CN102020698B - 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂。具体地，本发明提供了在以下说明书中所示的大环化合物。这些化合物可以用于治疗丙型肝炎病毒感染。

Description

丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)是一种(+)有义的单链RNA病毒((+)-sensesingle-stranded RNA)，也是主要引起非甲型、非乙型肝炎的致病因子。HCV感染是威胁人类健康的问题。例如参见WO 05/007681；WO 89/04669；EP 381216；Alberti等人的J.Hepatology，31(增刊1)，17-24(1999)；Alter，J.Hepatology，31(增刊1)，88-91(1999)；以及Lavanchy，J.Viral肝炎，6，35-47(1999)。
由HCV感染引起的肝炎因为病毒快速突变和避开固有的免疫反应而很难治疗。目前仅有的抗-HCV治疗剂是干扰素-α，干扰素-α/病毒唑组合，以及PEG化的(pegylated)干扰素-α。但是，发现干扰素-α或干扰素-α/病毒唑组合的持续响应率＜50％，而且病人会很大程度地受到这些治疗剂的副反应影响。例如参见Walker，DDT，4，518-529(1999)；Weiland，FEMS Microbial.Rev.，14，279-288(1994)；以及WO 02/18369。因此，人们仍然需要开发更有效、更易接受的抗HCV药物。
病毒复制所需的HCV蛋白酶包含约3000个氨基酸。它包括核壳体蛋白(C)、包膜蛋白(E1和E2)、以及一些非结构蛋白(NS2，NS3，NS4a，NS5a和NS5b)。
NS3蛋白具有丝氨酸蛋白酶活性，被认为是病毒复制和感染所必需。这一点通过黄热病毒NS3蛋白酶的变异降低病毒感染性、以及HCV NS3蛋白酶活性位点的变异完全抑制了黑猩猩模型中的HCV感染这些现象得以证明。例如参见Chamber等人的Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87，8898-8902(1990)以及Rice等人的J.Virol.74(4)2046-51(2000)。另外，发现所述HCV NS3蛋白酶能够在NS3/NS4a，NS4a/NS4b，NS4b/NS5a，NS5a/NS5b连接点促进蛋白质水解。因此认为HCV NS3丝氨酸蛋白酶对于病毒复制过程中四种病毒蛋白质的产生有关。例如参见US 2003/0207861。因此，所述HCV NS3蛋白酶是用来治疗HCV感染的一个吸引人的靶标。可能的NS3 HCV蛋白酶抑制剂可以在以下文献中找到：WO 02/18369，WO 00/09558，WO 00/09543，WO 99/64442，WO 99/07733，WO 99/07734，WO 99/50230，WO 98/46630，WO 98/17679，WO 97/433 10，US5,990,276，Dunsdon等人的，Biorg.Med.Chem.Lett.10，1571-1579(2000)；Llinas-Brunet等人的Biorg.Med.Chem.Lett.10，2267-2270(2000)；以及S.LaPlante等人的Biorg.Med.Chem.Lett.10，2271-2274(2000)。
发明内容
本发明是基于以下出人意料的发现，即某些大环化合物能够阻断NS3-4A蛋白酶活性，降低HCV RNA水平，抑制对其他抑制剂耐受的HCV蛋白酶突变体，并且在血循环中的半衰期延长。
在一个方面，本发明涉及下面式(I)的化合物：
Figure G2009101750112D00021
式(I)
其中，R1是-H、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基、杂芳基、-Z-R或-NH-Z-R；其中R是H，或者是选自以下的部分：C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基和杂芳基，它们各自任选被以下取代基单取代、二取代或三取代：卤素、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基或杂芳基；Z是-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)C(O)O-、-C(O)C(O)NH-、-C(O)NR’-、-OC(S)-、-C(S)NR’-或-C(NH)O-，R’是H、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基或杂芳基；R2是H，或者是选自以下的部分：C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基和杂芳基，它们各自任选被以下取代基单取代、二取代或三取代：卤素、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基或杂芳基；A是N或CH；U是-O-、-NH-、-NH(CO)-、-NHS(O)-或-NHSO2-；W是-(CH2)m-、-NH(CH2)n-、-(CH2)nNH-、-O(CH2)n-、-(CH2)nO-、-S(CH2)n-、-(CH2)nS-、-S(O)-、-SO(CH2)n-、-(CH2)nS(O)-、-SO2(CH2)n-或-(CH2)nSO2-，m是1，2或3，n是0，1或2；X是-O-、-S-、-NH-或-OCH2-；Y是其中，V和T各自独立地是-CH-或-N-；A1和A2各自独立地是选自以下的部分：C4-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基和杂芳基，它们各自任选被以下取代基单取代、二取代或三取代：卤素、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基或杂芳基，或者任选与C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基或杂芳基稠合；且Ri是H、卤素、硝基、氰基或氨基，或者是选自以下的部分：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基和杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选被以下取代基单取代、二取代或三取代：卤素、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基或杂芳基，C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选被以下取代基单取代、二取代或三取代：卤素、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基或杂芳基，或者任选与C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基或杂芳基稠合；是单键或双键。
变量U，W，X和Z指定的基团是二价基团。上面所示的各基团的取向与变量在该结构式中所示的取向相同。以变量U指定-NHSO-基团为例，如该结构式所示，是插在C＝O和R2之间。该-NHS(O)-基团的N原子与C＝O相连，S原子与R2相连。另一个例子是变量Z指定的-C(O)O-插在NH和R之间(即，-NH-Z-R)。-C(O)O-中的C原子与NH相连，O原子与R相连。
参见式(I)，化合物的亚组特征为，R1是-NH-Z-R，其中，Z是-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)C(O)O-或-C(O)C(O)NH-；R2是
Figure G2009101750112D00032
X是O；A是CH；W是-CH2CH2-、-OCH2-、-SCH2-或-SOCH2-；U是-NHSO2-；
Figure G2009101750112D00033
是双键；或者Y是
Figure G2009101750112D00034
其中的T是CH或N；Ri是任选被卤素、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基或噻唑基(thioazolyl)；Rii，Riii，Riv，和Rv各自独立地是H、卤素、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基，或者是选自以下的部分：C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基和杂芳基，它们各自任选被以下取代基单取代、二取代或三取代：卤素、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基或杂芳基，或者任选与C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基或杂芳基稠合。R1的例子是-NH-C(O)O-t-Bu、-NH-C(O)O-环戊基和-NH-C(O)-呋喃基。
该化合物的另一个亚组特征如下，Y是
其中，Ri，Rii，Riii，Riv，Rv和Rvi各自独立地是H、卤素、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基或杂芳基，环烷基，杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选被以下取代基单取代、二取代或三取代：卤素、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基或杂芳基；并任选与C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基或杂芳基稠合。
在上面的化合物中，Ri可以是例如以下：
Figure G2009101750112D00051
其中，n为1或2。
本发明化合物还具有的特征是，
Figure G2009101750112D00052
是单键，R2是
Figure G2009101750112D00053
或R1是-H、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基或杂芳基，或-Z-R。
术语“烷基”表示饱和的直链或支链烃基部分，如-CH3或-CH(CH3)2。术语“烷氧基”表示-O-(C1-6烷基)基团。术语“烯基”表示包含至少一个双键的直链或支链烃基部分，例如-CH＝CH-CH3。术语“炔基”表示包含至少一个三键的直链或支链烃基部分，例如-C≡C-CH3。术语“环烷基”表示饱和环状烃基部分，例如环己基。术语“环烯基”表示包含至少一个双键的非芳族的环状烃基部分。术语“杂环烷基”表示具有至少一个环杂原子(如N，O或S)的饱和环状部分，例如4-四氢吡喃基。术语“杂环烯基”表示具有至少一个环杂原子(如N，O或S)和至少一个环双键的非芳族的环状部分，例如吡喃基。术语“芳基”表示具有一个或多个芳族环的烃基部分。芳基部分的例子包括：苯基(Ph)、亚苯基、萘基、亚萘基、芘基、蒽基和菲基。术语“杂芳基”表示包含一个或多个具有至少一个杂原子(例如N，O或S)的芳环的部分。杂芳基部分的例子包括呋喃基、亚呋喃基、芴基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基和吲哚基。术语“氨基”表示-NH2、-NH-(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2的基团。
除非另外特别指出，本文所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基包括取代的和未取代的部分。环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基上可能的取代基包括但不限于：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、C1-C10烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、氨基、C1-C10烷基氨基、C1-C20二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、C1-C10烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、C1-C10烷基亚氨基、芳基亚氨基、C1-C10烷基磺基亚氨基、芳基磺基亚氨基、羟基、卤素、硫代、C1-C10烷硫基、芳硫基、C1-C10烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基氨基、氨基酰基、氨基硫代酰基、脒基、胍基、脲基、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、酰基、硫代酰基、酰氧基、羧基和羧酸酯基。另一方面，烷基，烯基或炔基上的取代基包括上述所有取代基，但是C1-C10烷基除外。环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基还可以相互稠合。
下面列出了本发明的281种示例性的化合物。
Figure G2009101750112D00061
Figure G2009101750112D00081
Figure G2009101750112D00101
Figure G2009101750112D00111
Figure G2009101750112D00131
Figure G2009101750112D00141
Figure G2009101750112D00151
Figure G2009101750112D00171
Figure G2009101750112D00181
Figure G2009101750112D00211
另一方面，本发明涉及一种治疗HCV感染的方法，该方法包括给予需要的病人有效量的上面式(I)的化合物。
或者，该方法包括给予需要的对象一种包含有效量的式(I)的化合物的药物组合物。
在另一优选例中，所述组合物一天给予对象一次。
在另一优选例中，所述组合物通过口服给予。
在另一优选例中，所述化合物是化合物1-281中的一种化合物。
另一方面，本发明涉及上面式(I)的化合物的用途，它被用于制备治疗丙型肝炎病毒感染的药物组合物。
在另一优选例中，所述组合物一天给予对象一次。
在另一优选例中，所述组合物通过口服给予，或制成口服剂型。
在另一优选例中，所述化合物是化合物1-281中的一种化合物。
又一方面，本发明涉及一种用来治疗HCV感染的药物组合物。该组合物包含有效量的至少一种式(I)的化合物和药学上可接受的载体。可以包含HCV生命周期中除HCV NS3蛋白酶以外的靶标的抑制剂，如NS5B聚合酶，NS5A，NS4B或p7。
这类抑制剂的例子包括但不限于：N-[3-(1-环丁基甲基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-1，1-二氧代-1，4-二氢-116-苯并[1，2，4]噻二嗪-7-基]-甲磺酰胺(WO04041818)，反-1，2-二-4-[(苯基乙酰基-吡咯烷-2-(S)-羰基)氨基]-苯基乙烯(WO0401413)和1-氨基金刚烷(Amentadine，Griffin，2004，J.Gen.Virol.85：p451)。药物组合物还可包含免疫调节剂或第二抗病毒剂。免疫调节剂指能介导免疫应答的活性试剂。免疫调节剂的例子包括但不限于，Nov-205(诺瓦勒斯治疗剂公司(Novelos Therapeutics Inc.)，WO02076490)和IMO-2125(伊达拉药物公司(Idera Pharmaceuticals Inc.)，WO05001055)。抗病毒剂指能杀灭病毒或抑制病毒复制的活性试剂。抗病毒剂的例子包括但不限于：病毒唑、利巴米定(ribamidin)、干扰素-α，Peg化干扰素以及HCV蛋白酶抑制剂，例如2-(2-{2-环己基-2-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙酰基氨基}-3，3-二甲基-丁酰基)-八氢-环戊[c]吡咯-1-羧酸(1-环丙基氨基草酰基-丁基)-酰胺(Telaprevir，顶尖药物公司(Vertex Pharmaceuticals Inc.)，WO02018369)，3-[2-(3-叔丁基-脲基)-3，3-二甲基-丁酰基]-6，6-二甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-羧酸(2-氨基甲酰基-1-环丁基甲基-2-氧代-乙基)-酰胺(Boceprevir，先灵堡研究机构(Schering-Plough Research Institute)，WO03062265)和4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸14-叔丁氧基羰基氨基-4-环丙磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-18-基酯(ITMN-191，InterMune Inc.，US2005/0267018)。
该组合物在治疗HCV感染或者制造用于该治疗的药物中的应用也属于本发明范围之内。
下面对本发明的一个或多个实施方式进行了详细描述。由说明书和权利要求书可以显而易见地看出本发明的其它特征、目标和优点。
具体实施方式
本发明的化合物可以通过本领域众所周知的方法由可商购的原料制备。例如，可以通过下面的历程1所示的路径合成本发明的化合物：
历程1
如历程1所示，多环化合物(i)首先与N-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(ii)偶联，然后进行甲基化，形成中间体(iii)。中间体(iii)进行去保护反应，除去N-丁氧基羰基，形成N-游离化合物(iv)，其与羧酸(v)偶联，形成中间体(vi)。通过水解中间体(vi)，得到酸(vii)，该酸与胺化合物(viii)偶联，制得具有两个烯基端基的吡咯烷化合物(ix)。中间体(ix)在格拉布催化剂存在下进行烯烃置换反应，获得所需的大环化合物(x)。大环类似物(xi)的双键可以在Pd-C存在下进一步氢化，获得饱和-大环化合物(xi)。
以下历程2和3显示两种本发明化合物的备选合成路线。
历程2
Figure G2009101750112D00241
历程3
Figure G2009101750112D00242
上述方法还包括在历程1-3中具体描述的步骤之前或之后进行的步骤，以添加或去除合适的保护基团，最终能够合成所需的化合物。此外，不同合成步骤可以以备选的顺序或次序进行，以获得所需的化合物。用于合成式(I)可应用的化合物的合成化学转化和保护基团方法(保护和去保护)是本领域已知的，包括例如以下文献所述的那些：R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations(综合有机转化)，VCH出版社(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，第二版，约翰威力和萨孙出版社(John Wiley and Sons)(1991)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis(有机合成中的费氏和费氏试剂)，约翰威力和萨孙出版社(1994)；以及L.Paquette著的Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis(用于有机合成的试剂全书)，约翰威力和萨孙出版社(1995)，以及其随后的版本。
下面实施例1-281详细描述了化合物1-281的实际制备方式。
本文所述的化合物包含非芳族的双键和不对称中心。因此，所述化合物可以是多种外消旋体和外消旋混合物，简单对映体，单独非对映体，非对映体混合物，互变异构体，以及顺-异构体或反-异构体形式。可以预期所有这些异构体形式。例如，上面所示结构式(I)的化合物可以具有以下立体化学构型(II)：
Figure G2009101750112D00251
上述化合物包括化合物本身，如果适用，包括其盐，前药和溶剂化物。例如盐可由阴离子和结构式(I)的化合物上的正电荷基团(如氨基)形成。合适的阴离子包括：氯离子、溴离子、硫酸根离子、硝酸根离子、磷酸根离子、柠檬酸根离子、甲磺酸根离子、三氟乙酸根离子、乙酸根离子、苹果酸根离子、甲苯磺酸根离子、酒石酸根离子、富马酸根离子、谷氨酸根离子、葡糖醛酸根离子、乳酸根离子、戊二酸根离子和马来酸根离子。类似地，盐也可以由阳离子和结构式(I)的化合物上的负电荷基团(如羧酸根)形成。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子，如四甲基铵离子。结构式(I)的化合物还包括含季氮原子的那些盐。前药的例子包括酯类和其他药学上可接受的衍生物，这些前药在给予病人后能够提供结构式(I)的活性化合物。溶剂化物指在结构式(I)的活性化合物和药学上可接受的溶剂之间形成的配合物。药学上可接受的溶剂的例子包括水，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，乙酸和乙醇胺。
本发明范围之内的一种治疗HCV感染的方法是通过给予病人有效量的一种或多种结构式(I)的化合物。术语“治疗的”或“治疗”表示给予感染了HCV、表现出感染HCV的症状、或者易受HCV感染的对象所述化合物，以获得治疗效果，例如治愈、缓解、改变、影响、改善或防止HCV感染、感染HCV的症状、或者易受HCV感染的倾向。术语“有效量”表示使得被治疗的对象获得治疗效果所需的本发明活性化合物的量。本领域技术人员应当认识到，有效剂量可根据所治疗的疾病种类、给药途径、所用赋形剂、以及可能并行采用的其它治疗而改变。
本发明的化合物可以以有效水平长时间保留在血循环中。因此，这些化合物可以每天一次给予有效量以提供治疗效果。
为了实施本发明的方法，包含一种或多种本发明化合物的组合物可以胃肠外给药、口服给药、鼻内给药、直肠给药、局部给药或含服。术语“胃肠外”表示皮下注射，皮内注射，静脉注射，肌内注射，关节内注射，动脉内注射，滑膜内注射，胸骨内注射，鞘内注射，伤口注射或颅内注射，以及任何合适的注射技术。
无菌可注射组合物可以是位于无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂为甘露醇，水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常使用非挥发性油作为溶剂或悬浮介质(例如合成的单甘油酯或二甘油酯)。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物可用来制备可注射制剂，例如可使用药学上可接受的天然油类，例如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧基乙烯化形式。这些油溶液或悬浮液还可包含长链醇稀释剂或悬浮剂，羧甲基纤维素或类似的分散剂。其它常用的表面活性剂，例如吐温(Tween)或司盘(Span)或通常用于生产药学上可接受的固体、液体或者其它剂型的其它类似的乳化剂或生物利用度促进剂，也可用来配制药物组合物。
用于口服给药的组合物可以是任何可以接受的口服剂型，包括胶囊、片剂、乳液和水悬浮液、分散体和溶液。对于片剂，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还可加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服给药，可用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当水悬浮液或乳液口服给药时，可以将活性成分悬浮或溶解在与乳化剂或悬浮剂合并的油相中。如果需要，可以加入某些甜味剂、香料或着色剂。
可以根据药物制剂领域众所周知的技术制备鼻喷雾剂或吸入组合物。例如，可使用苄醇或其它合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、氟代烃、和/或本领域已知的其它增溶剂或分散剂，将这样的组合物制成在盐水中的溶液。
包含一种或多种本发明的活性化合物的组合物还可以成栓剂的形式，用于直肠给药。
所述药物组合物中的载体必须是“可以接受”的，即与组合物的活性成分相容(优选能够使活性成分稳定化)，且不会对被治疗的对象造成不利影响。可以将一种或多种增溶剂作为用来递送本发明的活性化合物的药物赋形剂。其它载体的例子包括胶体氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、月桂基硫酸钠和D&C#10黄。
本发明的化合物可以与第二抗HCV试剂一起用来治疗HCV，这些第二抗HCV试剂包括例如在HCV生命周期中除HCV NS3蛋白酶以外的靶标的抑制剂、免疫调节剂和其他抗病毒试剂。本发明的化合物和第二抗HCV试剂可以同时施用给药或在不同时间给药。对于同时给药，可以将两种试剂混合形成单一药丸，或者单独制成药丸。两种试剂各自以一定的量服用，使得它们的总量为熟练技术人员认可的治疗HCV的有效量。
可以通过体外试验(参见实施例282和283)初步筛选上述本发明化合物在治疗HCV感染方面的效力，然后通过动物试验和临床试验确定。其他方法对本领域的普通技术人员而言也是显而易见的。
下面的实施例仅仅是说明性的，并不以任何方式对说明书的其它部分构成限制。我们相信，本领域的技术人员基于本文的描述，无需另外的工作便可最完整程度地利用本发明。本文引用的所有出版物的全文全部以引用的方式纳入本文作为参考。
实施例1：
合成{4-环丙磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-18-[2-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基]-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九烷-14-基}-氨基甲酸环戊酯(化合物1)
化合物I-3首先由可商购的1-叔丁氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯通过以下所示路线制备：
Figure G2009101750112D00281
向1-叔丁氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(0.34克，1.3毫摩尔)在THF(5毫升)和甲醇(5毫升)的溶液中加入LiOH(0.13克，5.3毫摩尔)水的悬浮液(1.4毫升)。室温搅拌过夜后，用10％HCl(2毫升)使反应猝灭，真空下去除溶剂。产生的固体粉末用水(10毫升)洗涤，得到化合物I-1(0.27克，90％)。MS m/z249.9(M++23)；1H NMR(CDCl3)δ10.35(brs，1H)，5.84-5.71(m，1H)，5.29(d，J＝17.4Hz，1H)，5.12(d，J＝10.2Hz，1H)，2.23-2.14(m，1H)，1.87-1.65(m，1H)，1.58-1.41(m，1H)，1.43(s，9H)。
于室温搅拌化合物I-1(0.52克，2.3毫摩尔)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲阳离子(uronium)六氟-磷酸盐甲铵(methanaminium)(HATU，1.74克，4.6毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(1.39克，11.6毫摩尔)在CH2Cl2(40毫升)中的溶液，随后在15分钟内缓慢加入环丙烷磺酰胺(0.57克，4.7毫摩尔)、二异丙基乙胺(1.81毫升，14.0毫摩尔)和1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯(1.80克，11.7毫摩尔)。于室温搅拌反应混合物过夜之后，真空下去除溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到化合物I-2(0.51克，66％)。MS m/z 353.1(M++23)；1H NMR(CDCl3)δ9.75(brs，1H)，5.64-5.51(m，1H)，5.30(d，J＝17.4H)，5.16(d，J＝10.2Hz，1H)，2.95-2.89(m，1H)，2.19-2.10(m，1H)，1.93-1.88(m，1H)，1.47(s，9H)，1.46-1.38(m，1H)，1.32-1.23(m，2H)，1.15-1.00(m，2H)。
在室温下向化合物I-2(0.50克，1.5毫摩尔)在MeOH(8毫升)中的溶液加入SOCl2(0.26克，2.2毫摩尔)。反应混合物回流1小时之后，真空除去MeOH和SOCl2。残余物用戊烷磨碎，过滤得到米白色固体中间体I-3(0.32克，91％)。MS m/z(M++1)；1H NMR(CD3COD)δ5.77-5.65(m，1H)，5.43(d，J＝17.4Hz，1H)，5.32(d，J＝10.2Hz，1H)，3.06-2.97(m，1H)，2.45(dd，J＝17.4Hz，J＝7.8，1H)，2.16(dd，J＝8.0Hz，J＝7.8Hz，1H)，1.75(dd，J＝10.1Hz，J＝7.8Hz，1H)，1.32-0.86(m，4H)。
化合物1通过以下路线制备：
于0℃搅拌3-氨基-苯并呋喃-2-羧酸酰胺(1.00克，5.7毫摩尔)和吡啶(1毫升，12.26毫摩尔)在THF(25毫升)中的溶液10分钟。向形成的溶液中缓慢加入4-三氟甲基-苯甲酰氯(1.48克，7.1毫摩尔)。然后将温度升高至室温，搅拌混合物12小时。减压下除去溶剂之后，收集形成的固体，用水洗涤，空气干燥后得到I-4(1.92克，96.0％)。MS：m/z 349.0(M++1)。
I-4(1.92克，5.5毫摩尔)和2N NaOH(13毫升)在EtOH(25毫升)的悬浮液于85℃加热12小时。冷却之后，将混合物酸化，然后除去EtOH。收集形成的固体，过滤，用水洗涤，干燥后获得I-5(1.71克，95.0％)。MS m/z 331(M++1)。
将I-5(1.71克，5.2毫摩尔)和过量磷酰氯(POCl3)的溶液回流2小时。冷却并且完全浓缩之后，混合物用二氯甲烷和10％氢氧化钠萃取。有机层用MgSO4干燥，浓缩，用CH2Cl2和正己烷结晶，得到化合物I-6(1.49克，82％)。MS m/z348.8，350.9(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ8.70(d，2H)，8.34(d，1H)，7.82-7.75(m，4H)，7.57(ddd，1H)。
0℃，向Boc-反-4-羟基-L-脯氨酸(0.53克，2.3毫摩尔)在DMSO(25毫升)的悬浮液中加入t-BuOK(0.82克，5.1毫摩尔)。使该混合物温热至室温并搅拌1小时后，与10℃缓慢加入化合物I-6(0.81克，2.3毫摩尔)。继续搅拌过夜。加入碘甲烷(1.02克，6.9毫摩尔)，室温下再搅拌反应混合物30分钟。反应混合物用10％HCl水溶液中和至pH为6-7，并用二氯甲烷进行萃取。有机层用MgSO4干燥，真空蒸发，并通过硅胶柱层析纯化，得到化合物I-7(1.12克，86％)。MS m/z 557.8(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ8.63(d，2H)，8.28(d，1H)，7.80-7.74(m，2H)，7.70(d，2H)，7.51(ddd，1H)。
室温，向化合物I-7(1.13克，2.0毫摩尔)在MeOH(20毫升)溶液中加入SOCl2(1.21克，9.8毫摩尔。将反应混合物回流1小时，除去MeOH和SOCl2。残余物用戊烷研碎。将悬浮液过滤，得到为米白色固体的化合物I-8(0.87克，95％)。MS m/z 458.1(M++1)。
室温，向HATU(1.12克，3.0毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(HOBT，0.41克，3.0毫摩尔)、I-8(0.86克，1.9毫摩尔)和2-叔丁氧基羰基氨基-壬-8-烯酸(1.21克，1.9毫摩尔)在CH2Cl2(40毫升)的溶液中加入N-甲基吗啉(NMM，1.02克，9.9毫摩尔)。搅拌过夜后，该化合物真空条件下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到化合物I-9(1.03克，73％)。MS m/z 711.3(M++1)。
室温，向化合物I-9(1.01克，1.4毫摩尔)在THF(20毫升)的溶液中加入0.5M LiOH(5.7毫升，2.9毫摩尔)。搅拌过夜后，反应混合物用10％HCl进行中和至pH＜7，并与真空进行浓缩。形成的残余物过滤并用水洗涤，得到化合物I-10(0.91克，92％)。MS：m/z 697.3(M++1)。
室温，将NMM(0.12克，1.2毫摩尔)加入到化合物I-3(0.28克，0.4毫摩尔)、HATU(0.31克，0.8毫摩尔)、HOBT(0.08克，0.6毫摩尔)和化合物I-10(0.09克，0.4毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)的溶液中。搅拌过夜后，反应混合物在真空条件下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到化合物I-11(0.10克，85％)。MS m/z 921.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.24(s，1H)，8.61(d，2H)，8.26(d，1H)，7.77(d，2H)，7.73-7.64(m，2H)，7.54-7.47(m，1H)，7.11(s，1H)，6.19(d，1H)，5.88-5.70(m，2H)，5.38-5.25(m，2H)，5.16(d，1H)，5.00-4.90(m，2H)，4.60(dd，1H)，4.88-4.34(m，2H)，4.18-4.10(m，1H)，2.98-2.89(m，1H)，2.68(dd，2H)，2.18-1.96(m，6H)，1.50-1.32(m，7H)，1.28(s，9H)，1.09-1.25(m，2H)。
室温，在N2气氛下向化合物I-11(0.10克，0.11毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)的溶液中加入霍维达-格拉布(Hoveyda-Grubbs)二代(35毫克，0.056毫摩尔)。然后，于40℃搅拌反应混合物24小时，进行易位环化(metathesiscyclization)。将反应猝灭，反应混合物通过柱层析纯化，得到化合物I-12(30毫克，31％)。MS：m/z 893.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.39(s，1H)，8.59(d，2H)，8.21(d，1H)，7.77(d，2H)，7.69-7.57(m，2H)，7.46(dd，1H)，7.20(s，1H)，6.12(s，1H)，5.69(q，1H)，5.12(d，1H)，4.97(dd，1H)，4.81-4.68(m，2H)，4.28-4.07(m，2H)，2.96-2.49(m，3H)，2.30(q，1H)，1.96-1.12(m，14H)，1.08(s，9H)，0.96-0.82(m，2H)。
室温，在N2气氛下向化合物I-12(30毫克，0.034毫摩尔)在MeOH(10毫升)的溶液中加入5％Pd-C(5毫克)。然后，在室温、压力60psi，氢气氛下搅拌反应混合物4小时。将反应混合物过滤并通过柱层析纯化，得到化合物1(16.5毫克，55％)。MS：m/z 895.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.79(s，1H)，8.57(d，2H)，8.21(d，1H)，7.75(d，2H)，7.64(m，2H)，7.46(d，1H)，7.11(s，1H)，6.11(s，1H)，5.29(d，1H)，4.72(m，2H)，4.38(m，2H)，4.12(m，1H)，3.02-2.58(m，3H)，1.98-0.86(m，29H)。
实施例2-141：化合物2-141的合成
化合物2-141各自按照与实施例1所述类似的方式制备。
化合物2：MS：m/z 883.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.51(s，1H)，8.53(d，2H)，8.16(d，1H)，7.73(d，2H)，7.62(m，2H)，7.22(m，2H)，6.07(s，1H)，5.23(d，1H)，4.77(dd，1H)，4.49(d，1H)，4.35(m，1H)，4.13(m，1H)，3.02-2.57(m，3H)，1.99-0.91(m，30H)。
化合物3：MS：m/z 823.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.38(s，1H)，8.53(d，2H)，8.16(d，1H)，7.73(d，2H)，7.61(m，2H)，7.41(m，2H)，6.13(m，2H)，5.69(q，1H)，4.98(dd，1H)，4.78(m，1H)，4.55(m，1H)，4.42(m，1H)，4.19(m，1H)，2.89(m，1H)，2.78(m，2H)，2.52(m，1H)，2.23(q，1H)，1.96-0.84(m，15H)，1.90(s，3H)。
化合物4：MS：m/z 882.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.47(s，1H)，8.64(d，1H)，8.52(m，3H)，7.70(d，2H)，7.44(dd，1H)，6.07(s，1H)，5.63(q，1H)，5.01-4.73(m，3H)，4.07-4.01(m，2H)，2.90-2.22(m，4H)，1.97-1.09(m，17H)，0.94(s，9H)，0.90-0.88(m，1H)。
化合物5：MS：m/z 840.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.42(s，1H)，8.64-8.47(m，4H)，7.80(d，2H)，7.50-7.27(m，2H)，6.15(s，1H)，5.69(q，1H)，5.23(d，1H)，5.02(dd，1H)，4.84(dd，1H)，4.53(d，1H)，4.25-4.11(m，2H)，3.32(s，3H)，2.93-2.15(m，4H)，1.92-0.83(m，16H)。
化合物6：MS：m/z 824.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.48(s，1H)，8.63(d，1H)，8.62-8.48(m，3H)，7.78(d，2H)，7.44-7.40(m，1H)，6.16-6.14(m，2H)，5.73(q，1H)，5.04(dd，1H)，4.85(dd，1H)，4.55(s，1H)，4.51(s，1H)，4.15(d，1H)，2.93-2.89(m，2H)，2.77-2.22(m，3H)，1.95-1.85(m，1H)，1.79(s，3H)，1.76-0.83(m，15H)。
化合物7：MS：m/z 839.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.39(s，1H)，8.46(d，2H)，8.15(d，1H)，7.71(d，2H)，7.62-7.37(m，3H)，7.16(s，1H)，6.08(s，1H)，5.71(q，1H)，5.25(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.75(dd，1H)，4.44(d，1H)，4.35-4.09(m，2H)，3.34(s，3H)，2.96-2.71(m，2H)，2.57(brs，1H)，2.28(q，1H)，2.08-0.87(m，16H)。
化合物8：MS：m/z 849.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.54(s，1H)，8.45(d，2H)，8.06(d，1H)，7.71(d，2H)，7.57(m，3H)，7.35(s，1H)，6.28(d，1H)，6.04(s，1H)，5.71(q，1H)，4.96(dd，1H)，4.67(dd，1H)，4.47(d，1H)，4.45(brs，1H)，4.11(m，1H)，2.92-2.45(m，4H)，2.32(q，1H)，1.96-0.84(m，20H)。
化合物9：MS：m/z 880.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.45(s，1H)，8.40(d，2H)，8.14(s，1H)，7.97(d，1H)，7.64(d，2H)，7.48-7.41(m，2H)，7.25-7.20(m，1H)，5.96(s，1H)，5.63(q，1H)，4.92-4.86(m，2H)，4.77(d，1H)，4.44(s，1H)，4.20(dd，1H)，4.03(dd，1H)，2.90-2.84(m，2H)，2.80-2.63(m，1H)，2.38-2.32(m，1H)，1.98-1.02(m，15H)，0.91(s，9H)，0.90-.086(m，1H)。
化合物10：MS：m/z 911.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.23(s，1H)，8.54(d，2H)，7.87-7.80(m，1H)，7.71(d，2H)，7.56(dd，1H)，7.33-7.20(m，1H)，6.88(s，1H)，6.13(s，1H)，5.65(q，1H)，5.07-4.94(m，2H)，4.69(dd，1H)，4.57(d，1H)，4.43-4.38(m，1H)，4.24-4.01(m，2H)，2.91-2.80(m，2H)，2.74(s，3H)，2.65-2.63(m，1H)，2.60-2.41(m，1H)，2.22(q，1H)，1.98-0.86(m，20H)。
化合物11：MS：m/z 907.3(M++1)。
化合物12：MS：m/z 923.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.42(s，1H)，8.57(d，2H)，8.06(d，1H)，7.76(d，2H)，7.51(s，1H)，7.14-6.93(m，2H)，6.13(s，1H)，5.80-5.60(m，1H)，5.31(d，1H)，4.97-4.83(m，2H)，4.79(dd，1H)，4.64-4.04(m，3H)，3.88(s，3H)，2.94-2.43(m，3H)，2.36-0.86(m，25H)。
化合物13：MS：m/z 852.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.68(s，1H)，8.38(d，2H)，7.95(d，1H)，7.72-7.58(m，3H)，7.47(d，2H)，7.24-7.19(m，1H)，6.01(s，1H)，5.69(q，1H)，4.94(dd，1H)，4.78(dd，1H)，4.70(d，1H)，4.46(d，1H)，4.22-3.98(m，2H)，2.97-2.80(m，2H)，2.57(s，6H)，2.67-2.41(m，1H)，2.23(q，1H)，1.85-0.84(m，16H)。
化合物14：MS：m/z 766.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.30(s，1H)，8.62(m，2H)，8.24(m，1H)，7.77(d，2H)，7.67(m，2H)，7.48(m，1H)，6.90(s，1H)，6.18(s，1H)，5.72(q，1H)，4.98(dd，1H)，4.65(dd，1H)，4.24(m，1H)，4.05(m，1H)，2.92(m，1H)，2.76(m，2H)，2.58-2.28(m，4H)，1.94-1.05(m，13H)，0.97-0.86(m，2H)。
化合物15：MS：m/z 893.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.33(s，1H)，8.88(s，1H)，8.68(d，1H)，8.26(d，1H)，7.80-7.65(m，4H)，7.35-7.26(m，1H)，6.98(d，1H)，6.20(d，1H)，5.71(q，1H)，5.18(d，1H)，5.00(dd，1H)，4.77(dd，1H)，4.64(d，1H)，4.46(s，1H)，4.25(dd，1H)，4.15(dd，1H)，2.92-2.28(m，4H)，2.17-0.82(m，24H)。
化合物16：MS：m/z 877.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.40(s，1H)，8.45(d，2H)，8.04(d，1H)，7.62(d，2H)，7.58-7.50(m，2H)，7.44(s，1H)，7.35(dd，1H)，6.02(s，1H)，5.95(d，1H)，5.63(q，1H)，4.81(dd，1H)，4.70(dd，1H)，4.49(d，1H)，4.42-4.38(m，1H)，4.04(dd，1H)，2.90-2.20(m，6H)，1.96-0.83(m，23H)。
化合物17：MS：m/z 907.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.42(s，1H)，8.73(s，1H)，8.62(d，1H)，7.96(s，1H)，7.71(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.59-7.25(m，3H)，6.11(s，1H)，5.62(q，1H)，5.21(d，1H)，4.99(dd，1H)，4.79(dd，1H)，4.61(d，1H)，4.52(s，1H)，4.25-4.10(m，2H)，2.95-2.51(m，3H)，2.47(s，3H)，2.31(q，1H)，2.03-0.91(m，24H)。
化合物18：MS：m/z 767.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.38(s，1H)，8.49(d，2H)，8.15(d，1H)，7.77(d，2H)，7.64-7.58(m，2H)，7.41-7.32(m，1H)，7.29(s，1H)，6.08(s，1H)，5.78(q，1H)，5.08(dd，1H)，4.66(dd，1H)，4.42(d，1H)，4.09-4.06(m，1H)，3.85-3.62(m，4H)，2.93-2.45(m，4H)，2.04-0.87(m，13H)。
化合物19：MS：m/z 899.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.28(s，1H)，8.51(d，2H)，7.80(dd，1H)，7.70(d，2H)，7.51-7.42(m，1H)，7.37-7.23(m，1H)，6.97(s，1H)，6.06(s，1H)，5.63(q，1H)，4.96-4.85(m，2H)，4.75-4.63(m，2H)，4.09-4.02(m，2H)，2.93-2.43(m，4H)，2.21(q，1H)，1.96-0.76(m，24H)。
化合物20：MS：m/z 895.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.42(s，1H)，8.43(d，2H)，7.81(s，1H)，7.67(d，2H)，7.51(s，1H)，7.35-7.28(m，2H)，5.92(s，1H)，5.57(q，1H)，5.19(d，1H)，4.88-4.61(m，3H)，4.14-4.00(m，2H)，2.83-2.41(m，4H)，2.38(s，3H)，2.24(q，1H)，1.96-1.16(m，15H)，1.05(s，9H)，0.97-0.78(m，1H)。
化合物21：MS：m/z 923.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.33(s，1H)，8.50(d，2H)，7.67(d，2H)，7.59(s，1H)，7.41(d，1H)，7.34(s，1H)，7.16(d，1H)，6.06(s，1H)，5.64(q，1H)，5.23(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.87(dd，1H)，4.58-4.42(m，2H)，4.30-4.02(m，2H)，3.84(s，3H)，2.88-2.44(m，4H)，2.21(q，1H)，1.84-0.78(m，23H)。
化合物22：MS：m/z 752.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.76(s，1H)，8.61(d，2H)，8.25(m，1H)，7.79(d，2H)，7.67(d，2H)，7.52(m，1H)，6.70(s，1H)，6.19(s，1H)，5.69(q，1H)，5.08(m，1H)，4.65(dd，1H)，4.23(dd，1H)，4.02(m，1H)，3.05-1.98(m，7H)，1.96-0.82(m，13H)。
化合物23：MS：m/z 907.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.40(s，1H)，8.56(d，2H)，8.08(d，1H)，7.73(d，2H)，7.29(s，1H)，7.26-7.20(m，2H)，6.13(s，1H)，5.71(q，1H)，5.22(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.82-4.73(m，1H)，4.63-4.51(m，1H)，4.33-4.06(m，2H)，2.96-2.51(m，4H)，2.53(s，3H)，2.24(q，1H)，1.96-0.94(m，24H)。
化合物24：MS：m/z 916.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.37(s，1H)，8.48(d，2H)，8.08(s，1H)，7.68(d，2H)，7.50-7.37(m，3H)，6.01(s，1H)，5.59(q，1H)，5.13(d，1H)，4.83(dd，1H)，4.74-4.63(m，2H)，4.15(dd，1H)，4.05(d，1H)，2.94-2.41(m，4H)，2.21(q，1H)，1.89-1.14(m，14H)，1.03(s，9H)，0.96-0.85(m，1H)。
化合物25：MS：m/z 923.3(M++1)。
化合物26：MS：m/z 923.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ1035(s，1H)，8.50(d，2H)，7.69(d，2H)，7.52(dd，1H)，7.40(s，1H)，7.12(d，1H)，6.75(d，1H)，6.05(s，1H)，5.63(q，1H)，5.27(d，1H)，4.97-4.83(m，1H)，4.75(dd，1H)，4.42(brs，1H)，4.28-4.08(m，2H)，4.08(s，3H)，2.91-2.38(m，4H)，2.23(q，1H)，1.96-0.82(m，24H)。
化合物27：MS：m/z 894.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.38(s，1H)，8.47(d，2H)，8.08(d，1H)，7.62(d，2H)，7.58-7.54(m，2H)，7.40-7.33(m，1H)，7.31(s，1H)，6.07(s，1H)，5.63(q，1H)，4.95(dd，1H)，4.83(d，1H)，4.87(dd，1H)，4.58(d，1H)，4.31-4.19(m，1H)，4.09(dd，1H)，3.40-3.32(m，4H)，3.01-2.41(m，8H)，2.19(q，1H)，1.92-0.83(m，15H)。
化合物28：MS：m/z 878.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.56(s，1H)，8.41(d，2H)，8.02(d，1H)，7.74(s，1H)，7.68(d，2H)，7.53-7.47(m，2H)，7.35-7.32(m，1H)，6.01(s，1H)，5.62(q，1H)，4.90(dd，1H)，4.78(dd，1H)，4.59-4.43(m，2H)，4.35-4.25(m，1H)，4.05(dd，1H)，3.61-3.49(m，1H)，3.01-2.45(m，8H)，2.21(q，1H)，1.85-0.83(m，18H)。
化合物29：MS：m/z 909.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.27(s，1H)，8.53(d，2H)，8.16(d，1H)，7.67(d，2H)，7.64-7.43(m，4H)，6.03(s，1H)，5.61(q，1H)，5.22-5.19(m，1H)，4.87(dd，1H)，4.66(dd，1H)，4.57(d，1H)，4.19-4.01(m，3H)，3.71-3.42(m，4H)，3.19-2.97(m，2H)，2.91-2.43(m，4H)，2.20(q，1H)，1.95-0.81(m，17H)。
化合物30：MS：m/z 906.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.18(s，1H)，8.62(d，2H)，8.25(d，1H)，7.78(d，2H)，7.70-7.61(m，2H)，7.55-7.46(m，1H)，7.01(1H)，6.18(1H)，5.71(q，1H)，5.12(d，1H)，5.02(dd，1H)，4.77(dd，1H)，4.64(d，1H)，4.53-4.43(1H)，4.31-4.18(m，2H)，，2.83-2.44(m，3H)，2.28(q，1H)，1.95-1.22(m，23H)，0.83(s，3H)。
化合物31：MS：m/z 907.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.39(s，1H)，8.57(d，2H)，8.05(d，1H)，7.77(d，2H)，7.42-7.26(m，3H)，6.15(s，1H)，5.69(q，1H)，5.29(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.78(dd，1H)，4.63-4.56(m，1H)，4.40-4.13(m，3H)，2.91-2.64(m，3H)，2.62(s，3H)，2.56-2.22(m，2H)，1.89-0.96(m，23H)。
化合物32：MS：m/z 895.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.45(s，1H)，8.60(d，2H)，8.22(d，1H)，7.55(d，2H)，7.67-7.60(m，2H)，7.45(dd，1H)，7.20(s，1H)，6.12(s，1H)，5.65(q，1H)，5.13(d，1H)，4.97(dd，1H)，4.81-4.71(m，2H)，4.14-4.10(m，2H)，2.82-2.45(m，3H)，2.27(q，1H)，1.97-1.21(m，14H)，1.08(s，9H)，0.89-0.80(m，4H)。
化合物33：MS：m/z 853.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.22(s，1H)，8.58(s，1H)，8.48(d，2H)，8.08(d，1H)，7.57(d，2H)，7.53-7.44(m，2H)，7.39-7.26(m，1H)，6.05(s，1H)，5.65(q，1H)，5.21(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.82(dd，1H)，4.40(d，1H)，4.21-4.03(m，2H)，3.27(s，3H)，2.81-2.40(m，3H)，2.22(q，1H)，1.95-1.20(m，15H)，0.81(s，3H)。
化合物34：MS：m/z 923.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.17(s，1H)，8.61(d，2H)，8.25(d，1H)，7.80(d，2H)，7.65-7.50(m，2H)，7.41(dd，1H)，6.97(s，1H)，6.18(s，1H)，5.72(q，1H)，5.15(d，1H)，5.05(dd，1H)，4.77(dd，1H)，4.65(d，1H)，4.29-4.10(m，2H)，3.78-3.52(m，2H)，3.23-3.03(m，2H)，2.79-2.85(m，2H)，2.56(brs，1H)，2.27(q，1H)，1.98-1.19(m，20H)，0.88(s，3H)。
化合物35：MS：m/z 894.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.45(s，1H)，8.47(d，2H)，8.12(s，1H)，8.05(d，1H)，7.70(d，2H)，7.53-7.46(m，2H)，7.31-7.22(m，1H)，6.03(s，1H)，5.70(q，1H)，5.03-4.84(m，4H)，4.24(d，1H)，2.95-2.47(m，3H)，2.38(q，1H)，1.94-1.11(m，25H)，0.85(s，3H)。
化合物36：MS：m/z 889.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.26(s，1H)，8.47(d，2H)，8.07(d，1H)，7.65(d，2H)，7.57(s，1H)，7.55-7.42(m，2H)，7.38-7.27(m，2H)，6.82(d，1H)，6.62(d，1H)，5.63(dd，1H)，6.15(s，1H)，5.63(q，1H)，4.92(dd，1H)，4.74-4.59(m，2H)，4.42(d，1H)，4.17(dd，1H)，2.79-2.42(m，3H)，2.23(q，1H)，1.95-1.05(m，15H)，0.76(s，3H)。
化合物37：MS：m/z 837.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.16(s，1H)，8.48(d，2H)，8.11(d，1H)，7.69(d，2H)，7.58(d，2H)，7.36(dd，1H)，7.17(s，1H)，6.15(s，1H)，6.04(d，1H)，5.64(q，1H)，4.94(dd，1H)，4.67(dd，1H)，4.47(dd，1H)，4.41(d，1H)，4.12(dd，1H)，2.78-2.68(m，1H)，2.43(brs，1H)，2.22(q，1H)，1.98-1.64(m，7H)，1.53-1.11(m，12H)，0.78(s，3H)。
化合物38：MS：m/z 863.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.52(s，1H)，8.38(d，2H)，7.92(d，1H)，7.88(s，1H)，7.65(d，2H)，7.58-7.52(m，2H)，7.35-7.21(m，1H)，6.19(d，1H)，5.92(s，1H)，5.71(q，1H)，5.01(dd，1H)，4.81(dd，1H)，4.62(d，1H)，4.37(brs，1H)，4.11-4.01(m，1H)，2.98-2.87(m，1H)，2.74-2.52(m，2H)，2.33(q，1H)，1.98-1.19(m，16H)，0.88(s，3H)，0.68-0.41(m，4H)。
化合物39：MS：m/z 908.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.26(s，1H)，8.48(d，2H)，8.15(d，1H)，7.67(d，2H)，7.57-7.46(m，2H)，7.39-7.35(m，2H)，6.07(s，1H)，5.62(q，1H)，4.98-4.86(m，2H)，4.77(dd，1H)，4.58(d，1H)，4.02(dd，1H)，3.38-3.24(m，4H)，2.99-2.81(m，4H)，2.82-2.42(m，3H)，2.19(q，1H)，1.88-1.04(m，15H)，0.92-0.72(m，4H)。
化合物40：MS：m/z 866.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.51(s，1H)，8.37(d，2H)，7.91(d，1H)，7.69(s，1H)，7.61(d，2H)，7.53-7.42(m，2H)，7.23-7.14(m，1H)，6.01(s，1H)，5.67(q，1H)，4.94(dd，1H)，4.72(dd，1H)，4.61(d，1H)，4.43(d，1H)，4.30-4.02(m，2H)，2.94-2.60(m，3H)，2.57(s，6H)，2.20(q，1H)，1.80-1.15(m，15H)，0.77(s，3H)。
化合物41：MS：m/z 892.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.40(s，1H)，8.51(d，2H)，8.16(d，1H)，7.85(d，2H)，7.65(s，1H)，7.58(d，1H)，7.41-7.37(m，1H)，6.14(s，1H)，5.59(q，1H)，4.99(dd，1H)，4.80(dd，1H)，4.62(d，1H)，4.57(d，1H)，4.45-4.37(m，1H)，4.17(dd，1H)，3.75-3.65(m，2H)，3.60-3.48(m，2H)，2.80-2.45(m，3H)，2.24(q，1H)，1.89-1.41(m，20H)，0.8(s，3H)。
化合物42：MS：m/z 907.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.20(s，1H)，8.43(d，2H)，8.10(d，1H)，7.65(d，2H)，7.60-7.55(m，2H)，7.39-7.35(m，1H)，7.25(s，1H)，6.05(s，1H)，5.98(d，1H)，5.66(q，1H)，4.93(dd，1H)，4.72(dd，1H)，4.52-4.42(m，2H)，4.08(dd，1H)，3.78-3.60(m，2H)，3.21-3.11(m，2H)，3.81-2.43(br，3H)，2.19-2.05(m，2H)，1.85-1.09(m，19H)，0.77(s，3H)。
化合物43：MS：m/z 890.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.16(s，1H)，8.55(d，2H)，8.21(d，1H)，8.14(s，1H)，7.68(d，2H)，7.58-7.41(m，4H)，7.21(s，1H)，6.40(s，1H)，6.18(s，1H)，5.63(q，1H)，4.95(dd，1H)，4.78-4.62(m，2H)，4.44(d，1H)，4.16(dd，1H)，2.69-2.44(m，3H)，2.24(q，1H)，1.98-1.15(m，15H)，0.79(s，3H)。
化合物44：MS：m/z 879.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.22(s，1H)，8.59(d，2H)，8.22(d，1H)，7.76(d，2H)，7.75-7.60(m，2H)，7.48-7.42(m，1H)，7.17(s，1H)，6.20(s，1H)，6.16(d，1H)，5.71(q，1H)，5.02(dd，1H)，4.77(dd，1H)，4.60-4.52(m，2H)，4.20(dd，1H)，2.79-2.45(m，3H)，2.21(q，1H)，1.96-1.07(m，15H)，1.03(s，9H)，0.82(s，3H)。
化合物45：MS：m/z 933.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.22(s，1H)，8.56(d，2H)，8.19(d，1H)，7.88(d，2H)，7.69-7.42(m，3H)，7.19(s，1H)，6.81-6.62(m，4H)，6.11(s，1H)，5.68(q，1H)，5.00(dd，1H)，4.77(dd，1H)，4.55(d，2H)，4.41-4.12(m，2H)，2.82-2.42(m，3H)，2.28(q，1H)，2.01-1.11(m，15H)，0.83(s，1H)。
化合物46：MS：m/z 891.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.34(s，1H)，8.35(d，2H)，7.94(d，1H)，7.66(s，1H)，7.62(d，2H)，7.54-7.46(m，2H)，7.22(dd，1H)，5.93-5.84(m，2H)，5.61(q，1H)，4.92(dd，1H)，4.87(dd，1H)，4.58(d，1H)，4.41-4.36(m，1H)，4.04(dd，1H)，2.82-2.75(m，1H)，2.65-2.50(m，2H)，2.24(q，1H)，1.80-1.00(m，24H)，0.81(s，3H)。
化合物47：MS：m/z 867.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.35(s，1H)，8.54(d，2H)，8.18(d，1H)，7.86(d，1H)，7.66(d，2H)，7.61(m，2H)，7.46(m，2H)，6.13(s，1H)，5.67(q，1H)，4.94(dd，1H)，4.77(m，1H)，4.61(m，1H)，4.40(d，1H)，4.20(m，1H)，3.72(s，3H)，2.91(m，1H)，2.72-2.39(m，3H)，2.25(q，1H)，1.96-0.82(m，15H)。
化合物48：MS：m/z 908.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.28(s，1H)，8.44(d，1H)，8.23(d，1H)，7.67(m，3H)，7.52(m，1H)，7.07(s，1H)，6.04(s，1H)，5.68(q，1H)，5.12(d，1H)，4.98(dd，1H)，4.79-4.68(m，2H)，4.34(s，1H)，4.20(dd，1H)，4.00(m，1H)，2.95(s，3H)，2.93(m，1H)，2.72(m，2H)，2.52(m，1H)，2.26(q，1H)，1.94-0.82(23H)。
化合物49：MS：m/z 920.2(M++1)。
化合物50：MS：m/z 806.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.47(s，1H)，8.77-8.53(m，2H)，8.19(d，1H)，8.13(d，1H)，7.73(s，1H)，7.53-7.30(m，2H)，7.26-7.18(m，1H)，6.07(s，1H)，5.70-5.40(m，2H)，4.98-4.61(m，2H)，4.40-4.03(m，3H)，3.47(s，3H)，2.95-2.90(m，1H)，2.87-2.50(m，3H)，2.20(dd，1H)，2.10-1.86(m，3H)，1.61-1.08(m，11H)，0.96(m，1H)。
化合物51：MS：m/z 822.3，824.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.42(s，1H)，8.69-8.44(m，3H)，8.34(d，2H)，7.65(s，1H)，7.42-7.30(m，3H)，6.04(s，1H)，5.70-5.45(m，2H)，4.91-4.63(m，2H)，4.35-4.03(m，3H)，3.42(s，3H)，2.84(s，1H)，2.72-2.50(m，3H)，2.22(dd，1H)，2.19(m，3H)，1.54-0.78(m，11H)。
化合物52：MS：m/z 774.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.33(s，1H)，8.65-8.58(m，1H)，8.46(d，1H)，8.18(d，1H)，8.06(d，1H)，7.46-7.38(m，3H)，7.19-7.11(m，1H)，6.13(s，1H)，6.04(d，1H)，5.66(dd，1H)，5.27-5.08(m，1H)，5.07-4.67(m，2H)，4.52-4.39(m，2H)，4.13-4.09(m，1H)，3.62-3.60(m，1H)，2.95-2.10(m，4H)，1.98(s，3H)，1.90-0.81(m，14H)。
化合物53：MS：m/z 825.3(M++1)。
化合物54：MS：m/z 805.3，807.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.46(s，1H)，8.28-8.19(m，1H)，7.98(s，1H)，7.88-7.85(m，1H)，7.63-7.39(m，6H)，6.07(s，1H)，5.67-5.46(m，2H)，4.96-4.79(m，2H)，4.41-4.09(m，3H)，3.37(s，3H)，2.97-0.88(m，20H)。
化合物55：MS：m/z 789.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.61(s，1H)，8.49(s，1H)，8.39-8.24(m，2H)，8.05-7.94(m，2H)，7.56-7.04(m，5H)，5.90(s，1H)，5.47(br，1H)，4.93-4.69(br，2H)，4.40-4.07(m，3H)，3.46(s，1H)，3.23(s，3H)，2.91-2.07(m，11H)，1.99-1.54(m，4H)，1.32-0.81(m，5H)。
化合物56：MS：m/z 839.3，843.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.27(s，1H)，8.24(d，1H)，7.89(d，1H)，7.63(d，1H)，7.56(s，1H)，7.52-7.40(m，2H)，7.14(brs，1H)，6.08(s，1H)，5.69(q，1H)，5.30(brs，1H)，4.97(dd，1H)，4.74(dd，1H)，4.46(d，1H)，4.40-4.22(m，1H)，4.13-4.08(m，1H)，3.36(s，3H)，2.99-2.05(m，5H)，1.90-1.10(m，15H)，0.99-0.88(m，1H)。
化合物57：MS：m/z 827.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.17(s，1H)，8.42(d，2H)，7.84(d，1H)，7.49-7.41(m，4H)，7.28(m，1H)，7.13(brs，1H)，6.16(s，1H)，5.63(q，1H)，4.95(m，1H)，4.70(dd，1H)，4.63(m，1H)，4.31-4.11(m，2H)，2.97-2.70(m，3H)，2.50-1.06(m，17H)，0.91(m，1H)。
化合物58：MS：m/z 803.3(M++1)。
化合物59：MS：m/z 789.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.39(s，1H)，8.53-8.41(m，3H)，7.81(d，1H)，7.59-7.42(m，4H)，7.26(m，1H)，7.18(s，1H)，6.17(s，1H)，5.17(q，1H)，5.28(dd，1H)，4.95(dd，1H)，4.75(m，1H)，4.43(d，1H)，4.38-4.04(m，2H)，3.40(s，3H)，2.96-2.67(m，3H)，2.60-2.41(m，1H)，2.37-2.22(m，1H)，1.99-0.85(m，14H)。
化合物60：MS：m/z 773.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.33(s，1H)，8.46(d，2H)，7.88-7.84(m，1H)，7.60-7.50(m，4H)，7.35-7.17(m，1H)，6.20(s，1H)，6.08(d，1H)，5.72(q，1H)，4.98(dd，1H)，4.72(dd，1H)，4.56(m，1H)，4.41(d，1H)，4.21(m，1H)，2.94-2.90(m，1H)，2.80-2.77(m，1H)，2.55-2.52(m，1H)，2.23(q，1H)，1.98-1.90(m，1H)，1.84(s，3H)，1.80-0.80(m，16H)。
化合物61：MS：m/z 845.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.41(s，1H)，8.34(d，2H)，7.84(d，1H)，7.53-7.44(m，1H)，7.40-7.33(m，3H)，7.19(s，1H)，6.14(s，1H)，5.71(q，1H)，5.15(d，1H)，4.98(dd，1H)，4.89-4.80(m，2H)，4.25-4.19(m，2H)，2.95-2.90(m，1H)，2.88-2.42(m，3H)，2.44(s，3H)，2.29(m，1H)，1.98-1.20(m，14H)，1.11(s，9H)，1.00-0.87(1H)。
化合物62：MS：m/z 841.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.21(s，1H)，8.35(d，2H)，7.89(d，1H)，7.60-7.57(m，1H)，7.33(d，2H)，7.17(d，1H)，7.05(s，1H)，6.22(s，1H)，5.68(q，1H)，4.97(dd，1H)，4.77-4.64(m，2H)，4.33-4.17(m，2H)，2.93-2.74(m，3H)，2.44(s，3H)，2.21(m，1H)，1.95-0.91(m，17H)。
化合物63：MS：m/z 903.3；905.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.18(s，1H)，8.45(d，2H)，8.23(d，1H)，7.64(m，2H)，7.49(d，3H)，7.01(s，1H)，6.17(s，1H)，5.72(q，1H)，5.13(d，1H)，4.99(dd，1H)，4.77(dd，1H)，4.58(d，1H)，4.53(brs，1H)，4.27(m，1H)，4.14(m，1H)，2.83-2.44(m，3H)，2.27(q，1H)，1.95-1.22(m，23H)，0.83(s，3H)。
化合物64：MS：m/z 787.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.45(s，1H)，8.25(d，2H)，7.75(d，1H)，7.67(s，1H)，7.53-7.52(m，1H)，7.26(d，2H)，6.29(d，1H)，6.19(s，1H)，5.67(q，1H)，4.94(dd，1H)，4.75(dd，1H)，4.52(brs，1H)，4.42(d，1H)，4.10-4.18(m，1H)，2.89-2.50(m，3H)，2.43(s，3H)，2.35-2.20(m，1H)，1.98-1.85(m，1H)，1.82(s，3H)，1.62-0.81(m，16H)。
化合物65：MS：m/z 803.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.46(s，1H)，8.30(d，1H)，8.17(d，2H)，7.63(d，1H)，7.55(s，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.25-7.20(m，2H)，5.97(s，1H)，5.65-5.59(m，1H)，5.36(d，1H)，4.91-4.87(m，1H)，4.73(dd，1H)，4.37-4.05(m，3H)，3.30(s，3H)，2.84-2.47(m，3H)，2.38(s，3H)，2.40-2.16(m，1H)，1.90-0.87(m，16H)。
化合物66：MS：m/z 871.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.42(s，1H)，8.19-8.02(m，2H)，7.93(s，1H)，7.67(s，1H)，7.47-7.26(m，3H)，6.05(s，1H)，5.62(q，1H)，5.34(d，1H)，4.96-4.42(m，4H)，4.36-4.10(m，2H)，2.95-2.90(m，1H)，2.77(s，3H)，2.76-2.48(m，3H)，2.35(s，3H)，2.30-0.87(m，24H)。
化合物67：MS：m/z 875.3(M++1)。
化合物68：TG-2379：MS：m/z 871.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.33(s，1H)，8.34(d，2H)，7.85(d，1H)，7.73(s，1H)，7.54-7.46(m，1H)，7.38-7.22(m，3H)，6.12(s，1H)，5.65(q，1H)，5.35(d，1H)，4.93(dd，1H)，4.78(dd，1H)，4.62-4.50(m，2H)，4.32-4.08(m，2H)，2.81-2.42(m，3H)，2.40(s，3H)，2.26(q，1H)，1.93-1.11(m，23H)，0.80(s，3H)。
化合物69：MS：m/z 861.3(M++1)。
化合物70：MS：m/z 857.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.23(s，1H)，8.09(s，H)，8.05(s，1H)，7.96(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.47-7.19(m，3H)，7.06(d，1H)，6.21(s，1H)，5.69(q，1H)，4.95(dd，1H)，4.81-4.60(m，2H)，4.35-4.17(m，2H)，3.94(s，3H)，2.92-2.41(m，3H)，2.23(q，1H)，1.92-0.82(m，17H)。
化合物71：MS：m/z 819.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.36(s，1H)，8.01-7.81(m，3H)，7.71(d，1H)，7.34-7.22(m，3H)，6.96(d，1H)，6.01(s，1H)，5.61(q，1H)，5.27(dd，1H)，4.90(dd，1H)，4.69(dd，1H)，4.38(d，1H)，4.22-4.03(m，2H)，3.87(s，3H)，3.28(s，3H)，2.86-2.42(m，3H)，2.20(q，1H)，1.97-0.88(m，16H)。
化合物72：MS：m/z 861.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.38(s，1H)，8.10-7.98(m，2H)，7.86(d，1H)，7.54-7.22(m，3H)，7.20(s，1H)，7.06(d，1H)，6.10(s，1H)，5.70(q，1H)，5.29(d，1H)，4.97(dd，1H)，4.79-4.67(m，2H)，4.18-4.04(m，2H)，3.94(s，3H)，2.95-2.57(m，3H)，2.28(q，1H)，1.91-0.87(m，25H)。
化合物73：MS：m/z 803.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.37(s，1H)，8.12-8.96(m，2H)，7.85(d，1H)，7.56-7.26(m，4H)，7.05(d，1H)，6.19-6.15(m，2H)，5.71(q，1H)，4.96(dd，1H)，4.74(s，1H)，4.53-4.42(m，2H)，4.19(d，1H)，3.93(s，3H)，2.91-2.20(m，4H)，2.10-0.82(m，19H)。
化合物74：MS：m/z 861.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.42(s，1H)，8.39(d，2H)，7.81(d，1H)，7.50-7.26(m，3H)，7.00(d，2H)，6.05(s，1H)，5.65(q，1H)，5.21(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.84(dd，1H)，4.68(d，1H)，4.21-4.07(m，2H)，3.90(s，3H)，2.90-2.45(m，4H)，2.22(q，1H)，1.98-1.20(m，14H)，1.13(s，9H)，0.99-0.84(m，1H)。
化合物75：MS：m/z 887.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.33(s，1H)，8.38(d，2H)，7.82(d，1H)，7.61(s，1H)，7.59-7.43(m，1H)，7.35-7.20(m，1H)，7.01(d，2H)，6.07(s，1H)，5.68(q，1H)，5.42(d，1H)，4.98(dd，1H)，4.75(dd，1H)，4.58(s，1H)，4.38-4.13(m，3H)，3.88(s，3H)，2.86(br，2H)，2.59-2.11(m，2H)，1.96-1.20(m，22H)，0.92-0.78(m，4H)。
化合物76：MS：m/z 903.3，905.3(M++1)。
化合物77：MS：m/z 887.3(M++1)。
化合物78：MS：m/z 883.4(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.19(s，1H)，8.46(d，2H)，8.25(d，1H)，7.62(m，2H)，7.46(m，1H)，7.04(d，2H)，6.96(s，1H)，6.19(s，1H)，5.73(q，1H)，5.15(d，1H)，5.02(dd，1H)，4.77(m，1H)，4.58(m，2H)，4.30(m，1H)，4.15(m，3H)，2.79(m，2H)，2.54(m，1H)，2.26(q，1H)，1.92-0.83(m，26H)，0.83(s，3H)。
化合物79：MS：m/z 869.4(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.36(s，1H)，8.44(d，2H)，8.24(d，1H)，7.60(m，2H)，7.44(m，1H)，7.04(s，1H)，7.00(d，2H)，6.16(s，1H)，5.71(q，1H)，5.21(d，1H)，4.97(dd，1H)，4.74(m，1H)，4.57(m，2H)，4.30(m，1H)，4.15(m，3H)，2.91(m，1H)，2.75(m，2H)，2.56(m，1H)，2.26(q，1H)，1.92-0.83(m，26H)。
化合物80：MS：m/z 883.4(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.42(s，1H)，8.43(d，2H)，8.23(d，1H)，7.61-7.39(m，4H)，7.03(d，2H)，6.18(s，1H)，5.71(q，1H)，5.30(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.79-4.57(m，4H)，4.41-4.22(m，1H)，4.15-4.08(m，1H)，2.96-2.67(m，3H)，2.57-2.42(m，1H)，2.25(q，1H)，1.98-0.87(m，29H)。
化合物81：MS：m/z 897.4(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.31(s，1H)，8.42(d，2H)，8.21(d，1H)，7.57-7.25(m，4H)，7.02(d，2H)，6.14(s，1H)，5.67-5.64(m，1H)，5.40(d，1H)，5.03-4.93(m，1H)，4.79-4.54(m，4H)，4.39-4.12(m，2H)，2.77-2.72(m，2H)，2.54(br，1H)，2.26(q，1H)，2.03-1.24(m，29H)，0.80(s，3H)。
化合物82：MS：m/z 915.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.29(s，1H)，8.38(d，2H)，7.74(d，1H)，7.57-7.24(m，3H)，7.27(d，2H)，6.14(s，1H)，5.66(q，1H)，5.32(d，1H)，4.98(dd，1H)，4.76(dd，1H)，4.71-4.48(m，3H)，4.39-4.08(m，2H)，2.85-2.42(m，3H)，2.31(q，1H)，2.03-1.24(m，29H)，0.80(s，3H)。
化合物83：MS：m/z 901.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.42(s，1H)，8.46(d，2H)，7.82(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.42(s，1H)，7.32(m，1H)，6.98(d，2H)，6.14(s，1H)，5.65(q，1H)，5.33(d，1H)，4.97(dd，1H)，4.76(dd，1H)，4.71-4.50(m，3H)，4.41-4.08(m，2H)，2.93-2.42(m，4H)，2.31(q，1H)，2.03-0.80(m，29H)。
化合物84：MS：m/z 885.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.26(s，1H)，8.42(d，2H)，8.23(d，1H)，7.58(m，2H)，7.44(dd，1H)，7.22(s，1H)，7.01(d，2H)，6.17(s，1H)，5.67(q，1H)，5.16(d，1H)，4.98(dd，1H)，4.75(dd，1H)，4.62(m，2H)，4.38-4.08(m，2H)，2.80-2.42(m，3H)，2.32(q，1H)，1.96-1.20(m，21H)，1.13(s，9H)，0.81(m，3H)。
化合物85：MS：m/z 923.2(M++1)。
化合物86：MS：m/z 883.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.41(s，1H)，8.19(d，1H)，8.06(d，1H)，7.95(s，1H)，7.61-7.41(m，4H)，6.92(d，1H)，6.12(s，1H)，6.04(s，2H)，5.67(q，1H)，5.35(d，1H)，4.97(dd，1H)，4.77(dd，1H)，4.58(d，1H)，4.36-4.11(m，2H)，2.85-2.43(m，3H)，2.27(q，1H)，1.98-1.21(m，24H)，0.81(s，3H)。
化合物87：MS：m/z 869.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.36(s，1H)，8.17(d，1H)，7.97(d，1H)，7.88(s，1H)，7.58-7.32(m，4H)，6.85(d，1H)，6.02(s，1H)，5.98(s，2H)，5.59(q，1H)，5.37(d，1H)，4.87(d，1H)，4.68(dd，1H)，4.52-4.02(m，3H)，2.90-2.38(m，4H)，2.23(q，1H)，1.91-0.88(m，24H)。
化合物88：MS：m/z 868.5(M++1)。
化合物89：MS：m/z 882.5(M++1)。
化合物90：MS：m/z 910.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.32(s，1H)，8.34(d，2H)，8.22(d，1H)，7.61-7.43(m，3H)，7.44(dd，1H)，6.76(d，2H)，6.14(s，1H)，5.62(q，1H)，5.39(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.72(dd，1H)，4.63(brs，1H)，4.55(d，1H)，4.41-4.04(m，2H)，3.42(q，4H)，2.80-2.42(m，3H)，2.32(q，1H)，1.98-1.17(m，29H)，0.83(s，3H)。
化合物91：MS：m/z 896.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.46(s，1H)，8.33(d，2H)，8.21(d，1H)，7.62-7.43(m，3H)，7.43(dd，1H)，6.77(d，2H)，6.13(s，1H)，5.65(q，1H)，5.39(d，1H)，4.93(dd，1H)，4.73(dd，1H)，4.64(brs，1H)，4.53(d，1H)，4.43-4.05(m，2H)，3.43(q，4H)，2.94-2.42(m，4H)，2.29(q，1H)，2.14-0.83(m，29H)。
化合物92：MS：m/z 901.4，903.4(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.40(s，1H)，8.36(d，2H)，8.23(s，1H)，7.58-7.26(m，5H)，6.15(s，1H)，5.65(q，1H)，5.19(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.77(dd，1H)，4.62-4.52(m，2H)，4.33-4.08(m，2H)，3.01-2.42(m，5H)，2.25(q，1H)，1.96-0.89(m，29H)。
化合物93：MS：m/z 915.4，917.4(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.27(s，1H)，8.38(d，2H)，8.22(s，1H)，7.59-7.34(m，5H)，6.13(s，1H)，5.70(q，1H)，5.29(d，1H)，4.98(dd，1H)，4.78(dd，1H)，4.62-4.55(m，2H)，4.35-4.08(m，2H)，3.04-2.96(m，1H)，2.80-2.43(m，3H)，2.25(q，1H)，1.97-1.20(m，29H)，0.81(s，3H)。
化合物94：MS：m/z 867.4(M++1)。
化合物95：MS：m/z 881.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.31(s，1H)，8.41(d，2H)，8.22(d，1H)，7.63-7.21(m，4H)，7.20(d，2H)，6.16(s，1H)，5.65(q，1H)，5.38(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.80(dd，1H)，4.65-4.56(m，2H)，4.38-4.12(m，2H)，3.08-2.92(m，1H)，2.83-2.67(m，2H)，2.59-2.41(m，1H)，2.25(q，1H)，1.98-1.08(，m，28H)，0.95-0.86(m，4H)。
化合物96：MS：m/z 881.4(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.47(s，1H)，8.40(d，2H)，8.23(d，1H)，7.76(s，1H)，7.62-7.41(m，5H)，6.13(s，1H)，5.65(q，1H)，5.33(d，1H)，5.03-4.87(m，2H)，4.78(dd，1H)，4.57(d，1H)，4.38-4.04(m，2H)，2.95-2.43(m，4H)，2.21(q，1H)，2.01-1.37(m，20H)，1.33(s，9H)，1.21-0.86(m，3H)。
化合物97：MS：m/z 895.4(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.30(s，1H)，8.40(d，2H)，8.23(d，1H)，7.59-7.43(m，5H)，6.98(d，1H)，6.16(s，1H)，5.65(q，1H)，5.41(d，1H)，4.98(dd，1H)，4.79(q，1H)，4.62-4.52(m，1H)，4.36-4.09(m，3H)，2.75(brs，2H)，2.59-2.56(m，1H)，2.28(q，1H)，1.91-1.18(m，31H)，0.89-0.78(m，4H)。
化合物98：MS：m/z 869.4(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.41(s，1H)，8.42(d，2H)，8.23(d，1H)，7.62-7.43(m，5H)，7.44(dd，1H)，6.17(s，1H)，5.64(q，1H)，5.17(d，1H)，4.97(dd，1H)，4.77-4.63(m，2H)，4.21-4.10(m，2H)，2.94-2.55(m，4H)，2.27(q，1H)，1.891.15(m，23H)，1.10(s，9H)，0.98-0.87(m，1H)。
化合物99：MS：m/z 925.4(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.28(s，1H)，8.37(d，2H)，8.03(d，1H)，7.50(d，2H)，7.48(s，1H)，7.01-6.92(m，2H)，6.13(s，1H)，5.65(q，1H)，5.39(d，1H)，4.98(dd，1H)，4.88(dd，1H)，4.64(s，1H)，4.53(d，1H)，4.41-4.23(m，1H)，4.19-4.11(m，1H)，3.88(s，3H)，2.78-2.42(m，3H)，2.26(q，1H)，2.04-1.18(m，31H)，0.89-0.78(m，4H)。
化合物100：MS：m/z 925.4(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.23(s，1H)，8.35(d，2H)，7.77(d，1H)，7.48(d，2H)，7.38-7.22(m，1H)，7.04-6.81(m，2H)，6.16(s，1H)，5.68(q，1H)，5.21(d，1H)，4.99(dd，1H)，4.78(dd，1H)，4.57(d，1H)，4.22-4.03(m，3H)，4.00(s，3H)，2.80-2.43(m，3H)，2.31(q，1H)，1.96-1.20(m，31H)，0.95-0.78(m，4H)。
化合物101：MS：m/z 827.3(M++1)。
化合物102：MS：m/z 897.4(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.30(s，1H)，8.39(d，2H)，8.20(d，1H)，7.59-7.37(m，5H)，7.14(s，1H)，6.04(s，1H)，5.61(q，1H)，5.21(d，1H)，4.87(dd，1H)，4.77(dd，1H)，4.57(d，1H)，4.19-4.07(m，4H)，3.67-3.42(m，2H)，3.17-2.40(m，6H)，2.20(q，1H)，1.93-0.78(m，27H)。
化合物103：MS：m/z 866.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.45(s，1H)，8.31(d，2H)，8.12(d，1H)，7.51-7.42(m，5H)，7.32-7.25(m，1H)，6.09(s，1H)，5.61(q，1H)，4.90(dd，1H)，4.81(dd，1H)，4.59(d，1H)，4.50-4.36(m，2H)，4.13(dd，1H)，3.69-3.27(m，3H)，3.10(brs，4H)，2.90-2.41(m，4H)，2.19(q，1H)，1.98-0.78(m，25H)。
化合物104：MS：m/z 811.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.38(s，1H)，8.38(d，2H)，8.19(d，1H)，7.60-7.31(m，5H)，7.32-7.25(m，1H)，6.15(s，1H)，5.65(q，1H)，4.88(dd，1H)，4.70(dd，1H)，4.57(dd，1H)，4.40(d，1H)，4.21-4.05(m，2H)，2.95-2.41(m，4H)，2.22(q，1H)，2.01(s，3H)，1.98-0.79(m，24H)。
化合物105：MS：m/z 868.4(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.57(s，1H)，8.37(d，2H)，8.15(d，1H)，8.09(s，1H)，7.58-7.51(m，4H)，7.27(dd，1H)，6.09(s，1H)，5.61(q，1H)，4.98-4.79(m，4H)，4.44(s，1H)，4.10(dd，1H)，3.79-3.68(m，2H)，2.92-2.45(m，4H)，2.24(q，1H)，1.98-0.88(m，32H)。
化合物106：MS：m/z 882.4(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.37(s，1H)，8.35(d，2H)，8.16(d，1H)，7.56-7.48(m，2H)，7.42(d，2H)，7.36-7.33(m，1H)，7.30(s，1H)，6.09(s，1H)，5.63(q，1H)，4.97-4.86(m，2H)，4.76(dd，1H)，4.58(d，1H)，4.28-4.11(m，2H)，3.39-3.25(m，4H)，3.01-2.82(m，5H)，2.75-2.44(m，2H)，2.16(q，1H)，1.95-0.76(m，25H)。
化合物107：MS：m/z 863.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.34(s，1H)，8.33(d，2H)，8.32(d，1H)，7.59-7.40(m，6H)，7.37(s，1H)，6.81(d，1H)，6.65(d，1H)，6.25(s，1H)，6.13(s，1H)，5.62(q，1H)，4.87(dd，1H)，4.69-4.52(m，2H)，4.42(d，1H)，4.18(dd，1H)，2.95-2.40(m，4H)，2.24-0.78(m，25H)。
化合物108：MS：m/z 840.4(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.67(s，1H)，8.32(d，2H)，8.19(d，1H)，7.77(s，1H)，7.58-7.44(m，4H)，7.34-7.25(m，1H)，6.14(s，1H)，5.77(q，1H)，4.98(dd，1H)，4.78-4.71(m，2H)，4.44(d，1H)，4.29(brs，1H)，4.11-4.05(m，1H)，2.96-2.72(m，2H)，2.64(s，6H)，2.41(br，1H)，2.20(q，1H)，1.96-0.78(m，25H)。
化合物109：MS：m/z 837.4(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.49(s，1H)，8.35-8.25(m，3H)，7.71(s，1H)，7.55-7.41(m，4H)，7.26(s，1H)，6.19(d，1H)，6.01(s，1H)，5.63(q，1H)，4.88(dd，1H)，4.71(brs，1H)，4.56(d，1H)，4.39(brs，1H)，4.06(d，1H)，2.81-2.45(m，4H)，2.23(q，1H)，1.99-1.64(m，4H)，1.58-0.77(m，21H)，0.51(brs，4H)。
化合物110：MS：m/z 865.4(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.39(s，1H)，8.29(d，2H)，8.15(d，1H)，7.56-7.42(m，5H)，7.36-7.24(m，1H)，6.05(s，1H)，5.98(d，1H)，5.64(q，1H)，4.87(dd，1H)，4.69(dd，1H)，4.55(d，1H)，4.42(dd，1H)，4.04(dd，1H)，2.81-2.05(m，5H)，1.95-1.71(m，4H)，1.57-0.76(m，29H)。
化合物111：MS：m/z 881.4(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.29(s，1H)，8.33(d，2H)，8.30(s，1H)，7.58-7.41(m，4H)，7.39(dd，1H)，7.22(s，1H)，6.10(s，1H)，5.98(d，1H)，5.62(q，1H)，4.91(dd，1H)，4.68(dd，1H)，4.46-4.40(m，2H)，4.05(dd，1H)，3.79-3.62(m，2H)，3.21-3.09(m，2H)，2.88-2.40(m，3H)，2.22-1.72(m，6H)，1.47-0.78(m，25H)。
化合物112：MS：m/z 864.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.29(s，1H)，8.38(d，2H)，8.23(d，1H)，8.09(s，1H)，7.57-7.45(m，5H)，7.41(dd，1H)，7.28(s，1H)，6.42(s，1H)，6.15(s，1H)，5.62(q，1H)，4.86(dd，1H)，4.75-4.66(m，2H)，4.49(d，1H)，4.17(dd，1H)，2.83-2.43(m，3H)，2.25(q，1H)，1.99-0.78(m，25H)。
化合物113：MS：m/z 853.4(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.34(s，1H)，8.36(d，2H)，8.30(d，1H)，7.62-7.46(m，4H)，7.41-7.36(m，1H)，7.17(s，1H)，6.19(s，1H)，6.17(d，1H)，5.68(q，1H)，4.92(dd，1H)，4.73(dd，1H)，4.58-4.43(m，2H)，4.19(dd，1H)，2.89-2.43(m，3H)，2.22(q，1H)，1.99-1.82(m，6H)，1.59-0.83(m，28H)。
化合物114：MS：m/z 907.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.30(s，1H)，8.39(d，2H)，8.21(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.48(d，2H)，7.40(dd，1H)，7.24(s，1H)，7.18(d，2H)，7.03(d，2H)，6.92(s，1H)，6.06(s，1H)，5.74(d，1H)，5.61(q，1H)，4.87(dd，1H)，4.70(dd，1H)，4.42(d，1H)，4.31(dd，1H)，4.08(dd，1H)，2.84-2.79(m，1H)，2.65-2.43(m，2H)，2.23(q，1H)，1.88-1.62(m，6H)，1.49-0.78(m，19H)。
化合物115：MS：m/z 895.4(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.42(s，1H)，8.40(d，2H)，8.01(s，1H)，7.55(d，2H)，7.46-7.32(m，3H)，6.13(s，1H)，5.61(q，1H)，5.32(brs，1H)，5.01-4.87(m，1H)，4.89(dd，1H)，4.62-4.55(m，2H)，4.34-4.08(m，2H)，2.94-2.55(m，4H)，2.50(s，3H)，2.23(q，1H)，1.95-1.10(m，32H)。
化合物116：MS：m/z 909.4(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.29(s，1H)，8.40(d，2H)，8.01(s，1H)，7.55(d，2H)，7.47-7.26(m，3H)，6.14(s，1H)，5.69(q，1H)，5.37(d，1H)，4.99(dd，1H)，4.78(dd，1H)，4.60(d，1H)，4.40-4.05(m，3H)，2.80-2.51(m，3H)，2.50(s，3H)，2.29(q，1H)，1.98-1.12(m，32H)，0.82(s，3H)。
化合物117：MS：m/z 855.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.08(s，1H)，8.22(d，2H)，8.03(d，2H)，7.44-7.18(m，3H)，7.26-7.17(m，1H)，7.13(d，1H)，6.12(s，1H)，5.65(q，1H)，4.89(dd，1H)，4.77(dd，1H)，4.49(d，1H)，4.42-4.36(m，1H)，4.13(dd，1H)，3.16(s，1H)，2.84-2.46(m，4H)，2.16(q，1H)，1.95-0.77(m，31H)。
化合物118：MS：m/z 895.4(M++1)。
化合物119：MS：m/z 895.4(M++1)。
化合物120：MS：m/z 840.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.26(s，1H)，8.38(d，2H)，8.20(d，1H)，8.00(d，1H)，7.61-7.54(m，2H)，7.50(d，2H)，7.41-7.35(m，1H)，7.15(s，1H)，6.72(d，1H)，6.10(d，1H)，5.63(q，1H)，5.27(d，1H)，4.89(dd，1H)，4.68(dd，1H)，4.51-4.42(m，2H)，4.12(dd，1H)，2.84-2.43(m，4H)，2.22(q，1H)，1.98-0.84(m，24H)。
化合物121：MS：m/z 829.3(M++1)。
化合物122：MS：m/z 833.3(M++1)。
化合物123：MS：m/z 821.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.27(s，1H)，7.90(dd，1H)，7.60(s，1H)，7.27(dd，1H)，7.32-7.20(m，2H)，6.91(s，1H)，6.53(dd，1H)，6.03(s，1H)，5.64(q，1H)，4.98-4.89(m，2H)，4.71-4.58(m，2H)，4.14-4.03(m，2H)，2.86-2.80(m，1H)，2.67-2.40(m，2H)，2.22(q，1H)，1.98-1.10(m，15H)，1.05(s，9H)，0.98-0.82(m，1H)。
化合物124：MS：m/z 779.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.31(s，1H)，7.93(dd，1H)，7.70(s，1H)，7.65-7.55(dd，1H)，7.41-7.26(m，2H)，7.04(s，1H)，6.61(s，1H)，6.15(s，1H)，5.72(q，1H)，5.37(d，1H)，5.01-4.91(m，1H)，4.77(dd，1H)，4.46(d，1H)，4.37-4.09(m，2H)，3.36(s，3H)，2.92-2.53(m，3H)，2.23(q，1H)，1.99-0.86(m，16H)。
化合物125：MS：m/z 817.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.28(s，1H)，7.98(d，1H)，7.66(s，1H)，7.60(dd，1H)，7.40-7.09(m，3H)，6.11(s，1H)，6.60(s，1H)，6.17(s，1H)，5.72(q，1H)，4.99(dd，1H)，4.76-4.67(m，2H)，4.31-4.18(m，2H)，2.91-2.75(m，2H)，2.45(br，1H)，2.22-0.84(m，17H)。
化合物126：MS：m/z 763.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.29(s，1H)，7.81(dd，1H)，7.60(s，1H)，7.52(dd，1H)，7.35-7.18(m，3H)，6.52(d，1H)，6.13-6.01(m，2H)，5.61(q，1H)，4.83(dd，1H)，4.62(dd，1H)，4.45(dd，1H)，4.38(d，1H)，4.17(dd，1H)，2.85-2.79(m，1H)，2.67(d，1H)，2.41(m，1H)，2.21-0.84(m，20H)。
化合物127：MS：m/z 821.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.37(s，1H)，8.15(s，1H)，7.79(d，1H)，7.45-7.42(m，3H)，7.35-7.25(m，1H)，7.01(s，1H)，5.89(s，1H)，5.54(q，1H)，5.19(d，1H)，4.85(dd，1H)，4.67(dd，1H)，4.54(d，1H)，4.20(dd，1H)，4.04(d，1H)，2.91-2.44(m，3H)，2.24(q，1H)，2.01-1.11(m，15H)，1.06(s，9H)，0.83-0.78(m，1H)。
化合物128：MS：m/z 833.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.37(s，1H)，8.07(d，1H)，7.56-7.22(m，5H)，6.89(d，1H)，5.96(s，1H)，5.57-5.49(m，1H)，5.21-5.17(m，1H)，4.96-4.83(m，1H)，4.72(dd，1H)，4.67(d，1H)，4.18-4.03(m，2H)，2.90-2.79(m，1H)，2.69(s，3H)，2.64-2.46(m，2H)，2.22(q，1H)，1.97-1.04(m，15H)，1.04(s，9H)，0.96-0.87(m，1H)。
化合物129：MS：m/z 836.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.29(s，1H)，7.88(d，1H)，7.53-7.50(m，1H)，7.49(dd，1H)，7.19(s，1H)，6.65(s，1H)，6.04(s，1H)，5.70-5.50(m，1H)，5.12-4.48(m，4H)，4.19-3.98(m，2H)，2.95-2.58(m，3H)，2.48(s，3H)，2.32-2.12(m，1H)，1.97-1.18(m，15H)，1.00(s，9H)，0.98-0.86(m，1H)。
化合物130：MS：m/z 832.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.20(s，1H)，7.84(dd，1H)，7.52(dd，1H)，7.39(，1H)，7.38-7.26(m，2H)，6.62(s，1H)，6.05(s，1H)，5.60(q，1H)，4.83(dd，1H)，4.67(dd，1H)，4.55(dd，1H)，4.36(d，1H)，4.08(dd，1H)，2.81-2.50(m，3H)，2.48(s，3H)，2.45-2.37(m，1H)，2.18(q，1H)，1.99-0.87(m，15H)。
化合物131：MS：m/z 888.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.36(s，1H)，8.23(d，1H)，7.41(s，1H)，7.30(m，2H)，7.11(s，1H)，6.16(s，1H)，5.68(q，1H)，5.23(d，1H)，4.98(dd，1H)，4.75(brs，1H)，4.54(d，1H)，4.36-4.11(m，3H)，3.39-3.27(m，1H)，2.96-2.63(m，3H)，2.54(s，3H)，2.25(q，1H)，1.89-0.93(m，30H)。
化合物132：MS：m/z 888.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.24(s，1H)，8.37(d，1H)，7.74-7.51(m，2H)，7.48-7.42(m，1H)，7.22(s，1H)，7.12(s，1H)，6.17(s，1H)，5.70(q，1H)，5.28(d，1H)，4.99(dd，1H)，4.76(dd，1H)，4.58(d，1H)，4.52(brs，1H)，4.35-4.16(m，2H)，3.40-3.35(m，1H)，2.79-2.43(m，3H)，2.25(q，1H)，1.95-1.23(m，29H)，0.87-0.76(m，3H)。
化合物133：MS：m/z 887.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.37(s，1H)，8.59(s，1H)，8.22(d，1H)，7.81(d，1H)，7.58-7.42(m，3H)，6.95-6.89(m，2H)，6.09(s，1H)，5.68(q，1H)，5.32(d，1H)，4.99(m，1H)，4.74(m，1H)，4.54(d，1H)，4.39-4.22(m，1H)，4.14-4.11(m，1H)，2.90(m，1H)，2.78(m，2H)，2.55(m，1H)，2.27(q，1H)，1.90-1.10(m，21H)，1.45(s，9H)，0.94-0.83(m，2H)。
化合物134：MS：m/z 901.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.21(s，1H)，8.8.51(s，1H)，8.23(d，1H)，7.81(d，1H)，7.59-7.43(m，3H)，7.13(s，1H)，6.90(d，1H)，6.09(s，1H)，5.68(q，1H)，5.22(d，1H)，4.99(dd，1H)，4.76(m，1H)，4.55(d，1H)，4.39-4.22(m，1H)，4.14-4.11(m，1H)，2.78(m，2H)，2.55(m，1H)，2.27(q，1H)，1.90-0.83(m，23H)，1.46(s，9H)。
化合物135：MS：m/z 888.3(M++1)。
化合物136：MS：m/z 902.3(M++1)。
化合物137：MS：m/z 899.4(M++1)。
化合物138：MS：m/z 885.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.36(s，1H)，8.17(d，1H)，7.58(m，2H)，7.42-7.33(m，2H)，6.63(m，1H)，6.07(s，1H)，5.67(q，1H)，5.29(d，1H)，4.97(dd，1H)，4.77(m，1H)，4.57(m，1H)，4.42-4.03(m，3H)，2.89(m，1H)，2.75(m，5H)，2.52(m，1H)，2.27(q，1H)，1.91-0.82(m，32H)。
化合物139：MS：m/z 803.3(M++1)。
化合物140：MS：m/z 817.3(M++1)。
化合物141：MS：m/z 831.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.33(s，1H)，8.05(s，1H)，7.56-7.48(m，3H)，6.06(s，1H)，5.62(q，1H)，5.15(dd，1H)，4.91(dd，1H)，4.75(dd，1H)，4.59(d，1H)，4.35-4.02(m，3H)，2.96-2.88(m，1H)，2.74-2.65(m，2H)，2.53(s，3H)，2.24(q，1H)，1.96-0.89(m，24H)。
实施例142和143：
合成[4-环丙磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-18-(2-苯基-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-4-基氧基)-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-14-基]-氨基甲酸叔丁酯(化合物142)和[4-环丙磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-18-(2-苯基-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-4-基氧基)-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-14-基]-氨基甲酸环戊酯(化合物143)
化合物142和143通过以下合成路线制备：
Figure G2009101750112D00521
向2-羟基苄腈(30克，251.6毫摩尔)在乙基甲基酮(320毫升)的溶液中加入碳酸钾(69.6克，755.5毫摩尔)。于室温搅拌30分钟之后，在形成的混合物中加入氯丙酮(34.95克，377.8毫摩尔)，然后于100℃加热该溶液过夜。最后，减压下除去反应溶剂，形成的固体用水和乙醚洗涤后得到I-13(31克，产率：70.3％)。MS：m/z176.0(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ7.59(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.24(dd，1H)，2.50(s，3H)。
于5-10℃，在恒定搅拌下，向2-乙酰基-3-氨基苯并呋喃I-13(2.17克，12.38毫摩尔)和苯甲醛(1.31克，12.38毫摩尔)的乙醇(30毫升)溶液中逐滴加入氢氧化钠水溶液(70％，5毫升)。搅拌过夜之后，亮黄色固体的粗产物悬浮在该反应溶液中。过滤固体，收集，并用乙醇重结晶，获得丝状针形物I-14(2.7克，90％)。MS：m/z264.0(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ7.83(d，1H)，7.71(dd，2H)，7.64(d，1H)，7.62(d，1H)，7.58-7.39(m，5H)，7.29-7.24(m，1H)，5.83(宽，2H)。
将中间体I-14(1.32克，5.0毫摩尔)悬浮于乙酸酐(10毫升)中，并在热水浴中搅拌。搅拌过夜后，将反应混合物倒入冰-水中。分离并收集悬浮的粗产物，然后用乙醇重结晶，得到I-15(1.52g，90％)。MS：m/z 306.0(M++1)；1HNMR(CDCl3)δ8.58(d，1H)，7.91(d，1H)，7.72(m，3H)，7.54-7.44(m，5H)，7.34-7.7.28(m，1H)，2.35(s，3H)。
将中间体I-15(1.22克，4.0毫摩尔)在CHCl3(20毫升)的溶液缓慢滴加到溴(0.72g 4.5毫摩尔)在CHCl3(15毫升)的溶液中。搅拌过夜后，该反应混合物用冰水骤冷。将悬浮的固体分离、收集和用乙醇/H2O重结晶，获得I-16(1.12克，60％)。MS：m/z 465.9(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.22(brs，1H)，8.63(d，1H)，7.61-7.25(m，8H)，5.92(d，1H)，5.62(d，1H)，2.37(s，3H)。
向I-16(0.93克，2.0毫摩尔)在丙酮(25毫升)的溶液中加入无水乙酸钾(0.2克，2.0毫摩尔)。搅拌过夜后，将反应混合物倒入冷水中。将悬浮的固体分离、收集和用乙醇重结晶，得到单溴化物-化合物I-17(0.46克，60％)。MS：m/z 385.9(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.50(brs，1H)，8.54(d，1H)，8.48(s，1H)，7.93(m，2H)，7.56-7.46(m，5H)，7.36-7.31(m，1H)，2.35(s，3H)。
化合物I-17(0.35克，1.0毫摩尔)在乙酸(5毫升)和正磷酸(5毫升)中回流5小时。将反应混合物冷却至室温，倒入冰水中再搅拌30分钟。将悬浮的固体分离、收集和用DMF重结晶，得到I-18(0.2克，80％)。MS：m/z 262.0(M++1)。
I-18(1.0克，3.8毫摩尔)和磷酰氯(POCl3)(10毫升)的溶液回流2小时。将该溶液冷却和完全浓缩之后，产生的残余物用10％氢氧化钠猝灭，用二氯甲烷(20毫升x3)萃取。收集有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩。粗产物用CH2Cl2和正己烷重结晶，获得I-19(0.7克，75％)。MS：m/z 279.9(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ8.45(d，1H)，8.09(d，2H)，7.84(s，1H)，7.71-7.64(m，2H)，7.56-7.47(m，4H)。
于0℃向Boc-反-4-羟基-L-脯氨酸(0.53克，2.3毫摩尔)在DMSO(10毫升)的悬浮液中加入t-BuONa(0.49克，5.08毫摩尔)。加热至室温并搅拌1小时后，于10℃缓慢加入中间体I-19(0.64克，2.3毫摩尔)。搅拌该反应混合物4小时，然后用10％HCl水溶液猝灭至pH为6-7。过滤粗固体，用水洗涤，真空干燥，得到I-20(0.94g，86.3％)。MS：m/z 475.1(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ8.27(d，1H)，7.97(m，2H)，7.86-7.76(m，3H)，7.66-7.44(m，4H)，5.81(s，1H)，4.47(m，1H)，4.03-3.89(m，2H)，2.81(m，1H)，2.50(q，1H)。
室温，向I-20(1.1克，2.3毫摩尔)的MeOH(20毫升)溶液中加入SOCl2(1.17克，9.9毫摩尔)。回流1小时后，真空去除反应溶剂，得到粗化合物I-21，该混合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS：m/z 389.1(M++1)。
室温，向I-21(0.78g，2.0毫摩尔)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲阳离子六氟-磷酸盐甲铵(HATU，1.12克，3.0毫摩尔)、N-羟基苯并三唑(HOBT，0.4克，3.0毫摩尔)和2-叔丁氧基羰基氨基-壬-8-烯酸(1.19克，5.2毫摩尔)的CH2Cl2(20毫升)溶液中加入NMM(1.0克，9.9毫摩尔)。搅拌混合物过夜之后，真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到化合物I-22(1.02克，80.7％)。MS：m/z 642.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ8.24(d，1H)，8.05(d，2H)，7.58(m，2H)，7.56-7.41(m，4H)，7.28(d，1H)，5.83-5.76(q，1H)，5.71(s，1H)，5.24(d，1H)，5.01-4.82(m，2H)，4.76(dd，1H)，4.75-4.34(m，2H)，4.03(m，1H)，3.77(s，3H)，2.78(m，1H)，2.36(q，1H)，2.01(m，2H)，1.75(m，1H)，1.54(m，1H)，1.42(m，6H)，1.31(s，9H)。
室温，向I-22(1.0克，1.6毫摩尔)在THF(20毫升)的溶液中加入0.5MLiOH(5.7毫升，2.9毫摩尔)。反应混合物搅拌过夜之后，用10％HCl酸化至pH＜7，并真空浓缩，得到固体产物，将固体产物过滤并用水洗涤，得到I-23。MS：m/z 628.1(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ8.34(br s，1H)，8.04(d，2H)，7.62(m，2H)，7.60-7.41(m，4H)，7.28(m，2H)，5.81-5.72(q，1H)，5.70(s，1H)，5.29(d，1H)，5.00-4.87(m，3H)，4.48(m，2H)，4.01(m，1H)，2.77(m，2H)，1.98(m，2H)，1.72(m，1H)，1.61(m，1H)，1.44(m，6H)，1.33(s，9H)。
室温，将NMM(0.12克，1.2毫摩尔)加入到化合物I-23(0.26克，0.41毫摩尔)、HATU(0.31克，0.81毫摩尔)、HOBT(0.084克，0.61毫摩尔)和环丙烷磺酸(1-氨基-2-乙烯基-环丙烷羰基)-酰胺(0.094克，0.41毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)的溶液中。搅拌反应混合物过夜之后，真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到化合物I-24(0.15g，45％)。MS：m/z 804.3(M++1)；1HNMR(CDCl3)δ10.22(s，1H)，8.35(d，1H)，8.01(d，2H)，7.59(d，2H)，7.48-7.30(m，5H)，7.04(s，1H)，5.78(m，3H)，5.35(d，1H)，5.23(d，1H)，5.15(d，1H)，4.93(m，2H)，4.53(dd，1H)，4.41-4.30(m，2H)，4.05(m，1H)，2.91(m，1H)，2.61(m，2H)，2.14(dd，1H)，2.04(m，3H)，1.91-1.52(m，3H)，1.45-1.22(18H)，1.21(m，2H)。
室温，在N2下向化合物I-24(100毫克，0.12毫摩尔)在CH2Cl2的溶液中加入霍维达-格拉布第二代催化剂(35毫克，0.056毫摩尔)，然后加热该反应混合物至40℃并搅拌24小时。将反应混合物浓缩并通过柱纯化，得到化合物142(30毫克，31％)。MS：m/z 812.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.29(s，1H)，8.28(d，1H)，8.04(d，2H)，7.61-7.41(m，7H)，7.00(s，1H)，5.69(m，2H)，5.19(d，1H)，4.97(dd，1H)，4.67(m，2H)，4.31(m，1H)，4.05(m，1H)，2.89(m，1H)，2.70(m，2H)，2.55(m，1H)，2.29(q，1H)，1.89-1.11(m，13H)，1.19(s，9H)，0.97-0.86(m，2H)。
室温，向化合物142(0.1克，0.14毫摩尔)在CH2Cl2(5毫升)的溶液中加入过量4N HCl在二噁烷(2毫升)中的溶液。搅拌4小时后，蒸发去除HCl、二噁烷和CH2Cl2，得到粗化合物I-25，该粗化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS：m/z 712.3(M++1)。
将I-25溶解于乙腈(2毫升)中，然后加入饱和NaHCO3(1毫升)。搅拌反应混合物10分钟。室温在反应混合物中加入氯甲酸环戊酯(0.02克，0.15毫摩尔)。再搅拌2小时之后，反应混合物用饱和NaHCO3猝灭，用CH2Cl2萃取。残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到化合物143(0.1克，87％)。MS：m/z824.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.26(s，1H)，8.29(d，1H)，8.07(d，2H)，7.62-7.32(m，7H)，7.00(s，1H)，5.75(s，1H)，5.70(q，1H)，5.22(d，1H)，4.99(dd，1H)，4.75(m，2H)，4.56(d，1H)，4.32(m，1H)，4.05(m，1H)，2.89(m，1H)，2.70(m，2H)，2.52(m，1H)，2.29(q，1H)，1.91-0.85(m，23H)。
实施例144-253：化合物144-253的合成
化合物144-253各自按照与实施例142和143中所述类似的方式制备。
化合物144：MS：m/z 7887.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.36(s，1H)，8.40(s，1H)，8.21(d，1H)，8.08(dd，1H)，7.56-7.11(m，7H)，6.80(s，1H)，5.63(m，2H)，4.93(m，1H)，4.79(m，1H)，4.31(m，2H)，4.05(m，1H)，3.45(s，3H)，2.87(m，1H)，2.70(m，2H)，2.52(m，1H)，2.25(q，1H)，1.91-0.84(m，15H)。
化合物145：MS：m/z 872.3(M++1)。
化合物146：MS：m/z 770.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.35(s，1H)，8.25(d，1H)，8.00(d，2H)，7.56-7.25(m，7H)，6.66(s，1H)，5.69(m，2H)，5.45(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.70(m，1H)，4.40-4.28(m，2H)，4.05(m，1H)，3.52(s，3H)，2.88(m，1H)，2.70(m，2H)，2.51(m，1H)，2.30(q，1H)，1.87-1.09(m，13H)，0.97-0.84(m，2H)。
化合物147：MS：m/z 697.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.37(s，1H)，8.24(d，1H)，8.04(d，2H)，7.56-7.31(m，8H)，5.63(m，2H)，4.97(dd，1H)，4.63(m，1H)，4.09(m，1H)，3.96(m，1H)，2.84(m，1H)，2.62(m，2H)，2.6-2.03(m，4H)，1.95-0.84(m，15H)。
化合物148：MS：m/z 872.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.29(s，1H)，8.09(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.48-7.14(m，7H)，5.71(m，2H)，5.31(d，1H)，4.98(dd，1H)，4.74(m，1H)，4.55(d，1H)，4.36(m，1H)，4.05(m，2H)，3.96(s，3H)，2.89(m，1H)，2.68(m，2H)，2.52(m，1H)，2.28(q，1H)，2.00-0.88(m，23H)。
化合物149：MS：m/z 818.2(M++1)。
化合物150：MS：m/z 802.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.23(s，1H)，8.08(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.49(d，1H)，7.39-7.13(m，6H)，6.10(d，1H)，5.72(m，2H)，4.95(dd，1H)，4.63(m，2H)，4.17(d，1H)，4.06(m，1H)，3.92(s，3H)，2.89(m，1H)，2.69(m，2H)，2.46(m，1H)，2.26(q，1H)，1.94-0.86(m，15H)，1.91(s，3H)。
化合物151：MS：m/z 854.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.26(s，1H)，8.27(d，1H)，8.03(d，2H)，7.59(m，3H)，7.45(dd，1H)，7.01(d，2H)，6.88(m，1H)，5.74(m，2H)，5.19(d，1H)，4.96(m，2H)，4.75(s，1H)，4.53(d，1H)，4.32(m，1H)，4.04(m，1H)，3.87(s，3H)，2.89(m，1H)，2.69(m，2H)，2.46(m，1H)，2.27(q，1H)，1.90-1.12(m，21H)，0.92-0.87(m，2H)。
化合物152：MS：m/z 842.3(M++1)。
化合物153：MS：m/z 854.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.31(s，1H)，8.58(s，1H)，8.43(m，1H)，7.85(d，1H)，7.59(m，2H)，7.37(m，3H)，7.12(dd，1H)，7.01(d，1H)，5.65(m，2H)，5.31(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.72(m，2H)，4.53(d，1H)，4.37(m，1H)，4.07(m，1H)，3.87(s，3H)，2.88(m，1H)，2.66(m，2H)，2.50(m，1H)，2.28(q，1H)，1.88-0.82(m，23H)。
化合物154：MS：m/z 854.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.29(s，1H)，8.50(s，1H)，8.29(d，1H)，7.63(s，1H)，7.56(m，3H)，7.43(m，2H)，7.28(m，1H)，7.11(s，1H)，6.98(dd，1H)，5.74(s，1H)，5.69(q，1H)，5.29(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.73(m，1H)，4.57(d，1H)，4.34(m，1H)，4.04(m，1H)，3.92(s，3H)，2.88(m，1H)，2.68(m，2H)，2.51(m，1H)，2.29(q，1H)，1.87-0.84(m，23H)。
化合物155：MS：m/z 842.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.28(s，1H)，8.28(d，1H)，7.85(d，1H)，7.57(m，2H)，7.40(m，3H)，7.14(dd，1H)，7.01(d，2H)，5.68(q，1H)，5.58(s，1H)，5.19(d，1H)，4.92(dd，1H)，4.67(m，2H)，4.33(m，1H)，4.03(m，1H)，3.87(s，3H)，2.89(m，1H)，2.68(m，2H)，2.54(m，1H)，2.28(q，1H)，1.90-1.11(m，13H)，1.21(s，9H)，0.97-0.87(m，2H)。
化合物156：MS：m/z 854.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.24(s，1H)，8.59(s，1H)，8.04(m，2H)，7.84(d，1H)，7.49-7.28(m，4H)，7.08(d，1H)，6.91(s，1H)，5.72(s，1H)，5.68(q，1H)，5.21(d，1H)，4.97(dd，1H)，4.71-4.67(m，2H)，4.56(d，1H)，4.36(m，1H)，4.05(s，3H)，4.04(m，1H)，2.90(m，1H)，2.69(m，2H)，2.54(m，1H)，2.31(q，1H)，1.96-1.06(m，21H)，0.95-0.83(m，2H)。
化合物157：MS：m/z 838.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.30(s，1H)，8.59(s，1H)，8.27(d，1H)，7.92(d，2H)，7.57(m，2H)，7.44(m，1H)，7.26-7.17(m，3H)，5.68(s，1H)，5.64(q，1H)，5.37(d，1H)，4.96(m，1H)，4.76(m，1H)，4.67(m，1H)，4.56(d，1H)，4.36(m，1H)，4.04(m，1H)，2.89(m，1H)，2.69(m，2H)，2.53(m，1H)，2.40(s，3H)，2.31(q，1H)，1.94-1.07(m，21H)，0.95-0.83(m，2H)。
化合物158：MS：m/z 842.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.31(s，1H)，8.26(d，1H)，8.05(m，2H)，7.58(m，2H)，7.43(m，1H)，7.25-7.19(m，4H)，5.72(s，1H)，5.68(q，1H)，5.35(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.75-4.69(m，2H)，4.56(d，1H)，4.36(m，1H)，4.04(m，1H)，2.87(m，1H)，2.67(m，2H)，2.50(m，1H)，2.28(q，1H)，1.91-1.07(m，21H)，0.97-0.84(m，2H)。
化合物159：MS：m/z 872.3(M++1)。
化合物160：MS：m/z 872.1(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.48(s，1H)，8.02(m，2H)，7.68(d，1H)，7.47(d，1H)，7.23-7.17(m，4H)，5.74(m，2H)，5.68(q，1H)，5.23(d，1H)，4.97(dd，1H)，4.76(s，1H)，4.67(m，1H)，4.54(d，1H)，4.33(m，1H)，4.04(m，1H)，3.93(s，3H)，2.89(m，1H)，2.67(m，2H)，2.52(m，1H)，2.27(q，1H)，1.92-1.06(m，21H)，0.97-0.84(m，2H)。
化合物161：MS：m/z 860.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.34(s，1H)，8.01(m，2H)，7.67(d，1H)，7.47(d，1H)，7.29-7.16(m，5H)，5.68(m，2H)，5.23(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.69-4.63(m，2H)，4.31(m，1H)，4.04(m，1H)，3.92(s，3H)，2.88(m，1H)，2.67(m，2H)，2.54(m，1H)，2.27(q，1H)，1.92-0.83(m，15H)，1.20(s，9H)。
化合物162：MS：m/z 856.1(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.23(s，1H)，8.03(m，2H)，7.66(d，1H)，7.48(d，1H)，7.32(s，1H)，7.29-7.15(m，5H)，5.73(m，2H)，4.92(dd，1H)，4.69(m，2H)，4.31(d，1H)，4.06(m，1H)，3.91(s，3H)，2.85(m，1H)，2.68(m，2H)，2.44(m，1H)，2.20(q，1H)，1.93-0.83(m，15H)。
化合物163：MS：m/z 854.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.30(s，1H)，8.60(s，1H)，8.01(m，2H)，7.68(d，1H)，7.46(m，4H)，7.15(m，2H)，5.71(s，1H)，5.68(q，1H)，5.37(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.67(s，1H)，4.64(m，1H)，4.55(d，1H)，4.36(m，1H)，4.03(m，1H)，3.93(s，3H)，2.88(m，1H)，2.68(m，2H)，2.52(m，1H)，2.28(q，1H)，1.94-1.07(m，21H)，0.97-0.84(m，2H)。
化合物164：MS：m/z 830.4(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.33(s，1H)，8.25(d，1H)，8.04(m，2H)，7.57(m，2H)，7.42(m，1H)，7.25-7.14(m，4H)，5.68(m，2H)，5.25(d，1H)，4.92(dd，1H)，4.66(m，2H)，4.32(m，1H)，4.05(m，1H)，2.87(m，1H)，2.68(m，2H)，2.55(m，1H)，2.28(q，1H)，1.91-1.06(m，13H)，1.20(s，9H)，0.97-0.84(m，2H)。
化合物165：MS：m/z 868.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.29(s，1H)，8.53(s，1H)，8.13(d，1H)，7.91(m，2H)，7.58(m，1H)，7.19(m，1H)，7.00(m，3H)，5.72(s，1H)，5.68(q，1H)，5.28(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.79(s，1H)，4.68(m，1H)，4.53(d，1H)，4.37(m，1H)，4.05(m，1H)，3.91(s，3H)，2.88(m，1H)，2.66(m，2H)，2.50(m，1H)，2.40(s，3H)，2.25(q，1H)，1.90-1.06(m，21H)，0.97-0.83(m，2H)。
化合物166：MS：m/z 868.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.30(s，1H)，8.59(s，1H)，7.98(m，2H)，7.71(s，1H)，7.46(d，1H)，7.27(m，2H)，7.15(m，2H)，5.71(s，1H)，5.68(q，1H)，5.29(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.78(s，1H)，4.67(m，1H)，4.54(d，1H)，4.36(m，1H)，4.04(m，1H)，3.93(s，3H)，2.88(m，1H)，2.68(m，2H)，2.53(m，1H)，2.40(s，3H)，2.28(q，1H)，1.92-1.08(m，21H)，0.97-0.83(m，2H)。
化合物167：MS：m/z 872.4(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.29(s，1H)，8.51(s，1H)，8.08(d，1H)，8.01(m，2H)，7.15(d，2H)，7.04(m，3H)，5.73(s，1H)，5.69(q，1H)，5.30(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.79(s，1H)，4.65(m，1H)，4.53(d，1H)，4.37(m，1H)，4.04(m，1H)，3.91(s，3H)，2.88(m，1H)，2.66(m，2H)，2.50(m，1H)，2.28(q，1H)，1.90-1.05(m，21H)，0.97-0.83(m，2H)。
化合物168：MS：m/z 826.4(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.23(s，1H)，8.28(d，1H)，7.94(d，2H)，7.56(m，2H)，7.42(m，1H)，7.28(m，3H)，7.03(s，1H)，5.68(m，2H)，5.21(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.67(m，2H)，4.32(m，1H)，4.05(m，1H)，2.89(m，1H)，2.68(m，2H)，2.55(m，1H)，2.55(s，3H)，2.35(q，1H)，1.94-1.07(m，13H)，1.20(s，9H)，0.97-0.84(m，2H)。
化合物169：MS：m/z 858.3，859.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.35(s，1H)，8.58(s，1H)，8.24(d，1H)，8.00(d，2H)，7.57(m，2H)，7.45(m，3H)，7.25(s，1H)，5.71(s，1H)，5.66(q，1H)，5.41(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.75(m，2H)，4.55(d，1H)，4.35(m，1H)，4.04(m，1H)，2.87(m，1H)，2.69(m，2H)，2.57(m，1H)，2.28(q，1H)，1.92-0.83(m，23H)。
化合物170：MS：m/z 772.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.31(s，1H)，8.22(d，1H)，8.00(m，2H)，7.59(m，2H)，7.41(m，1H)，7.20-7.10(m，4H)，6.12(d，1H)，5.72(m，2H)，4.96(dd，1H)，4.64(m，1H)，4.55(m，1H)，4.40(d，1H)，4.01(m，1H)，2.88(m，1H)，2.66(m，2H)，2.50(m，1H)，2.26(q，1H)，1.92-1.05(m，13H)，1.91(s，3H)，0.97-0.85(m，2H)。
化合物171：MS：m/z 768.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.29(s，1H)，8.26(d，1H)，7.93(d，2H)，7.57(m，2H)，7.42(m，1H)，7.27(m，4H)，6.16(d，1H)，5.69(m，2H)，4.94(dd，1H)，4.67(m，1H)，4.57(m，1H)，4.40(d，1H)，4.05(m，1H)，2.89(m，1H)，2.68(m，2H)，2.51(m，1H)，2.39(s，3H)，2.30(q，1H)，1.94-1.05(m，13H)，1.92(s，3H)，0.97-0.84(m，2H)。
化合物172：MS：m/z 788.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.32(s，1H)，8.22(d，1H)，8.01(m，2H)，7.57(m，2H)，7.42(m，1H)，7.22-7.11(m，4H)，5.72(m，2H)，5.39(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.71(m，1H)，4.39(m，2H)，4.04(m，1H)，3.54(s，3H)，2.89(m，1H)，2.71(m，2H)，2.54(m，1H)，2.25(q，1H)，1.91-1.06(m，13H)，0.93-0.83(m，2H)。
化合物173：MS：m/z 822.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.15(s，1H)，8.27(d，1H)，7.91(d，2H)，7.59(m，2H)，7.44(m，1H)，7.27(m，3H)，7.15(d，1H)，7.07(s，1H)，5.75(s，1H)，5.69(q，1H)，4.91(dd，1H)，4.68(m，2H)，4.32(d，1H)，4.06(m，1H)，2.89(m，1H)，2.68(m，2H)，2.41(m，1H)，2.39(s，3H)，2.21(q，1H)，1.96-1.08(m，13H)，0.96-0.83(m，2H)。
化合物174：MS：m/z 826.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.21(s，1H)，8.22(d，1H)，8.02(m，2H)，7.59(m，2H)，7.41(m，1H)，7.24-7.13(m，5H)，5.73(s，1H)，5.67(q，1H)，4.89(dd，1H)，4.72(m，2H)，4.31(d，1H)，4.05(m，1H)，2.87(m，1H)，2.69(m，2H)，2.47(m，1H)，2.24(q，1H)，1.93-1.04(m，13H)，0.93-0.82(m，2H)。
化合物175：MS：m/z 842.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.30(s，1H)，8.58(s，1H)，8.26(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.61-7.14(m，7H)，6.91(s，1H)，5.67(m，2H)，5.38(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.70(m，1H)，4.56(d，1H)，4.36(m，1H)，4.06(m，1H)，2.88(m，1H)，2.69(m，2H)，2.51(m，1H)，2.28(q，1H)，1.87-0.88(m，23H)。
化合物176：MS：m/z 844.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.28(s，1H)，8.00(m，3H)，7.42(d，1H)，7.37(d，1H)，7.19(m，3H)，6.98(s，1H)，5.68(m，2H)，5.19(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.66(m，2H)，4.30(m，1H)，4.04(m，1H)，2.89(m，1H)，2.67(m，2H)，2.52(s，3H)，2.51(m，1H)，2.26(q，1H)，1.94-1.05(m，13H)，1.20(s，9H)，0.98-0.83(m，2H)。
化合物177：MS：m/z 840.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.25(s，1H)，8.00(m，3H)，7.42(d，1H)，7.35-7.11(m，6H)，5.73(s，1H)，5.69(q，1H)，4.93(dd，1H)，4.66(m，2H)，4.32(d，1H)，4.04(m，1H)，2.89(m，1H)，2.70(m，2H)，2.51(s，3H)，2.48(m，1H)，2.23(q，1H)，1.95-1.04(m，13H)，0.96-0.82(m，2H)。
化合物178：MS：m/z 784.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.33(s，1H)，8.27(d，1H)，7.92(d，2H)，7.55(m，2H)，7.41(m，1H)，7.27(m，4H)，5.70(m，2H)，5.45(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.67(m，1H)，4.36(m，2H)，4.06(m，1H)，3.49(s，3H)，2.89(m，1H)，2.69(m，2H)，2.51(m，1H)，2.39(s，3H)，2.26(q，1H)，1.96-1.06(m，13H)，0.97-0.83(m，2H)。
化合物179：MS：m/z 856.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.28(s，1H)，7.92(d，2H)，7.69(d，1H)，7.44(d，1H)，7.29(d，2H)，7.15(s，1H)，7.05(dd，1H)，6.97(s，1H)，5.68(m，2H)，5.22(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.62(m，2H)，4.30(m，1H)，4.03(m，1H)，3.93(s，3H)，2.87(m，1H)，2.66(m，2H)，2.54(m，1H)，2.41(s，3H)，，2.29(q，1H)，1.94-0.82(m，15H)，1.21(s，9H)。
化合物180：MS：m/z 814.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.35(s，1H)，7.92(d，2H)，7.63(d，1H)，7.42(d，1H)，7.33-7.21(m，4H)，7.10(dd，1H)，5.66(m，2H)，5.41(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.65(m，1H)，4.37(m，2H)，4.03(m，1H)，3.91(s，3H)，3.50(s，3H)，2.87(m，1H)，2.66(m，2H)，2.51(m，1H)，2.41(s，3H)，2.25(q，1H)，1.94-1.07(m，13H)，0.93-0.83(m，2H)。
化合物181：MS：m/z 852.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.19(s，1H)，7.91(d，2H)，7.71(d，1H)，7.48(d，1H)，7.30-7.15(m，5H)，7.13(dd，1H)，5.66(s，1H)，5.64(q，1H)，4.94(dd，1H)，4.65(m，2H)，4.30(d，1H)，4.03(m，1H)，3.93(s，3H)，2.84(m，1H)，2.67(m，2H)，2.46(m，1H)，2.40(s，3H)，2.22(q，1H)，1.95-0.84(m，15H)。
化合物182：MS：m/z 798.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.33(s，1H)，7.92(d，2H)，7.72(d，1H)，7.43(d，1H)，7.39(s，1H)，7.21(m，3H)，7.11(dd，1H)，6.18(d，1H)，5.70(q，1H)，5.64(s，1H)，4.94(dd，1H)，4.66(dd，1H)，4.56(m，1H)，4.39(d，1H)，4.02(m，1H)，3.93(s，3H)，2.84(m，1H)，2.68(m，2H)，2.47(m，1H)，2.39(s，3H)，2.25(q，1H)，1.95-0.83(m，15H)，1.91(s，3H)。
化合物183：MS：m/z 802.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.39(s，1H)，7.96(m，3H)，7.44(m，2H)，7.35(m，1H)，7.14(m，3H)，5.66(m，2H)，5.41(d，1H)，4.92(dd，1H)，4.61(m，1H)，4.30(m，2H)，4.00(m，1H)，3.50(s，3H)，2.89(m，1H)，2.72(m，2H)，2.51(s，3H)，2.50(m，1H)，2.26(q，1H)，1.93-1.06(m，13H)，0.97-0.83(m，2H)。
化合物184：MS：m/z 786.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.36(s，1H)，7.96(m，3H)，7.42(m，2H)，7.32(m，1H)，7.15(m，3H)，6.12(d，1H)，5.69(q，1H)，5.65(s，1H)，4.94(dd，1H)，4.64(m，1H)，4.54(m，1H)，4.38(d，1H)，3.98(m，1H)，2.88(m，1H)，2.71(m，2H)，2.50(m，1H)，2.49(s，3H)，2.27(q，1H)，1.92-0.82(m，15H)，1.91(s，3H)。
化合物185：MS：m/z 812.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.37(s，1H)，7.96(m，3H)，7.41(d，1H)，7.36(d，1H)，7.25(m，1H)，7.10(m，3H)，6.19(d，1H)，5.71(q，1H)，5.64(s，1H)，4.95(dd，1H)，4.66(m，1H)，4.48(m，2H)，3.99(m，1H)，2.89(m，1H)，2.70(m，2H)，2.51(m，1H)，2.50(s，3H)，2.27(q，1H)，1.91-1.10(m，14H)，0.97-0.80(m，2H)，0.80-0.68(m，4H)。
化合物186：MS：m/z 856.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.28(s，1H)，8.00(m，3H)，7.42(d，1H)，7.37(d，1H)，7.25-7.13(m，3H)，7.04(s，1H)，5.72(s，1H)，5.69(q，1H)，5.23(d，1H)，4.97(dd，1H)，4.77(s，1H)，4.67(m，1H)，4.55(d，1H)，4.35(m，1H)，4.04(m，1H)，2.89(m，1H)，2.68(m，2H)，2.52(s，3H)，2.51(m，1H)，2.25(q，1H)，1.93-1.06(m，21H)，0.97-0.83(m，2H)。
化合物187：MS：m/z 830.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.29(s，1H)，8.01(d，2H)，7.93(d，1H)，7.50(m，4H)，7.29(m，2H)，7.07(s，1H)，5.67(m，2H)，5.19(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.67(m，2H)，4.30(m，1H)，4.04(m，1H)，2.89(m，1H)，2.69(m，2H)，2.52(m，1H)，2.28(q，1H)，1.94-1.05(m，13H)，1.19(s，9H)，0.97-0.84(m，2H)。
化合物188：MS：m/z 842.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.27(s，1H)，8.02(d，2H)，7.93(d，1H)，7.52(m，4H)，7.32(s，1H)，7.26(m，1H)，7.08(s，1H)，5.68(s，1H)，5.66(q，1H)，5.22(d，1H)，4.92(dd，1H)，4.71(m，2H)，4.57(d，1H)，4.33(m，1H)，4.05(m，1H)，2.89(m，1H)，2.68(m，2H)，2.53(m，1H)，2.28(q，1H)，1.95-0.83(m，23H)。
化合物189：MS：m/z 882.4(M++1)。
化合物190：MS：m/z 884.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.29(s，1H)，7.96(m，3H)，7.54(m，1H)，7.36-7.26(m，5H)，5.70(m，2H)，5.27(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.74(m，1H)，4.53(d，1H)，4.32(m，1H)，4.05(m，2H)，2.95(m，2H)，2.69(m，2H)，2.52(m，1H)，2.28(q，1H)，1.94-0.83(m，23H)，1.29(d，6H)。
化合物191：MS：m/z 898.2(M++1)。
化合物192：MS：m/z 880.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.31(s，1H)，8.28(d，1H)，7.95(d，2H)，7.50(m，4H)，7.42(dd，1H)，7.27(s，1H)，7.21(s，1H)，5.68(s，1H)，5.65(q，1H)，5.35(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.72(m，2H)，4.57(d，1H)，4.35(m，1H)，4.04(m，1H)，2.88(m，1H)，2.68(m，2H)，2.53(m，1H)，2.28(q，1H)，1.93-1.05(m，21H)，1.36(s，9H)，0.97-0.82(m，2H)。
化合物193：MS：m/z 894.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.21(s，1H)，8.28(d，1H)，7.95(d，2H)，7.52(m，4H)，7.41(dd，1H)，7.34(s，1H)，7.26(s，1H)，5.70(s，1H)，5.65(q，1H)，5.41(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.75(m，2H)，4.57(d，1H)，4.36(m，1H)，4.05(m，1H)，2.70(m，2H)，2.50(m，1H)，2.29(q，1H)，1.93-0.82(m，23H)，1.46(s，3H)，1.36(s，9H)。
化合物194：MS：m/z 857.3(M++1)。
化合物195：MS：m/z 857.3(M++1)。
化合物196：MS：m/z 784.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.20(s，1H)，8.27(d，1H)，7.88(d，1H)，7.57(m，2H)，7.39(m，3H)，7.13(dd，1H)，7.01(d，2H)，6.14(d，1H)，5.68(q，1H)，5.62(s，1H)，4.97(dd，1H)，4.64(m，2H)，4.41(d，1H)，4.07(m，1H)，3.87(s，3H)，2.87(m，1H)，2.67(m，2H)，2.45(m，1H)，2.25(q，1H)，1.93-0.85(m，15H)，1.92(s，3H)。
化合物197：MS：m/z 856.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.34(s，1H)，8.03(s，1H)，8.00(d，2H)，7.45(d，1H)，7.35(d，1H)，7.16(m，2H)，7.00(d，2H)，5.71(s，1H)，5.69(q，1H)，5.23(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.62(m，2H)，4.30(m，1H)，4.03(m，1H)，3.86(s，3H)，2.88(m，1H)，2.66(m，2H)，2.51(s，3H)，2.50(m，1H)，2.31(q，1H)，1.91-0.82(m，15H)，1.22(s，9H)。
化合物198：MS：m/z 784.2(M++1)。
化合物199：MS：m/z 798.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.37(s，1H)，7.96(m，3H)，7.58(s，1H)，7.43(d，1H)，7.32(d，1H)，7.16(s，1H)，6.97(d，2H)，6.24(d，1H)，5.69(q，1H)，5.64(s，1H)，4.96(dd，1H)，4.66(m，1H)，4.55(m，1H)，4.40(d，1H)，4.02(m，1H)，3.84(s，3H)，2.87(m，1H)，2.68(m，2H)，2.49(s，3H)，2.50(m，1H)，2.28(q，1H)，1.91-0.83(m，15H)，1.91(s，3H)。
化合物200：MS：m/z 852.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.26(s，1H)，8.03(s，1H)，7.96(d，2H)，7.52(s，1H)，7.45(d，1H)，7.34(d，1H)，7.23(s，1H)，6.98(d，2H)，5.67(s，1H)，5.64(q，1H)，5.21(m，1H)，4.93(dd，1H)，4.67(m，2H)，4.30(d，1H)，4.04(m，1H)，3.85(s，3H)，2.87(m，1H)，2.66-2.40(m，3H)，2.51(s，3H)，2.22(q，1H)，1.95-0.82(m，15H)。
化合物201：MS：m/z 814.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.41(s，1H)，7.98(m，3H)，7.60(s，1H)，7.43(d，1H)，7.33(d，1H)，7.16(s，1H)，6.98(d，2H)，5.64(m，2H)，5.29(m，2H)，4.93(dd，1H)，4.69(m，1H)，4.36(m，1H)，4.01(m，1H)，3.84(s，3H)，3.42(s，3H)，2.87(m，1H)，2.66(m，2H)，2.50(m，1H)，2.49(s，3H)，2.25(q，1H)，1.94-0.82(m，15H)。
化合物202：MS：m/z 838.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.23(s，1H)，8.26(d，1H)，8.00(d，2H)，7.60(m，2H)，7.44(m，2H)，7.23(m，2H)，7.01(d，2H)，5.73(s，1H)，5.67(q，1H)，4.94(dd，1H)，4.68(m，2H)，4.32(d，1H)，4.07(m，1H)，3.86(s，3H)，2.86(m，1H)，2.67(m，2H)，2.41(m，1H)，2.23(q，1H)，1.94-1.08(m，13H)，0.94-0.87(m，2H)。
化合物203：MS：m/z 842.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.30(s，1H)，8.28(d，1H)，7.63(s，1H)，7.57(m，3H)，7.42(m，2H)，7.25(m，1H)，7.08(s，1H)，6.97(dd，1H)，5.71(m，2H)，5.22(d，1H)，4.92(dd，1H)，4.64(m，2H)，4.31(m，1H)，4.00(m，1H)，3.91(s，3H)，2.89(m，1H)，2.69(m，2H)，2.55(m，1H)，2.29(q，1H)，1.85-0.83(m，15H)，1.19(s，9H)。
化合物204：MS：m/z 784.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.28(s，1H)，8.26(d，1H)，7.62(s，1H)，7.58(m，3H)，7.41(m，2H)，7.25(m，2H)，6.96(dd，1H)，6.13(d，1H)，5.71(q，1H)，5.68(s，1H)，4.95(dd，1H)，4.63(t，1H)，4.59(m，1H)，4.41(d，1H)，4.04(m，1H)，3.90(s，3H)，2.88(m，1H)，2.71(m，2H)，2.52(m，1H)，2.29(q，1H)，1.92-1.1.05(m，13H)，1.91(s，3H)，0.97-0.84(m，2H)。
化合物205：MS：m/z 801.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.34(s，1H)，8.25(d，1H)，7.61(s，1H)，7.57(m，3H)，7.39-7.25(m，4H)，6.93(dd，1H)，5.70(m，2H)，5.44(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.70(m，1H)，4.39(d，1H)，4.32(m，1H)，4.03(m，1H)，3.90(s，3H)，3.48(s，3H)，2.88(m，1H)，2.70(m，2H)，2.52(m，1H)，2.26(q，1H)，1.89-0.82(m，15H)。
化合物206：MS：m/z 838.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.19(s，1H)，8.27(d，1H)，7.62(s，1H)，7.58(m，3H)，7.41(m，2H)，7.25(m，3H)，6.97(dd，1H)，5.71(s，1H)，5.63(q，1H)，4.92(dd，1H)，4.64(m，2H)，4.33(d，1H)，4.05(m，1H)，3.90(s，3H)，2.88(m，1H)，2.69(m，2H)，2.46(m，1H)，2.23(q，1H)，1.94-1.1.03(m，13H)，0.95-0.84(m，2H)。
化合物207：MS：m/z 800.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.24(s，1H)，8.27(d，1H)，7.86(d，1H)，7.55(m，2H)，7.42(m，3H)，7.12(m，2H)，7.00(d，1H)，5.68(q，1H)，5.62(s，1H)，5.47(d，1H)，4.92(dd，1H)，4.68(m，1H)，4.40(m，2H)，4.04(m，1H)，3.87(s，3H)，3.50(s，3H)，2.89(m，1H)，2.68(m，2H)，2.50(m，1H)，2.25(q，1H)，1.91-1.03(m，13H)，0.98-0.82(m，2H)。
化合物208：MS：m/z 838.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.19(s，1H)，8.27(d，1H)，7.82(d，1H)，7.57(m，2H)，7.39(m，5H)，7.12(dd，1H)，7.02(d，1H)，5.63(q，1H)，5.60(s，1H)，4.90(dd，1H)，4.70(m，2H)，4.32(d，1H)，4.03(m，1H)，3.85(s，3H)，2.86(m，1H)，2.71-2.52(m，2H)，2.39(m，1H)，2.20(q，1H)，1.94-0.84(m，15H)。
化合物209：MS：m/z 896.4(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.20(s，1H)，8.31(d，1H)，7.99(d，2H)，7.58(m，2H)，7.42(m，1H)，7.30-7.22(m，2H)，7.01(d，2H)，5.68(s，1H)，5.66(q，1H)，5.37(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.78-4.51(m，4H)，4.37(m，1H)，4.06(m，1H)，2.69(m，2H)，2.51(m，1H)，2.28(q，1H)，1.94-0.83(m，23H)，1.46(s，3H)，1.37(d，6H)。
化合物210：MS：m/z 882.4(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.24(s，1H)，8.27(d，1H)，7.98(d，2H)，7.58(m，2H)，7.42(m，1H)，7.24(m，1H)，7.01(d，2H)，6.89(s，1H)，5.68(s，1H)，5.66(q，1H)，5.22(d，1H)，4.97(dd，1H)，4.78-4.52(m，4H)，4.36(m，1H)，4.04(m，1H)，2.88(m，1H)，2.68(m，2H)，2.54(m，1H)，2.29(q，1H)，1.94-1.05(m，21H)，1.37(d，6H)，0.97-0.83(m，2H)
化合物211：MS：m/z 922.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.13(s，1H)，8.26(d，1H)，8.10(d，2H)，7.59(m，2H)，7.42(m，1H)，7.35-7.25(m，3H)，7.03(s，1H)，5.77(s，1H)，5.66(q，1H)，5.20(d，1H)，4.99(dd，1H)，4.71(m，2H)，4.56(d，1H)，4.35(m，1H)，4.03(m，1H)，2.70(m，2H)，2.50(m，1H)，2.29(q，1H)，1.90-0.84(m，23H)，0.85(s，3H)。
化合物212：MS：m/z 892.4(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.36(s，1H)，8.59(s，1H)，8.25(d，1H)，8.18(d，2H)，7.73(d，2H)，7.58(m，2H)，7.45(m，1H)，7.34(s，1H)，5.74(s，1H)，5.68(q，1H)，5.39(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.72(m，2H)，4.55(d，1H)，4.31(m，1H)，4.04(m，1H)，2.86(m，1H)，2.67(m，2H)，2.49(m，1H)，2.26(q，1H)，1.91-1.05(m，23H)。
化合物213：MS：m/z 880.4(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.36(s，1H)，8.26(d，1H)，8.16(d，2H)，7.74(d，2H)，7.59(m，2H)，7.45(m，1H)，7.30(m，2H)，5.71(s，1H)，5.66(q，1H)，5.25(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.71(m，1H)，4.65(d，1H)，4.28(m，1H)，4.03(m，1H)，2.87(m，1H)，2.70(m，2H)，2.51(m，1H)，2.27(q，1H)，1.92-1.06(m，13H)，1.19(s，9H)，0.97-0.82(m，2H)。
化合物214：MS：m/z 780.2(M++1)。
化合物215：MS：m/z 822.2(M++1)。
化合物216：MS：m/z 910.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.30(s，1H)，8.15(d，2H)，7.75(d，2H)，7.61(s，1H)，7.47(d，1H)，7.25-7.15(m，3H)，5.72(s，1H)，5.68(q，1H)，5.18(d，1H)，4.98(dd，1H)，4.67(m，2H)，4.28(m，1H)，4.04(m，1H)，3.93(s，3H)，2.89(m，1H)，2.69(m，2H)，2.52(m，1H)，2.28(q，1H)，1.91-0.85(m，15H)，1.20(s，9H)。
化合物217：MS：m/z 922.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.28(s，1H)，8.17(m，3H)，7.74(d，2H)，7.26(m，1H)，7.17(s，1H)，7.02(m，2H)，5.77(s，1H)，5.69(q，1H)，5.20(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.77(s，1H)，4.69(m，1H)，4.54(d，1H)，4.33(m，1H)，4.04(m，1H)，3.92(s，3H)，2.89(m，1H)，2.71(m，2H)，2.52(m，1H)，2.28(q，1H)，1.90-1.05(m，21H)，0.97-0.83(m，2H)。
化合物218：MS：m/z 892.4(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.29(s，1H)，8.35(s，1H)，8.28(d，1H)，8.24(d，1H)，7.59(m，4H)，7.44(m，1H)，7.33(s，1H)，7.15(s，1H)，5.80(s，1H)，5.67(q，1H)，5.27(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.70(m，2H)，4.58(d，1H)，4.30(m，1H)，4.06(m，1H)，2.88(m，1H)，2.70(m，2H)，2.54(m，1H)，2.28(q，1H)，1.92-0.83(m，23H)。
化合物219：MS：m/z 880.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.31(s，1H)，8.34(s，1H)，8.28(d，1H)，8.20(d，1H)，7.60(m，4H)，7.45(m，1H)，7.29(s，1H)，7.13(s，1H)，5.77(s，1H)，5.67(q，1H)，5.19(m，1H)，4.94(dd，1H)，4.67(m，2H)，4.26(m，1H)，4.05(m，1H)，2.88(m，1H)，2.71(m，2H)，2.53(m，1H)，2.29(q，1H)，1.90-0.83(m，15H)，1.18(s，9H)。
化合物220：MS：m/z 892.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.29(s，1H)，8.39(d，1H)，8.06(d，2H)，7.88(s，1H)，7.71(d，1H)，7.45(m，3H)，7.36(s，1H)，7.18(s，1H)，5.68(s，1H)，5.65(q，1H)，5.33(d，1H)，4.93(dd，1H)，4.72(m，2H)，4.67(d，1H)，4.36(m，1H)，4.05(m，1H)，2.88(m，1H)，2.70(m，2H)，2.53(m，1H)，2.28(q，1H)，1.92-0.84(m，23H)。
化合物221：MS：m/z 880.4(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.30(s，1H)，8.39(d，1H)，8.04(d，2H)，7.87(s，1H)，7.69(d，1H)，7.48(m，3H)，7.33(s，1H)，7.25(s，1H)，5.67(m，2H)，5.21(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.68(m，2H)，4.30(m，1H)，4.04(m，1H)，2.88(m，1H)，2.69(m，2H)，2.52(m，1H)，2.28(q，1H)，1.93-0.84(m，15H)，1.17(s，9H)。
化合物222：MS：m/z 814.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.29(s，1H)，8.46(s，1H)，8.27(d，1H)，7.47(m，3H)，7.41(m，1H)，7.33(s，1H)，7.16(d，1H)，7.05(s，1H)，6.56(d，1H)，5.69(m，2H)，5.24(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.66(m，1H)，4.58(d，1H)，4.38(m，1H)，4.05(m，1H)，2.89(m，1H)，2.70(m，2H)，2.34(m，1H)，2.29(q，1H)，1.90-1.06(m，21H)，0.96-0.83(m，2H)。
化合物223：MS：m/z 802.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.30(s，1H)，8.28(d，1H)，7.54(m，3H)，7.42(m，1H)，7.29(s，1H)，7.20(d，1H)，7.08(s，1H)，6.56(d，1H)，5.66(m，2H)，5.15(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.69(m，2H)，4.30(m，1H)，4.05(m，1H)，2.89(m，1H)，2.68(m，2H)，2.35(m，1H)，2.29(q，1H)，1.89-1.04(m，13H)，1.19(s，9H)，0.97-0.83(m，2H)。
化合物224：MS：m/z 848.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.30(s，1H)，8.08(d，1H)，7.58(d，1H)，7.39(d，1H)，7.14(s，1H)，7.12-6.95(m，4H)，5.70(m，2H)，5.20(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.66(m，1H)，4.59(d，1H)，4.33(m，1H)，4.03(m，1H)，3.91(s，3H)，2.90(m，1H)，2.66(m，2H)，2.52(m，1H)，2.28(q，1H)，1.89-1.06(m，13H)，1.24(s，9H)，0.94-0.83(m，2H)。
化合物225：MS：m/z 760.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.35(s，1H)，8.25(d，1H)，7.55(m，3H)，7.40(m，1H)，7.27(m，2H)，7.16(d，1H)，6.54(d，1H)，5.66(m，2H)，5.42(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.67(m，1H)，4.46(d，1H)，4.35(m，1H)，4.04(m，1H)，3.50(s，3H)，2.89(m，1H)，2.66(m，2H)，2.33(m，1H)，2.26(q，1H)，1.92-0.83(m，15H)。
化合物226：MS：m/z 798.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.20(s，1H)，8.25(d，1H)，7.55(m，3H)，7.41(m，1H)，7.27(m，3H)，7.16(d，1H)，6.56(d，1H)，5.66(m，2H)，4.94(dd，1H)，4.67(m，2H)，4.35(d，1H)，4.05(m，1H)，2.88(m，1H)，2.66(m，2H)，2.43(m，1H)，2.26(q，1H)，1.96-0.83(m，15H)。
化合物227：MS：m/z 744.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.31(s，1H)，8.21(d，1H)，7.55(m，3H)，7.39(m，1H)，7.33-7.25(m，2H)，7.12(d，1H)，6.56(d，1H)，6.16(d，1H)，5.66(q，1H)，5.62(s，1H)，4.94(dd，1H)，4.62(m，1H)，4.59(m，1H)，4.41(d，1H)，4.06(m，1H)，2.87(m，1H)，2.68(m，2H)，2.50(m，1H)，2.26(q，1H)，1.95-0.83(m，15H)，1.90(s，3H)。
化合物228：MS：m/z 857.3(M++1)。
化合物229：MS：m/z 830.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.25(s，1H)，8.26(d，1H)，7.59(m，2H)，7.43(m，2H)，7.25(m，2H)，7.19(m，1H)，7.06(m，1H)，5.76(s，1H)，5.72(q，1H)，5.18(m，1H)，4.97(dd，1H)，4.68(m，2H)，4.56(d，1H)，4.30(m，1H)，4.04(m，1H)，2.90(m，1H)，2.70(m，2H)，2.39(m，1H)，2.27(q，1H)，1.90-0.80(m，23H)。
化合物230：MS：m/z 860.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.28(s，1H)，8.10(d，1H)，7.58(d，1H)，7.39(d，1H)，7.18(s，1H)，7.09-6.97(m，4H)，5.72(s，1H)，5.68(q，1H)，5.24(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.80(s，1H)，4.65(m，1H)，4.54(d，1H)，4.32(m，1H)，4.03(m，1H)，3.91(s，3H)，2.94(m，1H)，2.68(m，2H)，2.54(m，1H)，2.28(q，1H)，1.90-1.05(m，21H)，0.95-0.84(m，2H)。
化合物231：MS：m/z 848.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.26(s，1H)，7.64(d，1H)，7.60(d，1H)，7.48(d，1H)，7.40(d，1H)，7.20(s，1H)，7.15(m，2H)，6.88(s，1H)，5.65(m，2H)，5.10(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.63(m，2H)，4.31(m，1H)，4.04(m，1H)，3.94(s，3H)，2.86(m，1H)，2.68(m，2H)，2.56(m，1H)，2.29(q，1H)，1.94-0.83(m，15H)，1.22(s，9H)。
化合物232：MS：m/z 836.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.29(s，1H)，7.89(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.22(m，2H)，7.10(m，1H)，7.00(s，1H)，5.68(m，2H)，5.18(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.66(m，2H)，4.29(m，1H)，4.04(m，1H)，2.88(m，1H)，2.67(m，2H)，2.53(m，1H)，2.26(q，1H)，1.92-0.83(m，15H)，1.20(s，9H)。
化合物233：MS：m/z 806.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.36(s，1H)，8.05(d，1H)，7.59(d，1H)，7.38(m，2H)，7.14-6.97(m，4H)，5.70(m，2H)，5.64(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.65(m，1H)，4.58(m，2H)，4.04(m，1H)，3.90(s，3H)，3.58(s，3H)，2.89(m，1H)，2.68(m，2H)，2.53(m，1H)，2.25(q，1H)，1.88-0.82(m，15H)。
化合物234：MS：m/z 860.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.31(s，1H)，7.63(d，1H)，7.60(d，1H)，7.45(d，1H)，7.40(d，1H)，7.20(m，2H)，7.10(m，2H)，5.69(s，1H)，5.67(q，1H)，5.30(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.78(s，1H)，4.64(m，1H)，4.55(d，1H)，4.36(m，1H)，4.04(m，1H)，3.94(s，3H)，2.89(m，1H)，2.68(m，2H)，2.53(m，1H)，2.26(q，1H)，1.93-1.04(m，21H)，0.97-0.82(m，2H)。
化合物235：MS：m/z 844.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.24(s，1H)，8.04(d，1H)，7.58(d，1H)，7.39(d，1H)，7.31(m，2H)，7.18(s，1H)，7.08(m，3H)，5.70(s，1H)，5.67(q，1H)，4.86(dd，1H)，4.64(m，2H)，4.26(d，1H)，4.02(m，1H)，3.90(s，3H)，2.84(m，1H)，2.65(m，2H)，2.44(m，1H)，2.20(q，1H)，1.91-0.83(m，15H)。
化合物236：MS：m/z 832.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.27(s，1H)，8.22(d，1H)，7.58(m，2H)，7.44(m，1H)，7.29(m，1H)，7.10(s，1H)，6.94(d，1H)，6.90(s，1H)，5.69(m，2H)，5.18(d，1H)，4.93(dd，1H)，4.67(m，2H)，4.28(m，1H)，4.05(m，1H)，2.85(m，1H)，2.68(m，2H)，2.55(s，3H)，2.54(m，1H)，2.28(q，1H)，1.91-0.83(m，15H)，1.19(s，9H)。
化合物237：MS：m/z 844.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.23(s，1H)，8.22(d，1H)，7.58(m，2H)，7.40(m，1H)，7.29(m，2H)，6.96(d，1H)，6.84(s，1H)，5.69(s，1H)，5.66(q，1H)，5.20(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.73(s，1H)，4.67(m，1H)，4.58(d，1H)，4.35(m，1H)，4.05(m，1H)，2.89(m，1H)，2.68(m，2H)，2.56(s，3H)，2.54(m，1H)，2.26(q，1H)，1.91-0.83(m，23H)。
化合物238：MS：m/z 844.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.26(s，1H)，8.22(d，1H)，7.55(m，2H)，7.43(m，2H)，7.18(m，1H)，6.93(s，1H)，6.75(s，1H)，5.70(m，2H)，5.21(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.78(s，1H)，4.63(m，1H)，4.53(d，1H)，4.35(m，1H)，4.05(m，1H)，2.89(m，1H)，2.67(m，2H)，2.53(s，3H)，2.52(m，1H)，2.26(q，1H)，1.92-1.04(m，21H)，0.95-0.83(m，2H)。
化合物239：MS：m/z 790.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.34(s，1H)，8.20(d，1H)，7.54(m，2H)，7.38(m，2H)，7.28(s，1H)，7.14(s，1H)，6.73(s，1H)，5.68(m，2H)，5.43(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.65(m，1H)，4.39(m，2H)，4.04(m，1H)，3.58(s，3H)，2.89(m，1H)，2.68(m，2H)，2.51(s，3H)，2.50(m，1H)，2.28(q，1H)，1.93-1.06(m，13H)，0.94-0.82(m，2H)。
化合物240：MS：m/z 828.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.18(s，1H)，8.22(d，1H)，7.56(m，2H)，7.40(m，2H)，7.20(s，2H)，7.08(s，1H)，6.76(d，1H)，5.71(s，1H)，5.66(q，1H)，4.94(dd，1H)，4.66(m，2H)，4.29(d，1H)，4.04(m，1H)，2.88(m，1H)，2.65(m，2H)，2.53(s，3H)，2.45(m，1H)，2.23(q，1H)，1.96-1.05(m，13H)，0.95-0.83(m，2H)。
化合物241：MS：m/z 778.1(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.38(s，1H)，7.89(dd，1H)，7.58(d，2H)，7.44(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.24(m，2H)，7.05(m，1H)，6.18(d，1H)，5.71(q，1H)，5.62(s，1H)，4.95(dd，1H)，4.63(m，1H)，4.50(m，1H)，4.40(d，1H)，4.00(m，1H)，2.88(m，1H)，2.66(m，2H)，2.53(m，1H)，2.22(q，1H)，1.96-0.82(m，15H)，1.91(s，3H)。
化合物242：MS：m/z 846.4(M++1)。
化合物243：MS：m/z 858.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.28(s，1H)，8.24(d，1H)，7.57(m，2H)，7.42(m，2H)，7.19(s，1H)，7.08(s，1H)，6.79(d，1H)，5.66(m，2H)，5.24(d，1H)，4.96(m，1H)，4.78(s，1H)，4.67(m，1H)，4.55(d，1H)，4.35(m，1H)，4.03(m，1H)，2.85(m，3H)，2.67(m，2H)，2.53(m，1H)，2.28(q，1H)，1.94-0.84(m，26H)。
化合物244：MS：m/z 872.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.13(s，1H)，8.24(d，1H)，7.53(m，2H)，7.41(m，2H)，7.19(s，1H)，6.99(s，1H)，6.79(d，1H)，5.69(m，2H)，5.23(d，1H)，4.98(dd，1H)，4.77(s，1H)，4.65(m，1H)，4.55(d，1H)，4.35(m，1H)，4.04(m，1H)，2.87(q，2H)，2.68(m，2H)，2.53(m，1H)，2.29(q，1H)，1.94-0.84(m，26H)，0.83(s，3H)。
化合物245：MS：m/z 831.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.21(s，1H)，8.26(d，1H)，7.90(d，2H)，7.58(m，2H)，7.46(d，2H)，7.00(s，1H)，5.69(m，2H)，5.09(d，1H)，4.99(dd，1H)，4.62(m，3H)，4.27(m，1H)，4.05(m，1H)，2.89(m，1H)，2.70(m，2H)，2.56(m，1H)，2.29(q，1H)，1.94-0.84(m，23H)。
化合物246：MS：m/z 761.4(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.21(s，1H)，8.17(d，1H)，7.80(d，3H)，7.56(m，2H)，7.41(d，2H)，6.58(s，1H)，5.61(m，2H)，5.21(d，1H)，4.65(m，2H)，4.24(m，1H)，4.05(m，1H)，2.89(m，1H)，2.70(m，2H)，2.56-2.21(m，2H)，1.94-0.84(m，15H)，1.87(s，3H)。
化合物247：MS：m/z 803.4(M++1)。
化合物248：MS：m/z 845.3(M++1)。
化合物249：MS：m/z 917.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.22(s，1H)，8.08(d，1H)，7.78(s，1H)，7.40(s，1H)，7.06(s，1H)，6.97(m，2H)，5.64(m，2H)，5.32(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.70(m，2H)，4.54(d，1H)，4.34(dd，1H)，4.08(m，1H)，3.83(s，3H)，3.18(m，1H)，2.73-2.43(m，2H)，2.33(q，1H)，2.15-1.20(m，30H)，0.83(s，3H)。
化合物250：MS：m/z 905.4(M++1)。
化合物251：MS：m/z 901.3(M++1)。
化合物252：MS：m/z 917.4(M++1)。
化合物253：MS：m/z 903.3(M++1)。
实施例254：合成[4-环丙磺酰基氨基羰基-18-(2-氟-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]喹啉-11-基氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九烷-14-基]-氨基甲酸环戊酯(化合物254)
化合物254通过以下合成路线制备。
Figure G2009101750112D00721
0℃，向Boc-反-4-羟基-L-脯氨酸(0.53克，2.30毫摩尔)在DMSO(10毫升)的溶液中加入t-BuONa(0.49克，5.08毫摩尔)。温热至室温并再搅拌1小时后，于10℃缓慢加入中间体I-26(0.62克，2.31毫摩尔)。搅拌该反应混合物4小时，然后用10％HCl水溶液猝灭至pH为6-7。过滤粗悬浮固体，用水洗涤，真空干燥，得到I-27(0.92克，86％)。MS：m/z 467.1(M++1)。
5℃，向I-27(0.90克，1.93毫摩尔)、HATU(58.9克，1.55毫摩尔)、HOBt(7.0克，0.52毫摩尔)和NMM(38.3克，3.86毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)的溶液中滴加环丙烷磺酸(1-氨基-2-乙烯基-环丙烷羰基)-酰胺(54.0克，2.03毫摩尔)和NMM(0.19克，1.93毫摩尔)溶解于CH2Cl2的混合物。温热至室温并再搅拌16小时后，将反应混合物过滤，浓缩和通过硅胶柱层析纯化，获得粗产物I-28(0.89克，产率80％)。MS：m/z 679.1(M++1)。
室温，将化合物I-28(1.20克，1.77毫摩尔)溶解于MeOH(18毫升)，然后利用冰浴冷却该溶液。在反应混合物中逐滴加入亚硫酰氯(0.39毫升，5.30毫摩尔)。移去冰浴之后，反应混合物在65℃加热1小时。将形成的溶液冷却至40℃，过滤，用冷MeOH和醚洗涤，获得浅黄色粉末，以得到白色粉末的I-29，该化合物无需进一步纯化即可用于下一反应步骤。MS：m/z 579.1(M++1)。
5℃，向2-环戊氧基羰基氨基-壬-8-烯酸(0.87克，2.34毫摩尔)、HATU(1.16克，3.05毫摩尔)和HOBt(0.14克，1.02毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)的溶液中滴加溶解于DMF(10毫升)的I-29(1.18克，2.03毫摩尔)和NMM(0.49克，4.87毫摩尔)的混合物。温热至室温并再搅拌16小时之后，加入10％HCl(1毫升)，将反应混合物浓缩。将残余物冷却至5℃，用5％HCl(水溶液)(10毫升x2)和NaHCO3(水溶液)(10毫升x2)顺序洗涤，得到浅黄色固体。将该固体溶解于MeOH(10毫升)，并通过缓慢加入少量醚进一步沉淀，获得I-30(1.51克，产率88％)。MS：m/z 844.3(M++1)。
通过氮气鼓泡将化合物I-30(0.50克，0.59毫摩尔)在CH2Cl2(120毫升)中的溶液脱气1小时。加入第二代霍维达-格拉布催化剂(48毫克，0.076毫摩尔)，然后反应混合物于40℃加热16小时。由HPLC指示反应完成后，将反应混合物冷却至30℃，浓缩并通过硅胶柱层析纯化，得到产物I-31(0.30克，产率62％)。MS：m/z 816.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.33(s，1H)，8.30(d，1H)，8.11(dd，1H)，7.88(dd，1H)，7.67-7.56(m，2H)，7.46(dd，1H)，7.43-7.30(m，2H)，6.12(s，1H)，5.64(q，1H)，5.22(d，1H)，4.92(dd，1H)，4.77(d，1H)，4.66(dd，1H)，4.32-4.22(m，1H)，4.04(dd，1H)，2.93-2.46(m，3H)，2.31(q，1H)，1.92-0.80(m，25H)。
室温N2气氛下，向化合物I-31(50毫克，0.061毫摩尔)在MeOH(10毫升)的溶液中加入5％Pd-C(5毫克)。然后，在氢气气氛，60psi压力和室温条件下搅拌反应混合物4小时。将反应混合物过滤并通过柱层析纯化，得到化合物254(27.6毫克，55％)。MS：m/z 818.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.50(s，1H)，8.28(d，1H)，8.13(dd，1H)，7.80(dd，1H)，7.65-7.57(m，2H)，7.45(dd，1H)，7.39-7.30(m，2H)，6.11(s，1H)，5.25(d，1H)，4.96(brs，1H)，4.68(dd，1H)，4.60(d，1H)，4.37(dd，1H)，4.14(dd，1H)，3.02-2.57(m，3H)，1.92-0.80(m，29H)。
实施例255-281：化合物255-281的合成
化合物255-281各自按照与实施例254中所述类似的方式制备。
化合物255：MS：m/z 764.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.47(s，1H)，7.88-7.84(m，3H)，7.70(s，1H)，7.56(dd，1H)，7.37(m，1H)，7.18(m，1H)，6.20(d，1H)，5.97(s，1H)，5.64(q，1H)，4.94(dd，1H)，4.68(m，1H)，4.61(d，1H)，4.44(m，1H)，4.02(m，1H)，2.85(m，2H)，2.70(m，1H)，2.58(m，1H)，2.25(q，1H)，1.92(s，3H)，1.90-1.03(m，15H)。
化合物256：MS：m/z 815.6(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.31(s，1H)，8.32(d，1H)，8.25(m，1H)，7.81(dd，1H)，7.64(m，2H)，7.46(dd，1H)，7.23-7.12(m，2H)，6.20(s，1H)，5.66(q，1H)，5.16(d，1H)，4.98(dd，1H)，4.75-4.64(m，3H)，4.31(m，1H)，4.08(m，1H)，2.88(m，1H)，2.78(m，2H)，2.55(m，1H)，2.29(q，1H)，1.92-0.84(m，23H)。
化合物257：MS：m/z 804.1(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.52(s，1H)，8.29(d，1H)，8.03-7.97(m，2H)，7.82(dd，1H)，7.63-7.42(m，3H)，7.21(m，1H)，5.97(s，1H)，5.60(q，1H)，5.44(d，1H)，4.85(dd，1H)，4.66(m，2H)，4.29(m，1H)，4.02(m，1H)，3.88-3.62(m，2H)，2.87-2.58(m，5H)，2.33(q，1H)，1.90-0.78(m，15H)，0.97(s，6H)。
化合物258：MS：m/z 806.1(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.36(s，1H)，8.28(d，1H)，8.07(m，1H)，7.84(s，1H)，7.62(m，3H)，7.44(m，2H)，7.18(m，1H)，6.06(s，1H)，5.67(q，1H)，4.96(dd，1H)，4.80(d，1H)，4.60(m，1H)，4.41(m，1H)，4.10(m，2H)，3.66(m，1H)，3.39(m，2H)，3.22(s，3H)，2.91-2.58(m，4H)，2.20(q，1H)，1.90-0.86(m，15H)。
化合物259：MS：m/z 788.1(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.51(s，1H)，8.28(d，1H)，7.94(m，1H)，7.86(s，1H)，7.64(d，1H)，7.60-7.43(m，4H)，7.16(m，1H)，6.00(s，1H)，5.85(m，1H)，5.62(m，2H)，5.30-5.19(m，2H)，4.93(dd，1H)，4.66(m，1H)，4.58-4.36(m，3H)，4.02(m，1H)，2.87-2.56(m，4H)，2.26(q，1H)，1.86-0.86(m，15H)。
化合物260：MS：m/z 762.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.63(s，1H)，8.26(d，1H)，8.10(s，1H)，7.88(d，1H)，7.67-7.44(m，4H)，6.84(s，1H)，5.89(s，1H)，5.68(q，1H)，5.38(d，1H)，4.97(dd，1H)，4.76(m，1H)，4.58(d，1H)，4.21(m，1H)，3.96(m，1H)，3.66(s，3H)，2.91-2.60(m，4H)，2.25(q，1H)，1.89-0.89(m，15H)。
化合物261：MS：m/z 704.2(M++1)；1H NMR(CD3OD)δ9.26(s，1H)，8.47(d，1H)，8.26(m，1H)，8.15(dd，1H)，7.97-7.82(m，3H)，7.66(m，1H)，6.54(s，1H)，5.74(q，1H)，5.13(dd，1H)，4.60(d，1H)，4.35(m，2H)，3.72-3.58(m，2H)，2.97-2.81(m，3H)，2.51(m，1H)，2.33(q，1H)，1.99-1.06(m，15H)。
化合物262：MS：m/z 818.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.42(s，1H)，8.30(d，1H)，8.12(m，1H)，7.86(m，1H)，7.49-7.33(m，5H)，6.10(s，1H)，5.66(m，2H)，5.08-4.66(m，4H)，4.28(m，1H)，4.03(m，1H)，3.86-3.58(m，4H)，2.86-2.57(m，4H)，2.34(q，1H)，2.03-0.87(m，17H)。
化合物263：MS：m/z 780.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.60(s，1H)，8.04-7.92(m，3H)，7.78(m，1H)，7.56(dd，1H)，7.38(m，1H)，6.94(m，1H)，5.89(s，1H)，5.67(q，1H)，5.40(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.76(m，1H)，4.57(d，1H)，4.20(m，1H)，3.97(m，1H)，3.64(s，3H)，2.94-2.63(m，4H)，2.23(q，1H)，1.88-1.09(m，15H)。
化合物264：MS：m/z 931.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.43(s，1H)，8.30(d，1H)，8.10(m，1H)，7.86(d，1H)，7.62-7.34(m，5H)，6.08(s，1H)，5.60(q，1H)，5.38(s，1H)，4.90-4.62(m，4H)，4.26(m，1H)，4.03(m，1H)，3.64(m，2H)，3.15(m，2H)，2.85-2.55(m，4H)，2.33(q，1H)，1.83-0.86(m，19H)，1.44(s，9H)。
化合物265：MS：m/z 780.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.45(s，1H)，8.29(d，1H)，8.05(m，1H)，7.78(d，1H)，7.63-7.25(m，4H)，6.04(m，2H)，5.63(q，1H)，4.91(dd，1H)，4.72-4.63(m，3H)，4.43-4.32(m，2H)，4.02(m，1H)，3.78-3.58(m，1H)，2.85-2.35(m，6H)，2.03-0.86(m，15H)。
化合物266：MS：m/z 776.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.56(s，1H)，8.24(d，1H)，8.00(s，1H)，7.87-7.79(m，2H)，7.61-7.42(m，4H)，7.06(m，1H)，5.93(s，1H)，5.61(q，1H)，5.44(m，1H)，4.91(dd，1H)，4.68(m，1H)，4.25-3.96(m，4H)，2.86-2.57(m，4H)，2.29(q，1H)，1.81-0.88(m，18H)。
化合物267：MS：m/z 812.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.47(s，1H)，8.27(d，1H)，7.90(m，1H)，7.81(m，2H)，7.76-7.43(m，4H)，7.17(m，1H)，6.03-5.85(m，2H)，5.61(q，1H)，4.88(dd，1H)，4.72-4.61(m，2H)，4.25-3.98(m，4H)，2.86-2.58(m，4H)，2.30(q，1H)，1.84-0.88(m，15H)。
化合物268：MS：m/z 832.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.50(s，1H)，8.35-8.29(m，1H)，8.15-8.01(m，1H)，7.84-7.32(m，5H)，7.13-7.03(m，1H)，6.10(s，1H)，5.54(m，1H)，5.36(d，1H)，5.05-4.83(m，2H)，4.74-4.65(m，1H)，4.36(m，1H)，4.14-4.05(m，1H)，2.88-2.51(m，4H)，2.12-0.88(m，24H)。
化合物269：MS：m/z 834.3(M++1)。
化合物270：MS：m/z 792.2(M++1)。
化合物271：MS：m/z 822.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.38(s，1H)，8.09(m，1H)，7.99(dd，1H)，7.83(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.41-7.25(m，3H)，6.15(s，1H)，5.59(q，1H)，5.16(d，1H)，4.89(dd，1H)，4.78-4.67(m，2H)，4.25(m，1H)，4.07(m，1H)，2.77-2.70(m，3H)，2.57(m，1H)，2.30(q，1H)，1.90-0.82(m，15H)，1.23(s，9H)。
化合物272：MS：m/z 822.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.37(s，1H)，8.10(m，1H)，7.98(dd，1H)，7.83(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.42-7.27(m，2H)，7.19(s，1H)，6.16(s，1H)，5.62(q，1H)，5.11(d，1H)，4.92(dd，1H)，4.78-4.67(m，2H)，4.24(m，1H)，4.07(m，1H)，2.86-2.77(m，3H)，2.56(m，1H)，2.32(q，1H)，1.90-0.82(m，15H)，1.23(s，9H)。
化合物273：MS：m/z 850.3，852.3(M++1)。
化合物274：MS：m/z 834.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.43(s，1H)，8.08(m，1H)，7.95(dd，1H)，7.91(dd，1H)，7.56(dd，1H)，7.50(s，1H)，7.37-7.31(m，2H)，6.05(s，1H)，5.58(q，1H)，5.39(d，1H)，4.72-4.67(m，4H)，4.27(m，1H)，4.03(m，1H)，2.89-2.67(m，3H)，2.55(m，1H)，2.29(q，1H)，1.90-0.87(m，23H)。
化合物275：MS：m/z 780.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.61(s，1H)，8.06-7.92(m，3H)，7.75(m，1H)，7.55(dd，1H)，7.39(m，1H)，6.90(m，1H)，5.89(s，1H)，5.66(q，1H)，5.44(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.77(m，1H)，4.58(d，1H)，4.20(m，1H)，3.96(m，1H)，3.65(s，3H)，2.93-2.67(m，4H)，2.24(q，1H)，1.87-1.09(m，15H)。
化合物276：MS：m/z 818.1(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.35(s，1H)，8.05(m，1H)，7.96(dd，1H)，7.75(dd，1H)，7.57-7.52(m，2H)，7.39-7.32(m，3H)，6.06(s，1H)，5.60(q，1H)，4.85-4.73(m，2H)，4.55-4.48(m，2H)，4.06(m，1H)，2.83(m，2H)，2.69(m，1H)，2.50(m，1H)，2.23(q，1H)，1.85-1.05(m，15H)。
化合物277：MS：m/z 856.3(M++1)。
化合物278：MS：m/z 764.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.49(s，1H)，7.94-7.82(m，3H)，7.72(s，1H)，7.55(dd，1H)，7.38(m，1H)，7.17(m，1H)，6.21(d，1H)，5.99(s，1H)，5.62(q，1H)，4.94(dd，1H)，4.68(m，1H)，4.61(d，1H)，4.45(m，1H)，4.02(m，1H)，2.85(m，2H)，2.71(m，1H)，2.56(m，1H)，2.27(q，1H)，1.92(s，3H)，1.90-1.03(m，15H)。
化合物279：MS：m/z 834.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.43(s，1H)，8.05(m，1H)，7.96(dd，1H)，7.91(dd，1H)，7.55(dd，1H)，7.48(s，1H)，7.37-7.32(m，2H)，6.05(s，1H)，5.57(q，1H)，5.39(d，1H)，4.79-4.67(m，4H)，4.28(m，1H)，4.03(m，1H)，2.87-2.67(m，3H)，2.54(m，1H)，2.29(q，1H)，1.90-0.87(m，23H)。
化合物280：MS：m/z 818.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.36(s，1H)，8.02(m，1H)，7.94(dd，1H)，7.71(dd，1H)，7.60(s，1H)，7.54-7.51(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.36-7.30(m，2H)，6.03(s，1H)，5.60(q，1H)，4.86-4.72(m，2H)，4.56-4.48(m，2H)，4.05(m，1H)，2.84(m，2H)，2.68(m，1H)，2.48(m，1H)，2.23(q，1H)，1.88-1.05(m，15H)。
化合物281按照与实施例1中所述类似的方式制备：
化合物281：MS：m/z 901.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ10.25(s，1H)，8.48(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.39(d，1H)，7.32(dd，1H)，7.15(s，1H)，7.04(s，1H)，6.14(s，1H)，5.69(ddd，1H)，5.04(m，2H)，4.72(m，1H)，4.56(m，2H)，4.24-4.15(m，2H)，3.97(s，3H)，3.34(tt，1H)，2.55(m，1H)，2.24-2.26(m，1H)，2.01-0.69(m，34H)。
实施例282：NS3/4A蛋白酶的抑制
蛋白质的表达和纯化
将含有编码N-末端His6-标签的NS4A(21-32)-GSGS-NS3(3-181)基因的质粒转化入诺瓦金公司(Novagen)的大肠杆菌(E.coli)菌株BL21(DE3)pLysS中来过度表达蛋白质。37℃，在200毫升含有卡那霉素和氯霉素的Lauria-Bertani(LB)培养基中过夜培养转化的BL21(DE3)pLysS单菌落。将细菌培养液转移至迪菲科公司(Difco)的6升含抗生素的LB培养基中，22℃振荡培育。600nm吸光度达到0.6后，在22℃用1mM异丙基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(IPTG)诱导培养物5小时。然后离心(4℃，6,000×g，15分钟)收集培养物。将细胞团粒重悬在150毫升缓冲液A(50mM HEPES，pH 7.4，0.3M NaCl，0.1％(w/v)CHAPS，10mM咪唑，10％(v/v)甘油)中。使混合物流过在30psi操作的微流化仪(Microfluidizer)四次使之分散，然后离心(4℃，58,250×g，30分钟)除去细胞碎片。在有10mM咪唑存在下，用法玛西亚公司(Pharmacia)的GradiFrac系统将含His6-标签蛋白的细胞裂解液以3毫升/分钟加载到25毫升恰根公司(Qiagen)的Ni-NTA柱上。用10个柱体积的裂解缓冲液洗涤柱。用8个柱体积的补加了300mM咪唑的缓冲液A洗脱结合的NS4A(21-32)-GSGS-NS3(3-181)。通过用缓冲液B(50mM HEPES，pH 7.4，0.1％(w/v)CHAPS，10％(v/v)甘油，5mM二硫苏糖醇(DTT)和1M NaCl)平衡的Q-琼脂糖柱进一步纯化合并的诸组分。收集含NS4A(21-32)-GSGS-NS3(3-181)的洗脱液，利用用缓冲液C(50mM HEPES，pH 7.4，0.1％(w/v)CHAPS，5mM DTT，10％(v/v)甘油)预平衡的聚丙烯酰胺葡聚糖(sephacryl)-75柱(16×100cm，法玛西亚公司)以流速5毫升/分钟通过尺寸排阻层析进一步纯化。冷冻纯化的蛋白质，保存于-80℃备用。
HPLC微孔测试
制备含50mM Tris，pH 7.4，100mM NaCl，20％甘油，0.012％CHAPS，10mM DTT，5μM底物Ac-Asp-Glu-Asp(EDANS)-Glu-Glu-Abu-ψ-[COOAla]-Ser-Lys(DABCYL)-NH2(RET S1，ANASPEC)和10μM测试化合物的溶液。在96孔板的各孔中加入80微升的所述溶液。加入20μL用含有50mM Tris缓冲液，pH 7.4，100mM NaCl，20％甘油和0.012％CHAPS的缓冲液配制的10nM NS3/4A蛋白酶开始反应。NS3/4A蛋白酶的终浓度是2nM，低于底物RET S1的Km。
30℃培育试验溶液30分钟。然后加入100μL 1％TFA终止反应。将200μL等份试样转移至安捷仑公司(Agilent)的96-孔板的各孔中。
采用下述的反相HPLC分析反应产物。HPLC系统包括：Agilent1100，脱气柱G1379A，二元泵G1312A，自动进样器G1367A，柱恒温室G1316A，二极管阵列检测器G1315B，柱：Agilent，ZORBAX Eclipse XDB-C18，4.6mm，5μm，P/N 993967-902，柱恒温器：室温，注射体积：100μL；溶剂A＝HPLC级水+0.09％TFA，溶剂B＝HPLC级乙腈+0.09％TFA。HPLC总的运行时间为7.6分钟，包括4分钟线性梯度从25到50％溶剂B，50％溶剂B保持30秒，梯度从50到25％溶剂B再保持30秒。用25％溶剂B再次平衡柱2.6分钟，然后注射下一样品。根据HPLC结果计算各测试化合物的IC50值(观察到50％NS3/4A活性受抑制时的浓度)。
在上述抑制试验中测试了化合物1-281。结果显示，274个化合物的IC50低于20nM，7个化合物的IC50在20-100nM范围。
此外，发现某些本发明的化合物出乎意料地能以有效方式抑制耐受一种或多种其他HCV药物的HCV蛋白酶突变体。
实施例283：HCV复制子细胞试验方案
在含10％胎牛血清(FBS)、1.0毫克/毫升G418和适当补充剂的DMEM(培养基A)中培养含HCV复制子的细胞。
在第1天，用胰蛋白酶/EDTA混合物处理复制子细胞单层，移取该细胞单层，用培养基A稀释至终浓度48,000细胞/毫升。将该溶液(1毫升)接种于24-孔组织培养平板的各孔中，37℃，5％CO2气氛下，在组织培育箱中培养过夜。
在第2天，用含10％FBS和适当补充剂的DMEM(培养基B)顺序稀释测试化合物(用100％DMSO配制)。在所有系列稀释中，DMSO的终浓度维持在0.2％。
除去复制子细胞单层上的培养基，然后加入将含各种浓度化合物的培养基B。将不含化合物的培养基B加入其它孔作为无化合物的对照。
37℃，5％CO2气氛下，在组织培育箱中将细胞与化合物或0.2％DMSO在培养基B中培育72小时。然后，除去培养基，用PBS洗涤复制子细胞单层一次。将RNA提取试剂(例如，Rneasy试剂盒的试剂或TRIZOL试剂)立即加入细胞以避免RNA降解。按照生产商的使用说明书的改进方法提取总RNA以改善提取效率和一致性。最后，洗脱包含HCV复制子RNA的细胞总RNA，保存在-80℃以待进一步加工。
用两套特异性引物实施
Figure G2009101750112D00791
实时RT-PCR定量测定试验：一套用于HCV，另一套ACTB(β-肌动蛋白)。将总RNA加入PCR反应，从而在同一PCR孔中定量测定HCV和ACTB RNA。根据各孔中ACTB RNA的水平对实验失败作标记并舍弃。根据同一PCR板中获得的标准曲线计算各孔中的HCV RNA水平。利用DMSO或无化合物对照作为0％抑制来计算化合物处理所致的HCVRNA水平的抑制百分比。根据任何给定化合物的滴定曲线计算EC50(HCV RNA水平达到50％抑制时的浓度)。
在HCV复制子细胞试验中测试了化合物1-281。结果显示，274个化合物的EC50值低于20nM，7个化合物的EC50值在20-100nM之间。
实施例284：药物代谢动力学研究
试验前一天，雄性Sprague-Dawley大鼠(300-400克)在戊巴比妥麻醉下颈静脉外科移植聚乙烯插管用于血液采样。任意饮水禁食过夜，然后在第二天通过口服强饲(PO)给予测试化合物。给药后48小时收集一系列的大鼠血液样品，并在离心后回收肝素化血浆。提取血浆中的测试化合物，并通过液相色谱-质谱(LC-MS/MS)分析进行测定。
标准药物代谢动力学参数采用WinNonlin(版本4.0，Pharsight，CA，USA)通过非房室分析进行评价。血浆中测试化合物的浓度相对于时间的曲线中最大的点标注为C最大。表观最终相消除(t1/2)按ln(2)/λz计算，其中λz是消除速率常数。自给药时间点至无穷的(AUC(0-inf))浓度-时间曲线下面积按照线性梯形规则计算。
某些本发明的化合物显示延长的半衰期和大的AUC值。
其他实施方式
说明书中所揭示的所有特征可以以任意的组合方式结合。说明书中所揭示的各种特征可以被起到相同、等价或类似目的的特征代替。因此，除非另外说明，所揭示的各种特征仅仅是一系列等价或类似特征的一个例子。
通过以上说明，本领域技术人员可以很容易地确定本发明的主要特征，同时可以在不背离本发明的精神和范围的前提下，对本发明进行各种改变和改良，以使其适用于各种应用和条件。因此，其他的实施方式也在所附权利要求书的范围之内。

Claims (25)

1.一种以下结构式的化合物：
Figure FDA00001711091000011
其中，
R1是-H、-OH、或-NH-Z-R；其中R是H，或者是选自以下的部分：C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基和杂芳基，它们各自任选被以下取代基单取代、二取代或三取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基；Z是-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)C(O)O-、-C(O)C(O)NH-、-C(O)NR’-、或-C(S)NR’-，R’是H、C1-6烷基、C3-10环烷基、或C1-10杂环烷基；
R2是选自以下的部分：C3-10环烷基、C1-10杂环烷基，它们各自任选被以下取代基单取代、二取代或三取代：卤素、或C1-6烷基；
A是CH或N；
U是-NH(CO)-、-NHSO-或-NHSO2-；
W是-(CH2)m-、-NH(CH2)n-、或-(CH2)nNH-，m是1，2或3，n是0，1或2；
X是-O-、-S-、或-NH-；
Y是
Figure FDA00001711091000012
Figure FDA00001711091000021
其中，T是-CH-或-N-；Ri为H、卤素、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基或杂芳基；Rii，Riii，Riv，Rv、Rvi、Rvii和Rviii各自独立地是：H、卤素、氨基、C1-6烷基、或C1-6烷氧基，所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基各自任选被以下取代基单取代、二取代或三取代：卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或与C3-10环烷基或C1-10杂环烷基稠合；
和，
Figure FDA00001711091000022
是单键或双键；
其中，
所述芳基选自：苯基、萘基、芘基、蒽基、菲基；
所述杂芳基选自：呋喃基、亚呋喃基、芴基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基；
所述氨基表示-NH2、-NH-(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X是O。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A是CH，W是-CH2CH2-。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A是N，W是-CH2CH2-。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，U是-NHSO2-。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
Figure FDA00001711091000023
是双键。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Y是
Figure FDA00001711091000024
其中，T是CH或N，Ri为H、卤素、C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基或杂芳基；且Rii，Riii，Riv和Rv各自独立地是H、卤素、氨基、C1-6烷基、或C1-6烷氧基；所述C3-10环烷基、C1-10杂环烷基、芳基和杂芳基，它们各自任选被以下取代基单取代、二取代或三取代：卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或与C3-10环烷基或C1-10杂环烷基稠合。
8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于，Ri是任选被卤素、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基或噻唑基。
9.如权利要求7所述的化合物，其特征在于，R2是
Figure FDA00001711091000031
10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，Y是
Figure FDA00001711091000032
其中T是CH或N；Ri是任选被卤素、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基或噻唑基；Rii，Riii，Riv和Rv各自独立地是：H、卤素、氨基、C1-6烷基、或C1-6烷氧基。
11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是-NH-Z-R，其中的Z是-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)C(O)O-或-C(O)C(O)NH-。
12.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，R1是-NH-C(O)O-t-Bu或-NH-C(O)O-环戊基。
13.如权利要求12所述的化合物，其特征在于，R2是
14.如权利要求13所述的化合物，其特征在于，Y是其中T是CH或N；Ri是任选被卤素、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基或噻唑基；Rii，Riii，Riv和Rv各自独立地是：H、卤素、氨基、C1-6烷基、或C1-6烷氧基。
15.如权利要求14所述的化合物，其特征在于，X是O，A是CH，W是-CH2CH2-、；U是-NHSO2-；
Figure FDA00001711091000035
是双键。
16.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，R1是-NH-C(O)-呋喃基。
17.如权利要求16所述的化合物，其特征在于，R2是
Figure FDA00001711091000036
18.如权利要求17所述的化合物，其特征在于，Y是
Figure FDA00001711091000037
其中T是CH或N；Ri是任选被卤素、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基或噻唑基；Rii，Riii，Riv和Rv各自独立地是：H、卤素、氨基、C1-6烷基、或C1-6烷氧基。
19.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，X是O，A是CH，W是-CH2CH2-；U是-NHSO2-；
Figure FDA00001711091000041
是双键。
20.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Ri是以下化合物
Figure FDA00001711091000042
其中，n为1或2。
21.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是化合物1-281中的一种化合物：
Figure FDA00001711091000043
Figure FDA00001711091000051
Figure FDA00001711091000061
Figure FDA00001711091000071
Figure FDA00001711091000081
Figure FDA00001711091000091
Figure FDA00001711091000111
Figure FDA00001711091000121
Figure FDA00001711091000131
Figure FDA00001711091000141
Figure FDA00001711091000161
Figure FDA00001711091000171
Figure FDA00001711091000181
22.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的载体。
23.如权利要求1所述的化合物的用途，其特征在于，用于制备治疗丙型肝炎病毒感染的药物组合物。
24.如权利要求23所述的用途，其特征在于，所述组合物为口服制剂。
25.如权利要求23所述的用途，其特征在于，所述化合物是化合物1-281中的一种化合物：
Figure FDA00001711091000192
Figure FDA00001711091000211
Figure FDA00001711091000221
Figure FDA00001711091000241
Figure FDA00001711091000251
Figure FDA00001711091000261
Figure FDA00001711091000271
Figure FDA00001711091000281
Figure FDA00001711091000291
Figure FDA00001711091000301
Figure FDA00001711091000311
Figure FDA00001711091000321
Figure FDA00001711091000331
Figure FDA00001711091000341
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