CN104447952A - 丙肝病毒蛋白酶抑制剂及其合成方法 - Google Patents

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CN104447952A CN201410765138.0A CN201410765138A CN104447952A CN 104447952 A CN104447952 A CN 104447952A CN 201410765138 A CN201410765138 A CN 201410765138A CN 104447952 A CN104447952 A CN 104447952A
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张所明
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SHANGHAI TANGRUN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
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Abstract

本发明公开了具有通式(I)所示的化合物，及其药物上可接受的盐，其中，A1为O、S、C(RaRb)、N(Ra)、OC(RaRb)、C(RaRb)O、C(RaRb)C(RaRb)，A2为N、O或连接键，Ar为芳基或杂芳基。本发明的化合物具有优异的抗肝炎病毒的活性尤其是丙肝病毒。

Description

丙肝病毒蛋白酶抑制剂及其合成方法
技术领域
本发明涉及一类具有抗丙肝病毒蛋白酶活性的化合物及其合成方法。
背景技术
病毒(virus)是由一个核酸分子(DNA或RNA)与蛋白质构成或仅由蛋白质构成的非细胞形态的靠寄生生活的生命体。丙型肝炎病毒(HCV)，为单股正链RNA病毒，是输血后以及散发性肝炎的主要病原。目前国内对丙型肝炎抗病毒治疗的有效药物是干扰素(IFN)，但HCV感染者对干扰素治疗的应答不一，平均应答率不足50％，且停药后复发率较高。FDA于2011年批准了两个NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂Telaprevir和Boceprevir上市，为丙型肝炎的治疗提供了新的有效方法。2013年FDA又批准了Sofosbuvir和Simeprevir上市。但是应答率还没有达到100％，加上耐药性和毒副作用的出现，使得HCV病毒的治疗仍然需要新型药物。
PCT/CN2012/078990公开了一种HCV蛋白酶抑制剂，其结构通式为：
其A3为NH或CH2，Re为被取代或未被取代的C1-C10烷氧基甲酰基、C1-C10烷基-NHCO、(C1-C10烷基)2NCO、芳基、杂芳基或者3～7元的环烷基、杂环烷基或环烷氧基取代的甲酰基。
发明内容
本发明的目的在于提供一种对丙型肝炎病毒(HCV)非常有效的HCVNS3/4a蛋白酶抑制剂，或者其药物上可接受的盐，其结构如通式(I)所示，
其中，A1为O、S、C(RaRb)、N(Ra)、OC(RaRb)、C(RaRb)O、C(RaRb)C(RaRb)，其中，Ra和Rb独立地为氢、或者为未被取代或被1～9个卤素或者1～6个Ra′取代的C1-C6烷基或者C3-C7环烷基；Ra′为选自ORc、SRc和N(Rc)2组成的取代基其中，Rc为H或未被取代或被1～9个卤素取代的C1-C6烷基或者C3-C7环烷基；
A2为N、O或连接键；
Ar为未被取代或被1～6个R1取代的6～10元芳基或5～10元含有1～3个选自N、O和S杂原子的杂芳基；
各个R1独立地为氢、卤素、氰基或-Y-Rm，Y为连接键、O、S、SO、SO2或NRn；Rm为氢，或，为未被取代的或被1～3个Rm′取代的选自下列组中的取代基：(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7环烷基)(C1-C6)烷基、6～10元芳基或含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的5～10元杂芳基；Rn为氢、或未被取代或被1～9个卤素、氨基、羟基或氰基取代的(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基；Rm′选自下列组中的取代基：卤素、氨基、羟基或氰基，或者未被取代或者被1～9个卤素、氨基、羟基或氰基取代的下列基团：可选择性地被-O-(C1-C6)烷基或-O-(C3-C6)环烷基取代的(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、6～10元芳基、含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的5～10元杂芳基、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；
R2为未被取代或被1～3个R2′取代的选自下列组中的取代基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)C1-C2烷基、C3-C7环烷基、(C3-C7环烷基)C1-C2烷基、C3-C7环烯基、(C3-C7环烯基)C1-C2烷基、含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的3～7元杂环基、(含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的3～7元杂环基)C1-C2烷基、含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的5～10元杂芳基和(含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的5～10元杂芳基)C1-C2烷基；R2′选自下列组中的取代基：未被取代或被氨基、羟基、氰基或1～9个卤素取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；
R3为氢；或者，R3与R4共价连接形成C5-C9的饱和或不饱和烃链，该烃链可不被杂原子插入或可被1～3个独立地选自NRp、S或O杂原子插入，或者该烃链可不被取代或被1～9个卤素、ORp、SRp或-NRpRq取代，其中，Rp和Rq独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R4为未被取代或被1～3个R4′取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的3～7元杂环基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷基、(C3-C7环烯基)C1-C4烷基、(含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的3～7元杂环基)C1-C4烷基、C2-C6烷酰基、(C1-C4烷基)1-2(C3-C7)环烷基或(C1-C6烷基)1-2氨基；R4′选自下列组中的取代基：卤素、氨基、羟基或氰基，或者未被取代或者被1～9个卤素、氨基、羟基或氰基取代的下列基团：可选择性地被-O-(C1-C6)烷基或-O-(C3-C6)环烷基取代的(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、6～10元芳基、含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的5～10元杂芳基、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2。
在本发明一较佳实施例中，Ar为被1～5个R1取代或未被取代的6元芳基或5～6元含有1～3个选自N、O和S杂原子的杂芳基；R3与R4共价连接形成C5的饱和烃链，通式(I)成为如下所示的通式(IIa)，
当Z1为连接键时，Z2选自O、S和N(R1)，Z3选自N和C(R1)；
当Z3为连接键时，Z1选自O、S和N(R1)，Z2选自N和C(R1)；
当Z3为N或C(R1)时，Z1、Z2独立地选自N和C(R1)。
在本发明中，取代基是一芳香取代基，该芳香取代基中的是一芳香环，该芳香取代基是具有芳香性的6元芳基或5～6元杂芳基，Z1、Z2、Z3可以独立地选自连接键、N、O、S等杂原子，但需满足该环具有芳香性的特征即可。芳香取代基上的“-R1”表示R1可以取代芳香环上的任意氢原子。在芳香取代基中，与大环基连接的连接键也可以是芳香环上的任意位置。
大环基：
芳香环上的表示该键可以是单键，也可以是双键，但前提需满足该环具有芳香性。
大环基上的表示该键可以是单键，也可以是双键。
在本发明一较佳实施例中，A1为O、S、C(RaRb)、N(Ra)、OC(RaRb)、C(RaRb)O、C(RaRb)C(RaRb)，其中，Ra和Rb独立地为氢、或者为未被取代或被1～6个卤素或者1～4个Ra′取代的C1-C4烷基或者C3-C6环烷基；Ra′为选自ORc、SRc和N(Rc)2组成的取代基其中，Rc为H或未被取代或被1～6个卤素取代的C1-C4烷基或者C3-C6环烷基；
优选地，A1为O、S、C(RaRb)、N(Ra)、OC(RaRb)、C(RaRb)O、C(RaRb)C(RaRb)，其中，Ra和Rb独立地为氢、或者为未被取代或被1～3个卤素或者1～2个Ra′取代的C1-C2烷基或者C5-C6环烷基；Ra′为选自ORc、SRc和N(Rc)2组成的取代基其中，Rc为H或未被取代或被1～3个卤素取代的C1-C2烷基或者C5-C6环烷基。
在本发明一较佳实施例中，各个R1独立地为氢、卤素、氰基或-Y-Rm，Y为连接键、O、S、SO、SO2或NRn；Rm为氢，或，为未被取代的或被1～2个Rm′取代的选自下列组中的取代基：(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6环烷基)(C1-C4)烷基、6～8元芳基或含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的5～8元杂芳基；Rn为氢、或未被取代或被1～6个卤素、氨基、羟基或氰基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C6)环烷基；Rm′选自下列组中的取代基：卤素、氨基、羟基或氰基，或者未被取代或者被1～6个卤素、氨基、羟基或氰基取代的下列基团：可选择性地被-O-(C1-C4)烷基或-O-(C3-C6)环烷基取代的(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、6～8元芳基、含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的5～8元杂芳基、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2；
优选地，各个R1独立地为氢、卤素、氰基或-Y-Rm，Y为连接键、O、S、SO、SO2或NRn；Rm为氢，或，为未被取代的或被1个Rm′取代的选自下列组中的取代基：(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C5-C6)环烷基、(C5-C6环烷基)(C1-C2)烷基、6元芳基或含有1～2个独立地选自N、O和S杂原子的5～6元杂芳基；Rn为氢、或未被取代或被1～3个卤素、氨基、羟基或氰基取代的(C1-C2)烷基或(C5-C6)环烷基；Rm′选自下列组中的取代基：卤素、氨基、羟基或氰基，或者未被取代或者被1～3个卤素、氨基、羟基或氰基取代的下列基团：可选择性地被-O-(C1-C2)烷基或-O-(C5-C6)环烷基取代的(C1-C2)烷基、(C5-C6)环烷基、(C1-C2)烷氧基、6元芳基、含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的5～6元杂芳基、-NH(C1-C2)烷基和-N((C1-C2)烷基)2。
在本发明一较佳实施例中，R2为未被取代或被1～2个R2′取代的选自下列组中的取代基：C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C6-C8芳基、(C6-C8芳基)C1-C2烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)C1-C2烷基、C3-C6环烯基、(C3-C6环烯基)C1-C2烷基、含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的3～6元杂环基、(含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的3～6元杂环基)C1-C2烷基、含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的5～8元杂芳基和(含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的5～8元杂芳基)C1-C2烷基；R2′选自下列组中的取代基：未被取代或被氨基、羟基、氰基或1～6个卤素取代的(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2；
优选地，R2为未被取代或被1个R2′取代的选自下列组中的取代基：C1-C2烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C6芳基、(C6芳基)C1-C2烷基、C5-C6环烷基、(C5-C6环烷基)C1-C2烷基、C5-C6环烯基、(C5-C6环烯基)C1-C2烷基、含有1～2个独立地选自N、O和S杂原子的5～6元杂环基、(含有1～2个独立地选自N、O和S杂原子的5～6元杂环基)C1-C2烷基、含有1～2个独立地选自N、O和S杂原子的5～6元杂芳基和(含有1～2个独立地选自N、O和S杂原子的5～6元杂芳基)C1-C2烷基；R2′选自下列组中的取代基：未被取代或被氨基、羟基、氰基或1～9个卤素取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2。
在本发明一较佳实施例中，R3为氢；或者，R3与R4共价连接形成C5-C7的饱和或不饱和烃链，该烃链可不被杂原子插入或可被1～3个独立地选自NRp、S或O杂原子插入，或者该烃链可不被取代或被1～6个卤素、ORp、SRp或-NRpRq取代，其中，Rp和Rq独立地为氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
优选地，R3为氢；或者，R3与R4共价连接形成C5-C6的饱和或不饱和烃链，该烃链可不被杂原子插入或可被1～2个独立地选自NRp、S或O杂原子插入，或者该烃链可不被取代或被1～3个卤素、ORp、SRp或-NRpRq取代，其中，Rp和Rq独立地为氢、C1-C2烷基或C1-C2卤代烷基。
在本发明一较佳实施例中，R4为未被取代或被1～2个R4′取代的C1-C4烷基、C2-C4烯基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的3～6元杂环基、(C3-C6环烷基)C1-C4烷基、(C3-C6环烯基)C1-C4烷基、(含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的3～6元杂环基)C1-C4烷基、C2-C4烷酰基、(C1-C4烷基)1-2(C3-C6)环烷基或(C1-C4烷基)1-2氨基；R4′选自下列组中的取代基：卤素、氨基、羟基或氰基，或者未被取代或者被1～6个卤素、氨基、羟基或氰基取代的下列基团：可选择性地被-O-(C1-C4)烷基或-O-(C3-C6)环烷基取代的(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、6～8元芳基、含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的5～8元杂芳基、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2；
优选地，R4为未被取代或被1个R4′取代的C1-C2烷基、C2-C3烯基、C5-C6环烷基、C5-C6环烯基、含有1～2个独立地选自N、O和S杂原子的5～6元杂环基、(C5-C6环烷基)C1-C2烷基、(C5-C6环烯基)C1-C2烷基、(含有1～2个独立地选自N、O和S杂原子的5～6元杂环基)C1-C2烷基、C2-C3烷酰基、(C1-C2烷基)1-2(C5-C6)环烷基或(C1-C2烷基)1-2氨基；R4′选自下列组中的取代基：卤素、氨基、羟基或氰基，或者未被取代或者被1～3个卤素、氨基、羟基或氰基取代的下列基团：可选择性地被-O-(C1-C2)烷基或-O-(C5-C6)环烷基取代的(C1-C2)烷基、(C5-C6)环烷基、(C1-C2)烷氧基、6元芳基、含有1～2个独立地选自N、O和S杂原子的5～6元杂芳基、-NH(C1-C2)烷基和-N((C1-C2)烷基)2。
本发明的化合物包括下列化合物：
本发明的另一目的在于提供本发明的化合物在制备预防或治疗病毒感染的药物或者抗病毒的药物中的用途，所述病毒优选肝炎病毒，特别优选丙型肝炎病毒。
本发明的又一目的在于提供一种合成式(II)所示化合物的方法，
其中，Ry为或O(CH3)3；
即式(II)化合物由式(IIa)和式(IIb)两部分化合物组成，
其中，式(IIa)化合物又包括式(IIa1)和式(IIa2)化合物
其中，式(IIb)化合物又包括式(IIb1)和式(IIb2)化合物
其中，
当Z1为连接键时，Z2选自O、S和N(R1)，Z3选自N和C(R1)；
当Z3为连接键时，Z1选自O、S和N(R1)，Z2选自N和C(R1)；
当Z3为N或C(R1)时，Z1、Z2独立地选自N和C(R1)；
A1为O、S、C(RaRb)、N(Ra)、OC(RaRb)、C(RaRb)O、C(RaRb)C(RaRb)，其中，Ra和Rb独立地为氢、或者为未被取代或被1～9个卤素或者1～6个Ra′取代的C1-C6烷基或者C3-C7环烷基；Ra′为选自ORc、SRc和N(Rc)2组成的取代基其中，Rc为H或未被取代或被1～9个卤素取代的C1-C6烷基或者C3-C7环烷基；
A2为N、O或连接键；
各个R1独立地为氢、卤素、氰基或-Y-Rm，Y为连接键、O、S、SO、SO2或NRn；Rm为氢，或，为未被取代的或被1～3个Rm′取代的选自下列组中的取代基：(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7环烷基)(C1-C6)烷基、6～10元芳基或含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的5～10元杂芳基；Rn为氢、或未被取代或被1～9个卤素、氨基、羟基或氰基取代的(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基；Rm′选自下列组中的取代基：卤素、氨基、羟基或氰基，或者未被取代或者被1～9个卤素、氨基、羟基或氰基取代的下列基团：可选择性地被-O-(C1-C6)烷基或-O-(C3-C6)环烷基取代的(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、6～10元芳基、含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的5～10元杂芳基、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；
R2为未被取代或被1～3个R2′取代的选自下列组中的取代基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)C1-C2烷基、C3-C7环烷基、(C3-C7环烷基)C1-C2烷基、C3-C7环烯基、(C3-C7环烯基)C1-C2烷基、含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的3～7元杂环基、(含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的3～7元杂环基)C1-C2烷基、含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的5～10元杂芳基和(含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的5～10元杂芳基)C1-C2烷基；R2′选自下列组中的取代基：未被取代或被氨基、羟基、氰基或1～9个卤素取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；
该方法包括如下步骤：
步骤一，在有机金属碱或氢化钠的作用下，化合物1与Boc-L-4-羟脯氨酸在二甲基亚砜有机溶剂中经搅拌反应得到化合物2；
步骤二，在缩合剂和有机碱的作用下，化合物2与化合物在二氯甲烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺有机溶剂中经搅拌反应得到化合物3，其中，Rx为NHSO2A2R2或OCH2CH3；
步骤三，将化合物3与脱Boc试剂在二氯甲烷和/或二氧六环有机溶剂中经搅拌反应得到化合物4；
步骤四，在缩合剂和有机碱的作用下，化合物4与(S)-2-N-Boc 8-烯-正壬氨基酸在二氯甲烷有机溶剂中经搅拌反应得到化合物5；
步骤五，在惰性气体保护下，化合物5与Zhan催化剂在甲苯有机溶剂中进行反应，然后加入2-巯基烟酸终止反应得到化合物6或式(IIb1)化合物。
在本发明的一较佳实施例中，
当Rx为NHSO2A2R2时，继续进行下列步骤六和步骤七：
步骤六，式(IIb1)化合物与脱Boc试剂在二氯甲烷和/或二氧六环有机溶剂中经搅拌水解反应得到化合物7；
步骤七，在有机碱的作用下，化合物7和在N，N-二甲基甲酰胺有机溶剂中经搅拌反应得到式(IIa1)化合物，其中，X为卤素或羟基，当X为羟基时，反应液中还含有缩合剂。
在本发明的另一较佳实施例中，当Rx为OCH2CH3时，化合物6进行下列步骤a和步骤b：
步骤a，在无机碱的作用下，化合物6在水、四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中经搅拌水解反应生成化合物8；
步骤b，先将化合物8与N，N′-羰基二咪唑在二氯甲烷有机溶剂中搅拌反应后，再加入H2NSO2A2R2和有机碱继续进行反应得到式(IIb1)化合物。
在上述较佳实施例的进一步较佳实施例中，步骤b得到的式(IIb)化合物继续进行步骤六和步骤七：
步骤六，式(IIb1)化合物与脱Boc试剂在二氯甲烷和/或二氧六环有机溶剂中经搅拌水解反应得到化合物7；
步骤七，在有机碱的作用下，化合物7和在N，N-二甲基甲酰胺有机溶剂中经搅拌反应得到式(IIa1)化合物，其中，X为卤素或羟基，当X为羟基时，反应液中还含有缩合剂。
本发明的式(II)所示化合物的合成如下页所示，
其中，Ry为或O(CH3)3；
即式(II)化合物由式(IIa)(其中，Ry为)和式(IIb)(其中，Ry为O(CH3)3)两部分化合物组成。
其中，式(IIa1)和式(IIb1)化合物的合成如流程一所示：
在本发明的另一合成流程中，
当Rx为OCH2CH3时，
化合物6可继续进行步骤六′和步骤七′：
步骤六′，化合物6与脱Boc试剂在二氯甲烷和/或二氧六环有机溶剂中经搅拌水解反应得到化合物9；
步骤七′，在有机碱的作用下，化合物9和在N，N-二甲基甲酰胺有机溶剂中经搅拌反应得到化合物10，其中，X为卤素或羟基，当X为羟基时，反应液中还含有缩合剂；
化合物10继续进行步骤a′和步骤b′，
步骤a′，在无机碱的作用下，化合物10在水、四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中经搅拌水解反应生成化合物11；
步骤b′，先将化合物11与N，N′-羰基二咪唑在二氯甲烷有机溶剂中搅拌反应后，再加入H2NSO2A2R2和有机碱继续进行反应得到式(IIa1)化合物，
本发明的式(IIa1)化合物的另一合成流程如下所示：
式(IIa2)和式(IIb2)化合物的合成是：
式(IIb1)化合物在钯-碳催化剂的催化下，与氢气反应得式(IIb2)化合物，
式(IIa1)化合物在钯-碳催化剂的催化下，与氢气反应得式(IIa2)化合物，
或者是，式(IIb2)化合物继续进行下列反应：
式(IIb2)化合物与脱Boc试剂反应得到化合物7′；
在有机碱的作用下，化合物7′和在N，N-二甲基甲酰胺有机溶剂中经搅拌反应得到式(IIa2)化合物，其中，X为卤素或羟基，当X为羟基时，反应液中还含有缩合剂；
其中，式(IIa2)和式(IIb2)化合物的合成如流程二所示：
在本发明较佳实施例中，步骤二中的化合物是将与对甲苯磺酸一水合物、盐酸或三氟乙酸在有机溶剂中反应制备得到的。具体地是，当Rx为NHSO2A2R2时，步骤二中的化合物是将与TsOH·H2O在乙酸乙酯有机溶剂中于43～48℃反应制备得到的；当Rx为OCH2CH3时，步骤二中的化合物是将与盐酸在二氧六环有机溶剂中于室温下搅拌反应制备得到的。
在发明中，所述的缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、6-氯苯并三氮唑-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDCI)和/或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基(PyBOP)；所述的惰性气体为氮气。
在本发明中，所述的有机金属碱为叔丁醇钾和/或叔丁醇钠，所述的有机碱为二异丙基乙胺、三乙胺和/或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，所述的无机碱为LiOH、NaOH和/或KOH，所述的脱Boc试剂为盐酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸等。
在本发明的进一步较佳实施例中，
步骤一具体是，有机金属碱在冰浴搅拌下分批缓慢加入含有化合物1与Boc-L-4-羟脯氨酸的二甲基亚砜有机溶剂中，加料结束继续搅拌5～30分钟，然后于室温下继续搅拌反应10～50分钟得到化合物2，其中，所述的有机金属碱为叔丁醇钾和/或叔丁醇钠；
步骤二具体是，于冰浴搅拌下，向含有化合物2的二氯甲烷溶液中加入缩合剂、化合物和有机碱，然后室温搅拌反应过夜得到化合物3，其中，Rx为NHSO2A2R2或OCH2CH3，所述的缩合剂为HATU，所述的有机碱为二异丙基乙胺；
步骤三具体是，将化合物3的二氧六环溶液加热至65～75℃，然后加入对甲基苯磺酸，继续搅拌反应3～6小时得到化合物4a；或者向化合物3的二氯甲烷溶液中，加入HCl的二氧六环溶液，室温搅拌过夜得到化合物4b：
步骤四具体是，在冰浴搅拌下，向含有(S)-2-N-Boc 8-烯-正壬氨基酸和缩合剂的二氯甲烷溶液中，加入化合物4和有机碱，室温搅拌反应过夜得到化合物5，其中，所述的缩合剂为HATU，所述的有机碱为二异丙基乙胺：
步骤五具体是，将含有化合物5的甲苯溶液脱气后，在惰性气体保护下，搅拌加热至64～68℃，加入Zhan催化剂反应1.5～3小时，然后加入2-巯基烟酸继续搅拌终止反应1.5～3小时得到化合物6或式(IIb1)化合物，所述惰性气体为氮气。
在进一步较佳实施例中：当Rx为NHSO2A2R2时，继续进行下列步骤六和步骤七：
步骤六，向含有式(IIb1)化合物的二氯甲烷溶液中加入盐酸的二氧六环溶液于室温搅拌下进行水解反应2～5小时得到化合物7a；
步骤七，向含有化合物7a的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入和有机碱，室温下搅拌反应过夜得到式(IIa1)化合物，其中所述的有机碱为二异丙基乙胺，其中，X为卤素或羟基，当X为羟基时，反应液中还加入缩合剂，所述的缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯。
当Rx为OCH2CH3时，化合物6进行下列步骤a和步骤b：
步骤a，向化合物6的四氢呋喃和甲醇溶液中，加入无机碱液，于18～22C搅拌过夜生成化合物8，其中，所述的无机碱液为LiOH、NaOH或KOH溶液：
步骤b，化合物8与N，N′-羰基二咪唑在二氯甲烷溶剂中室温搅拌过夜后，加入H2NSO2A2R2和有机碱继续进行缩合反应2～5小时得到式(IIb1)化合物，所述有机碱为1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，
得到的式(IIb1)化合物继续进行步骤六和步骤七得到式(IIa1)化合物，
步骤六，向含有式(IIb1)化合物的二氯甲烷溶液中加入盐酸的二氧六环溶液于室温搅拌下进行水解反应2～5小时得到化合物7a；
步骤七，向含有化合物7a的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入和有机碱，室温下搅拌反应过夜得到式(IIa1)化合物，其中，所述的有机碱为二异丙基乙胺，X为卤素或羟基，当X为羟基时，反应液中还加入缩合剂，所述的缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯：
进一步地，向式(IIb1)化合物的甲醇溶液中加入10％的钯-碳催化剂，氢气置换，搅拌反应若干小时得式(IIb2)化合物。
进一步地，向式(IIa1)化合物的甲醇溶液中加入10％的钯-碳催化剂，氢气置换，搅拌反应若干小时得式(IIa2)化合物。
在本发明中，
术语“zhan’catalyst 1 B”也即是“zhan催化剂”，中文名称詹氏催化剂，是一种钌络合物，CAS登录号：918870-76-5。
在本发明中，所述的“杂芳基”、“杂环烷基”、“杂环烯基”和“杂环基”中的杂原子是指选自N、O和S的杂原子。
在本发明中，缩写“TsOH”是指对甲基苯磺酸，“TsO”是指对甲基苯磺酸不包含羟基氢的部分，缩写“TsOH·H2O”是指对甲基苯磺酸一水化合物。缩写“DBU”是指一种有机碱，具体为1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯，CAS登录号：6674-22-2。缩写“HATU”为一种缩合剂，具体是2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯。缩写“HBTU”具体是指O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯。缩写“HCTU”是指6-氯苯并三氮唑-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯。缩写“DCC”是指二环己基碳二亚胺。缩写“EDCI”是指1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺。缩写“PyBOP”是指六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基。缩写“CDI”是指N，N′-羰基二咪唑。缩写“DMSO”是指二甲基亚砜。缩写“THF”是指四氢呋喃。缩写“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺。缩写“DCM”是指二氯甲烷。缩写“DIEA”和“DIPEA”均指二异丙基乙胺。“t-BuOK”是指叔丁醇钾。缩写“MTBE”是指甲基叔丁基醚。缩写“PE”是指石油醚。
术语“Boc-L-4-羟脯氨酸”中的“Boc”是指保护基——叔丁氧羰基，即“Boc-L-4-羟脯氨酸”是指“叔丁氧羰基-L-4-羟脯氨酸“。同理，“(S)-2-N-Boc 8-烯-正壬氨基酸”是指“(S)-2-N-叔丁氧羰基-8-烯-正壬氨基酸”。
在本发明的合成式(II)化合物的方法中：
在本发明一较佳实施例中，A1为O、S、C(RaRb)、N(Ra)、OC(RaRb)、C(RaRb)C(RaRb)，其中，Ra和Rb独立地为氢、或者为未被取代或被1～6个卤素或者1～4个Ra′取代的C1-C4烷基或者C3-C6环烷基；Ra′为选自ORc、SRc和N(Rc)2组成的取代基其中，Rc为H或未被取代或被1～6个卤素取代的C1-C4烷基或者C3-C6环烷基；
优选地，A1为O、S、C(RaRb)、N(Ra)、OC(RaRb)、C(RaRb)C(RaRb)，其中，Ra和Rb独立地为氢、或者为未被取代或被1～3个卤素或者1～2个Ra′取代的C1-C2烷基或者C5-C6环烷基；Ra′为选自ORc、SRc和N(Rc)2组成的取代基其中，Rc为H或未被取代或被1～3个卤素取代的C1-C2烷基或者C5-C6环烷基。
在本发明一较佳实施例中，各个R1独立地为氢、卤素、氰基或-Y-Rm，Y为连接键、O、S、SO、SO2或NRn；Rm为氢，或，为未被取代的或被1～2个Rm′取代的选自下列组中的取代基：(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6环烷基)(C1-C4)烷基、6～8元芳基或含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的5～8元杂芳基；Rn为氢、或未被取代或被1～6个卤素、氨基、羟基或氰基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C6)环烷基；Rm′选自下列组中的取代基：卤素、氨基、羟基或氰基，或者未被取代或者被1～6个卤素、氨基、羟基或氰基取代的下列基团：可选择性地被-O-(C1-C4)烷基或-O-(C3-C6)环烷基取代的(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、6～8元芳基、含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的5～8元杂芳基、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2；
优选地，各个R1独立地为氢、卤素、氰基或-Y-Rm，Y为连接键、O、S、SO、SO2或NRn；Rm为氢，或，为未被取代的或被1个Rm′取代的选自下列组中的取代基：(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C5-C6)环烷基、(C5-C6环烷基)(C1-C2)烷基、6元芳基或含有1～2个独立地选自N、O和S杂原子的5～6元杂芳基；Rn为氢、或未被取代或被1～3个卤素、氨基、羟基或氰基取代的(C1-C2)烷基或(C5-C6)环烷基；Rm′选自下列组中的取代基：卤素、氨基、羟基或氰基，或者未被取代或者被1～3个卤素、氨基、羟基或氰基取代的下列基团：可选择性地被-O-(C1-C2)烷基或-O-(C5-C6)环烷基取代的(C1-C2)烷基、(C5-C6)环烷基、(C1-C2)烷氧基、6元芳基、含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的5～6元杂芳基、-NH(C1-C2)烷基和-N((C1-C2)烷基)2。
在本发明一较佳实施例中，R2为未被取代或被1～2个R2′取代的选自下列组中的取代基：C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C6-C8芳基、(C6-C8芳基)C1-C2烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)C1-C2烷基、C3-C6环烯基、(C3-C6环烯基)C1-C2烷基、含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的3～6元杂环基、(含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的3～6元杂环基)C1-C2烷基、含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的5～8元杂芳基和(含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的5～8元杂芳基)C1-C2烷基；R2′选自下列组中的取代基：未被取代或被氨基、羟基、氰基或1～6个卤素取代的(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2：
优选地，R2为未被取代或被1个R2′取代的选自下列组中的取代基：C1-C2烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C6芳基、(C6芳基)C1-C2烷基、C5-C6环烷基、(C5-C6环烷基)C1-C2烷基、C5-C6环烯基、(C5-C6环烯基)C1-C2烷基、含有1～2个独立地选自N、O和S杂原子的5～6元杂环基、(含有1～2个独立地选自N、O和S杂原子的5～6元杂环基)C1-C2烷基、含有1～2个独立地选自N、O和S杂原子的5～6元杂芳基和(含有1～2个独立地选自N、O和S杂原子的5～6元杂芳基)C1-C2烷基；R2′选自下列组中的取代基：未被取代或被氨基、羟基、氰基或1～9个卤素取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2。
具体实施方式
实施例1
化合物b1
将化合物a1(299g，0.906mol)的乙酸乙酯(2.4L)溶液，加热至45℃，然后分批加入对甲苯磺酸一水合物(189g，0.996mol)，维持45℃反应5.5小时。过滤析出的固体，乙酸乙酯洗涤，干燥，得到352g化合物b1(收率96.7％)。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ8.61(brs，3H)，7.48(d，J＝8.0 Hz，2H)，7.12(d，J＝8.0 Hz，2H)，5.60-5.69(m，1H)，5.36(d，J＝16.8 Hz，1H)，5.24(d，J＝10.4 Hz，1H)，2.90-3.01(m，1H)，2.30(s，3H)，2.20-2.28(m，1H)，2.08-2.14(m，1H)，1.56(dd，J＝7.2，9.6 Hz，1H)，1.00-1.14(m，4H).
化合物2
在冰水浴和机械搅拌下，将145.4g叔丁醇钾(1.295mol，5eq)分批缓缓加入(2S，4R)Boc-L-4-羟脯氨酸60g(0.259mol，1eq)和化合物1(WO2013/017026 A1第48页实施例24的M24)(74.7g，0.259mol，1eq)的二甲亚砜(1.6L)混合物中。加料结束后，搅拌10分钟。撤去冰水浴后，室温继续搅拌20分钟至反应完全。
将反应液在搅拌下，加入9L冰水中，用稀盐酸调节pH至4-5，过滤，滤饼加水打浆，过滤，水洗，烘干。粗品用10倍量的无水乙醇加热溶解，热滤，滤液冷却析晶得到115g化合物2(收率51％)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.25～8.37(m，2H)，8.06～8.10(m 1H)，7.38(m，1H)，7.58～7.88(m，2H)，7.42～7.46(m，1H)，6.00(brs，1H)，4.62～4.77(m，1H)，3.91～4.06(m，2H)，2.83～2.90(m，1H)，2.61～2.75(m，1H)；1.49(s，9H).ES-LC/MS m/z 483(M+1)。
化合物3(1)
冰浴搅拌下，向化合物2(54.1g，0.112mol)的二氯甲烷(0.84L)中，加入HATU)(46.9g，0.146mol)、化合物b1(49.52g，0.123mol)和二异丙基乙胺(36g，0.28mol)，室温搅拌过夜。将反应液搅拌下倒入冰水(560mL)中，加入石油醚(1L)搅拌10min后过滤，滤饼干燥。粗品用乙醇(1.6L)重结晶，得到化合物3(1)(74g，收率96％)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ10.13(brs，1H)，8.32(d，J＝8.0 Hz，1H)，8.29(d，J＝8.4 Hz，1H)，8.10(d，J＝1.6 Hz，1H)，7.89(t，J＝7.6 Hz，1H)，7.67(t，J＝7.6 Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8 Hz，1H)，7.46(dd，J＝9.2，2.0 Hz，1H)，7.02(brs，1H)，6.05(brs，1H)，5.80-5.90(m，1H)，5.32(d，J＝16.8 Hz，1H)，5.19(d，J＝11.2 Hz，1H)，4.44(t，J＝7.6 Hz，1H)，3.98(dd，J＝8.0，4.0 Hz，1H)，3.89(d，J＝8.4 Hz，1H)，2.95-3.05(m，1H)，2.60-2.70(m，2H)，2.14(dd，J＝8.8，9.2 Hz，1H)，2.04(dd，J＝8.0，5.2 Hz，1H)，1.52-1.68(m，1H)，1.48(m，9H)，1.32-1.44(m，2H)，1.05-1.15(2H).ES-LC/MS m/z 695(M+1)。
化合物4(1)
将化合物3(1)(44.5g，0.0641mol)的二氧六环(0.66L)溶液，加热至70℃。然后加入对甲苯磺酸一水合物(25.58g，0.137mol)，在70℃搅拌4h。冷却至室温，减压浓缩至干，搅拌下加入MTBE(2.4L)，析出固体，过滤，干燥得到化合物4(1)(48.5g)。
化合物5(1)
在冰浴搅拌下，向(S)-2-N-Boc 8-烯-正壬氨基酸(13.6g，0.0575mol)和HATU(20.2g，0.063mol)的二氯甲烷(600mL)溶液，加入化合物4(1)(47.2g，0.0523mol)和二异丙基乙胺(23.6g，0.183mol)，混合物室温搅拌过夜。反应液依次用水(400mL)、1N盐酸(400ml)、饱和碳酸氢钠溶液(400mL)和饱和食盐水(400mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品。粗品用二氯甲烷和乙醇重结晶得化合物5(1)(32g)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ10.45(brs，1H)，8.32(d，J＝8.4 Hz，1H)，8.29(d，J＝8.4 Hz，1H)，8.08(d，J＝2.0 Hz，1H)，7.87(t，J＝8.0 Hz，1H)，7.60-7.66(m，2 H)，7.47(dd，J＝8.8，2.4 Hz，1H)，6.96(brs，1H)，6.13(brs，1H)，5.77-5.90(m，2H)，5.35(d，J＝8.4 Hz，1H)，5.29(dd，J＝17.2，1.6 Hz，1H)，5.17(dd，J＝10.8，1.6 Hz，1H)，4.99(dt，J＝14.8，2.0 Hz，1H)，4.95(dt，J＝10.4，1.2 Hz，1H)，4.54-4.58(dd，J＝7.2，9.2 Hz，1H)，4.40-4.85(m，1H)，4.34(d，J＝12.0 Hz，1H)，4.12(dd，J＝4.4，12.0 Hz，1H)，2.94-3.00(m，1H)，2.63-2.73(m，2H)，2.00-2.16(m，4H)，1.70-1.76(m，1H)，1.62-1.66(m，1H)，1.27-1.51(m，18H)，1.06-1.14(2H).ES-LC/MS：m/z 848(M+1)
式(IIb1)(1)化合物
化合物5(1)(45g，53.12mmol)的甲苯(9L)溶液脱气，氮气保护下，搅拌加热至66℃，加入Zhan催化剂-1B(0.9g，2.0w％)反应2小时。加入2-巯基烟酸，继续搅拌2h后冷却，减压浓缩至1L，依次用碳酸氢钠(500mL)，饱和食盐水(400mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得48g粗产物。经硅胶柱层析(DCM/MeOH)，乙醇重结晶纯化，得式(IIb1)(1)化合物(27.7g，收率63.5％)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3，298K)δ10.45(brs，1H)，8.35(d，J＝8.0 Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4 Hz，1H)，8.12(d，J＝2.0 Hz，1H)，7.83(t，J＝8.0 Hz，1H)，7.55-7.62(m，2 H)，7.45(dd，J＝8.4，1.6 Hz，1H)，6.71(brs，1H)，6.10(brs，1H)，5.75(q，J＝9.2，9.2，8.4Hz，1H)，5.00-5.07(m，2H)，4.65-4.70(m，2H)，4.30-4.36(m，1H)，4.10-4.16(m，1H)，2.90-3.00(m，1H)，2.73-2.90(m，2H)，2.60-2.65(m，1H)，2.30-2.37(m，1H)，1.80-2.00(m，3H)，1.60-1.66(m，1H)，1.42-1.56(7H)，1.28-1.35(m，9H)，1.10-1.22(m，3H)，0.94-1.02(1H).ES-LC/MS：m/z 820(M+1)
化合物7a(1)
室温下，向式(IIb1)(1)化合物(1g，1.22mmol，1eq)的二氯甲烷(20ml)溶液中，加入10毫升5mol/L的氯化氢二氧六环溶液，室温搅拌3h，减压浓缩得到1g化合物7a(1)粗品，直接用于下一步反应。
式(IIa1)(1)化合物
室温下，向1g化合物7a(1)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，加入5-甲基-2-羧基比嗪168.5mg(1.22mmol，1eq)、HATU 928mg(2.44mmol，2eq)和二异丙基乙胺946.5mg(7.32mmol，6eq)，室温搅拌过夜。反应混合物加入冰水中，用稀盐酸调节pH＝4～5，乙酸乙酯萃取3次，水洗3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化得到910mg式(IIa1)(1)化合物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ：10.29(s，1H)，8.96(d，J＝1.6Hz，1H)，8.41(d，J＝1.2Hz，1H)，8.32(d，J＝8.4Hz，1H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(d，J＝7.6Hz，1H)，8.12(d，J＝2.0，1H)，7.76(dd，J＝8.0，7.2Hz，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.0，7.2Hz，1H)，7.450(dd，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.088(brs，1H)，6.17(brs，1H)，5.75～5.82(q，J＝9.2，8.8，10Hz，1H)，5.05(dd，J＝8.8，10.0Hz，1H)，4.744～4.795(m，1H)，4.72(t，J＝8.0Hz，1H)，4.62(d，J＝12Hz，1H)，4.23(dd，J＝4.0，12.0Hz，1H)，2.92～2.98(m，1H)，2.75～2.78(m，2H)，2.66(s，3H)，2.54～2.63(m，1H)，2.34(q，J＝8.4Hz，1H)，2.05～2.08(m，1H)，1.97～1.99(m，2H)，1.74～1.81(m，1H)，1.59～1.63(m，8H)，1.52～1.56(m，6H)，1.33～1.47(m，3H)，1.27(s，3H)，1.10～1.24(m，3H)，0.95～1.01(m，1H).ES-LC/MSm/z 840(M+1)
式(IIa1)(1)化合物
在氮气保护下，向式(IIa1)(1)化合物(100mg)的甲醇溶液(10mL)中加入10％的钯-碳催化剂(10mg)，氢气置换3次，然后搅拌反应2小时。过滤除去催化剂，减压浓缩至干，得式(IIa2)(1)化合物75mg。ES-LC/MS m/z842(M+1)。
实施例2
化合物b2
化合物a2(141g，0.552mol)溶解在6N盐酸/二氧六环(500mL)中，室温搅拌2小时。反应液减压浓缩得到化合物b2(106g，100％产率)。
化合物3(2)
在20℃以下，向化合物2(257.5g，0.533mol)、化合物b2(107.3g，0.559mol)和HATU(243.2g，0.639mol)的二氯甲烷(3L)溶液中，搅拌下加入DIEA(206.7g，1.599mol)，室温搅拌18小时。反应液倒入冰-盐酸(1M，1.5L)中，二氯甲烷层分离出来后用水(2L×2)及饱和食盐水(2L)洗涤。饱和硫酸钠干燥后，减压浓缩，剩余物用乙醇(3L)洗涤，过滤干燥后得到化合物3(2)(223g，产率67％)。ES-LC/MS m/z：621.3(M+H)
化合物4(2)
向化合物3(2)(223g，0.360mol)的二氯甲烷(2L)溶液中，加入6N HCl/二氧六环(500mL)，室温搅拌过夜，反应液减压浓缩得化合物4(2)(200g，产率100％)。
1H NMR：(400 MHz，CDCl3)δ11.3(brs，1H)，9.30(brs，1H)，8.56(brs，1H)，8.39(s，1H)，8.05(m，1H)，7.81(m，1H)，7.59(m，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(d，J＝7.6Hz，1H)，6.15(brs，1H)，5.58(brs，1H)，5.40-5.30(m，1H)，5.30-5.20(m，1H)，5.13(d，J＝10.0Hz，1H)，4.25-4.12(m，2H)，4.12-4.0(m，1H)，3.85-3.96(m，1H)，3.09(s，1H)，2.72(s，1H)，2.42-2.30(m，1H)，1.81(s，1H)，1.55-1.49(m，1H)，1.25(m，3H).ES-LC/MS m/z 520.2(M+H)
化合物5(2)
在20℃以下，向化合物4(2)(200g，0.359mol)、(S)-2-N-Boc 8-烯-正壬氨基酸(97.53g，0.359mol)和HATU(163.9g，0.431mol)的二氯甲烷(3L)溶液中，搅拌下加入DIEA(139.36g，1.078mol)，室温搅拌18小时。反应液倒入冰-盐酸(0.5M，2L)中，二氯甲烷层分离出来后用水(2L×2)，饱和食盐水(2L)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物(290g)。粗产物用乙醇(2L)和水(500mL)重结晶得到白色固体化合物5(2)(169g，产率62％)。
1H NMR：(400 MHz，CDCl3)δ8.33(d，J＝8.4Hz，1H)，8.26(d，J＝8.0Hz，1H)，8.06(d，J＝1.6Hz，1H)，7.85(t，J＝8.0Hz，1H)，7.70-7.50(m，3H)，7.45(dd，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz，1H)，6.07(s，1H)，5.85-5.71(m，2H)，5.35-5.31(m，1H)，5.17-5.14(m，2H)，4.99-4.89(m，3H)，4.45-4.35(m，1H)，4.24-4.13(m，4H)，3.05-2.93(m，1H)，2.59-2.51(m，1H)，2.25-2.15(q，J＝8.8Hz，1H)，2.05-1.95(m，2H)，1.92-1.88(dd，J＝8.0，5.6Hz，1H)，1.82-1.55(m，3H)，1.54-1.50(dd，J＝9.6，5.6Hz，1H)，1.35-1.24(m，17H)；ES-LC/MS m/z 773.3(M+H).
化合物6(2)
向10L反应瓶中加入化合物5(2)(50g)和1，2-二氯乙烷(8L)，脱气，氮气保护下，加热至66℃，加入zhan催化剂(0.75g)，反应1.5h。TLC检测反应完全后，加入2-巯基烟酸(900mg)，继续加热2h后冷却。减压浓缩除去部分溶剂，饱和碳酸氢钠(400mL)洗，食盐水(300mL)洗，干燥，减压浓缩得到的固体50g，乙醇重结晶得化合物6(2)(42g)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.35(d，J＝8.4 Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4 Hz，1H)，8.03(d，J＝2.0 Hz，1H)，7.86(t，J＝7.2 Hz，1H)，7.59-7.68(m，2 H)，7.45(dd，J＝8.8，2.0 Hz，1H)，7.06(brs，1H)，6.02(m，1H)，5.59-5.53(m，1H)，5.37(d，J＝8.4 Hz，1H)，5.28(d，J＝9.6 Hz，1H)，5.02(dd，J＝8.0，4.0 Hz，1H)，4.61(t，J＝6.4 Hz，1H)，4.10-4.32(m，4H)，3.08-3.19(m，1H)，2.44-2.56(m，1H)，2.12-2.34(m，3H)，1.88-2.04(m，2H)，1.70-1.82(m，1H)，1.58-1.64(m，1H)，1.44-1.54(m，3H)，1.24-1.42(m，15H).ES-LC/MS m/z 746.3(M+H)
化合物8(2)
向化合物6(2)(41.3g，0.067mol)的THF(600mL)和甲醇(600mL)溶液中，加入水(300mL)和氢氧化锂(1.41g，0.336mol)。反应混合物于20℃搅拌过夜。将反应液冷却至5～8℃，搅拌下加入1N盐酸溶液至pH＝3，在40℃减压浓缩至500mL，加入1L水，搅拌后过滤，干燥得到39g固体，用热乙酸乙酯处理，过滤得到36.5g白色固体化合物8(2)(收率92.4％)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ8.30(d，J＝8.0 Hz，1H)，8.19(d，J＝8.0 Hz，1H)，8.01(d，J＝2.4Hz，1H)，7.81(t，J＝7.2Hz，1H)，7.52-7.60(m，2 H)，7.40(dd，J＝8.8，2.0 Hz，1H)，7.15(brs，1H)，6.01(brs，1H)，5.67(q，J＝8.4Hz，1H)，5.25(d，J＝7.6 Hz，1H)，5.19(t，J＝8.8Hz，1H)，4.86(t，J＝7.2Hz，1H)，4.36-4.50(m，2H)，4.14-4.16(m，1H)，2.94-3.02(m，1H)，2.60-2.70(m，1H)，2.22-2.42(m，3H)，2.10-2.20(m，1H)，1.82-1.94(m，2H)，1.60-1.68(m，2H)，1.38-1.54(4H)，1.32-1.38(m，10H).ES-LC/MS m/z 717.7(M+H)
式(IIb1)(1)化合物
向化合物8(2)(20g，27.89mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中，加入CDI(6.78g，55.78mmol)，室温搅拌过夜。然后加入环丙基磺酰胺(5.07g，41.85mmol)和DBU(8.48g，55.78mm0l)，继续反应3h。反应混合物用1N盐酸(150mL)洗，饱和碳酸氢钠(50mL)洗，食盐水(120mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到25g粗品，用乙醇(200mL)重结晶，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到14.5g式(IIb1)(1)化合物(收率64％)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ10.45(brs，1H)，8.35(d，J＝8.0 Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4 Hz，1H)，8.12(d，J＝2.0 Hz，1H)，7.83(t，J＝8.0 Hz，1H)，7.55-7.62(m，2H)，7.45(dd，J＝8.4，1.6 Hz，1H)，6.87(brs，1H)，6.08(brs，1H)，5.72(dd，J＝8.4，8.8 Hz，1H)，5.13(d，J＝7.2 Hz，1H)，5.00(dd，J＝8.8，9.6Hz，1H)，4.65-4.70(m，2H)，4.30-4.36(m，1H)，4.13(dd，J＝7.2，4.0Hz，1H)，2.90-3.00(m，1H)，2.73-2.90(m，2H)，2.55-2.65(m，1H)，2.30-2.37(t，J＝8.8Hz，1H)，1.80-2.00(m，3H)，1.60-1.66(m，1H)，1.42-1.56(m，6H)，1.33-1.30(m，1H)，1.28-1.35(m，9H)，1.10-1.22(m，3H)，0.94-1.02(1H).ES-LC/MS m/z820.2(M+H)。
化合物7a(1)
同实施例1的化合物7a(1)的合成。
式(IIa1)(1)化合物
同实施例1的式(IIa1)(1)化合物的合成。
实施例3～7
式(IIa2～6)化合物的合成
化合物1：参考WO2013/017026 A1第48页实施例24的M24
化合物1′：参考WO2013/017026 A1第47页实施例22的M22
根据本发明的合成流程和工艺条件，相应地以化合物1或化合物1′为初始原料，以及选择或为中间原料，可以制备下列化合物：
效果实施例HCV复制子细胞抑制活性
按照文献(Science.1999Jul 2；285(5424)：110-3以及J.Virol.2003，Mar；77(5)：3007-19)中所述方法，运用HCV基因型GT1b复制子细胞系统(稳定转染HCV 1b复制子的Huh7细胞)对式(IIa1)(1)和式(IIb1)(1)化合物进行HCV 1b复制子的抑制活性检测。
HCV复制子转染细胞：HCV复制子(野生型1b)转染的Huh7.5.1细胞。将转染细胞接种于96孔板中，8000细胞每孔，在37℃、5％CO2培养24小时。
样品处理：在HCV复制子转染的Huh7.5.1细胞中加入不同浓度的式(IIa1)(1)和式(IIb1)(1)化合物样品，每个浓度设二复孔，并设无样品对照孔。受试样品从受试最高浓度开始，用POD810全自动微孔板预处理系统加不同浓度化合物至细胞中；3倍稀释10个浓度；继续培养72小时。
化合物的活性及细胞毒性测定：
加入Cell Titer-fluor(Promega)测定荧光信号，获得的数据(RFU)用GraphPad Prism软件计算化合物的EC50。
式(IIa1)(1)和式(IIb1)(1)化合物都表现出抑制HCV GT1b基因型的活性，但是式(IIa1)(1)化合物的具有更强的活性，其EC50值≤0.1nM，具体见表1。
表1式(IIa1)(1)和(IIb1)(1)化合物对HCV 1b基因型复制子的EC50值
备注：A表示EC50≤0.1nM；B表示0.1nM＜EC50≤10nM。

Claims (26)

1.具有通式(I)所示的化合物，及其药物上可接受的盐，
A1为O、S、C(RaRb)、N(Ra)、OC(RaRb)、C(RaRb)O、C(RaRb)C(RaRb)，其中，Ra和Rb独立地为氢、或者为未被取代或被1～9个卤素或者1～6个Ra′取代的C1-C6烷基或者C3-C7环烷基；Ra′为选自ORc、SRc和N(Rc)2组成的取代基其中，Rc为H或未被取代或被1～9个卤素取代的C1-C6烷基或者C3-C7环烷基；
A2为N、O或连接键；
Ar为未被取代或被1～6个R1取代的6～10元芳基或5～10元含有1～3个选自N、O和S杂原子的杂芳基；
各个R1独立地为氢、卤素、氰基或-Y-Rm，Y为连接键、O、S、SO、SO2或NRn；Rm为氢，或，为未被取代的或被1～3个Rm′取代的选自下列组中的取代基：(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7环烷基)(C1-C6)烷基、6～10元芳基或含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的5～10元杂芳基；Rn为氢、或未被取代或被1～9个卤素、氨基、羟基或氰基取代的(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基；Rm′选自下列组中的取代基：卤素、氨基、羟基或氰基，或者未被取代或者被1～9个卤素、氨基、羟基或氰基取代的下列基团：可选择性地被-O-(C1-C6)烷基或-O-(C3-C6)环烷基取代的(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、6～10元芳基、含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的5～10元杂芳基、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；
R2为未被取代或被1～3个R2′取代的选自下列组中的取代基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)C1-C2烷基、C3-C7环烷基、(C3-C7环烷基)C1-C2烷基、C3-C7环烯基、(C3-C7环烯基)C1-C2烷基、含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的3～7元杂环基、(含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的3～7元杂环基)C1-C2烷基、含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的5～10元杂芳基和(含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的5～10元杂芳基)C1-C2烷基；R2′选自下列组中的取代基：未被取代或被氨基、羟基、氰基或1～9个卤素取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；
R3为氢；或者，R3与R4共价连接形成C5-C9的饱和或不饱和烃链，该烃链可不被杂原子插入或可被1～3个独立地选自NRp、S或O杂原子插入，或者该烃链可不被取代或被1～9个卤素、ORp、SRp或-NRpRq取代，其中，Rp和Rq独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R4为未被取代或被1～3个R4′取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的3～7元杂环基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷基、(C3-C7环烯基)C1-C4烷基、(含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的3～7元杂环基)C1-C4烷基、C2-C6烷酰基、(C1-C4烷基)1-2(C3-C7)环烷基或(C1-C6烷基)1-2氨基；R4′选自下列组中的取代基：卤素、氨基、羟基或氰基，或者未被取代或者被1～9个卤素、氨基、羟基或氰基取代的下列基团：可选择性地被-O-(C1-C6)烷基或-O-(C3-C6)环烷基取代的(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、6～10元芳基、含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的5～10元杂芳基、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2。
2.如权利要求1所示的化合物，其特征在于：Ar为被1～5个R1取代或未被取代的6元芳基或5～6元含有1～3个选自N、O和S杂原子的杂芳基；R3与R4共价连接形成C5的饱和烃链，通式(I)成为如下所示的通式(IIa)，
其中，当Z1为连接键时，Z2选自O、S和N(R1)，Z3选自N和C(R1)；
当Z3为连接键时，Z1选自O、S和N(R1)，Z2选自N和C(R1)；
当Z3为N或C(R1)时，Z1、Z2独立地选自N和C(R1)。
3.如权利要求1或2所示的化合物，其特征在于：A1为O、S、C(RaRb)、N(Ra)、OC(RaRb)、C(RaRb)O、C(RaRb)C(RaRb)，其中，Ra和Rb独立地为氢、或者为未被取代或被1～6个卤素或者1～4个Ra′取代的C1-C4烷基或者C3-C6环烷基；Ra′为选自ORc、SRc和N(Rc)2组成的取代基其中，Rc为H或未被取代或被1～6个卤素取代的C1-C4烷基或者C3-C6环烷基；
优选地，A1为O、S、C(RaRb)、N(Ra)、OC(RaRb)、C(RaRb)O、C(RaRb)C(RaRb)，其中，Ra和Rb独立地为氢、或者为未被取代或被1～3个卤素或者1～2个Ra′取代的C1-C2烷基或者C5-C6环烷基；Ra′为选自ORc、SRc和N(Rc)2组成的取代基其中，Rc为H或未被取代或被1～3个卤素取代的C1-C2烷基或者C5-C6环烷基。
4.如权利要求1或2所示的化合物，其特征在于：
各个R1独立地为氢、卤素、氰基或-Y-Rm，Y为连接键、O、S、SO、SO2或NRn；Rm为氢，或，为未被取代的或被1～2个Rm′取代的选自下列组中的取代基：(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6环烷基)(C1-C4)烷基、6～8元芳基或含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的5～8元杂芳基；Rn为氢、或未被取代或被1～6个卤素、氨基、羟基或氰基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C6)环烷基；Rm′选自下列组中的取代基：卤素、氨基、羟基或氰基，或者未被取代或者被1～6个卤素、氨基、羟基或氰基取代的下列基团：可选择性地被-O-(C1-C4)烷基或-O-(C3-C6)环烷基取代的(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、6～8元芳基、含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的5～8元杂芳基、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2；
优选地，各个R1独立地为氢、卤素、氰基或-Y-Rm，Y为连接键、O、S、SO、SO2或NRn；Rm为氢，或，为未被取代的或被1个Rm′取代的选自下列组中的取代基：(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C5-C6)环烷基、(C5-C6环烷基)(C1-C2)烷基、6元芳基或含有1～2个独立地选自N、O和S杂原子的5～6元杂芳基；Rn为氢、或未被取代或被1～3个卤素、氨基、羟基或氰基取代的(C1-C2)烷基或(C5-C6)环烷基；Rm′选自下列组中的取代基：卤素、氨基、羟基或氰基，或者未被取代或者被1～3个卤素、氨基、羟基或氰基取代的下列基团：可选择性地被-O-(C1-C2)烷基或-O-(C5-C6)环烷基取代的(C1-C2)烷基、(C5-C6)环烷基、(C1-C2)烷氧基、6元芳基、含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的5～6元杂芳基、-NH(C1-C2)烷基和-N((C1-C2)烷基)2。
5.如权利要求1或2所示的化合物，其特征在于：
R2为未被取代或被1～2个R2′取代的选自下列组中的取代基：C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C6-C8芳基、(C6-C8芳基)C1-C2烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)C1-C2烷基、C3-C6环烯基、(C3-C6环烯基)C1-C2烷基、含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的3～6元杂环基、(含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的3～6元杂环基)C1-C2烷基、含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的5～8元杂芳基和(含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的5～8元杂芳基)C1-C2烷基；R2′选自下列组中的取代基：未被取代或被氨基、羟基、氰基或1～6个卤素取代的(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2；
优选地，R2为未被取代或被1个R2′取代的选自下列组中的取代基：C1-C2烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C6芳基、(C6芳基)C1-C2烷基、C5-C6环烷基、(C5-C6环烷基)C1-C2烷基、C5-C6环烯基、(C5-C6环烯基)C1-C2烷基、含有1～2个独立地选自N、O和S杂原子的5～6元杂环基、(含有1～2个独立地选自N、O和S杂原子的5～6元杂环基)C1-C2烷基、含有1～2个独立地选自N、O和S杂原子的5～6元杂芳基和(含有1～2个独立地选自N、O和S杂原子的5～6元杂芳基)C1-C2烷基；R2′选自下列组中的取代基：未被取代或被氨基、羟基、氰基或1～9个卤素取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2。
6.如权利要求1所示的化合物，其特征在于：
R3为氢；或者，R3与R4共价连接形成C5-C7的饱和或不饱和烃链，该烃链可不被杂原子插入或可被1～3个独立地选自NRp、S或O杂原子插入，或者该烃链可不被取代或被1～6个卤素、ORp、SRp或-NRpRq取代，其中，Rp和Rq独立地为氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
优选地，R3为氢；或者，R3与R4共价连接形成C5-C6的饱和或不饱和烃链，该烃链可不被杂原子插入或可被1～2个独立地选自NRp、S或O杂原子插入，或者该烃链可不被取代或被1～3个卤素、ORp、SRp或-NRpRq取代，其中，Rp和Rq独立地为氢、C1-C2烷基或C1-C2卤代烷基。
7.如权利要求1所示的化合物，其特征在于：
R4为未被取代或被1～2个R4′取代的C1-C4烷基、C2-C4烯基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的3～6元杂环基、(C3-C6环烷基)C1-C4烷基、(C3-C6环烯基)C1-C4烷基、(含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的3～6元杂环基)C1-C4烷基、C2-C4烷酰基、(C1-C4烷基)1-2(C3-C6)环烷基或(C1-C4烷基)1-2氨基；R4′选自下列组中的取代基：卤素、氨基、羟基或氰基，或者未被取代或者被1～6个卤素、氨基、羟基或氰基取代的下列基团：可选择性地被-O-(C1-C4)烷基或-O-(C3-C6)环烷基取代的(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、6～8元芳基、含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的5～8元杂芳基、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2；
优选地，R4为未被取代或被1个R4′取代的C1-C2烷基、C2-C3烯基、C5-C6环烷基、C5-C6环烯基、含有1～2个独立地选自N、O和S杂原子的5～6元杂环基、(C5-C6环烷基)C1-C2烷基、(C5-C6环烯基)C1-C2烷基、(含有1～2个独立地选自N、O和S杂原子的5～6元杂环基)C1-C2烷基、C2-C3烷酰基、(C1-C2烷基)1-2(C5-C6)环烷基或(C1-C2烷基)1-2氨基；R4′选自下列组中的取代基：卤素、氨基、羟基或氰基，或者未被取代或者被1～3个卤素、氨基、羟基或氰基取代的下列基团：可选择性地被-O-(C1-C2)烷基或-O-(C5-C6)环烷基取代的(C1-C2)烷基、(C5-C6)环烷基、(C1-C2)烷氧基、6元芳基、含有1～2个独立地选自N、O和S杂原子的5～6元杂芳基、-NH(C1-C2)烷基和-N((C1-C2)烷基)2。
8.如权利要求1所示的化合物，其特征在于：该化合物为下列化合物之一：
9.权利要求1所述的化合物在制备预防或治疗病毒感染的药物或者抗病毒的药物中的用途，所述病毒优选肝炎病毒，特别优选丙型肝炎病毒。
10.一种合成式(II)所示化合物的方法，
其中，Ry为或O(CH3)3；
当Z1为连接键时，Z2选自O、S和N(R1)，Z3选自N和C(R1)；
当Z3为连接键时，Z1选自O、S和N(R1)，Z2选自N和C(R1)；
当Z3为N或C(R1)时，Z1、Z2独立地选自N和C(R1)；
A1为O、S、C(RaRb)、N(Ra)、OC(RaRb)、C(RaRb)O、C(RaRb)C(RaRb)，其中，Ra和Rb独立地为氢、或者为未被取代或被1～9个卤素或者1～6个Ra′取代的C1-C6烷基或者C3-C7环烷基；Ra′为选自ORc、SRc和N(Rc)2组成的取代基其中，Rc为H或未被取代或被1～9个卤素取代的C1-C6烷基或者C3-C7环烷基；
A2为N、O或连接键；
各个R1独立地为氢、卤素、氰基或-Y-Rm，Y为连接键、O、S、SO、SO2或NRn；Rm为氢，或，为未被取代的或被1～3个Rm′取代的选自下列组中的取代基：(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7环烷基)(C1-C6)烷基、6～10元芳基或含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的5～10元杂芳基；Rn为氢、或未被取代或被1～9个卤素、氨基、羟基或氰基取代的(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基；Rm′选自下列组中的取代基：卤素、氨基、羟基或氰基，或者未被取代或者被1～9个卤素、氨基、羟基或氰基取代的下列基团：可选择性地被-O-(C1-C6)烷基或-O-(C3-C6)环烷基取代的(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧基、6～10元芳基、含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的5～10元杂芳基、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；
R2为未被取代或被1～3个R2′取代的选自下列组中的取代基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)C1-C2烷基、C3-C7环烷基、(C3-C7环烷基)C1-C2烷基、C3-C7环烯基、(C3-C7环烯基)C1-C2烷基、含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的3～7元杂环基、(含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的3～7元杂环基)C1-C2烷基、含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的5～10元杂芳基和(含有1～3个独立地选自N、O和S杂原子的5～10元杂芳基)C1-C2烷基；R2′选自下列组中的取代基：未被取代或被氨基、羟基、氰基或1～9个卤素取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；
该方法包括如下步骤：
步骤一，在有机金属碱或氢化钠的作用下，化合物1与Boc-L-4-羟脯氨酸在二甲基亚砜有机溶剂中经搅拌反应得到化合物2；
步骤二，在缩合剂和有机碱的作用下，化合物2与化合物在二氯甲烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺有机溶剂中经搅拌反应得到化合物3，其中，Rx为NHSO2A2R2或OCH2CH3；
步骤三，将化合物3与脱Boc试剂在二氯甲烷和/或二氧六环有机溶剂中经搅拌反应得到化合物4；
步骤四，在缩合剂和有机碱的作用下，化合物4与(S)-2-N-Boc 8-烯-正壬氨基酸在二氯甲烷有机溶剂中经搅拌反应得到化合物5；
步骤五，在惰性气体保护下，化合物5与Zhan催化剂在甲苯有机溶剂中进行反应，然后加入2-巯基烟酸终止反应得到化合物6或式(II b1)化合物，
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于：当Rx为NHSO2A2R2时，继续进行下列步骤六和步骤七：
步骤六，式(II b1)化合物与脱Boc试剂在二氯甲烷和/或二氧六环有机溶剂中经搅拌水解反应得到化合物7；
步骤七，在有机碱的作用下，化合物7和在N，N-二甲基甲酰胺有机溶剂中经搅拌反应得到式(II a1)化合物，其中，X为卤素或羟基，当X为羟基时，反应液中还含有缩合剂；
12.如权利要求10所述的方法，其特征在于：当Rx为OCH2CH3时，化合物6进行下列步骤a和步骤b：
步骤a，在无机碱的作用下，化合物6在水、四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中经搅拌水解反应生成化合物8；
步骤b，先将化合物8与N，N′-羰基二咪唑在二氯甲烷有机溶剂中搅拌反应后，再加入H2NSO2A2R2和有机碱继续进行反应得到式(II b1)化合物，
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，步骤b得到的式(II b1)化合物继续进行步骤六和步骤七：
步骤六，式(II b1)化合物与脱Boc试剂在二氯甲烷和/或二氧六环有机溶剂中经搅拌水解反应得到化合物7；
步骤七，在有机碱的作用下，化合物7和在N，N-二甲基甲酰胺有机溶剂中经搅拌反应得到式(II a1)化合物，其中，X为卤素或羟基，当X为羟基时，反应液中还含有缩合剂；
14.如权利要求10所述的方法，其特征在于，当Rx为OCH2CH3时，
化合物6进行步骤六′和步骤七′：
步骤六′，化合物6与脱Boc试剂在二氯甲烷和/或二氧六环有机溶剂中经搅拌水解反应得到化合物9；
步骤七′，在有机碱的作用下，化合物9和在N，N-二甲基甲酰胺有机溶剂中经搅拌反应得到化合物10，其中，X为卤素或羟基，当X为羟基时，反应液中还含有缩合剂；
化合物10继续进行步骤a′和步骤b′，
步骤a′，在无机碱的作用下，化合物10在水、四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中经搅拌水解反应生成化合物11；
步骤b′，先将化合物11与N，N′-羰基二咪唑在二氯甲烷有机溶剂中搅拌反应后，再加入H2NSO2A2R2和有机碱继续进行反应得到式(II a1)化合物，
15.如权利要求10或12所述的方法，其特征在于，式(II b1)化合物在钯-碳催化剂的催化下，与氢气反应得式(II b2)化合物，
16.如权利要求11、13或14所述的方法，其特征在于，式(II a1)化合物在钯-碳催化剂的催化下，与氢气反应得式(II a2)化合物，
17.如权利要求15所述的方法，其特征在于，式(II b2)化合物继续进行下列反应：
式(II b2)化合物与脱Boc试剂在二氯甲烷和/或二氧六环有机溶剂中反应得到化合物7′；
在有机碱的作用下，化合物7′和在N，N-二甲基甲酰胺有机溶剂中经搅拌反应得到式(II a2)化合物，其中，X为卤素或羟基，当X为羟基时，反应液中还含有缩合剂；
18.如权利要求10～17任一项所述的方法，其特征在于，所述的有机金属碱为叔丁醇钾和/或叔丁醇钠，所述的有机碱为二异丙基乙胺、三乙胺和/或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，所述的脱Boc试剂为氯化氢、对甲苯磺酸或三氟乙酸。
19.如权利要求12或14所述的方法，其特征在于，所述的无机碱为LiOH、NaOH和/或KOH。
20.如权利要求10～17任一项所述的方法，其特征在于，所述的缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、6-氯苯并三氮唑-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯、二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和/或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基，所述的惰性气体为氮气。
21.如权利要求10所述的方法，其特征在于，
步骤一具体是，有机金属碱在冰浴搅拌下分批缓慢加入含有化合物1与Boc-L-4-羟脯氨酸的二甲基亚砜有机溶剂中，加料结束继续搅拌5～30分钟，然后于室温下继续搅拌反应10～50分钟得到化合物2，其中，所述的有机金属碱为叔丁醇钾和/或叔丁醇钠；
步骤二具体是，于冰浴搅拌下，向含有化合物2的二氯甲烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺溶液中加入缩合剂、化合物和有机碱，然后室温搅拌反应过夜得到化合物3，其中，Rx为NHSO2A2R2或OCH2CH3，所述的缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯，所述的有机碱为二异丙基乙胺；
步骤三具体是，将化合物3的二氧六环溶液加热至65～75℃，然后加入对甲基苯磺酸，继续搅拌反应3～6小时得到化合物4a；或者向化合物3的二氯甲烷溶液中，加入HCl的二氧六环溶液，室温搅拌过夜得到化合物4b：
步骤四具体是，在冰浴搅拌下，向含有(S)-2-N-Boc 8-烯-正壬氨基酸和缩合剂的二氯甲烷溶液中，加入化合物4和有机碱，室温搅拌反应过夜得到化合物5，其中，所述的缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯，所述的有机碱为二异丙基乙胺；
步骤五具体是，将含有化合物5的甲苯溶液脱气后，在惰性气体保护下，搅拌加热至64～68℃，加入Zhan催化剂反应1.5～3小时，然后加入2-巯基烟酸终止反应1.5～3小时得到化合物6或式(II b1)化合物，所述惰性气体为氮气。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于：当Rx为NHSO2A2R2时，继续进行下列步骤六和步骤七：
步骤六具体是，向含有式(II b1)化合物的二氯甲烷溶液中加入氯化氢的二氧六环溶液于室温搅拌下进行水解反应2～5小时得到化合物7a；
步骤七，向含有化合物7a的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入和有机碱，室温下搅拌反应过夜得到式(II a1)化合物，其中所述的有机碱为二异丙基乙胺，其中，X为卤素或羟基，当X为羟基时，反应液中还加入缩合剂，所述的缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯；
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于：当Rx为OCH2CH3时，化合物6进行下列步骤a和步骤b：
步骤a，向化合物6的四氢呋喃和甲醇溶液中，加入无机碱液，于18～22℃搅拌过夜生成化合物8，其中，所述的无机碱液为LiOH、NaOH或KOH溶液；
步骤b，化合物8与N，N′-羰基二咪唑在二氯甲烷溶剂中室温搅拌过夜后，加入H2NSO2A2R2和有机碱继续进行缩合反应2～5小时得到式(II b1)化合物，所述有机碱为1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于：得到的式(II b1)化合物继续进行步骤六和步骤七得到式(II a1)化合物，
步骤六，向含有式(II b1)化合物的二氯甲烷溶液中加入盐酸的二氧六环溶液于室温搅拌下进行水解反应2～5小时得到化合物7a；
步骤七，向含有化合物7a的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入和有机碱，室温下搅拌反应过夜得到式(II a1)化合物，其中，所述的有机碱为二异丙基乙胺，X为卤素或羟基，当X为羟基时，反应液中还加入缩合剂，所述的缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯；
25.如权利要求21或23所述的方法，其特征在于：向式(II b1)化合物的甲醇溶液中加入10％的钯-碳催化剂，氢气置换，搅拌反应若干小时得式(II b2)化合物。
26.如权利要求22或24所述的方法，其特征在于：向式(II a1)化合物的甲醇溶液中加入10％的钯-碳催化剂，氢气置换，搅拌反应若干小时得式(II a2)化合物。
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