JP5586588B2 - Hcvプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
本特許出願は、2008年5月16日出願の、米国仮特許出願61/053、857号の利益を請求し、この内容は、参照され、ここに組み込まれる。
C型肝炎ウイルス(Hepatitis C virus、HCV)、(+)−1本鎖型RNAウイルスは、非A(non-A)、非B(non-B)肝炎の主な場合における主要な原因物質である。HCV感染症は、人の切実な健康問題である。たとえば、WO05/007681;WO89/04669;EP381216;Alberti et al.、J.Hepatology、31(Suppl.1)、17−24(1999);Alter、J.Hepatology、31(Suppl.1)、88−91(1999);およびLavanchy、J.Viral Hepatitis、6、35−47(1999)を参照。
本発明は、ある大環状化合物がHCV NS3活性およびHCV RNAレベルの抑制に効果的であるという予期せぬ発見に基づくものである。
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
Uは、−O−、−NH−、−NH(CO)−、−NHSO−、または−NHSO2−;Wは、−(CH2)m−、−NH(CH2)n−、−(CH2)nNH−、−O(CH2)n−、−(CH2)nO−、−S(CH2)n−、−(CH2)nS−、−SO−、−SO(CH2)n−、−(CH2)nSO−、−SO2(CH2)n−、または−(CH2)nSO2−であり、mは、1、2、または3であり、およびnは、0、1、または2であり;
Xは、−O−、−S−、−NH−、または−OCH2−であり;
Yは
VおよびTは、それぞれ独立して、−CH−または−N−であり;
Rは、H、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ならびに
A1およびA2は、それぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、またはヘテロアリールで置換されていてもよいC4−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;あるいは他のC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールと縮合していてもよく、この際、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールで置換されていてもよい;ならびに
Zは、−C(O)、−OC(O)−、−NR’C(O)−、−OC(S)−、−NR’−C(S)−、または−OC(NH)−であり;この際、R’は、H、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
Ri、Rii、Riii、Riv、Rv、Rvi、Rvii、およびRviiiは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルl、C3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
である。
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R3、R4、R5、R6、およびR7は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
Uは、−O−、−NH−、−NH(CO)−、−NHSO−、または−NHSO2−であり;
Wは、−(CH2)m−、−NH(CH2)n−、−(CH2)nNH−、−O(CH2)n−、−(CH2)nO−、−S(CH2)n−、−(CH2)nS−、−SO−、−SO(CH2)n−、−(CH2)nSO−、−SO2(CH2)n−、または−(CH2)nSO2−であり、mは、1、2、または3であり、およびnは、0、1、または2であり;
Xは、−O−、−S−、−NH−、または−OCH2−であり;
Tは、
A1およびA2は、それぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ならびに
Zは、−C(O)、−OC(O)−、−NR’−C(O)−、−OC(S)−、−NR’C(S)−、または−OC(NH)−であり;この際、R’は、H、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
nは1または2である、
である。
本発明の化合物は、公知の方法によって、市販の原料から合成することができる。たとえば、本発明の化合物は、下記スキーム1に示される経路により調製できる。
化合物I−3を、下記に示される経路で、市販の1−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルから調製した:
化合物2を、下記に示される経路で調製した。
化合物3〜52は、実施例1および2と同様の方法で調製した。
化合物53を、下記に示される経路で調製した。
化合物54を、下記に示される経路で調製した。
化合物55〜60は、実施例54と同様の方法で調製した。
タンパク質発現および精製
N−末端His6−tagged−NS4A(21−32)−GSGS−NS3(3−181)をコード化する遺伝子を含むプラスミドをタンパク質過剰発現(protein over-expression)のために、E.coli strain BL21(DE3) pLysS(Novagen)に形質転換した。形質転換されたBL21 (DE3) pLysSの単一コロニーをLauria−Bertani(LB)培地200mL中でカナマイシン(Kanamycin)およびクロラムフェニコール(Chloramphenicol)と一緒に37℃で一晩培養した。細菌培養物を、抗生物質を含む6L LB培地(Difco)に形質転換し、22℃で揺らしながら培養した。600nmの吸収が0.6に達した後、培養物を1mMイソプロピル−1−チオ−β−D−ガラクトピラノシド(IPTG)と、22℃で5時間誘導した。培養物を、続いて、遠心分離(6、000×g 15分間、4°C)により採取した。細胞ペレットを150mLバッファーA(50mM HEPES、pH7.4、0.3M NaCl、0.1%(w/v) CHAPS、10mM イミダゾール、10%(v/v) グリセロール)に再懸濁した。混合物を、マイクロフルイダイザー(Microfluidizer)を30psiの条件で、4回通過させて破壊した後、細胞破片は、遠心分離(58、250×g 30分間、4°C)により取り除いた。His6−taggedタンパク質を含む細胞溶解物を、gradiFracシステム(Pharmacia)を用いて、10mMイミダゾール存在下、25mL Ni−NTA(Qiagen)カラム上に3mL/分でチャージした。カラムは10カラム容積の溶菌バッファーで洗浄した。固定されたNS4A(21−32)−GSGS−NS3(3−181)を、8カラム容積の300mMイミダゾールが添加されたバッファーAで溶出させた。溜めたフラクションをさらに、バッファーB(50mM HEPES、pH7.4、0.1%(w/v) CHAPS、10%(v/v) グリセロール、5mMジチオスレイトール(DTT)、および1M NaCl)を備えたQ−セファロース(Q-Sepharose)カラムによって精製した。NS4A(21−32)−GSGS−NS3(3−181)を含む溶離液を回収し、バッファーC(50mM HEPES、pH7.4、0.1%(w/v) CHAPS、5mM DTT、10% (v/v) グリセロール)が予め備えられたセファクリル−75(sephacryl-75)カラム(16´100cm、Pharmacia)のサイズ−フラクションクロマトグラフィでさらに精製した。精製されたタンパク質を使用までの間、−80℃で冷凍保存した。
50mM Tris、pH7.4、100mM NaCl、20%グリセロール、0.012% CHAPS、10mM DTT、5μM 基質Ac−Asp−Glu−Asp(EDANS)−Glu−Glu−Abu−φ−[COOAla]−Ser−Lys(DABCYL)−NH2(RET S1、ANASPEC)および10μM試験化合物を含む溶液を調製した。80μLの溶液を、96−ウェルプレートのそれぞれのウェルに添加した。50mM Trisバッファー、pH7.4、100mM NaCl、20% グリセロール、および0.012% CHAPSを含む10nM NS3/4Aプロテアーゼを20μL添加することにより、反応を停止した。NS3/4Aプロテアーゼの最終濃度は2nMで、基質RET S1のKmより低かった。
HCVレプリコンを含む細胞を、10%ウシ胎仔血清(FBS)、G418 1.0mg/mLおよび適当な補充剤(supplements)(培地A(media A))を含むDMEM中に培養(maintain)した。
本明細書に開示されたすべての特徴は、任意の組み合わせで組み合わせられうる。本明細書に開示されたそれぞれの特徴は、同一の、等価な、または類似の目的に資する他の特徴により置換されうる。よって、そうでないと明記しない限り、開示されたそれぞれの特徴は、等価な、または類似の上位概念の一連の特徴の例示にすぎない。
Claims (15)
- 式(I)で表される化合物:
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
Uは、−O−、−NH−、−NH(CO)−、−NHSO−、または−NHSO2−であり;
Wは、−(CH2)m−、−NH(CH2)n−、−(CH2)nNH−、−O(CH2)n−、−(CH2)nO−、−S(CH2)n−、−(CH2)nS−、−SO−、−SO(CH2)n−、−(CH2)nSO−、−SO2(CH2)n−、または−(C
H2)nSO2−であり、mは1、2、または3であり、およびnは0、1、または2であり;
Xは、−O−であり;
Yは、
VおよびTは、それぞれ独立して、−CH−または−N−であり;
Rは、H、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ならびに
A1およびA2は、それぞれ独立して、C4−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
A1およびA2のそれぞれは、非置換であるか、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、またはヘテロアリールで置換されており、;
その際、A1およびA2のそれぞれは、A 1 およびA2以外のC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールと縮合していてもよく、
前記A1およびA2以外のC3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールで置換されている;ならびに
Zは、−C(O)、−OC(O)−、−NR’C(O)−、−OC(S)−、−NR’−C(S)−、または−OC(NH)−であり;この際、R’は、H、C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。 - Wが、−CH2CH2−、−OCH2−、−SCH2−、または−SOCH2−である請求項1に記載の化合物。
- Yが、
Ri、Rii、Riii、Riv、Rv、Rvi、Rvii、およびRviiiは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アミノ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C1−10ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ならびに
Tは、請求項1に定義されたものと同じである、で表される請求項1または2に記載の化合物。 - Zが−OC(O)−である請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- Uが−NHSO2−である請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R1がシクロプロピルである請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R2がC1−5アルキルまたはC3−8シクロアルキルである請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが、
Ri、Rii、Riii、Riv、Rv、Rvi、Rvii、およびRviiiは、請求項3に記載されたものと同じである、で表される請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。 - Zが−OC(O)−であり、Uが−NHSO2−であり、R1がシクロプロピルであり、およびR2がC1−5アルキルまたはC3−8シクロアルキルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 下記立体化学:
- 化合物1〜51および54〜60のひとつである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物である抗ウイルス薬および製薬上許容されるキャリアを含む薬剤組成物。
- 免疫調節薬、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物である抗ウイルス薬以外の抗ウイルス薬、またはNS5Bポリメラーゼ、NS5A、NS4B、もしくはp7阻害剤をさらに含む、請求項12に記載の薬剤組成物。
- C型肝炎ウイルス感染症を治療するために使用される請求項12または13に記載の薬剤組成物。
- C型肝炎ウイルス感染症の治療のための薬剤の製造における、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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