TWI414306B - Ｃ型肝炎蛋白酶抑制劑 - Google Patents

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TWI414306B TW097142922A TW97142922A TWI414306B TW I414306 B TWI414306 B TW I414306B TW 097142922 A TW097142922 A TW 097142922A TW 97142922 A TW97142922 A TW 97142922A TW I414306 B TWI414306 B TW I414306B
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Description

C型肝炎蛋白酶抑制劑
本發明涉及丙型肝炎病毒蛋白酶抑制劑。
丙型肝炎病毒(HCV)是一種(＋)－有義的單鏈RNA病毒((＋)－sense single－stranded RNA),也是主要引起非甲型、非乙型肝炎的致病因數。HCV感染是威脅人類健康的問題。例如參見WO 05/007681；WO 89/04669；EP 381216；Alberti等人的J.Hepatology,31(增刊1),17－24(1999)；Alter,J.Hepatology,31(增刊1),88－91(1999)；以及Lavanchy,J.Viral Hepatitis,6,35－47(1999)。
因為HCV病毒可以迅速變異並逃過自然免疫回應，HCV感染造成的肝炎難以治癒。目前僅有的抗－HCV療法是干擾素－α，干擾素－α/病毒唑組合和PEG化的(pegylated)干擾素－α。但是，發現干擾素－α或干擾素－α/病毒唑組合的持續回應率<50%，而且病人會很大程度地受到這些治療劑的副反應影響。例如參見Walker,DDT,4,518－529(1999)；Weiland,FEMS Microbial.Rev.,14,279－288(1994)；以及WO 02/18369。因此，人們仍然需要開發更有效、更易承受地治療藥物。
病毒複製所需的HCV蛋白酶包含約3000個氨基酸。其包含核殼蛋白(C),膜蛋白(E1和E2)和一些非結構蛋白(NS2,NS3,NS4a,NS5a和NS5b)。
NS3蛋白具有絲氨酸蛋白酶活性，被認為對於病毒複製 和感染是必需的。NS3蛋白酶的必需性通過黃熱病毒NS3蛋白酶的變異降低病毒感染性這一現象得以證明。例如參見Chamber等人的Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87,8898－8902(1990)。還證明HCV NS3蛋白酶活性位點的變異完全抑制了黑猩猩模型中的HCV感染。例如參見Rice等人的J.Virol.74(4)2046－51(2000)。另外,發現所述HCV NS3蛋白酶能夠在NS3/NS4a,NS4a/NS4b,NS4b/NS5a,NS5a/NS5b連接點促進蛋白質水解，因此對病毒複製過程中四種病毒蛋白質的產生負責。例如參見US 2003/0207861。因此,所述HCV NS3蛋白酶是用來治療HCV感染的一個吸引人的目標。可能的NS3 HCV蛋白酶抑制劑可以在以下文獻中找到：WO 02/18369,WO 00/09558,WO 00/09543,WO 99/64442,WO 99/07733,WO 99/07734,WO 99/50230,WO 98/46630,WO 98/17679,WO 97/43310,US 5,990,276；Dunsdon等,Biorg.Med.Chem.Lett.10,1571－1579(2000)；Llinas－Brunet等，Biorg.Med.Chem.Lett.10,2267－2270(2000)；以及S.LaPlante等，Biorg.Med.Chem.Lett.10,2271－2274(2000)。
本發明是基於以下出人意料的發現，即某些大環化合物能夠有效地抑制HCV NS3活性和HCV RNA水準。
一方面，本發明涉及式(I)的化合物：
其中R1 和R2 各自獨立地是H,C1－6 烷基,C3－10 環烷基,C1－10 雜環烷基,芳基,或雜芳基；U是－O－,－NH－,－NH(CO)－,－NHSO－,或－NHSO2 －；W是－(CH2 )m －,－NH(CH2 )n －,－(CH2 )n NH－,－O(CH2 )n －,－(CH2 )n O－,－S(CH2 )n －,－(CH2 )n S－,－SO－,－SO(CH2 )n －,－(CH2 )n SO－,－SO2 (CH2 )n －或－(CH2 )n SO2 －,m為1,2或3，n為0,1或2；X為－O－,－S－,－NH－或－OCH2 －；Y為或，其中V和T各自獨立地為－CH－或－N－；R為H,鹵素,硝基,氰基,氨基,C1－6 烷基,C1－6 烷氧基,C2－6 烯基,C2－6 炔基,C3－10 環烷基,C1－10 雜環烷基,芳基或雜芳基；A1 和A2 各自獨立地是C4－10 環烷基,C1－10 雜環烷基,芳基或雜芳基,它們任選地被以下基團取代：鹵素,硝基,氰基,C1－6 烷基,C1－6 烷氧基,C2－6 烯基,C2－6 炔基,芳基或雜芳基；或者任選地與另外的C3－10 環烷基,C1－10 雜環烷基,芳基或雜芳基稠合,這些另外的基團任選地被以下基團取代：鹵素,硝基,氰基,C1－6 烷基,C1－6 烷氧基,C2－6 烯基,C2－6 炔基,C3－10 環烷基,C1－10 雜環烷基,芳基或雜芳基；Z是－C(O),－OC(O)－,－NR'C(O)－,－OC(S)－,－NR'－C(S)－或－OC(NH)－；其中R'是H,C1－6 烷基,C3－10 環烷基,C1－10 雜環烷基,芳基或雜芳基。各可變項U,W,X和Z表示的基團當然是二價的基團。上述各個基團的取向與式中所示的可變項的取向相同。例如，如果可變 項U為基團－NHSO－,如圖所示，其位於C＝O和R1 之間。該－NHSO－基團中的N原子與C＝O鍵合，S原子與R1 鍵合。
見式(I),上述化合物的一個亞組是具有以下特徵的化合物：R1 是環丙基；R2 是C1－5 烷基或C3－8 環烷基；W是－CH2 CH2 －,－OCH2 －,－SCH2 －或－SOCH2 －；U是－NHSO2 －；Z是－OC(O)－；X是O；Y是 ,,或,其中Ri ,Rii ,Riii ,Riv ,Rv ,Rvi ,Rvii 和Rviii 各自獨立地是H,鹵素,硝基,氰基,氨基,C1－6 烷基,C1－6 烷氧基,C2－6 烯基,C2－6 炔基,C3－10 環烷基,C1－10 雜環烷基,芳基,或雜芳基。
在另一個方面,本發明涉及式(II)的化合物： 其中R1 和R2 各自獨立地是H,C1－6 烷基,C3－10 環烷基,C1－10 雜 環烷基,芳基或雜芳基；R3 ,R4 ,R5 ,R6 和R7 各自獨立地是H,鹵素,硝基,氰基,氨基,C1－6 烷基,C1－6 烷氧基,C2－6 烯基,C2－6 炔基,C3－10 環烷基,C1－10 雜環烷基,芳基或雜芳基；U是－O－,－NH－,－NH(CO)－,－NHSO－或－NHSO2 －；W是－(CH2 )m －,－NH(CH2 )n －,－(CH2 )n NH－,－O(CH2 )n －,－(CH2 )n O－,－S(CH2 )n －,－(CH2 )n S－,－SO－,－SO(CH2 )n －,－(CH2 )n SO－,－SO2 (CH2 )n －或－(CH2 )n SO2 －,m是1,2或3，n是0,1或2；X是－O－,－S－,－NH－或－OCH2 －；T是,其中A1 和A2 各自獨立地是C3－10 環烷基,C1－10 雜環烷基,芳基或雜芳基,它們各自任選地被以下基團取代：鹵素,硝基,氰基,氨基,C1－6 烷基,C1－6 烷氧基,C2－6 烯基,C2－6 炔基,C3－10 環烷基,C1－10 雜環烷基,芳基或雜芳基；Z是－C(O),－OC(O)－,－NR'－C(O)－,－OC(S)－,－NR'C(S)－或－OC(NH)－；其中R'是H,C1－6 烷基,C3－10 環烷基,C1－10 雜環烷基,芳基或雜芳基。上述各可變項U,W,X和Z表示的基團與式中可變項的取向相同。
參見式(II),上述化合物的一個亞組是具有以下特徵的化合物：R1 是環丙基；R2 是C1－5 烷基或C3－8 環烷基；W是－CH2 CH2 －,－OCH2 －,－SCH2 －或－SOCH2 －；U是－NHSO2 －；Z是－OC(O)－；T是 其中n為1或2。
術語“烷基”表示飽和的線性或支鏈烴部分,例如－CH3 或－CH(CH3 )2 。術語“烷氧基”表示－O－(C1－6 烷基)基 團。術語“烯基”表示包含至少一個雙鍵的直鏈或支鏈烴基部分，例如－CH＝CH－CH3 。術語“炔基”表示包含至少一個三鍵的直鏈或支鏈烴基部分，例如－C≡C－CH3 。術語“環烷基”表示飽和的環狀烴基部分，例如環己基。術語“環烯基”表示包含至少一個雙鍵的非芳香性環狀烴基部分,例如環己烯基。術語“雜環烷基”表示包含至少一個環雜原子(例如N,O或S)的飽和的環狀部分,例如4－四氫吡喃基。術語“雜環烯基”表示包含至少一個環雜原子(例如N,O或S)和至少一個環雙鍵的非芳香性環狀部分，例如吡喃基。術語“芳基”表示包含一個或多個芳環的烴基部分。芳基部分的例子包括苯基(Ph),亞苯基,萘基,亞萘基,芘基,蒽基和菲基。術語“雜芳基”表示包含一個或多個具有至少一個雜原子(例如N,O或S)的芳環的部分。雜芳基部分的例子包括呋喃基,亞呋喃基,芴基,吡咯基,噻吩基,噁唑基,咪唑基,噻唑基,吡啶基,嘧啶基,喹唑啉基,喹啉基,異喹啉基和吲哚基。術語“氨基”表示－NH2 ,－NH－(C1－6 烷基)或－N(C1－6 烷基)2 。
除非另外說明，本文所述的烷基,烯基,炔基,環烷基,環烯基,雜環烷基,雜環烯基,芳基和雜芳基同時包括取代的和未取代的部分。環烷基,環烯基,雜環烷基,雜環烯基,芳基和雜芳基上可能的取代基包括，但不限於：C1 －C10 烷基,C2 －C10 烯基,C2 －C10 炔基,C3 －C20 環烷基,C3 －C20 環烯基,C1 －C20 雜環烷基,C1 －C20 雜環烯基,C1 －C10 烷氧基,芳 基,芳氧基,雜芳基,雜芳氧基,氨基,C1 －C10 烷基氨基,C1 －C20 二烷基氨基,芳基氨基,二芳基氨基,C1 －C10 烷基氨磺醯基,芳基氨磺醯基,C1 －C10 烷基亞氨基,芳基亞氨基,C1 －C10 烷基磺基亞氨基,芳基磺基亞氨基,羥基,鹵素,巰基,C1 －C10 烷硫基,芳硫基,C1 －C10 烷基磺醯基,芳基磺醯基,醯基氨基,氨醯基,氨基硫代醯基,脒基,胍基,脲基,氰基,硝基,亞硝基,疊氮基,醯基,硫代醯基,醯氧基,羧基和羧酸酯基。另一方面,烷基,烯基或炔基上可能的取代基包括上述所有的取代基，但是C1 －C10 烷基除外。環烷基,環烯基,雜環烷基,雜環烯基,芳基和雜芳基也可互相稠合。
下面顯示了本發明的60種示例性化合物。
在另一個方面，本發明涉及一種治療丙型肝炎病毒感染的方法。該方法包括給予需要治療的物件以有效量的一種或多種上面式(I)或(II)的化合物。
在另一個方面，本發明涉及一種用來治療HCV感染的藥物組合物。所述組合物包含有效量的至少一種式(I)或(II)的化合物，以及藥學上可接受的載體。該組合物還可包含在HCV生命週期種除了HCV NS3蛋白酶以外的靶的抑制劑,所述靶是例如NS5B聚合酶,NS5A,NS4B或p7。這些抑制劑的例子包括，但不限於：N－[3－(1－環丁基甲基－4－羥基－2－氧代 －1,2－二氫－喹啉－3－基)－1,1－二氧代－1,4－二氫－116－苯並[1,2,4]噻二嗪－7－基]－甲磺醯胺(WO04041818),反式－1,2－二－4－[(苯基乙醯基－吡咯烷－2－(S)－羰基)氨基]－苯基乙烯(WO0401413)和1－氨基金剛烷(Amentadine,Griffin,2004,J.Gen.Virol.85：第451頁)。所述藥學組合物還可包含免疫調節劑或第二抗病毒劑。免疫調節劑表示能夠調節免疫反應的活性試劑。免疫調節劑的例子包括但不限於Nov－205(諾文羅斯醫療有限公司(Novelos Therapeutics Inc.),WO02076490)和IMO－2125(艾德拉藥物有限公司(Idera Pharmaceuticals Inc.),WO05001055)。抗病毒劑表示能夠殺死病毒或者抑制其複製的活性試劑。抗病毒劑的例子包括但不限於病毒唑,α－干擾素,聚乙二醇化的干擾素和HCV蛋白酶抑制劑,例如2－(2－{2－環己基－2－[(吡嗪－2－羰基)－氨基]－乙醯基氨基}－3,3－二甲基－丁醯基)－八氫－環戊二烯並[c]吡咯－1－羧酸(1－環丙基氨基草醯基－丁基)－醯胺(Telaprevir,威特克斯藥學有限公司(Vertex Pharmaceuticals Inc.),WO02018369),3－[2－(3－叔丁基－脲基)－3,3－二甲基－丁醯基]－6,6－二甲基－3－氮雜－二環[3.1.0]己烷－2－羧酸(2－氨基甲醯基－1－環丁基甲基－2－氧代－乙基)－醯胺(Boceprevir,先靈保雅研究所(Schering－Plough Research Institute),WO03062265)和4－氟－1,3－二氫－異吲哚－2－羧酸14－叔丁氧基羰基氨基－4－環丙烷磺醯基氨基羰基－2,15－二氧代－3,16－二氮雜－三環[14.3.0.04,6]十九碳－7－烯－18－基酯(ITMN－191,國際沐恩有限公司(InterMune Inc.),US2005/0267018)。
本發明還包括將這樣的組合物用來生產上述治療所用 藥物的應用。
在另一方面，本發明涉及上述式(I)或(II)化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，它們被用於製備治療丙型肝炎病毒感染的藥物。更佳地，所述的化合物是化合物1－60中的一種。
下面對本發明的一個或多個實施方式進行詳細描述。由說明書和請求項書可以顯而易見地看出本發明地其他特徵、目標和優點。
本發明的化合物可以通過本領域熟知的方法，由市售的原料合成。例如，可以通過下面的流程1所述的流程合成本發明地化合物：流程1
如流程1所示，首先使得多環化合物(i )與N－(叔丁氧基羰基)－L－脯氨酸(ii )偶聯，然後進行甲基化，形成中間體(iii )。中間體(iii )進行去保護反應，除去N－丁氧基羰基，形成N－游離化合物(iv ),其與羧酸(v )偶聯，形成中間體(vi )。中間體(vi )進行水解反應，形成酸(vii ),酸與胺化合物(viii )偶聯，制得包含兩個烯基端基的吡咯烷化合物(ix )。中間體(ix )在格魯布斯催化劑(Grubbs' catalyst)的存在下發生烯烴易位反應，生成所需的大環化合物(x )。
下面的流程2和3顯示了合成本發明化合物的另外兩種途徑。
流程2
另外，上述方法還可包括在流程1－3所述步驟之前或之後添加或除去合適的保護基團的步驟，以便最終合成所需的化合物。另外，可以按照另外的次序或順序進行各個合 成步驟，以製備所需的化合物。可用來合成可用的式(I)化合物的合成化學轉化和保護基團方法(保護和去保護)是本領域已知的，包括例如以下文獻所述的那些：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations, VCH出版社(1989)；T.W.Greene和P.GM.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第二版,約翰威力和薩孫出版社(John Wiley and Sons)(1991)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,約翰威力和薩孫出版社(1994)；以及L.Paquette著的Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,約翰威力和薩孫出版社(1995)，以及其隨後的版本。
下面的實施例1－60詳細描述了示例性的化合物1－60的實際製備方式。
本文所述的化合物包含非芳香性的雙鍵和不對稱中心。因此，它們可以是外消旋體和外消旋混合物,單獨的對映異構體,獨立的非對映異構體,非對映異構體混合物,互變異構體以及順式或反式－異構形式。所有的這些異構形式都包括在本發明範圍內。例如，上面顯示的式(I)和(II)的化合物可分別具有以下立體化學構型(III)和(IV)： (III) (IV)
上述化合物包括這些化合物本身，如果可能的話，還可包括這些化合物的鹽、前藥或溶劑合物。例如，鹽可以是陰離子與式(I)的化合物上帶正電荷的基團形成的鹽。合適的陰離子包括氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸根、甲基磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、蘋果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、富馬酸根、谷氨酸根、葡糖醛酸根、乳酸根、戊二酸根和馬來酸根。類似地，可以由陽離子與式(I)的化合物上的帶負電荷的基團(例如羧酸根)形成鹽。合適的陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子和銨離子，例如四甲基銨離子。式(1)的化合物還可包括含有季氮原子的鹽。前藥的例子包括酯和其他藥學上可接受的衍生物,它們在給予目標的時候，能夠提供式(I)的活性化合物。溶劑合物表示式(I)的活性化合物與藥學上可接受的溶劑形成的絡合物。藥學上可接受的溶劑的例子包括水、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
本發明還包括一種通過對病人給予有效量的一種或多種式(I)的化合物以治療HCV感染的方法。術語“治療”表示給予感染了HCV、表現出感染HCV的症狀、或者易受HCV感染的物件所述化合物，以獲得治療效果，例如治癒、緩解、改變、影響、改善或防止HCV感染、感染HCV的症狀、或者易受HCV感染的傾向。術語“有效量”表示 使得被治療的物件獲得治療效果所需的本發明活性化合物的量。本領域技術人員應當認識到，有效劑量可根據所治療的疾病種類、給藥途徑、所用賦形劑、以及可能一同使用的其他治療而改變。
為了實施本發明的方法,包含一種或多種本發明化合物的組合物可以腸道外給藥、口服給藥、鼻內給藥、直腸給藥、局部給藥或向頰給藥。術語“腸道外”表示皮下注射,皮內注射,靜脈注射,肌肉注射,關節內注射,動脈注射,滑膜內注射,胸骨內注射,鞘內注射,傷口內注射或顱內注射,以及任何合適的灌注技術。
無菌可注射組合物可以是位於無毒的可不經腸道給藥的可接受的稀釋劑或溶劑中的溶液或懸浮液，例如在1,3－丁二醇中的溶液。可以接受的媒介物和溶劑為甘露醇,水,林格溶液和等滲氯化鈉溶液。另外,通常可用不揮發性油作為溶劑或懸浮介質(例如合成的單甘油酯或二甘油酯)。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物可用來製備可注射藥品，例如可使用藥學上可接受的天然油類，例如橄欖油或蓖麻油，特別是它們的聚氧乙烯化形式。這些油溶液或懸浮液還可包含長鏈醇稀釋劑或懸浮劑,羧甲基纖維素或類似的分散劑。其他常用的表面活性劑，例如吐溫(Tween)或斯潘(Span)或通常用於生產藥學上可接受的固體、液體或者其他劑型的其他類似的乳化劑或生物利用度促進劑，可用來配製所述組合物。
用於口服給藥的組合物可以是任何可以接受的口服劑型，包括膠囊、片劑、乳液和水懸浮液、分散體和溶液。對於片劑，常用的載體包括乳糖和玉米澱粉。通常還可加入潤滑劑，例如硬脂酸鎂。對於膠囊形式的口服給藥，可用的稀釋劑包括乳糖和乾燥的玉米澱粉。當水懸浮液或乳液口服給藥的時候，可以將活性組份懸浮或溶解在與乳化劑或懸浮劑合併的油相中。如果需要，可以加入某些甜味劑、香料或著色劑。
可以根據制藥領域眾所周知的技術製備鼻噴霧劑或鼻吸入組合物。例如，可以使用苄醇或其他合適的防腐劑、提高生物利用度的吸收促進劑、氟代烴、和/或本領域已知的其他增溶劑或分散劑來將這樣的組合物製成在鹽水中的溶液。
包含一種或多種本發明的活性化合物的組合物還可以用於直腸給藥的栓劑的形式給藥。
藥學組合物中的載體必須是“可以接受”的，即能夠與組合物的活性組份相容(優選能夠使活性組份穩定化)，且不會對被治療的對象造成不利影響。可以將一種或多種增溶劑作為用來遞送本發明活性組份的藥物賦形劑。其他載體的例子包括膠體氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、月桂基硫酸鈉和D&C Yellow # 10。
上述本發明的化合物可以通過體外試驗(下面的實施例61和62)初步篩選，以篩選它們在治療HCV感染方面的效 率，然後通過動物試驗和臨床試驗進行驗證。其他的方法對於本領域普通技術人員來說也是顯而易見的。
下面的這些具體實施例僅僅使示例性的，不會對其餘的公開部分構成任何限制。我們相信，本領域技術人員基於本文的描述，無需另外的工作便可最大程度地應用本發明。本文引用的出版物的所有內容都以引用的方式全文納入本文中。
實施例 實施例1 ：{4－環丙烷磺醯基氨基羰基－2,15－二氧代－18－[2－(4－三氟甲基－苯基)－苯並[4,5]呋喃並(furo)[3,2－d]嘧啶－4－基氧基]－3,16－二氮雜三環[14.3.0.04,6]十九碳－7－烯－14－基}－氨基甲酸環戊酯(化合物1)的合成
首先通過以下途徑，由市售的1－叔丁氧基羰基氨基－2－乙烯基－環丙烷羧酸乙基酯製備化合物I－3 ：
向1－叔丁氧基羰基氨基－2－乙烯基－環丙烷羧酸乙基酯(0.34克,1.3毫摩爾)在THF(5毫升)和甲醇(5毫升)中的溶液加入LiOH(0.13克,5.3毫摩爾)在水(1.4毫升)中的懸 浮液。在室溫下攪拌過夜之後,用10% HCl(2毫升)使反應結束，真空除去溶劑。所得的固體粉末用水(10毫升)洗滌，制得化合物I－1 (0.27克,90%)。MS m/z 249.9(M＋ ＋23)；1 H NMR(CDCl3 )10.35(brs,1H),5.84－5.71(m,1H),5.29(d,J＝17.4 Hz,1H),5.12(d,J＝10.2 Hz,1H),2.23－2.14(m,1H),1.87－1.65(m,1H),1.58－1.41(m,1H),1.43(s,9H)。
化合物I－1 (0.52克,2.3毫摩爾),2－(1H－7－氮雜苯並三唑－1－基)－1,1,3,3－四甲基脲陽離子(uronium)六氟－磷酸甲銨(methanaminium)(HATU,1.74克,4.6毫摩爾)和4－二甲基氨基吡啶(1.39克,11.6毫摩爾)在CH2 Cl2 (40毫升)中的溶液在室溫下攪拌1小時，然後在15分鐘內緩慢加入環丙烷磺醯胺(0.57克,4.7毫摩爾),二異丙基乙胺(1.81毫升,14.0毫摩爾)和1,8－二氮雜二環[5,4,0]十一碳－7－烯(1.80克,11.7毫摩爾)。反應混合物在室溫下攪拌過夜，真空除去溶劑。殘餘物通過矽膠柱色譜純化，制得化合物I－2 (0.51克,66%)。MS m/z 353.1(M＋ ＋23)；1 H NMR(CDCl3 )9.75(brs,1H),5.64－5.51(m,1H),5.30(d,J＝17.4 H),5.16(d,J＝10.2 Hz,1H),2.95－2.89(m,1H),2.19－2.10(m,1H),1.93－1.88(m,1H),1.47(s,9H),1.46－1.38(m,1H),1.32－1.23(m,2H),1.15－1.00(m,2H)。
在室溫下向化合物I－2 (0.50克,1.5毫摩爾)在MeOH(8毫升)中的溶液加入SOCl2 (0.26克,2.2毫摩爾)。該反應混合物回流1小時,然後在真空下除去MeOH和SOCl2 。殘餘物在戊烷中研磨，過濾，得到白色固體中間體I－3 (0.32克,91%)。MS m/z(M＋ ＋1)；1 H NMR(CD3 COD.).5.77－5.65(m,1H),5.43(d,J＝17.4 Hz,1H), 5.32(d,J＝10.2 Hz,1H),3.06－2.97(m,1H),2.45(dd,J＝17.4 Hz,J＝7.8,1H),2.16(dd,J＝8.0 Hz,J＝7.8 Hz,1H),1.75(dd,J＝10.1 Hz,J＝7.8 Hz,1H),1.32－0.86(m,4H)。
化合物1通過以下所示的流程製備：
在0℃下攪拌3－氨基－苯並呋喃－2－羧酸醯胺(1.00克,5.7毫摩爾)和吡啶(1毫升,12.26毫摩爾)在THF(25毫升)中的溶液10分鐘。向所得的溶液中緩慢地加入4－三氟甲基－ 苯甲醯氯(1.48克,7.1毫摩爾)。然後升溫至室溫，該混合物攪拌12小時。在減壓條件下除去溶劑之後，收集所得的固體，用水洗滌，空氣乾燥制得I－4 (1.92克,96.0%)。MS：m/z 349.0(M＋ ＋1)。
在85℃下加熱I－4 (1.92克,5.5毫摩爾)和2N NaOH(13毫升)在EtOH(25毫升)中的溶液12小時。冷卻之後，酸化該混合物，然後除去EtOH。收集所得的固體，過濾，用水洗滌，然後乾燥，制得I－5 (1.71克,95.0%)。MS m/z 331(M＋ ＋1)。
回流I－5 (1.71克,5.2毫摩爾)和過量的磷醯氯(POCl3 )的溶液2小時。冷卻並充分濃縮之後,用二氯甲烷和10%的氫氧化鈉萃取所述混合物。有機層用MgSO4 乾燥，濃縮，用CH2 Cl2 和正己烷結晶，制得化合物I－6 (1.49克,82%)。MS m/z 348.8,350.9(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 )8.70(d,2H),8.34(d,1H),7.82－7.75(m,4H),7.57(ddd,1H)。
在0℃下向叔丁氧羰基－反式－4－羥基－L－脯氨酸(0.53克,2.3毫摩爾)在DMSO(25毫升)中的懸浮液加入t－BuOK(0.82克,5.1毫摩爾)。使得該混合物升溫至室溫，攪拌1小時，在10℃緩慢地加入化合物I－6 (0.81克,2.3毫摩爾)。繼續攪拌過夜。加入碘代甲烷(1.02克,6.9毫摩爾)，反應混合物在室溫下再攪拌30分鐘。所述反應混合物用10%的HCl水溶液中和至pH為6~7，用二氯甲烷進行萃取。有機層用MgSO4 乾燥，真空蒸發，用矽膠柱色譜純化，制得化合物I－7 (1.12克,86%)。MS m/z 557.8(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 )8.63 (d,2H),8.28(d,1H),7.80－7.74(m,2H),7.70(d,2H),7.51(ddd,1H)。
在室溫下向化合物I－7 (1.13克,2.0毫摩爾)在MeOH(20毫升)的溶液中加入SOCl2 (1.21克,9.8毫摩爾)。該反應混合物回流1小時，除去MeOH和SOCl2 。殘餘物在戊烷中研碎。過濾懸浮液，制得白色固體狀化合物I－8 (0.87克,95%)。MS m/z 458.1(M＋ ＋1)。
在室溫下，向HATU(1.12克,3.0毫摩爾),1－羥基苯並三唑(HOBT,0.41克,3.0毫摩爾),I－8 (0.86克,1.9毫摩爾)和2－叔丁氧基羰基氨基－壬－8－稀酸(1.21克,1.9毫摩爾)在CH2 Cl2 (40毫升)中的溶液加入N－甲基嗎啉(NMM,1.02克,9.9毫摩爾)。攪拌過夜之後，該混合物真空濃縮。殘餘物用矽膠柱色譜純化，制得化合物I－9 (1.03克,73%)。MS m/z 711.3(M＋ ＋1)。
在室溫下，向化合物I－9 (1.01克,1.4毫摩爾)在THF(20毫升)中的溶液中加入0.5 M LiOH(5.7毫升,2.9毫摩爾)。攪拌過夜之後，反應混合物用10% HCl中和至pH<7，真空濃縮。所得的殘餘物進行過濾，用水洗滌，得到化合物I－10 (0.91克,92%)。MS：m/z 697.3(M＋ ＋1)。
在室溫下，將NMM(0.12克,1.2毫摩爾)加入化合物I－3 (0.28克,0.4毫摩爾),HATU(0.31克,0.8毫摩爾),HOBT(0.08克,0.6毫摩爾)和化合物I－10 (0.09克,0.4毫摩爾)在CH2 Cl2 (10毫升)中的溶液。攪拌過夜之後，反應混合物在真空下濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜純化，制得化合物I－11 (0.10克,85%)。MS m/z 921.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 ).10.24(s,1H),8.61(d,2H),8.26(d,1H),7.77(d,2H),7.73－7.64(m,2H),7.54－7.47(m,1H),7.11(s,1H),6.19(d,1H),5.88－5.70(m,2H),5.38－5.25(m,2H),5.16(d,1H),5.00－4.90(m,2H),4.60(dd,1H),4.88－4.34(m,2H),4.18－4.10(m,1H),2.98－2.89(m,1H),2.68(dd,2H),2.18－1.96(m,6H),1.50－1.32(m,7H),1.28(s,9H),1.09－1.25(m,2H)。
在室溫和氮氣氣氛條件下，向化合物I－11 (0.10克,0.11毫摩爾)在CH2 Cl2 (10毫升)中的溶液加入第二代哈威德格拉比催化劑(Hoveyda－Grubbs 2nd)(35毫克,0.056毫摩爾)。然後，所述反應混合物在40℃攪拌24小時，以進行易位成環。中止反應，用柱色譜純化反應混合物，制得化合物1 (30毫克,31%)。MS：m/z 881.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3).10.39(s,1H),8.59(d,2H),8.21(d,1H),7.77(d,2H),7.69－7.57(m,2H),7.46(dd,1H),7.20(s,1H),6.12(s,1H),5.69(q,1H),5.12(d,1H),4.97(dd,1H),4.81－4.68(m,2H),4.28－4.07(m,2H),2.96－2.49(m,3H),2.30(q,1H),1.96－1.12(m,14H),1.08(s,9H),0.96－0.82(m,2H)。
實施例2 ：{4－環丙烷磺醯基氨基羰基－2,15－二氧代－18－[2－(4－三氟甲基－苯基)－苯並[4,5]糠基呋喃並[3,2－d]嘧啶－4－基氧基]－3,16－二氮雜－三環[14.3.0.04,6]十九碳－7－烯－14－基}－氨基甲酸環戊酯(化合物2)的合成
通過以下顯示的路徑製備化合物2：
在室溫下，向化合物I－11 (0.11克,0.14毫摩爾)在5毫升CH2 Cl2 中的溶液加入4N的HCl在二噁烷中的溶液(2毫升)4小時。通過蒸發除去HCl,二噁烷和CH2 Cl2 ，得到粗產物化合物I－12 ,該粗產物I－12 不經進一步純化，直接用於以後的步驟。
將粗產物I－12 溶解在2毫升丙烯腈中，然後加入飽和NaHCO3 水溶液(1毫升)。攪拌10分鐘,然後在室溫下將氯代甲酸環戊酯(0.02克,0.15毫摩爾)加入反應混合物中。再攪拌該反應混合物2小時。用飽和NaHCO3 水溶液中止反應,用CH2 Cl2 萃取該混合物，制得粗制化合物I－13 (0.11克,83%)。MS：m/z 921.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 ).10.39(s,1H),8.59(d,2H),8.21(d,1H),7.77(d,2H),7.69－7.57(m,2H),7.46(dd,1H),7.20(s,1H),6.12(s,1H),5.69(q,1H),5.12(d,1H),4.97(dd,1H),4.81－4.68(m,2H),4.28－4.07(m,2H),2.96－2.49(m,3H),2.30(q,1H),1.96－1.12(m,15H),1.08(s,9H),0.96－0.82(m,2H)。
化合物I－13 用第二代哈威德格拉比催化劑(35毫克,0.056 毫摩爾)進行處理，以進行實施例中所述的易位環化，制得化合物2 。MS：m/z 893.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 )10.36(s,1H),8.61(d,2H),8.23(d,1H),7.77(d,2H),7.69－7.43(m,3H),7.09(s,1H),6.16(s,1H),5.71(q,1H),5.17(d,1H),4.98(dd,1H),4.77(dd,1H),4.48(brs,1H),4.63(d,1H),4.30－4.07(m,2H),2.97－2.46(m,3H),2.29(q,1H),1.96－1.06(m,22H),0.96－0.82(m,2H)。
實施例3－52 ：化合物3－52的合成
各化合物3－52 依照與實施例1和2中所述類似的方式製備。
化合物3 ：MS：m/z 857.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 ).10.42(s,1H),8.41(d,2H),7.97(s,1H),7.51－7.35(m,2H),7.20(s,1H),7.02(d,2H),6.10(s,1H),5.68(q,1H),5.16(d,1H),4.96(dd,1H),4.75(dd,1H),4.65(d,1H),4.34－4.07(m,2H),3.90(s,3H),2.97－2.50(m,3H),2.51(s,3H),2.30(q,1H),2.05－0.81(m,25H)。
化合物4 ：MS：m/z 869.3(M＋ ＋1)；化合物5 ：MS：m/z 803.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 ).10.31(s,1H),8.29(d,1H),7.67－7.54(m,3H),7.44(dd,1H),7.27(d,1H),7.03(s,1H),6.58(dd,1H),6.09(s,1H),5.69(q,1H),5.05(d,1H),4.97(dd,1H),4.74(dd,1H),4.63(d,1H),4.26－4.04(m,2H),2.95－2.20(m,4H),1.95－1.15(m,14H),1.08(s,9H),0.98－0.81(m,2H)。
化合物6 ：MS：m/z 815.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 ).10.38(s,1H),8.29(d,1H),7.67－7.38(m,4H),7.28－7.21(m,2H),6.58(s,1H),6.11(s,1H), 5.30(q,1H),5.26(d,1H),5.02－4.86(m,1H),4.80－4.68(m,1H),4.57(d,1H),4.53－4.46(m,1H),4.31－4.18(m,1H),4.08(dd,1H),2.96－2.18(m,4H),2.04－0.82(m,24H)。
化合物7 ：MS：m/z 845.3(M＋ ＋1)；化合物8 ：MS：m/z 857.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 ).10.33(s,1H),8.46(dd,2H),7.99(s,1H),7.46(dd,2H),7.18(dd,2H),7.02(s,1H),6.14(s,1H),5.70(q,1H),5.18－4.83(m,3H),4.73(dd,1H),4.55(d,1H),4.36－4.06(m,2H),3.63(brs,1H),2.95－2.46(m,3H),2.51(s,3H),2.25(q,1H),2.05－0.76(m,23H)。
化合物9 ：MS：m/z 813.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 ).10.44(s,1H),8.48(dd,2H),8.23(d,1H),7.64－7.42(m,7H),6.13(s,1H),5.66(q,1H),5.25(d,1H),4.95(dd,1H),4.75(dd,1H),4.68(d,1H),4.26－4.10(m,2H),2.96－2.22(m,4H),1.93－1.15(m,22H),1.11(s,9H),0.98－0.80(m,2H)。
化合物10 ：MS：m/z 825.3(M＋ ＋1)；化合物11 ：MS：m/z 831.5(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 ).10.45(s,1H),8.42(d,2H),7.82(d,1H),7.58－7.42(m,4H),7.40－7.21(m,2H),6.07(s,1H),5.63(q,1H),5.23(d,1H),4.91(dd,1H),4.82－4.70(m,1H),4.67(d,1H),4.24－4.02(m,2H),2.94－2.36(m,3H),2.34－2.18(m,1H),1.94－1.18(m,14H),1.08(s,9H),0.98－0.78(m,2H)。
化合物12 ：MS：m/z 843.3(M＋ ＋1)；化合物13 ：MS：m/z 877.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 ).10.38(s,1H),8.51(d,2H),8.19(d,1H),7.78(dd,1H),7.40－7.24(m,2H),7.06(d,2H),6.12(s,1H),5.70(q,1H),5.10(d,1H),4.98(dd,1H),4.68(brs,1H),4.58(d,1H), 4.32－4.12(m,2H),3.91(s,3H),2.98－0.78(m,30H)。
化合物14 ：MS：m/z 861.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 ).10.35(s,1H),8.43(d,2H),8.18(dd,1H),7.76(dd,1H),7.38－7.28(m,3H),7.08(s,1H),6.11(s,1H),5.69(q,1H),5.02(d,1H),4.95(dd,1H),4.67(dd,1H),4.59(d,1H),4.28－4.08(m,2H),2.95－2.48(m,3H),2.44(s,3H),2.32－2.16(m,1H),1.94－0.78(m,25H)。
化合物15 ：MS：m/z 847.2,849.2(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 )10.40(s,1H),8.42(d,2H),8.14(s,1H),7.58－7.42(m,5H),7.38(s,1H),6.07(s,1H),5.64(q,1H),5.16(d,1H),4.93(dd,1H),4.75(dd,1H),4.65(d,1H),4.24－4.30(m,1H),2.95－2.20(m,4H),1.96－1.68(m 5H),1.60－1.20(m,10H),1.09(s,9H),0.98－0.80(m,2H)。
化合物16 ：MS：m/z 859.6,861.6(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 ).10.29(s,1H),8.46(dd,2H),8.20(s,1H),7.60－7.49(m,5H),6.98(s,1H),6.16(s,1H),5.69(q,1H),5.10(d,1H),4.95(dd,1H),4.73(dd,1H),4.55(d,1H),4.25－4.10(m,2H),2.96－2.22(m,4H),1.96－0.84(m,25H)。
化合物17 ：MS：m/z 843.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3).10.41(s,1H),8.44(d,2H),8.23(d,1H),7.68－7.42(m,3H),7.19(s,1H),7.04(d,2H),6.14(s,1H),5.68(q,1H),5.15(d,1H),4.97(dd,1H),4.78－4.73(m,1H),4.65(d,1H),4.25(dd,1H),4.12(d,1H),3.90(s,3H),2.96－2.22(m,4H),1.96－1.17(m,14H),1.13(s,9H),0.96－0.82(m,2H)。
化合物18 ：MS：m/z 855.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 ).10.37(s,1H),8.45(d,2H),8.25(d,1H),7.70－7.53(m,2H),7.45(d,1H),7.09(s,1H),7.04(d,2H),6.17(s,1H),5.69(q,1H),5.24(d,1H),4.98(dd,1H),4.75(dd,1H),4.57 (d,1H),4.30－4.09(m,2H),3.90(s,3H),2.97－2.44(m,3H),2.28(q,1H),1.96－1.06(m,25H),0.96－0.82(m,2H)。
化合物19 ：MS：m/z 848.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 ).10.48(s,1H),8.77(s,1H),8.74(d,1H),8.34(d,1H),8.24(d,1H),7.55－46(m,2H),7.19(dd,1H),6.96(d,1H),6.14(s,1H),5.70(q,1H),5.05－4.94(m,2H),4.70(dd,1H),4.63(d,1H),4.67－4.51(m,2H),2.96－2.51(m,3H),2.28(q,1H),1.96－1.12(m,14H),1.12(s,9H),0.96－0.82(m,2H)。
化合物20 ：MS：m/z 846.3(M＋ ＋1)；化合物21 ：MS：m/z 838.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 ).10.34(s,1H),8.28(d,1H),8.11(dd,1H),7.82(dd,1H),7.62－7.52(m,2H),7.40(ddd,1H),7.07(s,1H),6.15(s,1H),5.65(q,1H),5.06(d,1H),4.93(dd,1H),4.75(d,1H),4.68(dd,1H),4.26－4.16(m,1H),4.07(dd,1H),2.92－2.50(m,3H),2.30(q,1H),1.93－0.81(m,25H)。
化合物22 ：MS：m/z 850.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 ).10.34(s,1H),8.28(d,1H),8.10(dd,1H),7.92(dd,1H),7.62－7.52(m,2H),7.38(ddd,1H),7.12(s,1H),6.11(s,1H),5.64(q,1H),5.19(d,1H),4.97－4.83(m,2H),4.76(d,1H),4.66(dd,1H),4.31－4.20(m,1H),4.06(dd,1H),2.94－2.48(m,3H),2.28(q,1H),1.90－0.82(m,24H)。
化合物23 ：MS：m/z 804.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 ).10.41(s,1H),8.31(d,1H),8.13(dd,1H),7.79(dd,1H),7.67－7.56(m,2H),7.46(dd,1H),7.39(ddd,1H),7.16(s,1H),6.18(s,1H),5.66(q,1H),5.07(d,1H),4.94(dd,1H),4.75(d,1H),4.68(dd,1H),4.27－4.17(m,1H),4.08(dd,1H),2.93－2.48(m,3H),2.31(q,1H),1.92－1.26(m,13H),1.22(s,9H),1.20－0.81(m,4H)。
化合物24 ：MS：m/z 816.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 ).10.33(s,1H),8.30(d,1H),8.11(dd,1H),7.88(dd,1H),7.67－7.56(m,2H),7.46(dd,1H),7.43－7.30(m,2H),6.12(s,1H),5.64(q,1H),5.22(d,1H),4.92(dd,1H),4.77(d,1H),4.66(dd,1H),4.32－4.22(m,1H),4.04(dd,1H),2.93－2.46(m,3H),2.31(q,1H),1.92－0.80(m,25H)。
化合物25 ：MS：m/z 818.3(M＋ ＋1)；化合物26 ：MS：m/z 830.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 ).10.40(s,1H),8.18－8.00(m,2H),7.85(d,1H),7.55(s,1H),7.47－7.25(m,3H),6.09(s,1H),5.65(q,1H),5.21(d,1H),5.02－4.66(m,4H),4.33－4.20(m,1H),4.04(d,1H),4.03(s,3H),2.95－2.40(m,6H),2.32(q,1H),1.96－0.78(m,24H)。
化合物27 ：MS：m/z 786.3(M＋ ＋1)；化合物28 ：MS：m/z 798.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 ).10.37(s,1H),8.35(d,1H),8.22(d,1H),8.17(d,1H),7.67－7.61(m,3H),7.49－7.38(m,2H),7.33(s,1H),6.17(s,1H),5.64(q,1H),5.29(d,1H),4.92(dd,1H),4.83－4.64(m,2H),4.33(dd,1H),4.08(d,1H),2.96－2.24(m,4H),1.91－1.02(m,23H),0.96－0.82(m,2H)。
化合物29 ：MS：m/z 834.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 )10.31(s,1H),8.20－8.09(m,1H),7.87(d,1H),7.78(d,1H),7.45－7.32(m,2H),7.14(s,1H),7.12(d,1H),6.25(s,1H),5.66(q,1H),5.06(d,1H),4.94(dd,1H),4.77(d,1H),4.72－4.62(m,1H),4.29－4.14(m,1H),4.09(d,1H),4.03(s,3H),2.93－2.24(m,4H),1.96－0.78(m,25H)。
化合物30 ：MS：m/z 847.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 ).10.37(s,1H),8.13(dd,1H),7.93－7.77(m,2H),7.46－7.28(m,3H),7.12(d,1H),6.19(s,1H), 5.64(q,1H),5.21(d,1H),4.98－4.83(m,2H),4.77(d,1H),4.64(dd,1H),4.34－4.05(m,2H),4.02(s,3H),2.92－2.24(m,4H),1.94－0.76(m,24H)。
化合物31 ：MS：m/z 848.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 )10.29(s,1H),8.16(dd,1H),7.88(d,1H),7.81(dd,1H),7.48－7.34(m,2H),7.20－7.06(d,2H),6.27(s,1H),5.69(q,1H),5.05(d,1H),4.96(dd,1H),4.83(d,1H),4.69(dd,1H),4.36－4.16(m,3H),4.10(dd,1H),2.95－2.54(m,3H),2.36(q,1H),1.96－0.81(m,28H)。
化合物32 ：MS：m/z 860.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 ).10.41(s,1H),8.10(dd,1H),7.93－7.68(m,3H),7.39－7.28(m,2H),7.09(d,1H),6.12(s,1H),5.58(q,1H),5.38(d,1H),4.96－4.76(m,3H),4.68(dd,1H),4.36－4.19(m,3H),4.05(dd,1H),2.92－2.30(m,4H),1.94－0.76(m,27H)。
化合物33 ：MS：m/z 816.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 ).10.33(s,1H),8.31(d,1H),8.11(d,1H),7.66－7.56(m,2H),7.51－7.41(m,2H),7.06(s,1H),7.05(dd,1H),6.16(s,1H),5.40(q,1H),5.07(d,1H),4.95(dd,1H),4.76(d,1H),4.64(dd,1H),4.32－4.21(m,1H),4.06(dd,1H),3.92(s,3H),2.93－2.24(m,4H),1.94－0.78(m,25H)。
化合物34 ：MS：m/z 828.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 ).10.41(s,1H),8.30(d,1H),8.08(d,1H),7.67－7.55(m,3H),7.46(d,1H),7.42(s,1H),7.03(dd,1H),6.12(s,1H),5.63(q,1H),5.52－5.40(m,1H),5.32(d,1H),5.10－4.64(m,3H),4.38－4.26(m,1H),4.13－4.02,(m,1H),3.90(s,3H),2.93－2.24(m,4H),2.04－0.81(m,24H)。
化合物35 ：MS：m/z 830.3(M＋ ＋1)。
化合物36 ：MS：m/z 842.4(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 )10.37(s,1H), 8.11(s,1H),8.09(d,1H),7.54－7.38(m,4H),7.02(d,1H),6.10(s,1H),5.62(q,1H),5.33(d,1H),4.96－4.62(m,3H),4.33(dd,1H),4.06(dd,1H),3.90(s,3H),2.96－2.62(m,3H),2.53(s,3H),2.50－2.24(m,1H),1.91－0.82(m,24H)。
化合物37 ：MS：m/z 846.4(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 ).10.35(s,1H),8.15(d,1H),8.07(d,1H),7.43(s,1H),7.11－6.96(m,4H),6.09(s,1H),5.68(q,1H),5.10－5.00(m,1H),4.96(dd,1H),4.75(d,1H),4.68－4.57(m,1H),4.34－4.22(m,1H),4.05(d,1H),3.94(s,6H),2.95－2.22(m,4H),1.95－0.76(m,25H)。
化合物38 ：MS：m/z 858.3(M＋ ＋1)。
化合物39 ：MS：m/z 862.4(M＋ ＋1)。
化合物40 ：MS：m/z 874.4(M＋ ＋1)；化合物41 ：MS：m/z 848.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 )10.37(s,1H),8.25(dd,1H),7.75(dd,1H),7.23(d,1H),7.50(d,1H),7.25－7.14(m,3H),6.15(s,1H),5.62(q,1H),5.17(d,1H),4.90(dd,1H),4.76(d,1H),4.68(dd,1H),4.29－4.02(m,4H),2.92－2.45(m,3H),2.29(q,1H),1.92－0.81(m,28H)。
化合物42 ：MS：m/z 818.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 ).10.34(s,1H),8.26(dd,1H),7.82－7.18(m,3H),7.51(d,1H),7.26－7.14(m,2H),6.18(s,1H),5.66(q,1H),5.21(d,1H),4.94(dd,1H),4.80－4.64(m,2H),4.34－4.02(m,5H),2.92－2.20(m,4H),1.96－0.78(m,27H)。
化合物43 ：MS：m/z 834.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 ).10.40(s,1H),8.15(d,1H),8.09(dd,1H),7.77(dd,1H),7.43－7.32(m,1H),7.21(s,1H),7.10－7.01(m,2H),6.11(s,1H),5.68(q,1H),5.09(d,1H),4.96(dd,1H),4.76(d,1H),4.68(dd,1H),4.32－4.02(m,2H),3.95(s,3H),2.94－2.28(m,4H), 1.96－0.79(m,25H)。
化合物44 ：MS：m/z 846.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 ).10.34(s,1H),8.18(d,1H),8.12(dd,1H),7.86(d,1H),7.46－7.35(m,1H),7.11(s,1H),7.05(dd,1H),6.98(s,1H),6.12(s,1H),5.71(q,1H),5.12(d,1H),4.02－4.93(m,2H),4.80(d,1H),4.65(dd,1H),4.36－4.24(m,1H),4.12－4.01(m,1H),3.97(s,3H),2.96－2.24(m,4H),1.96－0.79(m,24H)。
化合物45 ：MS：m/z 862.3(M＋ ＋1)。
化合物46 ：MS：m/z 874.3(M＋ ＋1)。
化合物47 ：MS：m/z 834.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 ).10.45(s,1H),8.28(dd,1H),8.07－7.85(m,2H),7.39(dd,1H),7.23－7.13(m,3H),6.40(s,1H),5.66(q,1H),5.02(d,1H),4.93(dd,1H),4.82(d,1H),4.70(dd,1H),4.24－4.14(m,1H),4.09(dd,1H),4.03(s,3H),2.94－2.28(m,4H),1.96－0.79(m,25H)。
化合物48 ：MS：m/z 804.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 )10.39(s,1H),8.25(d,1H),8.14(d,1H),8.01(dd,1H),7.65(dd,1H),7.56(dd,1H),7.46－7.31(m,3H),6.14(s,1H),5.62(q,1H),5.21(d,1H),4.90(dd,1H),4.76(d,1H),4.70(dd,1H),4.34－4.23(m,1H),4.14－4.03(m,1H),2.91－2.24(m,4H),2.05－0.82(m,25H)。
化合物49 ：MS：m/z 816.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 ).10.40(s,1H),8.22(d,1H),8.11(d,1H),7.98(dd,1H),7.62(dd,1H),7.58－7.50(m,2H),7.43－7.28(m,2H),6.10(s,1H),5.57(q,1H),5.36(d,1H),4.96－4.82(m,1H),4.80－4.64(m,3H),4.36－4.01(m,2H),2.91－2.22(m,4H),2.10－0.81(m,24H)。
化合物50 ：MS：m/z 804.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 )10.01(s,1H),8.20(d,1H),8.11(d,1H),8.01(dd,1H),7.75(dd,1H),7.58(d,1H),7.35－7.01 (m,3H),6.11(s,1H),5.58－5.42(m,2H),4.68(dd,1H),4.19－4.03(m,3H),3.94(s,3H),2.91－2.24(m,4H),2.05－0.82(m,25H)。
化合物51 ：MS：m/z 816.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 ).10.28(s,1H),8.25(d,1H),8.15(d,1H),8.01(dd,1H),7.67(dd,1H),7.58(dd,1H),7.45(dd,1H),7.35(ddd,1H),6.96(s,1H),6.18(s,1H),5.67(q,1H),5.16(d,1H),4.94(dd,1H),4.98－4.61(m,2H),4.35－4.24(m,1H),4.08(dd,1H),2.91－2.22(m,4H),2.10－0.81(m,24H)。
化合物52 ：MS：m/z 846.3(M＋ ＋1)。
實施例53 ：{4－環丙烷磺醯基氨基羰基－18－[2－(5,6－二氫－4H－環戊並噻唑－2－基)－7－甲氧基－喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧代－3,16－二氮雜三環[14.3.0.04,6]十九碳－7－烯－14－基}－氨基甲酸叔丁基酯的合成
通過以下流程製備化合物53：
氨基－硫代－乙酸乙酯(6.00克,45.0毫摩爾)和2－氯代－環戊酮(5.60克,47.0毫摩爾)在甲苯中的混合物回流加熱4小時。將這樣制得的棕色溶液冷卻至室溫,用EtOAc(50毫升)稀釋,用NaHCO3 飽和水溶液(50毫升)和鹽水(50毫升)洗滌,用無水MgSO4 乾燥，過濾並真空濃縮。米黃色固體通過在矽膠柱上由快速色譜法純化(EtOAc在己烷中的10%的溶液)制得淺棕色粘性油狀物5,6－二氫－4H－環戊並噻唑－2－羧酸乙基酯I－14 (7.60克,86%)。ESI－MS(M＋H＋ )＝198.3。
在室溫下，5,6－二氫－4H－環戊並噻唑－2－羧酸乙基酯I－14 (2.00克,10.0毫摩爾)在4：1：1的THF/MeOH/H2 O(30毫升)中的溶液用2N的NaOH水溶液(7.5毫升,1.5當量)處理5小時。該混合物真空乾燥，制得5,6－二氫－4H－環戊並噻唑－2－羧酸I－15 ,其不經進一步純化，直接用於以下的步驟。
ESI－MS(M＋H＋ )＝170.2。
使用冷卻浴將4－甲氧基－2－氨基－苯乙酮(1.67克,10.0毫摩爾)和5,6－二氫－4H－環戊並噻唑－2－羧酸I－15 (1.69克,10.0毫摩爾)在吡啶(80毫升)中的溶液冷卻至－30℃。然後在15分鐘的時間內滴加磷醯氯(2.8毫升,30.0毫摩爾)。該反應在－30℃攪拌0.5小時,移去冷卻浴，使得反應混合物升溫至室溫。反應混合物攪拌2小時之後，將其倒入冰水中。用2N的NaOH水溶液將混合物的pH值調節到11，該混合物用CH2 Cl2 萃取。有機層用無水MgSO4 乾燥，過濾，真空濃縮。粗產物在矽膠柱上通過快速色譜純化(EtOAc在己烷中的30%的溶液)，制得米黃色固體醯胺化合物I－16 (1.10克,35%)：ESI－MS(M＋H＋ )＝317.3。
將t－BuOK(1.00克,8.8毫摩爾)加入醯胺化合物I－16 (0.71克,2.2毫摩爾)在無水t－BuOH(10毫升)中的懸浮液。該反應混合物回流加熱2小時，冷卻至室溫，通過加入HCl(在二噁烷中的濃度為4N,3毫升)酸化。該混合物真空濃縮，將所得的殘餘物倒入10%的KHSO4 溶液。過濾之後,所述固體用醚和水洗滌，真空乾燥，制得米黃色固體喹啉化合 物I－17 (0.41克,61%)。1 H NMR(CDCl3 －CD3 OD)δ 2.76－2.90(m,2H),3.18(t,J＝6.6 Hz,2H),3.28(t,J＝6.6 Hz,2H),3.55(s,2H),3.59(s,1H),7.26－7.38(m,1H),7.46－7.72(m,2H),8.41(d,J＝8.7 Hz,1H).ESI－MS(M＋H＋ )＝299.4。
將喹啉化合物I－17 (0.66克,2.2毫摩爾),脯氨酸化合物I－18 (0.89克,2.2毫摩爾)和三苯基膦(1.2克,4.5毫摩爾)在DMF(30毫升)中的溶液冷卻至0℃。在15分鐘內滴加二異丙基偶氮二羧酸酯(DIAD,0.9毫升,4.5毫摩爾)。然後該反應混合物緩慢地升溫至室溫，連續攪拌過夜。真空除去溶劑，然後該混合物用CH2 Cl2 (100毫升)稀釋,用水(100毫升)和鹽水(50毫升)洗滌,用無水MgSO4 乾燥，過濾並真空濃縮。殘餘物在矽膠柱上通過快速色譜純化(EtOAc在己烷中50%的溶液)，制得酯化合物I－19 (1.23克,82%)。ESI－MS(M＋H＋ )＝679.3。
將2N的NaOH水溶液(10毫升)加入酯化合物I－19 (1.91克,被三苯基磷酸酯氧化物(triphenylphosphate oxide)污染)在THF(40毫升)中的溶液。另外加入10毫升MeOH，以得到均一的溶液，所得的溶液在室溫下攪拌4小時。該混合物用1N的HCl酸化至pH＝3，然後用CH2 Cl2 萃取兩次。有機層用無水MgSO4 乾燥，過濾，然後真空濃縮。在矽膠柱上通過快速色譜純化(MeOH在CH2 Cl2 中10%的溶液)，制得黃色固體狀酸化合物I－20 (0.94克,1.4毫摩爾,兩步產率64%)。
ESI－MS(M＋H＋ )＝665.3。
酸化合物I－20 (0.73克,1.1毫摩爾),HATU(0.91克,2.2毫摩 爾)和DMAP(0.1克,1.1毫摩爾)在CH2 Cl2 (30毫升)中的溶液在室溫下攪拌0.5小時，然後加入1－氨基－2－乙烯基環丙烷羧酸乙酯(0.29克,1.1毫摩爾)和DIPEA(1.2毫升,6.7毫摩爾)在CH2 Cl2 (20毫升)中的溶液。加完之後，反應混合物在室溫下再攪拌6小時，用CH2 Cl2 (100毫升)稀釋，用水(100毫升)和鹽水(50毫升)洗滌，用無水MgSO4 乾燥，過濾，然後真空濃縮。殘餘物在矽膠柱上通過快速色譜純化(EtOAc在己烷中50%的溶液)，得到黃色固體狀酯化合物I－21 (0.72克,82%)。ESI－MS(M＋H＋ )＝802.3。
用氮氣對酯化合物I－21 (0.68克,0.85毫摩爾)在甲苯(70毫升)中的溶液進行脫氣，在室溫下加入第二代哈威德格拉比催化劑(0.05克,10摩爾%)。該反應混合物加熱至50℃，加熱過夜。濃縮溶劑，殘餘物在矽膠柱上通過快速色譜純化(MeOH在醚中1%的溶液)，制得產物I－22 (0.33克,50%)。
ESI－MS(M＋H＋ )＝774.3。
將2N的NaOH水溶液(6毫升)加入酯化合物I－22 (0.33克,0.43毫摩爾)在THF(30毫升)中的溶液中。再加入6毫升的MeOH，得到均一的溶液，所得的溶液在室溫下攪拌2小時。該混合物用1N的HCl酸化至pH＝3，然後用CH2 Cl2 萃取兩次。有機層用無水MgSO4 乾燥，過濾，真空濃縮。粗化合物I－23 不經進一步純化，直接用於下一步。ESI－MS(M＋H＋ )＝746.3。
酸化合物I－23 (0.23克,0.3毫摩爾),HATU(0.23克,0.6毫 摩爾)和DMAP(0.03克,0.3毫摩爾)在THF(20毫升)中的溶液在室溫下攪拌0.5小時，然後加入環丙烷磺酸醯胺(0.11克,0.9毫摩爾),DIPEA(0.3毫升,2毫摩爾)和DBU(0.3毫升,2毫摩爾)。加完之後,反應混合物加熱至50℃ 6小時，用CH2 Cl2 稀釋(100毫升),用水(50毫升)和鹽水(50毫升)洗滌,用無水MgSO4 乾燥，過濾並真空濃縮。殘餘物在矽膠柱上通過快速色譜純化(EtOAc在己烷中50%的溶液)，制得黃色固體狀化合物53 (0.12克,47%)。MS：m/z 849.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 )10.24(s,1H),8.00(d,1H),7.45(s,1H),7.34(s,1H),7.13(s,1H),7.00(dd,1H),5.62(q,1H),5.45－5.38(m,1H),5.24(d,1H),4.91(dd,1H),4.70(d,1H),4.55(dd,1H),4.32－4.22(m,1H),4.04－3.95(m,1H),3.92(s,3H),3.20－2.20(m,4H),1.88－1.34(m,17H),1.31(s,9H),1.26－0.82(m,5H)。
實施例54 ：{4－環丙烷磺醯基氨基羰基－18－[6－(3－氟－苯基)－9－硫代－1,5,7－三氮雜－芴－8－基氧基]－2,15－二氧代－12－氧雜－3,16－二氮雜－三環[14.3.0.04,6]十九碳－7－烯－14－基}－氨基甲酸叔丁酯(化合物54)的合成
化合物54通過以下流程製備：
6－(3－氟－苯基)－7H－9－硫代－1,5,7－三氮雜－芴－8－酮(1.83克,6.16毫摩爾)在POCl3 (5.66毫升,61.6毫摩爾)中的溶液加熱回流3小時。真空除去POCl3 之後,將殘餘物倒入水中，加入飽和NaHCO3 至pH>7從而停止反應,攪拌15分鐘，然後過濾制得粗制化合物I－24 (1.82克,93%)。ESI－MS(M＋H＋ )＝316.0。
在室溫下向叔丁氧羰基－4R－羥基脯氨酸(1.33克,5.76毫摩爾)在DMSO(13.3毫升)中的懸浮液加入t－BuOK(1.94克,17.28毫摩爾)。該反應混合物攪拌1.5小時之後,將化合物I－24 (1.82克,5.76毫摩爾)溶解在DMSO(18.2毫升)中，在冰水浴條件下滴加入反應混合物中過夜。所得混合物倒入冷水中，該水溶液用1N的HCl酸化至pH<2，過濾制得粗制化合物I－25 (7.7克,94%)。ESI－MS(M＋H＋ )＝511.1。
將NMM(3.67毫升,33.4毫摩爾)加入化合物I－25 (3.41克,6.68毫摩爾),HATU(5.08克,13.36毫摩爾),H 爾)和環丙烷磺酸(1－氨基－2－乙烯基－環 (1.69克,7.35毫摩爾)在CH2 Cl2 (33.4毫升) 應混合物在室溫下攪拌過夜。所得混合 反應，用CH2 Cl2 萃取，用飽和NaHCO3 和鹽水洗滌，用MgSO4 乾燥。濃縮之後，殘餘物通過矽膠柱色譜純化(EtOAc在己烷中50%的溶液)，制得化合物I－26 (3.20克,66%)。ESI－MS(M＋H＋ )＝723.2。
在室溫下向I－26 (0.51克,0.69毫摩爾)在CH2 Cl2 (3.45毫升)中的溶液加入CF3 COOH(0.53毫升,6.9毫摩爾)。反應混合物攪拌過夜，然後濃縮溶液，制得粗化合物I－27 ,其不經進一步純化直接用於下一步。ESI－MS(M＋H＋ )＝623.2。
將NMM(0.3毫升,2.76毫摩爾)加入化合物I－27 (0.43克,0.69毫摩爾),HATU(0.34克,0.9毫摩爾)和(s)－2－(叔丁氧基羰基氨基)－3－(戊－4－烯基氧基)丙酸(0.25克,0.9毫摩爾)在CH2 Cl2 (3.45毫升)中的溶液中。該反應混合物在室溫下攪拌過夜。所得的混合物用飽和NH4 Cl停止反應，用CH2 Cl2 萃取，用飽和NaHCO3 和鹽水洗滌，用MgSO4 乾燥。濃縮之 後,殘餘物通過矽膠柱色譜純化(EtOAc在己烷中50%的溶液)，制得化合物I－28 (0.52克,85%)。ESI－MS(M＋H＋ )＝877.7。
I－28 (0.52克,0.59毫摩爾)在甲苯(59毫升)中的溶液用氮氣脫氣。在室溫下加入第二代哈威德格拉比催化劑(0.04克,10摩爾%)。該反應混合物加熱至50℃過夜。濃縮溶劑，殘餘物通過TLC純化(MeOH在醚中1%的溶液)，制得化合物54 (0.07克,14%)。ESI－MS(M＋H＋ )＝850.2；1 H NMR(CDCl3 ).10.16(s,1H),8.86－8.58(m,2H),8.38(d,1H),8.27(d,1H),7.57－7.46(m,2H),7.20(dd,1H),6.28－6.20(m,1H),5.64(q,1H),5.31(d,1H),5.21(dd,1H),4.93(dd,1H),4.68－4.58(m,1H),4.39(dd,1H),4.17－4.09(m,1H),3.68(dd,1H),3.50－3.32(m,2H),3.10－2.88(m,2H),2.61－2.46(m,2H),2.26－2.10(2H),2.02－1.76(m,2H),1.55－1.38(m,4H),1.34(s,9H),1.31－0.82(m,4H)。
實施例55－60 ：化合物55－60的合成
化合物55－60 各自按照與實施例54所述類似的方式製備。
化合物55 ：MS：m/z 804.3((M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 ).10.19(s,1H),8.81(d,1H),8.37(d,1H),8.27(d,1H),7.60－7.16(m,5H),6.25(s,1H),5.65(q,1H),5.45(d,1H),5.21(dd,1H),4.93(brs,1H),4.74－4.61(m,1H),4.43－4.34(m,1H),4.13(d,1H),3.75－3.34(m,4H),3.08－2.88(m,2H),2.63－2.45(m,2H),2.27－0.81(m,19H)。
化合物56 ：MS：m/z 804.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 )10.06(s,1H),8.21(dd,1H),7.91(d,1H),7.81(dd,1H),7.39(dd,1H),7.30－7.22(m,1H),7.16(d,1H),6.24(s,1H),5.63(q,1H),5.39(d,1H),5.18(dd,1H),4.89(dd,1H), 4.68－4.58(m,1H),4.43(d,1H),4.13－4.06(m,1H),4.07(s,3H),3.72(dd,1H),3.52(dd,1H),3.45－3.38(m,1H),3.09－3.87(m,2H),2.68(dd,1H),2.53－1.91(m,4H),1.57－1.41(m,6H),1.37(s,9H),1.28－0.82(m,3H)。
化合物57 ：MS：m/z 848.2(M＋ ＋1)。
化合物58 ：MS：m/z 804.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 ).10.20(s,1H),8.33(d,1H),8.16(dd,1H),7.77(dd,1H),7.68－7.36(m,6H),6.22(s,1H),5.62(q,1H),5.42(d,1H),5.16(dd,1H),4.99(brs,1H),4.92(dd,1H),4.68－4.60(m,1H),4.37(d,1H),4.16－4.08(m,1H),3.73－3.35(m,4H),3.08－2.87(m,2H),2.69－2.40(m,2H),2.32－0.81(m,17H)。
化合物59 ：MS：m/z 804.3(M＋ ＋1)；1 H NMR(CDCl3 )10.18(s,1H),8.34(d,1H),8.17(dd,1H),7.82(dd,1H),7.73－7.40(m,4H),7.35(s,1H),6.23(s,1H),5.63(q,1H),5.48(d,1H),5.17(dd,1H),4.99(brs,1H),4.91(dd,1H),4.74－4.62(m,1H),4.40(d,1H),4.17－4.08(m,1H),3.75－3.35(m,4H),3.08－2.87(m,2H),2.73－2.40(m,2H),2.30－0.81(m,18H)。
化合物60 ：MS：m/z 838.4(M＋ ＋1)。
實施例61 ：NS3/4A蛋白酶的抑制
蛋白質的表達和純化
將含有N－末端His6 －標籤－NS4A(21－32) －GSGS－NS3(3－181) 的編碼基因的質粒轉化入諾瓦金公司(Novagen)的大腸桿菌(E.coli )菌株BL21(DE3)pLysS中來過度表達蛋白質。37℃，在含有卡那黴素和氯黴素的200 mL Lauria－Bertani(LB)培養基中過夜培養轉化的BL21(DE3)pLysS單菌落。將細菌培養液轉移至迪菲科公 司(Difco)的6升含抗生素的LB培養基中，22℃振盪培育。600 nm吸光度達到0.6後，在22℃用1 mM異丙基－1－硫代－β－D－吡喃半乳糖苷(IPTG)誘導培養物5小時。然後離心(4℃，6,000×g，15分鐘)收集培養物。將細胞沉澱重懸在150 mL緩衝液A(50 mM HEPES，pH 7.4，0.3 M NaCl，0.1%(w/v)CHAPS，10 mM咪唑，10%(v/v)甘油)中。使混合物流過在30 psi操作的微流化儀(Microfluidizer)四次使之分散，然後離心(4℃，58,250 ×g，30分鐘)除去細胞碎片。在有10 mM咪唑存在下，用法瑪西亞公司(Pharmacia)的gradiFrac系統將含His6 －標籤的蛋白的細胞裂解液以3 mL/分鐘加到25 mL恰根公司(Qiagen)的Ni－NTA柱上。用10個柱體積的裂解緩衝液洗滌柱。用8個柱體積的補加了300 mM咪唑的緩衝液A洗脫結合的NS4A(21－32) －GSGS－NS3(3－181) 。通過用緩衝液B(50 mM HEPES，pH 7.4，0.1%(w/v)CHAPS，10%(v/v)甘油，5 mM二硫蘇糖醇(DTT)和1M NaCl)平衡的Q－瓊脂糖柱進一步純化合並的諸組分。收集含NS4A(21－32) －GSGS－N53(3－181) 的洗脫液，利用聚丙烯醯胺葡聚糖(sephacryl)－75柱(16×100 cm，法瑪西亞公司)以流速0.5 mL/分鐘通過尺寸排阻層析進一步純化，該柱用緩衝液C(50 mM HEPES，pH 7.4，0.1%(w/v)CHAPS，5 mM DTT，10%(v/v)甘油)預平衡。冷凍純化的蛋白質，保存於－80℃待用。
HPLC微孔試驗
製備含50 mM Tris，pH 7.4，100 mM NaCl，20%甘油，0.012% CHAPS，10 mM DTT，5 μM底物 Ac－Asp－Glu－Asp(EDANS)－Glu－Glu－Abu－Ψ－[COOAla]－Ser－Lys(DABCYL)－NH2 (RET S1，ANASPEC)和10 μM測試化合物的溶液。將80 μL該溶液加入96－孔板的各孔中。加入20 μL緩衝液配製的10 nM NS3/4A蛋白酶開始反應，所述緩衝液含有50 mM Tris緩衝液，pH 7.4，100 mM NaCl，20%甘油和0.012% CHAPS。NS3/4A蛋白酶的終濃度是2 nM，低於底物RET S1的Km。
30℃培育試驗溶液30分鐘。然後加入100 μL 1%TFA終止反應。將200 μL等份試樣轉移至安捷侖公司(Agilent)的96－孔板的各孔中。
採用下述的反相HPLC分析反應產物。HPLC系統包括：Agilent 1100，脫氣器G1379A，雙泵G1312A，自動進樣器G1367A，柱恒溫室G1316A，二極體陣列檢測器G1315B，柱：Agilent，ZORBAX Eclipse XDB－C18，4.6 mm，5 μm，P/N 993967－902，柱恒溫器：室溫，注射體積：100 μL，溶劑A＝HPLC級水＋0.09% TFA，溶劑B＝HPLC級乙腈＋0.09% TFA。HPLC運行總時間為7.6分鐘，其中4分鐘內的線性梯度為25－50%溶劑B，然後以50%溶劑B運行30秒，最後30秒的梯度為50－25%溶劑B。用25%溶劑B再平衡柱2.6分鐘，然後注射下一樣品。根據HPLC結果計算各測試化合物的IC50 值(50%的NS3/4A活性受到抑制時的濃度)。
在上述抑制試驗中測試了化合物1－60。結果顯示54種化合物表現出IC50 值低於20 nM，而4種化合物表現出IC50 值範圍是20－100 nM。
實施例62 ：HCV複製子細胞試驗方案
在含10%胎牛血清(FBS)、1.0 mg/ml G418和適當添加物的DMEM(培養基A)中培養含HCV複製子的細胞。
在第1天，用胰蛋白酶/EDTA混合物處理複製子細胞單層，獲取細胞，並用培養基A稀釋至終濃度48,000細胞/ml。將該溶液(1 ml)加入24－孔組織培養平板的各孔，37℃，5% CO2 氣氛下，在組織培育箱中培養過夜。
在第2天，用含10% FBS和適當添加物的DMEM(培養基B)連續稀釋測試化合物(100% DMSO配製)。在全部系列稀釋中，DMSO的終濃度維持在0.2%。
除去複製子細胞單層上的培養基，然後加入含各種濃度化合物的培養基B。將不含任何化合物的培養基B加入其他孔作為無化合物的對照。
37℃，5% CO2 氣氛下，在組織培育箱中將細胞與化合物或0.2% DMSO在培養基B中溫育72小時。然後，除去培養基，用PBS洗滌複製子細胞單層一次。將Rneasy試劑盒的RNA提取試劑或TRIZOL試劑立即加入細胞以避免RNA降解。按照生產商的使用說明書的改進方法提取總RNA以改善提取效率和一致性。最後，洗脫包含HCV複製子RNA的細胞總RNA，保存在－80℃以待進一步加工。
用兩套特異性引物實施TaqMan即時RT－PCR定量測定試驗：一套引物用於HCV，另一套用於ACTB(β－肌動蛋白)。 將總RNA加入PCR反應，從而在同一PCR孔中同時定量測定HCV和ACTB RNA。根據各孔中ACTB RNA的水準對實驗失敗作標記並捨棄。根據同一PCR板中獲得的標準曲線計算各孔中的HCV RNA水準。將DMSO或無化合物對照作為0%抑制來計算化合物處理所致的HCV RNA水準的抑制百分比。根據任何給定化合物的滴定曲線計算EC50(HCV RNA水準達到50%抑制時的濃度)。
採用HCV複製子細胞試驗測試了化合物1－60。結果顯示52種化合物表現出EC50 值低於20 nM，而3種化合物表現出EC50 值範圍是20－100 nM。
其他實施方式
說明書中所揭示的所有特徵可以以任意的組合方式結合。該說明書中所揭示的各種特徵可以通過提供相同、等價或類似目的的特徵代替。因此，除非另外說明，所揭示的各種特徵僅僅是一系列等價或類似特徵中的的一個例子。
通過以上說明，本領域技術人員可以很容易地確定本發明的主要特徵，同時可以在不背離本發明的精神和範圍的前提下，對本發明進行各種改變和改良，以使其適用于各種應用和條件。因此，其他的實施方式也在所附請求項書的範圍之內。

Claims (16)

  1. 一種式(I)的化合物， 其中R1 和R2 各自獨立地為H，C1-6 烷基，C3-10 環烷基，C1-10 雜環烷基，芳基或雜芳基；U是-O-，-NH-，-NH(CO)-，-NHSO-或-NHSO2 -；W是-(CH2 )m -，-NH(CH2 )n -，-(CH2 )n NH-，-O(CH2 )n -，-(CH2 )n O-，-S(CH2 )n -，-(CH2 )n S-，-SO-，-SO(CH2 )n -，-(CH2 )n SO-，-SO2 (CH2 )n -或-(CH2 )n SO2 -，m是1，2或3，n是0，1或2；X是-O-；Y是或，其中V和T各自獨立地是-CH-或-N-；R是H，鹵素，硝基，氰基，氨基，C1-6 烷基，C1-6 烷氧基，C2-6 烯基，C2-6 炔基，C3-10 環烷基，C1-10 雜環烷基，芳基或雜芳基；A1 是C4-10 環烷基，C1-10 雜環烷基或雜芳基；A2 是C4-10 環烷基，C1-10 雜環烷 基，芳基或雜芳基，A1 和A2 各自可被以下基團取代：鹵素，硝基，氰基，氨基，C1-6 烷基，C1-6 烷氧基，C2-6 烯基，C2-6 炔基，芳基或雜芳基；或者可與另外的C3-10 環烷基，C1-10 雜環烷基，芳基或雜芳基稠合，這些另外的基團各自可被以下基團取代：鹵素，硝基，氰基，C1-6 烷基，C1-6 烷氧基，C2-6 烯基，C2-6 炔基，C3-10 環烷基，C1-10 雜環烷基，芳基或雜芳基；和Z是-C(O)，-OC(O)-，-NR'C(O)-，-OC(S)-，-NR'-C(S)-或-OC(NH)-；其中R'是H，C1-6 烷基，C3-10 環烷基，C1-10 雜環烷基，芳基或雜芳基。
  2. 如請求項1所述的化合物，其中W是-CH2 CH2 -，-OCH2 -，-SCH2 -或-SOCH2 -。
  3. 如請求項2所述的化合物，其中Y是 ，，或，其中Ri ，Rii ，Riii ，Riv ，Rv ，Rvi ，Rvii 和Rviii 各自獨立地是H，鹵素，硝基，氰基，氨基，C1-6 烷基，C1-6 烷氧基，氨基，C2-6 烯基，C2-6 炔基，C3-10 環烷基，C1-10 雜環烷基，芳基或雜芳基；T如請求項1所定義。
  4. 如請求項3所述的化合物，其中Z是-OC(O)-。
  5. 如請求項4所述的化合物，其中U是-NHSO2 -。
  6. 如請求項5所述的化合物，其中R1 是環丙基。
  7. 如請求項6所述的化合物，其中R2 是C1-5 烷基或C3-8 環烷基。
  8. 如請求項1所述的化合物，其中Y是 ，，或，其中Ri ，Rii ，Riii ，Riv ，Rv ，Rvi ，Rvii 和Rviii 各自如請求項3所定義，T如請求項1所定義。
  9. 如請求項8所述的化合物，其中Y是，其中Ri ，Rii ，Riii ，Riv ，Rv ，Rvi ，Rvii 和Rviii 各自如請求項3所定義。
  10. 如請求項1所述的化合物，其中Z是-OC(O)-，U是-NHSO2 -，R1 是環丙基，R2 是C1-5 烷基或C3-8 環烷基。
  11. 如請求項1所述的化合物，其中所述化合物具有以下所示的立體化學特徵：
  12. 如請求項1所述的化合物，其中所述化合物是下列化合物中的一種：
  13. 一種藥學組合物，包含請求項1中的結構式所示的抗病毒劑，以及藥學上可接受的載體。
  14. 如請求項13所述的藥學組合物，該組合物還包含免疫調節劑，另一種抗病毒劑或者NS5B聚合酶、NS5A、NS4B或p7的抑制劑。
  15. 一種如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受鹽類的用途，該用途係用於製備治療丙型肝炎病毒(hepatitis C virus)感染的藥物。
  16. 如請求項15所述的用途，其中該化合物為請求項12所述之一化合物。
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