CN101501061B - 作为抗病毒药物的大环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)大环化合物及其药学上可接受的盐：其中W、n、m、R1、R2、R3、R4、R5、Ra、M、Z和B环定义同说明书；含它们的药用组合物，和它们治疗或预防丙型肝炎病毒感染的用途。

Description

作为抗病毒药物的大环化合物
本发明涉及可用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制剂的大环化合物、它们的合成方法以及它们治疗或预防HCV感染的用途。
丙型肝炎病毒(HCV)感染是大量感染个体的重要健康问题，它导致慢性肝病例如肝硬变和肝细胞癌，估计这些感染个体占全世界人口2-15％。据世界卫生组织报道，全世界感染个体超过17000万人，每年至少3-4百万人被感染。一旦感染，在约20％人群中病毒被清除，但HCV在其余人群的其后生命期中长期潜伏。10-20％慢性感染个体最终发展为破坏肝脏的肝硬变或癌症。病毒疾病通过以下途径肠胃外传染：污染的血液和血液制品、污染的针头或性传染；和由被感染母亲或携带病毒的母亲垂直传染给她们的后代。
目前治疗HCV感染的方法是限于单独使用重组干扰素-α或与核苷类似物利巴韦林联用的免疫疗法，该方法的临床益处有限。另外，还有尚未批准的HCV疫苗。因此，迫切需要改进的有效对抗慢性HCV感染的治疗药物。
几种病毒编码的酶是公认的治疗性干预靶，包括金属蛋白酶(NS2-3)、丝氨酸蛋白酶(NS3)、解旋酶(NS3)和依赖RNA的RNA聚合酶(NS5B)。NS3蛋白酶位于NS3蛋白的N-末端域，被认为是主要的药物靶，因为它负责在NS3/4A位点发生分子内断裂和负责在NS4A/4B、NS4B/5A和NS5A/5B接头进行下游分子间加工。以前的研究已鉴定出多种不同类型的肽，例如在美国专利申请US2005/0020503、US2004/0229818和US2004/00229776中论述的六肽和三肽，它们表现出一定程度的NS3蛋白酶的抑制活性。本发明的目的是提供显示抗HCVNS3蛋白酶活性的另外的化合物。
显示抗HCVNS3蛋白酶活性的大环化合物已在公布的国际专利申请WO2006/119061、WO2007/015855和WO2007/016441号(均属Merck&Co.，Inc.)中公开。
因此在一个方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
m为1、2、3或4；
n为0、1或2；
R1为CO2R6、CONR6SO2R6或CONR6SO2N(R6)2；
R2为H、C1-6烷基、C2-6烯基或C3-8环烷基，其中所述烷基、烯基或环烷基任选被1-3个卤基取代；
R3为C1-6烷基、(CH2)0-3C3-8环烷基、(CH2)0-3芳基或(CH2)0-3Het，所述基团任选被以下基团取代：卤基、OR6、SR6、N(R6)2、C1-6烷基、NO2、CN、CF3、NR6SO2R6、SO2N(R6)2、NHCO2R6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R6、C(O)R6或CON(R6)2；
R4为氢、卤基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)0-3C3-8环烷基、(CH2)0-3芳基或C1-6烷氧基，所述基团任选被以下基团取代：卤基、OR6、SR6、N(R6)2、C1-6烷基、NO2、CN、CF3NR6SO2R6、SO2N(R6)2、NHCO2R6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R6、C(O)R6或CON(R6)2；
R5为氢、卤基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、NO2、C3-8环烷基、N(R6)2、芳基或杂芳基，所述基团任选被以下基团取代：1-8个卤基、C1-4烷基或N(R6)2；
各R6独立为氢、C1-6烷基或C3-8环烷基；
Ra为氢或C1-4烷基；
或Ra和R3连接形成含1、2或3个N原子的5元-7元杂环，该杂环任选被C1-4烷基取代；
各W独立为卤基、OR6、C1-6烷基、CN、NO2、CF3、OCF3、OCHF2、CO2R6、CON(R6)2、COR6、NR6C(O)R6、芳基或杂芳基；
Z为键、-CH2-或C＝O；
M为C2-12亚烷基或C2-12亚烯基，所述基团任选被以下基团取代：卤基、C1-6烷基、(CH2)0-3C3-8环烷基或(CH2)0-3芳基，且任选含O、NR6、S、SO或SO2；且
B环为
或且
A环为吡啶基、吡咯烷基或嘧啶基。
在本发明的一个实施方案中，提供式(Io)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
m为1、2、3或4；
n为0、1或2；
R1为CO2R6、CONR6SO2R6或CONR6SO2N(R6)2；
R2为H、C1-6烷基、C2-6烯基或C3-8环烷基，其中所述烷基、烯基或环烷基任选被1-3个卤基取代；
R3为C1-6烷基、(CH2)0-3C3-8环烷基、(CH2)0-3芳基或(CH2)0-3Het，所述基团任选被以下基团取代：卤基、OR6、SR6、N(R6)2、C1-6烷基、NO2、CN、CF3、NR6SO2R6、SO2N(R6)2、NHCO2R6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R6、C(O)R6或CON(R6)2；
R4为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)0-3C3-8环烷基、(CH2)0-3芳基或C1-6烷氧基，所述基团任选被以下基团取代：卤基、OR6、SR6、N(R6)2、C1-6烷基、NO2、CN、CF3NR6SO2R6、SO2N(R6)2、NHCO2R6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R6、C(O)R6或CON(R6)2；
R5为氢、卤基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、NO2、C3-8环烷基、N(R6)2、芳基或杂芳基，所述基团任选被以下基团取代：1-8个卤基、C1-4烷基或N(R6)2；
各R6独立为氢、C1-6烷基或C3-8环烷基；
Ra为氢或C1-4烷基；
或Ra和R3连接形成含1、2或3个N原子的5元-7元杂环，该杂环任选被C1-4烷基取代；
各W独立为卤基、OR6、C1-6烷基、CN、NO2、CF3、OCF3、OCHF2、CO2R6、CON(R6)2、COR6、NR6C(O)R6、芳基或杂芳基；
Z为键或C＝O；
M为C2-12亚烷基或C2-12亚烯基，所述基团任选被以下基团取代：卤基、C1-6烷基、(CH2)0-3C3-8环烷基或(CH2)0-3芳基，且任选含O、NR6、S、SO或SO2；且
A环为吡啶基、吡咯烷基或嘧啶基。
在本发明的另一个实施方案中，m为1或2。优选，m为1。
在本发明的另一个实施方案中，n为0和1。优选，n为0。
在另一个实施方案中，R1为CO2R6、CONR6SO2R6或CONR6SO2N(R6)2，其中R6定义同前。优选，R1为CO2R6或CONR6SO2R6，其中R6定义同前。更优选，R1为CO2H或CONHSO2R6，其中R6定义同前。尤其是，R1为CO2H或CONHSO2-C3-8环烷基。更尤其是，R1为CO2H或CONHSO2-C3-6环烷基。最尤其是，R1为CO2H或CONHSO2-环丙基。
在另一个实施方案中，R2为C1-6烷基或C2-6烯基。优选，R2为C1-4烷基或C2-4烯基。更优选，R2为C1-2烷基或-CH＝CH2。最优选，R2为乙基或-CH＝CH2。
在另一个实施方案中，R3为C1-6烷基或(CH2)0-3C3-8环烷基，任选被卤基、OR6或C1-6烷基取代，其中R6定义同前。优选，R3为C1-6烷基或(CH2)0-3C3-8环烷基，任选被卤基取代。更优选，R3为C1-4烷基或C3-6环烷基，任选被氟或氯取代。最优选，R3为甲基、丙基、丁基、环戊基或环己基，任选被氟取代。尤其是，R3为甲基、异丙基、异丁基、CF3、环戊基或环己基。
在另一个实施方案中，Ra为氢或C1-2烷基。优选，Ra为氢或甲基。
在另一个实施方案中，Ra和R3连接形成含1或2个N原子的5元或6元杂环，该杂环任选被C1-4烷基取代。优选，Ra和R3连接形成含1个N原子的5元或6元杂环，该杂环任选被C1-4烷基取代。更优选，Ra和R3连接形成吡咯烷基或哌啶基环，任选被C1-2烷基取代。最优选，Ra和R3连接形成吡咯烷基环，任选被甲基取代。尤其是，Ra和R3形成
其中*表示与Ra连接的氮原子，**表示与R3连接的碳原子。
在另一个实施方案中，R4为氢、C1-6烷基、(CH2)0-3C3-8环烷基、(CH2)0-3苯基或C1-6烷氧基，所述基团任选被以下基团取代：卤基、OR6、SR6、N(R6)2、C1-6烷基、NO2或CN，其中R6定义同前。优选，R4为氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基，任选被卤基或OR6取代，其中R6定义同前。更优选，R4为氢或C1-6烷基，任选被卤基取代。最优选，R4为氢或C1-4烷基，任选被氟或氯取代。尤其是，R4为氢或C1-2烷基，任选被氟取代。合适的R4基团的实例包括氢、甲基、CF3和CF2CF3。
在另一个实施方案中，R5为氢、卤基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、芳基或杂芳基，任选被N(R6)2取代。优选，R5为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基或噻唑基，任选被NHR6取代。更优选，R5为氢、C1-4烷基、苯基或噻唑基，其中噻唑基任选被NHR6取代。最优选，R5为氢、苯基或
当R5不为氢时，优选它与吡啶基、吡咯烷基或嘧啶基部分的氮原子相邻的碳原子连接。
在另一个实施方案中，各W独立为卤基、OR6、C1-6烷基、CF3、CO2R6、CON(R6)2、COR6或NR6C(O)R6，其中R6定义同前。优选，各W独立为卤基、OR6、CF3、CO2R6或CONHR6，其中R6定义同前。更优选，各W独立为氟、氯、OC1-6烷基或CF3。最优选，各W独立为OC1-4烷基或CF3。尤其是，各W独立为OC1-2烷基。最尤其是，W为甲氧基。
在另一个实施方案中，当A为吡啶基或嘧啶基时，Z为键。
在另一个实施方案中，当A为吡咯烷基时，Z为C＝O。优选，Z与吡咯烷基部分的氮原子连接。
在另一个实施方案中，当B环为联苯时，Z为-CH2-。
在另一个实施方案中，M为C2-8亚烷基或C2-8亚烯基，所述基团任选被以下基团取代：卤基、C1-4烷基或C3-6环烷基，且任选含O。优选，M为C4-7亚烷基或C4-7亚烯基，任选被氟、氯或C1-4烷基取代，且任选含O。更优选，M为C5-7亚烷基或C5-7亚烯基，任选被氟或甲基取代，且任选含O。合适的M基团的实例包括亚戊基、亚己基、亚庚基。
在另一个实施方案中，A环为吡啶基或吡咯烷基。
在本发明的另一个实施方案中，提供式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R3、R4和M同式(I)中相关定义。
优选，R1为C(O)NR6SO2R6，其中R6同式(I)中相关定义。更优选，R1为C(O)NHSO2R6，其中R6同式(I)中相关定义。最优选，R1为C(O)NHSO2-C3-6环烷基。尤其是，R1为C(O)NHSO2-环丙基。
优选，R2为C2-6烯基。更优选，R2为-CH＝CH2。
优选，R3为C1-6烷基或(CH2)0-3C3-8环烷基，任选被卤基取代。更优选，R3为C1-4烷基或C3-6环烷基，任选被氟或氯取代。最优选，R3为C1-4烷基或C5-6环烷基，任选被氟取代。尤其是，R3为异丙基、环戊基或CF3。
优选，R4为氢、卤基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或苯基，任选被卤基或OR6取代，其中R6定义同前。更优选，R4为氢、C1-6烷基或C3-8环烷基，任选被卤基取代。最优选，R4为氢或C1-4烷基，任选被氟或氯取代。尤其是，R4为氢或C1-2烷基，任选被氟取代。更尤其是，R4为氢、甲基或CF3。
优选，M为C3-12亚烷基或C3-12亚烯基，任选被卤基或C1-6烷基取代。更优选，M为C4-8亚烷基或C4-8亚烯基，任选被氟或C1-4烷基取代。最优选，M为C6-7亚烷基或C6-7亚烯基，任选被C1-2烷基取代。尤其是，M为亚己基或
在本发明的另一个实施方案中，提供式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R3、R4和M同式(I)中相关定义。
优选，R1为CO2R6或C(O)NR6SO2R6，其中R6同式(I)中相关定义。更优选，R1为CO2R6或C(O)NHSO2R6，其中R6同式(I)中相关定义。最优选，R1为CO2H或C(O)NHSO2-C3-6环烷基。尤其是，R1为CO2H或C(O)NHSO2-环丙基。
优选，R2为C1-4烷基或C2-4烯基。更优选，R2为C1-2烷基或-CH＝CH2。最优选，R2为乙基或-CH＝CH2。
优选，R3为C1-6烷基或(CH2)0-3C3-8环烷基，任选被卤基取代。更优选，R3为C1-4烷基或C3-6环烷基，任选被氟或氯取代。最优选，R3为C1-4烷基或C5-6环烷基，任选被氟取代。尤其是，R3为甲基、异丙基、异丁基、CF3、环戊基或环己基。
优选，Ra为氢或C1-2烷基。更优选，Ra为氢或甲基。
优选，Ra和R3连接形成含1或2个N原子的5元或6元杂环，该杂环任选被C1-4烷基取代。更优选，Ra和R3连接形成含1个N原子的5元或6元杂环，该杂环任选被C1-4烷基取代。最优选，Ra和R3连接形成吡咯烷基或哌啶基环，任选被C1-2烷基取代。尤其是，Ra和R3连接形成吡咯烷基环，任选被甲基取代。更尤其是，Ra和R3形成
其中*代表与Ra连接的氮原子，**代表与R3连接的碳原子。
优选，R4为氢、卤基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或苯基，任选被卤基或OR6取代，其中R6定义同前。更优选，R4为氢、C1-6烷基或C3-8环烷基，任选被卤基取代。最优选，R4为氢或C1-4烷基，任选被氟或氯取代。尤其是，R4为氢或C1-2烷基，任选被氟取代。更尤其是，R4为氢、甲基、CF3或CF2CF3。
优选，M为C2-8亚烷基或C2-8亚烯基，任选被卤基或C1-6烷基取代。更优选，M为C4-7亚烷基或C4-7亚烯基，任选被氟、氯或C1-4烷基取代。最优选，M为C5-7亚烷基或C5-7亚烯基，任选被氟或C1-2烷基取代。尤其是，M为亚戊基、亚己基、
在本发明的另一个实施方案中，提供式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R3、R4和M同式(I)中相关定义。
优选，R1为C(O)NR6SO2R6，其中R6同式(I)中相关定义。更优选，R1为C(O)NHSO2R6，其中R6同式(I)中相关定义。最优选，R1为C(O)NHSO2-C3-6环烷基。尤其是，R1为C(O)NHSO2-环丙基。
优选，R2为C2-6烯基。更优选，R2为-CH＝CH2。
优选，R3为C1-6烷基或(CH2)0-3C3-8环烷基，任选被卤基取代。更优选，R3为C1-4烷基或C3-6环烷基。最优选，R3为C3-4烷基或C5-6环烷基。尤其是，R3为叔丁基或环己基。
优选，R4为氢或C1-6烷基。更优选，R4为氢或C1-4烷基。最优选，R4为氢或C1-2烷基。尤其是，R4为氢。
优选，M为C2-8亚烷基或(pr)C2-8亚烯基，任选被卤基或C1-6烷基取代。更优选，M为C3-7亚烷基或C3-7亚烯基，任选被C1-4烷基取代。最优选，M为C4-6亚烷基(alkenylene)或C4-6亚烯基，任选被C1-2烷基取代。尤其是，M为亚戊基或
在本发明的另一个实施方案中，提供式(Id)化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R3、R4、R5、M和W同式(I)中相关定义。
优选，R1为C(O)NR6SO2R6，其中R6同式(I)中相关定义。更优选，R1为C(O)NHSO2R6，其中R6同式(I)中相关定义。最优选，R1为C(O)NHSO2-C3-6环烷基。尤其是，R1为C(O)NHSO2-环(cyco)丙基。
优选，R2为C2-6烯基。更优选，R2为-CH＝CH2。
优选，R3为C1-6烷基或(CH2)0-3C3-8环烷基，任选被卤基取代。更优选，R3为C1-4烷基或C3-6环烷基。最优选，R3为C3-4烷基或C5-6环烷基。尤其是，R3为环己基。
优选，R4为氢或C1-6烷基。更优选，R4为氢或C1-4烷基。最优选，R4为氢或C1-2烷基。尤其是，R4为氢。
优选，R5为氢、卤基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、芳基或杂芳基。更优选，R5为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或芳基。最优选，R5为氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或苯基。尤其是，R5为氢、C1-2烷基、C5-6环烷基或苯基。更尤其是，R5为苯基。
优选，W为卤基、OR6、C1-6烷基、CF3、CO2R6、CON(R6)2、COR6或NR6C(O)R6，其中R6定义同前。更优选，W为氟、氯、OC1-6烷基、CF3、CO2C1-6烷基或CONHC1-6烷基。最优选，W为氟、氯、OC1-4烷基或CF3。尤其是，W为OC1-2烷基。更尤其是，W为甲氧基。
优选，M为C3-12亚烷基或C3-12亚烯基，任选被卤基或C1-6烷基取代。更优选，M为C4-8亚烷基或C4-8亚烯基，任选被氟或C1-4烷基取代。最优选，M为C6-7亚烷基或C6-7亚烯基，任选被C1-2烷基取代。尤其是，M为亚己基、亚庚基、
当任何变量在式(I)或任何取代基中出现大于一次时，其每次出现时的定义独立于其所有其他出现时的定义。
当本文中使用时，作为基团或基团的一部分的术语“烷基”是指具有许多指定范围碳原子的任何直链或支链烷基。因此，例如“C1-6烷基”是指所有己基烷基和戊基烷基异构体，以及正-、异-、仲-和叔-丁基、正-和异-丙基、乙基和甲基。作为另一个实例，“C1-4烷基”是指正-、异-、仲-和叔-丁基、正-和异-丙基、乙基和甲基。
术语“烷氧基”代表具有许多指定范围碳原子并通过氧桥连接的任何直链或支链烷基。合适的烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、仲-丁氧基、异-丁氧基和叔-丁氧基。
作为基团或基团的一部分的术语“烯基”是指含至少一个双键和具有许多指定范围碳原子的任何直链或支链烷基，该双键可在沿链的任何点出现。当合适时，E-和Z-型均包括在内。合适的烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、丁烯基和戊烯基。
术语“环烷基”是指任何具有许多指定范围碳原子的环状烷基环。合适的环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
作为基团或基团的一部分的术语“亚烷基”和“亚烯基”分别是指当它们为二价即与两个原子连接时的“烷基”和“烯基”。
术语“卤素”或“卤基”表示氟、氯、溴和碘(或者分别称为氟基、氯基、溴基和碘基)。
作为基团或基团的一部分的术语“芳基”表示芳族碳环。合适的芳基的实例包括苯基和萘基。
作为基团或基团的一部分的术语″Het″表示具有选自N、O和S的1-4个杂原子的5元-7元饱和或不饱和非芳族环。
作为基团或基团的一部分的术语“杂芳基”表示含选自N、O和S的1-4个杂原子的5元-10元杂芳环系统。此类基团的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、三嗪基、四唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、喹啉基和异喹啉基。
除非明确说明相反以外，本文中引用的所有范围也包括区间的两个端点。例如，所述含“1-3个杂原子”的杂芳环表示可含1、2或3个杂原子的环。
当将化合物或基团表述为“任选取代的”时，可存在一个或多个取代基。另外，任选的取代基可与化合物或基团连接，这些取代基可按多种方式直接或通过连接基团取代，以下是连接基团的实例：胺、酰胺、酯、醚、硫醚、磺酰胺(sulfonamide)、硫酰胺、亚砜、脲、硫脲和氨酯。在适当时任选的取代基本身可被另一个取代基取代，后者可直接或通过连接基团例如以上举例说明的那些与前者连接。
本发明范围中的具体化合物包括在下文实施例和表中命名的那些化合物及其药学上可接受的盐。
对于药用，式(I)化合物的盐应为无毒的药学上可接受的盐。但是，其它盐可用于制备本发明化合物或其无毒的药学上可接受的盐。合适的本发明化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐，可通过将本发明化合物的溶液与药学上可接受的酸溶液混合形成它们，这些酸例如是盐酸、富马酸、对甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸或硫酸。胺基的盐也可包括季铵盐，其中氨基氮原子携带合适的有机基团例如烷基、烯基、炔基或芳烷基部分。另外，当本发明化合物携带酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐可包括金属盐例如碱金属盐，例如钠或钾盐；和碱土金属盐例如钙或镁盐。
可通过常规方法例如在盐不溶的溶剂或介质中使产物的游离碱形式与1或多当量的适当酸反应形成盐；或在溶剂例如水中使产物的游离碱形式与1或多当量的适当酸反应，然后通过真空或冻干或在合适的离子交换树脂上用另一种阴离子交换存在的盐的阴离子形成盐。
本发明在其范围内包括以上式(I)化合物的前药。一般而言，此类前药应是式(I)化合物的官能衍生物，该衍生物在体内易于转化为需要的式(I)化合物。在例如″DesignofProdrugs″，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中有关于选择和制备合适的前药衍生物的常规方法的论述。
前药可以是需要在体内转化以释放活性药物的生物活性物质的无药理活性的衍生物(“母体药物”或“母体分子”)，该衍生物具有比母体药物分子改善的释放性质。体内转化可以是例如某些代谢过程例如羧酸、磷酸或硫酸的酯化学或酶水解或敏感官能团的还原或氧化的结果。
本发明在其范围内包括式(I)化合物及其盐的溶剂合物，例如水合物。
本发明在其范围内还包括式(I)化合物的任何对映体、非对映体、几何异构体和互变异构体。可以理解，所有此类异构体及其混合物均包括在本发明范围内。
优选的本发明化合物具有式(Ie)中所示立体化学：
本发明还提供用于治疗的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供以上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防人或动物丙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
本发明的再一方面提供药用组合物，该组合物含以上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和组合应用的药学上可接受的载体。组合物可以是任何合适的形式，取决于预定的给药方法。它可以是例如口服给药的片剂、胶囊剂或液体形式，或肠胃外给药的溶液或混悬液形式。
药用组合物任选还包含一种或多种治疗病毒感染的其它药物，例如抗病毒药物或免疫调节剂例如α-、β-或γ-干扰素。
在再一方面，本发明提供抑制丙型肝炎病毒蛋白酶和/或治疗或预防丙型肝炎病毒所致疾病的方法，该方法涉及给予患该病症的人或动物(优选哺乳动物)患者治疗或预防有效量的上述药用组合物或定义同上的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。“有效量”表示足以引起患者益处或至少引起患者病症变化的量。
本文中使用的术语“患者”(患者本文中称为病人)是指作为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。
化合物给予的剂量速度应取决于多种因素，它们包括所用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药模式和时间、排泄速度、药物组合、具体病症的严重程度和接受治疗的宿主。合适的剂量水平可为约0.02-5或10g/日，口服剂量可比该范围高2-5倍。例如，可按10-50mg化合物/kg体重方案，每日给药1-3次。通过常规试验可选择适当值。可将化合物单独或与其它治疗联合同时或序贯给予。例如，可将它与有效量的本领域普通技术人员已知的抗病毒药物、免疫调节剂、抗感染药物或疫苗联合给予。可通过任何合适的途径给予它，包括口服、静脉内、皮肤和皮下。可将它直接给予合适的部位，或按靶向特定部位例如某种类型的细胞的方式给予它。已知合适的靶向给药方法。
本发明的另一方面提供药用组合物的制备方法，该方法涉及将至少一种定义同上的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的助剂、稀释剂或载体和/或与一种或多种其它治疗或预防性活性药物混合。
如上所述，本发明还涉及用本发明化合物与一种或多种治疗药物和药用组合物联合，抑制HCVNS3蛋白酶、抑制HCV复制或预防或治疗HCV感染的方法，所述组合物含本发明化合物和选自以下的一种或多种治疗药物：HCV抗病毒药物、免疫调节剂、抗感染药物。具有抗HCV活性的此类治疗药物包括利巴韦林、左旋韦林、韦拉密仃、胸腺素α-1、干扰素-β、干扰素-α、聚乙二醇化的干扰素-α(peg干扰素-α)、干扰素-α和利巴韦林联合药物、peg干扰素-α和利巴韦林联合药物、干扰素-α和左旋韦林联合药物，和peg干扰素-α和左旋韦林联合药物。干扰素-α包括重组干扰素-α2a(例如Hoffmann-LaRoche，Nutley，NJ的Roferon干扰素)、聚乙二醇化的干扰素-α2a(PegasysTM)、干扰素-α2b(例如ScheringCorp.，Kenilworth，NJ的名为干扰能的干扰素)、聚乙二醇化的干扰素-α2b(PegIntronTM)、重组共有序列干扰素(例如干扰素alphacon-1)和纯化干扰素-α产品。Amgen的重组共有序列干扰素的商品名为左旋韦林是利巴韦林的L-对映体，它显示类似于利巴韦林的免疫调节活性。韦拉密仃是在WO01/60379(ICNPharmaceuticals)中公开的利巴韦林类似物的代表。按照本发明方法，可在疗程中的不同时间，分别给予联合药物中的各组分，或以分离或单一联合药物形式同时给予各个组分。
为治疗HCV感染，也可将本发明化合物和HCVNS3丝氨酸蛋白酶抑制剂联合给予。在WO98/22496、WO98/46630、WO99/07733、WO99/07734、WO99/38888、WO99/50230、WO99/64442、WO00/09543、WO00/59929、GB-2337262、WO02/48116、WO02/48172和美国专利6,323,180号中公开了HCVNS3蛋白酶抑制剂。
利巴韦林、左旋韦林和韦拉密仃可通过抑制细胞内酶肌苷一磷酸脱氢酶(IMPDH)调节细胞内鸟嘌呤核苷池发挥其抗HCV作用。因此，IMPDH抑制表示发现HCV复制抑制剂的另一个有效靶。因此，也可将本发明化合物与以下IMPDH抑制剂联合给予：例如在WO97/41211和WO01/00622(Vertex)中公开的VX-497；例如在WO00/25780(Bristol-MyersSquibb)中公开的另一种IMPDH抑制剂；或麦考酚酸莫酯[参见A.C.AllisonandE.M.Eugui，AgentsAction.44(Suppl)：165(1993)]。
为治疗HCV感染，也可将本发明化合物与抗病毒药物金刚烷胺(1-氨基金刚烷)联合给予[参见J.Kirschbaum，Anal.ProfilesDrugSubs.12：1-36(1983)]。
本发明化合物也可与抗病毒2′-C-支链核糖核苷联合治疗HCV感染，在R.E.Harry-O′kuru，etal.，J.Org.Chem..62：1754-1759(1997)；M.S.Wolfe，etal..TetrahedronLett.36：7611-7614(1995)；美国专利3,480,613号；WO01/90121；WO01/92282；WO02/32920；WO04/002999；WO04/003000；和WO04/002422中公开了2′-C-支链核糖核苷。此类2′-C-支链核糖核苷包括2′-C-甲基-胞苷、2′-C-甲基-尿苷、2′-C-甲基-腺苷、2′-C-甲基-鸟苷和9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤，和核糖C-2′、C-3′和C-5′羟基的相应的氨基酸酯以及5′-磷酸酯衍生物的相应的任选取代的环状1，3-丙二醇酯。
本发明化合物也可与具有抗HCV性质的其它核苷联合治疗HCV感染，这些核苷例如是在以下专利中公开的那些：WO02/51425(MitsubishiPharmaCorp.)；WO01/79246、WO02/32920和WO02/48165(Pharmasset，Ltd.)；WO01/68663(ICNPharmaceuticals)；WO99/43691；WO02/18404(Hoffmann-LaRoche)；美国专利2002/0019363；WO02/100415；WO03/026589；WO03/026675；WO03/093290；美国专利2003/0236216；美国专利2004/0006007；WO04/011478；WO04/013300；美国专利2004/0063658；和WO04/028481。
为治疗HCV感染，本发明化合物也可与作为HCVNS5B聚合酶抑制剂的药物联合给予。可用作联合疗法的此类HCVNS5B聚合酶抑制剂包括在WO02/057287、美国专利6,777,395、WO02/057425、美国专利2004/0067901、WO03/068244、WO2004/000858、WO04/003138和WO2004/007512中公开的那些抑制剂。其它此类HCV聚合酶抑制剂包括瓦洛他滨(NM-283；Idenix)和2′-F-2′-β-甲基胞苷(还参见转让给Pharmasset，Ltd.的WO2005/003147)。
本发明化合物也可与HCV聚合酶的非核苷抑制剂联合治疗HCV感染，这些非核苷抑制剂例如是在以下专利中公开的那些抑制剂：WO01/77091(Tularik，Inc.)；WO01/47883(JapanTobacco，Inc.)；WO02/04425(BoehringerIngelheim)；WO02/06246、WO03/062211、WO2004/087714、WO2004/110442、WO2005/034941、WO2005/023819、WO2006/029912、WO2006/008556、WO2006/027628、GB2430621、WO2006/046030、WO2006/046039、WO2006/119975、WO2007/028789和WO2007/029029(均属IstitutodiRicerchediBiologiaMolecolareP.AngelettiS.p.A.)；WO02/20497；WO2005/016927(尤其是JTK003)和WO2005/080399(JapanTobacco，Inc.)；WO2006/020082(Bristol-MyersSquibbCompany)；和HCV-796(ViropharmaInc.)。
本发明还提供式(I)化合物的制备方法。
按照通用方法(a)，可通过使式(II)酯与式(III)胺偶合，制备式(I)化合物：
其中m、n、R1、R2、R3、R4、R5、Ra、M、W、Z和B环同式(I)中有关定义，P1为C1-6烷基例如甲基。先在标准条件下(例如在碱例如氢氧化锂的存在下，在溶剂例如THF/水、MeOH/水或二噁烷/水中)，将酯(II)水解得到游离酸。然后在偶合剂例如TBTU或HATU和碱例如二异丙基乙胺或三乙胺的存在下，在溶剂中便利地进行偶合反应。合适的溶剂包括DMF和二氯甲烷。可任选使用脱水剂例如DMAP。
可通过使式(IV)二烯分子内环合，制备式(II)化合物，其中M具有范围内的4个或更多个碳原子和一个或多个双键，
其中n、R3、R4、R5、Ra、W、Z和B环同式(I)中有关定义，P1同式(II)中有关定义，M′为式(II)中M基团的合适的前体部分，可在环合期间或之后，用所附流程和实施例中所述或本领域技术人员已知方法将M′转化为M的相应部分。在复分解催化剂例如Zhan催化剂[二氯(5-氯-2-异丙氧基亚苄基)(1，3-二甲基咪唑烷-2-亚基)钌]的存在下，优选在升高的温度或在微波照射下，在合适的溶剂例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中，便利地进行该反应。可将得到的环双键氢化，得到另一个式(II)化合物。优选在合适的催化剂例如披钯碳的存在下，在合适的溶剂例如甲醇或甲醇/乙酸乙酯混合物中，进行氢化。
式(II)、(III)和(IV)化合物在本领域中熟知，或可通过本领域普通技术人员熟知的常规方法，用例如所附流程和实施例中所述方法或通过显而易见的备选方法制备。
合适方法的更多细节可在所附流程和实施例中找到。例如可用本领域中熟知的合成方法，将式(I)化合物转化为其它式(I)化合物。
因此，例如可优选在合适的催化剂例如披钯碳的存在下，在合适的溶剂例如甲醇/乙酸乙酯混合物中通过氢化，将其中M不饱和的式(I)化合物转化为其中M饱和的式(I)化合物。
另外，可通过烷基化，由其中Ra为氢的式(I)化合物制备其中Ra为C1-4烷基的式(I)化合物。可在弱碱例如氰基硼氢化钠和催化剂例如氯化锌(II)的存在下，在合适的溶剂例如甲醇中进行该反应。烷基源为甲醛或CH3(CH2)0-2CHO。
在任何所述合成顺序期间，可能必需和/或需要保护任何有关分子上的敏感或反应基团。这可通过常规保护基团，例如在ProtectiveGroupsinOrganicChemistry，ed.J.F.W.McOmie，PlenumPress，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，JohnWiley&Sons，第3版，1999中所述那些实现。可在方便的后续阶段，用本领域中已知方法将保护基团除去。
本发明化合物可用于抑制HCV蛋白酶(例如HCVNS3蛋白酶)和预防或治疗HCV引起的感染。例如，本发明化合物可用于治疗疑似曾经通过此类方式例如输血、体液交换、叮咬、意外针刺或在手术期间暴露于患者血液而暴露于HCV后引起的HCV感染。
本发明化合物可用于制备和进行抗病毒化合物的筛选测定。例如，本发明化合物可用于分离酶突变体，它们是筛选更强抗病毒化合物的优良工具。另外，例如通过竞争性抑制，本发明化合物可用于确定或测定其它抗病毒药物与HCV蛋白酶的结合位点。因此，本发明化合物是即将销售的用于这些目的的商品。
可用本领域中已知测定方法，测试本发明化合物的HCVNS3蛋白酶抑制活性。一种这样的测定方法是如下所述HCVNS3蛋白酶时间分辨荧光(TRF)测定法：
HCVNS3蛋白酶时间分辨荧光(TRF)测定法
在100μl终体积含50mMHEPES，pH7.5，150mMNaCl，15％甘油，0.15％TritonX-100，10mMDTT和0.1％PEG8000的测定缓冲液中，测定NS3蛋白酶TRF。将NS3蛋白酶与各种浓度的抑制剂预温育10-30分钟。用于测定的肽底物是Ac-C(Eu)-DDMEE-Abu-[COO]-XSAK(QSY7)-NH2，其中Eu是铕标记基团，Abu是1-氨基丁酸，它将酯键与2-羟基丙酸(X)连接。通过NS3蛋白酶活性使肽水解造成荧光团与猝灭剂分离，导致荧光增加。通过加入TRF肽底物(终浓度50-100nM)引发蛋白酶活性。在室温下保持1小时后，用100μl500mMMES，pH5.5将反应猝灭。在激发波长340nm及发射波长615nm下，并且延迟50-400μs，用VictorV2或Fusion荧光计(PerkinElmerLifeandAnalyticalSciences)检测产物荧光。利用10-30的信号与背景比率，选择不同酶形式的试验浓度。用4参数拟合得到抑制常数。
在例如国际专利公布WO2005/046712中，有关于此类测定的其它实例。可用作HCVNS3蛋白酶抑制剂的化合物的Ki小于50μM，更优选小于10μM，最优选小于1μM，尤其小于100nM，更尤其小于50nM。
以下流程和实施例用于说明本发明及其实践。
在BrukerAM系列分光计上记录1HNMR谱，仪器的操作(报道)频率为300-600MHz。按相对于四甲基硅烷的百万分数(ppm)的化学位移(δ)，记录响应非可交换质子(和其中信号可视的可交换质子)的信号，用残余溶剂峰作对照，进行测量。将信号按顺序列表：多重性(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰及其组合)；偶合常数(多个)按赫兹(Hz)计；质子数。在PerkinElmerAPI100或WatersMicroMassZQ上得到质谱(MS)数据，仪器按负(ES-)或正(ES+)离子化模式运行，以质量与电荷的比率(m/z)报道结果。在WatersMicromassSystem上进行制备规模的HPLC分离，该系统配备2525泵模块、MicromassZMD检测器和2767收集模块，使用FractionLinx软件或Shimadzu制备系统。
以下缩写用于实施例、流程和表格：
AcOH：乙酸
二噁烷：1，4-二噁烷
DIPEA或iPr2NEt：二异丙基乙胺
DCE：1，2-二氯乙烷
DCM：二氯甲烷
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
EDC：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
Et2O：乙醚
EtOAc：乙酸乙酯
eq.：当量
h：小时
HATU：六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-
四甲基脲鎓
MeCN：乙腈
MeOH：甲醇
min：分钟
MS：质谱
MTBE：叔丁基甲基醚
PCC：氯铬酸吡啶鎓
PE：石油醚30/60
quant.：定量
RP-HPLC：反相高效液相色谱
RP-MS-HPLC：质谱引导的反相高效液相色谱
RT：室温
sat.aq.：饱和水溶液
TBTU：四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基
脲鎓
TEA：三乙胺
THF：四氢呋喃
流程1
化合物1：(5R，7S，10S，12R或S)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-10-异丙基-3，9-二氧代-12-(三氟甲基)-6，7，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18-十二氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥-4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酰胺
步骤1：(4S)-4-异丙基-2-(三氟甲基)-1，3-噁唑烷40(R 3 ＝异丙基)
按OrganicLetters2004，641中所述制备，得到噁唑烷40，为7∶3的非对映体混合物。
步骤2：(2S)-3-甲基-2-{[(1R或S)-1-(三氟甲基)庚-6-烯-1-基]氨基} 丁-1-醇41a(R 3 ＝异丙基)
将少量(3M)6-溴己-1-烯的无水Et2O溶液滴加到镁屑(1当量)中。加入少量碘晶体，然后加入剩余溴化物溶液。将反应混合物冷却至-78℃，滴加(4S)-4-异丙基-2-(三氟甲基)-1，3-噁唑烷40(1当量)的Et2O(3M)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后用HCl水溶液(1N)猝灭。加入NaOH水溶液(1N)至pH＝7。将两液层分离，将水层用盐水稀释，用CH2Cl2萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。残渣经硅胶闪层析(5∶95-20∶80EtOAc/PE梯度)纯化，得到标题化合物，为两种非对映体的混合物(50％)，使该混合物通过RP-HPLC(固定相：WatersSymmetryprep.C18柱，7μm，19×300mm，流动相；含0.1％TFA的MeCN/H2O)分离。将含需要的作为纯非对映体的化合物的流分合并，冻干，得到41a(第二洗脱流分)和41b(第一洗脱流分)(67％，41a∶41b＝1∶0.14)。
41a)1HNMR(300MHz，CDCl3，300K)δ5.75(ddt，J17.0，10.2，6.7，1H)，5.47-5.17(bs，1H)，5.06-4.90(m，2H)，3.96-3.70(m，3H)，3.24-3.09(m，1H)2.13-1.74(m，5H)，1.60-1.34(m，4H)，1.07(d，J6.9，3H)，1.01(d，J6.9，3H).MS(ES+)m/z268(M+H)+.
步骤3：(2S)-3-甲基-2-{[(1R或S)-1-(三氟甲基)庚-6-烯-1-基]氨基} 丁酸42a(R 3 ＝异丙基)
向冷却至0℃的(0.13M)(2S)-3-甲基-2-{[1-(三氟甲基)庚-6-烯-1-基]氨基}丁-1-醇41a的丙酮溶液中加入Jones试剂(8N)(5当量)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，在室温下搅拌过夜，然后用水稀释，在室温下搅拌20分钟。加入NaOH水溶液(1N)使达到pH＝5，将混合物用CH2Cl2萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到粗产物，粗产物用于后续步骤，无需进一步纯化。MS(ES+)m/z282(M+H)+。
步骤4：N-[(1R或S)-1-(三氟甲基)庚-6-烯-1-基]-L-异戊氨酰 -(4R)-4-{[(4-乙烯基-1.3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}-L-脯氨酸甲 酯44a(R 3 ＝异丙基)
搅拌下，向(2S)-3-甲基-2-{[(1R或S)-1-(三氟甲基)庚-6-烯-1-基]氨基}丁酸42a在CH2Cl2(0.09M)中的混合物加入iPr2EtN(2.4当量)、TBTU(1.2当量)，5分钟后，再加入(2S，4R)-2-(甲氧基羰基)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}氯化吡咯烷鎓43(1当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。加入HCl水溶液(1N)，将有机层分离，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤。减压蒸发，得到残渣，经硅胶闪层析(EtOAc/PE梯度5∶95-15∶85)纯化，得到化合物44a，为白色泡沫状物(24％，两步后收率)。MS(ES+)m/z580(M+H)+。
步骤5：(5R.7S，10S，12R或S，17E)-10-异丙基-3，9-二氧代-12-(三氟 甲基)-6，7，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥-4，2，8，11- 苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酸甲酯45a(R 3 ＝异丙基)
将Zhan催化剂I(0.15当量)加入N-[1-(三氟甲基)庚-6-烯-1-基]-L-异戊氨酰-(4R)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}-L-脯氨酸甲酯44a的DCE(0.016M)溶液，将混合物回流45分钟。将挥发物减压蒸发，得到残渣，残渣用于后续步骤，无需进一步纯化。MS(ES+)m/z552(M+H)+。
步骤6：(5R，7S，10S，12R或S)-10-异丙基-3，9-二氧代-12-(三氟甲 基)-6，7，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18-十二氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥 -4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酸甲酯46a(R 3 ＝异丙基)
在氢气氛下，将10％钯/碳(20％w/w)和(5R，7S，10S，12R或S，17E)-10-异丙基-3，9-二氧代-12-(三氟甲基)-6，7，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥-4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酸甲酯45a在甲醇(0.035M)中的混合物搅拌过夜。使固体通过硅藻土过滤，将得到的溶液减压蒸发。残渣经硅胶闪层析(1∶9-3∶7EtOAc/PE梯度)纯化，得到化合物46a，为白色泡沫状物(70％，两步合计)。MS(ES+)m/z554(M+H)+.
步骤7：(5R，7S，10S，12R或S)-10-异丙基-3.9-二氧代-12-(三氟甲 基)-6，7，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18-十二氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥 -4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酸47a(R 3 ＝异丙基)
搅拌下，将氢氧化锂(3当量)加入(5R，7S，10S，12R或S)-10-异丙基-3，9-二氧代-12-(三氟甲基)-6，7，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18-十二氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥-4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酸甲酯46a在THF和水(2/1v/v，0.01M)中的混合物，将混合物在室温下搅拌过夜。加入HCl水溶液(1N)使达到pH＝6，将混合物用EtOAc萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物47a，粗产物用于后续步骤，无需进一步纯化。MS(ES+)m/z540(M+H)+.
步骤8：(5R，7S，10S，12R或S)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基] 羰基}-2-乙烯基环丙基)-10-异丙基-3，9-二氧代-12-(三氟甲 基)-6，7，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18-十二氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥 -4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酰胺1
搅拌下，向(5R，7S，10S)-10-异丙基-3，9-二氧代-12-(三氟甲基)-6，7，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18-十二氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥-4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酸47a在CH2Cl2(5mM)中的混合物加入i-Pr2EtN(2.4当量)、TBTU(1.2当量)，5分钟后再加入(1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基氯化铵48(按WO03/099274中所述制备)(1.2当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用HCl水溶液(1N)、饱和NaHCO3水溶液和盐水萃取，经Na2SO4干燥，过滤。减压蒸发，得到残渣，将残渣溶于DMSO，通过RP-HPLC(固定相；SymmetryC18柱，7μm，19×300mm，流动相；用0.1％TFA缓冲的MeCN/H2O)纯化。将含纯化合物的流分合并，冻干，得到化合物1，为白色粉末(34％)。
1HNMR(600MHz，DMSO-d6，300K)δ10.57(s，1H)，9.22(s，1H)，7.24(t，J7.5，1H)，7.18(d，J7.5，1H)，7.11(d，J7.5，1H)，5.68(ddd，J17.2，10.0，9.6，1H)，5.42(bt，1H)，5.28(dd，J17.2，1.5，1H)，5.12(dd，J10.4，1.7，1H)，4.67-4.56(m，4H)，4.40(dd，J11.0，6.5，1H)，3.96(d，J10.3，1H)，3.76(dd，J11.7，3.1，1H)，3.31(d，J6.3，1H)，2.92-2.86(m，1H)，2.92-2.30(m，1H)，2.55-2.50(被残余DMSO部分掩盖，1H)，2.47-2.40(m，1H)，2.22(dd，J13.8，6.4，1H)，2.16(q，J8.8，1H)，2.09-2.02(m，1H)，1.79-1.71(m，2H)，1.57-1.46(m，3H)，1.44-1.18(m，8H)，1.13-1.07(m，1H)，1.06-0.98(m，3H)，0.91(d，J6.6，3H)，0.83(d，J6.6，3H).13CNMR(600MHz，DMSO-d6，300K)δ174.08，172.16，169.17，152.92，137.09，136.23，135.00，133.37，127.93，127.57，126.04，120.32，117.87，73.50，64.83，59.03，58.87，53.23，52.12，50.67，40.79，34.59，33.81，31.42，31.17，30.74，28.90，28.48，26.43，26.02，23.47，22.76，19.09，17.93，5.73，5.36.MS(ES+)m/z752(M+H)+.
流程2
流程3
流程4
流程5
流程6
化合物10和25：
10)(5R，7S，10S，12R或S)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-10-异丙基-12-甲基-3，9-二氧代-6，7，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18-十二氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥-4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酰胺
25)(5R，7S，10S，12R或S)-10-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-12-甲基-3，9-二氧代-6，7，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18-十二氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥-4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酰胺
步骤1：N-甲氧基-N-甲基庚-6-烯酰胺58
在1.5h内，搅拌下，按少量分批，将EDC(1.1当量)加入庚-6-烯酸、甲氧基(甲基)氯化铵(1.1当量)和DMAP(1.1当量)在CH2Cl2(0.2M)中的混合物。14h后，将混合物用CH2Cl2稀释，然后依次用盐酸(1M)、NaOH(1M)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。将溶剂蒸发，得到标题化合物(97％)，为无色油状物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，300K)δ5.87-5.75(m，1H)，5.01(d，J17.1，1H)，4.95(d，J10.1，1H)，3.68(s，3H)，3.18(s，3H)，2.48-2.36(m，2H)，2.13-2.04(m，2H)，1.71-1.60(m，2H)，1.50-1.40(m，2H).
步骤2：辛-7-烯-2-酮59
在0℃下，搅拌下，将甲基溴化镁(3M的乙醚溶液，3当量)滴加到N-甲氧基-N-甲基庚-6-烯酰胺58在THF(0.1M)中的混合物。在0℃下搅拌1h后，将混合物倾入饱和NH4Cl水溶液，用EtOAc稀释。将水层再用EtOAc萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在30毫巴下，将溶剂蒸发，得到标题化合物(96％)，为无色油状物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，300K)δ5.81(ddt，J17.1，10.3，6.7，1H)，5.02(dd，J17.1，1.5，1H)，4.97(d，J10.3，1H)，2.46-2.43(m，2H)，2.15(s，3H)，2.10-2.05(m，2H)，1.65-1.57(m，2H)，1.45-1.37(m，2H).
步骤3：(2S)-3-甲基-2-{[(1S和R)-1-甲基庚-6-烯-1-基]氨基}丁酸 甲酯60(R 3 ＝iPr)
将NaCNBH3(1.2当量)和ZnCl2(0.6当量)的甲醇(0.3M，相对于NaCNBH3)溶液滴加到L-缬氨酸甲酯盐酸盐(1.1当量)和辛-7-烯-2-酮59的甲醇(0.5M)溶液中。搅拌2天后，将挥发物减压蒸发，使残渣在CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)，减压蒸发，得到标题化合物(57％)，为无色油状物。MS(ES+)m/z242(M+H)+。
步骤3：(2S)-环己基-{[(1R和S)-1-甲基庚-6-烯-1-基]氨基}乙酸甲 酯60(R 3 ＝cHex)
将NaCNBH3(1.2当量)和ZnCl2(0.6当量)的甲醇(0.2M，相对于NaCNBH3)溶液滴加到(1S)-1-环己基-2-甲氧基-2-氧代乙基氯化铵(1.1当量)和辛-7-烯-2-酮59的甲醇(0.05M)溶液中。搅拌过夜后，将挥发物减压蒸发，使残渣在CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)，减压蒸发。标题化合物(得到比例为7∶2的两种非对映体混合物)用于后续步骤，无需进一步纯化。MS(ES+)m/z282(M+H)+.
步骤4：(2S)-3-甲基-2-{[(1S和1R)-1-甲基庚-6-烯-1-基]氨基}丁酸 61(R 3 ＝iPr)
搅拌下，将氢氧化锂一水合物(3.3当量)加入(2S)-3-甲基-2-{[(1S和R)-1-甲基庚-6-烯-1-基]氨基}丁酸甲酯60在MeOH和水(3/1v/v，0.03M)中的混合物，将混合物搅拌回流。22h后，将它冷却至室温，将MeOH减压蒸发。加入1NHCl至pH＝5，将水相用CH2Cl2萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，减压蒸发，得到标题化合物(65％)，为白色固体。MS(ES+)m/z228(M+H)+.
步骤4：氯化(2R和S)-N-[(S)-羧基(环己基)甲基]辛-7-烯-2-铵61 (R 3 ＝cHex)
搅拌下，将氢氧化锂一水合物(4当量)加入(2S)-环己基-{[(1R和S)-1-甲基庚-6-烯-1-基)氨基]乙酸甲酯60在THF和水(3/2v/v，0.1M)中的混合物，将混合物搅拌回流。30h后，将混合物冷却至室温，将THF减压蒸发。加入1NHCl至pH＝5，将水相用EtOAc萃取。将HCl(4N)的二噁烷(2当量)溶液加入有机层。经Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发，得到标题化合物，为非对映体混合物，该化合物用于后续步骤，无需进一步纯化。MS(ES+)m/z268(M+H)+.
步骤5：(2R和S)-N-{(1S)-1-[((2S，4R)-2-(甲氧基羰基)-4-{[(4-乙烯 基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}吡咯烷-1-基)羰基]-2-甲基丙 基}辛-7-烯-2-铵三氟乙酸盐62(R 3 ＝iPr)
搅拌下，依次将i-Pr2EtN(4当量)、TBTU(1.2当量)加入(2S)-3-甲基-2-{[(1S和1R)-1-甲基庚-6-烯-1-基]氨基}丁酸61和(2S，4R)-2-(甲氧基羰基)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}氯化吡咯烷鎓43(1当量)在CH2Cl2(0.03M)中的混合物，将混合物在室温下搅拌。3.5h后，加入饱和NaHCO3水溶液，将有机层分离，干燥(Na2SO4)。减压蒸发，得到残渣，将残渣再溶于DMSO，通过RP-HPLC(固定相：SymmetryC18柱，7μm，19×300mm，流动相：用0.1％TFA缓冲的MeCN/H2O)纯化。将含纯化合物的流分合并，冻干，得到标题化合物，为白色粉末(76％)。MS(ES+)m/z526(M+H)+.
步骤5：(3R，5S)-1-{(2S)-2-环己基-2-[((1R和S)-1-甲基庚-6-烯-1- 基)氨基]乙酰基}-5-(甲氧基羰基)吡咯烷-3-基-4-乙烯基-1，3-二氢-2H- 异吲哚-2-甲酸酯62(R 3 ＝cHex)
搅拌下，依次将i-Pr2EtN(5当量)、TBTU(1.2当量)加入氯化(2R和S)-N-[(S)-羧基(环己基)甲基]辛-7-烯-2-铵61和(2S，4R)-2-(甲氧基羰基)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}氯化吡咯烷鎓43(1当量)在CH2Cl2(0.03M)中的混合物，将混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液，将有机层分离，干燥(Na2SO4)。减压蒸发，得到残渣，经硅胶闪层析(EtOAc/PE+0.05％TEA梯度10\90-35\65)纯化，得到标题化合物，为两种非对映体混合物(45％，三步合计)。MS(ES+)m/z566(M+H)+.
步骤6：(5R，7S，10S，12R或S，17E)-10-异丙基-7-(甲氧基羰基)-12- 甲基-3，9-二氧代-6，7，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲 桥-4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-11-鎓三氟乙酸盐63a(R 3 ＝iPr)
将Zhan催化剂I(0.2当量)加入(2R和S)-N-{(1S)-1-[((2S，4R)-2-(甲氧基羰基)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}吡咯烷-1-基)羰基]-2-甲基丙基}辛-7-烯-2-铵三氟乙酸盐62的CH2Cl2(0.016M)溶液中，在微波照射下，将混合物在100℃下加热40分钟。将不溶解的物质滤除，将得到的溶液减压蒸发，得到残渣，将残渣再溶于DMSO，经RP-HPLC(固定相：SymmetryC18柱，7μm，19×300mm，流动相；用0.1％TFA缓冲的MeCN/H2O；标题化合物63a是第一个洗脱的非对映异构体)纯化。将含纯化合物的流分合并，冻干，得到标题化合物，为白色粉末(37％)。MS(ES+)m/z498(M+H)+.
步骤6：(5R，7S，10S，12R或S)-10-环己基-7-(甲氧基碳基)-12-甲基 -3，9-二氧代-6，7，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥 -4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-11-鎓三氟乙酸盐63a(R 3 ＝cHex)
将Zhan催化剂I(0.2当量)加入(3R，5S)-1-{(2S)-2-环己基-2-[((1R和S)-1-甲基庚-6-烯-1-基)氨基]乙酰基}-5-(甲氧基羰基)吡咯烷-3-基4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯62的CH2Cl2(0.02M)溶液中，在微波照射下，将混合物在100℃下加热40分钟。将挥发物减压蒸发，得到残渣，将残渣用DMSO再溶解，经RP-HPLC(固定相：SymmetryC18柱，7μm，19×300mm，流动相：用0.1％TFA缓冲的MeCN/H2O)纯化。标题化合物63a是第一个洗脱的非对映异构体。将含纯化合物的流分合并，冻干，得到标题化合物，为白色粉末(31％)。
63a)1HNMR(300MHz，DMSO-d6，300K)δ8.60(brs，2H)，7.35-7.15(m，3H)，6.27(d，J16.4，1H，)，6.07(dt，J15.8，5.7，1H)，5.42(brs，1H)，4.89-4.54(m，4H)，4.46(d，J14.8，1H)，4.40-4.31(m，1H)，4.26(d，J12.2，1H)，3.76-3.60(m，4H)，2.95-2.77(m，1H)，2.47-2.40(被残余DMSO部分掩盖，1H)，2.30-2.03(m，3H)，2.01-1.71(m，6H)，1.70-0.97(m，14H).MS(ES+)m/z538(M+H)+.
步骤7：(5R，7S，10S，12R或S)-10-异丙基-7-(甲氧基羰基)-12-甲基 -3，9-二氧代-6，7，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18-十二氢-1H，5H-2，22：5，8-二 甲桥-4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-11-鎓三氟乙酸盐64a(R 3 ＝ iPr)
在氢气氛下，将披钯碳(10％Pd，20％(重量))和(5R，7S，10S，12R或S，17E)-10-异丙基-7-(甲氧基羰基)-12-甲基-3，9-二氧代-6，7，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥-4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-11-鎓三氟乙酸盐63a在MeOH(5mM)中的混合物搅拌。2h后，通过硅藻土将固体滤除，将得到的溶液减压蒸发，得到标题化合物(67％)，为浅棕色油状物。MS(ES+)m/z500(M+H)+.
步骤7：(5R，7S，10S，12R或S)-10-环己基-7-(甲氧基羰基)-12-甲基 -3，9-二氧代-6，7，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18-十二氢-1H，5H-2，22：5，8-二 甲桥-4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-11-鎓三氟乙酸盐64a(R 3 ＝ cHex)
在氢气氛下，将披钯碳(10％Pd，20％(重量))和(5R，7S，10S，12R或S)-10-环己基-7-(甲氧基羰基)-12-甲基-3，9-二氧代-6，7，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥-4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-11-鎓三氟乙酸盐63a在甲醇(0.013M)中的混合物搅拌。3h后，通过硅藻土将固体滤除，将得到的溶液减压蒸发，得到标题化合物(88％)，为浅棕色油状物。MS(ES+)m/z540(M+H)+.
步骤8：(5R，7S，10S，12R或S)-7-羧基-10-异丙基-12-甲基-3，9-二氧 代-6，7，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18-十二氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥 -4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-11-鎓三氟乙酸盐65a(R 3 ＝iPr)
搅拌下，将氢氧化锂一水合物(12当量)加入(5R，7S，10S，12R或S)-10-异丙基-7-(甲氧基羰基)-12-甲基-3，9-二氧代-6，7，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18-十二氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥-4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-11-鎓三氟乙酸盐64a在MeOH和水(3/1v/v，0.01M)中的混合物，将混合物在40℃下搅拌。6h后，将混合物冷却。加入TFA至pH＝1，将混合物减压蒸发，得到残渣，将残渣用DMSO再溶解，经RP-HPLC(固定相：SymmetryC18柱，5μm，19×100mm，流动相；用0.1％TFA缓冲的MeCN/H2O)纯化。将含纯化合物的流分合并，冷冻干燥，得到标题化合物65a，为白色粉末(57％)。MS(ES+)m/z486(M+H)+.
步骤8：(5R，7S，10S，12R或S)-7-羧基-10-环己基-12-甲基-3.9-二氧 代-6，7，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18-十二氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥 -4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-11-鎓三氟乙酸盐65a(R 3 ＝cHex)
搅拌下，将氢氧化锂一水合物(5当量)加入(5R，7S，10S，12R或S)-10-环己基-7-(甲氧基羰基)-12-甲基-3，9-二氧代-6，7，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18-十二氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥-4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-11-鎓三氟乙酸盐64a在THF和水(2/1v/v，0.01M)中的混合物，将混合物在40℃下搅拌。6h后，将混合物冷却，加入TFA至pH＝1，将混合物减压蒸发，得到残渣，将残渣用DMSO再溶解，经RP-HPLC(固定相：SymmetryC18柱，5μm，19×100mm，流动相；用0.1％TFA缓冲的MeCN/H2O)纯化。将含纯化合物的流分合并，冷冻干燥，得到标题化合物，为白色粉末(44％)。MS(ES+)m/z526(M+H)+.
步骤9：(5R，7S，10S，12R或S)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基] 羰基}-2-乙烯基环丙基)-10-异丙基-12-甲基-3，9-二氧代 -6，7，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18-十二氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥 -4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酰胺10
搅拌下，将i-Pr2EtN(7.5当量)、DMAP(0.5当量)和TBTU(1.3当量)加入(5R，7S，10S，12R或S)-10-异丙基-7-(甲氧基羰基)-12-甲基-3，9-二氧代-6，7，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18-十二氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥-4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-11-鎓三氟乙酸盐65a和(1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基氯化铵48(按WO03/099274中所述制备)(1.5当量)在CH2Cl2(0.02M)中的混合物，将混合物在室温下搅拌。13h后，将混合物减压蒸发，得到残渣，将残渣用DMSO再溶解，经RP-HPLC(固定相：SymmetryC18柱，7μm，19×300mm，流动相；用0.1％TFA缓冲的MeCN/H2O)纯化。将含纯化合物的流分合并，冻干，得到标题化合物10(TFA盐)，为白色粉末(57％)。
1HNMR(600MHz，DMSO-d6，300K)δ10.90(brs，NH)，8.73(brs，NH)，8.50-8.25(m，NH2)，7.26(t，J7.3，1H)，7.18(d，J7.4，1H)，7.14(d，J7.4，1H)，5.56(dt，J17.5，9.5，1H)，5.41(brs，1H)，5.22(d，J17.5，1H)，5.11(d，J11.1，1H)，4.67(m，2H)，4.62-4.49(m，3H)，4.40-4.34(m，1H)，4.18(d，J12.2，1H)，3.74(dd，J12.2，2.5，1H)，2.94-2.82(m，2H)，2.52-2.43(被残余DMSO掩盖，2H)，2.42-2.34(m，1H)，2.23(m，1H)，2.15(q，J8.7，1H)，2.06(m，1H)，1.74(dd，J7.6，5.5，1H)，1.71(m，1H)，1.63-1.44(m，3H)，1.41-0.97(m，20H).MS(ES+)m/z698(M+H)+.
步骤9：(5R，7S，10S，12R或S)-10-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺 酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-12-甲基-3.9-二氧代 -6，7，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18-十二氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥 -4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酰胺25
搅拌下，将i-Pr2EtN(6.5当量)、DMAP(0.5当量)和TBTU(1.3当量)加入(5R，7S，10S，12R或S)-7-羧基-10-环己基-12-甲基-3，9-二氧代-6，7，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18-十二氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥-4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-11-鎓三氟乙酸盐65a和(1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基氯化铵(按WO03/099274中所述制备)(1.5当量)48在CH2Cl2(0.02M)中的混合物，将混合物在室温下搅拌过夜。将挥发物减压蒸发，得到残渣，将残渣用DMSO再溶解，经RP-HPLC(固定相：SymmetryC18柱，7μm，19×300mm，流动相；用0.1％TFA缓冲的MeCN/H2O)纯化。将含纯化合物的流分合并，冻干，得到标题化合物25(TFA盐)，为白色粉末(62％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ10.85(brs，1H)，8.73(brs，1H)，8.43(brs，1H)，8.34-8.20(m，1H)，7.26(t，J7.5，1H，)，7.18(d，J7.6，1H)，7.14(d，J7.4，1H)，5.58(dt，J17.7，9.1，1H)，5.41(brs，1H)，5.21(d，J17.4，1H)，5.11(d，J11.4，1H)，4.72-4.45(m，5H)，4.48-4.39(m，1H)，4.17(d，J12.1，1H)，3.76(dd，J12.9，2.3，1H)，2.97-2.78(m，2H)，2.47-2.34(被残余DMSO部分掩盖，2H)，2.19-2.03(m，2H)，1.99-1.42(m，11H)，1.41-0.93(m，20H).MS(ES+)m/z738(M+H)+.
流程7
流程8
化合物19：(5R，7S，10S)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-10-异丙基-3，9-二氧代-6，7，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18-十二氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥-4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酰胺
步骤1：(2S)-2-(庚-6-烯-1-基氨基)-3-甲基丁酸甲酯67(R 3 ＝iPr)
向(0.3M)L-缬氨酸甲酯盐酸盐的无水MeOH溶液中加入ZnCl2(1.0当量)、NaCNBH3(1.2当量)、庚-6-烯醛66(1.2当量)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将挥发物减压蒸发，将残渣溶于CH2Cl2，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机相经Na2SO4干燥，减压蒸发，得到标题化合物(98％)，为淡黄色油状物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，300K)δ5.81(ddt，J17.0，10.1，6.7，1H)，5.00(dd，J17.0，1.5，1H)，4.94(d，J10.1，1H)，3.72(s，3H)，2.99(d，J5.6，1H)，2.60-2.54(m，1H)，2.45-2.39(m，1H)，2.05(dd，J13.5，6.6，2H)，1.94-1.86(m，1H)，1.53-1.26(m，6H)，0.96(d，J7.1，3H)，0.93(d，J6.8，3H).
步骤2：氯化N-[(1S)-1-羧基-2-甲基丙基]庚-6-烯-1-铵68(R 3 ＝iPr)
向溶于1∶1的二噁烷和水混合物的(0.4M)(2S)-2-(庚-6-烯-1-基氨基)-3-甲基丁酸甲酯67的溶液中加入LiOH(4当量)，将反应混合物搅拌回流24h。然后将反应混合物冷却，通过加入少量HCl(水溶液)6N至pH＝2。将白色沉淀过滤，用H2O洗涤，干燥过夜。标题化合物(71％)为白色沉淀，用于下一步，无需任何进一步纯化。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ9.80(bs，1H)，8.95(bs，1H)，5.74(ddt，J17.0，16.9，6.7，1H)，4.95(d，J17.0，1H)，4.89(d，J10.2，1H)，3.73-3.70(m，1H)，2.91-2.72(m，2H)，2.43-2.35(m，1H)，1.96(q，J6.7，2H)，1.78-1.65(m，2H)，1.33-1.24(m，4H)，1.01(d，J7.1，3H)，0.92(d，J6.8，3H).
步骤3：N-{(1S)-1-[((2S，4R)-2-(甲氧基羰基)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二 氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}吡咯烷-1-基)羰基]-2-甲基丙基}庚-6-烯 -1-铵三氟乙酸盐69(R 3 ＝iPr)
向(0.1M)氯化N-[(1S)-1-羧基-2-甲基丙基]庚-6-烯-1-铵68的无水CH2Cl2溶液中加入(2S，4R)-2-(甲氧基羰基)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}氯化吡咯烷鎓43(1.2当量)、i-Pr2Et(3.2当量)和TBTU(1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌4h，然后溶于DCM，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机相经Na2SO4干燥，将挥发物减压蒸发。粗产物经闪层析纯化，在0.1％TEA的存在下用PE/EtOAc(7/3)混合物洗脱。将需要的流分收集，然后将溶剂蒸发。将化合物溶于CH2Cl2，加入1当量TFA，以使三氟乙酸盐形成完全。通过该方法得到标题化合物(90％)，为白色固体。MS(ES+)m/z512(M+H)+.
步骤4：N-(5R，7S，10S，17E)-10-异丙基-7-(甲氧基羰基)-3.9-二氧代 -6，7，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥-4，2，8，11-苯并 氧杂三氮杂环二十因-11-鎓三氟乙酸盐70(R 3 ＝iPr)
将Zhan催化剂I(0.05当量)加入N-{(1S)-1-[((2S，4R)-2-(甲氧基羰基)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}吡咯烷-1-基)羰基]-2-甲基丙基}庚-6-烯-1-铵三氟乙酸盐69在DCE(0.04M)中的混合物，将混合物在90℃下加热1h。然后将挥发物减压蒸发，使粗产物在PE/EtOAc8/2混合物中结晶。将沉淀收集，干燥过夜。得到标题化合物(78％)，为微棕色固体。MS(ES+)m/z484(M+H)+.
步骤5：(5R，7S，10S)-10-异丙基-7-(甲氧基羰基)-3，9-二氧代 -6，7，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18-十二氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥 -4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-11-鎓三氟乙酸盐71(R 3 ＝iPr)
在氢气氛下，将披钯碳(10％Pd，20％(重量))和N-(5R，7S，10S，17E)-10-异丙基-7-(甲氧基羰基)-3，9-二氧代-6，7，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥-4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-11-鎓三氟乙酸盐70在MeOH(1mM)中的混合物搅拌过夜。然后将催化剂滤除，将挥发物蒸发。将标题化合物(95％)回收，为棕色固体。MS(ES+)m/z487(M+H)+.
步骤6：(5R，7S，10S)-7-羧基-10-异丙基-3，9-二氧代 -6，7，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18-十二氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥 -4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-11-鎓三氟乙酸盐72(R 3 ＝iPr)
搅拌下，将氢氧化锂一水合物(5当量)加入(5R，7S，10S)-10-异丙基-7-(甲氧基羰基)-3，9-二氧代-6，7，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18-十二氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥-4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-11-鎓三氟乙酸盐71在1∶1的二噁烷和H2O混合物(3mM)中的混合物。通过少量多次加入等份HCl(水溶液)6N，将pH调至6.5，将挥发物蒸发。将粗产物溶于95∶5的H2O∶MeCN混合物，通过抽滤将固体收集。得到标题化合物(定量回收)，为浅灰色固体。MS(ES+)m/z472(M+H)+.
步骤7：(5R，7S，10S)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2- 乙烯基环丙基)-10-异丙基-3.9-二氧代-6，7，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18- 十二氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥-4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7- 甲酰胺19
搅拌下，将i-Pr2EtN(3.5当量)、DMAP(0.5当量)、TBTU(1.5当量)加入(5R，7S，10S)-7-羧基-10-异丙基-3，9-二氧代-6，7，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18-十二氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥-4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-11-鎓三氟乙酸盐72和(1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基氯化铵(按WO03/099274中所述制备)(1.5当量)48(1.5当量)在CH2Cl2(0.06M)中的混合物，将混合物在室温下搅拌2h。将混合物减压蒸发，得到残渣，将残渣用DMSO再溶解，经RP-HPLC(固定相：SymmetryC18柱，7μm，19×300mm，流动相：用0.1％TFA缓冲的MeCN/H2O)纯化。将含纯化合物的流分合并，冻干，得到标题化合物19(TFA盐)，为白色固体(23％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ10.74(s，1H)，8.74(s，1H)，8.70-8.56(m，2H)，7.25(t，J7.6，1H)，7.17(d，J7.8，1H)，7.13(d，J7.3，1H)，5.56(dt，J17.1，9.3，1H)，5.39(brs，1H)，5.22(d，J17.4，1H)，5.11(d，J11.3，1H)，4.78-4.48(m，5H)，4.27(brs，1H)，3.74(dd，J11.6，2.5，1H)，2.95-2.89(m，2H)，2.69-2.66(m，1H)，2.38-2.32(被残余DMSO掩盖，1H)，2.21-2.06(m，3H)，1.73(dd，J9.7，6.9，2H)，1.69-1.55(m，4H)，1.32-1.26(m，1H)，4.49-4.62(m，7H)，1.15-1.09(m，1H)，1.04(dd，J9.7，6.9，9H).MS(ES+)m/z685(M+H)+.
流程9
化合物26：(5R，7S，10S，12R或S)-10-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-11，12-二甲基-3，9-二氧代-6，7，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18-十二氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥-4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酰胺
将NaCNBH3(1.2当量)和ZnCl2(0.6当量)的甲醇(0.04M，相对于NaCNBH3)溶液滴加到37％甲醛水溶液(35当量)和(5R，7S，10S，12R或S)-10-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-12-甲基-3，9-二氧代-6，7，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18-十二氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥-4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酰胺25的MeOH(0.03M)溶液中。搅拌过夜后，将挥发物减压蒸发。将残渣用DMSO再溶解，经RP-HPLC(固定相：SymmetryC18柱，7μm，19×300mm，流动相；用0.1％TFA缓冲的MeCN/H2O)纯化。将含纯化合物的流分合并，冻干，得到标题化合物26(TFA盐)，为白色粉末(55％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ10.88(s，1H)，8.73(brs，1H)，8.65(brs，1H)，7.26(t，J7.5，1H)，7.19(d，J7.6，1H)，7.13(d，J7.4，1H)，5.60(dt，J17.3，9.5，1H)，5.37(brs，1H)，5.20(d，J17.0，1H)，5.11(d，J11.1，1H)，4.77-5.55(m，4H)，4.56-4.39(m，2H)，3.92(d，J12.1，1H)，3.80(dd，J12.1，2.5，1H)，2.97-2.80(m，2H)，2.62(d，J4.0，3H)，2.47-2.36(被残余DMSO掩盖，3H)，2.15(q，J8.9，1H)，2.10-1.93(m，2H)，1.92-1.41(m，12H)，1.40-1.81(m，11H)，1.17-0.94(m，6H).MS(ES+)m/z752(M+H)+.
流程10
化合物14：(5R，7S，10S)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-13，13-二氟-10-异丙基-3，9-二氧代-6，7，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18-十二氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥-4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酰胺
步骤1：N-(2，2-二氟庚-6-烯-1-基)-L-缬氨酸甲酯73
向庚-6-烯醛59的THF(0.09M)溶液中依次加入外消旋脯氨酸、N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用Et2O稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。向再溶于MeOH(0.5M)的残渣中加入L-缬氨酸甲酯盐酸盐(1.1当量)，然后滴加NaCNBH3(1.2当量)和ZnCl2(0.6当量)的MeOH(0.3M，相对于NaCNBH3)溶液。搅拌过夜后，将挥发物减压蒸发，使残渣在CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)，减压蒸发。残渣经硅胶闪层析(EtOAc∶PE＝5∶95)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(25％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ5.86(m，1H)，5.03(d，J17.2，1H)，5.0(d，J10.1，1H)，3.65(s，3H)，3.05-2.87(m，2H)，2.76-2.60(m，1H)，2.25-2.15(m，1H)，2.13-1.99(m，2H)，1.97-1.77(m，3H)，1.56-1.40(m，2H)，0.86(d，J6.8，6H).MS(ES+)m/z264(M+H)+.
步骤2：N-(2，2-二氟庚-6-烯-1-基)-L-缬氨酸74
搅拌下，将氢氧化锂一水合物(6当量)加入N-(2，2-二氟庚-6-烯-1-基)-L-缬氨酸甲酯73在THF和水(2/1v/v，0.013M)中的混合物，将混合物在60℃下搅拌。1h后，将其冷却至室温，然后将THF减压蒸发。加入1NHCl水溶液至pH＝5，将水相用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发，得到标题化合物，该化合物用于后续步骤，无需进一步纯化。MS(ES+)m/z250(M+H)+.
步骤3：N-(2，2-二氟庚-6-烯-1-基)-L-异戊氨酰-(4R)-4-{[(4-乙烯基 -1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}-L-脯氨酸甲酯75
搅拌下，依次将i-Pr2EtN(2.2当量)、TBTU(1.2当量)加入N-(2，2-二氟庚-6-烯-1-基)-L-缬氨酸74和(2S，4R)-2-(甲氧基羰基)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}氯化吡咯烷鎓(1当量)在CH2Cl2(0.06M)中的混合物，将混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液，将有机层分离，干燥(Na2SO4)。减压蒸发，得到残渣，通过硅胶闪层析(EtOAc∶PE＝1∶9)纯化。得到标题化合物，为黄色泡沫状物(39％)。MS(ES+)m/z548(M+H)+.
步骤4：(5R，7S，10S，17Z)-13，13-二氟-10-异丙基-3，9-二氧代 -6，7，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥-4，2，8，11-苯并 氧杂三氮杂环二十因-7-甲酸甲酯76
将Zhan催化剂I(0.2当量)加入N-(2，2-二氟庚-6-烯-1-基)-L-异戊氨酰-(4R)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}-L-脯氨酸甲酯75的CH2Cl2(0.02M)溶液中，在微波照射下，将混合物在100℃下加热15分钟。将挥发物减压蒸发，得到残渣，通过硅胶闪层析(EtOAc∶PE＝2∶8)纯化。得到标题化合物，为黄色泡沫状物(66％)。MS(ES+)m/z520(M+H)+.
步骤5：(5R，7S，10S)-13，13-二氟-10-异丙基-3，9-二氧代 -6，7，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18-十二氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥 -4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酸甲酯77
在氢气氛下，将披钯碳(10％Pd，20％(重量))和(5R，7S，10S，17Z)-13，13-二氟-10-异丙基-3，9-二氧代-6，7，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥-4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酸甲酯76在MeOH(0.02M)中的混合物搅拌。4h后，通过硅藻土将固体过滤，将得到的溶液减压蒸发，得到标题化合物，为浅棕色油状物。MS(ES+)m/z522(M+H)+.
步骤6：(5R，7S，10S)-13，13-二氟-10-异丙基-3，9-二氧代 -67，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18-十二氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥 -4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酸79
搅拌下，将氢氧化锂一水合物(3当量)加入(5R，7S，10S)-13，13-二氟-10-异丙基-3，9-二氧代-6，7，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18-十二氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥-4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酸甲酯77在THF和水(2/1v/v，0.02M)的混合物中，将混合物在室温下搅拌过夜。加入HCl水溶液(1N)使达到pH＝5，将混合物用EtOAc萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物，该粗产物用于后续步骤，无需进一步纯化。MS(ES+)m/z508(M+H)+.
步骤7：(5R，7S，10S)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2- 乙烯基环丙基)-13，13-二氟-10-异丙基-3，9-二氧代 -6，7，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18-十二氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥 -4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酰胺14
搅拌下，将i-Pr2EtN(6.5当量)、DMAP(0.5当量)和TBTU(1.3当量)加入(5R，7S，10S)-13，13-二氟-10-异丙基-3，9-二氧代-6，7，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18-十二氢-1H，5H-2，22：5，8-二甲桥-4，2，8，11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酸78和(1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基氯化铵(按WO03/099274中所述制备)(1.5当量)48(1.5当量)在CH2Cl2(0.02M)中的混合物，将混合物在室温下搅拌。13h后，将混合物减压蒸发，得到残渣，将残渣再溶于DMSO，经RP-HPLC(固定相：SymmetryC18柱，7μm，19×300mm，流动相；用0.1％TFA缓冲的MeCN/H2O)纯化。将含纯化合物的流分合并，冻干，得到标题化合物14，为白色粉末(15％，三步合计)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ10.66(s，1H)，8.97(brs，1H)，7.25(t，J7.5，1H)，7.17(d，J7.3，1H)，7.13(d，J7.6，1H)，5.61(dt，J17.3，9.5，1H)，5.38(brs，1H)，5.25(d，J16.9，1H)，5.11(d，J11.4，1H)，4.73-4.54(m，4H)，4.45(dd，J10.1，7.3，1H)，4.04(d，J12.1，1H)，3.75(dd，J12.0，3.2，1H)，3.50-3.02(m，3H)，2.96-2.85(m，1H)，2.45-2.34(被残余DMSO部分掩盖，3H)，2.24-1.67(m，6H)，1.66-1.48(m，2H)，1.49-1.20(m，5H)，1.14-0.91(m，10H).MS(ES+)m/z720(M+H)+.
流程11
化合物43：(3R，5S)-5-(甲氧基羰基)吡咯烷-3-基-4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸酯盐酸盐
步骤1：1-溴-2，3-二(溴甲基)苯80
在氮气下，将3-溴-邻二甲苯(1.0当量)、N-溴代琥珀酰亚胺(2.15当量)和过氧化苯甲酰(1.0当量)的CCl4(0.55M)悬浮液加热回流15h。将反应烧瓶中的内容物冷却，过滤，将滤液蒸发。将粗物质高真空下蒸馏。将主要流分在88℃-152℃下蒸馏。将纯物质回收，收率85％。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)7.56(d，J8.0，1H)，7.31(d，J8.0，1H)，7.26(s，1H)，7.16(t，J8.0，1H)，4.84(s，2H)，4.64(s，2H).
步骤2：2-苄基-4-溴异吲哚啉81
将碳酸氢钾(2.5当量)悬浮于MeCN(0.17M)，然后将混合物加热至80℃。在1h内，通过加料漏斗同时加入1-溴-2，3-二(溴甲基)苯80(1.0当量)的MeCN(1.64M)溶液和苯甲胺(1.0当量)的MeCN(1.64M)溶液。将反应混合物在77℃下搅拌16h。将反应烧瓶中的内容物冷却，过滤，将溶剂蒸发除去。使反应物在1MK2CO3和EtOAc之间分配。将有机液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤，蒸发。经闪柱层析(梯度洗脱；庚烷-10％EtOAc/庚烷)纯化，蒸发后，得到标题化合物81，为淡色油状物。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)7.41-7.39(m，2H)，7.37-7.34(m，2H)，7.32-7.27(m，2H)，7.10-7.03(m，2H)，4.02(s，2H)，3.97(s，2H)，3.91(s，2H).LRMS(ESI)m/z289(M+H)+.
通过加入MTBE，使油状物在HCl/MeOH中转化为HCl盐，将固体过滤，得到相应的HCl盐。
步骤3：2-苄基-4-乙烯基异吲哚啉82
通过使氮气在溶液中鼓泡0.25h，将2-苄基-4-溴异吲哚啉81(1.0当量)和三丁基(乙烯基)锡(1.2当量)的甲苯(4M)溶液脱气。加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.02当量)，在氮气下，将得到的溶液在100℃油浴中加热24h。将反应烧瓶中的内容物冷却，蒸发，通过闪柱层析纯化，用己烷/EtOAc95/5洗脱，蒸发后，得到标题化合物，为淡色油状物，放置后变为粉红色。LRMS(ESI)m/z236(M+H)+.
步骤4：4-乙烯基异吲哚啉83
在氮气下，将2-苄基-4-乙烯基异吲哚啉82(1.0当量)的DCE(0.38M)溶液放入圆底烧瓶中。将该烧瓶与含氯甲酸1-氯乙基酯(1.2当量)的DCE溶液的加料漏斗连接。将反应烧瓶在冰浴中冷却，在20分钟内，滴加加料漏斗中的内容物，保持内部反应温度＜5℃。滴加结束后，让反应烧瓶升温至室温，然后加热回流45分钟。将反应烧瓶中的内容物冷却至室温，然后将溶剂蒸发除去。加入MeOH，将反应烧瓶中的内容物加热回流30分钟。将反应烧瓶冷却，将溶剂蒸发除去。加入水，将得到的混合物用EtOAc洗涤。将水层用2N氢氧化钠调为碱性，然后用DCM(4×250mL)萃取。将合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液蒸发。使剩余残渣通过闪柱层析纯化，用DCM/MeOH/氢氧化铵97/3/0.3-95/5/0.5洗脱。将流分蒸发，得到标题化合物83，为棕色油状物(71％，两步合计)。LRMS(ESI)m/z146(M+H)+.
步骤5：(2S，4R)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧 基}吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯84
在氮气下，将(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(1.0当量)的DMF(0.5M)溶液冷却至0℃。将固体1，1′-羰基二咪唑(1.0当量)加入反应物。使反应烧瓶中的内容物升温至室温，2h后，加入4-乙烯基异吲哚啉(1.0当量)的DMF(4M)溶液。将反应物在60℃油浴中加热2h，然后冷却，倾入水和5％硫酸氢钾。将得到的混合物用EtOAc萃取。将合并的有机液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发。经闪柱层析纯化，用70/30己烷/EtOAc洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫状物(81％)。LRMS(ESI)m/z417(M+H).
流程12
化合物50：(2S，4R)-2-(甲氧基羰基)-4-[(7-乙烯基异喹啉-1-基)氧基]氯化吡咯烷鎓
步骤1：(2S，4R)-4-[(7-溴异喹啉-1-基)氧基]吡咯烷-1，2-二甲酸1- 叔丁酯2-甲酯85
在室温下，向反式4-羟基L-BOC-脯氨酸(1当量)的DMSO(0.2M)溶液中一次性加入tBuOK(3当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，冷却至10℃，加入7-溴-1-氯异喹啉(1当量)。让得到的混合物升温至室温，搅拌过夜。将有机层用10％柠檬酸溶液、水和盐水洗涤，然后将水相用EtOAc反萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，将溶剂减压蒸发，得到深色固体，将其溶于MeOH。在15℃下，搅拌下，向溶液中滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷2.0M的己烷(4.0当量)溶液。气体放出停止后，将得到的混合物搅拌15分钟。通过旋转蒸发将挥发物除去，残渣经闪层析(Horizon系统，SiO2柱，洗脱液：含EtOAc(60-80％)的PE∶EtOAc)纯化，得到标题产物85，为固体(71％)。MS(ES+)m/z452(M+H+).
步骤2：(2S，4R)-4-[(7-乙烯基异喹啉-1-基)氧基]吡咯烷-1，2-二甲酸 1-叔丁酯2-甲酯86
将芳基溴85(1.0当量)溶于甲苯(0.2M)，用三丁基乙烯基锡(1.5当量)和[Ph3P]4Pd(0)(0.1当量)处理。在N2气氛下，将反应混合物在80℃下搅拌2h。冷却至室温后，将反应混合物倾入EtOAc，用盐水洗涤。将有机相分离，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。残渣经闪层析(Horizon系统，SiO2柱，洗脱液：PE∶EtOAc，EtOAc为20-40％)纯化，得到标题化合物86，为粘性油状物(74％)。MS(ES+)m/z399(M+H+).
步骤3：(2S，4R)-2-(甲氧基羰基)-4-[(7-乙烯基异喹啉-1-基)氧基] 氯化吡咯烷鎓50
将氨基甲酸酯86溶于4.0MHCl的二噁烷溶液。将得到的混合物在室温下搅拌0.5h，在此期间出现产物沉淀。将标题化合物50滤出，用己烷/EtOAc1/1v/v(96％)洗涤。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ8.30(s，1H)，8.01-7.98(m，2H)，7.89(d，J8.5，1H)，7.43(d，J5.8，1H)，6.93(dd，J17.6，10.9，1H)，6.07(d，J17.6，1H)，5.85(bs，1H)，5.43(d，J11.0，1H)，4.86(dd，J10.4，7.7，1H)，3.81(s，3H)，3.78-3.74(m，1H)，3.60(d，J12.8，1H)，2.71-2.66(m，1H)，2.57-2.50(m，被残余DMSO部分掩盖，1H).MS(ES+)m/z299(M+H+).
流程13
化合物49：(1R，2S)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)氨基-2-乙基环丙烷甲酰胺盐酸盐
步骤1：((1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基) 氨基甲酸叔丁酯88
向氢化容器中依次加入((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)氨基甲酸叔丁酯87(按WO03/099274中所述制备)的MeOH溶液、Ru/C(7.5％(重量))。将容器置于N2(20磅/平方英寸)下，将压力释放为常压三次，以除去残余氧。然后将容器置于H2(50磅/平方英寸)下，根据H2消耗情况，证实反应在＜5h内完成。20h后，将容器与常压联通。然后将反应浆状物过滤，蒸发至黄色油状物，将其带入后续步骤，无需进一步纯化。MS(ES+)m/z333(M+H+).
步骤2：(1R，2S)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)氨基-2-乙基环丙烷甲酰 胺盐酸盐49
将0.33M氨基甲酸酯的4NHCl/二噁烷溶液在室温下搅拌12h。然后将挥发物减压除去，得到标题化合物49，为浅黄色固体，该固体直接用于下一步。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.83(bs，2H)，3.03(m，1H)，1.71-1.37(m，5H)，1.16-1.09(m，4H)，0.97(t，J7.3，3H).
流程14
流程15
流程16
化合物142：(9R，11S，14S)-14-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-13-氧代-8-氧杂-12，15-二氮杂四环[20.3.1.12，6.19，12]二十八烷基-1(26)，2(28)，3，5，22，24-己烯-11-甲酰胺
步骤1：(3′-溴联苯-3-基)甲醇94
向0.2M[3-(羟甲基)苯基]硼酸的DME溶液中依次加入1-溴-3-碘苯(0.83当量)和2MNa2CO3(3.0当量)溶液。将反应混合物脱气，加入反式-二(三苯基膦)合氯化钯(II)(0.01当量)，在80℃下搅拌6h。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液、1NHCl和盐水洗涤。将残渣干燥(Na2SO4)，减压蒸发，得到油状物，经闪层析(SiO2，PE∶EtOAc＝8∶2)纯化，得到标题化合物94，为油状物(80％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ7.87(s，1H)，7.71(d，J7.7，1H)，7.66(bs，1H)，7.59(t，J6.8，2H)，7.47(t，J7.7，2H)，7.39(d，J7.7，1H)，4.61(s，2H).
步骤2：3-溴-3′-(溴甲基)联苯95
将三苯基膦树脂(1.6当量)、Br2(1.6当量)和0.25M咪唑(1.7当量)的DCM溶液的悬浮液搅拌10分钟，然后加入0.5M(3′-溴联苯-3-基)甲醇94的DCM溶液。将反应混合物在室温下缓慢搅拌3h。然后将树脂滤出，用DCM洗涤，将滤液蒸发至干，得到标题化合物95(78％粗品收率)，为棕色油状物。该物质用于后续步骤，无需进一步纯化。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ7.90(s，1H)，7.86-7.82(m，1H)，7.76-7.70(m，1H)，7.70-7.65(m，1H)，7.65-7.60(m，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.47(d，J7.8，1H)，4.81(s，2H).
步骤3：(2S，4R)-4-[(3′-溴联苯-3-基)甲氧基]吡咯烷-1，2-二甲酸1- 叔丁酯2-甲酯96
将(4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-L-脯氨酸(1.0当量)的DMF溶液加入冷却至0℃的18-冠醚-6(0.1当量)和NaH(3.0当量)的DMF(0.5M终浓度)悬浮液中。让反应混合物升温至室温，然后搅拌1h。滴加0.5M3-溴-3′-(溴甲基)联苯95(1.0当量)的DMF溶液，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在0℃下用HCl水溶液(1N)猝灭，用EtOAc稀释。将有机层分离，用HCl水溶液(1N)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发至固体。MS(ES+)m/z498，500(M+Na)+。将0.5M该粗物质的甲苯∶MeOH(2∶1)溶液冷却至0℃，滴加TMS-重氮甲烷(1.5当量)处理。让反应混合物升温至室温，然后搅拌1h。将溶剂减压蒸发，残渣经闪层析(SiO2，PE∶EtOAc＝8∶2)纯化，得到标题化合物96，为黄色油状物(78％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ7.90-7.86(m，1H)，7.71(d，J7.7，1H)，7.69-7.58(m，3H)，7.54-7.44(m，2H)，7.40(d，J7.7，1H)，4.66-4.55(m，2H)，4.31-4.21(m，2H)，3.74-3.65(m，3H)，3.60-3.45(m，2H)，2.51-2.37(m，1H)，2.10-2.00(m，1H)，1.44-1.31(m，9H).MS(ES+)m/z512，514(M+Na)+.
步骤4：(2S，4R)-4-[(3′-溴联苯-3-基)甲氧基]-2-(甲氧基羰基)氯化吡 咯烷鎓97
在0℃下，将(2S，4R)-4-[(3′-溴联苯-3-基)甲氧基]吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯96(1.0当量)溶于4MHCl的二噁烷(3.0当量)溶液，得到1.0M溶液。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后将溶剂减压蒸发，得到标题化合物97，为白色泡沫状物(96％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ10.33-9.33(bs，1H)，7.89(s，1H)，7.77-7.71(m，2H)，7.67(d，J7.7，1H)，7.62(d，J7.7，1H)，7.54-7.43(m，3H)，4.63(s，2H)，4.55(dd，J10.7，7.4Hz，1H)，4.41(bs，1H)，3.81(s，3H)，3.51-3.40(m，2H)，2.59-2.51(m，1H)，2.27-2.16(m，1H).MS(ES+)m/z390，392(M+H)+.
步骤5：N-己-5-烯-1-基-3-甲基-L-缬氨酸甲酯99
在室温下，将己-5-烯醛98(通过PCC氧化从己-5-烯-1-醇得到)(0.95当量)加入0.11M氯化(2S)-1-甲氧基-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-铵(1.0当量)和TEA(1.0当量)的DCE溶液。一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.0当量)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM/饱和NaHCO3水溶液稀释。将各液相分离，将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，通过硅胶短柱(PE∶EtOAc＝9∶1)过滤，得到标题化合物99，为浅黄色液体(72％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3，300K)δ5.89-5.71(m，1H)，5.07-4.88(m，2H)，3.71(s，3H)，2.88(s，1H)，2.62-2.48(m，1H)，2.45-2.31(m，1H)，2.13-1.98(m，2H)，1.67-1.54(m，1H)，1.53-1.35(m，4H)，0.95(s，9H).
步骤6：N-己-5-烯-1-基-3-甲基-L-缬氨酸100
将0.25MN-己-5-烯-1-基-3-甲基-L-脯氨酸甲酯99的MeOH∶水(3∶1)溶液在室温下用LiOH(3.0当量)处理。将反应混合物在70℃下搅拌3h。将有机溶剂减压除去，将残渣用HCl水溶液(1N)酸化。将水相用EtOAc重复萃取，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到粗产物，该粗产物用于后续步骤，无需进一步纯化。MS(ES+)m/z214(M+H)+
步骤7：N-己-5-烯-1-基-3-甲基-L-异戊氨酰-(4R)-4-[(3′-溴联苯-3- 基)甲氧基]-L-脯氨酸甲酯101
依次将N-己-5-烯-1-基-3-甲基-L-缬氨酸(1.2当量)、DIPEA(3.7当量)和HATU(1.2当量)加入0.10M(2S，4R)-4-[(3′-溴联苯-3-基)甲氧基]-2-(甲氧基羰基)氯化吡咯烷鎓的DMF溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用H2O/EtOAc稀释和萃取。将收集的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压蒸发。残渣经闪层析(SiO2，PE∶EtOAc，EtOAc为30-100％)纯化，得到标题化合物101，为固体(50％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ7.85(bs，1H)，7.69(d，J7.8，1H)，7.66-7.58(m，3H)，7.51-7.43(m，2H)，7.37(d，J7.8，1H)，5.76-5.64(m，1H)，4.97-4.87(m，2H)，4.63(s，2H)，4.45(t，J8.6，1H)，4.31(bs，1H)，4.07(d，J11.7，1H)，3.66(s，3H)，3.73-3.55(m，2H)，2.50-2.41(m，1H)，2.40-2.32(m，1H)，2.31-2.23(m，1H)，2.08-1.96(m，1H)，1.94-1.85(m，2H)，1.34-1.18(m，3H)，0.96(s，9H)，0.94-0.85(m，2H).MS(ES+)m/z585，587(M+H)+.
步骤8：N-己-5-烯-1-基-3-甲基-L-异戊氨酰-(4R)-4-[(3′-乙烯基联 苯-3-基)甲氧基]-L-脯氨酸甲酯102
将乙烯基三-正丁基锡(1.5当量)加入经脱气的0.08MN-己-5-烯-1-基-3-甲基-L-异戊氨酰-(4R)-4-[(3′-溴联苯-3-基)甲氧基]-L-脯氨酸甲酯101的甲苯溶液。加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.15当量)，将反应混合物在预加热油浴(100℃)中搅拌2h。将粗混合物冷却至室温，减压蒸发，得到残渣，经闪层析(SiO2，PE∶EtOAc＝7∶3)纯化，得到标题化合物102，为黄色油状物(38％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ7.74(bs，1H)，7.69-7.60(m，2H)，7.57(d，J7.7，1H)，7.52(t，J7.7，1H)，7.50-7.44(m，2H)，7.34(d，J7.7，1H)，6.86(dd，J17.7，10.9，1H)，5.97(d，J17.7，1H)，5.76-5.64(m，1H)，5.36(d，J10.9，1H)，4.97-4.86(m，2H)，4.63(s，2H)，4.46(t，J8.6，1H)，4.31(bs，1H)，3.74-3.55(m，2H)，3.66(s，3H)，2.50-2.41(m，1H)，2.40-2.31(m，1H)，2.31-2.23(m，1H)，1.94-1.85(m，2H)，1.70-1.53(m，3H)，1.41-1.30(m，4H)，1.00-0.85(m，8H)，0.96(s，9H).MS(ES+)m/z533(M+H)+
步骤9：(9R，11S，14S，20E)-14-叔丁基-13-氧代-8-氧杂-12，15-二氮杂 四环[20.3.1.1 2，6 .1 9，12 ]二十八烷基-1(26)，2(28)，3，5，20，22，24-庚烯-11-甲酸 甲酯103
将Zhan催化剂I(0.15当量)加入含三氟乙酸(1.3当量)的0.01MN-己-5-烯-1-基-3-甲基-L-异戊氨酰-(4R)-4-[(3′-乙烯基联苯-3-基)甲氧基]-L-脯氨酸甲酯102的DCM溶液。在微波照射下，将反应混合物在100℃下搅拌20分钟。将粗物质减压蒸发，得到黑色残渣，使用该残渣时无需进一步纯化。MS(ES+)m/z505(M+H)+.
步骤10：(9R，11S，14S)-14-叔丁基-13-氧代-8-氧杂-12，15-二氮杂四 环[20.3.1.1 2，6 .1 9，12 ]二十八烷基-1(26)，2(28)，3，5，22，24-己烯-11-甲酸甲酯 104
将Pd/C10％(20％w/w)加入含三氟乙酸(1.0当量)的0.025M(9R，11S，14S，20E)-14-叔丁基-13-氧代-8-氧杂-12，15-二氮杂四环[20.3.1.12，6.19，12]二十八烷基-1(26)，2(28)，3，5，20，22，24-庚烯-11-甲酸甲酯103的MeOH溶液中。将反应混合物在氢气氛下搅拌6h。将固体滤除，将得到的溶液减压蒸发。残渣用于后续步骤，无需进一步纯化。MS(ES+)m/z507(M+H)+.
步骤11：(9R，11S，14S)-14-叔丁基-13-氧代-8-氧杂-12，15-二氮杂四 环[20.3.1.1 2，6 .1 9，12 ]二十八烷基-1(26)，2(28)，3，5，22，24-己烯-11-甲酸105
将LiOH(3.0当量)加入0.05M(9R，11S，14S)-14-叔丁基-13-氧代-8-氧杂-12，15-二氮杂四环[20.3.1.12，6.19，12]二十八烷基-1(26)，2(28)，3，5，22，24-己烯-11-甲酸甲酯104的THF∶EtOH∶H2O(2∶1∶1)溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌2h，然后将溶剂减压蒸发。加入HCl水溶液(1N)使达到pH＝6，将混合物蒸发至干，得到深色固体，使用该固体时无需进一步纯化。MS(ES+)m/z493(M+H)+.
步骤12：(9R，11S，14S)-14-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基) 氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-13-氧代-8-氧杂-12，15-二氮杂四环 [20.3.1.1 2，6 .1 9，12 ]二十八烷基-1(26)，2(28)，3，5，22，24-己烯-11-甲酰胺142
将(1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基氯化铵48(按WO03/099274中所述制备)(1.2当量)和HATU(1.2当量)加入含DIPEA(4.0当量)的0.1M(9R，11S，14S)-14-叔丁基-13-氧代-8-氧杂-12，15-二氮杂四环[20.3.1.12，6.19，12]二十八烷基-1(26)，2(28)，3，5，22，24-己烯-11-甲酸105的DMF溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，溶于DMSO，经RP-HPLC(固定相：WatersXTerraC18柱，5μm，19×150，流动相：用0.1％TFA缓冲的MeCN/H2O，在14分钟内MeCN自30％至90％，运行时间18分钟)纯化。将含纯化合物的流分合并。冻干，得到化合物142(TFA盐)，为灰白色固体(30％，4步合计)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ10.65(s，1H)，8.89(s，1H)，8.65-8.49(bs，1H)，8.25-8.11(bs，1H)，7.62-7.56(m，2H)，7.51-7.38(m，4H)，7.31(d，J7.3，1H)，7.24(d，J7.3，1H)，5.69-5.53(m，1H)，5.24(d，J17.2，1H)，5.14(d，J11.9，1H)，4.71(d，J12.4，1H)，4.61(d，J12.4，1H)，4.31(bt，1H)，4.37(bs，1H)，4.16(d，J8.8，1H)，4.04(d，J11.9，1H)，3.79(dd，J11.5，3.9，1H)，3.00-2.91(m，1H)，2.91-2.81(m，1H)，2.80-2.68(m，2H)，2.22(q，J17.5，8.8，1H)，2.02-1.91(m，1H)，1.83-1.69(m，2H)，1.68-1.56(m，2H)，1.41-1.24(m，5H)，1.22-1.02(m，13H)，0.91(t，J7.3，4H).MS(ES+)m/z705(M+H)+.
流程17
化合物146：(9R，11S，14S，20E)-14-环己基-N-((1R，2S)-l-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-13-氧代-8-氧杂-12，15-二氮杂四环[20.3.1.12，6.19，12]二十八烷基-1(26)，2(28)，3，5，20，22，24-庚烯-11-甲酰胺
步骤1：(4R)-4-[(3′-溴联苯-3-基)甲氧基]-1-{(2S)-2-[(叔丁氧基羰 基)氨基]-2-环己基乙酰基}-L-脯氨酸甲酯106
将(2S)-[(叔丁氧基羰基)氨基](环己基)乙酸(1.05当量)、DIPEA(3.2当量)和TBTU(1.1当量)加入0.12M(4R)-4-[(3′-溴联苯-3-基)甲氧基]-L-脯氨酸甲酯盐酸盐97的DMF溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后用EtOAc∶H2O稀释，用(1N)HCl水溶液酸化。将各液相分离，将有机层依次用(1N)HCl水溶液、(2N)NaOH水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压蒸发，得到标题化合物106(95％粗品收率)，为浅黄色泡沫状物，使用时无需进一步纯化。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ7.86(s，1H)，7.70(d，J7.8，1H)，7.66-7.57(m，3H)，7.54-7.33(m，3H)，6.94(d，J8.6，1H)，4.65(d，J11.6，1H)，4.58(d，J11.6，1H)，4.36(t，J8.5，1H)，4.32(bs，1H)，4.19(d，J11.1，1H)，4.11(t，J11.1，1H)，3.74-3.66(m，1H)，3.65(s，3H)，2.48-2.35(m，1H)，2.08-1.97(m，1H)，1.83-1.55(m，6H)，1.44-1.37(m，1H)，1.34(s，9H)，1.22-1.09(m，2H)，1.08-0.93(m，2H).MS(ES+)m/z629，631(M+H)+
步骤2：(4R)-1-{(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-环己基乙酰 基}-4-[(3′-乙烯基联苯-3-基)甲氧基]-L-脯氨酸甲酯107
依次将乙烯基三氟硼酸钾(2.0当量)、Et3N(2.0当量)和PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.05当量)加入0.12M(4R)4-[(3′-溴联苯-3-基)甲氧基]-1-{(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-环己基乙酰基}-L-脯氨酸甲酯106的EtOH溶液中。将反应混合物在搅拌下加热回流3h，然后冷却至室温，用H2O∶EtOA稀释。将各液相分离，将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压蒸发。残渣经闪层析(SiO2，PE∶EtOAc＝8∶2)纯化，得到标题化合物107(72％)，为泡沫状物。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ7.75(s，1H)，7.71-7.61(m，2H)，7.59(d，J7.3，1H)，7.56-4.43(m，3H)，7.39(d，J7.3，1H)，6.94(d，J8.6，1H)，6.86(dd，J17.7，10.9，1H)，5.98(d，J17.7，1H)，5.36(d，J10.9，1H)，4.66(d，J11.7，1H)，4.58(d，J11.7，1H)，4.36(t，J8.6，1H)，4.32(bs，1H)，4.19(d，J10.9，1H)，4.15-4.07(m，1H)，3.73-3.66(m，1H)，3.65(s，3H)，2.46-2.35(m，1H)，2.07-1.98(m，1H)，1.82-1.57(m，6H)，1.42-1.36(m，1H)，1.34(s，9H)，1.20-1.12(m，2H)，1.07-0.94(m，2H).MS(ES+)m/z577(M+H)+
步骤3：(4R)-1-[(2S)-2-氨基-2-环己基乙酰基]-4-[(3′-乙烯基联苯-3- 基)甲氧基]-L-脯氨酸甲酯盐酸盐108
将(4R)-1-{(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-环己基乙酰基}-4-[(3′-乙烯基联苯-3-基)甲氧基]-L-脯氨酸甲酯107悬浮于4MHCl的二噁烷(终浓度1.3M)溶液，在室温下搅拌2h。将溶剂减压除去，将残渣溶于Et2O，然后蒸发至干，得到标题化合物108(95％粗品收率)，为白色泡沫状物。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ8.15(bs，3H)，7.46(s，1H)，7.72-7.64(m，2H)，7.60(d，J7.6，1H)，7.57-7.46(m，3H)，7.40(d，J7.6，1H)，6.87(dd，J17.7，11.1，1H)，5.98(d，J17.7，1H)，5.37(d，J11.1，1H)，4.65(s，2H)，4.46(t，J8.5，1H)，4.36(bs，1H)，4.25-4.18(m，1H)，4.10(d，J11.4，1H)，3.72-3.65(m，1H)，3.68(s，3H)，2.60-2.55(m，被残余DMSO-d6部分掩盖，1H)，2.11-2.00(m，1H)，1.89-1.61(m，6H)，1.32-1.02(m，5H).MS(ES+)m/z477(M+H)+
步骤4：(4R)-1-[(2S)-2-环己基-2-(己-5-烯-1-基氨基)乙酰基]-4-[(3′- 乙烯基联苯-3-基)甲氧基]-L-脯氨酸甲酯109
依次将Et3N(2.0当量)、己-5-烯醛(1.0当量)(通过PCC氧化从己-5-烯-1-醇得到)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.3当量)加入0.07M(4R)-1-[(2S)-2-氨基-2-环己基乙酰基]-4-[(3′-乙烯基联苯-3-基)甲氧基]-L-脯氨酸甲酯盐酸盐108的DCE溶液。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后用DCM、饱和NaHCO3水溶液稀释和萃取。将收集的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压蒸发，得到残渣，经闪层析(SiO2，PE∶EtOAc＝7∶3)纯化，得到标题化合物109(67％)，为无色油状物。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ7.74(s，1H)，7.70-7.43(m，7H)，7.35(d，J7.6，1H)，6.86(dd，J17.7，10.9，1H)，5.97(d，J17.7，1H)，5.79-5.76(m，1H)，5.36(d，J10.9，1H)，4.99-4.87(m，2H)，4.64(s，2H)，4.43(t，J8.3，1H)，4.32(bs，1H)，4.00(d，J11.4，1H)，3.64(s，3H)，3.64-3.57(m，1H)，3.21-3.13(m，1H)，2.49-2.34(m，2H)，2.33-2.22(m，1H)，2.06-1.97(m，1H)，1.97-1.83(m，3H)，1.75-1.57(m，5H)，1.34-1.06(m，9H).MS(ES+)m/z559(M+H)+
步骤5：(9R，11S，14S，20E)-14-环己基-13-氧代-8-氧杂-12，15-二氮杂 四环[20.3.1.1 2，6 .1 9，12 ]二十八烷基-1(26)，2(28)，3，5，20，22，24-庚烯-11-甲酸 甲酯110
向0.01M(4R)-1-[(2S)-2-环己基-2-(己-5-烯-1-基氨基)乙酰基]-4-[(3′-乙烯基联苯-3-基)甲氧基]-L-脯氨酸甲酯109的DCM溶液加入TFA(1.3当量)和ZhanI(0.15当量)。在微波照射下，将反应混合物在100℃下搅拌20分钟。将溶剂减压蒸发，粗物质在后续步骤中使用，无需进一步纯化。MS(ES+)m/z531(M+H)+
步骤6：(9R，11S，14S，20E)-14-环己基-13-氧代-8-氧杂-12，15-二氮杂 四环[20.3.1.1 2，6 .1 9，12 ]二十八烷基-1(26)，2(28)，3，5，20，22，24-庚烯-11-甲酸 111
将LiOH(3.0当量)加入0.04M(9R，11S，14S，20E)-14-环己基-13-氧代-8-氧杂-12，15-二氮杂四环[20.3.1.12，6.19，12]二十八烷基-1(26)，2(28)，3，5，20，22，24-庚烯-11-甲酸甲酯110的THF∶EtOH∶H2O(2∶1∶1)溶液中，将反应混合物在40℃下搅拌2h。将溶剂减压除去，将残渣悬浮于EtOAc/H2O，加入(1N)HCl水溶液至酸性pH，将各液相分离。将收集的有机层干燥(Na2SO4)，减压蒸发，得到残渣，使用该残渣时无需进一步纯化。MS(ES+)m/z517(M+H)+
步骤7：(9R，11S，14S，20E)-14-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰 基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-13-氧代-8-氧杂-12，15-二氮杂四环 [20.3.1.1 2，6 .1 9，12 ]二十八烷基-1(26)，2(28)，3，5，20，22，24-庚烯-11-甲酰胺 146
将化合物48(1.2当量)和HATU(1.2当量)加入含DIPEA(4.0当量)的0.12M(9R，11S，14S，20E)-14-环己基-13-氧代-8-氧杂-12，15-二氮杂四环[20.3.1.12，6.19，12]二十八烷基-1(26)，2(28)，3，5，20，22，24-庚烯-11-甲酸111的DMF溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩至干，将残渣溶于DMSO，经RP-HPLC(固定相：WatersXbridge柱19×150mm，5μm；流动相；用0.1％TFA缓冲的MeCN/H2O，在14分钟内MeCN从50％至90％，运行时间18分钟)纯化。将含纯化合物的流分合并，冻干，得到化合物146(TFA盐)，为灰白色固体(4.0％，3步合计)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ10.73(s，1H)，8.83(s，1H)，8.80-8.68(m，1H)，8.58-8.42(m，1H)，7.92(s，2H)，7.68(d，J7.6，1H)，7.62(d，J7.6，1H)，7.51-7.40(m，2H)，7.29(t，J8.1，2H)，6.58(d，J15.7，1H)，6.49-6.37(m，1H)，5.68-5.54(m，1H)，5.27(d，J16.9，1H)，5.16(d，J11.6，1H)，4.74(d，J11.9，1H)，4.60(d，J11.9，1H)，4.50-4.33(m，3H)，4.19(d，J11.1，1H)，3.86(dd，J11.1，3.8，1H)，3.18-2.91(m，3H)，2.60-2.46(m，被残余DMSO-d6部分掩盖，1H)，2.43-2.24(m，2H)，2.19(q，J8.8，1H)，2.09-1.97(m，1H)，1.92-1.65(m，9H)，1.64-1.52(m，1H)，1.38-1.02(m，11H).MS(ES+)m/z729(M+H)+.
流程18
化合物138：(2R，4S，7S，14E)-7-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-23-甲氧基-6-氧代-20-苯基-3，4，6，7，8，9，10，11，12，13-十氢-2H-16，18-亚乙烯基-2，5-亚甲基吡啶并[3，4-r][1，5，8]氧杂二氮杂环十九因-4-甲酰胺
(2S)-环己基(庚-6-烯-1-基氨基)乙酸68(R 3 ＝cHex)
按照化合物19步骤1-2所述方法，将环己基甘氨酸叔丁酯盐酸盐用庚-6-烯醛处理，得到标题化合物68(76％)，为油状物。MS(ES+)m/z254(M+H)+.
3-(甲基氨基)-3-苯基丙烯酸乙酯(112)
向苯甲酰基乙酸乙酯和甲胺(2M的THF溶液，8当量)的EtOH(1M)溶液中加入乙酸(8当量)。将反应混合物加热回流并搅拌3天。将反应混合物浓缩，然后在DCM和1NHCl之间分配。将各液层分离，将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物112(20％)，使用该化合物时无需进一步纯化。
步骤1：3-[(4-溴-3-甲氧基苯基)氨基]-3-苯基丙烯酸乙酯113
向化合物112和4-溴-3-甲氧基苯胺(1当量)的DCM(0.15M)溶液中加入PPTS(1当量)。将混合物加热回流并搅拌1天。将混合物冷却，将固体通过过滤除去，用二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩，经柱层析(SiO2，PE∶EtOAc，EtOAc为1-15％)纯化，得到标题化合物113(80％)。
1HNMR(CDCl3)(ppm)10.32(brs，1H)，7.32(m，5H)，7.20(d，J8.5，1H)，6.19(dd，J8.5，2.5，1H)，6.11(d，J2.5，1H)，5.03(s，1H)，4.21(q，J7.0，2H)，3.50(s，3H)，1.32(t，J7.0，3H).
步骤2：6-溴-7-甲氧基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮114
将道氏热载体A(0.19M)加热回流(～300℃)。将产物113在道氏热载体A(2.5M)中的混合物分批加入热道氏热载体A溶液中。加入结束后，将混合物搅拌回流1h。将混合物冷却至室温，过滤，将固体用己烷洗涤，得到标题化合物114(86％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.69(s，1H)，8.19(s，1H)，7.82(m，2H)，7.59(m，3H)，7.35(s，1H)，6.33(s，1H)，3.96(s，3H).
(2S，4S)-4-{[(4-溴苯基)磺酰基]氧基}吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯 2-甲酯115
在0℃下，向(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯和DABCO(1.6当量)的甲苯(0.20M)溶液中加入对溴苯磺酰氯(3.14g，12.3mmol)的甲苯(0.41M)溶液，在室温下继续搅拌。加入EtOAc，形成白色沉淀，将反应混合物搅拌20分钟，过滤。将滤液在EtOAc和2.5％NaHCO3水溶液之间分配。将各液层分离，将有机液用5％硫酸氢钾水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将得到的油状物用己烷/乙醚研磨，通过过滤将得到的白色固体回收，得到标题化合物115(67％)，然后使用，无需进一步纯化。MS(ES+)m/z464和466(M+H)+.
步骤3：(2S，4R)-4-[(6-溴-7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基)氧基]吡咯烷 -1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯116
向化合物115和114的N-甲基吡咯烷(0.36M)溶液中加入碳酸铯(2当量)。将反应混合物加热至50℃，搅拌3h，冷却。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残渣经柱层析(SiO2，PE∶EtOAc，EtOAc为1-60％)纯化，得到标题化合物116(99％)，为浅黄色固体。MS(ES+)m/z557和559(M+H)+.
步骤4：(4R)-4-[(7-甲氧基-2-苯基-6-乙烯基喹啉-4-基)氧基]-L-脯 氨酸甲酯盐酸盐117
将三丁基乙烯基锡烷(1.15当量)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.07当量)加入化合物116的甲苯(0.09M)溶液，将反应混合物在100℃下加热。20h后，将挥发物真空除去，残渣经柱层析(SiO2，PE∶EtOAc，EtOAc为1-60％)纯化，得到浅黄色固体，将其溶于4NHCl的二噁烷(0.31M)溶液。将反应混合物搅拌1h，将得到的白色固体通过过滤回收，用EtOAc/石油醚洗涤，得到标题化合物117(99％)，为浅黄色固体。MS(ES+)m/z405(M+H)+.
步骤5：(2R，4S，7S，14E)-7-环己基-23-甲氧基-4-(甲氧基羰基)-6-氧 代-20-苯基-3，4，6，7，8，9，10，11，12，13-十氢-2H-16，18-亚乙烯基-2，5-亚甲 基吡啶并[3.4-r][1，5，8]氧杂二氮杂环十九因-8-鎓三氟乙酸盐118 (R 3 ＝cHex)
按照化合物19步骤3所述方法，将化合物117和68用TBTU和DIPEA处理，得到(4R)-1-[(2S)-2-环己基-2-(庚-6-烯-1-基氨基)乙酰基]-4-[(7-甲氧基-2-苯基-6-乙烯基喹啉-4-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯(35％)，为油状物。MS(ES+)m/z640(M+H)+。按化合物19步骤4所述方法处理该物质，得到标题化合物118(65％)，为固体。
步骤6：(2R，4S，7S，14E)-7-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基) 氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-23-甲氧基-6-氧代-20-苯基 -3，4，6，7，8，9，10，11，12，13-十氢-2H-16，18-亚乙烯基-2，5-亚甲基吡啶并 [3，4-r][1，5，8]氧杂二氮杂环十九因-4-甲酰胺138
按化合物19步骤6-7所述方法处理化合物118，得到标题化合物138(54％，TFA盐)，为白色固体。MS(ES+)m/z810(M+H)+.
化合物139：(2R，4S，7S)-7-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基) 氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-23-甲氧基-6-氧代-20-苯基 -3，4，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15-十二氢-2H-16，18-亚乙烯基-2，5-亚甲基吡 啶并[3，4-r][1，5，8]氧杂二氮杂环十九因-4-甲酰胺
按化合物19步骤5-7所述方法处理化合物118，得到标题化合物139(38％，TFA盐)，为白色固体。MS(ES+)m/z812(M+H)+.
化合物140：(2R，4S，7S，15E)-7-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺 酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-24-甲氧基-6-氧代-21-苯基 -3，4，7，8，9，10，11，12，13，14-十氢-2H，6H-17，19-亚乙烯基-2，5-亚甲基吡啶 并[3，4-s][1，5，8]氧杂二氮杂环二十因-4-甲酰胺
N-[(S)-羧基(环己基)甲基]辛-7-烯-1-铵三氟乙酸盐(68a)
按化合物19步骤1-2所述方法，将环己基甘氨酸叔丁酯盐酸盐用辛-7-烯醛处理，得到标题化合物68a(19％)，为白色固体。MS(ES+)m/z268(M+H)+.
步骤5：(2R，4S，7S，15E)-7-环己基-24-甲氧基-4-(甲氧基羰基)-6-氧 代-21-苯基-3，4，7，8，9，10，11，12，13，14-十氢-2H，6H-17，19-亚乙烯基-2，5-亚 甲基吡啶并[3，4-s][1，5，8]氧杂二氮杂环二十因-8-鎓三氟乙酸盐118a (n＝2，R 3 ＝cHex)
按化合物118所述方法，处理化合物68a和117，得到标题化合物118a(19％)，为油状物。MS(ES+)m/z626(M+H)+.
步骤6：(2R，4S，7S，15E)-7-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基) 氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-24-甲氧基-6-氧代-21-苯基 -3，4，7，8，9，10，11，12，13，14-十氢-2H，6H-17，19-亚乙烯基-2，5-亚甲基吡啶 并[3，4-s][1，5，8]氧杂二氮杂环二十因-4-甲酰胺140
按化合物138所述方法处理化合物118a，得到标题化合物140(43％，TFA盐)，为固体。MS(ES+)m/z824(M+H)+.
化合物141：(2R，4S，7S)-7-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基) 氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-24-甲氧基-6-氧代-21-苯基 -3，4，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十二氢-2H，6H-17，19-亚乙烯基-2，5-亚甲 基吡啶并[3，4-s][1，5，8]氧杂二氮杂环二十因-4-甲酰胺
按化合物19步骤5-7所述方法处理化合物118a，得到标题化合物141(47％，TFA盐)，为白色固体。MS(ES+)m/z826(M+H)+.
化合物147：(2R，4S，7S，14E)-7-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-23-甲氧基-12，12-二甲基-6-氧代-20-苯基-3，4，6，7，8，9，10，11，12，13-十氢-2H-16，18-亚乙烯基-2，5-亚甲基吡啶并[3，4-r][1，5，8]氧杂二氮杂环十九因-4-甲酰胺
(2S)-环己基[(4，4-二甲基庚-6-烯-1-基)氨基]乙酸68b
按化合物19步骤1-2所述方法，用4，4-二甲基庚-6-烯醛处理环己基甘氨酸甲酯盐酸盐，得到标题化合物68b(56％)，为固体。
1HNMR(CD3OD)(ppm)5.84(m，1H)，5.06-4.99(m，2H)，3.28(d，J4.3，1H)，2.98-2.83(m，2H)，1.99(m，2H)，1.88-1.65(m，8H)，1.36-1.16(m，7H)，1.99(s，6H).MS(ES+)m/z282(M+H)+.
步骤5：(2R，4S，7S，14E)-7-环己基-23-甲氧基-4-(甲氧基羰 基)-12，12-二甲基-6-氧代-20-苯基-3，4，6，7，8，9，10，11，12，13-十氢 -2H-16，18-亚乙烯基-2，5-亚甲基吡啶并[3，4-r][1，5，8]氧杂二氮杂环十九 因-8-鎓三氟乙酸盐118b和(2R，4S，7S，14Z)-7-环己基-23-甲氧基-4-(甲氧 基羰基)-12，12-二甲基-6-氧代-20-苯基-3，4，6，7，8，9，10，11，12，13-十氢 -2H-16，18-亚乙烯基-2，5-亚甲基吡啶并[3，4-r][1，5，8]氧杂二氮杂环十九 因-8-鎓三氟乙酸盐118c
按化合物118所述方法处理化合物117和68b，经层析纯化后，得到化合物118b(80％)和118c(2％)，为油状物。MS(ES+)m/z640(M+H)+.
步骤6：(2R，4S，7S，14E)-7-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基) 氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-23-甲氧基-12，12-二甲基-6-氧代-20-苯基 -3，4，6，7，8，9，10，11，12，13-十氢-2H-16，18-亚乙烯基-2，5-亚甲基吡啶并 [3，4-r][1，5，8]氧杂二氮杂环十九因-4-甲酰胺147
按化合物138步骤6所述方法处理化合物118b，得到标题化合物147(41％，TFA盐)，为固体。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)10.78(brs，1H)，8.93-8.68(brm，2H)，8.66(s，1H)，8.30-8.20(m，2H)，8.11(s，1H)，7.67-7.54(m，5H)，7.47(s，1H)，6.76(d，J15.7，1H)，6.33-6.23(m，1H)，5.76(brs，1H)，5.56(dt，J17.1，9.5，1H)，5.18(d，J17.1，1H)，5.09(d，J11.9，1H)，4.63(d，J11.9，1H)，4.50-4.40(m，2H)，4.00(s，3H)，4.01-3.90(m，1H)，3.23-3.12(m，1H)，2.90(m，1H)，2.81-2.68(m，2H)，2.26-2.06(m，4H)，2.00-1.66(m，8H)，1.32-0.95(m，12H)，0.93(s，3H)，0.91(s，3H).MS(ES+)m/z838(M+H)+.
化合物148：(2R，4S，7S)-7-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-23-甲氧基-12，12-二甲基-6-氧代-20-苯基-3，4，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15-十二氢-2H-16，18-亚乙烯基-2，5-亚甲基吡啶并[3，4-r][1，5，8]氧杂二氮杂环十九因-4-甲酰胺
按化合物19步骤5-7所述方法处理化合物118c，得到标题化合物148(37％，TFA盐)，为白色固体。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)10.83(brs，1H)，8.79(s，1H)，8.65-8.55(brs，1H)，8.51-8.41(brs，1H)，8.28-8.20(m，2H)，7.83(s，1H)，7.67-7.54(m，5H)，7.47(s，1H)，5.85(brs，1H)，5.58(dt，J16.7，9.5，1H)，5.22(d，J16.7，1H)，5.12(d，J11.6，1H)，4.63(dd，J9.2，8.2，1H)，4.41(d，J12.1，1H)，4.38-4.31(brm，1H)，3.98(s，3H)，4.01-3.89(m，1H)，2.97-2.84(m，3H)，2.80-2.73(m，1H)，2.68-2.57(m，2H)，2.35-2.25(m，1H)，2.14(q，J8.7，1H)，2.01-1.90(m，1H)，1.81-0.99(m，22H)，0.85(s，3H)，0.77(s，3H).MS(ES+)m/z840(M+H)+.
化合物149：(2R，4S，7S，14Z)-7-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-23-甲氧基-12，12-二甲基-6-氧代-20-苯基-3，4，6，7，8，9，10，11，12，13-十氢-2H-16，18-亚乙烯基-2，5-亚甲基吡啶并[3，4-r][1，5，8]氧杂二氮杂环十九因-4-甲酰胺
按化合物19步骤6-7所述方法处理化合物118c，得到标题化合物149(24％，TFA盐)，为白色固体。MS(ES+)m/z838(M+H)+.
流程19
化合物143：(2R，4S，7S，14Z)-7-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-23-甲氧基-6-氧代-3，4，6，7，8，9，10，11，12，13-十氢-2H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-亚甲基吡啶并[3，2-r][1，5，8]氧杂二氮杂环十九因-4-甲酰胺
(2E)-3-(4-溴-3-甲氧基苯基)丙烯酸119
向1-溴-4-碘-2-甲氧基苯(L.A.Hasvoldetal.，美国专利2004/0254159)的MeCN(1.1M)溶液中加入丙烯酸(1.24当量)、TEA(2.5当量)和乙酸钯(0.03当量)。将反应混合物加热至90℃，保持40分钟，冷却至室温，倾入1NHCl中。搅拌30分钟后，将固体过滤，在EtOH(2.3M)中加热回流，使冷却至室温，搅拌过夜。将固体过滤，用1∶1的EtOH∶己烷洗涤，得到需要的产物119。LRMSESI+(M+H)+257.0.
步骤1：7-溴-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮120
使化合物119与苯共沸蒸馏，使其悬浮于苯(0.5M)和TEA(1.4当量)，加入叠氮磷酸二苯酯(1当量)，将反应混合物在室温下搅拌1h。使混合物通过硅胶垫过滤，用甲苯洗脱，将挥发物蒸发，使残渣再悬浮于二苯基甲烷(0.5M)，将混合物加热回流3h(容器内部温度250℃)。将反应混合物冷却至室温，搅拌过夜，过滤，将固体用己烷洗涤，得到棕褐色固体(60％)。LRMSESI+(M+H)+254.1.
步骤2：7-溴-1-氯-6-甲氧基异喹啉121
将化合物120在磷酰氯(0.6M)中的混合物加热回流2h，冷却至室温，将挥发物蒸发，使残渣在3NNaOH和DCM之间分配。将有机相干燥(Na2SO4)，将溶剂蒸发，将固体用Et2O研磨，过滤，得到固体(74％)。LRMSESI+(M+H)+274.0.
步骤3：(4R)-4-[(7-溴-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基]-1-(叔丁氧基羰 基)-L-脯氨酸122
在室温下，向反式4-羟基L-BOC-脯氨酸的DMSO(0.23M)溶液中加入叔丁醇钾(3当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，冷却至15℃，加入化合物121(1当量)的DMSO(0.9M)溶液，使反应混合物升温至室温，搅拌30分钟。将反应混合物用冰冷却的10％柠檬酸溶液猝灭，用EtOAc萃取。将有机层用柠檬酸水溶液、水和盐水洗涤，将水相用EtOAc反萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，将溶剂蒸发。LRMSESI+(M+H-tBu)+411.2.
步骤4：(2S，4R)-2-(甲氧基羰基)-4-[(6-甲氧基-7-乙烯基异喹啉-1- 基)氧基]氯化吡咯烷鎓123
向化合物122的MeOH(0.1M)溶液中加入TMS-重氮甲烷(4.2当量)，将混合物在室温下搅拌20分钟。将挥发物蒸发，粗产物经层析纯化，得到(2S，4R)-4-[(7-溴-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基]吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯，为浅橙色泡沫状物(79％)。向前述化合物的甲苯(0.1M)溶液中加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.1当量)和乙烯基三-N-丁基锡(1当量)，将混合物在100℃下加热20h。将挥发物蒸发，残渣层析纯化，得到(2S，4R)-4-[(6-甲氧基-7-乙烯基异喹啉-1-基)氧基]吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯，为浅黄色泡沫状物(45％)，将其在室温下用HCl4N的二噁烷(26当量)溶液处理。30分钟后，将挥发物蒸发，得到标题化合物123，定量收率。MS(ES+)m/z329(M+H)+.
步骤5：(2R，4S，7S，14E)-7-环己基-23-甲氧基-4-(甲氧基羰基)-6-氧 代-3，4，6，7，8，9，10，11，12，13-十氢-2H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-亚甲基吡 啶并[3，2-r][1，5，8]氧杂二氮杂环十九因-8-鎓三氟乙酸盐124a(11％收 率)和(2R，4S，7S，14Z)-7-环己基-23-甲氧基-4-(甲氧基羰基)-6-氧代 -3，4，6，7，8，9，10，11，12，13-十氢-2H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-亚甲基吡啶 并[3，2-r][1，5，8]氧杂二氮杂环十九因-8-鎓三氟乙酸盐124b
按化合物19步骤3所述方法，将化合物123和68(R3＝cHex)用TBTU和DIPEA处理，得到(4R)-1-[(2S)-2-环己基-2-(庚-6-烯-1-基氨基)乙酰基]-4-[(6-甲氧基-7-乙烯基异喹啉-1-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯(57％)，为油状物。按化合物19步骤4所述方法处理该物质，经制备RP-HPLC(固定相：WatersXBridgeC18柱，19×100mm，流动相：用0.1％TFA缓冲的MeCN/水)纯化后，得到两种标题化合物：124a(第一洗脱组分，59％收率)和124b(第二洗脱组分，11％收率)。MS(ES+)m/z536(M+H)+.
步骤6：(2R4S，7S，14Z)-7-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基) 氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-23-甲氧基-6-氧代 -3，4，6，7，8，9，10，11，12，13-十氢-2H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-亚甲基吡啶 并[3，2-r][1，5，8]氧杂二氮杂环十九因-4-甲酰胺143
按化合物138步骤6所述方法处理化合物124b，得到标题化合物143(23％，TFA盐)，为固体。MS(ES+)m/z734(M+H)+.
化合物144：(2R，4S，7S，14E)-7-环己基-N-((1R，2S)-l-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-23-甲氧基-6-氧代-3，4，6，7，8，9，10，11，12，13-十氢-2H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-亚甲基吡啶并[3，2-r][1，5，8]氧杂二氮杂环十九因-4-甲酰胺
按化合物138步骤6方法处理((2R，4S，7S，14E)-7-环己基-23-甲氧基-4-(甲氧基羰基)-6-氧代-3，4，6，7，8，9，10，11，12，13-十氢-2H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-亚甲基吡啶并[3，2-r][1，5，8]氧杂二氮杂环十九因-8-鎓三氟乙酸盐，得到标题化合物144(25％，TFA盐)，为固体。MS(ES+)m/z734(M+H)+.
化合物145：(2R，4S，7S)-7-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-23-甲氧基-6-氧代-3，4，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15-十二氢-2H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-亚甲基吡啶并[3，2-r][1，5，8]氧杂二氮杂环十九因-4-甲酰胺
按化合物19步骤5-7所述方法处理化合物124a，得到标题化合物145(25％，TFA盐)，为白色固体。MS(ES+)m/z736(M+H)+.
化合物150：(2R，4S，7S，14E)-7-环己基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-23-甲氧基-12，12-二甲基-6-氧代-3，4，6，7，8，9，10，11，12，13-十氢-2H-16，18-(联二亚甲基)-2，5-亚甲基吡啶并[3，2-r][1，5，8]氧杂二氮杂环十九因-4-甲酰胺
按化合物143步骤5-6所述方法，将(2S，4R)-2-(甲氧基羰基)-4-[(6-甲氧基-7-乙烯基异喹啉-1-基)氧基]氯化吡咯烷鎓用化合物68b处理，得到标题化合物150(14％，TFA盐)，为白色固体。MS(ES+)m/z762(M+H)+.
化合物134：(3S，3aR，6S，8R)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-3-甲基-4，10-二氧代-2，3，3a，4，7，8，12，17，18，19，20，21，22，23-十四氢-1H，6H-5，8：11，13-二甲桥吡咯并[2，1-j][4，2，8，11]苯并氧杂三氮杂环二十因-6-甲酰胺
(3S)-1-庚-6-烯-1-基-3-甲基-L-脯氨酸125
按上述化合物19步骤1-2方法，将(3S)-3-甲基-L-脯氨酸甲酯用庚-6-烯醛处理，得到标题化合物125(80％)，为油状物。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ5.78(m，1H)，5.03-4.92(m，2H)，3.58-3.48(m，2H)，3.19-3.01(m，2H)，3.07-2.95(m，1H)，2.34-2.22(m，1H)，2.12-2.00(m，3H)，1.69-1.55(m，3H)，1.41-1.22(m，4H)，1.18(d，J8.8，3H).
(3S，3aS.6S，8R)-6-{[((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 烯基环丙基)氨基]羰基}-3-甲基-4，10-二氧代 -2，3，3a，4，7，8，12，17，18，19，20，21，22，23-十四氢-1H，6H-5，8：11，13-二甲桥吡 咯并[2，1-j][4，2，8，11]苯并氧杂三氮杂环二十因-24-鎓三氟乙酸盐
按化合物19，步骤3-7所述方法，将化合物125用(2S，4R)-2-(甲氧基羰基)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}氯化吡咯烷鎓处理，得到标题化合物134(24％，TFA盐)，为固体。MS(ES+)m/z696(M+H)+.
表1列出本发明的具体化合物，包括实验部分中所述化合物。表中提供各化合物的结构、名称和通过质谱(ES-MS)测定的其分子离子+1(M+1)质量。制备化合物所用的合成流程见最后一列所示。
表1

Claims (26)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
m为1、2、3或4；
n为0、1或2；
R1为CO2R6、CONR6SO2R6或CONR6SO2N(R6)2；
R2为H、C1-6烷基、C2-6烯基或C3-8环烷基，其中所述烷基、烯基或环烷基任选被1-3个卤基取代；
R3为C1-6烷基、(CH2)0-3C3-8环烷基、(CH2)0-3芳基或(CH2)0-3Het，所述基团任选被以下基团取代：卤基、OR6、SR6、N(R6)2、C1-6烷基、NO2、CN、CF3、NR6SO2R6、SO2N(R6)2、NHCO2R6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R6、C(O)R6或CON(R6)2；
R4为氢、卤基、任选被以下基团取代的羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)0-3C3-8环烷基、(CH2)0-3芳基或C1-6烷氧基：卤基、OR6、SR6、N(R6)2、C1-6烷基、NO2、CN、CF3NR6SO2R6、SO2N(R6)2、NHCO2R6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R6、C(O)R6或CON(R6)2；
R5为氢、卤基、任选被以下基团取代的羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、NO2、C3-8环烷基、N(R6)2、芳基或杂芳基：1-8个卤基、C1-4烷基或N(R6)2；
各R6独立为氢、C1-6烷基或C3-8环烷基；
Ra为氢或C1-4烷基；
或Ra和R3连接形成含1、2或3个N原子的5元-7元杂环，所述杂环任选被C1-4烷基取代；
各W独立为卤基、OR6、C1-6烷基、CN、NO2、CF3、OCF3、OCHF2、CO2R6、CON(R6)2、COR6、NR6C(O)R6、芳基或杂芳基；
Z为键、-CH2-或C＝O；
M为C2-12亚烷基或C2-12亚烯基，所述基团任选被以下基团取代：卤基、C1-6烷基、(CH2)0-3C3-8环烷基或(CH2)0-3芳基，且任选含O、NR6、S、SO或SO2；和
B环为
且
A环为吡啶基、吡咯烷基或嘧啶基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(Io)的化合物：
其中：
m为1、2、3或4；
n为0、1或2；
R1为CO2R6、CONR6SO2R6或CONR6SO2N(R6)2；
R2为H、C1-6烷基、C2-6烯基或C3-8环烷基，其中所述烷基、烯基或环烷基任选被1-3个卤基取代；
R3为C1-6烷基、(CH2)0-3C3-8环烷基、(CH2)0-3芳基或(CH2)0-3Het，所述基团任选被以下基团取代：卤基、OR6、SR6、N(R6)2、C1-6烷基、NO2、CN、CF3、NR6SO2R6、SO2N(R6)2、NHCO2R6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R6、C(O)R6或CON(R6)2；
R4为氢、任选被以下基团取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)0-3C3-8环烷基、(CH2)0-3芳基或C1-6烷氧基：卤基、OR6、SR6、N(R6)2、C1-6烷基、NO2、CN、CF3NR6SO2R6、SO2N(R6)2、NHCO2R6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R6、C(O)R6或CON(R6)2；
R5为氢、卤基、任选被以下基团取代的羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、NO2、C3-8环烷基、N(R6)2、芳基或杂芳基：1-8个卤基、C1-4烷基或N(R6)2；
各R6独立为氢、C1-6烷基或C3-8环烷基；
Ra为氢或C1-4烷基；
或Ra和R3连接形成含1、2或3个N原子的5元-7元杂环，所述杂环任选被C1-4烷基取代；
各W独立为卤基、OR6、C1-6烷基、CN、NO2、CF3、OCF3、OCHF2、CO2R6、CON(R6)2、COR6、NR6C(O)R6、芳基或杂芳基；
Z为键或C＝O；
M为C2-12亚烷基或C2-12亚烯基，所述基团任选被以下基团取代：卤基、C1-6烷基、(CH2)0-3C3-8环烷基或(CH2)0-3芳基，且任选含O、NR6、S、SO或SO2；且
A环为吡啶基、吡咯烷基或嘧啶基。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中m为1或2。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中n为0或1。
5.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1为CO2R6、CONR6SO2R6或CONR6SO2N(R6)2，其中R6定义同权利要求1。
6.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2为C1-6烷基或C2-6烯基。
7.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R3为C1-6烷基或(CH2)0-3C3-8环烷基，所述基团任选被以下基团取代：卤基、OR6或C1-6烷基，其中R6定义同权利要求1。
8.权利要求1-3中任一项的化合物，其中Ra为氢或C1-2烷基。
9.权利要求1-3中任一项的化合物，其中Ra和R3连接形成含1或2个N原子的5元或6元杂环，所述杂环任选被C1-4烷基取代。
10.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R4为氢、任选被以下基团取代的C1-6烷基、(CH2)0-3C3-8环烷基、(CH2)0-3苯基或C1-6烷氧基：卤基、OR6、SR6、N(R6)2、C1-6烷基、NO2或CN，其中R6定义同权利要求1。
11.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R5为氢、卤基、任选被N(R6)2取代的羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、芳基或杂芳基，其中R6定义同权利要求1。
12.权利要求1-3中任一项的化合物，其中各W独立为卤基、OR6、C1-6烷基、CF3、CO2R6、CON(R6)2、COR6或NR6C(O)R6，其中R6定义同权利要求1。
13.权利要求1-3中任一项的化合物，其中M为任选被以下基团取代的C2-8亚烷基或C2-8亚烯基：卤基、C1-4烷基或C3-6环烷基，且任选含O。
14.权利要求2-3中任一项的化合物，其中A环为吡啶基或吡咯烷基。
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(Ia)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4和M定义同权利要求1。
16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(Ib)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4和M定义同权利要求1。
17.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(Ic)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4和M定义同权利要求1。
18.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(Id)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、M和W定义同权利要求1。
19.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
1)(5R,7S,10S,12R或S)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-10-异丙基-3,9-二氧代-12-(三氟甲基)-6,7,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18-十二氢-1H,5H-2,22:5,8-二甲桥-4,2,8,11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酰胺，
2)(2R,4S,7S,9R或S)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-7-异丙基-6-氧代-9-(三氟甲基)-3,4,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十二氢-2H-16,18-(联二亚甲基)-2,5-亚甲基吡啶并[3,2-r][1,5,8]氧杂二氮杂环十九因-4-甲酰胺，
3)(5R,7S,10R,17E)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-3,9-二氧代-10-(三氟甲基)-6,7,9,10,11,12,13,14,15,16-十氢-1H,5H-2,22:5,8-二甲桥-4,2,8,11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酰胺，
4)(5R,7S,10S,12R或S)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-10-异丙基-3,9-二氧代-12-(三氟甲基)-6,7,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18-十二氢-1H,5H-2,22:5,8-二甲桥-4,2,8,11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酰胺，
5)(5R,7S,10S,12R或S)-10-环己基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-3,9-二氧代-12-(三氟甲基)-6,7,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18-十二氢-1H,5H-2,22:5,8-二甲桥-4,2,8,11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酰胺，
6)(5R,7S,10S,12R或S)-10-环己基-N-((1R,2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)-3,9-二氧代-12-(三氟甲基)-6,7,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18-十二氢-1H,5H-2,22:5,8-二甲桥-4,2,8,11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酰胺，
7)(5R,7S,10S,12R或S)-10-环己基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-3,9-二氧代-12-(三氟甲基)-1,6,7,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-5H-2,21:5,8-二甲桥-4,2,8,11-苯并氧杂三氮杂环十九因-7-甲酰胺，
8)(2R,4S,7R,14E)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-6-氧代-7-(三氟甲基)-3,4,6,7,8,9,10,11,12,13-十氢-2H-16,18-(联二亚甲基)-2,5-亚甲基吡啶并[3,2-r][1,5,8]氧杂二氮杂环十九因-4-甲酰胺，
9)(2R,4S,7R)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-6-氧代-7-(三氟甲基)-3,4,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十二氢-2H-16,18-亚乙烯基-2,5-亚甲基吡啶并[3,2-r][1,5,8]氧杂二氮杂环十九因-4-甲酰胺，
10)(5R,7S,10S,12R或S)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-10-异丙基-12-甲基-3,9-二氧代-6,7,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18-十二氢-1H,5H-2,22:5,8-二甲桥-4,2,8,11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酰胺，
11)(5R,7S,10S,12R或S)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-10-异丙基-12-甲基-3,9-二氧代-6,7,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18-十二氢-1H,5H-2,22:5,8-二甲桥-4,2,8,11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酰胺，
12)(5R,7S,10S,17E)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-10-甲基-3,9-二氧代-6,7,9,10,11,12,13,14,15,16-十氢-1H,5H-2,22:5,8-二甲桥-4,2,8,11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酰胺，
13)(5R,7S,10S,17E)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-13,13-二氟-10-异丙基-3,9-二氧代-6,7,9,10,11,12,13,14,15,16-十氢-1H,5H-2,22:5,8-二甲桥-4,2,8,11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酰胺，
14)(5R,7S,10S)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-13,13-二氟-10-异丙基-3,9-二氧代-6,7,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18-十二氢-1H,5H-2,22:5,8-二甲桥-4,2,8,11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酰胺，
15)(5R,7S,10S,12R或S,17E)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-10-异丙基-12-甲基-3,9-二氧代-6,7,9,10,11,12,13,14,15,16-十氢-1H,5H-2,22:5,8-二甲桥-4,2,8,11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酰胺，
16)(5R,7S,10S,12R或S)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-10-异丙基-3,9-二氧代-12-(五氟乙基)-6,7,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18-十二氢-1H,5H-2,22:5,8-二甲桥-4,2,8,11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酰胺，
17)(5R,7S,10S,12R或S)-N-((1R,2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)-10-异丙基-12-甲基-3,9-二氧代-6,7,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18-十二氢-1H,5H-2,22:5,8-二甲桥-4,2,8,11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酰胺，
18)(5R,7S,10S)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-10-甲基-3,9-二氧代-6,7,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18-十二氢-1H,5H-2,22:5,8-二甲桥-4,2,8,11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酰胺，
19)(5R,7S,10S)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-10-异丙基-3,9-二氧代-6,7,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18-十二氢-1H,5H-2,22:5,8-二甲桥-4,2,8,11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酰胺，
20)(5R,7S,10S,17E)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-10-异丙基-3,9-二氧代-6,7,9,10,11,12,13,14,15,16-十氢-1H,5H-2,22:5,8-二甲桥-4,2,8,11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酰胺，
21)(5R,7S,10S,12R或S)-10-环己基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-12-甲基-3,9-二氧代-6,7,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18-十二氢-1H,5H-2,22:5,8-二甲桥-4,2,8,11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酰胺，
22)(2R,4S,7S,9R或S)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-7-异丙基-9-甲基-6-氧代-3,4,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十二氢-2H-16,18-亚乙烯基-2,5-亚甲基吡啶并[3,2-r][1,5,8]氧杂二氮杂环十九因-4-甲酰胺，
23)(2R,4S,7S,9S或R)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-7-异丙基-9-甲基-6-氧代-3,4,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十二氢-2H-16,18-亚乙烯基-2,5-亚甲基吡啶并[3,2-r][1,5,8]氧杂二氮杂环十九因-4-甲酰胺，
24)(5R,7S,10S,12R或S,7E)-10-环己基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-12-甲基-3,9-二氧代-6,7,9,10,11,12,13,14,15,16-十氢-1H,5H-2,22:5,8-二甲桥-4,2,8,11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酰胺，
25)(5R,7S,10S,12R或S)-10-环己基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-12-甲基-3,9-二氧代-6,7,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18-十二氢-1H,5H-2,22:5,8-二甲桥-4,2,8,11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酰胺，
26)(5R,7S,10S,12R或S)-10-环己基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-11,12-二甲基-3,9-二氧代-6,7,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18-十二氢-1H,5H-2,22:5,8-二甲桥-4,2,8,11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酰胺，
27)(5R,7S,10S,12R或S,17E)-10-环戊基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-12-甲基-3,9-二氧代-6,7,9,10,11,12,13,14,15,16-十氢-1H,5H-2,22:5,8-二甲桥-4,2,8,11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酰胺，
28)(5R,7S,10S,12R或S,17E)-10-环戊基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-12-甲基-3,9-二氧代-6,7,9,10,11,12,13,14,15,16-十氢-1H,5H-2,22:5,8-二甲桥-4,2,8,11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酰胺，
29)(5R,7S,10S,12R或S)-10-环戊基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-12-甲基-3,9-二氧代-6,7,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18-十二氢-1H,5H-2,22:5,8-二甲桥-4,2,8,11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酰胺，
30)(1R,2S)-1-({[(5R,7S,10S,12R或S,17E)-10-环己基-12-甲基-3,9-二氧代-6,7,9,10,11,12,13,14,15,16-十氢-1H,5H-2,22:5,8-二甲桥-4,2,8,11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-基]羰基}氨基)-2-乙烯基环丙烷甲酸，
31)(5R,7S,10S,12R或S)-N-((1R,2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)-12-甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-3,9-二氧代-6,7,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18-十二氢-1H,5H-2,22:5,8-二甲桥-4,2,8,11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酰胺，
32)(2R,4S,7S,14E)-7-环戊基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-6-氧代-3,4,6,7,8,9,10,11,12,13-十氢-2H-16,18-亚乙烯基-2,5-亚甲基吡啶并[3,2-r][1,5,8]氧杂二氮杂环十九因-4-甲酰胺，
33)(2R,4S,7S)-7-环戊基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-6-氧代-3,4,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十二氢-2H-16,18-亚乙烯基-2,5-亚甲基吡啶并[3,2-r][1,5,8]氧杂二氮杂环十九因-4-甲酰胺，
34)(3S,3aR,6S,8R)-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-3-甲基-4,10-二氧代-2,3,3a,4,7,8,12,17,18,19,20,21,22,23-十四氢-1H,6H-5,8:11,13-二甲桥吡咯并[2,1-j][4,2,8,11]苯并氧杂三氮杂环二十因-6-甲酰胺，
35)(5R,7S,10S)-10-环戊基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-11-甲基-3,9-二氧代-6,7,10,11,12,13,15,16,17,18-十氢-1H,5H,9H-2,22:5,8-二甲桥-4,14,2,8,11-苯并二氧杂三氮杂环二十因-7-甲酰胺，
36)(5R,7S,10S)-10-环戊基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-13,13-二甲基-3,9-二氧代-6,7,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18-十二氢-1H,5H-2,22:5,8-二甲桥-4,2,8,11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酰胺，
37)(5R,7S,10S)-10-环戊基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-11,13,13-三甲基-3,9-二氧代-6,7,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18-十二氢-1H,5H-2,22:5,8-二甲桥-4,2,8,11-苯并氧杂三氮杂环二十因-7-甲酰胺,
38)(2R,4S,7S,14E)-7-环己基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-23-甲氧基-6-氧代-20-苯基-3,4,6,7,8,9,10,11,12,13-十氢-2H-16,18-亚乙烯基-2,5-亚甲基吡啶并[3,4-r][1,5,8]氧杂二氮杂环十九因-4-甲酰胺，
39)(2R,4S,7S)-7-环己基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-23-甲氧基-6-氧代-20-苯基-3,4,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十二氢-2H-16,18-亚乙烯基-2,5-亚甲基吡啶并[3,4-r][1,5,8]氧杂二氮杂环十九因-4-甲酰胺，
40)(2R,4S,7S,15E)-7-环己基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-24-甲氧基-6-氧代-21-苯基-3,4,7,8,9,10,11,12,13,14-十氢-2H,6H-17,19-亚乙烯基-2,5-亚甲基吡啶并[3,4-s][1,5,8]氧杂二氮杂环二十因-4-甲酰胺，
41)(2R,4S,7S)-7-环己基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-24-甲氧基-6-氧代-21-苯基-3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢-2H,6H-17,19-亚乙烯基-2,5-亚甲基吡啶并[3,4-s][1,5,8]氧杂二氮杂环二十因-4-甲酰胺，
42)(9R,11S,14S)-14-叔丁基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-13-氧代-8-氧杂-12,15-二氮杂四环[20.3.1.12,6.19,12]二十八烷基-1(26),2(28),3,5,22,24-己烯-11-甲酰胺,
43)(2R,4S,7S,14Z)-7-环己基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-23-甲氧基-6-氧代-3,4,6,7,8,9,10,11,12,13-十氢-2H-16,18-(联二亚甲基)-2,5-亚甲基吡啶并[3,2-r][1,5,8]氧杂二氮杂环十九因-4-甲酰胺，
44)(2R,4S,7S,14E)-7-环己基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-23-甲氧基-6-氧代-3,4,6,7,8,9,10,11,12,13-十氢-2H-16,18-(联二亚甲基)-2,5-亚甲基吡啶并[3,2-r][1,5,8]氧杂二氮杂环十九因-4-甲酰胺，
45)(2R,4S,7S)-7-环己基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-23-甲氧基-6-氧代-3,4,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十二氢-2H-16,18-(联二亚甲基)-2,5-亚甲基吡啶并[3,2-r][1,5,8]氧杂二氮杂环十九因-4-甲酰胺，
46)(9R,11S,14S,20E)-14-环己基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-13-氧代-8-氧杂-12,15-二氮杂四环[20.3.1.12,6.19,12]二十八烷基-1(26),2(28),3,5,20,22,24-庚烯-11-甲酰胺，
47)(2R,4S,7S,14E)-7-环己基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-23-甲氧基-12,12-二甲基-6-氧代-20-苯基-3,4,6,7,8,9,10,11,12,13-十氢-2H-16,18-亚乙烯基-2,5-亚甲基吡啶并[3,4-r][1,5,8]氧杂二氮杂环十九因-4-甲酰胺，
48)(2R,4S,7S)-7-环己基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-23-甲氧基-12,12-二甲基-6-氧代-20-苯基-3,4,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十二氢-2H-16,18-亚乙烯基-2,5-亚甲基吡啶并[3,4-r][1,5,8]氧杂二氮杂环十九因-4-甲酰胺，
49)(2R,4S,7S,14Z)-7-环己基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-23-甲氧基-12,12-二甲基-6-氧代-20-苯基-3,4,6,7,8,9,10,11,12,13-十氢-2H-16,18-亚乙烯基-2,5-亚甲基吡啶并[3,4-r][1,5,8]氧杂二氮杂环十九因-4-甲酰胺，
50)(2R,4S,7S,14E)-7-环己基-N-((1R,2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-23-甲氧基-12,12-二甲基-6-氧代-3,4,6,7,8,9,10,11,12,13-十氢-2H-16,18-(联二亚甲基)-2,5-亚甲基吡啶并[3,2-r][1,5,8]氧杂二氮杂环十九因-4-甲酰胺，
或其药学上可接受的盐。
20.权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物用于治疗。
21.权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物用于制备治疗或预防人或动物丙型肝炎病毒感染的药物。
22.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，和组合应用的药学上可接受的载体。
23.权利要求22的药用组合物，所述组合物还含有一种或多种治疗病毒感染的其它药物或免疫调节剂。
24.权利要求23的药用组合物，其中所述治疗病毒感染的药物为抗病毒药物。
25.权利要求23的药用组合物，其中所述免疫调节剂为α-、β-或γ-干扰素。
26.权利要求22-25中任一项的药用组合物，或权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制丙型肝炎病毒蛋白酶和/或治疗或预防丙型肝炎病毒所致疾病的药物中的应用。
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Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
WO2006119061A2 (en) 2005-05-02 2006-11-09 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
CA2615896C (en) 2005-08-01 2012-11-13 Merck & Co., Inc. Macrocyclic peptides as hcv ns3 protease inhibitors
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
CA2667165A1 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
JP5345541B2 (ja) 2006-10-24 2013-11-20 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
US8309540B2 (en) 2006-10-24 2012-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
AU2007318164B2 (en) 2006-10-27 2013-02-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
MY164469A (en) 2006-10-27 2017-12-15 Msd Italia Srl Hcv ns3 protease inhibitors
GB0625349D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
JP2010513450A (ja) 2006-12-20 2010-04-30 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー 抗ウイルス性インドール
GB0625345D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
AU2008277442A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis C infections
CA2699891C (en) 2007-07-19 2013-10-22 Nigel Liverton Macrocyclic compounds as antiviral agents
CL2008003384A1 (es) * 2007-11-14 2009-12-11 Enanta Pharm Inc Compuestos derivados de quinoxalina macrocíclica, inhibidores de serina proteasa; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de la hepatitis c.
US8722714B2 (en) * 2008-01-16 2014-05-13 The Honk Kong University of Science and Technology Oxazolidine derivatives as NMDA antagonists
WO2009108507A1 (en) * 2008-02-25 2009-09-03 Merck & Co., Inc. Therapeutic compounds
MX2010010276A (es) * 2008-03-20 2011-03-25 Enanta Pharm Inc Compuestos macrociclicos fluorinados como inhibidores del virus de hepatitis c.
JP2011518882A (ja) 2008-04-28 2011-06-30 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
EP2540350B1 (en) 2008-07-22 2014-05-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Combinations of a macrocyclic quinoxaline compound which is an hcv ns3 protease inhibitor with other hcv agents
US8207341B2 (en) 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
US8563505B2 (en) * 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP2012523419A (ja) 2009-04-08 2012-10-04 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド 大環状セリンプロテアーゼ阻害剤
MX2011012155A (es) 2009-05-13 2012-02-28 Enanta Pharm Inc Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c.
EP2459582B1 (en) 2009-07-30 2015-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
US9284307B2 (en) 2009-08-05 2016-03-15 Idenix Pharmaceuticals Llc Macrocyclic serine protease inhibitors
US8748374B2 (en) 2010-06-07 2014-06-10 Abbvie, Inc. Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
BR112013006693B1 (pt) 2010-09-21 2022-07-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc Compostos inibidores da serino protease hcv derivada de prolina macrocíclica
AU2011344075A1 (en) 2010-12-14 2013-05-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Process and intermediates for preparing macrolactams
EP2658859A4 (en) 2010-12-30 2014-07-30 Enanta Pharm Inc MACROCYCLIC HEPATITIS C SERIN PROTEASE INHIBITORS
SG191759A1 (en) 2010-12-30 2013-08-30 Enanta Pharm Inc Phenanthridine macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
TW201309690A (zh) 2011-02-10 2013-03-01 Idenix Pharmaceuticals Inc 巨環絲胺酸蛋白酶抑制劑，其醫藥組合物及其於治療ｈｃｖ感染之用途
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2012171332A1 (zh) * 2011-06-16 2012-12-20 爱博新药研发(上海)有限公司 抑制丙型肝炎病毒的大环状杂环化合物及其制备和应用
MX2014001945A (es) 2011-08-19 2014-03-27 Merck Sharp & Dohme Procedimiento e intermedios para la preparacion de macrolactamas.
CN102617705B (zh) * 2012-02-16 2014-12-31 上海纬诺医药科技有限公司 抑制丙肝病毒复制的大环类化合物
UA119315C2 (uk) 2012-07-03 2019-06-10 Гіліад Фармассет Елелсі Інгібітори вірусу гепатиту с
SG11201502802PA (en) 2012-10-19 2015-05-28 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
EP2914613B1 (en) 2012-11-02 2017-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014071007A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9409943B2 (en) 2012-11-05 2016-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2964664B1 (en) 2013-03-07 2017-01-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
CN105073758B (zh) 2013-03-15 2017-08-11 吉利德科学公司 丙型肝炎病毒抑制剂
EP3057926A4 (en) 2013-10-18 2017-07-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods and intermediates for preparing macrolactams
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006119061A2 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
WO2007015787A1 (en) * 2005-07-20 2007-02-08 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
WO2007016441A1 (en) * 2005-08-01 2007-02-08 Merck & Co., Inc. Macrocyclic peptides as hcv ns3 protease inhibitors

Family Cites Families (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2337262A (en) * 1941-05-28 1943-12-21 Shell Dev Process for completely regenerating contaminated solutizer solutions
US3480613A (en) 1967-07-03 1969-11-25 Merck & Co Inc 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof
US6128582A (en) 1996-04-30 2000-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Molecules comprising an IMPDH-like binding pocket and encoded data storage medium capable of graphically displaying them
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
GB9707659D0 (en) 1997-04-16 1997-06-04 Peptide Therapeutics Ltd Hepatitis C NS3 Protease inhibitors
PT1003775E (pt) 1997-08-11 2005-07-29 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inibidores da hepatite c
PT1012180E (pt) 1997-08-11 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Analogos de peptidos inibidores da hepatite c
IT1299134B1 (it) 1998-02-02 2000-02-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Procedimento per la produzione di peptidi con proprieta' inibitrici della proteasi ns3 del virus hcv, peptidi cosi' ottenibili e peptidi
DE69933860T2 (de) 1998-02-25 2007-05-31 Emory University 2'-fluoronukleoside
GB9806815D0 (en) 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
DK1066247T3 (da) 1998-03-31 2007-04-02 Vertex Pharma Inhibitorer af serinproteaser, især hepatitis C virus NS3 protease
GB9812523D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Angeletti P Ist Richerche Bio Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
DE69908376T2 (de) 1998-08-10 2004-04-01 The Hokkaido Electric Power Co., Inc., Sapporo Verfahren zur herstellung normaler glykopeptide
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
JP2002528499A (ja) 1998-10-29 2002-09-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｉｍｐｄｈ酵素のインヒビターであるアミノ核誘導化合物
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
US6395763B1 (en) 1999-06-25 2002-05-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of carbamate inhibitors of IMPDH
HUP0202263A3 (en) 1999-12-27 2003-02-28 Japan Tobacco Inc Benzimidazole, indole and imidazo-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6455508B1 (en) 2000-02-15 2002-09-24 Kanda S. Ramasamy Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
CZ20022825A3 (cs) 2000-02-18 2003-05-14 Shire Biochem Inc. Analoga nukleosidů pro použití při léčení nebo prevenci infekcí způsobených flavivirem
US6727267B2 (en) 2000-04-05 2004-04-27 Tularik Inc. NS5B HVC polymerase inhibitors
MXPA02009920A (es) 2000-04-05 2003-03-27 Schering Corp Inhibidores macrociclicos de la ns3-serina proteasa, del virus de la hepatitis c9 que comprenden partes p2 n-ciclicas.
US7094770B2 (en) 2000-04-13 2006-08-22 Pharmasset, Ltd. 3′-or 2′-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of hepatitis virus infections
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EA007867B1 (ru) 2000-05-26 2007-02-27 Айденикс (Кайман) Лимитед Композиции для лечения флавивирусных и пестивирусных инфекций и способы их применения
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
GB0017676D0 (en) 2000-07-19 2000-09-06 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitors of viral polymerase
ATE448019T1 (de) 2000-08-10 2009-11-15 Trustees Boston College Wiederverwendbare methathese-katalysatoren
US6955174B2 (en) * 2000-08-18 2005-10-18 Uryovascular Systems, Inc. Cryotherapy method for detecting and treating vulnerable plaque
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
AU2001282528A1 (en) 2000-09-01 2002-03-22 Shionogi And Co., Ltd. Compounds having anti-hepatitis c virus effect
PT1411954E (pt) 2000-10-18 2011-03-16 Pharmasset Inc Nucleosídeos modificados para o tratamento de infecções virais e proliferação celular anormal
US20020107139A1 (en) * 2000-12-05 2002-08-08 Degnan Thomas F. Encapsulated hydrogenation catalysts with controlled dispersion and activity
EP1343807B1 (en) 2000-12-12 2009-04-29 Schering Corporation Diaryl peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatits c virus
WO2002048116A2 (en) 2000-12-13 2002-06-20 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
AU2002232660A1 (en) 2000-12-15 2002-06-24 Pharmasset Ltd. Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections
EP1346724A4 (en) 2000-12-26 2004-11-17 Mitsubishi Pharma Corp REMEDIES FOR HEPATITIS C
SI1355916T1 (sl) 2001-01-22 2007-04-30 Merck & Co Inc Nukleozidni derivati kot inhibitorji RNA-odvisne RNA virusne polimeraze
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
US7544374B2 (en) 2001-08-14 2009-06-09 Tel Aviv University Future Technology Development L.P. Lipidated glycosaminoglycan particles and their use in drug and gene delivery for diagnosis and therapy
US7138376B2 (en) 2001-09-28 2006-11-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating hepatitis C virus using 4'-modified nucleosides
US20040006002A1 (en) 2001-09-28 2004-01-08 Jean-Pierre Sommadossi Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside
WO2003062192A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin k inhibitors
GB0201179D0 (en) 2002-01-18 2002-03-06 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
CA2369711A1 (en) 2002-01-30 2003-07-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
US7323453B2 (en) 2002-02-13 2008-01-29 Merck & Co., Inc. Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
AU2003232071A1 (en) 2002-05-06 2003-11-17 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
AU2003269890A1 (en) 2002-06-21 2004-01-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2004003138A2 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2004002422A2 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Idenix (Cayman) Limited 2’-c-methyl-3’-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
MXPA04012779A (es) 2002-06-28 2005-08-19 Idenix Cayman Ltd Profarmacos de 2'- y 3'-nucleosido para tratar infecciones por flaviviridae.
CN104193791A (zh) 2002-06-28 2014-12-10 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药
JP2005533108A (ja) 2002-07-16 2005-11-04 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルスポリメラーゼの阻害剤としてのヌクレオシド誘導体
WO2004011478A2 (en) 2002-07-25 2004-02-05 Micrologix Biotech Inc. Anti-viral 7-deaza d-nucleosides and uses thereof
IL166640A0 (en) 2002-08-01 2006-01-15 Pharmasset Ltd Compounds with the bicyclo Ä4.2.1Ü nonane system for the treatment of flaviviridae infections
US7425547B2 (en) 2002-09-30 2008-09-16 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
CN1731993A (zh) 2002-11-01 2006-02-08 维洛药品公司 苯并呋喃化合物、组合物以及治疗和预防丙型肝炎病毒感染及相关疾病的方法
US20040254159A1 (en) 2003-02-27 2004-12-16 Hasvold Lisa A. Heterocyclic kinase inhibitors
WO2004101605A1 (en) 2003-03-05 2004-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibiting compounds
MXPA05010338A (es) 2003-04-02 2005-11-17 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas para inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis c.
GB0307891D0 (en) 2003-04-04 2003-05-14 Angeletti P Ist Richerche Bio Chemical compounds,compositions and uses
EP2033654B1 (en) 2003-04-16 2012-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Process for resolving a mixture of alkyl ester enantiomers using an enzyme
US7176208B2 (en) 2003-04-18 2007-02-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
DK1654261T3 (da) 2003-05-21 2008-01-14 Boehringer Ingelheim Int Hepatitis C-inhibitorforbindelser
US6955184B2 (en) 2003-05-29 2005-10-18 Honeywell International, Inc. Pneumatic generator system for simulating operating conditions of an aircraft
MXPA05012788A (es) 2003-05-30 2006-02-22 Pharmasset Inc Analogos de nucleosidos fluorados modificados.
GB0313250D0 (en) 2003-06-09 2003-07-16 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
ES2276311T3 (es) 2003-06-19 2007-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Proceso para praderar derivados de 4' -azidonucleosido.
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
GB0321003D0 (en) 2003-09-09 2003-10-08 Angeletti P Ist Richerche Bio Compounds, compositions and uses
GB0323845D0 (en) 2003-10-10 2003-11-12 Angeletti P Ist Richerche Bio Chemical compounds,compositions and uses
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
ATE495185T1 (de) 2004-01-21 2011-01-15 Boehringer Ingelheim Int Makrocyclische peptide mit wirkung gegen das hepatitis-c-virus
SI1719773T1 (sl) 2004-02-24 2009-08-31 Japan Tobacco Inc Kondenzirane heterotetraciklične spojine in njihova uporaba kot inhibitorji polimeraze HCV
GB0413087D0 (en) 2004-06-11 2004-07-14 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0416396D0 (en) 2004-07-22 2004-08-25 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US7153848B2 (en) 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
DE602005015466D1 (de) 2004-08-23 2009-08-27 Hoffmann La Roche Antivirale 4'-azidonucleoside
GB0419850D0 (en) 2004-09-07 2004-10-13 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
EP1807403A2 (en) 2004-10-26 2007-07-18 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Tetracyclic indole derivatives as antiviral agents
GB0509326D0 (en) 2005-05-09 2005-06-15 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2007028789A1 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Quinazoline derivatives as antiviral agents
GB0518390D0 (en) 2005-09-09 2005-10-19 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0519797D0 (en) 2005-09-29 2005-11-09 Istituto Di Ricerche D Biolog Therapeutic agents
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
WO2007145894A2 (en) 2006-06-08 2007-12-21 Merck & Co., Inc. A rapid method to determine inhibitor sensitivity of ns3/4a protease sequences
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US8309540B2 (en) 2006-10-24 2012-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
JP5345541B2 (ja) 2006-10-24 2013-11-20 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
CA2667165A1 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
MY164469A (en) 2006-10-27 2017-12-15 Msd Italia Srl Hcv ns3 protease inhibitors
AU2007318164B2 (en) 2006-10-27 2013-02-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
WO2008057028A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Twinblade Technologies Holding Sweden Ab Hub device
WO2008112108A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Merck & Co., Inc. In vivo hcv resistance to anti-viral inhibitors
EA024359B1 (ru) 2007-06-29 2016-09-30 Джилид Сайэнс, Инк. Пуриновые производные и их применение в качестве модуляторов толл-подобного рецептора 7
CA2699891C (en) 2007-07-19 2013-10-22 Nigel Liverton Macrocyclic compounds as antiviral agents
CN102026544A (zh) 2007-11-14 2011-04-20 益安药业 大环四唑基丙型肝炎病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂
CL2008003384A1 (es) 2007-11-14 2009-12-11 Enanta Pharm Inc Compuestos derivados de quinoxalina macrocíclica, inhibidores de serina proteasa; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de la hepatitis c.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006119061A2 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
WO2007015787A1 (en) * 2005-07-20 2007-02-08 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
WO2007016441A1 (en) * 2005-08-01 2007-02-08 Merck & Co., Inc. Macrocyclic peptides as hcv ns3 protease inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GOUDREAU N.等.THE THERAPEUTIC POTENTIAL OF NS3 PROTEASE INHIBITORS IN HCV INFECTION.《EXPERT OPINION ON INVESTIGAIONAL DRUGS》.2005,第14卷(第9期),1129-1144. *

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Yeh et al. A novel, potent, and orally bioavailable thiazole HCV NS5A inhibitor for the treatment of hepatitis C virus

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