CN101580535A - 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂 - Google Patents
丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101580535A CN101580535A CNA2008101743025A CN200810174302A CN101580535A CN 101580535 A CN101580535 A CN 101580535A CN A2008101743025 A CNA2008101743025 A CN A2008101743025A CN 200810174302 A CN200810174302 A CN 200810174302A CN 101580535 A CN101580535 A CN 101580535A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- cycloalkyl
- aryl
- alkyl
- heteroaryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 5
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 116
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 claims description 37
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 13
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- ZVHRTJHLSYKEAK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-2-oxo-3,4-dihydroquinolin-1-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OC1=NC(=CC(CN)=C1)C(F)(F)F ZVHRTJHLSYKEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 5
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 101800001019 Non-structural protein 4B Proteins 0.000 claims description 3
- 101800001014 Non-structural protein 5A Proteins 0.000 claims description 3
- 101800001554 RNA-directed RNA polymerase Proteins 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- JDCLUYDBENDDSR-NSHDSACASA-N [(3S)-3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxypiperidin-1-yl]-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CN(CCC1)C(=O)C=1OC(=NN=1)C JDCLUYDBENDDSR-NSHDSACASA-N 0.000 claims 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- -1 naphthylidene Chemical group 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 15
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 14
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 10
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 9
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 4
- DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N (e)-n-[2-[2-[[(e)-oct-2-enoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethyl]oct-2-enamide Chemical compound CCCCC\C=C\C(=O)NCCSSCCNC(=O)\C=C\CCCCC DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 3
- 229940100050 virazole Drugs 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJVLVRYLIMQVDD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CS1 IJVLVRYLIMQVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 101800001020 Non-structural protein 4A Proteins 0.000 description 2
- 239000012506 Sephacryl® Substances 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 2
- WMSPXQIQBQAWLL-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1CC1 WMSPXQIQBQAWLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- MVMPKHJUPNWMDZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-thiazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC=CS1 MVMPKHJUPNWMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUWAMLYKLZSGPE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethenyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C(=O)OCC)CC1C=C MUWAMLYKLZSGPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012207 quantitative assay Methods 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N (1R)-2-acetyl-N-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]-5-methylsulfonyl-1,3-dihydroisoindole-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](C2=CC=C(C=C2C1)S(=O)(=O)C)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPFJAPZDXQHSM-UHFFFAOYSA-L 1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydroimidazole;dichloro-[(2-propan-2-yloxyphenyl)methylidene]ruthenium Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1C=[Ru](Cl)(Cl)=C1N(C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)CCN1C1=C(C)C=C(C)C=C1C ZRPFJAPZDXQHSM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- GALLMPFNVWUCGD-UHFFFAOYSA-N 1-azaniumyl-2-ethenylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1C=C GALLMPFNVWUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- AXDZFGRFZOQVBV-UHFFFAOYSA-N 2-chlorocyclopentan-1-one Chemical compound ClC1CCCC1=O AXDZFGRFZOQVBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- WCKQPPQRFNHPRJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(dimethylamino)phenyl]diazenyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1N=NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WCKQPPQRFNHPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJQRQOKXQKVJGJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminoethylamino)naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(NCCN)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O SJQRQOKXQKVJGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- KCSBEUPKYWRXOB-UHFFFAOYSA-N CC(=O)OCC(N)S(=O)(=O)O Chemical compound CC(=O)OCC(N)S(=O)(=O)O KCSBEUPKYWRXOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000370738 Chlorion Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 206010011416 Croup infectious Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N Ethanolamine Oleate Chemical compound NCCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 108090001074 Nucleocapsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 101800001838 Serine protease/helicase NS3 Proteins 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 101900322197 Yellow fever virus Serine protease NS3 Proteins 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 238000005865 alkene metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004467 aryl imino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- GUQGYHBUINQTSV-UHFFFAOYSA-N azane;methanamine Chemical compound N.NC GUQGYHBUINQTSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-L benzylidene(dichloro)ruthenium;tricyclohexylphosphane Chemical compound Cl[Ru](Cl)=CC1=CC=CC=C1.C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000517 boceprevir Drugs 0.000 description 1
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- BQFCCCIRTOLPEF-UHFFFAOYSA-N chembl1976978 Chemical compound CC1=CC=CC=C1N=NC1=C(O)C=CC2=CC=CC=C12 BQFCCCIRTOLPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 201000010549 croup Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- DLTBAYKGXREKMW-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CC1 DLTBAYKGXREKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVTDLPBHTSMEJZ-JSZLBQEHSA-N danoprevir Chemical compound O=C([C@@]12C[C@H]1\C=C/CCCCC[C@@H](C(N1C[C@@H](C[C@H]1C(=O)N2)OC(=O)N1CC2=C(F)C=CC=C2C1)=O)NC(=O)OC(C)(C)C)NS(=O)(=O)C1CC1 ZVTDLPBHTSMEJZ-JSZLBQEHSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002425 furfuryl group Chemical group C(C1=CC=CO1)* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940124508 injectable medicine Drugs 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 230000004719 natural immunity Effects 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- YPJKMVATUPSWOH-UHFFFAOYSA-N nitrooxidanyl Chemical compound [O][N+]([O-])=O YPJKMVATUPSWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940049547 paraxin Drugs 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 108091069025 single-strand RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002935 telaprevir Drugs 0.000 description 1
- BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N telaprevir Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@@H]2CCC[C@@H]2[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)C(=O)NC1CC1)C(C)(C)C)C1CCCCC1)C(=O)C1=CN=CC=N1 BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N 0.000 description 1
- 108010017101 telaprevir Proteins 0.000 description 1
- JLEHSYHLHLHPAL-UHFFFAOYSA-N tert-butylurea Chemical group CC(C)(C)NC(N)=O JLEHSYHLHLHPAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)(=O)OC1=CC=CC=C1 XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007923 virulence factor Effects 0.000 description 1
- 239000000304 virulence factor Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/081—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明涉及丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂。更具体地，涉及式(I)或(II)所示的大环化合物，式(I)中各取代基R1、R2、U、W、X、Y和Z，以及式(II)各取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、U、W、X、T和Z的定义如说明书所述。这些化合物可用来治疗丙型肝炎病毒感染。本发明还公开了含有所述大环化合物的药学组合物以及所述大环化合物在制备治疗丙型肝炎病毒感染的药物中的应用。
Description
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)是一种(+)-有义的单链RNA病毒((+)-sensesingle-stranded RNA)，也是主要引起非甲型、非乙型肝炎的致病因子。HCV感染是威胁人类健康的问题。例如参见WO 05/007681；WO 89/04669；EP 381216；Alberti等人的J.Hepatology，31(增刊1)，17-24(1999)；Alter，J.Hepatology，31(增刊1)，88-91(1999)；以及Lavanchy，J.Viral Hepatitis，6，35-47(1999)。
因为HCV病毒可以迅速变异并逃过自然免疫响应，HCV感染造成的肝炎难以治愈。目前仅有的抗-HCV疗法是干扰素-α，干扰素-α/病毒唑组合和PEG化的(pegylated)干扰素-α。但是，发现干扰素-α或干扰素-α/病毒唑组合的持续响应率＜50％，而且病人会很大程度地受到这些治疗剂的副反应影响。例如参见Walker，DDT，4，518-529(1999)；Weiland，FEMS Microbial.Rev.，14，279-288(1994)；以及WO 02/18369。因此，人们仍然需要开发更有效、更易承受地治疗药物。
病毒复制所需的HCV蛋白酶包含约3000个氨基酸。其包含核壳蛋白(C)，膜蛋白(E1和E2)和一些非结构蛋白(NS2，NS3，NS4a，NS5a和NS5b)。
NS3蛋白具有丝氨酸蛋白酶活性，被认为对于病毒复制和感染是必需的。NS3蛋白酶的必需性通过黄热病毒NS3蛋白酶的变异降低病毒感染性这一现象得以证明。例如参见Chamber等人的Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87，8898-8902(1990)。还证明HCV NS3蛋白酶活性位点的变异完全抑制了黑猩猩模型中的HCV感染。例如参见Rice等人的J.Virol.74(4)2046-51(2000)。另外，发现所述HCV NS3蛋白酶能够在NS3/NS4a，NS4a/NS4b，NS4b/NS5a，NS5a/NS5b连接点促进蛋白质水解，因此对病毒复制过程中四种病毒蛋白质的产生负责。例如参见US 2003/0207861。因此，所述HCV NS3蛋白酶是用来治疗HCV感染的一个吸引人的目标。可能的NS3HCV蛋白酶抑制剂可以在以下文献中找到：WO 02/18369，WO 00/09558，WO 00/09543，WO 99/64442，WO 99/07733，WO99/07734，WO 99/50230，WO 98/46630，WO 98/17679，WO 97/43310，US5,990,276；Dunsdon等，Biorg.Med.Chem.Lett.10，1571-1579(2000)；Llinas-Brunet等，Biorg.Med.Chem.Lett.10，2267-2270(2000)；以及S.LaPlante等，Biorg.Med.Chem.Lett.10，2271-2274(2000)。
发明内容
本发明是基于以下出人意料的发现，即某些大环化合物能够有效地抑制HCV NS3活性和HCV RNA水平。
一方面，本发明涉及式(I)的化合物：
式(I)
其中R1和R2各自独立地是H，C1-6烷基，C3-10环烷基，C1-10杂环烷基，芳基，或杂芳基；U是-O-，-NH-，-NH(CO)-，-NHSO-，或-NHSO2-；W是-(CH2)m-，-NH(CH2)n-，-(CH2)nNH-，-O(CH2)n-，-(CH2)nO-，-S(CH2)n-，-(CH2)nS-，-SO-，-SO(CH2)n-，-(CH2)nSO-，-SO2(CH2)n-或-(CH2)nSO2-，m为1，2或3，n为0，1或2；X为-O-，-S-，-NH-或-OCH2-；Y为，其中V和T各自独立地为-CH-或-N-；R为H，卤素，硝基，氰基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，C1-10杂环烷基，芳基或杂芳基；A1和A2各自独立地是C4-10环烷基，C1-10杂环烷基，芳基或杂芳基，它们任选地被以下基团取代：卤素，硝基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基或杂芳基；或者任选地与另外的C3-10环烷基，C1-10杂环烷基，芳基或杂芳基稠合，这些另外的基团任选地被以下基团取代：卤素，硝基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，C1-10杂环烷基，芳基或杂芳基；Z是-C(O)，-OC(O)-，-NR′C(O)-，-OC(S)-，-NR′-C(S)-或-OC(NH)-；其中R′是H，C1-6烷基，C3-10环烷基，C1-10杂环烷基，芳基或杂芳基。各可变项U，W，X和Z表示的基团当然是二价的基团。上述各个基团的取向与式中所示的可变项的取向相同。例如，如果可变项U为基团-NHSO-，如图所示，其位于C＝O和R1之间。该-NHSO-基团中的N原子与C＝O键合，S原子与R1键合。
见式(I)，上述化合物的一个亚组是具有以下特征的化合物：R1是环丙基；R2是C1-5烷基或C3-8环烷基；W是-CH2CH2-，-OCH2-，-SCH2-或-SOCH2-；U是-NHSO2-；Z是-OC(O)-；X是O；Y是
在另一个方面，本发明涉及式(II)的化合物：
式(II)，
其中R1和R2各自独立地是H，C1-6烷基，C3-10环烷基，C1-10杂环烷基，芳基或杂芳基；R3，R4，R5，R6和R7各自独立地是H，卤素，硝基，氰基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，C1-10杂环烷基，芳基或杂芳基；U是-O-，-NH-，-NH(CO)-，-NHSO-或-NHSO2-；W是-(CH2)m-，-NH(CH2)n-，-(CH2)nNH-，-O(CH2)n-，-(CH2)nO-，-S(CH2)n-，-(CH2)nS-，-SO-，-SO(CH2)n-，-(CH2)nSO-，-SO2(CH2)n-或-(CH2)nSO2-，m是1，2或3，n是0，1或2；X是-O-，-S-，-NH-或-OCH2-；T是
其中A1和A2各自独立地是C3-10环烷基，C1-10杂环烷基，芳基或杂芳基，它们各自任选地被以下基团取代：卤素，硝基，氰基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，C1-10杂环烷基，芳基或杂芳基；Z是-C(O)，-OC(O)-，-NR′-C(O)-，-OC(S)-，-NR′C(S)-或-OC(NH)-；其中R′是H，C1-6烷基，C3-10环烷基，C1-10杂环烷基，芳基或杂芳基。上述各可变项U，W，X和Z表示的基团与式中可变项的取向相同。
参见式(II)，上述化合物的一个亚组是具有以下特征的化合物：R1是环丙基；R2是C1-5烷基或C3-8环烷基；W是-CH2CH2-，-OCH2-，-SCH2-或-SOCH2-；U是-NHSO2-；Z是-OC(O)-；T是
术语“烷基”表示饱和的线性或支链烃部分，例如-CH3或-CH(CH3)2。术语“烷氧基”表示-O-(C1-6烷基)基团。术语“烯基”表示包含至少一个双键的直链或支链烃基部分，例如-CH＝CH-CH3。术语“炔基”表示包含至少一个三键的直链或支链烃基部分，例如-C≡C-CH3。术语“环烷基”表示饱和的环状烃基部分，例如环己基。术语“环烯基”表示包含至少一个双键的非芳香性环状烃基部分，例如环己烯基。术语“杂环烷基”表示包含至少一个环杂原子(例如N，O或S)的饱和的环状部分，例如4-四氢吡喃基。术语“杂环烯基”表示包含至少一个环杂原子(例如N，O或S)和至少一个环双键的非芳香性环状部分，例如吡喃基。术语“芳基”表示包含一个或多个芳环的烃基部分。芳基部分的例子包括苯基(Ph)，亚苯基，萘基，亚萘基，芘基，蒽基和菲基。术语“杂芳基”表示包含一个或多个具有至少一个杂原子(例如N，O或S)的芳环的部分。杂芳基部分的例子包括呋喃基，亚呋喃基，芴基，吡咯基，噻吩基，噁唑基，咪唑基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基和吲哚基。术语“氨基”表示-NH2，-NH-(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2。
除非另外说明，本文所述的烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，芳基和杂芳基同时包括取代的和未取代的部分。环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，芳基和杂芳基上可能的取代基包括，但不限于：C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C3-C20环烷基，C3-C20环烯基，C1-C20杂环烷基，C1-C20杂环烯基，C1-C10烷氧基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂芳氧基，氨基，C1-C10烷基氨基，C1-C20二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，C1-C10烷基氨磺酰基，芳基氨磺酰基，C1-C10烷基亚氨基，芳基亚氨基，C1-C10烷基磺基亚氨基，芳基磺基亚氨基，羟基，卤素，巯基，C1-C10烷硫基，芳硫基，C1-C10烷基磺酰基，芳基磺酰基，酰基氨基，氨酰基，氨基硫代酰基，脒基，胍基，脲基，氰基，硝基，亚硝基，叠氮基，酰基，硫代酰基，酰氧基，羧基和羧酸酯基。另一方面，烷基，烯基或炔基上可能的取代基包括上述所有的取代基，但是C1-C10烷基除外。环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，芳基和杂芳基也可互相稠合。
下面显示了本发明的60种示例性化合物。
在另一个方面，本发明涉及一种治疗丙型肝炎病毒感染的方法。该方法包括给予需要治疗的对象以有效量的一种或多种上面式(I)或(II)的化合物。
在另一个方面，本发明涉及一种用来治疗HCV感染的药物组合物。所述组合物包含有效量的至少一种式(I)或(II)的化合物，以及药学上可接受的载体。该组合物还可包含在HCV生命周期种除了HCV NS3蛋白酶以外的靶的抑制剂，所述靶是例如NS5B聚合酶，NS5A，NS4B或p7。这些抑制剂的例子包括，但不限于：N-[3-(1-环丁基甲基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-116-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基]-甲磺酰胺(WO04041818)，反式-1，2-二-4-[(苯基乙酰基-吡咯烷-2-(S)-羰基)氨基]-苯基乙烯(WO0401413)和1-氨基金刚烷(Amentadine，Griffin，2004，J.Gen.Virol.85：第451页)。所述药学组合物还可包含免疫调节剂或第二抗病毒剂。免疫调节剂表示能够调节免疫反应的活性试剂。免疫调节剂的例子包括但不限于Nov-205(诺文罗斯医疗有限公司(Novelos Therapeutics Inc.)，WO02076490)和IMO-2125(艾德拉药物有限公司(Idera Pharmaceuticals Inc.)，WO05001055)。抗病毒剂表示能够杀死病毒或者抑制其复制的活性试剂。抗病毒剂的例子包括但不限于病毒唑，α-干扰素，聚乙二醇化的干扰素和HCV蛋白酶抑制剂，例如2-(2-{2-环己基-2-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙酰基氨基}-3，3-二甲基-丁酰基)-八氢-环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸(1-环丙基氨基草酰基-丁基)-酰胺(Telaprevir，威特克斯药学有限公司(VertexPharmaceuticals Inc.)，WO02018369)，3-[2-(3-叔丁基-脲基)-3，3-二甲基-丁酰基]-6，6-二甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-羧酸(2-氨基甲酰基-1-环丁基甲基-2-氧代-乙基)-酰胺(Boceprevir，先灵保雅研究所(Schering-Plough ResearchInstitute)，WO03062265)和4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-18-基酯(ITMN-191，国际沐恩有限公司(InterMune Inc.)，US2005/0267018)。
本发明还包括将这样的组合物用来生产上述治疗所用药物的应用。
在另一方面，本发明涉及上述式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐的用途，它们被用于制备治疗丙型肝炎病毒感染的药物。更佳地，所述的化合物是化合物1-60中的一种。
下面对本发明的一个或多个实施方式进行详细描述。由说明书和权利要求书可以显而易见地看出本发明地其它特征、目标和优点。
具体实施方式
本发明的化合物可以通过本领域熟知的方法，由市售的原料合成。例如，可以通过下面的流程1所述的流程合成本发明地化合物：
流程1
如流程1所示，首先使得多环化合物(i)与N-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(ii)偶联，然后进行甲基化，形成中间体(iii)。中间体(iii)进行去保护反应，除去N-丁氧基羰基，形成N-游离化合物(iv)，其与羧酸(v)偶联，形成中间体(vi)。中间体(vi)进行水解反应，形成酸(vii)，酸与胺化合物(viii)偶联，制得包含两个烯基端基的吡咯烷化合物(ix)。中间体(ix)在格鲁布斯催化剂(Grubbs′catalyst)的存在下发生烯烃易位反应，生成所需的大环化合物(x)。
下面的流程2和3显示了合成本发明化合物的另外两种途径。
流程2
流程3
另外，上述方法还可包括在流程1-3所述步骤之前或之后添加或除去合适的保护基团的步骤，以便最终合成所需的化合物。另外，可以按照另外的次序或顺序进行各个合成步骤，以制备所需的化合物。可用来合成可用的式(I)化合物的合成化学转化和保护基团方法(保护和去保护)是本领域已知的，包括例如以下文献所述的那些：R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH出版社(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，第二版，约翰威力和萨孙出版社(John Wiley and Sons)(1991)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，约翰威力和萨孙出版社(1994)；以及L.Paquette著的Encyclopedia of Reagents forOrganic Synthesis，约翰威力和萨孙出版社(1995)，以及其随后的版本。
下面的实施例1-60详细描述了示例性的化合物1-60的实际制备方式。
本文所述的化合物包含非芳香性的双键和不对称中心。因此，它们可以是外消旋体和外消旋混合物，单独的对映异构体，独立的非对映异构体，非对映异构体混合物，互变异构体以及顺式或反式-异构形式。所有的这些异构形式都包括在本发明范围内。例如，上面显示的式(I)和(II)的化合物可分别具有以下立体化学构型(III)和(IV)：
上述化合物包括这些化合物本身，如果可能的话，还可包括这些化合物的盐、前药或溶剂合物。例如，盐可以是阴离子与式(I)的化合物上带正电荷的基团形成的盐。合适的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲基磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、苹果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、富马酸根、谷氨酸根、葡糖醛酸根、乳酸根、戊二酸根和马来酸根。类似地，可以由阳离子与式(I)的化合物上的带负电荷的基团(例如羧酸根)形成盐。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵离子，例如四甲基铵离子。式(I)的化合物还可包括含有季氮原子的盐。前药的例子包括酯和其它药学上可接受的衍生物，它们在给予目标的时候，能够提供式(I)的活性化合物。溶剂合物表示式(I)的活性化合物与药学上可接受的溶剂形成的络合物。药学上可接受的溶剂的例子包括水、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
本发明还包括一种通过对病人给予有效量的一种或多种式(I)的化合物以治疗HCV感染的方法。术语“治疗”表示给予感染了HCV、表现出感染HCV的症状、或者易受HCV感染的对象所述化合物，以获得治疗效果，例如治愈、缓解、改变、影响、改善或防止HCV感染、感染HCV的症状、或者易受HCV感染的倾向。术语“有效量”表示使得被治疗的对象获得治疗效果所需的本发明活性化合物的量。本领域技术人员应当认识到，有效剂量可根据所治疗的疾病种类、给药途径、所用赋形剂、以及可能一同使用的其它治疗而改变。
为了实施本发明的方法，包含一种或多种本发明化合物的组合物可以肠道外给药、口服给药、鼻内给药、直肠给药、局部给药或向颊给药。术语“肠道外”表示皮下注射，皮内注射，静脉注射，肌肉注射，关节内注射，动脉注射，滑膜内注射，胸骨内注射，鞘内注射，伤口内注射或颅内注射，以及任何合适的灌注技术。
无菌可注射组合物可以是位于无毒的可不经肠道给药的可接受的稀释剂或溶剂中的溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以接受的媒介物和溶剂为甘露醇，水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常可用不挥发性油作为溶剂或悬浮介质(例如合成的单甘油酯或二甘油酯)。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物可用来制备可注射药品，例如可使用药学上可接受的天然油类，例如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯化形式。这些油溶液或悬浮液还可包含长链醇稀释剂或悬浮剂，羧甲基纤维素或类似的分散剂。其它常用的表面活性剂，例如吐温(Tween)或斯潘(Span)或通常用于生产药学上可接受的固体、液体或者其它剂型的其它类似的乳化剂或生物利用度促进剂，可用来配制所述组合物。
用于口服给药的组合物可以是任何可以接受的口服剂型，包括胶囊、片剂、乳液和水悬浮液、分散体和溶液。对于片剂，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还可加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服给药，可用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当水悬浮液或乳液口服给药的时候，可以将活性组份悬浮或溶解在与乳化剂或悬浮剂合并的油相中。如果需要，可以加入某些甜味剂、香料或着色剂。
可以根据制药领域众所周知的技术制备鼻喷雾剂或鼻吸入组合物。例如，可以使用苄醇或其它合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、氟代烃、和/或本领域已知的其它增溶剂或分散剂来将这样的组合物制成在盐水中的溶液。
包含一种或多种本发明的活性化合物的组合物还可以用于直肠给药的栓剂的形式给药。
药学组合物中的载体必须是“可以接受”的，即能够与组合物的活性组份相容(优选能够使活性组份稳定化)，且不会对被治疗的对象造成不利影响。可以将一种或多种增溶剂作为用来递送本发明活性组份的药物赋形剂。其它载体的例子包括胶体氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、月桂基硫酸钠和D&C Yellow#10。
上述本发明的化合物可以通过体外试验(下面的实施例61和62)初步筛选，以筛选它们在治疗HCV感染方面的效率，然后通过动物试验和临床试验进行验证。其他的方法对于本领域普通技术人员来说也是显而易见的。
下面的这些具体实施例仅仅使示例性的，不会对其余的公开部分构成任何限制。我们相信，本领域技术人员基于本文的描述，无需另外的工作便可最大程度地应用本发明。本文引用的出版物的所有内容都以引用的方式全文纳入本文中。
实施例
实施例1：{4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-18-[2-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[4，5]呋喃并(furo)[3，2-d]嘧啶-4-基氧基]-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-14-基}-氨基甲酸环戊酯(化合物1)的合成
首先通过以下途径，由市售的1-叔丁氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙基酯制备化合物I-3：
向1-叔丁氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙基酯(0.34克，1.3毫摩尔)在THF(5毫升)和甲醇(5毫升)中的溶液加入LiOH(0.13克，5.3毫摩尔)在水(1.4毫升)中的悬浮液。在室温下搅拌过夜之后，用10％HCl(2毫升)使反应结束，真空除去溶剂。所得的固体粉末用水(10毫升)洗涤，制得化合物I-1(0.27克，90％)。MS m/z249.9(M++23)；1H NMR(CDCl3)δ10.35(brs，1H)，5.84-5.71(m，1H)，5.29(d，J＝17.4Hz，1H)，5.12(d，J＝10.2Hz，1H)，2.23-2.14(m，1H)，1.87-1.65(m，1H)，1.58-1.41(m，1H)，1.43(s，9H)。
化合物I-1(0.52克，2.3毫摩尔)，2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲阳离子(uronium)六氟-磷酸甲铵(methanaminium)(HATU，1.74克，4.6毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(1.39克，11.6毫摩尔)在CH2Cl2(40毫升)中的溶液在室温下搅拌1小时，然后在15分钟内缓慢加入环丙烷磺酰胺(0.57克，4.7毫摩尔)，二异丙基乙胺(1.81毫升，14.0毫摩尔)和1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯(1.80克，11.7毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌过夜，真空除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，制得化合物I-2(0.51克，66％)。MS m/z 353.1(M++23)；1H NMR(CDCl3)δ9.75(brs，1H)，5.64-5.51(m，1H)，5.30(d，J＝17.4H)，5.16(d，J＝10.2Hz，1H)，2.95-2.89(m，1H)，2.19-2.10(m，1H)，1.93-1.88(m，1H)，1.47(s，9H)，1.46-1.38(m，1H)，1.32-1.23(m，2H)，1.15-1.00(m，2H)。
在室温下向化合物I-2(0.50克，1.5毫摩尔)在MeOH(8毫升)中的溶液加入SOCl2(0.26克，2.2毫摩尔)。该反应混合物回流1小时，然后在真空下除去MeOH和SOCl2。残余物在戊烷中研磨，过滤，得到白色固体中间体I-3(0.32克，91％)。MS m/z(M++1)；1H NMR(CD3COD)
5.77-5.65(m，1H)，5.43(d，J＝17.4Hz，1H)，5.32(d，J＝10.2Hz，1H)，3.06-2.97(m，1H)，2.45(dd，J＝17.4Hz，J＝7.8，1H)，2.16(dd，J＝8.0Hz，J＝7.8Hz，1H)，1.75(dd，J＝10.1Hz，J＝7.8Hz，1H)，1.32-0.86(m，4H)。
化合物1通过以下所示的流程制备：
在0℃下搅拌3-氨基-苯并呋喃-2-羧酸酰胺(1.00克，5.7毫摩尔)和吡啶(1毫升，12.26毫摩尔)在THF(25毫升)中的溶液10分钟。向所得的溶液中缓慢地加入4-三氟甲基-苯甲酰氯(1.48克，7.1毫摩尔)。然后升温至室温，该混合物搅拌12小时。在减压条件下除去溶剂之后，收集所得的固体，用水洗涤，空气干燥制得I-4(1.92克，96.0％)。MS：m/z 349.0(M++1)。
在85℃下加热I-4(1.92克，5.5毫摩尔)和2N NaOH(13毫升)在EtOH(25毫升)中的溶液12小时。冷却之后，酸化该混合物，然后除去EtOH。收集所得的固体，过滤，用水洗涤，然后干燥，制得I-5(1.71克，95.0％)。MS m/z 331(M++1)。
回流I-5(1.71克，5.2毫摩尔)和过量的磷酰氯(POCl3)的溶液2小时。冷却并充分浓缩之后，用二氯甲烷和10％的氢氧化钠萃取所述混合物。有机层用MgSO4干燥，浓缩，用CH2Cl2和正己烷结晶，制得化合物I-6(1.49克，82％)。MS m/z 348.8，350.9(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ8.70(d，2H)，8.34(d，1H)，7.82-7.75(m，4H)，7.57(ddd，1H)。
在0℃下向叔丁氧羰基-反式-4-羟基-L-脯氨酸(0.53克，2.3毫摩尔)在DMSO(25毫升)中的悬浮液加入t-BuOK(0.82克，5.1毫摩尔)。使得该混合物升温至室温，搅拌1小时，在10℃缓慢地加入化合物I-6(0.81克，2.3毫摩尔)。继续搅拌过夜。加入碘代甲烷(1.02克，6.9毫摩尔)，反应混合物在室温下再搅拌30分钟。所述反应混合物用10％的HCl水溶液中和至pH为6～7，用二氯甲烷进行萃取。有机层用MgSO4干燥，真空蒸发，用硅胶柱色谱纯化，制得化合物I-7(1.12克，86％)。MS m/z 557.8(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ8.63(d，2H)，8.28(d，1H)，7.80-7.74(m，2H)，7.70(d，2H)，7.51(ddd，1H)。
在室温下向化合物I-7(1.13克，2.0毫摩尔)在MeOH(20毫升)的溶液中加入SOCl2(1.21克，9.8毫摩尔)。该反应混合物回流1小时，除去MeOH和SOCl2。残余物在戊烷中研碎。过滤悬浮液，制得白色固体状化合物I-8(0.87克，95％)。MS m/z 458.1(M++1)。
在室温下，向HATU(1.12克，3.0毫摩尔)，1-羟基苯并三唑(HOBT，0.41克，3.0毫摩尔)，I-8(0.86克，1.9毫摩尔)和2-叔丁氧基羰基氨基-壬-8-稀酸(1.21克，1.9毫摩尔)在CH2Cl2(40毫升)中的溶液加入N-甲基吗啉(NMM，1.02克，9.9毫摩尔)。搅拌过夜之后，该混合物真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化，制得化合物I-9(1.03克，73％)。MS m/z 711.3(M++1)。
在室温下，向化合物I-9(1.01克，1.4毫摩尔)在THF(20毫升)中的溶液中加入0.5M LiOH(5.7毫升，2.9毫摩尔)。搅拌过夜之后，反应混合物用10％HCl中和至pH＜7，真空浓缩。所得的残余物进行过滤，用水洗涤，得到化合物I-10(0.91克，92％)。MS：m/z 697.3(M++1)。
在室温下，将NMM(0.12克，1.2毫摩尔)加入化合物I-3(0.28克，0.4毫摩尔)，HATU(0.31克，0.8毫摩尔)，HOBT(0.08克，0.6毫摩尔)和化合物I-10(0.09克，0.4毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中的溶液。搅拌过夜之后，反应混合物在真空下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，制得化合物I-11(0.10克，85％)。MS m/z921.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)10.24(s，1H)，8.61(d，2H)，8.26(d，1H)，7.77(d，2H)，7.73-7.64(m，2H)，7.54-7.47(m，1H)，7.11(s，1H)，6.19(d，1H)，5.88-5.70(m，2H)，5.38-5.25(m，2H)，5.16(d，1H)，5.00-4.90(m，2H)，4.60(dd，1H)，4.88-4.34(m，2H)，4.18-4.10(m，1H)，2.98-2.89(m，1H)，2.68(dd，2H)，2.18-1.96(m，6H)，1.50-1.32(m，7H)，1.28(s，9H)，1.09-1.25(m，2H)。
在室温和氮气气氛条件下，向化合物I-11(0.10克，0.11毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中的溶液加入第二代哈威德格拉比催化剂(Hoveyda-Grubbs 2nd)(35毫克，0.056毫摩尔)。然后，所述反应混合物在40℃搅拌24小时，以进行易位成环。中止反应，用柱色谱纯化反应混合物，制得化合物1(30毫克，31％)。MS：m/z 881.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)
10.39(s，1H)，8.59(d，2H)，8.21(d，1H)，7.77(d，2H)，7.69-7.57(m，2H)，7.46(dd，1H)，7.20(s，1H)，6.12(s，1H)，5.69(q，1H)，5.12(d，1H)，4.97(dd，1H)，4.81-4.68(m，2H)，4.28-4.07(m，2H)，2.96-2.49(m，3H)，2.30(q，1H)，1.96-1.12(m，14H)，1.08(s，9H)，0.96-0.82(m，2H)。
实施例2：{4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-18-[2-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[4，5]糠基呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基]-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-14-基}-氨基甲酸环戊酯(化合物2)的合成
通过以下显示的路径制备化合物2：
在室温下，向化合物I-11(0.11克，0.14毫摩尔)在5毫升CH2Cl2中的溶液加入4N的HCl在二噁烷中的溶液(2毫升)4小时。通过蒸发除去HCl，二噁烷和CH2Cl2，得到粗产物化合物I-12，该粗产物I-12不经进一步纯化，直接用于以后的步骤。
将粗产物I-12溶解在2毫升丙烯腈中，然后加入饱和NaHCO3水溶液(1毫升)。搅拌10分钟，然后在室温下将氯代甲酸环戊酯(0.02克，0.15毫摩尔)加入反应混合物中。再搅拌该反应混合物2小时。用饱和NaHCO3水溶液中止反应，用CH2Cl2萃取该混合物，制得粗制化合物I-13(0.11克，83％)。MS：m/z 921.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)
10.39(s，1H)，8.59(d，2H)，8.21(d，1H)，7.77(d，2H)，7.69-7.57(m，2H)，7.46(dd，1H)，7.20(s，1H)，6.12(s，1H)，5.69(q，1H)，5.12(d，1H)，4.97(dd，1H)，4.81-4.68(m，2H)，4.28-4.07(m，2H)，2.96-2.49(m，3H)，2.30(q，1H)，1.96-1.12(m，15H)，1.08(s，9H)，0.96-0.82(m，2H)。
化合物I-13用第二代哈威德格拉比催化剂(35毫克，0.056毫摩尔)进行处理，以进行实施例中所述的易位环化，制得化合物2。MS：m/z 893.3(M++1)；1HNMR(CDCl3.)δ10.36(s，1H)，8.61(d，2H)，8.23(d，1H)，7.77(d，2H)，7.69-7.43(m，3H)，7.09(s，1H)，6.16(s，1H)，5.71(q，1H)，5.17(d，1H)，4.98(dd，1H)，4.77(dd，1H)，4.48(brs，1H)，4.63(d，1H)，4.30-4.07(m，2H)，2.97-2.46(m，3H)，2.29(q，1H)，1.96-1.06(m，22H)，0.96-0.82(m，2H)。
实施例3-52：化合物3-52的合成
各化合物3-52依照与实施例1和2中所述类似的方式制备。
化合物3：MS：m/z 857.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)
10.42(s，1H)，8.41(d，2H)，7.97(s，1H)，7.51-7.35(m，2H)，7.20(s，1H)，7.02(d，2H)，6.10(s，1H)，5.68(q，1H)，5.16(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.75(dd，1H)，4.65(d，1H)，4.34-4.07(m，2H)，3.90(s，3H)，2.97-2.50(m，3H)，2.51(s，3H)，2.30(q，1H)，2.05-0.81(m，25H)。
化合物4：MS：m/z 869.3(M++1)；
化合物5：MS：m/z 803.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)
10.31(s，1H)，8.29(d，1H)，7.67-7.54(m，3H)，7.44(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.03(s，1H)，6.58(dd，1H)，6.09(s，1H)，5.69(q，1H)，5.05(d，1H)，4.97(dd，1H)，4.74(dd，1H)，4.63(d，1H)，4.26-4.04(m，2H)，2.95-2.20(m，4H)，1.95-1.15(m，14H)，1.08(s，9H)，0.98-0.81(m，2H)。
化合物6：MS：m/z 815.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.38(s，1H)，8.29(d，1H)，7.67-7.38(m，4H)，7.28-7.21(m，2H)，6.58(s，1H)，6.11(s，1H)，5.30(q，1H)，5.26(d，1H)，5.02-4.86(m，1H)，4.80-4.68(m，1H)，4.57(d，1H)，4.53-4.46(m，1H)，4.31-4.18(m，1H)，4.08(dd，1H)，2.96-2.18(m，4H)，2.04-0.82(m，24H)。
化合物7：MS：m/z 845.3(M++1)；
化合物8：MS：m/z 857.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.33(s，1H)，8.46(dd，2H)，7.99(s，1H)，7.46(dd，2H)，7.18(dd，2H)，7.02(s，1H)，6.14(s，1H)，5.70(q，1H)，5.18-4.83(m，3H)，4.73(dd，1H)，4.55(d，1H)，4.36-4.06(m，2H)，3.63(brs，1H)，2.95-2.46(m，3H)，2.51(s，3H)，2.25(q，1H)，2.05-0.76(m，23H)。
化合物9：MS：m/z 813.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.44(s，1H)，8.48(dd，2H)，8.23(d，1H)，7.64-7.42(m，7H)，6.13(s，1H)，5.66(q，1H)，5.25(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.75(dd，1H)，4.68(d，1H)，4.26-4.10(m，2H)，2.96-2.22(m，4H)，1.93-1.15(m，22H)，1.11(s，9H)，0.98-0.80(m，2H)。
化合物10：MS：m/z 825.3(M++1)；
化合物11：MS：m/z 831.5(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.45(s，1H)，8.42(d，2H)，7.82(d，1H)，7.58-7.42(m，4H)，7.40-7.21(m，2H)，6.07(s，1H)，5.63(q，1H)，5.23(d，1H)，4.91(dd，1H)，4.82-4.70(m，1H)，4.67(d，1H)，4.24-4.02(m，2H)，2.94-2.36(m，3H)，2.34-2.18(m，1H)，1.94-1.18(m，14H)，1.08(s，9H)，0.98-0.78(m，2H)。
化合物12：MS：m/z 843.3(M++1)；
化合物13：MS：m/z 877.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.38(s，1H)，8.51(d，2H)，8.19(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.40-7.24(m，2H)，7.06(d，2H)，6.12(s，1H)，5.70(q，1H)，5.10(d，1H)，4.98(dd，1H)，4.68(brs，1H)，4.58(d，1H)，4.32-4.12(m，2H)，3.91(s，3H)，2.98-0.78(m，30H)。
化合物14：MS：m/z 861.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.35(s，1H)，8.43(d，2H)，8.18(dd，1H)，7.76(dd，1H)，7.38-7.28(m，3H)，7.08(s，1H)，6.11(s，1H)，5.69(q，1H)，5.02(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.67(dd，1H)，4.59(d，1H)，4.28-4.08(m，2H)，2.95-2.48(m，3H)，2.44(s，3H)，2.32-2.16(m，1H)，1.94-0.78(m，25H)。
化合物15：MS：m/z 847.2，849.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.40(s，1H)，8.42(d，2H)，8.14(s，1H)，7.58-7.42(m，5H)，7.38(s，1H)，6.07(s，1H)，5.64(q，1H)，5.16(d，1H)，4.93(dd，1H)，4.75(dd，1H)，4.65(d，1H)，4.24-4.30(m，1H)，2.95-2.20(m，4H)，1.96-1.68(m 5H)，1.60-1.20(m，10H)，1.09(s，9H)，0.98-0.80(m，2H)。
化合物16：MS：m/z 859.6，861.6(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.29(s，1H)，8.46(dd，2H)，8.20(s，1H)，7.60-7.49(m，5H)，6.98(s，1H)，6.16(s，1H)，5.69(q，1H)，5.10(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.73(dd，1H)，4.55(d，1H)，4.25-4.10(m，2H)，2.96-2.22(m，4H)，1.96-0.84(m，25H)。
化合物17：MS：m/z 843.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.41(s，1H)，8.44(d，2H)，8.23(d，1H)，7.68-7.42(m，3H)，7.19(s，1H)，7.04(d，2H)，6.14(s，1H)，5.68(q，1H)，5.15(d，1H)，4.97(dd，1H)，4.78-4.73(m，1H)，4.65(d，1H)，4.25(dd，1H)，4.12(d，1H)，3.90(s，3H)，2.96-2.22(m，4H)，1.96-1.17(m，14H)，1.13(s，9H)，0.96-0.82(m，2H)。
化合物18：MS：m/z 855.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.37(s，1H)，8.45(d，2H)，8.25(d，1H)，7.70-7.53(m，2H)，7.45(d，1H)，7.09(s，1H)，7.04(d，2H)，6.17(s，1H)，5.69(q，1H)，5.24(d，1H)，4.98(dd，1H)，4.75(dd，1H)，4.57(d，1H)，4.30-4.09(m，2H)，3.90(s，3H)，2.97-2.44(m，3H)，2.28(q，1H)，1.96-1.06(m，25H)，0.96-0.82(m，2H)。
化合物19：MS：m/z 848.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.48(s，1H)，8.77(s，1H)，8.74(d，1H)，8.34(d，1H)，8.24(d，1H)，7.55-46(m，2H)，7.19(dd，1H)，6.96(d，1H)，6.14(s，1H)，5.70(q，1H)，5.05-4.94(m，2H)，4.70(dd，1H)，4.63(d，1H)，4.67-4.51(m，2H)，2.96-2.51(m，3H)，2.28(q，1H)，1.96-1.12(m，14H)，1.12(s，9H)，0.96-0.82(m，2H)。
化合物20：MS：m/z 846.3(M++1)；
化合物21：MS：m/z 838.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.34(s，1H)，8.28(d，1H)，8.11(dd，1H)，7.82(dd，1H)，7.62-7.52(m，2H)，7.40(ddd，1H)，7.07(s，1H)，6.15(s，1H)，5.65(q，1H)，5.06(d，1H)，4.93(dd，1H)，4.75(d，1H)，4.68(dd，1H)，4.26-4.16(m，1H)，4.07(dd，1H)，2.92-2.50(m，3H)，2.30(q，1H)，1.93-0.81(m，25H)。
化合物22：MS：m/z 850.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.34(s，1H)，8.28(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.92(dd，1H)，7.62-7.52(m，2H)，7.38(ddd，1H)，7.12(s，1H)，6.11(s，1H)，5.64(q，1H)，5.19(d，1H)，4.97-4.83(m，2H)，4.76(d，1H)，4.66(dd，1H)，4.31-4.20(m，1H)，4.06(dd，1H)，2.94-2.48(m，3H)，2.28(q，1H)，1.90-0.82(m，24H)。
化合物23：MS：m/z 804.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.41(s，1H)，8.31(d，1H)，8.13(dd，1H)，7.79(dd，1H)，7.67-7.56(m，2H)，7.46(dd，1H)，7.39(ddd，1H)，7.16(s，1H)，6.18(s，1H)，5.66(q，1H)，5.07(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.75(d，1H)，4.68(dd，1H)，4.27-4.17(m，1H)，4.08(dd，1H)，2.93-2.48(m，3H)，2.31(q，1H)，1.92-1.26(m，13H)，1.22(s，9H)，1.20-0.81(m，4H)。
化合物24：MS：m/z 816.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.33(s，1H)，8.30(d，1H)，8.11(dd，1H)，7.88(dd，1H)，7.67-7.56(m，2H)，7.46(dd，1H)，7.43-7.30(m，2H)，6.12(s，1H)，5.64(q，1H)，5.22(d，1H)，4.92(dd，1H)，4.77(d，1H)，4.66(dd，1H)，4.32-4.22(m，1H)，4.04(dd，1H)，2.93-2.46(m，3H)，2.31(q，1H)，1.92-0.80(m，25H)。
化合物25：MS：m/z 818.3(M++1)；
化合物26：MS：m/z 830.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.40(s，1H)，8.18-8.00(m，2H)，7.85(d，1H)，7.55(s，1H)，7.47-7.25(m，3H)，6.09(s，1H)，5.65(q，1H)，5.21(d，1H)，5.02-4.66(m，4H)，4.33-4.20(m，1H)，4.04(d，1H)，4.03(s，3H)，2.95-2.40(m，6H)，2.32(q，1H)，1.96-0.78(m，24H)。
化合物27：MS：m/z 786.3(M++1)；
化合物28：MS：m/z 798.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.37(s，1H)，8.35(d，1H)，8.22(d，1H)，8.17(d，1H)，7.67-7.61(m，3H)，7.49-7.38(m，2H)，7.33(s，1H)，6.17(s，1H)，5.64(q，1H)，5.29(d，1H)，4.92(dd，1H)，4.83-4.64(m，2H)，4.33(dd，1H)，4.08(d，1H)，2.96-2.24(m，4H)，1.91-1.02(m，23H)，0.96-0.82(m，2H)。
化合物29：MS：m/z 834.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.31(s，1H)，8.20-8.09(m，1H)，7.87(d，1H)，7.78(d，1H)，7.45-7.32(m，2H)，7.14(s，1H)，7.12(d，1H)，6.25(s，1H)，5.66(q，1H)，5.06(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.77(d，1H)，4.72-4.62(m，1H)，4.29-4.14(m，1H)，4.09(d，1H)，4.03(s，3H)，2.93-2.24(m，4H)，1.96-0.78(m，25H)。
化合物30：MS：m/z 847.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.37(s，1H)，8.13(dd，1H)，7.93-7.77(m，2H)，7.46-7.28(m，3H)，7.12(d，1H)，6.19(s，1H)，5.64(q，1H)，5.21(d，1H)，4.98-4.83(m，2H)，4.77(d，1H)，4.64(dd，1H)，4.34-4.05(m，2H)，4.02(s，3H)，2.92-2.24(m，4H)，1.94-0.76(m，24H)。
化合物31：MS：m/z 848.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.29(s，1H)，8.16(dd，1H)，7.88(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.48-7.34(m，2H)，7.20-7.06(d，2H)，6.27(s，1H)，5.69(q，1H)，5.05(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.83(d，1H)，4.69(dd，1H)，4.36-4.16(m，3H)，4.10(dd，1H)，2.95-2.54(m，3H)，2.36(q，1H)，1.96-0.81(m，28H)。
化合物32：MS：m/z 860.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.41(s，1H)，8.10(dd，1H)，7.93-7.68(m，3H)，7.39-7.28(m，2H)，7.09(d，1H)，6.12(s，1H)，5.58(q，1H)，5.38(d，1H)，4.96-4.76(m，3H)，4.68(dd，1H)，4.36-4.19(m，3H)，4.05(dd，1H)，2.92-2.30(m，4H)，1.94-0.76(m，27H)。
化合物33：MS：m/z 816.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.33(s，1H)，8.31(d，1H)，8.11(d，1H)，7.66-7.56(m，2H)，7.51-7.41(m，2H)，7.06(s，1H)，7.05(dd，1H)，6.16(s，1H)，5.40(q，1H)，5.07(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.76(d，1H)，4.64(dd，1H)，4.32-4.21(m，1H)，4.06(dd，1H)，3.92(s，3H)，2.93-2.24(m，4H)，1.94-0.78(m，25H)。
化合物34：MS：m/z 828.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.41(s，1H)，8.30(d，1H)，8.08(d，1H)，7.67-7.55(m，3H)，7.46(d，1H)，7.42(s，1H)，7.03(dd，1H)，6.12(s，1H)，5.63(q，1H)，5.52-5.40(m，1H)，5.32(d，1H)，5.10-4.64(m，3H)，4.38-4.26(m，1H)，4.13-4.02，(m，1H)，3.90(s，3H)，2.93-2.24(m，4H)，2.04-0.81(m，24H)。
化合物35：MS：m/z 830.3(M++1)。
化合物36：MS：m/z 842.4(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.37(s，1H)，8.11(s，1H)，8.09(d，1H)，7.54-7.38(m，4H)，7.02(d，1H)，6.10(s，1H)，5.62(q，1H)，5.33(d，1H)，4.96-4.62(m，3H)，4.33(dd，1H)，4.06(dd，1H)，3.90(s，3H)，2.96-2.62(m，3H)，2.53(s，3H)，2.50-2.24(m，1H)，1.91-0.82(m，24H)。
化合物37：MS：m/z 846.4(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.35(s，1H)，8.15(d，1H)，8.07(d，1H)，7.43(s，1H)，7.11-6.96(m，4H)，6.09(s，1H)，5.68(q，1H)，5.10-5.00(m，1H)，4.96(dd，1H)，4.75(d，1H)，4.68-4.57(m，1H)，4.34-4.22(m，1H)，4.05(d，1H)，3.94(s，6H)，2.95-2.22(m，4H)，1.95-0.76(m，25H)。
化合物38：MS：m/z 858.3(M++1)。
化合物39：MS：m/z 862.4(M++1)。
化合物40：MS：m/z 874.4(M++1)；
化合物41：MS：m/z 848.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.37(s，1H)，8.25(dd，1H)，7.75(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.50(d，1H)，7.25-7.14(m，3H)，6.15(s，1H)，5.62(q，1H)，5.17(d，1H)，4.90(dd，1H)，4.76(d，1H)，4.68(dd，1H)，4.29-4.02(m，4H)，2.92-2.45(m，3H)，2.29(q，1H)，1.92-0.81(m，28H)。
化合物42：MS：m/z 818.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.34(s，1H)，8.26(dd，1H)，7.82-7.18(m，3H)，7.51(d，1H)，7.26-7.14(m，2H)，6.18(s，1H)，5.66(q，1H)，5.21(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.80-4.64(m，2H)，4.34-4.02(m，5H)，2.92-2.20(m，4H)，1.96-0.78(m，27H)。
化合物43：MS：m/z 834.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.40(s，1H)，8.15(d，1H)，8.09(dd，1H)，7.77(dd，1H)，7.43-7.32(m，1H)，7.21(s，1H)，7.10-7.01(m，2H)，6.11(s，1H)，5.68(q，1H)，5.09(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.76(d，1H)，4.68(dd，1H)，4.32-4.02(m，2H)，3.95(s，3H)，2.94-2.28(m，4H)，1.96-0.79(m，25H)。
化合物44：MS：m/z 846.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)10.34(s，1H)，8.18(d，1H)，8.12(dd，1H)，7.86(d，1H)，7.46-7.35(m，1H)，7.11(s，1H)，7.05(dd，1H)，6.98(s，1H)，6.12(s，1H)，5.71(q，1H)，5.12(d，1H)，4.02-4.93(m，2H)，4.80(d，1H)，4.65(dd，1H)，4.36-4.24(m，1H)，4.12-4.01(m，1H)，3.97(s，3H)，2.96-2.24(m，4H)，1.96-0.79(m，24H)。
化合物45：MS：m/z 862.3(M++1)。
化合物46：MS：m/z 874.3(M++1)。
化合物47：MS：m/z 834.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.45(s，1H)，8.28(dd，1H)，8.07-7.85(m，2H)，7.39(dd，1H)，7.23-7.13(m，3H)，6.40(s，1H)，5.66(q，1H)，5.02(d，1H)，4.93(dd，1H)，4.82(d，1H)，4.70(dd，1H)，4.24-4.14(m，1H)，4.09(dd，1H)，4.03(s，3H)，2.94-2.28(m，4H)，1.96-0.79(m，25H)。
化合物48：MS：m/z 804.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.39(s，1H)，8.25(d，1H)，8.14(d，1H)，8.01(dd，1H)，7.65(dd，1H)，7.56(dd，1H)，7.46-7.31(m，3H)，6.14(s，1H)，5.62(q，1H)，5.21(d，1H)，4.90(dd，1H)，4.76(d，1H)，4.70(dd，1H)，4.34-4.23(m，1H)，4.14-4.03(m，1H)，2.91-2.24(m，4H)，2.05-0.82(m，25H)。
化合物49：MS：m/z 816.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.40(s，1H)，8.22(d，1H)，8.11(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.62(dd，1H)，7.58-7.50(m，2H)，7.43-7.28(m，2H)，6.10(s，1H)，5.57(q，1H)，5.36(d，1H)，4.96-4.82(m，1H)，4.80-4.64(m，3H)，4.36-4.01(m，2H)，2.91-2.22(m，4H)，2.10-0.81(m，24H)。
化合物50：MS：m/z 804.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.01(s，1H)，8.20(d，1H)，8.11(d，1H)，8.01(dd，1H)，7.75(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.35-7.01(m，3H)，6.11(s，1H)，5.58-5.42(m，2H)，4.68(dd，1H)，4.19-4.03(m，3H)，3.94(s，3H)，2.91-2.24(m，4H)，2.05-0.82(m，25H)。
化合物51：MS：m/z 816.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.28(s，1H)，8.25(d，1H)，8.15(d，1H)，8.01(dd，1H)，7.67(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.35(ddd，1H)，6.96(s，1H)，6.18(s，1H)，5.67(q，1H)，5.16(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.98-4.61(m，2H)，4.35-4.24(m，1H)，4.08(dd，1H)，2.91-2.22(m，4H)，2.10-0.81(m，24H)。
化合物52：MS：m/z 846.3(M++1)。
实施例53：{4-环丙烷磺酰基氨基羰基-18-[2-(5，6-二氢-4H-环戊并噻唑-2-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-14-基}-氨基甲酸叔丁基酯的合成
通过以下流程制备化合物53：
氨基-硫代-乙酸乙酯(6.00克，45.0毫摩尔)和2-氯代-环戊酮(5.60克，47.0毫摩尔)在甲苯中的混合物回流加热4小时。将这样制得的棕色溶液冷却至室温，用EtOAc(50毫升)稀释，用NaHCO3饱和水溶液(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。米黄色固体通过在硅胶柱上由快速色谱法纯化(EtOAc在己烷中的10％的溶液)制得浅棕色粘性油状物5，6-二氢-4H-环戊并噻唑-2-羧酸乙基酯I-14(7.60克，86％)。ESI-MS(M+H+)＝198.3。
在室温下，5，6-二氢-4H-环戊并噻唑-2-羧酸乙基酯I-14(2.00克，10.0毫摩尔)在4∶1∶1的THF/MeOH/H2O(30毫升)中的溶液用2N的NaOH水溶液(7.5毫升，1.5当量)处理5小时。该混合物真空干燥，制得5，6-二氢-4H-环戊并噻唑-2-羧酸I-15，其不经进一步纯化，直接用于以下的步骤。ESI-MS(M+H+)＝170.2。
使用冷却浴将4-甲氧基-2-氨基-苯乙酮(1.67克，10.0毫摩尔)和5，6-二氢-4H-环戊并噻唑-2-羧酸I-15(1.69克，10.0毫摩尔)在吡啶(80毫升)中的溶液冷却至-30℃。然后在15分钟的时间内滴加磷酰氯(2.8毫升，30.0毫摩尔)。该反应在-30℃搅拌0.5小时，移去冷却浴，使得反应混合物升温至室温。反应混合物搅拌2小时之后，将其倒入冰水中。用2N的NaOH水溶液将混合物的pH值调节到11，该混合物用CH2Cl2萃取。有机层用无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。粗产物在硅胶柱上通过快速色谱纯化(EtOAc在己烷中的30％的溶液)，制得米黄色固体酰胺化合物I-16(1.10克，35％)：ESI-MS(M+H+)＝317.3。
将t-BuOK(1.00克，8.8毫摩尔)加入酰胺化合物I-16(0.71克，2.2毫摩尔)在无水t-BuOH(10毫升)中的悬浮液。该反应混合物回流加热2小时，冷却至室温，通过加入HCl(在二噁烷中的浓度为4N，3毫升)酸化。该混合物真空浓缩，将所得的残余物倒入10％的KHSO4溶液。过滤之后，所述固体用醚和水洗涤，真空干燥，制得米黄色固体喹啉化合物I-17(0.41克，61％)。1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ2.76-2.90(m，2H)，3.18(t，J＝6.6Hz，2H)，3.28(t，J＝6.6Hz，2H)，3.55(s，2H)，3.59(s，1H)，7.26-7.38(m，1H)，7.46-7.72(m，2H)，8.41(d，J＝8.7Hz，1H).ESI-MS(M+H+)＝299.4。
将喹啉化合物I-17(0.66克，2.2毫摩尔)，脯氨酸化合物I-18(0.89克，2.2毫摩尔)和三苯基膦(1.2克，4.5毫摩尔)在DMF(30毫升)中的溶液冷却至0℃。在15分钟内滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(DIAD，0.9毫升，4.5毫摩尔)。然后该反应混合物缓慢地升温至室温，连续搅拌过夜。真空除去溶剂，然后该混合物用CH2Cl2(100毫升)稀释，用水(100毫升)和盐水(50毫升)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物在硅胶柱上通过快速色谱纯化(EtOAc在己烷中50％的溶液)，制得酯化合物I-19(1.23克，82％)。ESI-MS(M+H+)＝679.3。
将2N的NaOH水溶液(10毫升)加入酯化合物I-19(1.91克，被三苯基磷酸酯氧化物(triphenylphosphate oxide)污染)在THF(40毫升)中的溶液。另外加入10毫升MeOH，以得到均一的溶液，所得的溶液在室温下搅拌4小时。该混合物用1N的HCl酸化至pH＝3，然后用CH2Cl2萃取两次。有机层用无水MgSO4干燥，过滤，然后真空浓缩。在硅胶柱上通过快速色谱纯化(MeOH在CH2Cl2中10％的溶液)，制得黄色固体状酸化合物I-20(0.94克，1.4毫摩尔，两步产率64％)。ESI-MS(M+H+)＝665.3。
酸化合物I-20(0.73克，1.1毫摩尔)，HATU(0.91克，2.2毫摩尔)和DMAP(0.1克，1.1毫摩尔)在CH2Cl2(30毫升)中的溶液在室温下搅拌0.5小时，然后加入1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯(0.29克，1.1毫摩尔)和DIPEA(1.2毫升，6.7毫摩尔)在CH2Cl2(20毫升)中的溶液。加完之后，反应混合物在室温下再搅拌6小时，用CH2Cl2(100毫升)稀释，用水(100毫升)和盐水(50毫升)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，然后真空浓缩。残余物在硅胶柱上通过快速色谱纯化(EtOAc在己烷中50％的溶液)，得到黄色固体状酯化合物I-21(0.72克，82％)。ESI-MS(M+H+)＝802.3。
用氮气对酯化合物I-21(0.68克，0.85毫摩尔)在甲苯(70毫升)中的溶液进行脱气，在室温下加入第二代哈威德格拉比催化剂(0.05克，10摩尔％)。该反应混合物加热至50℃，加热过夜。浓缩溶剂，残余物在硅胶柱上通过快速色谱纯化(MeOH在醚中1％的溶液)，制得产物I-22(0.33克，50％)。ESI-MS(M+H+)＝774.3。
将2N的NaOH水溶液(6毫升)加入酯化合物I-22(0.33克，0.43毫摩尔)在THF (30毫升)中的溶液中。再加入6毫升的MeOH，得到均一的溶液，所得的溶液在室温下搅拌2小时。该混合物用1N的HCl酸化至pH＝3，然后用CH2Cl2萃取两次。有机层用无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。粗化合物I-23不经进一步纯化，直接用于下一步。ESI-MS(M+H+)＝746.3。
酸化合物I-23(0.23克，0.3毫摩尔)，HATU(0.23克，0.6毫摩尔)和DMAP(0.03克，0.3毫摩尔)在THF(20毫升)中的溶液在室温下搅拌0.5小时，然后加入环丙烷磺酸酰胺(0.11克，0.9毫摩尔)，DIPEA(0.3毫升，2毫摩尔)和DBU(0.3毫升，2毫摩尔)。加完之后，反应混合物加热至50℃6小时，用CH2Cl2稀释(100毫升)，用水(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物在硅胶柱上通过快速色谱纯化(EtOAc在己烷中50％的溶液)，制得黄色固体状化合物53(0.12克，47％)。MS：m/z 849.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.24(s，1H)，8.00(d，1H)，7.45(s，1H)，7.34(s，1H)，7.13(s，1H)，7.00(dd，1H)，5.62(q，1H)，5.45-5.38(m，1H)，5.24(d，1H)，4.91(dd，1H)，4.70(d，1H)，4.55(dd，1H)，4.32-4.22(m，1H)，4.04-3.95(m，1H)，3.92(s，3H)，3.20-2.20(m，4H)，1.88-1.34(m，17H)，1.31(s，9H)，1.26-0.82(m，5H)。
实施例54：{4-环丙烷磺酰基氨基羰基-18-[6-(3-氟-苯基)-9-硫代-1，5，7-三氮杂-芴-8-基氧基]-2，15-二氧代-12-氧杂-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-14-基}-氨基甲酸叔丁酯(化合物54)的合成
化合物54通过以下流程制备：
6-(3-氟-苯基)-7H-9-硫代-1，5，7-三氮杂-芴-8-酮(1.83克，6.16毫摩尔)在POCl3(5.66毫升，61.6毫摩尔)中的溶液加热回流3小时。真空除去POCl3之后，将残余物倒入水中，加入饱和NaHCO3至pH＞7从而停止反应，搅拌15分钟，然后过滤制得粗制化合物I-24(1.82克，93％)。ESI-MS(M+H+)＝316.0。
在室温下向叔丁氧羰基-4R-羟基脯氨酸(1.33克，5.76毫摩尔)在DMSO(13.3毫升)中的悬浮液加入t-BuOK(1.94克，17.28毫摩尔)。该反应混合物搅拌1.5小时之后，将化合物I-24(1.82克，5.76毫摩尔)溶解在DMSO(18.2毫升)中，在冰水浴条件下滴加入反应混合物中过夜。所得混合物倒入冷水中，该水溶液用1N的HCl酸化至pH＜2，过滤制得粗制化合物I-25(2.77克，94％)。ESI-MS(M+H+)＝511.1。
将NMM(3.67毫升，33.4毫摩尔)加入化合物I-25(3.41克，6.68毫摩尔)，HATU(5.08克，13.36毫摩尔)，HOBt(1.35克，10.02毫摩尔)和环丙烷磺酸(1-氨基-2-乙烯基-环丙烷羰基)-酰胺(1.69克，7.35毫摩尔)在CH2Cl2(33.4毫升)中的溶液中。该反应混合物在室温下搅拌过夜。所得混合物用饱和NH4Cl停止反应，用CH2Cl2萃取，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥。浓缩之后，残余物通过硅胶柱色谱纯化(EtOAc在己烷中50％的溶液)，制得化合物I-26(3.20克，66％)。ESI-MS(M+H+)＝723.2。
在室温下向I-26(0.51克，0.69毫摩尔)在CH2Cl2(3.45毫升)中的溶液加入CF3COOH (0.53毫升，6.9毫摩尔)。反应混合物搅拌过夜，然后浓缩溶液，制得粗化合物I-27，其不经进一步纯化直接用于下一步。ESI-MS(M+H+)＝623.2。
将NMM(0.3毫升，2.76毫摩尔)加入化合物I-27(0.43克，0.69毫摩尔)，HATU(0.34克，0.9毫摩尔)和(s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(戊-4-烯基氧基)丙酸(0.25克，0.9毫摩尔)在CH2Cl2(3.45毫升)中的溶液中。该反应混合物在室温下搅拌过夜。所得的混合物用饱和NH4Cl停止反应，用CH2Cl2萃取，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥。浓缩之后，残余物通过硅胶柱色谱纯化(EtOAc在己烷中50％的溶液)，制得化合物I-28(0.52克，85％)。ESI-MS(M+H+)＝877.7。
I-28(0.52克，0.59毫摩尔)在甲苯(59毫升)中的溶液用氮气脱气。在室温下加入第二代哈威德格拉比催化剂(0.04克，10摩尔％)。该反应混合物加热至50℃过夜。浓缩溶剂，残余物通过TLC纯化(MeOH在醚中1％的溶液)，制得化合物54(0.07克，14％)。ESI-MS(M+H+)＝850.2；1H NMR(CDCl3)δ10.16(s，1H)，8.86-8.58(m，2H)，8.38(d，1H)，8.27(d，1H)，7.57-7.46(m，2H)，7.20(dd，1H)，6.28-6.20(m，1H)，5.64(q，1H)，5.31(d，1H)，5.21(dd，1H)，4.93(dd，1H)，4.68-4.58(m，1H)，4.39(dd，1H)，4.17-4.09(m，1H)，3.68(dd，1H)，3.50-3.32(m，2H)，3.10-2.88(m，2H)，2.61-2.46(m，2H)，2.26-2.10(2H)，2.02-1.76(m，2H)，1.55-1.38(m，4H)，1.34(s，9H)，1.31-0.82(m，4H)。
实施例55-60：化合物55-60的合成
化合物55-60各自按照与实施例54所述类似的方式制备。
化合物55：MS：m/z 804.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.19(s，1H)，8.81(d，1H)，8.37(d，1H)，8.27(d，1H)，7.60-7.16(m，5H)，6.25(s，1H)，5.65(q，1H)，5.45(d，1H)，5.21(dd，1H)，4.93(brs，1H)，4.74-4.61(m，1H)，4.43-4.34(m，1H)，4.13(d，1H)，3.75-3.34(m，4H)，3.08-2.88(m，2H)，2.63-2.45(m，2H)，2.27-0.81(m，19H)。
化合物56：MS：m/z 804.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.06(s，1H)，8.21(dd，1H)，7.91(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.39(dd，1H)，7.30-7.22(m，1H)，7.16(d，1H)，6.24(s，1H)，5.63(q，1H)，5.39(d，1H)，5.18(dd，1H)，4.89(dd，1H)，4.68-4.58(m，1H)，4.43(d，1H)，4.13-4.06(m，1H)，4.07(s，3H)，3.72(dd，1H)，3.52(dd，1H)，3.45-3.38(m，1H)，3.09-3.87(m，2H)，2.68(dd，1H)，2.53-1.91(m，4H)，1.57-1.41(m，6H)，1.37(s，9H)，1.28-0.82(m，3H)。
化合物57：MS：m/z 848.2(M++1)。
化合物58：MS：m/z 804.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.20(s，1H)，8.33(d，1H)，8.16(dd，1H)，7.77(dd，1H)，7.68-7.36(m，6H)，6.22(s，1H)，5.62(q，1H)，5.42(d，1H)，5.16(dd，1H)，4.99(brs，1H)，4.92(dd，1H)，4.68-4.60(m，1H)，4.37(d，1H)，4.16-4.08(m，1H)，3.73-3.35(m，4H)，3.08-2.87(m，2H)，2.69-2.40(m，2H)，2.32-0.81(m，17H)。
化合物59：MS：m/z 804.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.18(s，1H)，8.34(d，1H)，8.17(dd，1H)，7.82(dd，1H)，7.73-7.40(m，4H)，7.35(s，1H)，6.23(s，1H)，5.63(q，1H)，5.48(d，1H)，5.17(dd，1H)，4.99(brs，1H)，4.91(dd，1H)，4.74-4.62(m，1H)，4.40(d，1H)，4.17-4.08(m，1H)，3.75-3.35(m，4H)，3.08-2.87(m，2H)，2.73-2.40(m，2H)，2.30-0.81(m，18H)。
化合物60：MS：m/z 838.4(M++1)。
实施例61：NS3/4A蛋白酶的抑制
蛋白质的表达和纯化
将含有N-末端His6-标签-NS4A(21-32)-GSGS-NS3(3-181)的编码基因的质粒转化入诺瓦金公司(Novagen)的大肠杆菌(E.coli)菌株BL21(DE3)pLysS中来过度表达蛋白质。37℃，在含有卡那霉素和氯霉素的200mL Lauria-Bertani(LB)培养基中过夜培养转化的BL21(DE3)pLysS单菌落。将细菌培养液转移至迪菲科公司(Difco)的6升含抗生素的LB培养基中，22℃振荡培育。600nm吸光度达到0.6后，在22℃用1mM异丙基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(IPTG)诱导培养物5小时。然后离心(4℃，6,000×g，15分钟)收集培养物。将细胞沉淀重悬在150mL缓冲液A(50mM HEPES，pH 7.4，0.3M NaCl，0.1％(w/v)CHAPS，10mM咪唑，10％(v/v)甘油)中。使混合物流过在30psi操作的微流化仪(Microfluidizer)四次使之分散，然后离心(4℃，58,250×g，30分钟)除去细胞碎片。在有10mM咪唑存在下，用法玛西亚公司(Pharmacia)的gradiFrac系统将含His6-标签的蛋白的细胞裂解液以3mL/分钟加到25mL恰根公司(Qiagen)的Ni-NTA柱上。用10个柱体积的裂解缓冲液洗涤柱。用8个柱体积的补加了300mM咪唑的缓冲液A洗脱结合的NS4A(21-32)-GSGS-NS3(3-181)。通过用缓冲液B(50mM HEPES，pH 7.4，0.1％(w/v)CHAPS，10％(v/v)甘油，5mM二硫苏糖醇(DTT)和1M NaCl)平衡的Q-琼脂糖柱进一步纯化合并的诸组分。收集含NS4A(21-32)-GSGS-NS3(3-181)的洗脱液，利用聚丙烯酰胺葡聚糖(sephacryl)-75柱(16×100cm，法玛西亚公司)以流速0.5mL/分钟通过尺寸排阻层析进一步纯化，该柱用缓冲液C(50mM HEPES，pH 7.4，0.1％(w/v)CHAPS，5mM DTT，10％(v/v)甘油)预平衡。冷冻纯化的蛋白质，保存于-80℃待用。
HPLC微孔试验
制备含50mM Tris，pH 7.4，100mM NaCl，20％甘油，0.012％CHAPS，10mM DTT，5μM底物Ac-Asp-Glu-Asp(EDANS)-Glu-Glu-Abu-ψ-[COOAla]-Ser-Lys(DABCYL)-NH2(RET S1，ANASPEC)和10μM测试化合物的溶液。将80μL该溶液加入96-孔板的各孔中。加入20μL缓冲液配制的10nMNS3/4A蛋白酶开始反应，所述缓冲液含有50mM Tris缓冲液，pH 7.4，100mMNaCl，20％甘油和0.012％CHAPS。NS3/4A蛋白酶的终浓度是2nM，低于底物RET S1的Km。
30℃培育试验溶液30分钟。然后加入100μL 1％TFA终止反应。将200μL等份试样转移至安捷仑公司(Agilent)的96-孔板的各孔中。
采用下述的反相HPLC分析反应产物。HPLC系统包括：Agilent 1100，脱气器G1379A，双泵G1312A，自动进样器G1367A，柱恒温室G1316A，二极管阵列检测器G1315B，柱：Agilent，ZORBAX Eclipse XDB-C18，4.6mm，5μm，P/N 993967-902，柱恒温器：室温，注射体积：100μL，溶剂A＝HPLC级水+0.09％TFA，溶剂B＝HPLC级乙腈+0.09％TFA。HPLC运行总时间为7.6分钟，其中4分钟内的线性梯度为25-50％溶剂B，然后以50％溶剂B运行30秒，最后30秒的梯度为50-25％溶剂B。用25％溶剂B再平衡柱2.6分钟，然后注射下一样品。根据HPLC结果计算各测试化合物的IC50值(50％的NS3/4A活性受到抑制时的浓度)。
在上述抑制试验中测试了化合物1-60。结果显示54种化合物表现出IC50值低于20nM，而4种化合物表现出IC50值范围是20-100nM。
实施例62：HCV复制子细胞试验方案
在含10％胎牛血清(FBS)、1.0mg/ml G418和适当添加物的DMEM(培养基A)中培养含HCV复制子的细胞。
在第1天，用胰蛋白酶/EDTA混合物处理复制子细胞单层，获取细胞，并用培养基A稀释至终浓度48,000细胞/ml。将该溶液(1ml)加入24-孔组织培养平板的各孔，37℃，5％CO2气氛下，在组织培育箱中培养过夜。
在第2天，用含10％FBS和适当添加物的DMEM(培养基B)连续稀释测试化合物(100％DMSO配制)。在全部系列稀释中，DMSO的终浓度维持在0.2％。
除去复制子细胞单层上的培养基，然后加入含各种浓度化合物的培养基B。将不含任何化合物的培养基B加入其它孔作为无化合物的对照。
37℃，5％CO2气氛下，在组织培育箱中将细胞与化合物或0.2％DMSO在培养基B中温育72小时。然后，除去培养基，用PBS洗涤复制子细胞单层一次。将Rneasy试剂盒的RNA提取试剂或TRIZOL试剂立即加入细胞以避免RNA降解。按照生产商的使用说明书的改进方法提取总RNA以改善提取效率和一致性。最后，洗脱包含HCV复制子RNA的细胞总RNA，保存在-80℃以待进一步加工。
用两套特异性引物实施
实时RT-PCR定量测定试验：一套引物用于HCV，另一套用于ACTB(β-肌动蛋白)。将总RNA加入PCR反应，从而在同一PCR孔中同时定量测定HCV和ACTB RNA。根据各孔中ACTB RNA的水平对实验失败作标记并舍弃。根据同一PCR板中获得的标准曲线计算各孔中的HCV RNA水平。将DMSO或无化合物对照作为0％抑制来计算化合物处理所致的HCV RNA水平的抑制百分比。根据任何给定化合物的滴定曲线计算EC50(HCV RNA水平达到50％抑制时的浓度)。
采用HCV复制子细胞试验测试了化合物1-60。结果显示52种化合物表现出EC50值低于20nM，而3种化合物表现出EC50值范围是20-100nM。
其它实施方式
说明书中所揭示的所有特征可以以任意的组合方式结合。该说明书中所揭示的各种特征可以通过提供相同、等价或类似目的的特征代替。因此，除非另外说明，所揭示的各种特征仅仅是一系列等价或类似特征中的的一个例子。
通过以上说明，本领域技术人员可以很容易地确定本发明的主要特征，同时可以在不背离本发明的精神和范围的前提下，对本发明进行各种改变和改良，以使其适用于各种应用和条件。因此，其他的实施方式也在所附权利要求书的范围之内。
Claims (24)
1.式(I)的化合物：
式(I)
其中
R1和R2各自独立地为H，C1-6烷基，C3-10环烷基，C1-10杂环烷基，芳基或杂芳基；
U是-O-，-NH-，-NH(CO)-，-NHSO-或-NHSO2-；
W是-(CH2)m-，-NH(CH2)n-，-(CH2)nNH-，-O(CH2)n-，-(CH2)nO-，-S(CH2)n-，-(CH2)nS-，-SO-，-SO(CH2)n-，-(CH2)nSO-，-SO2(CH2)n-或-(CH2)nSO2-，m是1，2或3，n是0，1或2；
X是-O-，-S-，-NH-或-OCH2-；
Y是
其中V和T各自独立地是-CH-或-N-；R是H，卤素，硝基，氰基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，C1-10杂环烷基，芳基或杂芳基；A1和A2各自独立地是C4-10环烷基，C1-10杂环烷基，芳基或杂芳基，这些基团各自任选地被以下基团取代：卤素，硝基，氰基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基或杂芳基；或者任选地与另外的C3-10环烷基，C1-10杂环烷基，芳基或杂芳基稠合，这些另外的基团各自任选地被以下基团取代：卤素，硝基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，C1-10杂环烷基，芳基或杂芳基；和
Z是-C(O)，-OC(O)-，-NR′C(O)-，-OC(S)-，-NR′-C(S)-或-OC(NH)-；其中R′是H，C1-6烷基，C3-10环烷基，C1-10杂环烷基，芳基或杂芳基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，W是-CH2CH2-，-OCH2-，-SCH2-或-SOCH2-。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，X是O。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，Y是
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，Z是-OC(O)-。
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，U是-NHSO2-。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，R1是环丙基。
8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于，R2是C1-5烷基或C3-8环烷基。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Y是
10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，Y是
其中Ri，Rii，Riii，Riv，Rv，Rvi，Rvii和Rviii各自如权利要求4所定义。
11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X是O，Z是-OC(O)-，U是-NHSO2-，R1是环丙基，R2是C1-5烷基或C3-8环烷基。
12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有以下所示的立体化学特征：
13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是化合物1-51和54-60中的一种。
14.一种药学组合物，包含权利要求1中的结构式所示的抗病毒剂，以及药学上可接受的载体。
15.如权利要求14所述的药学组合物，该组合物还包含免疫调节剂，另一种抗病毒剂或者NS5B聚合酶，NS5A，NS4B或p7的抑制剂。
16.式(II)的化合物：
式(II)
其中
R1和R2各自独立地是H，C1-6烷基，C3-10环烷基，C1-10杂环烷基，芳基或杂芳基；
R3，R4，R5，R6和R7各自独立地是H，卤素，硝基，氰基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，C1-10杂环烷基，芳基或杂芳基；
U是-O-，-NH-，-NH(CO)-，-NHSO-或-NHSO2-；
W是-(CH2)m-，-NH(CH2)n-，-(CH2)nNH-，-O(CH2)n-，-(CH2)nO-，-S(CH2)n-，-(CH2)nS-，-SO-，-SO(CH2)n-，-(CH2)nSO-，-SO2(CH2)n-或-(CH2)nSO2-，m是1，2或3，n是0，1或2；
X是-O-，-S-，-NH-或-OCH2-；
T是
其中A1和A2各自独立地是C3-10环烷基，C1-10杂环烷基，芳基或杂芳基，这些基团各自任选地被以下基团取代：卤素，硝基，氰基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，C1-10杂环烷基，芳基或杂芳基；和
Z是-C(O)，-OC(O)-，-NR′-C(O)-，-OC(S)-，-NR′C(S)-或-OC(NH)-；其中R′是H，C1-6烷基，C3-10环烷基，C1-10杂环烷基，芳基或杂芳基。
17.如权利要求16所述的化合物，其特征在于，W是-CH2CH2-，-OCH2-，-SCH2-或-SOCH2-。
18.如权利要求17所述的化合物，其特征在于，Z是-OC(O)-，U是-NHSO2-，R1是环丙基，R2是C1-5烷基或C3-8环烷基。
19.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，T是
20.如权利要求16所述的化合物，其特征在于，所述化合物是化合物52和53中的一种。
21.一种药学组合物，其包含权利要求16中的结构式所示的抗病毒剂，以及药学上可接受的载体。
22.如权利要求21所述的药学组合物，其特征在于，该药学组合物还包含免疫调节剂，另一种抗病毒剂，或者NS5B聚合酶，NS5A，NS4B或p7的抑制剂。
23.如权利要求1或16所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备治疗丙型肝炎病毒感染的药物。
24.如权利要求23所述的用途，其特征在于，所述的化合物是化合物1-60中的一种。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5385708P | 2008-05-16 | 2008-05-16 | |
| US61/053,857 | 2008-05-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101580535A true CN101580535A (zh) | 2009-11-18 |
| CN101580535B CN101580535B (zh) | 2012-10-03 |
Family
ID=41316739
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2008101743025A Active CN101580535B (zh) | 2008-05-16 | 2008-10-28 | 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090286814A1 (zh) |
| EP (1) | EP2274281B1 (zh) |
| JP (1) | JP5586588B2 (zh) |
| KR (2) | KR20110011663A (zh) |
| CN (1) | CN101580535B (zh) |
| AU (1) | AU2008356226B2 (zh) |
| CA (1) | CA2722056A1 (zh) |
| DK (1) | DK2274281T3 (zh) |
| EA (1) | EA020235B1 (zh) |
| ES (1) | ES2542880T3 (zh) |
| HK (1) | HK1148739A1 (zh) |
| NZ (1) | NZ588189A (zh) |
| TW (1) | TWI414306B (zh) |
| WO (1) | WO2009139792A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA201008988B (zh) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103703006A (zh) * | 2011-08-02 | 2014-04-02 | 上海唐润医药科技有限公司 | Hcv蛋白酶抑制剂 |
| CN104557954A (zh) * | 2013-10-16 | 2015-04-29 | 上海唐润医药科技有限公司 | 抗hcv的大环化合物 |
| WO2016091036A1 (zh) * | 2014-12-11 | 2016-06-16 | 上海唐润医药科技有限公司 | 丙肝病毒蛋白酶抑制剂及其合成方法 |
| CN105884779A (zh) * | 2015-02-13 | 2016-08-24 | 广东东阳光药业有限公司 | 作为丙型肝炎抑制剂的化合物及其在药物中的应用 |
| CN107074876A (zh) * | 2016-04-08 | 2017-08-18 | 天津长森药业有限公司 | 一类抑制丙肝病毒的大环状杂环化合物及其制备和用途 |
| CN107722109A (zh) * | 2016-08-11 | 2018-02-23 | 广东东阳光药业有限公司 | 作为丙型肝炎病毒抑制剂的晶型 |
| CN108727417A (zh) * | 2015-02-05 | 2018-11-02 | 爱博新药研发(上海)有限公司 | 多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用 |
| CN113337624A (zh) * | 2021-05-24 | 2021-09-03 | 温州医科大学 | 同时检测沙眼衣原体、淋病奈瑟氏球菌和解脲支原体的组合物及方法 |
| CN114773302A (zh) * | 2022-04-29 | 2022-07-22 | 中国药科大学 | 一种苯并呋喃衍生物及其医药用途 |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP2010005416A0 (en) | 2008-04-15 | 2010-10-31 | Intermune Inc | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication. |
| UY32099A (es) | 2008-09-11 | 2010-04-30 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c |
| AR075584A1 (es) | 2009-02-27 | 2011-04-20 | Intermune Inc | COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO. |
| US8232246B2 (en) | 2009-06-30 | 2012-07-31 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
| US20110178107A1 (en) * | 2010-01-20 | 2011-07-21 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Hcv protease inhibitors |
| CN103380132B (zh) | 2010-12-30 | 2016-08-31 | 益安药业 | 菲啶大环丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂 |
| CA2822556A1 (en) | 2010-12-30 | 2012-07-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc | Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
| US8957203B2 (en) | 2011-05-05 | 2015-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
| EP2802595B1 (en) | 2012-01-11 | 2016-01-06 | AbbVie Inc. | Processes for making hcv protease inhibitors |
| JP2015533124A (ja) | 2012-10-08 | 2015-11-19 | アッヴィ・インコーポレイテッド | Ｈｃｖプロテアーゼ阻害剤を作製するのに有用な化合物 |
| EA025560B1 (ru) | 2012-10-19 | 2017-01-30 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Ингибиторы вируса гепатита с |
| WO2014071007A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| WO2014070964A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| US9643999B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| EP2914614B1 (en) | 2012-11-05 | 2017-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| WO2014137869A1 (en) | 2013-03-07 | 2014-09-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| WO2015103490A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | Abbvie, Inc. | Solid antiviral dosage forms |
| TW201805289A (zh) * | 2016-08-11 | 2018-02-16 | 廣東東陽光藥業有限公司 | 作為丙型肝炎病毒抑制劑的鹽 |
| WO2018222172A1 (en) * | 2017-05-30 | 2018-12-06 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Solid dispersion formulation |
| US12083099B2 (en) | 2020-10-28 | 2024-09-10 | Accencio LLC | Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4555508A (en) * | 1984-03-02 | 1985-11-26 | Usv Pharmaceutical Corp. | Antihypertensive spiro-cyclic compounds |
| US5876984A (en) * | 1996-09-25 | 1999-03-02 | Shionogi & Co., Ltd | Sequiterpene derivatives having antiviral activity |
| TW426516B (en) * | 1996-12-06 | 2001-03-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | An oral pharmaceutical composition in solid dispersion containing water-insoluble tricyclic compounds |
| US6323180B1 (en) * | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
| SV2003000617A (es) * | 2000-08-31 | 2003-01-13 | Lilly Co Eli | Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m |
| WO2003006490A1 (en) * | 2001-07-11 | 2003-01-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Bridged bicyclic serine protease inhibitors |
| US6867185B2 (en) * | 2001-12-20 | 2005-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hepatitis C virus |
| WO2003062228A1 (en) * | 2002-01-23 | 2003-07-31 | Schering Corporation | Proline compounds as ns3-serine protease inhibitors for use in treatment of hepatites c virus infection |
| US7119072B2 (en) * | 2002-01-30 | 2006-10-10 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
| MY140680A (en) * | 2002-05-20 | 2010-01-15 | Bristol Myers Squibb Co | Hepatitis c virus inhibitors |
| AU2003301959A1 (en) * | 2002-05-20 | 2004-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors |
| US7173004B2 (en) * | 2003-04-16 | 2007-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis C virus |
| US7176208B2 (en) * | 2003-04-18 | 2007-02-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
| PE20050431A1 (es) * | 2003-09-22 | 2005-07-19 | Boehringer Ingelheim Int | Peptidos macrociclicos activos contra el virus de la hepatitis c |
| BRPI0414814A (pt) * | 2003-09-26 | 2006-11-14 | Schering Corp | inibidores macrocìclicos de protease de serina ns3 de vìrus de hepatite c |
| US7491794B2 (en) * | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
| CA2546290A1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-06-09 | Schering Corporation | Depeptidized inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
| WO2005058821A1 (en) * | 2003-12-11 | 2005-06-30 | Schering Corporation | Inhibitors of hepatitis c virus ns3/ns4a serine protease |
| ES2358333T3 (es) * | 2004-01-21 | 2011-05-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Péptidos macrocíclicos con acción contra el virus de la hepatitis c. |
| US7375218B2 (en) * | 2004-09-17 | 2008-05-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing macrocyclic HCV protease inhibitors |
| US20070207949A1 (en) * | 2005-06-02 | 2007-09-06 | Anima Ghosal | Medicaments and methods combining a HCV protease inhibitor and an AKR competitor |
| US20070237818A1 (en) * | 2005-06-02 | 2007-10-11 | Malcolm Bruce A | Controlled-release formulation of HCV protease inhibitor and methods using the same |
| MY139988A (en) * | 2005-07-29 | 2009-11-30 | Tibotec Pharm Ltd | Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus |
| US7605126B2 (en) * | 2006-08-11 | 2009-10-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Acylaminoheteroaryl hepatitis C virus protease inhibitors |
| WO2008022006A2 (en) * | 2006-08-11 | 2008-02-21 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Arylalkoxyl hepatitis c virus protease inhibitors |
| US20080267917A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-10-30 | Deqiang Niu | N-functionalized amides as hepatitis c serine protease inhibitors |
| US20090005387A1 (en) * | 2007-06-26 | 2009-01-01 | Deqiang Niu | Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis c virus serine protease inhibitors |
| US20090111757A1 (en) * | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Hcv protease inhibitors |
-
2008
- 2008-10-28 CN CN2008101743025A patent/CN101580535B/zh active Active
- 2008-11-04 CA CA2722056A patent/CA2722056A1/en not_active Abandoned
- 2008-11-04 JP JP2011509462A patent/JP5586588B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-04 AU AU2008356226A patent/AU2008356226B2/en not_active Ceased
- 2008-11-04 KR KR1020107027553A patent/KR20110011663A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-11-04 KR KR1020147005119A patent/KR20140048308A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-11-04 US US12/264,508 patent/US20090286814A1/en not_active Abandoned
- 2008-11-04 ES ES08874317.4T patent/ES2542880T3/es active Active
- 2008-11-04 DK DK08874317.4T patent/DK2274281T3/en active
- 2008-11-04 NZ NZ588189A patent/NZ588189A/xx not_active IP Right Cessation
- 2008-11-04 EP EP08874317.4A patent/EP2274281B1/en not_active Not-in-force
- 2008-11-04 WO PCT/US2008/082329 patent/WO2009139792A1/en active Application Filing
- 2008-11-04 EA EA201071315A patent/EA020235B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-11-06 TW TW097142922A patent/TWI414306B/zh not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-12-14 ZA ZA2010/08988A patent/ZA201008988B/en unknown
-
2011
- 2011-03-21 HK HK11102761.0A patent/HK1148739A1/zh unknown
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103703006B (zh) * | 2011-08-02 | 2016-08-10 | 上海唐润医药科技有限公司 | Hcv蛋白酶抑制剂 |
| CN103703006A (zh) * | 2011-08-02 | 2014-04-02 | 上海唐润医药科技有限公司 | Hcv蛋白酶抑制剂 |
| CN104557954A (zh) * | 2013-10-16 | 2015-04-29 | 上海唐润医药科技有限公司 | 抗hcv的大环化合物 |
| WO2016091036A1 (zh) * | 2014-12-11 | 2016-06-16 | 上海唐润医药科技有限公司 | 丙肝病毒蛋白酶抑制剂及其合成方法 |
| CN108727417A (zh) * | 2015-02-05 | 2018-11-02 | 爱博新药研发(上海)有限公司 | 多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用 |
| CN105884779B (zh) * | 2015-02-13 | 2018-06-12 | 广东东阳光药业有限公司 | 作为丙型肝炎抑制剂的化合物及其在药物中的应用 |
| CN105884779A (zh) * | 2015-02-13 | 2016-08-24 | 广东东阳光药业有限公司 | 作为丙型肝炎抑制剂的化合物及其在药物中的应用 |
| CN107074876B (zh) * | 2016-04-08 | 2019-12-20 | 上海长森药业有限公司 | 一类抑制丙肝病毒的大环状杂环化合物及其制备和用途 |
| CN107074876A (zh) * | 2016-04-08 | 2017-08-18 | 天津长森药业有限公司 | 一类抑制丙肝病毒的大环状杂环化合物及其制备和用途 |
| CN107722109A (zh) * | 2016-08-11 | 2018-02-23 | 广东东阳光药业有限公司 | 作为丙型肝炎病毒抑制剂的晶型 |
| CN107722109B (zh) * | 2016-08-11 | 2020-12-18 | 广东东阳光药业有限公司 | 作为丙型肝炎病毒抑制剂的晶型 |
| CN113337624A (zh) * | 2021-05-24 | 2021-09-03 | 温州医科大学 | 同时检测沙眼衣原体、淋病奈瑟氏球菌和解脲支原体的组合物及方法 |
| CN114773302A (zh) * | 2022-04-29 | 2022-07-22 | 中国药科大学 | 一种苯并呋喃衍生物及其医药用途 |
| CN114773302B (zh) * | 2022-04-29 | 2024-04-02 | 中国药科大学 | 一种苯并呋喃衍生物及其医药用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20140048308A (ko) | 2014-04-23 |
| KR20110011663A (ko) | 2011-02-08 |
| CN101580535B (zh) | 2012-10-03 |
| EA201071315A1 (ru) | 2011-10-31 |
| EP2274281A4 (en) | 2011-08-17 |
| HK1148739A1 (zh) | 2011-09-16 |
| TWI414306B (zh) | 2013-11-11 |
| EP2274281B1 (en) | 2015-05-27 |
| AU2008356226A1 (en) | 2009-11-19 |
| AU2008356226B2 (en) | 2012-04-12 |
| ZA201008988B (en) | 2012-01-25 |
| EA020235B1 (ru) | 2014-09-30 |
| NZ588189A (en) | 2012-08-31 |
| JP2011523411A (ja) | 2011-08-11 |
| DK2274281T3 (en) | 2015-07-20 |
| US20090286814A1 (en) | 2009-11-19 |
| EP2274281A1 (en) | 2011-01-19 |
| TW200948375A (en) | 2009-12-01 |
| WO2009139792A1 (en) | 2009-11-19 |
| ES2542880T3 (es) | 2015-08-12 |
| JP5586588B2 (ja) | 2014-09-10 |
| CA2722056A1 (en) | 2009-11-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101580535A (zh) | 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂 | |
| CN101429232B (zh) | 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂 | |
| JP5702388B2 (ja) | Ｈｃｖプロテアーゼ阻害剤 | |
| CA2549851C (en) | Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus | |
| US7642235B2 (en) | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus | |
| CA2615921C (en) | Hepatitis c inhibitor peptide analogs with a quinoline or a thienopyridine moiety | |
| US20080108632A1 (en) | Hcv protease inhibitors | |
| TW201231064A (en) | Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors | |
| CN102020698B (zh) | 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20161221 Address after: Room 2209, block A, Feng Lian Plaza, No. 18 Chaoyang Street, Beijing Patentee after: Taijing Pharmaceutical Research and Development (Beijing) Co.,Ltd. Address before: Xinming road Taiwan Taipei City Neihu district Chinese No. 138 7 floor Patentee before: TAIGEN BIOTECHNOLOGY |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20170221 Address after: 523808 Dongguan high tech Industrial Development Zone, industrial road, No. 102, office room, room 1, Guangdong Patentee after: Dongguan East Sunshine medicine research and Development Co.,Ltd. Address before: Room 18, block A, Feng Lian Plaza, No. 2209 Chaoyang Street, Beijing, 100020 Patentee before: Taijing Pharmaceutical Research and Development (Beijing) Co.,Ltd. |
|
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: Building 2, No. 9 Chenxiang Street, Songshan Lake Park, Dongguan City, Guangdong Province 523808 Patentee after: Dongguan Dongyangguang Pharmaceutical Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: 523808 Room 102, office No.1, Gongye North Road, high tech Industrial Development Zone, Dongguan City, Guangdong Province Patentee before: Dongguan East Sunshine medicine research and Development Co.,Ltd. Country or region before: China |