CN101429232A - 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂。所述的抑制剂包括式(I)所示的化合物，式(I)其中R1，R2，R3，R4和R5，U，X，Y和Z如本文所述。还揭示了这些化合物单独或者与其它活性试剂结合起来用于治疗丙肝病毒感染的应用。

Description

丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)是一种(+)有义的单链RNA病毒((+)-sensesingle-stranded RNA)，也是主要引起非甲型、非乙型肝炎的致病因子。它涉及到肝硬化和肝细胞癌。HCV感染是威胁人类健康的问题。例如参见WO05/007681；WO 89/04669；EP 381216；Alberti等人的J.Hepatology，31(增刊1)，17-24(1999)；Alter，J.Hepatology，31(增刊1)，88-91(1999)；以及Lavanchy，J.Viral Hepatitis，6，35-47(1999)。HCV包括核壳蛋白(C)，膜蛋白(E1和E2)和一些非结构蛋白(NS2，NS3，NS4a，NS5a和NS5b)。
NS3蛋白具有丝氨酸蛋白酶活性，被认为是病毒复制所必需。这一点通过黄热病毒NS3蛋白酶的变异降低病毒感染性、以及HCV NS3蛋白酶活性位点的变异完全抑制了黑猩猩模型中的HCV感染这些现象得以证明。例如参见Chamber等人的Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87，8898-8902(1990)以及Rice等人的J.Virol.74(4)2046-51(2000)。另外，发现所述HCV NS3丝氨酸蛋白酶能够在NS3/NS4a，NS4a/NS4b，NS4b/NS5a，NS5a/NS5b连接点促进蛋白质水解。因此认为HCV NS3丝氨酸蛋白酶对于病毒复制过程中四种病毒蛋白质的产生有关。例如参见US 2003/0207861。因此，所述HCV NS3丝氨酸蛋白酶是用来治疗HCV感染的一个吸引人的目标。可能的NS3HCV蛋白酶抑制剂可以在以下文献中找到：WO 02/18369，WO 00/09558，WO 00/09543，WO 99/64442，WO99/07733，WO 99/07734，WO 99/50230，WO 98/46630，WO 98/17679，WO97/43310，US 5,990,276，Dunsdon等人的，Biorg.Med.Chem.Lett.10，1571-1579(2000)；Llinas-Brunet等人的Biorg.Med.Chem.Lett.10，2267-2270(2000)；以及S.LaPlante等人的Biorg.Med.Chem.Lett.10，2271-2274(2000)。
目前仅有的抗-HCV治疗剂是干扰素-α，PEG化的(pegylated)干扰素-α和干扰素-α/病毒唑组合。但是，发现干扰素-α或干扰素-α/病毒唑组合的持续响应率<50％，而且病人会很大程度地受到这些治疗剂的副反应影响。例如参见Walker，DDT，4，518-529(1999)；Weiland，FEMS Microbial.Rev.，14，279-288(1994)；以及WO 02/18369。因此，人们仍然需要开发更有效、更易接受的抗HCV药物。
发明内容
本发明是基于以下出人意料的发现，即某些吡咯烷化合物能够有效地抑制HCV蛋白酶。
一方面，本发明的特征是式(I)所示的吡咯烷化合物：
Figure A200810174745D00071
式(I)
其中R1，R2，R3，R4和R5各自独立地是H，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C3-10环烷基，C1-10杂环烷基，C6-10芳基或C3-10杂芳基；或者R2和R3以及与它们连接的碳原子一起形成C3-10环烷基和C1-10杂环烷基，所述基团可任选地被选自以下的一种或多种取代基所取代：卤素，硝基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基和C3-10杂芳基；
U是-O-，-NH-，-C(O)NH-，-NHSO-或-NHSO2-；X是-O-，-S-，-NH-或-OCH2-；Y是
Figure A200810174745D00072
其中V是-CH-或-N-；A1和A2各自独立地选自C3-10环烷基，C1-10杂环烷基，C6-10芳基和C3-10杂芳基，这些基团各自任选地被以下基团取代：卤素，硝基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基或C3-10杂芳基，或者任选地与另外的C3-10环烷基，C1-10杂环烷基，C6-10芳基和C3-10杂芳基稠合，这些另外的基团任选地被以下基团取代：卤素，硝基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基或C3-10杂芳基；Z是-C(O)，-O-C(O)-，-NH-C(O)-，-O-C(S)-，-NH-C(S)-，-O-C(NH)-或-NH-C(NH)-。
参见式(I)，上述化合物可具有一种或多种以下特征：R1是环丙基；R2和R3以及与之相连的碳原子一起形成环丙基(可以被乙烯基取代)；R4是C1-6烷基；R5是环戊基；X是-O-；U是-NHSO2-；Z是-OC(O)-；Ar2是苯基；V是-N-；Y选自
Figure A200810174745D00081
和
Figure A200810174745D00082
这些基团各自任选地被卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
另外，上述化合物可具有以下显示的立体化学结构：
Figure A200810174745D00083
术语“烷基”表示包含1-10个碳原子的直链或支链烃基。烷基的例子包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基和叔丁基。术语“烯基”表示包含2-10个碳原子以及一个或多个双键的直链或支链烃基。烯基的例子包括但不限于乙烯基，丙烯基，烯丙基和1，4-丁二烯基。术语“炔基”表示包含2-10个碳原子以及一个或多个三键的直链或支链烃基。炔基的例子包括但不限于：乙炔基，1-丙炔基，1-丁炔基和2-丁炔基，以及1-甲基-2-丁炔基。术语“烷氧基”表示-O-烷基基团。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“环烷基”表示饱和的环状烃基部分，例如环己基。术语“环烯基”表示包含至少一个双键的非芳香类环状烃基部分，例如环己烯基。术语“杂环烷基”表示包含至少一个环杂原子(例如N，O或S)的饱和环状部分，例如4-四氢吡喃基。术语“杂环烯基”表示包含至少一个环杂原子(例如N，O或S)以及至少一个环双键的非芳香性环状部分，例如吡喃基。术语“芳基”表示包含一个或多个芳环的烃基部分。芳基部分的例子包括苯基，亚苯基，萘基，亚萘基，芘基，蒽基和菲基。术语“杂芳基”表示包含一个或多个具有至少一个杂原子(例如N，O或S)的芳环的部分。杂芳基部分的例子包括呋喃基，亚呋喃基，芴基，吡咯基，噻吩基，噁唑基，咪唑基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基和吲哚基。
除非另外说明，本文所述的烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，芳基和杂芳基同时包括取代的和未取代的部分。环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，芳基和杂芳基上可能的取代基包括，但不限于：C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C3-C20环烷基，C3-C20环烯基，C1-C20杂环烷基，C1-C20杂环烯基，C1-C10烷氧基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂芳氧基，氨基，C1-C10烷基氨基，C1-C20二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，C1-C10烷基氨磺酰基，芳基氨磺酰基，C1-C10烷基亚氨基，芳基亚氨基，C1-C10烷基磺基亚氨基，芳基磺基亚氨基，羟基，卤素，巯基，C1-C10烷硫基，芳硫基，C1-C10烷基磺酰基，芳基磺酰基，酰基氨基，氨酰基，氨基硫代酰基，脒基，胍基，脲基，氰基，硝基，亚硝基，叠氮基，酰基，硫代酰基，酰氧基，羧基和羧酸酯基。另一方面，烷基，烯基或炔基上可能的取代基包括上述所有的取代基，但是C1-C10烷基除外。环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，芳基和杂芳基也可互相稠合。
上述式(I)的化合物包括这些化合物本身，如果可能的话，还可包括这些化合物的盐(如药学上可接受的盐)、前药和溶剂合物。例如，盐可以是阴离子与式(I)的化合物上带正电荷的基团(例如氨)形成的盐。合适的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、苹果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、富马酸根、谷氨酸根、葡糖醛酸根、乳酸根、戊二酸根和马来酸根。类似地，可以由阳离子与式(I)的化合物上的带负电荷的基团(例如羧酸根)形成盐。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵离子，例如四甲基铵离子。式(I)的化合物还可包括含有季氮原子的盐。前药的例子包括酯和其它药学上可接受的衍生物，它们在给予目标的时候，能够得到式(I)的活性化合物。溶剂合物表示式(I)的活性化合物与药学上可接受的溶剂形成的络合物。药学上可接受的溶剂的例子包括水、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
所述化合物还可包含非芳香性的双键和不对称中心。因此，它们可以是外消旋体和外消旋混合物，单独的对映异构体，独立的非对映异构体，非对映异构体混合物，互变异构体以及顺式或反式-异构形式。所有的这些异构形式都包括在本发明范围内。
下面列出了本发明的38种示例性的化合物：
Figure A200810174745D00101
Figure A200810174745D00121
Figure A200810174745D00131
另一方面，本发明涉及一种治疗HCV感染的方法，该方法包括给予被HCV感染的病人有效量的一种或多种式(I)的吡咯烷化合物。
在另一优选例中，所述化合物是化合物1-44中的一种。
在另一优选例中，所述方法还包括给予治疗的对象有效量的免疫调节剂。
在另一优选例中，所述方法还包括给予治疗的对象有效量的另一种抗病毒剂。
在另一优选例中，所述方法还包括给予治疗的对象有效量的HCV蛋白酶的另一种抑制剂。
在另一优选例中，所述方法还包括给予治疗的对象有效量的除了HCVNS3蛋白酶以外的HCV生命周期中一种靶的抑制剂。
在本发明的另一方面，还提供一种式(I)的吡咯烷化合物及其药学上可接受的盐的用途，它被用于制备药物，尤其是用于治疗HCV的药物。
在另一优选例中，所述化合物是化合物1-44中的一种。
在另一优选例中，所述的药物还包括免疫调节剂。
在另一优选例中，所述的药物还包括另一种抗病毒剂。
在另一优选例中，所述的药物还包括HCV蛋白酶的另一种抑制剂。
在另一优选例中，所述的药物还包括除了HCV NS3蛋白酶以外的HCV生命周期中一种靶的抑制剂。
本发明还包括一种用来治疗HCV感染的包含一种或多种式(I)的吡咯烷化合物的药物组合物及其应用，以及一种或多种吡咯烷化合物在生产用于上述治疗的药物中的应用。
下面对本发明的一个或多个实施方式进行了详细描述。由说明书和权利要求书可以显而易见地看出本发明地其它特征、目标和优点。
具体实施方式
本发明的吡咯烷化合物可以通过本领域众所周知的方法制备。下面的历程1说明了合成本发明某些吡咯烷化合物的常规历程：
Figure A200810174745D00141
历程1
以下是历程1所示反应的简述：
使得多环化合物(i)与N-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(ii)偶联，然后进行甲基化，形成中间体(iii)。中间体(iii)进行去保护反应，除去N-丁氧基羰基，形成N-游离化合物(iv)，其与羧酸(v)偶联，形成中间体(vi)。通过水解甲基羧酸酯基团，使中间体(vi)脱保护，形成酸(vii)，酸与胺化合物(viii)偶联，制得所需的吡咯烷化合物(ix)。
以上合成历程所用的原料可以从市场上购得，或者可以根据文献中已报道的方法很容易地制备。以上化学历程种所需要的合成化学变化和保护基团方法(保护和去保护)是本领域已知的，包括例如以下文献所述的那些：R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH出版社(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，约翰威力和萨孙出版社(John Wiley and Sons)(1991)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis，约翰威力和萨孙出版社(1994)；以及L.Paquette著的Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，约翰威力和萨孙出版社(1995)，以及其随后的版本。
上面合成的化合物通过合适的方法纯化，例如柱色谱法、高压液相色谱或重结晶。
下面的实施例1-38详细描述了化合物1-38的实际制备方式。
本发明还包括有效量的至少一种式(I)的吡咯烷化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。另外，本发明还包括通过给予感染了HCV的病人有效量的一种或多种式(I)的化合物以治疗HCV感染的方法。术语“治疗”表示给予感染了HCV、表现出感染HCV的症状、或者易受HCV感染的对象所述化合物，以获得治疗效果，例如治愈、缓解、改变、影响、改善或防止HCV感染、感染HCV的症状、或者易受HCV感染的倾向。术语“有效量”表示使得被治疗的对象获得治疗效果所需的式(I)活性化合物的量。本领域技术人员应当认识到，有效剂量可根据所治疗的疾病种类、给药途径、所用赋形剂、以及可能采用的其它治疗而改变。
为了实施本发明的方法，包含至少一种式(I)的吡咯烷化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物可以肠道外给药、口服给药、鼻内给药、直肠给药、局部给药或向颊给药。术语“肠道外”表示皮下注射，皮内注射，静脉注射，肌肉注射，关节内注射，动脉注射，滑膜内注射，胸骨内注射，鞘内注射，伤口注射或颅内注射，以及任何合适的注射技术。
无菌可注射组合物可以是位于无毒的可不经肠道给药的可接受的稀释剂或溶剂中的溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以接受的媒介物和溶剂为甘露醇，水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常使用不挥发性油作为溶剂或悬浮介质(例如合成的单甘油酯或二甘油酯)。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物可用来制备可注射药品，例如可使用药学上可接受的天然油类，例如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧基乙烯化形式。这些油溶液或悬浮液还可包含长链醇稀释剂或悬浮剂，羧甲基纤维素或类似的分散剂。其它常用的表面活性剂，例如吐温(Tween)或斯潘(Span)或通常用于生产药学上可接受的固体、液体或者其它剂型的其它类似的乳化剂或生物利用度促进剂，也可用来配制药物组合物。
用于口服给药的组合物可以是任何可以接受的口服剂型，包括胶囊、片剂、乳液和水悬浮液、分散体和溶液。对于片剂，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还可加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服给药，可用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当水悬浮液或乳液口服给药时，可以将活性成分悬浮或溶解在与乳化剂或悬浮剂合并的油相中。如果需要，可以加入某些甜味剂、香料或着色剂。
可以根据制药领域众所周知的技术制备鼻喷雾剂或吸入组合物。例如，可使用苄醇或其它合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、氟代烃、和/或本领域已知的其它增溶剂或分散剂，将这样的组合物制成在盐水中的溶液。
包含一种或多种式(I)的吡咯烷化合物的组合物还可以成栓剂的形式，用于直肠给药。
所述药物组合物中的载体必须是“可以接受”的，即与组合物的活性成分相容(优选能够使活性成分稳定化)，且不会对被治疗的对象造成不利影响。可以将一种或多种增溶剂作为用来递送式(I)的活性化合物的药物赋形剂。其它载体的例子包括胶体氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、月桂基硫酸钠和D&C Yellow #10。
本发明的化合物可以与一种或多种用来治疗HCV感染的其它活性试剂一起使用。因此，本发明还涉及一种通过给予需要治疗的对象以有效量的本发明化合物以及有效量的一种或多种其它活性试剂来治疗HCV感染的方法。活性试剂包括但不限于：免疫调节剂，例如干扰素α，β和γ；抗病毒剂，例如病毒唑和金刚胺；其它HCV NS3蛋白酶的抑制剂；HCV生命周期中其他靶的抑制剂，所述靶是例如解螺旋酶，聚合酶，金属蛋白酶或内部核糖体进入位点。这些活性试剂以及本发明的化合物可以在两个不同的时间施用给对象，或者以两剂药同时施用给对象。或者可以在上述组合物中组合起来，以单一药剂使用。
可以通过体外试验(下面的实施例39)初步筛选本发明上述化合物在抑制HCV蛋白酶方面的效率。还可进一步检验所述化合物，以确定它们治疗HCV感染的疗效。例如，可以将化合物施用给被HCV感染的动物(例如小鼠模型)，然后评价其疗效。基于这些结果，还可确定合适的剂量范围和给药途径。
我们相信，基于本文的描述，无需另外的工作便可实施本发明。因此以下实施例仅仅是说明性的，不会对说明书的其它部分构成限制。本文引用的所有出版物的全文都全部以引用的方式纳入本文。
实施例
实施例1：(2S)-1-((2S，4R)-2-(1-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢吖啶-9-基氧基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸环戊酯(化合物1)的合成
可用来合成化合物1的化合物I-3通过下列历程，由市售的2-氨基-3-甲基-丁酸甲基酯制备。
Figure A200810174745D00171
在0℃，向1-环戊醇(1.72克，20.0毫摩尔)和吡啶(2.37克，30.0毫摩尔)在CH2Cl2(80毫升)中的溶液加入三光气(2.18克，22.0毫摩尔)。反应混合物升温至室温，再搅拌3小时。然后用10％的HCl停止反应，用二氯甲烷(60毫升×2)进行萃取。收集有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩制得粗化合物I-1。
在0℃，向Et3N(3.03克，30.0毫摩尔)滴加粗化合物I-1(1.63克，11.0毫摩尔)和2-氨基-3-甲基-丁酸甲基酯(2.43克，10.0毫摩尔)在CH2Cl2(50毫升)中的溶液。搅拌3小时之后，反应混合物用10％的HCl酸化至pH<7，然后真空浓缩。残余物进行过滤，然后用水洗涤，得到化合物I-2(2.26克，93％)。MS m/z244.1(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ 5.13-5.02(m，2H)，4.25(dd，J＝9.2Hz，J＝4.5Hz，1H)，3.50(s，3H)，2.17-2.05(m，1H)，1.88-1.49(m，8H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，0.86(d，J＝6.9Hz，3H)。
在室温下向化合物I-2(2.43克，10.0毫摩尔)在THF(50毫升)中的溶液加入0.5M LiOH(60毫升，30.3毫摩尔)。搅拌过夜之后，该反应混合物用10％的HCl酸化至pH<7，然后真空浓缩。残余物进行过滤，然后用水洗涤，得到化合物I-3(2.13克，93％)。MS：m/z 230.1(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ 5.12-5.04(m，2H)，4.28(dd，J＝9.3Hz，J＝4.6Hz，1H)，2.15-2.10(m，1H)，1.86-1.45(m，8H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.87(d，J＝6.9Hz，3H)。
同样可以用来合成化合物1的化合物I-6是通过以下显示的历程，由1-叔丁氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙基酯制备的：
向1-叔丁氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙基酯(0.34克，1.3毫摩尔)在THF(5毫升)和甲醇(5毫升)中的溶液加入LiOH(0.13克，5.3毫摩尔)在水(1.4毫升)中的悬浮液。在室温下搅拌过夜之后，用10％ HCl(2毫升)终止反应，真空除去溶剂。所得的固体粉末用水(10毫升)洗涤，得到化合物I-4(0.27克，90％)。MS m/z249.9(M++23)；1H NMR(CDCl3)δ 10.35(brs，1H)，5.84-5.71(m，1H)，5.29(d，J＝17.4Hz，1H)，5.12(d，J＝10.2Hz，1H)，2.23-2.14(m，1H)，1.87-1.65(m，1H)，1.58-1.41(m，1H)，1.43(s，9H)。
化合物I-4(0.52克，2.3毫摩尔)，2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲阳离子(uronium)六氟-磷酸盐甲铵(methanaminium)(HATU，1.74克，4.6毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(1.39克，11.6毫摩尔)在CH2Cl2(40毫升)中的溶液在室温下搅拌1小时，然后在15分钟内缓慢加入环丙烷磺酰胺(0.57克，4.7毫摩尔)，二异丙基乙胺(1.81毫升，14.0毫摩尔)和1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(1.80克，11.7毫摩尔)。反应混合物在室温搅拌过夜之后，真空除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到化合物I-5(0.51克，66％)。MS m/z 353.1(M++23)；1H NMR(CDCl3)δ 9.75(brs，1H)，5.64-5.51(m，1H)，5.30(d，J＝17.4H)，5.16(d，J＝10.2Hz，1H)，2.95-2.89(m，1H)，2.19-2.10(m，1H)，1.93-1.88(m，1H)，1.47(s，9H)，1.46-1.38(m，1H)，1.32-1.23(m，2H)，1.15-1.00(m，2H)。
在室温下向化合物I-5(0.50克，1.5毫摩尔)在MeOH(8毫升)中的溶液加入SOCl2(0.26克，2.2毫摩尔)。反应混合物回流1小时之后，真空除去MeOH和SOCl2。残余物用戊烷磨碎，过滤得到白色固体中间体I-6(0.32克，91％)。MS m/z(M++1)；1H NMR(CD3COD)
Figure A200810174745D0019182311QIETU
 5.77-5.65(m，1H)，5.43(d，J＝17.4Hz，1H)，5.32(d，J＝10.2Hz，1H)，3.06-2.97(m，1H)，2.45(dd，J＝17.4Hz，J＝7.8，1H)，2.16(dd，J＝8.0Hz，J＝7.8Hz，1H)，1.75(dd，J＝10.1Hz，J＝7.8Hz，1H)，1.32-0.86(m，4H)。
化合物1通过以下所示的历程制备：
Figure A200810174745D00191
2-氨基-4-甲氧基-苯甲酸(1.67克，10.0毫摩尔)和1-己酮(1.18克，12.0毫摩尔)在过量磷酰氯(POCl3)中的溶液回流3小时。冷却并充分浓缩之后，残余物用二氯甲烷和10％的氢氧化钠萃取。有机层用MgSO4干燥，浓缩，然后通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-7(1.69克，71％)。MS m/z 248.1(M++1)；1HNMR(CDCl3)δ 7.56(d，J＝9.0Hz，1H)，7.14(d，J＝2.7Hz，1H)，6.90(dd，J＝9.0，J＝2.7Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.86(brs，2H)，2.67(brs，2H)，1.82-1.71(m，4H)。
在0℃向叔丁氧羰基-反式-4-羟基-L-脯氨酸(1.90克，8.2毫摩尔)在DMSO(25毫升)中的悬浮液加入t-BuOK(1.84克，16.4毫摩尔)。反应混合物升温至室温并搅拌1小时之后，一次性加入化合物I-7(2.05克，8.3毫摩尔)。继续搅拌过夜，加入碘代甲烷(1.40克，9.84毫摩尔)。在室温下再搅拌30分钟，然后所述混合物用10％的HCl水溶液酸化至pH为6～7，用二氯甲烷萃取。有机层用MgSO4干燥，真空蒸发，通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-8(2.73g，73％)。MS m/z 457.1(M++1)。
在室温下向化合物I-8(0.46克，1.1毫摩尔)的MeOH(8毫升)溶液中加入SOCl2(0.39克，3.3毫摩尔)。该反应混合物回流1小时，然后真空除去MeOH和SOCl2。残余物在戊烷中磨碎，过滤得到白色固体化合物I-9(0.35克，90％)。MS m/z 357.2(M++1)。
在室温下，将N-甲基吗啉(NMM，2.64克，26.1毫摩尔)加入化合物I-9(2.16克，5.2毫摩尔)，HATU(2.97克，7.8毫摩尔)，N-羟基苯并三唑(HOBT，1.08克，7.8毫摩尔)和化合物I-3(1.19克，5.2毫摩尔)在CH2Cl2(40毫升)中的溶液内。搅拌过夜之后，真空浓缩该混合物。残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-10(2.70克，83％)。MS m/z 568.3(M++1)。
在室温下向化合物I-10(1.13克，2.0毫摩尔)在THF(50毫升)中的溶液加入0.5M LiOH(20毫升，10.1毫摩尔)。搅拌过夜之后，该反应混合物用10％的HCl酸化至pH<7并真空浓缩得到固体，然后过滤并用水洗涤，得到化合物I-11(1.03克，93％)。MS：m/z 554.0(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ 7.71(d，J＝9.3Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.03(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H)，5.93(brs，1H)，5.34-5.28(m，1H)，4.96(brs，1H)，4.83(dd，J＝8.1，J＝7.8Hz，1H)，4.33-4.02(m，3H)，3.93(s，3H)，3.01-2.97(m，2H)，2.64-2.59(m，4H)，2.09-2.03(m，1H)，1.90-1.51(m，13H)，1.02(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(d，J＝6.9Hz，3H)。
在室温下，向化合物I-11(0.23克，0.41毫摩尔)，HATU(0.31克，0.81毫摩尔)，HOBT(0.08克，0.61毫摩尔)和化合物I-7(0.09克，0.41毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中的溶液加入NMM(0.12克，1.21毫摩尔)。搅拌过夜之后，所述反应混合物真空浓缩，然后通过硅胶柱色谱纯化得到化合物1(0.22克，65％)。MS m/z 766.4(M++1)；1H NMR(CDCl3)
Figure A200810174745D0021182411QIETU
 7.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.16(d，J＝9.0Hz，1H)，5.94-5.78(m，3H)，5.37-4.93(m，3H)，4.52-4.42(m，1H)，4.29-4.01(m，3H)，3.92(s，3H)，2.98-2.78(m，3H)，2.63-2.32(m，4H)，2.22-0.82(m，28H)。
实施例2-12：化合物2-12的合成
化合物2-12依照与实施例1所述类似的方式合成。
化合物2：MS m/z 780.1(M++1)。
化合物3：MS m/z 766.3(M++1)。
化合物4：MS m/z 842.4(M++1)。
化合物5：MS m/z 795.8(M++1)。
化合物6：MS m/z 796.1(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ 7.29(s，1H)，7.02(s，1H)，5.92-5.53(m，1H)，5.38-4.91(m，4H)，4.51(brs，1H)，4.37-4.21(m，2H)，3.97(s，3H)，3.91(s，3H)，3.05-2.63(m，5H)，2.45-0.81(m，31H)。
化合物7：MS m/z 766.3(M++1)。
化合物8：MS m/z 736.2(M++1)。
化合物9：MS m/z 768.3(M++1)。
化合物10：MS m/z 766.4(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ 7.68(d，J＝8.7Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.18-7.07(m，2H)，6.81(s，1H)，6.32(s，1H)，5.92-5.76(m，1H)，5.71-5.57(m，1H)，5.36-5.05(m，4H)，4.61-4.45(m，1H)，4.37-4.08(m，4H)，3.95(s，3H)，3.90-3.81(m，1H)，3.22(brs，2H)，3.01-2.84(m，2H)，2.53-1.98(m，4H)，1.97-0.84(m，20H)。
化合物11：MS：m/z 803.3(M++1)。
化合物12：MS：m/z 791.0(M++1)。
实施例13：(S)-1-((2S，4R)-4-(9-氯-3-氟苯并呋喃并(furo)[3，2-b]喹啉-11-基氧基)-2-((1R，2S)-1-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸环戊基酯(化合物13)的合成
化合物13通过以下历程制备：
Figure A200810174745D00221
2-氨基-4-氟-苯甲酸(5.00克，32.2毫摩尔)和7-氯-苯并呋喃-3-酮(4.41克，33.0毫摩尔)在过量磷酰氯(POCl3)中的溶液回流3小时。冷却并充分浓缩之后，该混合物用二氯甲烷和10％的氢氧化钠萃取。有机层用MgSO4干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-12(1.60克，18.3％)。MS m/z 306.0，308.0(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ 8.36-8.31(m，2H)，7.93(dd，J＝10.1Hz，J＝2.7Hz，1H)，7.72-7.66(m，2H)，7.53-7.45(m，2H)。
在0℃，向叔丁氧羰基-反-4-羟基-L-脯氨酸(1.91克，8.2毫摩尔)在DMSO(25毫升)中的悬浮液加入t-BuOK(1.8克，16.4毫摩尔)。使所述混合物升温至室温，然后搅拌1小时，一次性加入化合物I-12(2.51克，8.2毫摩尔)。继续搅拌过夜。加入碘代甲烷(1.40克，9.84毫摩尔)，反应混合物在室温下再搅拌30分钟。反应混合物用10％的HCl水溶液酸化至pH为6～7，用二氯甲烷萃取。有机层用MgSO4干燥，真空蒸发，通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-13(3.08克，73％)。MS m/z 515.0，517.0(M++1)。
在室温下向化合物I-13(1.02克，2.0毫摩尔)在MeOH(8毫升)中的溶液加入SOCl2(0.71克，6.1毫摩尔)。该反应混合物回流1小时，除去MeOH和SOCl2。残余物在戊烷中磨碎，过滤得到白色固体化合物I-14(0.76克，92％)。MS m/z415.1，417.1(M++1)。
在室温下将NMM(2.64克，26.1毫摩尔)加入化合物I-14(2.16克，5.2毫摩尔)，HATU(2.97克，7.8毫摩尔)，HOBT(1.08克，7.8毫摩尔)和I-3(1.19克，5.2毫摩尔)在CH2Cl2(40毫升)中的溶液中。搅拌过夜之后，真空浓缩该混合物。残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-15(2.70克，83％)。MS m/z 626.2，628.2(M++1)。
在室温下，向化合物I-15(1.25克，2.0毫摩尔)在THF(50毫升)中的溶液加入0.5M LiOH(20毫升，10.1毫摩尔)。搅拌过夜之后，该反应混合物用10％的HCl酸化至pH<7并真空浓缩。所得的固体进行过滤，用水洗涤，得到化合物I-16(1.11克，91％)。MS：m/z 612.0，614.0(M++1)。
在室温下将NMM(0.12克，1.2毫摩尔)加入化合物I-16(0.25克，0.4毫摩尔)，HATU(0.31克，0.8毫摩尔)，HOBT(0.08克，0.6毫摩尔)和化合物I-6(0.09克，0.4毫摩尔)在CH2Cl2(10毫升)中的溶液。搅拌过夜之后，真空浓缩反应混合物。残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物13(0.22克，65％)。MS m/z 824.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ 8.31-8.22(m，2H)，7.73(d，J＝9.9Hz，1H)，7.65(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(dd，J＝7.5Hz，J＝7.5Hz，1H)，7.31-7.25(m，1H)，7.18(s，1H)，6.15(s，1H)，5.88-5.75(m，1H)，5.48(d，J＝8.7Hz，1H)，5.25(d，J＝17.4Hz，1H)，5.13(d，J＝9.6Hz，1H)，4.73(s，1H)，4.68(d，J＝12.6Hz，1H)，4.54(dd，J＝9.0Hz，J＝8.3Hz，1H)，4.24-4.18(m，2H)，2.92-2.86(m，1H)，2.76-2.61(m，2H)，2.19-1.97(m，4H)，1.87-1.23(m，11H)，1.18-0.84(m，8H)。
化合物I-12也通过以下历程所示的另一历程制备：
Figure A200810174745D00241
将吡啶(24.01克，303.0毫摩尔)滴加入2-氨基-4-氟-苯甲酸(9.00克，58.0毫摩尔)在苯(300毫升)中的溶液中。所得的溶液在室温下搅拌10分钟，然后缓慢地加入氯代乙酰氯(12毫升，151.0毫摩尔)。再继续搅拌12小时。真空除去溶剂之后，残余物溶解在EA(400毫升)中，用6N的HCl洗涤。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，真空蒸发得到粗产物，粗产物用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得到化合物I-17(8.81克，65％)。MS：m/z 254.0，256.0(M++1)；1H NMR(CD3OD)δ 8.45(dd，J＝12.0Hz，J＝2.7Hz，1H)，8.16(dd，J＝12.0Hz，J＝6.6Hz，1H)，6.95-6.88(m，1H)，4.31(s，2H)。
化合物I-17(5.00克，21.6毫摩尔)，2-氯苯酚(8.35克，64.8毫摩尔)和K2CO3(10.0克，过量的)在无水THF(100毫升)中的混合物在85℃下加热12小时。冷却至室温之后，过滤该反应混合物。所得的固体用1N的HCl、盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸发，用CH2Cl2和正己烷重结晶，制得粉末状化合物I-18(3.41克，10.5毫摩尔，49％)。MS：m/z 346.0，348.0(M++1)；1H NMR(DMSO-d6)δ 8.44(dd，J＝12.0Hz，J＝2.4Hz，1H)，8.04(dd，J＝12.0Hz，J＝6.9Hz，1H)，7.44(dd，J＝7.8Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.31-7.24(m，1H)，7.15-7.12(m，1H)，7.04-6.97(m，2H)，4.83(s，2H)。
加热聚磷酸(20克)中的化合物I-17(3.00克，9.3毫摩尔)，在120-130℃搅拌8小时。冷却至室温之后，反应混合物用碎冰处理，用碳酸钠碱化。对所得的悬浮液进行过滤，用水洗涤，干燥得到化合物I-19(1.36克，51％)。MS m/z 288.0，290.0(M++1)。
化合物I-19(3.00克，10.4毫摩尔)在过量磷酰氯(POCl3)中的溶液回流4小时。冷却该溶液并充分浓缩。残余物用二氯甲烷和10％的氢氧化钠萃取。有机层用MgSO4干燥，浓缩，用CH2Cl2和正已烷重结晶，制得化合物I-12(2.06克，65％)。MS m/z 306.0，308.0(M++1)。
实施例14-44：化合物14-44的合成
化合物14-38依照与实施例13所述类似的方式合成。
化合物14：MS m/z 790.3(M++1)。
化合物15：MS m/z 790.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)
Figure A200810174745D0021182411QIETU
 8.27(d，J＝7.5Hz，1H)，8.13(dd，J＝9.3Hz，J＝6.0Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.71(d，J＝10.8Hz，1H)，7.63-7.39(m，3H)，7.17-7.09(m，1H)，6.10(s，1H)，5.83-5.68(m，1H)，5.66(d，J＝9.0Hz，1H)，5.18(d，J＝17.4Hz，1H)，5.06(d，J＝10.5Hz，1H)，4.71(s，1H)，4.63-4.57(m，2H)，4.16-4.08(m，2H)，2.88-2.79(m，1H)，2.72-2.47(m，2H)，2.19-1.84(m，9H)，1.73-0.84(m，13H)。
化合物16：MS m/z 820.2(M++1)。
化合物17：MS m/z 804.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ 10.13(s，1H)，8.17(dd，J＝9.3Hz，J＝6.0Hz，1H)，7.73(d，J＝10.5Hz，1H)，7.43(s，2H)，7.35(s，1H)，7.19(m，1H)，6.15(s，1H)，5.88-5.70(m，1H)，5.55(d，J＝9.0Hz，1H)，5.20(d，J＝16.8Hz，1H)，5.08(d，J＝10.5Hz，1H)，4.70(brs，1H)，4.62-4.51(m，2H)，4.15-4.08(m，2H)，2.92-2.83(m，1H)，2.68-2.43(m，4H)，2.51(s，3H)，2.17-1.92(m，3H)，1.76-0.82(m，18H)。
化合物18：MS m/z 820.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)
Figure A200810174745D0021182411QIETU
 10.18(s，1H)，8.22(dd，J＝8.4Hz，J＝6.3Hz，1H)，7.78(d，J＝9.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.8Hz，J＝7.5Hz，1H)，7.26-7.19(m，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，6.21(s，1H)，5.84-5.71(m，1H)，5.49(d，J＝9.0Hz，1H)，5.21(d，J＝17.1Hz，1H)，5.10(d，J＝10.5Hz，1H)，4.74(brs，1H)，4.62(d，J＝12.0Hz，1H)，4.58-4.48(m，1H)，7.19-4.12(m，2H)，4.04(s，3H)，2.90-2.85(m，1H)，2.72-2.51(m，2H)，2.15-1.93(m，6H)，1.76-0.82(m，18H)。
化合物19：MS m/z 790.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)
Figure A200810174745D0025182722QIETU
 10.13(s，1H)，8.31(d，J＝7.8Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.6Hz，J＝5.1Hz，1H)，7.84(d，J＝9.6Hz，1H)，7.67-7.54(m，2H)，7.49-7.38(m，2H)，7.28(s，1H)，6.18(s，1H)，5.83-5.70(m，1H)，5.54(d，J＝8.7Hz，1H)，5.21(d，J＝17.4Hz，1H)，5.09(d，J＝10.2Hz，1H)，4.77(s，1H)，4.69(d，J＝12.0Hz，1H)，4.54(dd，J＝9.5Hz，J＝8.7Hz，1H)，4.16-4.06(m，2H)，2.90-2.86(m，1H)，2.66-2.56(m，2H)，2.13-1.93(m，6H)，1.71-0.74(m，16H)。
化合物20：MS m/z 808.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)
Figure A200810174745D0025182722QIETU
 10.09(s，1H)，8.29(d，J＝7.5Hz，1H)，7.99(dd，J＝12.0Hz，J＝8.7Hz，1H)，7.89(dd，J＝12.0Hz，8.1Hz，1H)，7.68-7.55(m，2H)，7.46(dd，J＝7.5Hz，J＝7.2Hz，1H)，7.37(s，1H)，6.18(s，1H)，5.84-5.69(m，1H)，5.56(d，J＝9.3Hz，1H)，5.21(d，J＝17.4Hz，1H)，5.10(d，J＝10.5Hz，1H)，4.78(brs，1H)，4.69(d，J＝12.0Hz，1H)，4.55(dd.J＝8.4Hz，J＝7.5Hz，1H)，4.14-4.03(m，2H)，2.92-2.81(m，1H)，2.69-2.48(m，2H)，2.19-2.02(m，2H)，2.01-1.81(m，4H)，1.78-1.07(m，8H)，1.01-0.88(8H)。
化合物21：MS m/z 790.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)
Figure A200810174745D0025182722QIETU
 10.27(s，1H)，8.33(d，J＝7.5Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69-7.51(m，4H)，7.47(dd，J＝7.5Hz，J＝7.0Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.09(dd，J＝12.6Hz，J＝7.5Hz，1H)，6.12(s，1H)，5.86-5.74(m，1H)，5.38(d，J＝9.0Hz，1H)，5.24(d，J＝17.1Hz，1H)，5.11(d，J＝10.2Hz，1H)，4.58-4.50(m，2H)，4.15-4.02(m，2H)，2.89-2.85(m，1H)，2.66-2.46(m，2H)，2.17-1.96(m，6H)，1.58-0.68(m，16H)。
化合物22：MS m/z 772.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ 9.19(brs，1H)，8.33(d，J＝7.2Hz，1H)，8.17(d，J＝7.2Hz，1H)，8.15(d，J＝6.9Hz，1H)，7.68-7.39(m，6H)，6.15(s，1H)，5.84-5.69(m，2H)，5.20(d，J＝17.4Hz，1H)，5.09(d，J＝10.5Hz，1H)，4.73(s，1H)，4.66-4.55(m，2H)，4.21-4.06(m，2H)，2.92-2.81(m，1H)，2.69-2.44(m，2H)，2.18-2.04(m，2H)，1.98-1.90(m，1H)，1.74-1.34(m，8H)，1.31-1.12(m，3H)，1.04-0.88(m，8H)。
化合物23：MS m/z 832.3(M++1)。
化合物24：MS m/z 832.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)
Figure A200810174745D0025182722QIETU
 8.03(d，J＝9.0Hz，1H)，7.84(d，7.8Hz，1H)，7.62(s，1H)，(s，1H)，7.33(dd，J＝7.8Hz，J＝7.5Hz，1H)，7.07(d，J＝7.5Hz，1H)，7.06(d，J＝9.0Hz，1H)，6.16(s，1H)，5.86-5.73(m，1H)，5.61(brs，1H)，5.19(d，J＝16.8Hz，1H)，5.07(d，J＝9.9Hz，1H)，4.79(s，1H)，4.64-4.55(m，2H)，4.24-4.08(m，2H)，4.03(s，3H)，3.93(s，3H)，2.86(brs，1H)，2.69-2.48(m，2H)，2.18-1.92(m，3H)，1.76-1.10(m，12H)，1.05-0.82(m，8H)。
化合物25：MS m/z 836.2(M++1)；1H NMR(CDCl3)
Figure A200810174745D0025182722QIETU
 10.22(s，1H)，8.30(s，1H)，8.09(d，J＝9.3Hz，1H)，7.59-7.48(m，3H)，7.16(s，1H)，7.12(s，1H)，6.16(s，1H)，5.86-5.73(m，1H)，5.47(d，J＝9.3Hz，1H)，5.22(d，16.8Hz，1H)，5.12(d，J＝10.2Hz，1H)，4.78(brs，1H)，4.63(d，12.3Hz，1H)，4.51(dd，J＝9.0Hz，J＝8.4Hz，1H)，4.21-4.08(m，2H)，3.97(s，3H)，2.93-2.60(m，1H)，2.68-2.58(m，2H)，2.18-1.97(m，3H)，1.67-0.82(m，19H)。
化合物26：MS m/z 830.3(M++1)；1H NMR(CDCl3) 8.05(s，1H)，7.91(d，J＝4.5Hz，1H)，J＝7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.23(s，1H)，6.94(d，J＝9.0Hz，1H)，6.02(s，1H)，5.84-5.68(m，1H)，5.66(d，J＝9.0Hz，1H)，5.14(d，J＝17.1Hz，1H)，5.05(d，J＝10.5Hz，1H)，4.77(s，1H)，4.61(dd，J＝7.2Hz，9.4Hz，1H)，4.53(d，J＝12.0Hz，1H)，4.16(dd，J＝8.7Hz，J＝8.7Hz，1H)，4.06(dd，J＝8.7Hz，J＝4.2Hz，1H)，3.91(s，1H)，3.45(q，J＝6.9Hz，1H)，2.93-2.83(m，1H)，2.68-2.59(m，1H)，2.54-2.42(m，1H)，2.36(s，3H)，2.34(s，3H)，2.18-2.04(m，2H)，1.95(dd，J＝7.6Hz，J＝5.4Hz，1H)，1.74-1.13(m，12H)，1.03-0.88(8H)。
化合物27：MS m/z 802.3(M++1)。
化合物28：MS m/z 802.3(M++1)；1H NMR(CDCl3) 8.30(d，J＝7.5Hz，1H)，8.06(d，J＝9.0Hz，1H)，7.69-7.53(m，2H)，7.47-4.41(m，2H)，7.09(d，J＝9.3Hz，1H)，6.16(s，1H)，5.83-5.71(m，1H)，5.48(d，J＝9.0Hz，1H)，5.20(d，J＝16.8Hz，1H)，5.08(d，J＝10.5Hz，1H)，4.71(brs，1H)，4.61(d，J＝12Hz，1H)，4.53(dd，J＝9.3Hz，J＝8.4Hz，1H)，4.17-4.09(m，2H)，3.93(s，3H)，3.74(s，1H)，2.92-2.83(m，1H)，2.72-2.43(m，2H)，2.41-1.91(m，8H)，1.74-0.84(m，14H)。
化合物29：MS m/z 832.3(M++1)。
化合物30：MS m/z 832.3(M++1)；1H NMR(CDCl3) 8.05(d，J＝9.3Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.52(s，1H)，7.45(s，1H)，7.44(d，J＝9.3Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.18(d，J＝9.0Hz，1H)，7.09(d，J＝9.0Hz，1H)，6.13(s，1H)，5.85-5.72(m，1H)，5.66(d，J＝8.7Hz，1H)，5.21(d，J＝17.4Hz，1H)，5.09(d，J＝10.2Hz，1H)，4.77(s，1H)，4.58(dd，J＝12.7Hz，J＝11.7Hz，1H)，4.21-4.08(m，2H)，3.94(s，3H)，3.92(s，3H)，2.91-2.82(m，1H)，2.68-2.47(m，2H)，2.18-1.92(m，3H)，1.76-1.16(m，7H)，1.04-0.82(m，12H)。
化合物31：MS m/z 830.3(M++1)；1H NMR(CDCl3) 8.18(s，1H)，7.98(d，J＝9.6Hz，1H)，7.51-7.33(m，2H)，7.02(dd，J＝9.2Hz，J＝2.1Hz，1H)，6.11(s，1H)，5.85-5.73(m，1H)，5.48(d，J＝8.7Hz，1H)，5.19(d，J＝16.8Hz，1H)，5.10(d，J＝10.8Hz，1H)，4.74(s，1H)，4.61-4.54(m，2H)，4.25-4.08(m，2H)，3.91(s，3H)，3.54-3.43(m，3H)，2.92-2.78(m，4H)，2.69-2.41(s，2H)，2.16-1.96(m，3H)，1.61-0.88(m，20H)。
化合物32：MS m/z 816.3(M++1)；1H NMR(CDCl3) 8.04-7.92(m，3H)，7.42-7.32(m，3H)，7.49(d，J＝9.0Hz，1H)，6.05(s，1H)，5.83-5.64(m，2H)，5.16(d，J＝17.4Hz，1H)，5.63(d，J＝10.5Hz，1H)，4.75(s，1H)，4.58(dd，J＝12.6Hz，J＝10.8Hz，2H)，4.22-4.06(m，2H)，3.92(s，3H)，2.92-2.81(m，1H)，2.70-2.56(m，1H)，2.47(s，3H)，2.19-2.04(m，2H)，1.98-1.91(m，1H)，1.72-1.14(m，12H)，1.04-0.89(m，8H)。
化合物33：MS m/z 832.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)
Figure A200810174745D0028183123QIETU
 8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，8.04(d，J＝9.3Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.08-6.96(m，3H)，6.06(s，1H)，5.74-5.70(m，1H)，5.67(brs，1H)，5.19(d，16.5Hz，1H)，5.09(d，J＝9.6Hz，1H)，4.81(s，1H)，4.65-4.52(m，2H)，4.26-4.04(m，3H)，3.92(s，6H)，2.94-2.79(m，1H)，2.71-2.46(m，2H)，2.16-1.93(m，3H)，1.74-1.17(m，11H)，1.04-0.84(m，8H)。
化合物34：MS m/z 846.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)
Figure A200810174745D0028183123QIETU
 8.12(d，J＝8.7Hz，1H)，7.99(d，J＝9.6Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.06-6.96(m，3H)，6.08(s，1H)，5.85-5.71(m，1H)，5.53(d，J＝9.0Hz，1H)，5.20(d，J＝17.4Hz，1H)，5.10(d，J＝10.5Hz，1H)，4.84(s，1H)，4.63-4.51(m，2H)，4.25-4.04(m，5H)，3.94(s，3H)，2.96-2.85(m，1H)，2.69-2.46(m，2H)，2.20-1.21(m，17H)，1.06-0.82(m，8H)。
化合物35：MS m/z 820.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)
Figure A200810174745D0028183153QIETU
 10.18(s，1H)，8.09(d，J＝9.0Hz，1H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52(dd.J＝9.3Hz，J＝3.6Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.33(dd，J＝7.8Hz，J＝7.8Hz，1H)，7.13(d，J＝9.0Hz，1H)，6.16(s，1H)，5.86-5.73(m，1H)，5.55(d，J＝9.0Hz，1H)，5.22(d，J＝16.8Hz，1H)，5.11(d，J＝10.8Hz，1H)，4.77(s，1H)，4.63(d，J＝10.4Hz，1H)，4.53(dd，J＝9.0Hz，J＝9.0Hz，1H)，4.22-4.06(m，2H)，3.96(s，3H)，2.96-2.84(m，1H)，2.68-2.50(m，2H)，2.18-2.05(m，2H)，2.02-1.94(m，1H)，1.84-1.21(m，12H)，1.04-0.82(m，8H)。
化合物36：MS m/z 802.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)
Figure A200810174745D0028183153QIETU
 8.36(d，J＝7.5Hz，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.58(d，J＝8.7Hz，1H)，7.47-7.33(m，3H)，7.03(d，J＝6.9Hz，1H)，6.17(s，1H)，5.84-5.73(m，1H)，4.45(d，J＝9.0Hz，1H)，5.16(d，J＝17.4Hz，1H)，5.08(d，J＝9.9Hz，1H)，4.95-4.86(m，1H)，4.66-4.55(m，2H)，4.28-4.20(m，1H)，4.13(s，3H)，2.96-2.87(m，1H)，2.78-2.54(m，4H)，2.18-1.24(m，14H)，1.08-0.92(8H)。
化合物37：MS m/z 840.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)
Figure A200810174745D0028183153QIETU
 10.11(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(d，J＝7.5Hz，2H)，7.71-7.58(m，3H)，7.50(dd，J＝7.5Hz，J＝7.2Hz，1H)，6.23(brs，1H)，5.84-5.71(m，1H)，5.53(d，J＝8.7Hz，1H)，5.22(d，J＝17.4Hz，1H)，5.10(d，J＝10.5Hz，1H)，4.69(d，12.0Hz，1H)，4.61-4.53(m，2H)，4.16-4.04(m，2H)，2.92-2.83(m，1H)，2.73-2.51(m，2H)，2.18-1.90(m，5H)，1.74-0.77(m，18H)。
化合物38：MS m/z 808.2(M++1)。
化合物39：MS m/z 834.5(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ 8.01(d，J＝8.7Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.46-7.36(m，2H)，7.17(d，J＝8.7Hz，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.07(s，1H)，5.82-5.64(m，1H)，5.17(d，J＝17.1Hz，1H)，5.05(d，J＝9.9Hz，1H)，4.68-4.50(m，2H)，4.29(d，J＝8.7Hz，1H)，4.13-4.04(m，1H)，3.92(s，6H)，2.86-2.76(m，1H)，2.63-2.73(m，1H)，2.58-2.44(m，1H)，2.32-1.88(m，2H)，1.40-0.84(m，6H)，1.38(s，9H)，1.05(s，9H)。
化合物40：MS m/z 791.3(M++1)。
化合物41：MS m/z 850.3(M++1)。
化合物42：MS m/z 807.3(M++1)。
化合物43：MS m/z 807.3(M++1)；1H NMR(CDCl3)
Figure A200810174745D0028183153QIETU
 8.20(dd，J＝9.3Hz，J＝6.0Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.90(dd，J＝7.5Hz，J＝0.9Hz，1H)，7.77(dd，J＝10.4Hz，J＝2.7Hz，1H)，7.40-7.26(m，2H)，7.21-7.13(m，2H)，6.24(brs，1H)，5.89-5.76(m，1H)，5.37(d，J＝8.7Hz，1H)，5.20(d，J＝16.5Hz，1H)，5.09(d，J＝12.0Hz，1H)，4.58-4，43(m，3H)，4.22-4.16(dd，J＝12.2Hz，J＝3.6Hz，1H)，4.04(s，3H)，2.61-2.56(m，1H)，2.18-1.16(m，19H)，1.01(d，J＝5.1Hz，3H)，0.90(d，J＝6.6Hz，3H)。
化合物44：MS m/z 827.3(M++1)。
实施例45：NS3/4A蛋白质的抑制
蛋白质的表达和纯化
将含有N-末端His6-标签的NS4A(21-32)-GSGS-NS3(3-181)的质粒转化入诺瓦金公司(Novagen)的大肠杆菌(E.coli)菌株BL21(DE3)pLysS中来过度表达蛋白质。37℃，在含有卡那霉素和氯霉素的200mL Lauria-Bertani(LB)培养基中过夜培养转化的BL21(DE3)pLysS单菌落。将细菌培养液转移至迪菲科公司(Difco)的6升含抗生素的LB培养基中，22℃振荡培育。600nm吸光度达到0.6后，在22℃用1mM异丙基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(IPTG)诱导培养物5小时。然后离心(4℃，6,000×g，15分钟)收集培养物。将细胞沉淀重悬在150mL缓冲液A(50mM HEPES，pH7.4，0.3M NaCl，0.1％(w/v)CHAPS，10mM咪唑，10％(v/v)甘油)中。使混合物流过在30psi操作的微流化仪(Microfluidizer)四次使之分散，然后离心(4℃，58，250×g，30分钟)除去细胞碎片。在有10mM咪唑存在下，用法玛西亚公司(Pharmacia)的GradiFrac系统将含His6-标签蛋白的细胞裂解液以3mL/分钟施加到25mL恰根公司(Qiagen)的Ni-NTA柱上。用10个柱体积的裂解缓冲液洗涤柱。用8个柱体积的补加了300mM咪唑的缓冲液A洗脱结合的NS4A(21-32)-GSGS-NS3(3-181)。通过用缓冲液B(50mMHEPES，pH7.4，0.1％(w/v)CHAPS，10％(v/v)甘油，5mM二硫苏糖醇(DTT)和1M NaCl)平衡的Q-琼脂糖柱进一步纯化合并的诸组分。收集含NS4A(21-32)-GSGS-NS3(3-181)的洗脱液。收集含NS4A(21-32)-GSGS-NS3(3-181)的组分，利用聚丙烯酰胺葡聚糖(sephacryl)-75柱(16×100cm，法玛西亚公司)以流速5mL/分钟通过尺寸排阻层析进一步纯化。这些柱用缓冲液C(50mMHEPES，pH7.4，0.1％(w/v)CHAPS，5mM DTT，10％(v/v)甘油)预平衡。冷冻纯化的蛋白质，保存于-80℃待用。
抑制试验方案
采用分离HCV蛋白酶底物和产物的HPLC微孔试验。试验所用的底物是Ac-Asp-Glu-Asp(EDANS)-Glu-Glu-Abu-ψ-[COOAla]-Ser-Lys(DABCYL)-NH2(RET S1，ANASPEC)。试验所用的缓冲液包含50mM Tris缓冲液，pH7.4，100mM NaCl，20％甘油和0.012％CHAPS。
制备10mM底物RET S1的储备水溶液，等份保存于-80℃待用。将DTT、RET S1和测试化合物溶解于缓冲液(终体积：80μL)，加入96-孔板的孔中。加入20μL缓冲液配制的10nM NS3/4A蛋白酶形成100μL试验溶液从而开始反应，所述试验溶液含有50mM Tris缓冲液，pH7.4，100mM NaCl，20％甘油和0.012％ CHAPS，10mM DTT，5μM底物RET S1和10μM测试化合物。NS3/4A蛋白酶的终浓度是2nM，低于底物RET S1的Km。
30℃培育试验溶液30分钟。然后加入100μL1％TFA终止反应。将200μL等份试样转移至安捷仑公司(Agilent)的96-孔板的各孔中用于下一步骤。
分离产物与底物
采用下述的反相HPLC分析反应产物。HPLC系统包括：Agilent 1100，脱气器G1379A，双泵G1312A，自动进样器G1367A，柱恒温室G1316A，二极管阵列检测器G1315B，柱：Agilent，ZORBAX Eclipse XDB-C18，4.6mm，5μm，P/N 993967-902，柱恒温器：室温，注射体积：100μL；溶剂A＝HPLC级水+0.09％TFA，溶剂B＝HPLC级乙腈+0.09％TFA。HPLC运行总时间为7.6分钟，其中4分钟内乙腈的线性梯度为25-50％B，然后以50％B运行30秒，最后30秒的梯度为50-25％B。用25％B再平衡柱2.6分钟，然后注射下一样品。根据HPLC结果计算各测试化合物的IC50值(实现50％的NS3/4A受抑制时的浓度)。
在该试验中测试了化合物1-44。结果显示几乎所有测试化合物表现出NS3/4A蛋白酶活性的抑制作用。某些化合物出乎意料地具有极低的IC50值。例如，化合物36的IC50值低于50nM，而化合物5的IC50值在50-500nM之间。
实施例46：HCV复制子细胞试验方案
在含10％胎牛血清(FBS)、1.0mg/ml G418和适当添加物的DMEM(培养基A)中培养HCV复制子细胞。
在第1天，用胰蛋白酶/EDTA混合物处理复制子细胞单层，移取该细胞单层，用培养基A稀释至终浓度48,000细胞/ml。将该溶液(1ml)接种于24-孔组织培养平板的各孔，37℃，5％ CO2气氛下，在组织培育箱中培养过夜。
在第2天，用含10％FBS和适当添加物的DMEM稀释各测试化合物(DMSO配制)，从而提供浓度不同的一系列样品溶液。在所有系列稀释中，DMSO的终浓度维持在0.2％。
除去复制子细胞单层上的培养基，然后加入含各样品溶液。将含10％FBS和适当添加物，但不含化合物的DMEM加入其它孔作为无化合物的对照。
37℃，5％ CO2气氛下，在组织培育箱中将细胞与化合物或0.2％DMSO在培养基中培育72小时，所述培养基除不含G418外，与上述培养基A相同。除去培养基，用PBS洗涤复制子细胞单层一次并提取细胞总RNA。将RNA提取试剂(例如，Rneasy试剂盒的试剂或TRIZOL试剂)立即加入细胞以避免RNA降解。按照生产商的使用说明书的改进方法提取总RNA以改善提取效率和一致性。最后，洗脱包含HCV复制子RNA的细胞总RNA，保存在-80℃以待进一步加工。
用两套特异性引物和探针实施TaqMan
Figure A200810174745D0032183434QIETU
实时RT-PCR定量测定试验。一套用于HCV，另一套ACTB(β-肌动蛋白)。将处理的HCV复制子细胞的总RNA提取物加入PCR反应，从而在同一PCR孔中定量测定HCV和ACTB RNA。根据各孔中ACTB RNA的水平对实验失败作标记并舍弃。根据同一PCR板中获得的标准曲线计算各孔中的HCV RNA水平。利用DMSO或无化合物对照作为0％抑制来计算化合物处理所致的HCV RNA水平的抑制百分比。根据任何给定化合物的滴定曲线计算EC50(HCV RNA水平达到50％抑制时的浓度)。
在HCV复制子细胞试验中测试了化合物1-44。结果显示所有测试化合物表现出针对HCV RNA水平的抑制作用。某些化合物出乎意料地具有极低的EC50值。例如，化合物33的IC50值低于50nM，而化合物1的EC50值在50-500nM之间。
其它实施方式
说明书中所揭示的所有特征可以以任意的组合方式结合。说明书中所揭示的各种特征可以被起到相同、等价或类似目的的特征代替。因此，除非另外说明，所揭示的各种特征仅仅是一系列等价或类似特征的一个例子。
通过以上说明，本领域技术人员可以很容易地确定本发明的主要特征，同时可以在不背离本发明的精神和范围的前提下，对本发明进行各种改变和改良，以使其适用于各种应用和条件。因此，其他的实施方式也在所附权利要求书的范围之内。

Claims (26)

1.式(I)的化合物
Figure A200810174745C00021
式(I)
其中
R1，R2，R3，R4和R5各自独立地是H，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C3-10环烷基，C1-10杂环烷基，C6-10芳基或C3-10杂芳基；或者R2和R3以及与它们连接的碳原子一起形成C3-10环烷基和C1-10杂环烷基，所述基团可任选地被选自以下的一种或多种取代基所取代：卤素，硝基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基和C3-10杂芳基；
U是-O-，-NH-，-C(O)NH-，-NHSO-或-NHSO2-；
X是-O-，-S-，-NH-或-OCH2-；
Y是
Figure A200810174745C00022
其中V是-CH-或-N-；A1和A2各自独立地选自C3-10环烷基，C1-10杂环烷基，C6-10芳基和C3-10杂芳基，这些基团任选地被以下基团取代：卤素，硝基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基或C3-10杂芳基，或者任选地与另外的以下基团稠合：C3-10环烷基，C1-10杂环烷基，C6-10芳基和C3-10杂芳基，这些基团任选地被以下基团取代：卤素，硝基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基或C3-10杂芳基；和
Z是-C(O)，-O-C(O)-，-NH-C(O)-，-O-C(S)-，-NH-C(S)-，-O-C(NH)-或-NH-C(NH)-。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2和R3以及与它们相连的碳原子一起形成环丙基。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述环丙基被乙烯基取代。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，Ar2是苯基，V是-N-。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，Y选自
Figure A200810174745C00031
和这些基团各自任选地被以下基团取代：卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基。
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，X是-O-。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，U是-NHSO2-，且Z是-OC(O)-。
8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于，R1是环丙基，R4是C1-6烷基，R5是环戊基。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X是-O-。
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Ar2是苯基，V是-N-。
11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Y是
Figure A200810174745C00033
其任选地被卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Y是
Figure A200810174745C00034
其任选地被卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，U是-NHSO2-，R1是环丙基。
14.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z是-OC(O)-，R5是环戊基。
15.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是环丙基，R4是C1-6烷基。
16.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Y选自
Figure A200810174745C00041
和
Figure A200810174745C00042
这些基团各自任选地被卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
17.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有下式所示的立体化学结构：
Figure A200810174745C00043
其中R1，R2，R3，R4，R5，U，X，Y和Z如权利要求1所定义。
18.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是化合物1-44中的一种。
19.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备药物。
20.如权利要求19所述的用途，其特征在于，所述药物用于丙型肝炎病毒感染。
21.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述化合物是化合物1-44中的一种。
22.如权利要求19所述的用途，其特征在于，所述的药物还包括免疫调节剂。
23.如权利要求19所述的用途，其特征在于，所述的药物还包括另一种抗病毒剂。
24.如权利要求19所述的用途，其特征在于，所述的药物还包括HCV蛋白酶的另一种抑制剂。
25.如权利要求19所述的用途，其特征在于，所述的药物还包括除了HCV NS3蛋白酶以外的HCV生命周期中一种靶的抑制剂。
26.一种药物组合物，包含权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的载体。
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Assignee: Horizon pharmaceutical research and development (Beijing) Co., Ltd.

Assignor: Taigen Biotechnology

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Denomination of invention: Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors

Granted publication date: 20120829

License type: Exclusive License

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