果。一般而言，最理想地给予化合物的浓度水平是通常可在抗病毒方面提供有效结果而又不至于引起任何有害或有毒的副作用。
当本发明内容的组合物包含本发明内容的化合物和一种或多种其他治疗药物或预防药物的组合时，化合物和另外的药物的剂量水平通常在单一疗法方案中，占正常给药剂量的约10-150％，更优选占正常给药剂量的约10-80％。药物制剂适于通过任何合适的途径给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内或者真皮下注射或输注)途径。可按药剂学领域的任何已知方法制备这类制剂，例如通过将活性成分与载体或赋形剂混合。优选口服给药或注射给药。
适于口服给药的药物制剂按独立的单位提供，例如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫制剂或起泡制剂(whip)；或水包油乳液剂或油包水乳液剂。
举例来说，对于以片剂或胶囊剂形式的口服给药，活性药物组分可与药学上可接受的口服无毒惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)相混合。通过将化合物粉碎成合适的微细尺寸，并与被同样粉碎的药用载体(例如淀粉或甘露醇等可食用的糖类)混匀来制备散剂。还可存在矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
通过制备如上所述的粉状混合物，并装填到成形的明胶壳内，来制备胶囊剂。在装填操作之前，可将助流剂和润滑剂(例如胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固态聚乙二醇)加到粉状混合物中。还可加入当服下胶囊剂时将改进药物可利用性的崩解剂或增溶剂(例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠)。
此外需要或必需时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(例如阿拉伯树胶、西黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但并不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。例如，通过制成粉状混合物，制粒或预压片，加入润滑剂和崩解剂，压制成片，从而制成片剂。将适当粉碎的化合物与如上述所述的稀释剂或基料、任选与粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻止剂(例如石蜡)、吸收加速剂(季盐)和/或吸收剂(例如皂土、高岭土或磷酸二钙)混合，来制备粉状混合物。可用粘合剂(例如糖浆、淀粉浆、阿拉伯胶浆(acadiamucilage)或纤维素材料或聚合材料溶液)润湿后加压过筛，将粉状混合物制粒。制粒的一个替代方法是，可将粉状混合物通过压片机，结果是将形成不佳的团块再击碎制成颗粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐，滑石粉或矿物油使颗粒润滑以防止粘到压片机的冲模上。然后将经润滑的混合物压制成片。本发明内容的化合物还可与自由流动的惰性载体混合，无需通过制粒或预压片步骤便可压制成片。可提供透明或不透明的由虫胶密封衣、糖衣或聚合材料衣和蜡质抛光衣(polish coating of wax)组成的保护性包衣材料。可将染料加到这些包衣材料中以区分不同的单位剂量。
口服液体制剂例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以剂量单位形式制备，从而给定量含有预定量的化合物。糖浆剂可通过将化合物溶于适当调味的水溶液中来制备，而酏剂可通过使用无毒溶媒来制备。还可加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其他人造甜味剂)等。
如果适当的话，可将用于口服给药的剂量单位制剂微胶囊化。也可将制剂制成延时或持续释放，例如通过包衣或包埋在聚合物、蜡等微粒材料中。
本发明化合物，尤其是式(I)化合物及其药学上可接受的盐还可以脂质体递药系统给予，例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可由多种磷脂(例如胆固醇、十八烷基胺或磷脂酰胆碱)构成。
本发明化合物，尤其是式(I)化合物及其药学上可接受的盐也可通过使用单克隆抗体作为单独的载体(化合物分子与之偶联)递药。化合物也可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，化合物可与一类生物可降解的聚合物偶联，用于达到药物的控释，这类聚合物例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联共聚物或两亲性嵌段共聚物。
适于经皮给药的药物制剂可作为离散的贴剂(discrete patch)以在长时间内保持与接受者表皮密切接触。例如，活性成分可由通过离子导入贴剂递药，通常可参见Pharmaceutical Research 1986,3(6),318。
适于局部给药的药物制剂可制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂、油制剂或透皮贴剂。
适于直肠给药的药物制剂可作为栓剂或作为灌肠剂提供。
适于经鼻给药的药物制剂(其中载体为固体)包括粒径为例如20-500微米范围的粗粉剂，通过以鼻吸方式给药，即通过鼻通道从接近鼻子的粗粉剂容器中快速吸入。其中载体为液体、适于作为鼻腔喷雾剂或滴鼻剂给药的合适制剂包括活性成分的水性溶液剂或油性溶液剂。
适于通过吸入给药的药物制剂包括微细粒子粉剂(dust)或细雾剂(mist)，可用不同类型计量的剂量压缩气溶胶、雾化吸入器、吹入器或其他事宜递送气溶胶喷雾剂的装置中制备。
适于阴道给药的药物制剂可以阴道栓、阴道塞、乳膏剂、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂提供。
适于胃肠外给药的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液剂及水性和非水性无菌混悬剂，水性和非水性无菌注射溶液剂可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使所述制剂与待接受者血液等渗的溶质，水性和非水性无菌混悬剂可包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以单位剂量或多剂量容器提供，例如密封的安凯和小瓶，并可保存在冷冻干燥(冻干)条件下，只需在临用前加入无菌液体载体，例如注射用水。临用时配置的注射溶液剂和混悬剂可由无菌粉针剂、颗粒剂和片剂制备。
应当了解的是，除了以上特别提到的成分以外，制剂还包括与所述制剂类型有关的本领域常用的其它成分，例如适于口服给药的这类制剂可包括矫味剂。
本发明化合物和药物组合物的用途
在本发明提供了本发明的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物可以用于抑制HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋白的功能；所述HCV复制过程包括HCV进入、HCV脱壳、HCV翻译、HCV复制、HCV组装或HCV释放；所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B，以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。本发明所述任一化合物或药物组合物可以用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病，特别地，其对HCV NS3/4A蛋白有很好的抑制作用。
包含本发明化合物或药物组合物给药的治疗方法，进一步包括对患者给药其他HCV药物，由此，可以将本发明的化合物与其他抗HCV药物进行联合治疗，其中所述的抗HCV的药物为干扰素、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、巴维昔单抗、CivacirTM、波普瑞韦、替拉瑞韦、埃罗替尼、daclatasvir、simeprevir、asunaprevir、vaniprevir、faldaprevir、paritaprevir、danoprevir、sovaprevir、grazoprevir、vedroprevir、BZF-961、GS-9256、narlaprevir、ANA975、ombitasvir、EDP239、PPI-668、velpatasvir、samatasvir、elbasvir、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、BI-2013335、ciluprevir、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、modithromycin、VBY-376、TMC-649128、mericitabine、sofosbuvir、INX-189、IDX-184、IDX102、R-1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、nesbuvir、HCV-371、VCH-916、lomibuvir、MK-3281、dasabuvir、ABT-072、filibuvir、deleobuvir、tegobuvir、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC647055、MK-3682、GS-9669、odalasvir、furaprevir、setrobuvir、alisporivir、BIT-225、AV-4025、ACH-3422、MK-2748、MK-8325、JNJ-47910382、ABP-560、TD-6450、TVB-2640、ID-12、PPI-383、A-848837、RG-7795、BC-2125或其组合。其中所述的干扰素为干扰素α-2b、聚乙二醇化的干扰素α、干扰素α-2a、聚乙二醇化的干扰素α-2a、复合α-干扰素、干扰素γ或其组合。
并且包含本发明化合物或药物组合物给药的治疗方法，进一步包含其他抗HCV药物的给药，其中，其他抗HCV药物可以和本发明化合物或其药物组合物联合给药，本发明化合物或药物组合物作为单个剂型，或分开的化合物或药物组合物作为多剂型的一部分。其他抗HCV药物可以与本发明化合物同时给药或不同时给药。后者的情况，给药可以错开进行如6小时、12小时、1天、2天、3天、1周、2周、3周、1个月或2个月进行。
本发明的化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。根据本发明的方法，化合物和组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度、特殊的因素、给药方式，等等。化合物或组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。
一般合成过程
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Inc.,Arco Chemical Company和Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯、石油醚、正己烷、N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、q(quartet，四重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doublet of doublets，两个双峰)、dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：
表1
时间(min) A(CH3CN，0.1％HCOOH) B(H2O，0.1％HCOOH)
0-3 5-100 95-0
3-6 100 0
6-6.1 100-5 0-95
6.1-8 5 95
化合物纯化是通过Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。
下面简写词的使用贯穿本发明：
Ac 乙酰基
Ac2O 乙酸酐
BBr3 三溴化硼
Br2 溴
BOC,Boc 叔丁氧基羰基
BAST 双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫
Cs2CO3 碳酸铯
CHCl3 氯仿
CDC13 氘代氯仿
Cu 铜
CuI 碘化亚铜
CH2Cl2,DCM 二氯甲烷
CDI N,N'-羰基二咪唑
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯
DCE 1,2-二氯乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DMSO 二甲基亚砜
Dppa 叠氮磷酸二苯酯
DIPEA 二异丙基乙基胺
DME 乙二醇二甲醚
DPPPy 二苯基-2-吡啶膦
DBAD 偶氮二甲酸二叔丁酯
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
Dess-Martin(戴斯-马丁氧化剂) (1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮
EDC,EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc 乙酸乙酯
EA 乙酸乙酯
Et2O 乙醚
Et2NSF3 二乙基胺三氟化硫
Et3N,TEA 三乙胺
EtOH 乙醇
Fe 铁
HCl·EA,HCl/EA 氯化氢的乙酸乙酯溶液
HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
HBr 氢溴酸
HCl 盐酸
HOAt，HOAT 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBT 1-羟基苯并三氮唑
H2 氢气
H2O2 过氧化氢
H2O 水
HOAc 乙酸
I2 碘
IPA 异丙醇
IMPDH 肌苷单磷酸脱氢酶
IRES 内部核糖体进入点
K2CO3 碳酸钾
KOH 氢氧化钾
LDA 二异丙基胺基锂
LiHMDS 六甲基二硅基胺基锂
LiN(SiMe3)2 二(三甲基硅)氨基锂
Lawesson’s Reagent(劳斯试剂) 2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫-2,4-膦烷-2,4-二硫化物
MTBE 甲基叔丁基醚
MsOH 甲磺酸
MCPBA 间氯过氧苯甲酸
MgSO4 硫酸镁
MeOH,CH3OH 甲醇
MeI 碘甲烷
MeCN,CH3CN 乙腈
mL 毫升
NH3 氨
NH4C1 氯化氨
NMP N-甲基吡咯烷酮
NIS N-碘代丁二酰亚胺
N2 氮气
NaHCO3 碳酸氢钠
NaBH4 硼氢化钠
NaBH3CN 氰基硼氢化钠
NaOtBu 叔丁醇钠
NaOH 氢氧化钠
NaClO2 亚氯酸钠
NaCl 氯化钠
NaH2PO4 磷酸二氢钠
NaH 氢化钠
NaI 碘化钠
Na2SO4 硫酸钠
NADPH 还原型辅酶Ⅱ
NBS N-溴丁二酰亚胺
PPh3MeBr 溴甲基三苯基膦
P(t-bu)3 三(叔丁基)膦
Pd/C 钯/碳
PE 石油醚(60–90℃)
PBS 磷酸盐缓冲盐水
POC13 三氯氧磷
PPA 多聚磷酸
Pd(PPh3)4 四三苯基磷钯
Pd(dppf)Cl2 1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯
PhNTf2 N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺
p-TSA 对甲苯黄酸
RT，rt 室温
rf 回流
Rt 保留时间
SEMCl 2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯
t-BuOLi 叔丁醇锂
TBME 甲基叔丁基醚
TBTU O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
TBAI 四丁基碘化铵
TEAF 三乙胺甲酸
Tf2O 三氟甲磺酸酐
TFAA 三氟乙酸酐
TsOH 对甲苯磺酸
TsCl 对甲苯磺酰氯
TMSA 三甲基硅基乙炔
TMSCl 三甲基氯硅烷
TBDMSOTf 叔丁基二甲基对甲苯磺酸基硅烷
TCCA 三氯异氰脲酸
TEMPO 2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物
TEBAC 苄基三乙基氯化铵
合成方法
合成方法1
化合物8可以通过合成方法1制备得到，其中R2和R3具有本发明所述的含义。首先化合物1与化合物2通过关环反应得到化合物3，化合物3先在碱(如氢氧化锂、氢氧化钠等)作用下水解，水解产物再与酰氯(如草酰氯、二氯亚砜等)反应得到化合物5。化合物5与化合物6反应得到化合物7，最后化合物7在碱(如叔丁醇钾、叔丁醇钠等)作用下成环形成化合物8。
合成方法2
化合物13可以通过合成方法2制备得到，其中R4具有本发明所述的含义，所用缩合剂为CDI、EDCI、HATU等，所用酸为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸等。首先化合物10与化合物11在缩合剂作用下得到化合物12，然后化合物12在酸性条件下进一步脱保护得到化合物13。
合成方法3：
化合物20可以通过合成方法3制备得到。首先化合物14与化合物15在碱(如氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等)作用下反应得到化合物16，化合物16先在碱(如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等)作用下水解，水解产物再在酸(如柠檬酸、盐酸、硫酸、对甲苯磺酸等)作用下脱羧得到化合物18。然后化合物18在酶(如脱乙酰酶等)的作用下选择性脱去乙酰基得到化合物19，最后化合物19上保护基团(如Boc，Fmoc等)得到化合物20。
合成方法4：
化合物28可以由合成方法4制备得到，其中R1、R2、R3和R4具有本发明所述的含义，保护基PG为Boc，Fmoc，Cbz，Bn，PMB等，所用碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠等，X为卤素或羟基，所用缩合剂为CDI、EDCI、HATU等，所用关大环催化剂有Grubb’s第二代催化剂，詹氏1B催化剂，詹氏1C催化剂等。化合物8与化合物21通过Mitsunobu反应得到化合物22，化合物22在碱性条件下水解，所得水解产物再与化合物13在缩合剂的作用下反应得到化合物23。化合物23脱保护得到化合物24，化合物24与化合物20在缩合剂的作用下得到化合物25。化合物25在关大环催化剂的作用下形成化合物26，然后进一步脱保护得到化合物27，最后化合物27在缩合剂的作用下与化合物38反应得到化合物28。
合成方法5
化合物28也可以由合成方法5制备得到，其中R1、R2、R3和R4具有本发明所述的含义，保护基PG为Boc，Fmoc，Cbz，Bn，PMB等，所用碱为氢氧化钠，碳酸钠，碳酸钾，叔丁醇钾，叔丁醇钠等，X为卤素或羟基；所用关大环催化剂有Grubb’s第二代催化剂，詹氏1B催化剂，詹氏1C催化剂等。化合物29与化合物30在缩合剂的作用下反应得到化合物31，化合物31脱去氨基保护基团可以得到化合物32，化合物32与化合物20在缩合剂的作用下得到化合物33。然后化合物33与化合物8发生Mitsunobu反应得到化合物34，化合物34在关大环催化剂的作用下得到化合物35，化合物35在碱作用下水解得到化合物36。然后化合物36与化合物11在缩合剂的作用下反应得到化合物26。而化合物26脱去氨基保护基团得到化合物27。最后化合物27在缩合剂的作用下与化合物38反应得到化合物28。
合成方法6:
化合物28可以由合成方法6制备得到，其中R1、R2、R3和R4具有本发明所述的含义。保护基PG为Boc，Fmoc，Bn，Cbz等。首先化合物39上胺基保护基，得到化合物40。化合物40发生Mitsunobu反应形成内酯环化合物41，然后化合物41再脱保护基，得到化合物42。化合物42再与化合物20进行缩合反应得到化合物43，所用羧合试剂为CDI、EDCI、HATU等。化合物43与化合物30在碱(如异辛酸钠，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾等)作用下形成化合物44。化合物44与磺酰氯(如甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对溴苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯等)反应得到具有较好的离去基团中间体。然后将所得中间体与化合物8在碱(如碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠等)作用下形成化合物45，将化合物45上的酰胺进行保护，得到化合物46。所得化合物46在催化剂(如詹氏催化剂1B，詹氏催化剂1C，Grubbs第二代催化剂等)作用下发生烯烃复分解反应，得到化合物47。化合物47进行脱保护反应，得到化合物48。然后将所得化合物48与化合物38发生缩合反应，得到化合物49，化合物49在碱(如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等)作用下水解得到化合物50。最后化合物50与化合物11反应得到化合物28。
实施例
实施例1
合成路线：
步骤1：化合物1-3的合成
将化合物1-2(20g,150mmol)以及化合物1-1(30g,170mmol)加入到乙醇(100mL)中，然后升温至75℃，在此温度下搅拌两小时。反应完全后，降至室温，于减压下除去乙醇溶液，加入100mL的水淬灭反应，用氨水将混合物的pH值调节至6～8之间。然后用MTBE(100mL×2)萃取两次，合的并有机相用水(50mL×2)洗涤两次，分液，将所得有机相在减压下浓缩，得到棕红色粗产物1-3，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:200.3[M+1]+。
步骤2：化合物1-4的合成
将化合物1-3(28g,140mmol)加入到甲醇(140mL)中，然后冷却至0℃，加入LiOH·H2O(7g，168mmol)，在此温度下搅拌30分钟，然后升至室温，继续搅拌3小时。反应完全后，于减压下除去甲醇，然后加入MTBE(140mL)，反应混合物升温至55℃，在此温度下搅拌3小时，然后冷却至室温，继续搅拌2小时。过滤，滤饼用MTBE(50mL)洗涤两次，所得固体于50℃真空干燥，得到淡黄色固体化合物1-4(21.2g，两步反应产率：80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:172.2[M+1]+。
步骤3：化合物1-5的合成
将化合物1-4(20g,113mmol)加入到100mL DCM中，然后冷却至0℃，缓慢滴加草酰氯(30g,226mmol)，滴加完毕后，继续在0℃下搅拌30分钟，然后升至室温搅拌4小时。反应完全后，过滤，将所得滤液于减压下浓缩，所得粗产物1-5无需进一步纯化直接进行下一步反应。
步骤4：化合物1-7的合成
将化合物1-5(16g，84mmol)加入到丙酮(50mL)中，冷却至0℃，然后加入化合物1-6(10g，55.8mmol)，加完后继续在0℃下搅拌30分钟，然后升温至室温搅拌4小时。反应完全后，将反应液缓慢滴入500mL水中，搅拌过程中有大量固体析出，过滤，滤饼用水(200mL)洗涤两次。所得固体于55℃下真空干燥，得到淡黄色固体化合物1-7(14.8g，产率：80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:333.2[M+1]+。
步骤5：化合物1-8的合成
将化合物1-7(5g,15mmol)和叔丁醇钾(3.36g,30mmol)加入到叔丁醇(50mL)中，然后升温至100℃，在此温度下反应8小时。反应完全后，冷却至室温，于减压下除去20mL叔丁醇，然后将反应液倒入0℃下的HCl(0.5M,200mL)水溶液中，搅拌过程中产生大量黄色固体，过滤，所得滤饼用20mL水洗涤一次，将滤饼于50℃真空干燥，得到淡黄色固体。将得到的淡黄色固体加入到25mL异丙醚中，升温至60℃搅拌2小时，然后冷却至室温，过滤，滤饼用异丙醚(5mL×2)洗涤两次，得到白色固体化合物1-8(4.24g，产率：90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:315.2[M+1]+。
实施例2
合成路线
步骤1：化合物2-3的合成
将苯甲醛2-1(95.6mL,943mmol)、甘氨酸乙酯盐酸盐2-2(131g,943mmol)和Na2SO4(80g,565mmol)加入到900毫升TBME中，然后冷却至0℃，再缓慢加入三乙胺(197mL,1414mmol)，之后升温至25℃，并且在该温度下搅拌24小时。混合物用硅藻土过柱，除去固体，在减压下除去滤液中的有机溶剂，所得残留物在高真空下除去溶剂，得到定量的粗产物2-3，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.28(s,1H),7.86–7.71(m,2H),7.50–7.32(m,3H),4.47–4.32(m,2H),4.29–4.18(m,2H),1.32–1.22(m,3H)ppm。
步骤2：化合物2-4的合成
将叔丁醇锂(17.60g,220mmol)加入到250毫升的甲苯中，然后在0℃下同时滴加化合物2-3(22.00g,117mmol)的50毫升甲苯溶液及反式-1,4-二溴-2-丁烯(20.00g,94mmol)的50毫升甲苯溶液，保持这两种溶液的滴加速度一致，大约用1小时滴加完全。然后升温至30℃，搅拌两小时，用200毫升水淬灭反应，200毫升TBME反萃，合并有机相。之后加入200毫升1M盐酸溶液至上述有机相中，搅拌两小时。分离的有机相用150毫升水萃取，合并水相，加入氯化钠(131.00g,2241mmol)以及200毫升TBME，用10M NaOH水溶液调节pH值至12-13之间。分离有机相，水相用100毫升TBME萃取，合并有机相，加入Boc2O(21mL,98mmol)，室温搅拌过夜，为了使反应完全，升温至60℃反应两小时。之后，冷却至室温，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂。所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝5:1，得到黄色油状物2-4(12g,产率50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.17–5.80(m,1H),5.29(s,1H),5.06–5.09(m,1H),4.12–4.19(m,2H),2.17–2.14(m,1H),1.77(s,1H),1.43(s,1H),1.41(s,9H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。
步骤3：化合物2-5的合成
将Alcalase 2.4L(52mL)蛋白水解酶加入到磷酸钠缓冲溶液中(0.1M,550mL,pH＝8)，然后升温至39℃，加入50％氢氧化钠水溶液调节pH值为8.0。在此温度下，缓慢加入化合物2-4(10.58g，42.5mmol)的100mL DMSO溶液，滴加时间超过20分钟。然后，升温至40℃，搅拌24小时，在反应过程中不断加入50％氢氧化钠水溶液保证反应体系的pH值为8.0左右。之后，冷却至30℃，搅拌48小时，加入50％氢氧化钠水溶液调节pH值为8.5，用150毫升TBME萃取两次，合并有机相，有机相用50毫升5％NaHCO3水溶液洗涤三次，50毫升水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机相，得到黄色固体化合物2-5(5.01g,产率：47％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:256.1[M+1]+。
步骤4：化合物2-6的合成
将化合物2-5(14.57g,57mmol)溶解在100毫升THF和50毫升甲醇溶液中，冷却至0℃，然后加入氢氧化锂(4.79g,114mmol)的25毫升水溶液，滴加完毕后，升温至30℃，搅拌过夜。减压下除去有机溶剂得到固体，加入50毫升乙酸乙酯以及50毫升水溶解该固体。水相用1M盐酸溶液调节混合物的pH值为4，用50毫升乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到12g粗产物2-6，无需进一步纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:228.1[M+1]+。
步骤5：化合物2-8的合成
将化合物2-6(1.00g,4.4mmol)溶解在20毫升无水四氢呋喃中，然后加入CDI(0.93g,5.7mmol)，升温回流两小时，之后冷却至室温，加入化合物2-7(0.80g,6.6mmol)以及DBU(1mL,6.6mmol)，然后反应在室温下搅拌16小时。反应完后，反应混合物减压浓缩，然后用乙酸乙酯稀释所得浓缩物，用1M盐酸水溶液洗涤，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在减压下除去有机溶剂，得到粗产物2-8(0.94g,产率：65％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:331.1[M+1]+。
步骤6：化合物2-9的合成
将化合物2-8(2.10g,6.3mmol)溶解在40毫升异丙醇溶液中，加入对甲苯磺酸(1.8g,9.4mmol)，升温至65℃，搅拌4小时，冷却至室温，减压下除去有机溶剂，得到白色固体，用乙酸乙酯洗涤该固体，过滤，所得固体为化合物2-9(1.49g，产率：80％)
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(d,J＝7.9Hz,2H),5.81–5.65(m,1H),5.44(d,J＝17.0Hz,1H),5.36(d,J＝10.3Hz,1H),3.13–2.96(m,1H),2.47–2.32(m,4H),2.20(t,J＝7.9Hz,1H),1.72(t,J＝9.0Hz,1H),1.39–1.20(m,2H),1.20–1.02(m,2H)ppm。
实施例3:
合成路线:
步骤1：化合物3-3的合成
将化合物3-1(100g,460.36mmol)以及化合物3-2(100g,564.72mmol)溶解在1L的乙腈中，然后加入碳酸铯(90g,276.219mmol)以及碳酸钾(40g,289.427mmol)，反应混合物升温回流24小时。冷却至室温，过滤，滤液于减压下除去有机溶剂，得到粗产物3-3，无需进一步纯化直接进行下一步反应。MS(ESI,pos.ion)m/z:314.4[M+1]+。
步骤2：化合物3-5的合成
将化合物3-3(150g,478.6mmol)溶于乙醇(750mL)中，然后缓慢滴加KOH(81g,1443.72mmol)的水(75mL)溶液，滴加完毕后，升温回流反应，反应4小时。反应完全后，减压下除去乙醇，然后加入500mL水，再用柠檬酸(103g,536.118mmol)调节pH值至4-5左右，所得反应混合物升温回流反应过夜。反应完全后，将反应液冷却至0℃，用1M HCl溶液调节pH值至2-3左右，有固体析出，过滤，滤饼用少量水洗涤，干燥得黄色固体产物3-5(70g,产率:68.58％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:214.3[M+1]+。
步骤3：化合物3-6的合成
将化合物3-5(70g,328.22mmol)溶解于H2O(500mL)中，室温下加入氢氧化钠(13.2g,330mmol)以及CoCl2·6H2O(0.05g,0.3mmol)，搅拌溶解。然后滴加0.1M NaOH水溶液调节pH值至7.8，升温至38.5℃，加入Acylase I脱乙酰酶(350mg,0.5U/mg)，反应混合物在此温度下搅拌过夜。反应完全后，用1M盐酸溶液调节pH值至7.6，冷却至室温，过滤。滤饼依次用1L的水、0.75L的水与甲醇(V:V＝10:1)混合溶液洗涤，滤饼于真空55℃干燥，得到白色固体化合物3-6(26g，产率：46.2％)。
步骤4：化合物3-7的合成
将化合物3-6(250g,1.46mol)溶于THF(1500mL)和H2O(1500mL)的混合溶剂中，冰浴下加入NaOH(76g,1.9mol)，然后再向反应液中滴加Boc2O(440mL,1900mmol)，室温反应过夜。反应完全后，减压下蒸去THF，水相用饱和NaHSO4溶液调节pH值至2-3，然后用乙酸乙酯(1000mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于减压下旋干得到红色油状液体。然后加入MeCN(2500mL)稀释，再滴加二环己胺(340mL,1710mmol)，反应混合物升温至50℃反应30分钟，然后冷却至室温，再搅拌4小时。减压下将乙腈旋干，得白色固体，加入1L石油醚打浆，过滤，滤饼于50℃真空干燥，得到化合物3-7(500g,产率：96.70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:172.3[M+1-100]+。
实施例4:
合成路线:
步骤1:化合物4-2的合成
将化合物1-8(0.30g，1mmol)，化合物4-1(0.23g，0.94mmol)、二苯基-2-吡啶膦(DPPPy，0.4g，2mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD，0.3g，2mmol)溶于15mL THF中，反应液在氮气保护下于室温搅拌反应24小时。反应结束后，减压下旋干溶剂，然后加入30mL乙酸乙酯，用20mL 1M HCl溶液洗涤，分离所得有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液于减压下除去有机溶剂。所得混合物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝5:1，纯化后得到浅黄色油状产物4-2(0.4g,产率：80％)
MS(ESI,pos.ion)m/z:541.8[M+1]+。
步骤2:化合物4-3的合成
将化合物4-2(0.7g，1mmol)溶于甲醇(10mL)中，然后缓慢加入LiOH(0.06g,3mmol)的5mL水溶液，室温搅拌3小时。反应结束后于减压下除去有机溶剂，然后用1M HCl溶液酸化至pH＝3，用20mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，于减压下除去有机溶剂，得白色固体化合物4-3(0.7g，产率：100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:528.3[M+1]+。
步骤3:化合物4-4的合成
将化合物4-3(0.7g,1mmol)、化合物2-9(0.6g,1mmol)、EDCI(0.3g,2mmol)以及HOAT(0.2g,1mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入30毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，再缓慢加入DIPEA(0.7mL,3mmol)，反应混合物升温至30℃，搅拌4小时。反应完后，用10毫升水淬灭反应，用20毫升乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1，得到纯化后的白色固体化合物4-4(0.54g,产率：60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:739[M+1]+。
步骤4:化合物4-5的合成
将化合物4-4(0.54g,0.73mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的氯化氢的乙酸乙酯溶液20毫升，室温搅拌，直至没有气体放出时反应结束。过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯洗涤。将所得固体盐酸盐化合物以及化合物3-7(0.32g,0.71mmol)、EDCI(0.15g,0.78mmol)、HOAT(0.1g,0.7mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.3mL,2mmol)。升温至30℃，搅拌4小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，然后用10毫升乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1，得到纯化后的白色固体化合物4-5(0.32g，产率61％)。
步骤5:化合物4-6的合成
将化合物4-5(0.32g,0.35mmol)溶解在300毫升1,2-二氯乙烷中，氮气保护下加入0.05克詹氏1B催化剂，然后升温至65℃，反应混合物在此温度下搅拌48小时。冷却至室温，减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1，得到白色固体化合物4-6(0.18g，产率：58％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:865[M+1]+。
步骤6:化合物4-9的合成
将化合物4-6(0.18g,0.2mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的氯化氢的乙酸乙酯溶液20毫升，室温搅拌，直至没有气体放出时结束反应。过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯洗涤得固体盐酸盐化合物4-7。将所得固体盐酸盐化合物4-7以及化合物4-8(0.02g,0.16mmol)、EDCI(0.04g,0.21mmol)、HOAT(0.03g,0.22mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，缓慢加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。滴加完毕后，反应混合物升温至30℃，搅拌4小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，用10毫升乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1，得到纯化后的白色固体化合物4-9(0.03g，产率23％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:874[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.22(s,1H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.77(s,1H),7.71(d,J＝7.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.10–6.95(m,3H),5.74(d,J＝9.2Hz,1H),5.58(s,1H),5.04–4.97(m,1H),4.72–4.66(m,2H),4.63–4.55(m,1H),4.11–4.06(m,1H),3.93(s,3H),3.79(s,3H),3.26–3.15(m,1H),2.96–2.89(m,1H),2.67(s,3H),2.37–2.18(m,2H),1.98–1.87(m,3H),1.53–1.39(m,16H),0.93–0.87(m,4H)ppm。
实施例5:
合成路线:
合成步骤:
将化合物4-6(0.26g,0.30mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的氯化氢的乙酸乙酯溶液2毫升，室温搅拌，直至没有气体放出时结束反应。过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯洗涤，得固体化合物4-7。将所得固体盐酸盐化合物4-7以及5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(0.05g,0.4mmol)、EDCI(0.13g,2.8mmol)、HOAT(0.1g,3.0mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入20mL二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.5mL,10mmol)，反应混合物升温至30℃，搅拌6小时。然后用10毫升水淬灭反应，用20毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1，得到纯化后的白色固体化合物5-2(0.135g,产率51.9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:873.3[M+1]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.99(s,1H),7.89(t,J＝7.3Hz,1H),7.50(s,1H),7.35(dd,J＝10.7,4.3Hz,2H),7.04(d,J＝4.4Hz,1H),7.00(d,J＝9.2Hz,1H),6.65(d,J＝2.2Hz,1H),5.69(dd,J＝18.2,8.5Hz,1H),5.49(s,1H),4.98–4.94(m,1H),4.64(t,J＝7.4Hz,2H),4.48(d,J＝11.4Hz,1H),4.16(dd,J＝11.3,4.4Hz,1H),3.90(d,J＝6.8Hz,3H),3.77(s,3H),3.23(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),2.87(dq,J＝8.1,4.9Hz,1H),2.69(dd,J＝13.7,7.8Hz,1H),2.62(s,3H),2.58–2.52(m,2H),2.25(dd,J＝17.4,8.7Hz,1H),2.04(s,1H),1.93–1.87(m,1H),1.82(dd,J＝8.0,5.9Hz,1H),1.74–1.69(m,1H),1.65(dd,J＝9.3,5.8Hz,1H),1.52–1.44(m,5H),1.35–1.25(m,6H),1.10(dddd,J＝24.1,15.7,7.6,5.3Hz,3H),0.93–0.84(m,2H)ppm。
实施例6:
合成路线:
合成步骤:
将化合物4-6(0.21g,0.24mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的氯化氢的乙酸乙酯溶液2毫升，室温搅拌，直至没有气体放出时结束反应。过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗，得固体化合物4-7。将所得固体盐酸盐化合物4-7以及5-甲基异恶唑-3-甲酸(0.05g,0.4mmol)、EDCI(0.13g,2.8mmol)、HOAT(0.1g,3.0mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，缓慢加入DIPEA(0.5mL,10mmol)，滴加完毕后，升温至30℃，搅拌6小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，用20毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1，得到白色固体化合物6-1(0.203g,产率88.6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:874.3[M+1]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.44(s,1H),8.09(d,J＝7.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.84(d,J＝9.1Hz,1H),7.57(s,1H),7.03(d,J＝9.1Hz,2H),6.13(d,J＝16.7Hz,1H),5.64(dd,J＝17.9,8.8Hz,1H),5.54(s,1H),4.95–4.87(m,1H),4.74(ddd,J＝23.5,13.1,5.3Hz,2H),4.63(d,J＝11.5Hz,1H),4.12(dd,J＝11.5,3.7Hz,1H),3.87(s,3H),3.21(dq,J＝13.6,6.8Hz,1H),2.90–2.85(m,1H),2.75(dd,J＝13.8,7.7Hz,1H),2.66(s,3H),2.61–2.54(m,1H),2.36(s,3H),2.24(q,J＝8.5Hz,1H),2.09(dd,J＝23.2,11.2Hz,1H),1.85–1.80(m,1H),1.77(dd,J＝7.6,6.2Hz,1H),1.65–1.58(m,1H),1.48–1.38(m,12H),1.28–1.22(m,3H),1.14–1.09(m,1H),1.08–1.03(m,1H),0.89(dd,J＝10.5,5.5Hz,1H)ppm。
实施例7:
合成路线:
合成步骤:
将化合物4-6(0.21g,0.24mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的氯化氢的乙酸乙酯溶液6毫升，室温搅拌，直至没有气体放出时结束反应。过滤，将所得白色固体用20毫升乙酸乙酯洗涤一次，然后真空干燥，得固体化合物4-7。将干燥所得固体化合物4-7以及化合物7-1(0.05g,0.4mmol)、EDCI(0.13g,2.8mmol)、HOAT(0.1g,3.0mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入20毫升二氯甲烷，冷却至0℃，缓慢加入DIPEA(0.5mL,10mmol)，滴加完毕后，升温至30℃，搅拌6小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，用20毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1，得到白色固体化合物7-2(0.203g,产率88.6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:902.3[M+1]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.44(s,1H),8.08(d,J＝7.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.86–7.82(m,2H),7.52(s,1H),7.06–7.03(m,2H),5.69(dd,J＝17.9,8.8Hz,1H),5.49(s,1H),5.06(dt,J＝13.1,6.5Hz,1H),4.98–4.94(m,1H),4.74(t,J＝8.3Hz,2H),4.67–4.63(m,1H),4.13(dd,J＝11.7,2.7Hz,1H),3.89(s,3H),3.22(dd,J＝13.4,6.3Hz,1H),2.89(td,J＝8.0,4.1Hz,1H),2.73(dd,J＝13.8,7.4Hz,1H),2.67(s,3H),2.31(q,J＝8.5Hz,1H),2.07(d,J＝5.9Hz,1H),1.85(ddd,J＝13.9,8.8,5.3Hz,2H),1.66(dd,J＝16.5,7.2Hz,1H),1.55–1.40(m,10H),1.29(dd,J＝18.7,15.0Hz,9H),1.15–1.04(m,4H),0.92–0.87(m,2H)ppm。
实施例8:
合成路线:
步骤1:化合物8-2的合成
将乙酸乙酯(10g,113.5mmol)和水合肼(10mL,257.3mmol,25.73mol/L)溶于乙醇(15mL)中，升温至回流，反应4小时。反应完全后冷却至室温，减压下蒸去溶剂得到白色固体产物8-2(8.2g,产率：98％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:75[M+1]+。
步骤2:化合物8-4的合成
将化合物8-2(1.0g,13mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冰浴下加入三乙胺(2mL,14.3mmol)，然后缓慢加入化合物8-3(1.8g,13mmol)，滴加完毕后升至室温，搅拌过夜。反应完全后，向反应液中加入100mL乙酸乙酯稀释，过滤除去生成的盐，将所得滤液于减压下旋干，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝5:1，得到纯化后的白色固体化合物8-4(2.2g,13mmol,收率：94％)
MS(ESI,neg.ion)m/z:173[M-1]-。
步骤3:化合物8-5的合成
将化合物8-4(2.2g,13mmol)溶于二氯甲烷(45mL)中，冰浴下加入三乙胺(2.5mL,18mmol)和对甲苯磺酰氯(3.0g,16mmol)，然后升至室温搅拌8小时。反应完全后，加入50mL水淬灭反应，过滤，所得有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压下蒸干有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1，得到纯化后的白色固体化合物8-5(1.1g，产率：56％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:157[M+1]+。
步骤4:化合物8-6的合成
将化合物8-5(1.1g,7.0mmol)溶于乙醚(25mL)中，搅拌下加入三甲基硅醇钾(0.9g,7mmol)，反应过程中产生白色固体，室温搅拌过夜。反应完全后，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，所得固体于真空条件下干燥，得到白色固体产物8-6(0.85g,产率：73％)。
步骤5:化合物8-7的合成
将化合物4-7(0.15g,0.19mmol)、化合物8-6(0.04g,0.23mmol)、EDCI(0.04g,0.21mmol)和HOAT(0.03g,0.22mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下向其中加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，再缓慢加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。升温至30℃，搅拌4小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，用10毫升乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1，得到白色固体化合物8-7(0.05g，产率30％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:874[M+1]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.37(s,1H),8.59(s,1H),7.98–7.85(m,2H),7.62–7.54(m,1H),7.15–7.03(m,2H),5.76(dd,J＝17.6,9.0Hz,1H),5.59(s,1H),5.07–4.98(m,1H),4.84(t,J＝8.0Hz,1H),4.71(t,J＝7.6Hz,1H),4.64(d,J＝11.5Hz,1H),4.20(d,J＝8.8Hz,1H),3.91(s,3H),3.30–3.18(m,1H),2.99–2.88(m,1H),2.79(s,2H),2.70(s,4H),2.53(s,3H),2.33–2.28(m,1H),2.24–2.17(m,1H),1.79–1.68(m,3H),1.42(d,J＝6.9Hz,6H),1.33–1.27(m,7H),0.98–0.85(m,4H)ppm。
实施例9:
合成路线:
合成步骤:
将化合物4-6(0.2g,0.3mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的氯化氢的乙酸乙酯溶液2毫升，升至室温搅拌，直至没有气体放出时结束反应。过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯洗涤，得固体化合物4-7。将所得固体化合物4-7、化合物9-1(0.06g,0.4mmol)、EDCI(0.13g,0.66mmol)和HOAT(0.1g,0.7mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入10毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.2mL,1mmol)，滴加完毕后，升温至30℃，搅拌6小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，所得混合物用10毫升二氯甲烷取两次，合并有机相，有机相用10毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1，得到白色固体化合物9-2(0.180g,产率80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:885.3[M+1]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.38(s,1H),9.07(d,J＝0.8Hz,1H),8.44(s,1H),8.15(d,J＝6.7Hz,1H),7.85(d,J＝9.1Hz,2H),7.47(s,1H),7.04(s,1H),6.95(d,J＝9.2Hz,1H),5.73(dd,J＝18.2,8.7Hz,1H),5.50(s,1H),5.02–4.97(m,1H),4.69–4.64(m,2H),4.49(d,J＝11.5Hz,1H),4.10(dd,J＝11.6,3.9Hz,1H),3.77(s,3H),3.22(dt,J＝13.7,6.8Hz,1H),2.92–2.86(m,1H),2.71(dd,J＝13.8,7.7Hz,1H),2.65(s,3H),2.60(s,4H),2.29–2.25(m,1H),2.04–2.00(m,1H),1.91(dd,J＝7.8,6.1Hz,2H),1.78–1.71(m,1H),1.66(dd,J＝9.4,5.9Hz,1H),1.53–1.45(m,5H),1.39(t,J＝13.5Hz,7H),1.16–1.07(m,3H),0.94–0.86(m,2H)ppm。
实施例10:
合成路线:
合成步骤:
将化合物4-6(0.2g,0.3mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的氯化氢的乙酸乙酯溶液2毫升，升至室温搅拌，直至没有气体放出时结束反应。过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯洗涤。将所得固体4-7、化合物10-1(0.1g,0.6mmol)、EDCI(0.13g,0.66mmol)和HOAT(0.1g,0.7mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入10毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.2mL,1mmol)，滴加完毕后，升温至30℃，搅拌6小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，用10毫升二氯甲烷取两次，合并有机相，有机相用10毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1，得到纯化后的白色固体化合物10-2(0.166g,产率70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:901.3[M+1]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.37(s,1H),7.98(d,J＝9.1Hz,1H),7.54(s,1H),7.41(d,J＝2.3Hz,1H),7.37(d,J＝7.3Hz,1H),7.10(t,J＝6.8Hz,1H),7.04(s,1H),6.68(d,J＝2.3Hz,1H),5.71(dd,J＝18.3,8.5Hz,1H),5.53(s,1H),4.98–4.94(m,1H),4.75(ddd,J＝10.5,7.4,3.1Hz,1H),4.65(d,J＝11.4Hz,1H),4.60(t,J＝7.8Hz,1H),4.49(dd,J＝13.4,6.7Hz,1H),4.19–4.11(m,3H),3.89(s,3H),3.23(dt,J＝13.8,6.8Hz,1H),2.92–2.87(m,1H),2.66(d,J＝10.1Hz,4H),2.61–2.55(m,2H),2.33(q,J＝8.7Hz,1H),2.06(s,3H),2.04–1.90(m,4H),1.86(dd,J＝8.0,6.0Hz,1H),1.75–1.69(m,1H),1.50(dt,J＝10.2,5.1Hz,9H),1.41(s,3H),1.19–1.05(m,3H),0.95–0.86(m,2H)ppm。
实施例11:
合成路线:
合成步骤:
将化合物4-6(0.16g,0.2mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的氯化氢的乙酸乙酯溶液2毫升，升至室温搅拌，直至没有气体放出时反应结束。过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗，得固体化合物4-7。将所得固体化合物4-7、化合物11-1(0.1g,0.6mmol)、EDCI(0.2g,1.5mmol)以及HOAT(0.15g,1.1mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入10毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.5mL,3mmol)，滴加完毕后升温至30℃，搅拌6小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，所得混合物用10毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用10毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1，得到白色固体化合物11-2(0.09g,产率50％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:902.3[M+1]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.39(s,1H),8.05(d,J＝7.4Hz,1H),7.89(d,J＝9.1Hz,1H),7.76(s,1H),7.57(s,1H),7.09–7.04(m,2H),6.16(s,1H),5.71(dd,J＝17.7,9.0Hz,1H),5.57(s,1H),4.99–4.94(m,1H),4.81(dd,J＝13.3,5.3Hz,1H),4.72–4.67(m,2H),4.18–4.14(m,1H),3.91(s,3H),3.27–3.20(m,1H),3.02(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.91(ddd,J＝12.9,8.2,4.9Hz,1H),2.79–2.73(m,2H),2.70(s,3H),2.65(d,J＝4.8Hz,1H),2.29(dd,J＝17.0,8.4Hz,1H),2.14(dd,J＝22.8,10.8Hz,1H),2.04(d,J＝23.2Hz,1H),1.85(dd,J＝14.1,7.9Hz,2H),1.71–1.65(m,1H),1.49(ddd,J＝17.2,9.9,5.8Hz,5H),1.42(t,J＝7.0Hz,8H),1.30(s,2H),1.13(ddt,J＝21.0,15.4,6.6Hz,3H),0.92(dt,J＝13.9,7.6Hz,2H)ppm。
实施例12:
合成路线:
合成步骤:
将化合物4-6(0.3g,0.4mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的氯化氢的乙酸乙酯溶液2毫升，升至室温搅拌，直至没有气体放出时反应结束。过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯洗涤，得固体化合物4-7。将所得固体化合物4-7、化合物12-1(0.06g,0.4mmol)、EDCI(0.2g,1.5mmol)以及HOAT(0.15g,1.1mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.5mL,3mmol)，滴加完毕后升温至30℃，搅拌6小时。反应完全后，用20毫升水淬灭反应，所得混合物用10毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用10毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1，得到纯化后的白色固体化合物12-2(0.2g,产率60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:889.3[M+1]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.49(s,1H),9.09(s,3H),8.37(s,1H),8.17(s,1H),7.44(s,1H),7.40(s,1H),7.26(d,J＝9.0Hz,1H),7.21(s,1H),6.97(s,1H),6.65(s,1H),5.67–5.53(m,2H),4.94–4.69(m,3H),4.45(s,1H),4.04(d,J＝6.8Hz,1H),3.92(d,J＝38.0Hz,3H),3.31(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),2.81(d,J＝29.5Hz,2H),2.57(s,2H),2.45(d,J＝10.5Hz,6H),2.18(s,1H),1.91(s,1H),1.76(s,1H),1.64(d,J＝39.2Hz,3H),1.44(dd,J＝6.7,2.4Hz,7H),1.29–1.21(m,3H),1.14(s,1H),1.04–0.85(m,3H)ppm。
实施例13:
合成路线:
步骤1:化合物13-1的合成
将化合物4-6(0.3g,0.4mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的氯化氢的乙酸乙酯溶液2毫升，室温搅拌，直至没有气体放出时反应结束。过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯洗涤，得固体化合物4-7。将所得固体化合物4-7、化合物1-4(0.05g,0.3mmol)、EDCI(0.05g,0.3mmol)以及HOAT(0.040g,0.29mmol)溶解在DMF(20mL)中,然后冰浴下缓慢加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)，反应液在此温度下搅拌0.5小时，然后升至室温，反应过夜。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，用10毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用10毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1，得到白色固体化合物13-1(164mg，产率：60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:918.4[M+1]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.32(s,1H),8.16(d,J＝6Hz,1H),7.66(s,1H),7.25(d,J＝12Hz,2H),7.12(s,1H),5.75(dd,J1＝18Hz,J2＝12Hz,1H),5.68(s,1H),5.32(s,1H),5.05(t,J1＝12Hz,J2＝6Hz,1H),4.73(d,J＝6Hz,1H),4.69(d,J＝6Hz,2H),4.33(t,J1＝6Hz,J2＝6Hz,1H),4.16–4.15(m,1H),3.98(s,3H),3.35–3.31(m,1H),3.14–3.08(m,1H),2.94–2.86(m,1H),2.80-2.73(m,2H),2.65(s,2H),2.37–2.33(m,1H),2.10–2.04(m,1H),1.94–1.93(m,2H),1.79–1.72(m,2H),1.57–1.47(m,3H),1.44(d,J＝6Hz,6H),1.33(d,J＝6Hz,6H),1.20–1.13(m,1H),1.08–1.06(m,1H),1.00–0.86(m,6H)ppm。
实施例14:
合成路线:
步骤1:化合物14-3的合成
将Na(2.63g，0.11mmol)加入到EtOH(65mL)中，氮气保护下加热至回流，然后冷却至0℃，加入化合物14-1(10g,116.1mmol)以及化合物14-2(16.98g,116.2mmol)，然后在室温下反应1小时，升温至80℃反应0.75小时，反应完全后冷却至室温。用1M盐酸溶液调节pH值至2，然后加入100mL的水稀释，用乙醚萃取(30mL×3)，合并有机相，所得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于减压下旋干，得到油状物14-3(19.4g,产率:89.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:187.1[M+1]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ6.31–6.30(m,1H),4.26–4.23(m,2H),2.58–2.55(m,2H),1.28–1.26(m,3H),1.09–1.08(m,6H)ppm。
步骤2:化合物14-4的合成
将化合物14-3(1g,5.37mmol)以及水合肼(10.7mmol,9.64mol/L)加入到乙醇(20mL)中，氮气保护下升温至75℃，反应1小时。反应完毕后，减压除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1，得到浅黄色固体化合物14-4(0.55g，产率：56％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:183.1[M+1]+；
1HNMR(600MHz,CDCl3):δ11.37(b,1H),6.63(s,1H),4.40–4.37(m,2H),3.07–3.05(m,1H),1.43–1.40(m,3H),1.39–1.30(m,6H)ppm。
步骤3:化合物14-5的合成
将化合物14-4(2.2g,12mmol)加入到乙醇(10mL)以及水(5mL)的混合溶剂中，再加入NaOH(1.9g,48mmol)，室温下反应3小时。反应完全后，用1M盐酸溶液调节混合物的pH值至2左右，减压下除去乙醇，然后加入50mL水，再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液于减压下浓缩，得到白色固体化合物14-5(1.64g，产率：88％)。
步骤4:化合物14-6的合成
将化合物4-6(0.3g,0.4mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的氯化氢的乙酸乙酯溶液2毫升，升至室温搅拌，直至没有气体放出时反应结束。过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯洗涤,得白色固体化合物4-7。将所得白色固体化合物4-7、化合物14-5(0.04g,0.3mmol)、EDCI(0.05g,0.3mmol)以及HOAT(0.040g,0.29mmol)溶解在DMF(5mL)中，氮气保护下冷却至0℃，然后加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)，0℃下搅拌0.5小时，然后升至室温反应过夜。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，用10毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用10毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1，得到纯化后的白色固体化合物14-6(150mg,0.17mmol)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:901.4[M+1]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.73(s,1H),8.92(s,1H),7.90(s,1H),7.49(s,1H),7.31(s,1H),6.95(d,J＝6Hz,1H),6.42(s,1H),5.81(d,J＝6Hz,1H),5.60(s,1H),5.12-5.09(m,1H),4.69–4.65(m,2H),4.52(s,1H),4.20–4.12(m,1H),4.04(d,J＝12Hz,1H),3.68(s,3H),3.38–3.32(m,1H),3.04–3.03(m,1H),2.68–2.63(m,1H),2.52(s,1H),2.40(s,3H),2.25–2.21(m,1H),2.07(s,1H),2.00(s,1H),1.91(s,1H),1.74–1.71(m,1H),1.59–1.56(m,1H),1.47–1.43(m,11H),1.30–1.26(m,7H),1.22–1.08(m,4H),1.02–0.97(m,1H),0.93–0.87(m,1H)ppm。
实施例15:
合成路线:
步骤1:化合物15-3的合成
将化合物15-1(1.5g,11mmol)、化合物15-2(1.91mL)以及K2CO3(2.46g，17.8mmol)加入到乙腈(15mL)中，氮气保护下，于室温下搅拌4天。反应完毕后，减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化,洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1，得到无色油状化合物15-3(70mg，产率：3.6％)MS(ESI,pos.ion)m/z:184.3[M+1]+。
步骤2:化合物15-4的合成
将化合物15-3(0.2g,1mmol)加入到EtOH(4mL)以及H2O(2mL)的混合溶剂中，然后加入LiOH·H2O(84mg,2mmol)，室温反应12小时。反应完毕后，减压下除去乙醇，然后加入10mL水,用2M HCl水溶液调节混合物的pH值至5左右，再用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，所得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，所得滤液于减压下除去有机溶剂，得到白色固体化合物15-4(0.1g，产率：60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:156.2[M+1]+。
步骤3:化合物15-5的合成
将化合物4-7(0.2g,0.25mmol)、化合物15-4(0.05g,0.3mmol)、EDCI(0.05g,0.3mmol)以及HOAT(0.040g,0.29mmol)溶解在DMF(5mL)中,冷却至0℃，缓慢加入DIPEA(97mg，0.75mmol)，滴加完毕后，升至室温，反应过夜。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，再用10毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用10毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1，得到白色固体化合物15-5(112mg,产率:50％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:901.6[M+1]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.30(s,1H),7.98–7.97(m,1H),7.87(d,J＝12Hz,1H),7.07–7.05(m,2H),6.85–6.76(m,1H),5.77–5.70(m,1H),5.59–5.52(m,1H),5.32(s,2H),5.13–5.06(m,1H),5.02–4.98(m,1H),4.79–4.63(m,4H),3.93(s,3H),3.27–3.20(m,1H),2.96–2.90(m,1H),2.78–2.73(m,1H),2.70(s,3H),1.94–1.89(m,2H),1.70(d,J＝6Hz,6H),1.33–1.24(m,9H),1.19–1.09(m,3H),0.90–0.84(m,6H)ppm。
实施例16:
合成路线:
步骤1：化合物16-2的合成
将化合物16-1(1g,7.09mmol)以及2-碘丙烷(2.4g，14.2mmol)加入到乙腈(15mL)中，然后加入K2CO3(1.955g,14.17mmol)，氮气保护下升温至80℃，搅拌过夜。反应完毕后，冷却至室温，减压下旋干有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝5:1，得到无色油状化合物16-2(0.4g，产率：30％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:184.1[M+1]+。
步骤2:化合物16-3的合成
将化合物16-2(0.4g,2mmol)加入到EtOH(4mL)以及H2O(2mL)的混合溶剂中，然后加入LiOH·H2O(168mg,4mmol)，室温下反应12小时。反应完毕后，减压除去EtOH，加入10ml水稀释，然后用2M盐酸溶液调节pH值至5左右，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取三次，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液于减压下浓缩，得到白色固体化合物16-3(0.29g，产率：90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:156.2[M+1]+。
步骤4:化合物16-4的合成
将化合物4-6(0.3g,0.4mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的氯化氢的乙酸乙酯溶液4毫升，升至室温搅拌，直至没有气体放出时反应结束。过滤，所得白色固体化合物用20毫升乙酸乙酯洗涤。将所得白色固体化合物4-7以及化合物16-3(0.05g,0.3mmol)、EDCI(0.05g,0.3mmol)、HOAT(0.040g,0.29mmol)溶解在DMF(5mL)中，0℃下缓慢加入DIPEA(97mg，0.75mmol)，滴加完毕后，升至室温，反应过夜。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，用10毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用10毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1，得到白色固体化合物16-4(162mg，产率：60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:901.6[M+1]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.33(s,1H),7.96(d,J＝6Hz,1H),7.92(s,1H),7.24(d,J＝12Hz,1H),7.17(s,1H),7.09(d,J＝12Hz,1H),7.03(s,1H),5.72–5.68(m,1H),5.52(m,1H),4.97(t,J＝6Hz,J＝12Hz,1H),4.86–4.81(m,1H),4.80–4.76(m,1H),4.60(t,J＝6Hz,J＝12Hz,2H),3.91(s,3H),3.24–3.18(m,1H),2.92–2.84(m,1H),2.73–2.69(m,1H),2.67(s,3H),2.63–2.56(m,2H),2.37–2.33(m,1H),2.07–2.01(m,2H),1.74–1.68(m,5H),1.58(d,J＝6Hz,6H),1.50–1.48(m,2H),1.47-1.42(m,4H),1.40–1.39(m,6H),0.96(m,4H)ppm。
实施例17:
合成路线:
步骤1:化合物17-1的合成
将化合物2-碘丙烷(3g,17.648mmol)以及化合物叠氮化钠(4.589g,70.59mmol)加入到DMF(20mL)中，室温下反应48小时。反应完毕后，过滤，将化合物17-2(0.2g,2mmol)以及CH3CN(20mL)加入到滤液中，室温搅拌下加入CuSO4·5H2O(0.05g,0.2mmol),Cu(0.03g,0.5mmol)，氮气保护，室温反应72小时。反应完毕后，加入10mL水淬灭反应，加入30mL乙酸乙酯稀释，用饱和NH4Cl(30mL)溶液洗涤，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝6:1，纯化后得到白色固体化合物17-3(2g，产率：85.63％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:184.3[M+1]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.08(s,1H),4.87–4.80(m,1H),4.39–4.31(m,2H),1.57–1.53(m,6H),1.35–1.30(m,3H)ppm。
步骤3:化合物17-4的合成
将化合物17-3(1.4g,7.6mmol)加入到EtOH(10mL)以及H2O(5mL)的混合溶剂中，然后加入NaOH(1.2g，31mmol)，室温搅拌过夜。反应完毕后，减压下除去乙醇，然后用2M HCl溶液调节pH值至5左右，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液于减压下旋干，得到白色固体化合物17-4(0.7g，产率：80％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:154.1[M-1]-；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.47(s,1H),8.18(s,1H),4.83–4.75(m,1H),1.47(d,J＝12Hz,6H)ppm。
步骤4:化合物17-5的合成
将化合物4-6(0.3g,0.4mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的盐酸乙酸乙酯溶液4毫升，室温搅拌，直至没有气体放出时反应结束。过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯冲洗。将所得白色固体化合物4-7、化合物17-4(0.04g,0.3mmol)、EDCI(0.05g,0.3mmol)以及HOAT(0.040g,0.29mmol)溶解在DMF(20mL)中，0℃下缓慢加入DIPEA(97mg，0.75mmol)，滴加完毕后，升至室温，反应过夜。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，用10毫升二氯甲烷取两次，合并有机相，有机相用10毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1，纯化后得到白色固体化合物17-5(135mg，产率：50％)
MS(ESI,pos.ion)m/z:901.6[M+1]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.41(s,1H),8.04(d,J＝12Hz,1H),7.97(s,1H),7.86(s,1H),7.68(s,1H),7.31(s,1H),7.25(d,J＝12Hz,1H),6.42(s,1H),5.76–5.69(m,1H),5.05(t,J1＝6Hz,J2＝12Hz,1H),4.83–4.76(m,1H),4.69(d,J＝12Hz,1H),4.22(d,J＝6Hz,1H),3.98(s,3H),3.38–3.31(m,1H),2.96–2.90(m,1H),2.81–2.74(m,2H),2.65(s,3H),2.62–2.54(m,1H),2.37–2.32(m,1H),2.14–2.09(m,1H),1.96–1.88(m,2H),1.76–1.73(m,1H),1.56–1.54(m,6H),1.43(d,6H),1.39–1.33(m,2H),1.32–1.28(m,1H),1.26–1.17(m,2H),1.16–1.07(m,1H),0.91–0.84(m,6H)ppm。
实施例18:
合成路线:
步骤1:化合物18-2的合成
将化合物18-1(0.7mL,8mmol)溶解在EtOH(40mL)中，然后再加入Na2CO3(1g,9.434mmol)以及羟胺盐酸盐(0.65g,9.4mmol)，回流反应7小时。然后冷却至室温，补加Na2CO3(1g,9.434mmol)以及羟胺盐酸盐(0.65g,9.4mmol)，升温回流反应过夜。反应完全后，冷却至室温，过滤，减压下除去乙醇，将所得残留物溶于20毫升乙醚中，然后用10毫升1MHCl溶液洗涤，分离出有机相，有机相再用氨水调节pH值至中性，分离，所得水相用乙醚萃取(30mL×3)，合并有机相，所得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂得到白色固体化合物18-2(0.6g,产率：70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:103.3[M+1]+。
步骤2:化合物18-4的合成
将化合物18-2(4g,39.2mmol)溶解在吡啶(20mL,247mmol)中，0℃下搅拌10分钟，然后滴加化合物18-3(5.3mL,47mmol)，滴加完毕后，升温至80℃下搅拌反应2小时。将反应液倒入100毫升冰水中，用30mL二氯甲烷萃取一次，所得有机相用10毫升1M盐酸溶液洗涤一次，再用饱和氯化钠溶液洗涤一次(20ml)，然后无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到白色固体化合物18-4(6.1g，产率：85％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:185.1[M+1]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ4.49–4.41(m,2H),3.18–3.05(m,1H),1.41–1.35(m,3H),1.32–1.27(m,6H)ppm。
步骤3:化合物18-5的合成
将化合物18-4(5.6g,30mmol)溶解在乙醇(10mL)中，冰浴下缓慢加入NaOH(1.3g,33mmol)的水(5mL)溶液，然后升温至60℃反应1.5小时。反应完全后，减压下除去溶剂得到白色固体化合物18-5(5.0g，产率：92％)。
步骤4:化合物18-6的合成
将化合物4-6(0.3g,0.4mmol)溶解在2毫升乙酸乙酯中，冷却至0℃，然后加入浓度为30％的氯化氢的乙酸乙酯溶液4毫升，室温搅拌，直至没有气体放出时反应结束。过滤，所得白色固体用20毫升乙酸乙酯洗涤一次。将所得白色固体化合物4-7、化合物18-5(0.05g,0.3mmol)、EDCI(0.05g,0.3mmol)和HOAT(0.040g,0.29mmol)溶解在DMF(5mL)中，0℃下缓慢加入DIPEA(97mg,0.75mmol)，滴加完毕后，升至室温反应过夜。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，用10毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用10毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1，得到纯化后的白色固体化合物18-6(135mg，产率：50％)
MS(ESI,pos.ion)m/z:902.6[M+1]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.15(s,1H),8.03(d,J＝12Hz,1H),7.59(s,1H),7.11(s,1H),6.74(s,1H),5.80–5.76(m,1H),5.60(s,1H),5.40–5.33(m,1H),5.06–5.03(m,1H),4.82–4.80(m,1H),4.65–4.63(m,1H),4.56(d,J＝12Hz,1H),4.18(d,J＝12Hz,1H),4.00(s,3H),3.31–3.26(m,1H),3.21–3.15(m,1H),2.97–2.92(m,1H),2.79(s,3H),2.61–2.53(m,1H),2.37–2.31(m,1H),2.28–2.26(m,1H),2.07–2.04(m,2H),2.02–1.99(m,2H),1.86–1.81(m,1H),1.73–1.63(m,1H),1.43-1.41(d,6H),1.41-1.35(d,5H),1.20-1.15(m,2H),1.15-1.05(m,2H),1.21–1.18(m,2H),1.15–1.10(m,2H),1.02–0.95(m,2H),0.91–0.86(m,2H)ppm。
实施例19:
合成路线:
步骤1:化合物19-6的合成
将AcOH(25mL)置于反应瓶中，依次加入盐酸羟胺(4.6g,66mmol)和化合物19-3(5.0g，50mmol)，再分批加入AcONa(5.4g,，66mmol)，室温下搅拌反应2小时。TLC监测原料19-3反应完全后，此时生成中间体19-4。向反应液中缓慢加入Ac2O(7.2mL,76mmol)，继续搅拌30分钟。TLC监测化合物19-4反应完全后，此时生成中间体19-5。将反应液升温至100℃，搅拌12小时。TLC监测化合物19-5反应完全后，减压除去乙酸，所得残余物用150mL乙酸乙酯中溶解，然后依次用30mL水和饱和30mL氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩得到白色固体化合物19-6(3.1g)，无需纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:157[M+1]+。
步骤2:化合物19-1的合成
将化合物19-6(3.1g,20mmol)溶于EtOH(40mL)，并向其中加入氢氧化钾水溶液(11.68mol/L，2mL,23.36mmol)，立即有固体析出，室温搅拌过夜。将反应液过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，真空干燥得到白色固体化合物19-1(2.4g,14mmol,收率：73％)。
步骤3:化合物19-2的合成
将化合物4-7(0.15g,0.19mmol)、化合物19-1(0.04g,0.23mmol)、EDCI(0.04g,0.21mmol)以及HOAT(0.03g,0.22mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，再加入20毫升二氯甲烷，然后将反应液冷却至0℃，最后加入DIPEA(0.1mL,0.6mmol)。反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完后，用10毫升水淬灭反应，然后用10毫升乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1，得到白色固体化合物19-2(0.07g，产率42％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:875[M+1]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.32(s,1H),7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.71(d,J＝6.7Hz,1H),7.63(s,1H),7.50(s,1H),7.13(d,J＝9.2Hz,1H),7.04(s,1H),5.69(dd,J＝18.0,8.7Hz,1H),5.52(s,1H),4.94(t,J＝9.4Hz,1H),4.77(s,1H),4.69(t,J＝7.7Hz,1H),4.42(d,J＝11.3Hz,1H),4.13(d,J＝8.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.27–3.17(m,1H),2.90–2.77(m,2H),2.64(d,J＝11.7Hz,6H),2.56–2.47(m,1H),2.28–2.19(m,1H),2.06–1.93(m,2H),1.87–1.81(m,1H),1.73(s,1H),1.58–1.52(m,1H),1.46–1.44(m,2H),1.41(d,J＝6.9Hz,6H),1.33–1.25(m,4H),1.14–1.04(m,2H),0.92–0.85(m,3H)ppm。
实施例20:
合成路线:
步骤1:化合物20-2的合成
将化合物20-1(50g,216mmol)、三苯基膦(68g，259mmol)和二氯甲烷(375mL)加入反应瓶中，氮气保护下，降温至-10℃，缓慢滴加DIAD(52.5g，260mmol)，滴完后继续在-10℃下搅拌3小时，待反应完全后，加入甲磺酸(62.5g，650mmol)升温至40℃搅拌2小时。反应完全后，冷却至室温，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤一次，所得固体于40℃下真空干燥4小时，得到白色固体化合物20-2(40g，产率88.4％)。
步骤2:化合物20-3的合成
将化合物20-2(10g,47.8mmol)、化合物3-7(10g，36.8mmol)、2-肟氰乙酸乙酯(1.3g，9.1mmol)、DIPEA(9.0mL,54mmol)以及二氯甲烷(250mL)加入到圆底烧瓶中，氮气保护加入EDCI(0.85g,4.4mmol)，反应混合物在室温下反应3小时。待反应完全后，向反应液中加入250mL水分液，有机相依次用10％柠檬酸水溶液(250mL)、饱和碳酸氢钠(250mL)和饱和氯化钠溶液(250mL)洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩，得到棕红色油状液体化合物20-3(12.7g，产率94.1％)。
步骤3：化合物20-5的合成
将化合物20-3(13.37g,36.49mmol)加入到250mL单口瓶中，加入甲苯(13mL)和水(130mL)，最后加入化合物20-4(11.66g,37.20mmol)以及异辛酸钠(10.00g,54.85mmol)，室温反应过夜。反应完全后，加入乙酸乙酯(150mL×2)萃取分液，合并有机相。有机相分别用150mL饱和碳酸氢钠溶液、1mol/L盐酸(150mL)和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干有机溶剂，得到棕红色油状液体化合物20-5(18.52g，收率：100％)。
步骤4：化合物20-7的合成
将化合物取20-5(18.5g,36.4mmol)、化合物20-6(10.48g，47.3mmol)以及甲苯(100mL)加入到250mL单口瓶中，反应混合物降温至-10℃，再将叔丁醇钾(6.12g，54.6mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液缓慢滴加到上述反应混合物中，控制反应温度不高于-5℃，滴完后，反应混合物在-5℃继续搅拌3小时。待反应完全后，加入100毫升1mol/L盐酸溶液，反应混合物升温至室温搅拌30分钟，然后分液，水相用甲苯(100mL)萃取一次，合并有机相。有机相分别用100毫升饱和碳酸氢钠溶液和1mol/L盐酸(150mL)洗涤一次,最后再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干有机溶剂，得到棕红色油状液体化合物20-7(24.0g，收率97.6％)。
步骤5：化合物20-8的合成
将化合物20-7(24g,35.4mmol)、化合物1-8(10g，31.8mmol)、碳酸铯(15g，46mmol)以及N-甲基吡咯烷酮(70mL)加入到250毫升单口瓶中，升温至50℃搅拌过夜。待反应完全后，加入100毫升水以及70毫升甲基叔丁基醚，萃取分液，水相用甲基叔丁基醚(70mL)萃取一次，合并有机相，然后分别用70毫升饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干有机溶剂得到棕红色油状液体，然后用异丙醇(210毫升)升温溶解棕红色油状液体，再冷却至室温，析出白色固体化合物20-8(20.0g，收率80％)。
步骤6：化合物20-9的合成
将化合物取20-8(20g,24.8mmol)和甲苯(1400mL)加入到反应瓶中，升温至110℃回流并搅拌一小时。将詹氏1B催化剂(0.08g，0.1mmol)溶解在甲苯(200mL)中，氮气保护下缓慢滴加到反应液中，滴加时间为3小时，滴完后，反应液继续回流搅拌2小时。反应完全后，减压旋干溶剂得到棕灰色油状液体，加入甲基叔丁基醚(80mL)升温至回流溶解该棕灰色油状液体，然后冷却至室温，析出白色固体化合物20-9(15.0g，收率：80％)。
步骤7：化合物20-10的合成
将化合物20-9(10g,12.89mmol)、一水合氢氧化锂(1.1g，26mmol)、甲醇(40mL)、四氢呋喃(40mL)以及水(20mL)加入到250mL单口瓶中，室温搅拌过夜。反应完全后，减压旋干有机溶剂，加入50毫升1mol/L盐酸和50毫升乙酸乙酯，萃取分液，水相用乙酸乙酯(50毫升)萃取一次，合并有机相。有机相用50毫升饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干有机溶剂，得到白色固体20-10(9.15g，收率：93.2％)。
步骤8：化合物20-12的合成
将化合物取20-10(2g,2.625mmol)、CDI(0.87g，5.3mmol)和二氯甲烷(20mL)加入到圆底烧瓶中，室温搅拌3小时，然后再加入DBU(0.82g，5.3mmol)以及化合物20-11(0.72g，5.3mmol)，反应混合物室温下搅拌过夜。待反应完全后，加入40毫升1mol/L盐酸，萃取分液，水相用二氯甲烷(10mL)萃取一次，合并有机相，然后用50毫升饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干有机溶剂，得到淡黄色固体化合物20-12(2.2g，收率：94.42％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:880.8[M+1]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.31(s,1H),8.03(d,J＝7.5Hz,1H),7.93(s,1H),7.84–7.79(m,2H),7.54(s,1H),7.06–7.01(m,2H),5.70(dd,J＝17.9,8.7Hz,1H),5.52(s,1H),5.03–4.98(m,1H),4.76–4.69(m,2H),4.65–4.60(m,1H),4.13–4.09(m,1H),3.89(s,3H),3.73(s,3H),3.26–3.19(m,2H),2.75(dd,J＝13.8,7.4Hz,1H),2.65(s,3H),2.31(d,J＝8.6Hz,1H),2.07–2.04(m,1H),1.85(dd,J＝15.5,9.2Hz,2H),1.78(dd,J＝10.5,5.1Hz,1H),1.66–1.62(m,1H),1.50(d,J＝7.3Hz,4H),1.40(d,J＝6.9Hz,7H),1.26(d,J＝4.2Hz,3H),1.20(s,3H),0.86–0.77(m,3H)ppm。
步骤9：目标化合物20-15的合成
将化合物20-12(0.2g,0.2mmol)溶解在2毫升异丙醇中，冷却至0℃，然后加入含有40％氯化氢的异丙醇溶液5毫升，室温搅拌，直至没有气体放出时反应结束。过滤，将所得滤饼用5毫升乙酸乙酯冲洗，然后真空干燥得到白色固体。将所得白色固体、化合物20-14(0.1g,0.6mmol)、EDCI(0.2g,1.5mmol)以及HOAT(0.15g,1.1mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入10毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.5mL,3mmol)，反应混合物升温至30℃，搅拌6小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，用10毫升二氯甲烷取两次，合并有机相，有机相用10毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1，得到白色固体化合物20-15(0.140g,产率60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:890.8[M+1]+
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.31(s,1H),8.03(d,J＝7.5Hz,1H),7.93(s,1H),7.84–7.79(m,2H),7.54(s,1H),7.06–7.01(m,2H),5.70(dd,J＝17.9,8.7Hz,1H),5.52(s,1H),5.03–4.98(m,1H),4.76–4.69(m,2H),4.65–4.60(m,1H),4.13–4.09(m,1H),3.89(s,3H),3.73(s,3H),3.26–3.19(m,2H),2.75(dd,J＝13.8,7.4Hz,1H),2.65(s,3H),2.31(d,J＝8.6Hz,1H),2.07–2.04(m,1H),1.85(dd,J＝15.5,9.2Hz,2H),1.78(dd,J＝10.5,5.1Hz,1H),1.66–1.62(m,1H),1.50(d,J＝7.3Hz,4H),1.40(d,J＝6.9Hz,7H),1.26(d,J＝4.2Hz,3H),1.20(s,3H),0.86–0.77(m,3H).
实施例21:
合成路线:
合成步骤
将化合物20-12(0.2g,0.2mmol)溶解在2毫升异丙醇中，冷却至0℃，然后加入浓度为40％的氯化氢的异丙醇溶液5毫升，室温搅拌，直至没有气体放出时反应结束。过滤，所得白色固体用5毫升乙酸乙酯冲洗，室温下真空干燥。将上述反应所得白色固体以及化合物21-1(0.1g,0.6mmol)加入到10毫升二氯甲烷中，氮气保护下冷却至0℃，然后加入DIPEA(0.5mL,3mmol)，反应混合物升温至30℃，搅拌4小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，然后用10毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用10毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1，得到白色固体化合物21-2(0.130g,产率60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:889.4[M+1]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.31(s,1H),8.03(d,J＝7.5Hz,1H),7.93(s,1H),7.84–7.79(m,2H),7.54(s,1H),7.06–7.01(m,2H),5.70(dd,J＝17.9,8.7Hz,1H),5.52(s,1H),5.03–4.98(m,1H),4.76–4.69(m,2H),4.65–4.60(m,1H),4.13–4.09(m,1H),3.89(s,3H),3.73(s,3H),3.26–3.19(m,2H),2.75(dd,J＝13.8,7.4Hz,1H),2.65(s,3H),2.31(d,J＝8.6Hz,1H),2.07–2.04(m,1H),1.85(dd,J＝15.5,9.2Hz,2H),1.78(dd,J＝10.5,5.1Hz,1H),1.66–1.62(m,1H),1.50(d,J＝7.3Hz,4H),1.40(d,J＝6.9Hz,7H),1.26(d,J＝4.2Hz,3H),1.20(s,3H),0.86–0.77(m,3H)ppm。
实施例22:
合成路线:
合成步骤
将化合物20-12(0.2g,0.2mmol)溶解在2毫升异丙醇中，冷却至0℃，然后加入浓度为40％的氯化氢的异丙醇溶液5毫升，直至没有气体放出时反应结束。过滤，所得白色固体用5毫升乙酸乙酯冲洗。将所得白色固体、化合物22-1(0.1g,0.7mmol),、EDCI(0.2g,1.5mmol)以及HOAT(0.15g,1.1mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入10毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.5mL,3mmol)，升温至30℃，搅拌6小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，然后用10毫升二氯甲烷取两次，合并有机相，有机相用10毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1，得到白色固体化合物20-2(0.163g,产率70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:900.4[M+1]+
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.25(s,1H),9.07(s,1H),8.43(s,1H),8.17(d,J＝6.8Hz,1H),7.86–7.78(m,2H),7.48(s,1H),7.05(s,1H),6.95(d,J＝9.1Hz,1H),5.74(dd,J＝18.0,8.6Hz,1H),5.51(s,1H),5.02(t,J＝9.5Hz,1H),4.72–4.65(m,2H),4.51(d,J＝11.4Hz,1H),4.14–4.11(m,1H),3.78(s,3H),3.26–3.19(m,2H),2.74–2.69(m,1H),2.67–2.55(m,9H),2.29(dd,J＝17.3,8.6Hz,1H),2.07–2.00(m,2H),1.95–1.89(m,2H),1.78(t,J＝10.0Hz,1H),1.64(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),1.50(s,3H),1.41(d,J＝6.9Hz,7H),1.27(d,J＝3.5Hz,2H),1.20(s,3H),0.92–0.75(m,3H)ppm。
实施例23:
合成路线:
合成步骤
将化合物20-12(1.5g,1.7mmol)溶解在20毫升异丙醇中，冷却至0℃，然后加入质量浓度为40％的氯化氢的异丙醇溶液20毫升，室温搅拌，直至没有气体放出时反应结束。过滤，所得白色固体用5毫升乙酸乙酯冲洗。将所得白色固体、化合物23-1(0.6g,3mmol)，EDCI(0.4g,3mmol)以及HOAT(0.3g,2.2mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入30毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(2mL,12.1mmol)，升温至30℃，搅拌4小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，用20毫升二氯甲烷取两次，合并有机相，有机相用10毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1，得到白色固体化合物23-2(0.75g,产率45％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:917.4[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.27(s,1H),8.04(dd,J＝29.9,23.6Hz,2H),7.84(d,J＝11.6Hz,2H),7.52(s,1H),7.05(d,J＝12.8Hz,2H),5.70(d,J＝7.9Hz,1H),5.51(s,1H),5.01(dd,J＝22.2,12.9Hz,2H),4.78–4.61(m,3H),4.14(d,J＝9.9Hz,1H),3.97(d,J＝17.5Hz,2H),3.90(s,3H),3.22(s,1H),2.69(d,J＝18.9Hz,6H),2.32(d,J＝7.6Hz,2H),2.10–2.02(m,1H),1.84(s,2H),1.77(d,J＝9.6Hz,1H),1.69(s,1H),1.53(d,J＝6.1Hz,3H),1.49(s,3H),1.41(s,3H),1.32–1.19(m,10H),0.90–0.68(m,3H)ppm。
实施例24:
合成路线:
步骤1:化合物24-4的合成
将化合物24-3(20g,172.18mmol)，水合肼(20mL,514.5mmol,25.73mol/L)溶于乙醇(30mL)，回流反应4小时。反应完全后冷却至室温，旋干溶剂得白色固体产物24-4(10.7g，产率：61％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:103[M+1]+。
步骤2:化合物24-6的合成
将化合物24-4(3.0g,29mmol)溶于二氯甲烷(40mL)，冰浴下加入三乙胺(4mL,29mmol)，随后缓慢加入化合物24-5(4.0g,29mmol)，加完后升至室温搅拌过夜。反应完全后，向反应液中加入100mL乙酸乙酯稀释，过滤除去生成的盐，滤液旋干，所得残留物用硅胶柱纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝5:1，得到白色固体化合物24-6(5.8g,收率：99％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:203[M+1]+。
步骤3:化合物24-7的合成
将化合物24-6(2.0g,9.9mmol)溶于二氯甲烷(40mL)，所得溶液置于冰浴下，再向反应液中加入三乙胺(1.8mL,13mmol)和对甲苯磺酰氯(2.3g,12mmol)，升至室温搅拌8小时。反应完全后，加50mL水淬灭反应，有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残留物用硅胶柱纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝5:1，得到白色固体化合物24-7(1.1g,产率：60％)
MS(ESI,pos.ion)m/z:185[M+1]+。
步骤4：化合物24-2的合成
将化合物24-7(1.1g,6mmol)溶于乙醇(25mL)中，搅拌下加入三甲基硅醇钾(0.9g,7mmol)，有白色固体生成，室温搅拌过夜。反应完全后过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，干燥得白色固体产物24-2(0.81g，产率：70％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ3.26–3.12(m,1H),1.31(d,J＝7.0Hz,6H)ppm。
步骤5：化合物24-1的合成
将化合物1-7(0.5g,0.6mmol)，化合物24-2(0.14g,0.7mmol),EDCI(0.12g,0.63mmol)以及HOAT(0.1g,0.67mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.3mL,1.8mmol)。反应液升温至30℃，并搅拌4小时。反应完后，用10毫升水淬灭反应，然后用10毫升乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水冲洗，再用无水硫酸钠干燥，然后减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1，得到白色固体化合物24-1(0.14g，产率20％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:903[M+1]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.37(s,1H),8.64(s,1H),8.03(s,1H),7.90(d,J＝9.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.11(d,J＝9.1Hz,1H),7.04(s,1H),5.80–5.67(m,1H),5.57(s,1H),5.05–4.96(m,1H),4.86–4.78(m,1H),4.71–4.57(m,2H),4.22(d,1H),3.90(s,3H),3.27–3.18(m,1H),3.16–3.05(m,1H),2.94–2.87(m,1H),2.82–2.74(m,2H),2.68(s,4H),2.31–2.25(m,1H),2.22–2.15(m,1H),1.87–1.83(m,2H),1.40(d,J＝6.9Hz,7H),1.31(dd,J＝18.4,6.9Hz,11H),1.21–1.03(m,3H),0.97–0.82(m,3H)ppm。
实施例25:
合成路线:
步骤1：化合物25-4的合成
将乙醇(50mL)置于反应瓶中，加入盐酸羟胺(5.3g,76mmol)和化合物25-3(5.0g,50mmol，)，再分批加入K2CO3(8.4g,61mmol)，最后搅拌下加入25mL水，加完后，反应混合物在室温下搅拌反应2小时。TLC监测原料应完全后，旋去乙醇，加20mL水稀释，然后用DCM(30mL×5)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，然后旋干得白色固体化合物25-4(2.3g，产率：35％)。
步骤2：化合物25-5的合成
将化合物25-4(1.0g,7.6mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，冰浴下缓慢滴加异丁酰氯(1.2g,11mmol)，滴完后升至室温搅拌4小时。反应完后，加50mL水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，然后旋干得无色油状产物25-5(1.5g,收率：98％)，无需纯化直接进行下步反应
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.40(q,J＝7.1Hz,2H),2.74(m,1H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H),1.27(d,J＝7.0Hz,6H)ppm。
步骤3：化合物25-6的合成
将化合物25-5(1.5g,7.4mmol)溶于乙酸，升温至100℃反应过夜。反应完后，将反应液减压蒸去乙酸，残余物用50mL乙酸乙酯溶解，依次用30mL水和30mL饱和氯化钠洗涤，有机相旋干得浅黄色油状物化合物25-6，无需纯化直接进行下步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:185[M+1]+。
步骤4：化合物25-2的合成
将化合物25-6(1.5g,20mmol)溶于EtOH(40mL)，然后加入氢氧化钾水溶液(11.68mol/L，2mL)，立即有固体析出，室温搅拌过夜。将反应液过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，然后干燥得白色固体化合物25-2(2.4g，收率：62％)
13C NMR(150MHz,D2O)δ178.82,165.05,163.27,11.60ppm。
步骤5：化合物25-1的合成
将化合物4-7(0.5g,0.6mmol)，化合物25-2(0.1g,0.7mmol),EDCI(0.12g,0.6mmol)以及HOAT(0.1g,0.7mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入20毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.3mL,1.8mmol)。反应升温至30℃，搅拌4小时。反应完后，用10毫升水淬灭反应，再用10毫升乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水冲洗，再用无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1，得到白色固体化合物25-1(0.29g，产率50％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:903[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.25(s,1H),7.98(d,J＝9.1Hz,1H),7.69(d,J＝7.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.20(d,J＝9.6Hz,2H),7.04(s,1H),5.77–5.63(m,1H),5.55(s,1H),4.97(t,J＝9.4Hz,1H),4.86(t,J＝6.9Hz,1H),4.64(t,J＝7.7Hz,1H),4.51(d,J＝11.3Hz,1H),4.17(dd,J＝11.1,3.6Hz,1H),3.94(s,3H),3.77–3.71(m,1H),3.61–3.41(m,3H),3.31–3.16(m,2H),2.93–2.83(m,1H),2.70(s,4H),2.34–2.24(m,1H),1.91–1.84(m,2H),1.62–1.54(m,2H),1.44–1.38(m,14H),1.19–1.04(m,3H),0.97–0.87(m,4H)ppm。
实施例26:
合成路线:
合成步骤
将化合物20-12(0.2g,0.25mmol)溶解在5毫升异丙醇中，冷却至0℃，然后加入质量浓度为40％的氯化氢的异丙醇溶液5毫升，室温搅拌，直至没有气体放出时反应结束。过滤，所得白色固体用5毫升乙酸乙酯冲洗。将所得固体，化合物26-1(0.067g,0.367mmol),EDCI(0.07g,0.367mmol)以及HOAT(0.05g,0.367mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入10毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.4mL,2mmol)，反应混合物升温至30℃，搅拌6小时。用10毫升水淬灭反应，用10毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用10毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝1:2，得到白色固体化合物26-2(0.160g,产率70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:938.4[M+1]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.16(s,1H),7.96(d,J＝8.6Hz,1H),7.55(d,J＝37.1Hz,2H),7.41(s,1H),7.20(s,1H),6.79(s,1H),6.62(s,1H),5.73(dd,J＝17.9,8.6Hz,1H),5.60(s,1H),5.09–5.00(m,1H),4.68(dd,J＝32.0,27.1Hz,4H),4.20–4.13(m,1H),3.94(s,2H),3.67–3.35(m,5H),3.31(dd,J＝13.6,6.8Hz,1H),3.25(s,3H),2.78(s,2H),2.64(s,2H),2.57(s,1H),2.35–2.26(m,1H),1.95(dd,J＝33.2,15.1Hz,2H),1.81–1.65(m,2H),1.43(d,J＝6.9Hz,4H),1.38–1.31(m,2H),1.31–1.25(m,2H),1.22(s,7H),0.88–0.75(m,2H)ppm。
实施例27:
合成路线:
合成步骤
将化合物20-12(0.2g,0.2mmol)溶解在2毫升异丙醇中，冷却至0℃，然后加入浓度为40％的氯化氢的异丙醇溶液5毫升，直至没有气体放出时反应结束。过滤，所得白色固体用5毫升乙酸乙酯冲洗。将所得白色固、化合物27-1(0.1g,0.7mmol)、EDCI(0.2g,1.5mmol)以及HOAT(0.15g,1.1mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入10毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.5mL,3mmol)，反应混合物升温至30℃，并搅拌6小时。用10毫升水淬灭反应，用10毫升二氯甲烷取两次，合并有机相，有机相用10毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1，纯化后得到白色固体化合物27-2(0.120g,产率60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:900.4[M+1]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.22(s,1H),7.92(d,J＝9.1Hz,1H),7.81–7.74(m,2H),7.51(s,1H),7.12(t,J＝8.8Hz,1H),7.04(s,1H),5.67(dd,J＝18.1,8.6Hz,1H),5.53(s,1H),4.96(t,J＝9.6Hz,1H),4.83–4.78(m,1H),4.70(t,J＝7.8Hz,1H),4.43(d,J＝11.4Hz,1H),4.17–4.12(m,1H),3.88(s,3H),3.24–3.19(m,1H),2.80(dd,J＝13.9,7.7Hz,1H),2.65(s,3H),2.61(s,3H),2.53–2.45(m,1H),2.26–2.23(m,1H),2.21–2.11(m,2H),2.01(d,J＝12.1Hz,1H),1.95–1.90(m,1H),1.83(dd,J＝7.7,6.2Hz,1H),1.52(t,J＝4.6Hz,1H),1.48(s,4H),1.45(d,J＝8.7Hz,3H),1.40(d,J＝6.9Hz,6H),1.28–1.25(m,3H),0.87–0.77(m,3H)ppm。
实施例28:
合成路线:
合成步骤
将化合物20-12(0.2g,0.2mmol)溶解在2毫升异丙醇中，冷却至0℃，然后加入浓度为40％的氯化氢的异丙醇溶液5毫升，直至没有气体放出时反应结束。过滤，所得白色固体用5毫升乙酸乙酯冲洗。将所得白色固体、化合物28-1(0.1g,0.7mmol)、EDCI(0.2g,1.5mmol)以及HOAT(0.15g,1.1mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入10毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.5mL,3mmol)，反应混合物升温至30℃，并搅拌6小时。反应完后，用10毫升水淬灭反应，再用10毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用10毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1，得到白色固体化合物28-2(0.165g,产率80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:889.3[M+1]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.30(s,1H),8.09(d,J＝7.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.82(d,J＝9.1Hz,1H),7.57(s,1H),7.02(d,J＝12.2Hz,2H),6.13(s,1H),5.67(dd,J＝17.6,8.7Hz,1H),5.56(s,1H),4.95(t,J＝9.4Hz,1H),4.78(t,J＝7.8Hz,1H),4.71(t,J＝7.8Hz,1H),4.65(d,J＝11.4Hz,1H),4.13(dt,J＝22.7,11.4Hz,1H),3.86(s,3H),3.24–3.18(m,2H),2.79–2.62(m,6H),2.35(s,3H),2.27(dd,J＝16.9,8.3Hz,2H),2.11(dd,J＝22.4,10.5Hz,1H),1.81–1.78(m,1H),1.63(s,1H),1.39(d,J＝6.8Hz,7H),1.30–1.21(m,6H),1.19(s,3H),0.86–0.73(m,3H)ppm。
实施例29:
合成路线:
合成步骤
将化合物20-12(0.2g,0.2mmol)溶解在2毫升异丙醇中，冷却至0℃，然后加入浓度为40％的氯化氢的异丙醇溶液5毫升，直至没有气体放出时反应结束。过滤，所得白色固体用5毫升乙酸乙酯冲洗。将所得白色固体、化合物29-1(0.1g,0.7mmol)、EDCI(0.2g,1.5mmol)以及HOAT(0.15g,1.1mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入10毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(0.5mL,3mmol)，反应混合物升温至30℃，并搅拌6小时。反应完后，用10毫升水淬灭反应，再用10毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用10毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1，得到白色固体化合物29-2(0.150g,产率70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:874.3[M+1]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.30(s,1H),8.40(s,1H),7.95(d,J＝7.4Hz,1H),7.87(d,J＝9.1Hz,1H),7.81(s,1H),7.55(s,1H),7.04(d,J＝9.2Hz,2H),6.57(s,1H),5.63(dd,J＝17.8,8.6Hz,1H),5.51(d,J＝27.3Hz,1H),4.92(t,J＝9.4Hz,1H),4.76(t,J＝7.3Hz,1H),4.70(t,J＝7.8Hz,1H),4.58(d,J＝11.4Hz,1H),4.16–4.10(m,1H),3.88(s,3H),3.26–3.20(m,2H),2.75(dd,J＝13.6,7.7Hz,1H),2.65(d,J＝18.3Hz,4H),2.54–2.48(m,1H),2.38(s,1H),2.26(dd,J＝17.2,8.5Hz,1H),2.05(dd,J＝21.8,10.4Hz,1H),1.89–1.83(m,1H),1.79–1.69(m,2H),1.43(d,J＝5.5Hz,2H),1.39(d,J＝6.9Hz,7H),1.28–1.23(m,3H),1.19(s,3H),0.96–0.66(m,3H)ppm。
实施例30:
合成路线:
合成步骤
将化合物20-12(1.5g,1.7mmol)溶解在20毫升异丙醇中，冷却至0℃，然后加入浓度为40％的氯化氢的异丙醇溶液20毫升，直至没有气体放出时反应结束。过滤，所得白色固体用5毫升乙酸乙酯冲洗。将所得白色固体、化合物30-1(0.6g,3mmol)，EDCI(0.4g,3mmol)以及HOAT(0.3g,2.2mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入30毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(2mL,12.1mmol)，反应混合物升温至30℃，并搅拌4小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，用20毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用10毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1，得到白色固体化合物30-2(0.75g,产率45％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:917.4[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.27(s,1H),8.04(dd,J＝29.9,23.6Hz,2H),7.84(d,J＝11.6Hz,2H),7.52(s,1H),7.05(d,J＝12.8Hz,2H),5.70(d,J＝7.9Hz,1H),5.51(s,1H),5.01(dd,J＝22.2,12.9Hz,2H),4.78–4.61(m,3H),4.14(d,J＝9.9Hz,1H),3.97(d,J＝17.5Hz,2H),3.90(s,3H),3.22(s,1H),2.69(d,J＝18.9Hz,6H),2.32(d,J＝7.6Hz,2H),2.10–2.02(m,1H),1.84(s,2H),1.77(d,J＝9.6Hz,1H),1.69(s,1H),1.53(d,J＝6.1Hz,3H),1.49(s,3H),1.41(s,3H),1.32–1.19(m,10H),0.90–0.68(m,3H)ppm。
实施例31:
合成路线:
合成步骤
将化合物20-12(3g,3.7mmol)溶解在20毫升异丙醇中，冷却至0℃，然后加入浓度为40％的氯化氢的异丙醇溶液20毫升，直至没有气体放出时反应结束。过滤，所得白色固体用5毫升乙酸乙酯冲洗。将所得白色固体、化合物31-1(1.3g,7.8mmol)、EDCI(1.5g,7.8mmol)以及HOAT(0.9g,6mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护下，加入30毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(3mL,17.1mmol)，反应混合物升温至30℃，并搅拌6小时。反应完全后，用30毫升水淬灭反应，用30毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用30毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1，得到白色固体化合物31-2(1.3g,产率39％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:917.3[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.32(s,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.86(d,J＝9.1Hz,1H),7.57(s,1H),7.05(d,J＝9.4Hz,2H),6.14(s,1H),5.68(dd,J＝17.6,8.7Hz,1H),5.56(s,1H),5.02–4.93(m,1H),4.81(t,J＝8.1Hz,1H),4.71(t,J＝8.1Hz,2H),4.17(dd,J＝11.2,3.3Hz,1H),3.89(s,3H),3.23(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),2.99(dq,J＝13.7,6.9Hz,1H),2.76(d,J＝7.1Hz,2H),2.69(s,3H),2.29(d,J＝9.5Hz,2H),2.15(dd,J＝22.6,11.1Hz,1H),1.79(dd,J＝17.2,9.8Hz,3H),1.66(s,1H),1.48(d,J＝10.1Hz,7H),1.40(d,J＝6.9Hz,7H),1.23(dd,J＝11.9,7.0Hz,9H),0.86–0.76(m,2H)ppm。
实施例32:
合成路线:
合成步骤
将化合物20-12(1.35g,1.66mmol)溶解在15毫升异丙醇中，冷却至0℃，然后加入浓度为40％的氯化氢的异丙醇溶液15毫升，直至没有气体放出时反应结束。过滤，所得白色固体用5毫升乙酸乙酯冲洗。将所得白色固体、化合物32-1(0.3g,2mmol)、EDCI(0.5g,4mmol)以及HOAT(0.5g,4mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入30毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(2.5mL,14mmol)，反应混合物升温至30℃，并搅拌6小时。反应完全后，用30毫升水淬灭反应，再用30毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用30毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1，得到白色固体化合物32-2(0.72g,产率49％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:888.4[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.35(s,1H),8.00(s,1H),7.89(d,J＝9.1Hz,1H),7.49(s,1H),7.34(d,J＝2.2Hz,2H),7.03(s,1H),6.98(d,J＝9.3Hz,1H),6.63(d,J＝2.1Hz,1H),5.65(dd,J＝18.1,8.5Hz,1H),5.47(s,1H),4.94(t,J＝9.5Hz,1H),4.62(t,J＝7.5Hz,2H),4.46(d,J＝11.2Hz,1H),4.13(dd,J＝11.4,4.2Hz,1H),3.87(s,3H),3.75(s,3H),3.20(dd,J＝13.0,5.9Hz,1H),2.67(t,J＝10.7Hz,1H),2.61(s,3H),2.53–2.45(m,2H),2.26–2.20(m,1H),1.91(dd,J＝24.3,12.3Hz,2H),1.81–1.72(m,2H),1.68–1.59(m,2H),1.46(s,3H),1.39(d,J＝6.9Hz,7H),1.25(d,J＝9.0Hz,5H),0.94–0.81(m,1H),0.76(s,2H)ppm。
实施例33:
合成路线:
合成步骤
将化合物20-12(1.5g,1.8mmol)溶解在15毫升异丙醇中，冷却至0℃，然后加入浓度为40％的氯化氢的异丙醇溶液15毫升，直至没有气体放出时反应结束。过滤，所得白色固体用5毫升乙酸乙酯冲洗。将所得白色固体、化合物33-1(0.3g,2mmol)、EDCI(0.5g,4mmol)以及HOAT(0.5g,4mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入30毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(2.5mL,14mmol)，反应混合物升温至30℃，并搅拌6小时。反应完全后，用30毫升水淬灭反应，用30毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用30毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1，得到白色固体化合物33-2(0.8g,产率50％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:916.4[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.20(s,1H),7.99(d,J＝9.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.41(d,J＝2.1Hz,1H),7.28(s,2H),7.11(d,J＝9.1Hz,1H),7.04(s,1H),6.69(d,J＝2.1Hz,1H),5.73(dd,J＝18.0,8.7Hz,1H),5.56(s,1H),5.05–4.99(m,1H),4.79(t,J＝7.5Hz,1H),4.66(dd,J＝16.6,9.3Hz,2H),4.49(dd,J＝13.4,6.7Hz,1H),4.14(ddd,J＝18.9,13.2,7.2Hz,2H),3.92(s,3H),3.23(d,J＝5.0Hz,1H),2.69(s,6H),2.58(s,1H),2.34(dd,J＝16.2,7.5Hz,2H),2.07–2.03(m,2H),1.94–1.84(m,2H),1.76(t,J＝11.3Hz,2H),1.54(d,J＝6.7Hz,4H),1.41(d,J＝6.5Hz,4H),1.27(s,6H),1.21(s,1H),0.94–0.76(m,6H)ppm。
实施例34:
合成路线:
合成步骤
将化合物20-12(1.5g,1.8mmol)溶解在20毫升异丙醇中，冷却至0℃，然后加入浓度为40％的氯化氢的异丙醇溶液20毫升，直至没有气体放出时反应结束。过滤，所得白色固体用5毫升乙酸乙酯冲洗。将所得白色固体、化合物34-1(0.4g,3mmol)、EDCI(0.8g,4mmol)以及HOAT(0.5g,4mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入30毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(2.5mL,14mmol)，反应混合物升温至30℃，并搅拌6小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，用10毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用10毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1，得到白色固体化合物34-2(0.34g,产率21％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:890.3[M+1]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.36(s,1H),8.29–8.09(m,2H),7.74(d,J＝5.3Hz,1H),7.65(s,1H),7.44(s,1H),7.37(d,J＝9.1Hz,1H),5.84(s,1H),5.67(dd,J＝18.0,8.5Hz,1H),5.00(t,J＝9.4Hz,1H),4.83(s,1H),4.73–4.58(m,2H),4.17(d,J＝10.6Hz,1H),4.02(s,3H),3.31(dq,J＝13.3,6.6Hz,1H),2.86(dd,J＝12.9,6.0Hz,1H),2.71(dd,J＝20.4,11.6Hz,1H),2.58(d,J＝30.1Hz,3H),2.52(d,J＝9.7Hz,1H),2.42(s,3H),2.33(dd,J＝16.5,8.1Hz,1H),2.11–2.00(m,1H),1.95–1.85(m,1H),1.79–1.69(m,2H),1.66(t,J＝11.9Hz,1H),1.58(s,1H),1.50(s,1H),1.48(s,3H),1.41(t,J＝22.4Hz,8H),1.36–1.26(m,4H),0.83–0.72(m,2H)ppm。
实施例35:
合成路线:
合成步骤
将化合物20-12(1.5g,1.8mmol)溶解在20毫升异丙醇中，冷却至0℃，然后加入浓度为40％的氯化氢的异丙醇溶液20毫升，直至没有气体放出时反应结束。过滤，所得白色固体用5毫升乙酸乙酯冲洗。将所得白色固体，化合物35-1(0.5g，4mmol)，EDCI(0.8g，4mmol)以及HOAT(0.5g，4mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入30毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(2.5mL,14mmol)，反应混合物升温至30℃，并搅拌6小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，用10毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用10毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1，得到白色固体化合物35-2(0.640g,产率40％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:888.3[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.30(s,1H),8.05(d,J＝9.1Hz,1H),7.84(s,1H),7.58(s,1H),7.26(s,1H),7.18(d,J＝9.3Hz,1H),6.91(d,J＝6.9Hz,1H),6.80(d,J＝2.9Hz,1H),6.68(s,1H),6.05(d,J＝2.6Hz,1H),5.72–5.62(m,2H),5.02(t,J＝9.5Hz,1H),4.77–4.60(m,3H),4.13(t,J＝10.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.30(dt,J＝13.0,6.5Hz,1H),2.82–2.73(m,1H),2.70–2.63(m,1H),2.60–2.52(m,4H),2.33(d,J＝8.3Hz,4H),1.97(dd,J＝32.5,10.3Hz,2H),1.85–1.80(m,1H),1.70(t,J＝10.9Hz,2H),1.60(d,J＝5.7Hz,1H),1.49(s,5H),1.43(s,4H),1.29(dd,J＝12.9,5.3Hz,4H),1.25–1.18(m,2H),0.79(s,2H)ppm。
实施例36:
合成路线:
合成步骤
将化合物20-12(1.5g,1.8mmol)溶解在20毫升异丙醇中，冷却至0℃，然后加入浓度为40％的氯化氢的异丙醇溶液20毫升，直至没有气体放出时反应结束。过滤，所得白色固体用5毫升乙酸乙酯冲洗。将所得白色固体，化合物36-1(0.4g,3mmol),EDCI(0.8g,4mmol)以及HOAT(0.5g,4mmol)加入到圆底烧瓶中，氮气保护，加入30毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃，加入DIPEA(2.5mL,14mmol)，反应混合物升温至30℃，并搅拌6小时。反应完全后，用10毫升水淬灭反应，用10毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用10毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下除去有机溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝2:1，得到白色固体化合物36-2(0.60g,产率40％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:889.4[M+1]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.21(s,1H),7.98–7.84(m,2H),7.56(d,J＝19.3Hz,1H),7.44(s,1H),7.26(d,J＝7.2Hz,1H),7.08(d,J＝9.5Hz,2H),5.72(dd,J＝17.7,8.6Hz,1H),5.55(s,1H),5.02(t,J＝9.4Hz,1H),4.76(d,J＝6.8Hz,1H),4.67(t,J＝7.7Hz,1H),4.55(d,J＝11.1Hz,1H),4.20(s,3H),4.17–4.12(m,1H),3.89(s,3H),3.60(d,J＝40.8Hz,2H),3.27–3.23(m,1H),2.74(dd,J＝13.2,7.4Hz,1H),2.64(s,3H),2.58–2.52(m,1H),2.32(dd,J＝17.2,8.6Hz,1H),2.08–1.99(m,1H),1.97–1.92(m,1H),1.91–1.87(m,1H),1.79–1.71(m,2H),1.55(dd,J＝9.1,6.3Hz,1H),1.49(s,4H),1.41(d,J＝6.8Hz,4H),1.36–1.26(m,4H),1.21(s,1H),0.96–0.74(m,3H)ppm。
生物学活性
1)HCV NS3/4A蛋白酶抑制分析
采用基于荧光共振能量转移(Fluorescence Resonance Energy Transfer,FRET)技术的520HCV蛋白酶检测试剂盒(Anaspec)对HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂进行高通量筛选。在5-FAM/QXLTM520FRET底物肽中，5-FAM的荧光被QXLTM520淬灭。5-FAM/QXLTM520FRET底物肽含有HCV NS3/4A蛋白酶裂解位点，能够被HCV NS3/4A蛋白酶裂解为两个独立的片段，5-FAM的荧光恢复，能够在Ex/Em＝490/510nm条件下检测。
通过检测5-FAM荧光信号强度的变化，来评价化合物对HCV NS3/4A蛋白酶的抑制效果。实验过程简述如下，将化合物溶解在DMSO中，充分混匀后配制成10mM的母液，用含DTT的Assay buffer进行稀释，1μM作为药物测试的起始浓度，3倍梯度稀释，10个稀释点，取3μl梯度稀释的化合物加入到384孔板中，各孔DMSO终浓度为1％。然后，加3μL HCV NS3/4A重组蛋白酶基因型1a(Anaspec)或HCV NS3/4A重组蛋白酶基因型1b(Anaspec)到384孔板中，各孔酶终浓度为0.25ng/μl。设置阳性化合物对照、阴性对照和底物对照。将384孔板置于25℃培养箱中孵育15min进行酶学反应，同时将底物溶液置于同样温度下孵育。15min后，每孔加入50倍稀释的FRET底物肽，温和震荡1min混匀。立刻置于PHERAstar FS多功能酶标仪(BMGLabtech)中，在Ex/Em＝490/520nm条件下动力学法检测荧光强度，每1min记录一次数据，连续检测30min。采用GraphPad Prism软件对结果进行处理，计算化合物对HCV NS3/4A酶抑制的IC50值。化合物对NS3/4A蛋白酶基因型1a和1b具有很好的抑制效果。
2)HCV亚基因组复制子分析
GT1a、GT1b和GT2a复制子活性测试：将带有G418抗性基因NEO和荧光素酶报告基因的HCV GT1a H77复制子、GT1b Con1b复制子和GT2a JFH1复制子电击法分别瞬时转染到Huh-7细胞，加入G418筛选3～4周，构建稳定转染细胞株。将Huh7-H77和Huh7-JFH1稳转细胞株稀释为5×104/mL，接种200μL至96孔板，将Huh7-Con1b稳转细胞株稀释为1×105/mL，接种50μL至384孔板。16-24h后，采用3倍梯度稀释，11个稀释点的稀释方法将化合物稀释至合适的浓度，用PODTM810微孔板预处理系统将稀释后的化合物加到96孔板中，各孔的DMSO终浓度为0.5％。在37℃，5％CO2的CO2恒温培养中孵育72h后，向每孔中加入40μL的荧光素酶检测试剂(Promega Bright-Glo)，5min后，用化学发光检测系统(Envision)进行检测。采用GraphPad Prism软件对实验结果进行处理，计算化合物对HCV各复制子抑制的EC50。
GT3a、GT4a和GT5a嵌合型复制子活性测试：通过电击方法将HCVGT1b/GT3a-NS3、HCVGT1b/GT4a-NS3和HCVGT1b/GT5a-NS3嵌合复制子RNA转入Huh7细胞，随后将细胞以每孔10000个的密度接种到含有相应浓度化合物的96孔实验板中。对化合物DMSO母液进行稀释，加入96孔实验板中，DMSO终浓度为0.5％。将细胞在5％CO2，37℃条件下培养72小时。向细胞孔中加入荧光素酶发光底物Bright-Glo，等5分钟后用化学发光检测系统Envision检测Luminescence信号值，原始数据(RLU)用于计算化合物抑制活性。将抑制百分数导入GraphPad Prism软件进行非线性拟合计算得出化合物对应的曲线及其对丙肝病毒复制子的抑制活性(EC50)数值。
化合物对HCV基因型1a、基因型1b、基因型2a、基因型3a、基因型4a以及基因型5a复制子的EC50结果如表2所示。
表2
化合物对HCV NS3/4A蛋白酶抑制的IC50结果及对HCV复制子抑制的EC50结果，说明本申请化合物对基因型1a、1b、2a、3a、4a和5a的抑制活性都比较好，尤其是对基因型2a抑制活性比较好，因此，化合物能够特异性抑制HCV NS3/4A蛋白酶，具有良好的抗病毒效果。
3)肝微粒体稳定性试验
将30μL 1.5μM给药溶液加入到1.5mL EP管中，立即加入150mL CH3CN(含内标)，再加入15μL NADPH溶液(6mM)，混匀后将其放入4℃冰箱中作为初始0点样品，每个药物平行做两孔。将30μL 1.5μM给药溶液加入到96孔板中设置为不同时间点的位置，每个药物平行做两孔，37℃预热10min。将15μL NADPH溶液(6mM)加入到设置为60min时间点的位置，启动反应开始计时。培养结束时，将150mL ACN(含内标)加入到设置为所有时间点的位置中。然后将15μL NADPH溶液(6mM)加入到设置为0min的位置。以4000rpm离心10min。取出上清液进样分析。LC/MS/MS分析得出样品峰面积与内标峰面积比值，将0min点的药物含量看作100％，计算出各时间点药物的相对含量。以“Log[药物浓度]”对“孵育时间”作图获得速率常数，从而计算出药物的半衰期与内在清除率。实验结果如表3所示。
表3化合物在人、大鼠和狗肝微粒体中的稳定性数据
∞:无穷大
结论：本发明的化合物在人、大鼠和狗肝微粒体中的稳定性较好。
4)大鼠PK筛选试验：
试验方法：取250-300g雄性SD大鼠分为两组，每组3只，分别通过静脉和灌胃给予雄性大鼠待测化合物，在24h内采血8～9个时间点，根据样品浓度建立合适范围的标准曲线，使用AB SCIEX API4000或Agilent 6430型LC-MS/MS，在MRM模式下测定血浆样品中待测化合物的浓度，并进行定量分析。根据药物浓度-时间曲线，采用WinNonLin 6.3软件非房室模型法计算药动学参数。
结论：本发明的化合物其暴露量以及半衰期较已报道的化合物具有较明显的优势。
对于本领域技术人员显而易见的是，本发明内容并不限于前述说明性实施例，而且可以体现在其它具体形式中而又不偏离其实质特性。因此，预期各实施例在所有方面都被视作说明性的且非限制性的，应参照所附权利要求书，而不是前述这些实施例，因此，在所附权利要求书等同内容的含义和范围内的所有变化都包括在本文中。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims (14)

1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、对映异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中：R1为C6-10芳基或C1-9杂芳基；
R2和R3各自独立地为H、F、Cl、Br、I、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
R4为H、氘或C1-6烷基；
所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基或氨基独立任选地被1、2、3或4个选自氘、羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C3-10环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基的取代基所取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)所示的结构：
或其立体异构体、互变异构体、对映异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1为苯基或5-6个环原子的杂芳基；所述的苯基或5-6个环原子的杂芳基任选地被1、2、3或4个选自氘、羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷氨基、C3-10环烷基、C2-10杂环基或C6-10芳基的取代基所取代。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R1为苯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、喹啉基、吲哚基或吖啶基，其中所述的R1基团任选地被1、2、3或4个选自氘、羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、三氟甲基、二氟乙基、三氟甲氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基或苯基的取代基所取代。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R2和R3各自独立地为H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、三氟甲基、三氟甲氧基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、苯基、甲氨基或乙氨基。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R4为H、氘、甲基、氘代甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，
R1为5-6个环原子的杂芳基；其中所述5-6个环原子的杂芳基任选地被1、2、3或4个选自氘、羟基、氨基、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基或C1-3烷氨基取代基所取代；
R2为C1-6烷基；
R3为C1-3烷基；
R4为H或C1-3烷基。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述的化合物具有以下其中之一的结构或具有以下其中之一的结构的立体异构体、互变异构体、对映异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
9.一种药物组合物，其中所述的药物组合物包含权利要求1-8中任一项所述的化合物,其进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其更进一步地包含其他的抗HCV的药物，其中所述抗HCV的药物为干扰素、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、巴维昔单抗、CivacirTM、波普瑞韦、替拉瑞韦、埃罗替尼、daclatasvir、simeprevir、asunaprevir、vaniprevir、faldaprevir、paritaprevir、danoprevir、sovaprevir、grazoprevir、vedroprevir、BZF-961、GS-9256、narlaprevir、ANA975、ombitasvir、EDP239、PPI-668、velpatasvir、samatasvir、elbasvir、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、BI-2013335、ciluprevir、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、modithromycin、VBY-376、TMC-649128、mericitabine、sofosbuvir、INX-189、IDX-184、IDX102、R-1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、nesbuvir、HCV-371、VCH-916、lomibuvir、MK-3281、dasabuvir、ABT-072、filibuvir、deleobuvir、tegobuvir、A-837093、JKT-109、Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC647055、MK-3682、GS-9669、odalasvir、furaprevir、setrobuvir、alisporivir、BIT-225、AV-4025、ACH-3422、MK-2748、MK-8325、JNJ-47910382、ABP-560、TD-6450、TVB-2640、ID-12、PPI-383、A-848837、RG-7795、BC-2125或其组合；所述干扰素为干扰素α-2b、聚乙二醇化的干扰素α、干扰素α-2a、聚乙二醇化的干扰素α-2a、复合α-干扰素、干扰素γ或其组合。
11.根据权利要求9-10中任一项所述的药物组合物，其进一步地包含至少一种HCV抑制剂。
12.根据权利要求11中所述的药物组合物，其中所述HCV抑制剂用于抑制HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋白的功能；所述HCV复制过程包括HCV进入、HCV脱壳、HCV翻译、HCV复制、HCV组装或HCV释放；所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B，以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。
13.权利要求1-8中任一项所述的化合物或权利要求9-12中任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制HCV复制过程和/或抑制HCV病毒蛋白的功能；所述HCV复制过程包括HCV进入、HCV脱壳、HCV翻译、HCV复制、HCV组装或HCV释放；所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B，以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。
14.权利要求1-8中任一项所述的化合物或权利要求9-12中任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻HCV感染或丙型肝炎疾病。
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