JP4914348B2 - Ｃ型肝炎インヒビターペプチド類似体 - Google Patents
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Description
〔発明の分野〕
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（HCV）感染症の治療のための化合物、その合成方法、組成物及び方法に関する。特に、本発明は、新規なペプチド類似体、該類似体を含有する医薬組成物及び前記類似体をHCV感染症の治療で使用する方法を提供する。
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（HCV）感染症の治療のための化合物、その合成方法、組成物及び方法に関する。特に、本発明は、新規なペプチド類似体、該類似体を含有する医薬組成物及び前記類似体をHCV感染症の治療で使用する方法を提供する。
〔発明の背景〕
Ｃ型肝炎ウイルス（HCV）は、世界中の輸血後及び市中感染非Ａ型非Ｂ型肝炎の主要な病原学的因子である。２億を超える世界中の人々がこのウイルスに感染していると推定される。高い割合の保因者が慢性感染になり、その多くが慢性肝臓疾患、いわゆる慢性Ｃ型肝炎に進行する。この群は、順次、重篤な肝臓疾患、例えば肝硬変、肝臓細胞癌及び死に至る末期的な肝臓疾患になるリスクが高い。
HCVがウイルスの持続性を確立して高率で慢性肝臓疾患を引き起こす機構は、完全には解明されていない。HCVがどうやって宿主の免疫系と相互作用し、該免疫系を逃れるか分からない。さらに、HCV感染及び疾患に対する防御における細胞及び体液の免疫反応の役割も確立しなければならない。輸血に伴うウイルス性肝炎の予防のため、免疫グロブリンが報告されているが、疾病管理センターは、現在、この目的では免疫グロブリン治療を推奨していない。有効な防御的免疫反応の欠如がワクチン又は十分な曝露後予防手段の開発を妨げているので、最近では、断固として抗ウイルス処置に望みが託されている。
Ｃ型肝炎ウイルス（HCV）は、世界中の輸血後及び市中感染非Ａ型非Ｂ型肝炎の主要な病原学的因子である。２億を超える世界中の人々がこのウイルスに感染していると推定される。高い割合の保因者が慢性感染になり、その多くが慢性肝臓疾患、いわゆる慢性Ｃ型肝炎に進行する。この群は、順次、重篤な肝臓疾患、例えば肝硬変、肝臓細胞癌及び死に至る末期的な肝臓疾患になるリスクが高い。
HCVがウイルスの持続性を確立して高率で慢性肝臓疾患を引き起こす機構は、完全には解明されていない。HCVがどうやって宿主の免疫系と相互作用し、該免疫系を逃れるか分からない。さらに、HCV感染及び疾患に対する防御における細胞及び体液の免疫反応の役割も確立しなければならない。輸血に伴うウイルス性肝炎の予防のため、免疫グロブリンが報告されているが、疾病管理センターは、現在、この目的では免疫グロブリン治療を推奨していない。有効な防御的免疫反応の欠如がワクチン又は十分な曝露後予防手段の開発を妨げているので、最近では、断固として抗ウイルス処置に望みが託されている。
慢性Ｃ型肝炎に苦しむ患者のHCV感染を効率的に治療できる医薬を同定するという目標で種々の臨床研究が行われている。これら研究は、インターフェロン-αのみの使用及び他の抗ウイルス薬との併用を含んでいる。このような研究は、相当数の関係者がこれら治療に応答しないことを示し、好ましく応答した関係者の大多数が治療後に再発することが分かった。
インターフェロンとリバビリンの併用が慢性Ｃ型肝炎の患者の治療のために承認されている。しかし、INFによって引き起こされる副作用（例えば、網膜症、甲状腺炎、急性膵炎、うつ病）は、この併用療法で軽減されない。インターフェロンのペグ化型、例えば、PEG-Intron(登録商標)及びPegasys(登録商標)は、明らかにこれら有害な副作用を部分的に処理できるが、抗ウイルス薬は、HCVの経口治療の選択という成功への道を未だ残している。
従って、現存の医薬療法の限界を克服するHCV感染症の治療に有効な抗ウイルス薬の開発が要望されている。
インターフェロンとリバビリンの併用が慢性Ｃ型肝炎の患者の治療のために承認されている。しかし、INFによって引き起こされる副作用（例えば、網膜症、甲状腺炎、急性膵炎、うつ病）は、この併用療法で軽減されない。インターフェロンのペグ化型、例えば、PEG-Intron(登録商標)及びPegasys(登録商標)は、明らかにこれら有害な副作用を部分的に処理できるが、抗ウイルス薬は、HCVの経口治療の選択という成功への道を未だ残している。
従って、現存の医薬療法の限界を克服するHCV感染症の治療に有効な抗ウイルス薬の開発が要望されている。
HCVは、フラビウイルスファミリーのエンベロープ型の正鎖RNAウイルスである。その単鎖HCV RNAゲノムは、約9500のヌクレオチドの長さで、約3000のアミノ酸の単一の大きいポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム（ORF）を有する。感染細胞では、このポリタンパク質が複数部位で細胞プロテアーゼ及びウイルスプロテアーゼによって切断されて構造タンパク質及び非構造（NS）タンパク質を生成する。HCVの場合、成熟非構造タンパク質（NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、及びNS5B）の生成は２つのウイルスプロテアーゼによって達成される。第１のプロテアーゼ（一般的に、NS2/3プロテアーゼと呼ばれる）はNS2-NS3接合部で切断し；第２のプロテアーゼ（NS3プロテアーゼ）は、NS3のN-末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼであり、NS3-NS4A切断部位ではシスで、かつ残りのNS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B部位ではトランスで、NS3の下流におけるすべてのその後の切断を媒介する。NS4Aタンパク質は複数機能に役立つと考えられ、NS3プロテアーゼの補助因子として作用し、おそらくNS3及び他のウイルスレプリカーゼ成分の膜局在化を補助する。NS3プロテアーゼとNS4Aの複合体形成は、すべての部位でタンパク質分解効率を高めるプロセシング事象に必要であると考えられる。NS3タンパク質は、ヌクレオシドトリホスファターゼ及びRNAヘリカーゼ活性をも示す。NS5Bは、HCVの複製に関与するRNA依存性RNAポリメラーゼである。
抗ウイルス薬の開発の一般的戦略は、該ウイルスの複製に必須のコード化酵素をウイルス的に不活性化することである。二日臨床試験において、HCV NS3プロテアーゼインヒビターBILN 2061が、Ｃ型肝炎ウイルスに感染している患者のウイルス負荷を急速に減らすのに有効であることが分かり(Gastroenterology (2004) 127(5): 1347-1355)、HCV NS3プロテアーゼインヒビターの臨床的抗ウイルス活性の原理の証拠を与えた。
感染細胞におけるIFN媒介細胞の抗ウイルス活性を遮断することによって、NS3プロテアーゼがさらに影響を受ける可能性があることが分かった(Foy et al., Science, 17 April 2003)。このことは、NS3/NS4Aプロテアーゼが二重の治療標的を意味しうる、すなわちその阻害はウイルスの複製を遮断し、かつHCV感染細胞のインターフェロン反応を回復させうるという仮説を信用させる。
HCV NS3プロテアーゼのインヒビターは、WO 00/09543 (Boehringer Ingelheim)、WO 03/064456 (Boehringer Ingelheim)、WO 03/064416 (Boehringer Ingelheim)、WO 02/060926 (Bristol-Myers Squibb)、WO 03/053349 (Bristol-Myers Squibb)、WO 03/099316 (Bristol-Myers Squibb)、WO 03/099274 (Bristol-Myers Squibb)、WO 2004/032827 (Bristol-Myers Squibb)、及びWO 2004/043339 (Bristol-Myers Squibb)に記載されている。
HCV NS3プロテアーゼのアシルスルファミドインヒビターもWO 2005/046712に記載されている。
本発明は、NS3プロテアーゼに対して阻害性である新規な化合物を提供する。さらに、細胞培養で活性な化合物を提供する。
本発明の一観点の利点は、この発明の化合物はNS3プロテアーゼを特異的に阻害し、他のセリンプロテアーゼ、例えば、ヒト白血球エラスターゼ(HLE)、又はシステインプロテアーゼ、例えばヒト肝臓カテプシンB(Cat B)に対して有意な阻害活性を示さないという事実にある。
感染細胞におけるIFN媒介細胞の抗ウイルス活性を遮断することによって、NS3プロテアーゼがさらに影響を受ける可能性があることが分かった(Foy et al., Science, 17 April 2003)。このことは、NS3/NS4Aプロテアーゼが二重の治療標的を意味しうる、すなわちその阻害はウイルスの複製を遮断し、かつHCV感染細胞のインターフェロン反応を回復させうるという仮説を信用させる。
HCV NS3プロテアーゼのインヒビターは、WO 00/09543 (Boehringer Ingelheim)、WO 03/064456 (Boehringer Ingelheim)、WO 03/064416 (Boehringer Ingelheim)、WO 02/060926 (Bristol-Myers Squibb)、WO 03/053349 (Bristol-Myers Squibb)、WO 03/099316 (Bristol-Myers Squibb)、WO 03/099274 (Bristol-Myers Squibb)、WO 2004/032827 (Bristol-Myers Squibb)、及びWO 2004/043339 (Bristol-Myers Squibb)に記載されている。
HCV NS3プロテアーゼのアシルスルファミドインヒビターもWO 2005/046712に記載されている。
本発明は、NS3プロテアーゼに対して阻害性である新規な化合物を提供する。さらに、細胞培養で活性な化合物を提供する。
本発明の一観点の利点は、この発明の化合物はNS3プロテアーゼを特異的に阻害し、他のセリンプロテアーゼ、例えば、ヒト白血球エラスターゼ(HLE)、又はシステインプロテアーゼ、例えばヒト肝臓カテプシンB(Cat B)に対して有意な阻害活性を示さないという事実にある。
〔発明の概要〕
下記式(I)の化合物、又はそのジアステレオマー若しくはその医薬的に許容しうる塩が本発明の範囲に含まれる。
下記式(I)の化合物、又はそのジアステレオマー若しくはその医薬的に許容しうる塩が本発明の範囲に含まれる。
（式中、
nは1又は2であり；
mは1又は2であり；
R1はH、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニルであり（前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニルは、任意に、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；
R2は、-CH2-R20、-NH-R20、-O-R20、-S-R20、-SO-R20、-SO2-R20、-CH2O-R20、及び-O-X-R20から選択され（ここで、
Xは(C2-3)アルケニル、(C2-3)アルキニル、又は(C1-3)アルキルであり；かつ
R20は(C6若しくはC10)アリール又はHetであり、前記(C6若しくはC10)アリール又はHetは、任意にR200で置換されていてもよく；このとき、
R200は、H、ハロゲン、シアノ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、オキソ、チオキソ、-OR201、-SR201、-SOR201、-SO2R201、-N(R202)R201、及び-CON(R202)R201からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基であり（前記各アルキル、シクロアルキル、アリール及びHetは、任意にR2000でさらに置換されていてもよい）；
各場合R201は、H、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、アリール、-CO-(C1-6)アルキル及び-CO-O-(C1-6)アルキルから独立に選択され（前記各アルキル及びアリールは任意にR2000でさらに置換されていてもよい）；
各場合R202は、H及び(C1-6)アルキルから独立に選択され；
各場合R2000は、ハロゲン、アリール、Het、-OR2001、-SR2001、-SOR2001、-SO2R2001、シアノ、-N(R2002)(R2001)、及びR2003からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基であり（前記アリール及びHetは、任意に、(C1-6)アルキル及び-O-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）；
各場合R2001は、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、-C(O)-R2003、-C(O)O-R2003、-CON(R2002)(R2004)及びR2004から独立に選択され；
各場合R2002は、H及び(C1-6)アルキルから独立に選択され；
各場合R2003は、(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-から独立に選択され（前記(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、それぞれ任意に、(C1-3)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；かつ
各場合R2004は、H及びR2003から独立に選択される）；
R3は、(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-3)アルキル-であり、それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、ハロゲン、シアノ、-OR30、-SR30、-C(=O)OR30、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル、C(=O)N((C1-6)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、アリール、及びアリール(C1-6)アルキル-（R30はH、(C1-6)アルキル、アリール、又はアリール(C1-6)アルキル-である）からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
R5は、B、B-C(=O)-、B-O-C(=O)-、B-N(R51)-C(=O)-；B-N(R51)-C(=S)-、B-SO2-及びB-N(R51)-SO2-から選択され（ここで、Bは以下の基：
(i) (C1-10)アルキル（任意に、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-OH、ハロゲン、-OC(=O)(C1-6)アルキル、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(ii) (C3-7)シクロアルキル、又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、ハロゲン、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(iii) アリール又はアリール(C1-6)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(iv) Het又はHet-(C1-6)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；及び
(v) (C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニル（それぞれ任意に1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい）
から選択され；かつ
R51は、H及び(C1-6)アルキルから選択される）；
YはH又は(C1-6)アルキルであり；
R4及びR6は、H、(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、及びアリール-(C1-6)アルキル-からそれぞれ独立に選択され（前記(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-は、それぞれ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；或いは
R4とR6が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環を形成しており（任意に、少なくとも1個の他の環に縮合してヘテロ多環を形成していてもよく、前記ヘテロ環及びヘテロ多環は、それぞれ任意に、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ前記ヘテロ環及びヘテロ多環は、それぞれ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
但し、
R5がB-O-C(=O)-又はB-N(R51)-C(=O)-であり（ここで、
R51はHであり；かつ
Bは(C1-10)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキルから選択され；
a) 前記アルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキル-アルキルは、任意に(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
b) 前記アルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキル-アルキルは、任意に、ヒドロキシ及びO-(C1-4)アルキルから選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよく；かつ
c) 前記各アルキル基は、ハロゲンで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
d) 4-、5-、6-若しくは7-員である前記各シクロアルキル基において、1個(4-、5-、6-、若しくは7-員では)の-CH2-基、又は相互に直接結合していない2個(5-、6-若しくは7-員では)の-CH2-基が-O-と置き換わってヘテロ環を与えうる（該O-原子が、少なくとも2個の炭素原子を介して-O-C(=O)又は-N(R51)-C(=O)基に連結されるように））；かつ
R2がO-R20の場合、
R20は下記式：
nは1又は2であり；
mは1又は2であり；
R1はH、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニルであり（前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニルは、任意に、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；
R2は、-CH2-R20、-NH-R20、-O-R20、-S-R20、-SO-R20、-SO2-R20、-CH2O-R20、及び-O-X-R20から選択され（ここで、
Xは(C2-3)アルケニル、(C2-3)アルキニル、又は(C1-3)アルキルであり；かつ
R20は(C6若しくはC10)アリール又はHetであり、前記(C6若しくはC10)アリール又はHetは、任意にR200で置換されていてもよく；このとき、
R200は、H、ハロゲン、シアノ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、オキソ、チオキソ、-OR201、-SR201、-SOR201、-SO2R201、-N(R202)R201、及び-CON(R202)R201からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基であり（前記各アルキル、シクロアルキル、アリール及びHetは、任意にR2000でさらに置換されていてもよい）；
各場合R201は、H、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、アリール、-CO-(C1-6)アルキル及び-CO-O-(C1-6)アルキルから独立に選択され（前記各アルキル及びアリールは任意にR2000でさらに置換されていてもよい）；
各場合R202は、H及び(C1-6)アルキルから独立に選択され；
各場合R2000は、ハロゲン、アリール、Het、-OR2001、-SR2001、-SOR2001、-SO2R2001、シアノ、-N(R2002)(R2001)、及びR2003からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基であり（前記アリール及びHetは、任意に、(C1-6)アルキル及び-O-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）；
各場合R2001は、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、-C(O)-R2003、-C(O)O-R2003、-CON(R2002)(R2004)及びR2004から独立に選択され；
各場合R2002は、H及び(C1-6)アルキルから独立に選択され；
各場合R2003は、(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-から独立に選択され（前記(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、それぞれ任意に、(C1-3)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；かつ
各場合R2004は、H及びR2003から独立に選択される）；
R3は、(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-3)アルキル-であり、それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、ハロゲン、シアノ、-OR30、-SR30、-C(=O)OR30、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル、C(=O)N((C1-6)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、アリール、及びアリール(C1-6)アルキル-（R30はH、(C1-6)アルキル、アリール、又はアリール(C1-6)アルキル-である）からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
R5は、B、B-C(=O)-、B-O-C(=O)-、B-N(R51)-C(=O)-；B-N(R51)-C(=S)-、B-SO2-及びB-N(R51)-SO2-から選択され（ここで、Bは以下の基：
(i) (C1-10)アルキル（任意に、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-OH、ハロゲン、-OC(=O)(C1-6)アルキル、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(ii) (C3-7)シクロアルキル、又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、ハロゲン、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(iii) アリール又はアリール(C1-6)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(iv) Het又はHet-(C1-6)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；及び
(v) (C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニル（それぞれ任意に1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい）
から選択され；かつ
R51は、H及び(C1-6)アルキルから選択される）；
YはH又は(C1-6)アルキルであり；
R4及びR6は、H、(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、及びアリール-(C1-6)アルキル-からそれぞれ独立に選択され（前記(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-は、それぞれ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；或いは
R4とR6が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環を形成しており（任意に、少なくとも1個の他の環に縮合してヘテロ多環を形成していてもよく、前記ヘテロ環及びヘテロ多環は、それぞれ任意に、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ前記ヘテロ環及びヘテロ多環は、それぞれ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
但し、
R5がB-O-C(=O)-又はB-N(R51)-C(=O)-であり（ここで、
R51はHであり；かつ
Bは(C1-10)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキルから選択され；
a) 前記アルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキル-アルキルは、任意に(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
b) 前記アルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキル-アルキルは、任意に、ヒドロキシ及びO-(C1-4)アルキルから選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよく；かつ
c) 前記各アルキル基は、ハロゲンで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
d) 4-、5-、6-若しくは7-員である前記各シクロアルキル基において、1個(4-、5-、6-、若しくは7-員では)の-CH2-基、又は相互に直接結合していない2個(5-、6-若しくは7-員では)の-CH2-基が-O-と置き換わってヘテロ環を与えうる（該O-原子が、少なくとも2個の炭素原子を介して-O-C(=O)又は-N(R51)-C(=O)基に連結されるように））；かつ
R2がO-R20の場合、
R20は下記式：
（式中、
R200aはH、ハロゲン、(C1-4)アルキル、-OH、-O-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又は-N((C1-4)アルキル)2であり；
R200b、R200cは、それぞれ独立にハロゲン、シアノ、(C1-4)アルキル、-O-(C1-4)アルキル、-S-(C1-4)アルキル、-SO-(C1-4)アルキル、又は-SO2-(C1-4)アルキルであり（前記各アルキル基は、任意に1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよく；かつR200b又はR200cのいずれか(同時に両方はない)がHでもよい）；或いは
R200aとR200b又は
R200aとR200cが、それらが結合している2個のC-原子と一緒に共有結合して5-若しくは6-員炭素環式環を形成していてもよく（1個又は相互に直接結合していない2個の-CH2-基がそれぞれ独立に-O-又はNRa（RaはH又は(C1-4)アルキルである）と置き換わっていてもよく、かつ前記炭素環式環又はヘテロ環式環は、任意に(C1-4)アルキルで一置換又は二置換されていてもよい）；かつ
R2000aはR2003、-N(R2002)COR2003、-N(R2002)COOR2003、-N(R2002)(R2004)、又は-N(R2002)CON(R2002)(R2004)であり、このとき
R2002はH又はメチルであり；
R2003は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-であり、前記(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、任意に(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
R2004はH又はR2003である）
ではありえず；
上記定義で使用する場合、Hetは、特に断らない限り、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3-員〜7-員ヘテロ環として定義され、このHetは、飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意に、少なくとも1個の他の環に縮合して、4-員〜14-員ヘテロ多環（可能な場合どこでも、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有しうる）を形成していてもよく、前記ヘテロ多環は、飽和、不飽和又は芳香族でよい。）
R200aはH、ハロゲン、(C1-4)アルキル、-OH、-O-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又は-N((C1-4)アルキル)2であり；
R200b、R200cは、それぞれ独立にハロゲン、シアノ、(C1-4)アルキル、-O-(C1-4)アルキル、-S-(C1-4)アルキル、-SO-(C1-4)アルキル、又は-SO2-(C1-4)アルキルであり（前記各アルキル基は、任意に1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよく；かつR200b又はR200cのいずれか(同時に両方はない)がHでもよい）；或いは
R200aとR200b又は
R200aとR200cが、それらが結合している2個のC-原子と一緒に共有結合して5-若しくは6-員炭素環式環を形成していてもよく（1個又は相互に直接結合していない2個の-CH2-基がそれぞれ独立に-O-又はNRa（RaはH又は(C1-4)アルキルである）と置き換わっていてもよく、かつ前記炭素環式環又はヘテロ環式環は、任意に(C1-4)アルキルで一置換又は二置換されていてもよい）；かつ
R2000aはR2003、-N(R2002)COR2003、-N(R2002)COOR2003、-N(R2002)(R2004)、又は-N(R2002)CON(R2002)(R2004)であり、このとき
R2002はH又はメチルであり；
R2003は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-であり、前記(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、任意に(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
R2004はH又はR2003である）
ではありえず；
上記定義で使用する場合、Hetは、特に断らない限り、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3-員〜7-員ヘテロ環として定義され、このHetは、飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意に、少なくとも1個の他の環に縮合して、4-員〜14-員ヘテロ多環（可能な場合どこでも、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有しうる）を形成していてもよく、前記ヘテロ多環は、飽和、不飽和又は芳香族でよい。）
本発明の一観点は、抗Ｃ型肝炎ウイルスとして有効な量の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩と、医薬的に許容しうる分散媒又は補助薬とを含んでなる医薬組成物を提供する。
この観点の実施態様によれば、この発明の医薬組成物は、治療的に有効な量の少なくとも１種の他の抗ウイルス薬をさらに含む。
本発明の別の重要な観点は、哺乳類に、抗Ｃ型肝炎ウイルスとして有効な量の式(I)の化合物、その医薬的に許容しうる塩、又は上述した組成物を、単独で、又は一緒若しくは別個に投与される少なくとも１種の他の抗ウイルス薬と併用して投与することによって、哺乳類のＣ型肝炎ウイルス感染症を治療又は予防する方法を含む。
この発明の範囲には、上述したとおりの式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩の、哺乳類のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療又は予防のための使用も包含される。
さらに、この発明の範囲には、上述したとおりの式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩の、哺乳類のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療又は予防用薬物製造のための使用が包含される。
本発明のさらなる観点は、上述したとおりの式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩の、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の治療又は予防用薬物製造のため、少なくとも１種の他の抗ウイルス薬と組合せた使用を提供する。
この発明のさらに別の観点は、Ｃ型肝炎ウイルスを、Ｃ型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害量のこの発明の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩にさらすことによって、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法に関する。
さらに、本発明の範囲には、この発明の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩の、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害するための使用が含まれる。
この発明のさらなる観点は、HCV感染症の治療又はHCVのNS3プロテアーゼの阻害に有効な組成物と、該組成物を用いて、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染症を治療できることを示す標識を含むパッケージング材料とを含む製品に関し、前記組成物は、この発明の式(I)の化合物又はその医薬的に許容しうる塩を含む。
この発明のさらなる観点では、式(I)の化合物の製造方法であって、以下の工程：
a) 下記式(II)：
この観点の実施態様によれば、この発明の医薬組成物は、治療的に有効な量の少なくとも１種の他の抗ウイルス薬をさらに含む。
本発明の別の重要な観点は、哺乳類に、抗Ｃ型肝炎ウイルスとして有効な量の式(I)の化合物、その医薬的に許容しうる塩、又は上述した組成物を、単独で、又は一緒若しくは別個に投与される少なくとも１種の他の抗ウイルス薬と併用して投与することによって、哺乳類のＣ型肝炎ウイルス感染症を治療又は予防する方法を含む。
この発明の範囲には、上述したとおりの式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩の、哺乳類のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療又は予防のための使用も包含される。
さらに、この発明の範囲には、上述したとおりの式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩の、哺乳類のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療又は予防用薬物製造のための使用が包含される。
本発明のさらなる観点は、上述したとおりの式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩の、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の治療又は予防用薬物製造のため、少なくとも１種の他の抗ウイルス薬と組合せた使用を提供する。
この発明のさらに別の観点は、Ｃ型肝炎ウイルスを、Ｃ型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ阻害量のこの発明の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩にさらすことによって、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法に関する。
さらに、本発明の範囲には、この発明の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩の、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害するための使用が含まれる。
この発明のさらなる観点は、HCV感染症の治療又はHCVのNS3プロテアーゼの阻害に有効な組成物と、該組成物を用いて、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染症を治療できることを示す標識を含むパッケージング材料とを含む製品に関し、前記組成物は、この発明の式(I)の化合物又はその医薬的に許容しうる塩を含む。
この発明のさらなる観点では、式(I)の化合物の製造方法であって、以下の工程：
a) 下記式(II)：
（式中、R4、R6及びmは本明細書の定義どおり）の化合物を強塩基と反応させて、対応するアミドアニオンを形成する工程；及び
b) 下記式(III)：
b) 下記式(III)：
（式中、R1、R2、R3、R5、Y及びnは本明細書の定義どおり）のアザラクトンを、工程a)で形成されたアミドアニオンと反応させる工程；
を含む方法が提供される。
この発明のさらなる観点では、下記式(III)の中間体アザラクトンが提供される。
を含む方法が提供される。
この発明のさらなる観点では、下記式(III)の中間体アザラクトンが提供される。
（式中、R1、R2、R3、R5、Y及びnは本明細書の定義どおりである。）
この発明のさらなる観点は、上述したとおりの式(III)の中間体アザラクトンをHCV NS3プロテアーゼインヒビターペプチド類似体の製造で使用することである。
この発明のさらなる観点は、上述したとおりの式(III)の中間体アザラクトンをHCV NS3プロテアーゼインヒビターペプチド類似体の製造で使用することである。
〔好ましい態様の詳細な説明〕
〔定義〕
本明細書では、特に言及しない限り、以下の定義を適用する。
(R)又は(S)を用いて式Ｉの化合物の置換基又は不斉中心の絶対配置を示す場合、化合物全体に関する配置を示すのであって、置換基又は不斉中心のみに関する配置を示すのではない。
本明細書では、命名“P3、P2、P1及びP1’”は、ペプチド類似体のN-末端から出発して切断部位（すなわち、一般的にプロテアーゼ酵素の触媒作用によって切断される、プロテアーゼ酵素の基質中の結合）に向かい、かつ該切断部位を越えて伸長するアミノ酸残基の位置を指す。従って、P3は切断部位のC-末端側からの位置3を指し；P2は切断部位のC-末端側からの位置2を指す等である。P1残基とP1’残基との間の結合が切断部位に相当する。従って、P1’位は、切断部位のN-末端側上の第１位に相当する（Berger A. & Schechter I., Transactions of the Royal Society London series B257, 249-264 (1970)参照）。本明細書で述べる式(I)の化合物の状況では、これら位置は下記式で示すとおりである。
〔定義〕
本明細書では、特に言及しない限り、以下の定義を適用する。
(R)又は(S)を用いて式Ｉの化合物の置換基又は不斉中心の絶対配置を示す場合、化合物全体に関する配置を示すのであって、置換基又は不斉中心のみに関する配置を示すのではない。
本明細書では、命名“P3、P2、P1及びP1’”は、ペプチド類似体のN-末端から出発して切断部位（すなわち、一般的にプロテアーゼ酵素の触媒作用によって切断される、プロテアーゼ酵素の基質中の結合）に向かい、かつ該切断部位を越えて伸長するアミノ酸残基の位置を指す。従って、P3は切断部位のC-末端側からの位置3を指し；P2は切断部位のC-末端側からの位置2を指す等である。P1残基とP1’残基との間の結合が切断部位に相当する。従って、P1’位は、切断部位のN-末端側上の第１位に相当する（Berger A. & Schechter I., Transactions of the Royal Society London series B257, 249-264 (1970)参照）。本明細書で述べる式(I)の化合物の状況では、これら位置は下記式で示すとおりである。
本明細書で単独又は別の置換基と組み合わせて使用される用語“(C1-n)アルキル”（nは整数）は、1〜n個の炭素原子を含有する非環式の直鎖若しくは分岐鎖アルキル置換基を意味する。限定するものではないが、“(C1-6)アルキル”として、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、1-メチルエチル(イソ-プロピル)、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル(tert-ブチル)、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。略語Meはメチル基を意味し、Etはエチル基を意味する。
本明細書で単独又は別の置換基と組み合わせて使用される用語“(C2-n)アルケニル”（nは整数）は、2〜n個の炭素原子（その少なくとも2個は相互に二重結合で結合している）を含有する不飽和で非環式の直鎖若しくは分岐鎖基を意味するものとする。このような基の例として、限定するものではないが、エテニル(ビニル)、1-プロペニル、2-プロペニル、及び1-ブテニルが挙げられる。特に断らない限り、用語“(C2-n)アルケニル”は、可能な場合、限定するものではないが(E)及び(S)異性体といった個々の立体異性体、並びにその混合物を包含するものと解釈される。(C2-n)アルケニル基が置換されている場合、特に断らない限り、そうでなければ水素原子を持つであろういずれの炭素原子のところでも置換されうるものと解釈する。
本明細書で単独又は別の置換基と組み合わせて使用される用語“(C2-n)アルキニル”（nは整数）は、2〜n個の炭素原子（その少なくとも2個は相互に三重結合で結合している）を含有する不飽和で非環式の直鎖若しくは分岐鎖基を意味するものとする。該基の例として、限定するものではないが、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、及び1-ブチニルが挙げられる。(C2-n)アルキニル基が置換されている場合、特に断らない限り、そうでなければ水素原子を持つであろういずれの炭素原子のところでも置換されうるものと解釈する。
本明細書で単独又は別の置換基と組み合わせて使用される用語“(C3-m)シクロアルキル”（mは整数）は、3〜m個の炭素原子を含有するシクロアルキル置換基を意味し、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
本明細書で使用される用語“(C3-m)シクロアルキル-(C1-n)アルキル-”（nとmは両方とも整数）は、3〜m個の炭素原子を含有するシクロアルキル基が直接結合している、1〜n個の炭素原子を含有するアルキル基を意味し、限定するものではないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、1-シクロペンチルエチル、2-シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、1-シクロヘキシルエチル及び2-シクロヘキシルエチルが挙げられる。特に断らない限り、(C3-m)シクロアルキル-(C1-n)アルキル-基は、そのシクロアルキル部分若しくはアルキル部分のどちらか、又は両方で置換されうる。
本明細書で単独又は別の置換基と組み合わせて使用される用語“(C2-n)アルケニル”（nは整数）は、2〜n個の炭素原子（その少なくとも2個は相互に二重結合で結合している）を含有する不飽和で非環式の直鎖若しくは分岐鎖基を意味するものとする。このような基の例として、限定するものではないが、エテニル(ビニル)、1-プロペニル、2-プロペニル、及び1-ブテニルが挙げられる。特に断らない限り、用語“(C2-n)アルケニル”は、可能な場合、限定するものではないが(E)及び(S)異性体といった個々の立体異性体、並びにその混合物を包含するものと解釈される。(C2-n)アルケニル基が置換されている場合、特に断らない限り、そうでなければ水素原子を持つであろういずれの炭素原子のところでも置換されうるものと解釈する。
本明細書で単独又は別の置換基と組み合わせて使用される用語“(C2-n)アルキニル”（nは整数）は、2〜n個の炭素原子（その少なくとも2個は相互に三重結合で結合している）を含有する不飽和で非環式の直鎖若しくは分岐鎖基を意味するものとする。該基の例として、限定するものではないが、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、及び1-ブチニルが挙げられる。(C2-n)アルキニル基が置換されている場合、特に断らない限り、そうでなければ水素原子を持つであろういずれの炭素原子のところでも置換されうるものと解釈する。
本明細書で単独又は別の置換基と組み合わせて使用される用語“(C3-m)シクロアルキル”（mは整数）は、3〜m個の炭素原子を含有するシクロアルキル置換基を意味し、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
本明細書で使用される用語“(C3-m)シクロアルキル-(C1-n)アルキル-”（nとmは両方とも整数）は、3〜m個の炭素原子を含有するシクロアルキル基が直接結合している、1〜n個の炭素原子を含有するアルキル基を意味し、限定するものではないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、1-シクロペンチルエチル、2-シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、1-シクロヘキシルエチル及び2-シクロヘキシルエチルが挙げられる。特に断らない限り、(C3-m)シクロアルキル-(C1-n)アルキル-基は、そのシクロアルキル部分若しくはアルキル部分のどちらか、又は両方で置換されうる。
本明細書で単独又は別の基と組み合わせて使用される用語“アリール”は、6個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基（さらに、芳香族、飽和若しくは不飽和でよい第２の5-員又は6-員炭素環式基に縮合していてもよい）を意味する。アリールとして、限定するものではないが、フェニル、インダニル、1-ナフチル及び2-ナフチルが挙げられる。
本明細書では、用語“アリール-(C1-n)アルキル-”は、アリールが結合している、1〜n個（nは整数）の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。アリール-(C1-3)アルキル-の例として、限定するものではないが、ベンジル(フェニルメチル)、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル及びフェニルプロピルが挙げられる。特に断らない限り、アリール-(C1-n)アルキル-基は、アリール若しくはアルキル部分のどちらか又は両方で置換されうる。
本明細書では、用語“Het”は、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3-員〜7-員ヘテロ環を定義し、飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意に、少なくとも1個の他の環に縮合して4-員〜14-員ヘテロ多環（O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を可能などこでも有しうる）を形成していてよく、特に言及しない限り、前記ヘテロ多環は飽和、不飽和又は芳香族でよい。
本明細書では、用語“アリール-(C1-n)アルキル-”は、アリールが結合している、1〜n個（nは整数）の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。アリール-(C1-3)アルキル-の例として、限定するものではないが、ベンジル(フェニルメチル)、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル及びフェニルプロピルが挙げられる。特に断らない限り、アリール-(C1-n)アルキル-基は、アリール若しくはアルキル部分のどちらか又は両方で置換されうる。
本明細書では、用語“Het”は、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3-員〜7-員ヘテロ環を定義し、飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意に、少なくとも1個の他の環に縮合して4-員〜14-員ヘテロ多環（O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を可能などこでも有しうる）を形成していてよく、特に言及しない限り、前記ヘテロ多環は飽和、不飽和又は芳香族でよい。
本明細書では、用語“ヘテロ原子”は、O、S又はNを意味する。
本明細書では、単独又は別の基と組み合わせた用語“ヘテロ環”は、窒素、酸素及びイオウから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する3-員〜7-員の飽和又は不飽和（芳香族を含む）ヘテロ環から水素を除去して得られる一価基を意味する。該ヘテロ環の例として、限定するものではないが、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チアゾリジン、ピロリン、ピロール、チオフェン、フラン、ヒダントイン、ジアゼピン、1H-イミダゾール、イソキサゾール、チアゾール、テトラゾール、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、1,4-ジオキサン、4-モルフォリン、4-チオモルフォリン、ピリジン、ピリジン-N-オキシド若しくはピリミジン、又は以下のヘテロ環が挙げられる。
本明細書では、単独又は別の基と組み合わせた用語“ヘテロ環”は、窒素、酸素及びイオウから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する3-員〜7-員の飽和又は不飽和（芳香族を含む）ヘテロ環から水素を除去して得られる一価基を意味する。該ヘテロ環の例として、限定するものではないが、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チアゾリジン、ピロリン、ピロール、チオフェン、フラン、ヒダントイン、ジアゼピン、1H-イミダゾール、イソキサゾール、チアゾール、テトラゾール、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、1,4-ジオキサン、4-モルフォリン、4-チオモルフォリン、ピリジン、ピリジン-N-オキシド若しくはピリミジン、又は以下のヘテロ環が挙げられる。
本明細書では、単独又は別の基と組み合わせた用語“ヘテロ多環”は、ヘテロ環でも他の任意の環でもよい1個以上の他の環に縮合した上記定義どおりのヘテロ環を意味する。該ヘテロ多環の例として、限定するものではないが、インドール、ベンズイミダゾール、チアゾロ[4,5-b]-ピリジン、キノリン、イソキノリン、若しくはクマリン、又は以下の多環が挙げられる。
本明細書で単独又は別の基と組み合わせて相互交換可能に使用される用語“O-(C1-n)アルキル”又は“(C1-n)アルコキシ”は、酸素原子が1〜n個の炭素原子を含有する上記定義どおりのアルキル基にさらに結合していることを意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、ブトキシ及び1,1-ジメチルエトキシが挙げられる。最後の基は、一般的にtert-ブトキシとして知られる。-O-(C1-n)アルキル基が置換されている場合、その(C1-n)アルキル部分で置換されているものと解釈する。
本明細書で単独又は別の基と組み合わせて相互交換可能に使用される用語“S-(C1-n)アルキル”又は“(C1-n)アルキルチオ”は、イオウ原子が1〜n個の炭素原子を含有する上記定義どおりのアルキル基にさらに結合していることを意味する。(C1-6)アルキルチオの例として、限定するものではないが、メチルチオ(CH3S-)、エチルチオ(CH3CH2S-)、プロピルチオ(CH3CH2CH2S-)、1-メチルエチルチオ((CH3)2CHS-)、1,1-ジメチルエチルチオ((CH3)3CS-)等が挙げられる。-S-(C1-n)アルキル基が置換されている場合、その(C1-n)アルキル部分で置換されているものと解釈する。同様に、SO-(C1-n)アルキル又は-SO2-(C1-n)アルキル基が置換されている場合、その(C1-n)アルキル部分で置換されているものと解釈する。
本明細書で相互交換可能に使用される用語“ハロ”又は“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選択されるハロゲン置換基を意味する。
本明細書では、用語“オキソ”は、二重結合（=O）で置換基として結合している酸素原子を意味する。
本明細書では、用語“チオキソ”は、二重結合（=S）で置換基として結合しているイオウ原子を意味する。
本明細書で単独又は別の基と組み合わせて相互交換可能に使用される用語“S-(C1-n)アルキル”又は“(C1-n)アルキルチオ”は、イオウ原子が1〜n個の炭素原子を含有する上記定義どおりのアルキル基にさらに結合していることを意味する。(C1-6)アルキルチオの例として、限定するものではないが、メチルチオ(CH3S-)、エチルチオ(CH3CH2S-)、プロピルチオ(CH3CH2CH2S-)、1-メチルエチルチオ((CH3)2CHS-)、1,1-ジメチルエチルチオ((CH3)3CS-)等が挙げられる。-S-(C1-n)アルキル基が置換されている場合、その(C1-n)アルキル部分で置換されているものと解釈する。同様に、SO-(C1-n)アルキル又は-SO2-(C1-n)アルキル基が置換されている場合、その(C1-n)アルキル部分で置換されているものと解釈する。
本明細書で相互交換可能に使用される用語“ハロ”又は“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選択されるハロゲン置換基を意味する。
本明細書では、用語“オキソ”は、二重結合（=O）で置換基として結合している酸素原子を意味する。
本明細書では、用語“チオキソ”は、二重結合（=S）で置換基として結合しているイオウ原子を意味する。
用語“その塩”は、本発明の化合物のいずれの酸付加塩及び／又は塩基付加塩をも意味し；好ましくはその医薬的に許容しうる塩を意味する。
用語“医薬的に許容しうる塩”は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、合理的な利益／危険比で釣り合っている、一般的に水溶性若しくは油溶性又は分散性で、その意図した用途で有効な、ゾンデ医療判断の範囲内でヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適している、式(I)の化合物の塩を意味する。この用語には、医薬的に許容しうる酸付加塩及び医薬的に許容しうる塩基付加塩が含まれる。適切なリストは、例えば、S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19で見られる。
用語“医薬的に許容しうる酸付加塩”は、その遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、かつ生物学的又は他の意味で望ましくなくない、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸等、及び有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸(イセチオン酸)、乳酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸などと形成される当該塩を意味する。
用語“医薬的に許容しうる塩”は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、合理的な利益／危険比で釣り合っている、一般的に水溶性若しくは油溶性又は分散性で、その意図した用途で有効な、ゾンデ医療判断の範囲内でヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適している、式(I)の化合物の塩を意味する。この用語には、医薬的に許容しうる酸付加塩及び医薬的に許容しうる塩基付加塩が含まれる。適切なリストは、例えば、S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19で見られる。
用語“医薬的に許容しうる酸付加塩”は、その遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、かつ生物学的又は他の意味で望ましくなくない、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸等、及び有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸(イセチオン酸)、乳酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸などと形成される当該塩を意味する。
用語“医薬的に許容しうる塩基付加塩”は、その遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、かつ生物学的又は他の意味で望ましくなくない、無機塩基、例えばアンモニア又はアンモニウム若しくは金属カチオン（例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等）の水酸化物、炭酸塩、又は炭酸水素塩と形成される当該塩を意味する。特に好ましくは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩である。医薬的に許容しうる無毒の有機塩基から誘導される塩として、一級、二級、及び三級アミン、四級アミン化合物、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルフォリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エフェナミン(ephenamine)、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。特に好ましい無毒の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
用語“哺乳類”は、本明細書で使用する場合、ヒトのみならず、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染に感受性の非ヒト哺乳類を含む意であり、ウシ、ブタ、ウマ、イヌ及びネコのような家畜、及び非家畜が含まれる。
本明細書では、用語“抗ウイルス薬”は、哺乳類におけるウイルスの形成及び／又は複製を阻害するために有効な薬剤（化合物又は生物学的製剤）を意味する。これには、哺乳類におけるウイルスの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルス機構を妨害する薬剤が含まれる。このような薬剤は、以下から選択することができる：他の抗HCV薬、HIVインヒビター、HAVインヒビター及びHBVインヒビター。抗ウイルス薬として、例えばリバビリン、アマンタジン、VX-497(メリメポジブ(merimepodib)、Vertex Pharmaceuticals)、Levovirin、Viramidine、XTL-001及びXTL-002(XTL Biopharmaceuticals)が挙げられる。
本明細書では、用語“他の抗HCV薬”は、疾患のＣ型肝炎関連症状の進行を軽減又は予防するために有効な当該薬剤を意味する。このような薬剤は、以下から選択することができる：免疫調節薬、HCV NS3プロテアーゼのインヒビター、HCVポリメラーゼのインヒビター又はHCVライフサイクルの別の標的のインヒビター。
本明細書では、用語“免疫調節薬”は、哺乳類における免疫系反応を向上又は増強させるために有効な当該薬剤（化合物又は生物学的製剤）を意味する。免疫調節薬として、例えば、クラスＩインターフェロン（例えば、α-、β-、δ-及びω-インターフェロン、τ-インターフェロン、コンセンサスインターフェロン及びアシアロ-インターフェロン）、クラスIIインターフェロン（例えばγ-インターフェロン）、ペグ化インターフェロン及び複合インターフェロン（限定するものではないが、ヒトアルブミンといった他のタンパク質と複合したインターフェロンが挙げられる）が挙げられる。
本明細書では、用語“抗ウイルス薬”は、哺乳類におけるウイルスの形成及び／又は複製を阻害するために有効な薬剤（化合物又は生物学的製剤）を意味する。これには、哺乳類におけるウイルスの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルス機構を妨害する薬剤が含まれる。このような薬剤は、以下から選択することができる：他の抗HCV薬、HIVインヒビター、HAVインヒビター及びHBVインヒビター。抗ウイルス薬として、例えばリバビリン、アマンタジン、VX-497(メリメポジブ(merimepodib)、Vertex Pharmaceuticals)、Levovirin、Viramidine、XTL-001及びXTL-002(XTL Biopharmaceuticals)が挙げられる。
本明細書では、用語“他の抗HCV薬”は、疾患のＣ型肝炎関連症状の進行を軽減又は予防するために有効な当該薬剤を意味する。このような薬剤は、以下から選択することができる：免疫調節薬、HCV NS3プロテアーゼのインヒビター、HCVポリメラーゼのインヒビター又はHCVライフサイクルの別の標的のインヒビター。
本明細書では、用語“免疫調節薬”は、哺乳類における免疫系反応を向上又は増強させるために有効な当該薬剤（化合物又は生物学的製剤）を意味する。免疫調節薬として、例えば、クラスＩインターフェロン（例えば、α-、β-、δ-及びω-インターフェロン、τ-インターフェロン、コンセンサスインターフェロン及びアシアロ-インターフェロン）、クラスIIインターフェロン（例えばγ-インターフェロン）、ペグ化インターフェロン及び複合インターフェロン（限定するものではないが、ヒトアルブミンといった他のタンパク質と複合したインターフェロンが挙げられる）が挙げられる。
本明細書では、用語“HCV NS3プロテアーゼのインヒビター”は哺乳類におけるHCV NS3プロテアーゼの機能を阻害するために有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。HCV NS3プロテアーゼのインヒビターとして、限定するものではないが、参照によってその全体が本明細書に取り込まれるWO 99/07733、WO 99/07734、WO 00/09558、WO 00/09543、WO 00/59929、WO 03/064416、WO 03/064455、WO 03/064456、WO 2004/037855、WO 2004/039833、WO 2004/101602、WO 2004/101605、WO 2004/103996、WO 2005/028501及び同時係属特許出願11/039,698(すべてBoehringer Ingelheim)、WO 02/060926、WO 03/053349、WO 03/099274、WO 03/099316、WO 2004/032827、WO 2004/043339、WO 2004/094452、WO 2005/046712(すべてBMS)、WO 2004/072243、WO 2004/093798、WO 2004/113365、WO 2005/010029(すべてEnanta)及びWO 2005/037214(Intermune)に記載されている当該化合物並びにVX-950として同定されたVertex臨床候補が挙げられる。
本明細書では、用語“HCVポリメラーゼのインヒビター”は、哺乳類におけるHCVポリメラーゼの機能を阻害するために有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。これには、限定するものではないが、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター及びヌクレオシドインヒビターが含まれる。
HCVポリメラーゼのインヒビターの例として、限定するものではないが、以下の文献に記載されている当該化合物：WO 02/04425 (Boehringer Ingelheim)、WO 03/007945 (Boehringer Ingelheim)、WO 03/010140 (Boehringer Ingelheim)、WO 03/010141 (Boehringer Ingelheim)、WO 2004/064925 (Boehringer Ingelheim)、WO 2004/065367 (Boehringer Ingelheim)、WO 2005/012288 (Genelabs)、WO 2004/087714 (IRBM)、WO 03/101993 (Neogenesis)、WO 03/026587 (BMS)、WO 03/000254 (Japan Tobacco)、及びWO 01/47883 (Japan Tobacco)、並びに臨床候補JTK-003 (Japan Tobacco)、HCV 796 (ViroPharma/Wyeth)、R-1626 (Roche)及びNM 283 (Idenix/Novartis)が挙げられる。
本明細書では、用語“HCVポリメラーゼのインヒビター”は、哺乳類におけるHCVポリメラーゼの機能を阻害するために有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。これには、限定するものではないが、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター及びヌクレオシドインヒビターが含まれる。
HCVポリメラーゼのインヒビターの例として、限定するものではないが、以下の文献に記載されている当該化合物：WO 02/04425 (Boehringer Ingelheim)、WO 03/007945 (Boehringer Ingelheim)、WO 03/010140 (Boehringer Ingelheim)、WO 03/010141 (Boehringer Ingelheim)、WO 2004/064925 (Boehringer Ingelheim)、WO 2004/065367 (Boehringer Ingelheim)、WO 2005/012288 (Genelabs)、WO 2004/087714 (IRBM)、WO 03/101993 (Neogenesis)、WO 03/026587 (BMS)、WO 03/000254 (Japan Tobacco)、及びWO 01/47883 (Japan Tobacco)、並びに臨床候補JTK-003 (Japan Tobacco)、HCV 796 (ViroPharma/Wyeth)、R-1626 (Roche)及びNM 283 (Idenix/Novartis)が挙げられる。
本明細書では、用語“HCVライフサイクルの別の標的のインヒビター”は、HCV NS3プロテアーゼの機能を阻害することによって以外に哺乳類におけるHCVの形成及び／又は複製を阻害するために有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。これには、哺乳類におけるHCVの形成及び／又は複製に必要な宿主又はHCVウイルス機構を妨害する薬剤が含まれる。HCVライフサイクルの別の標的のインヒビターとして、例えば、ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ及び内部リボゾーム侵入部位(internal ribosome entry site)(IRES)から選択される標的を阻害する薬剤、並びに他のウイルス標的（限定するものではないが、NS5Aタンパク質が挙げられる）の機能を妨害する薬剤が挙げられる。
本明細書では、用語“HIVインヒビター”は、哺乳類におけるHIVの形成及び／又は複製を阻害するために有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。これには、哺乳類におけるHIVの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルス機構を妨害する薬剤が含まれる。HIVインヒビターとして、例えば、ヌクレオシドインヒビター、非ヌクレオシドインヒビター、プロテアーゼインヒビター、融合インヒビター及びインテグラーゼインヒビターが挙げられる。
本明細書では、用語“HAVインヒビター”は、哺乳類におけるHAVの形成及び／又は複製を阻害するために有効は薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。これには、哺乳類におけるHAVの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルス機構を妨害する薬剤が含まれる。HAVインヒビターとして、Ａ型肝炎ワクチン、例えばHavrix(登録商標)(GlaxoSmithKline)、VAQTA(登録商標)(Merck)及びAvaxim(登録商標)(Aventis Pasteur)が挙げられる。
本明細書では、用語“HIVインヒビター”は、哺乳類におけるHIVの形成及び／又は複製を阻害するために有効な薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。これには、哺乳類におけるHIVの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルス機構を妨害する薬剤が含まれる。HIVインヒビターとして、例えば、ヌクレオシドインヒビター、非ヌクレオシドインヒビター、プロテアーゼインヒビター、融合インヒビター及びインテグラーゼインヒビターが挙げられる。
本明細書では、用語“HAVインヒビター”は、哺乳類におけるHAVの形成及び／又は複製を阻害するために有効は薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。これには、哺乳類におけるHAVの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルス機構を妨害する薬剤が含まれる。HAVインヒビターとして、Ａ型肝炎ワクチン、例えばHavrix(登録商標)(GlaxoSmithKline)、VAQTA(登録商標)(Merck)及びAvaxim(登録商標)(Aventis Pasteur)が挙げられる。
本明細書では、用語“HBVインヒビター”は、哺乳類におけるHBVの形成及び／又は複製を阻害するために有効は薬剤(化合物又は生物学的製剤)を意味する。これには、哺乳類におけるHBVの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルス機構を妨害する薬剤が含まれる。HBVインヒビターとして、例えば、HBVウイルスDNAポリメラーゼを阻害する薬剤又はHBVワクチンが挙げられる。HBVインヒビターの具体例として、Lamivudine(Epivir-HBV(登録商標))、Adefovir Dipivoxil, Entecavir, FTC (Coviracil(登録商標))、DAPD (DXG)、L-FMAU (Clevudine(登録商標))、AM365 (Amrad)、Ldt (Telbivudine)、monoval-LdC (Valtorcitabine)、ACH-126,443 (L-Fd4C)(Achillion)、MCC478 (Eli Lilly)、Racivir (RCV)、Fluoro-L及びDヌクレオシド, Robustaflavone, ICN 2001-3 (ICN)、Bam 205 (Novelos)、XTL-001 (XTL)、Imino-Sugars (Nonyl-DNJ) (Synergy)、HepBzyme；及び以下のような免疫調節薬品：インターフェロンα2b、HE2000 (Hollis-Eden)、Theradigm (Epimmune)、EHT899 (Enzo Biochem)、Thymosin α-1 (Zadaxin(登録商標))、HBV DNAワクチン(PowderJect)、HBV DNAワクチン(Jefferon Center)、HBV抗原(OraGen)、BayHep B(登録商標)(Bayer)、Nabi-HB(登録商標)(Nabi)及び抗Ｂ型肝炎(Cangene)；及び以下のようなHBVワクチン製品：Engerix B、Recombivax HB、GenHevac B、Hepacare、Bio-Hep B、TwinRix、Comvax、Hexavacが挙げられる。
本明細書では、用語“クラスＩインターフェロン”は、すべてＩ型受容体に結合するインターフェロンの群から選択されるインターフェロンを意味する。これには、天然及び合成的に生成される両方のクラスＩインターフェロンが含まれる。クラスＩインターフェロンの例として、α-、β-、δ-、ω-インターフェロン、τ-インターフェロン、コンセンサスインターフェロン、アシアロ-インターフェロン及びそれらのペグ化形態が挙げられる。
本明細書では、用語“クラスIIインターフェロン”は、すべてII型受容体に結合するインターフェロンの群から選択されるインターフェロンを意味する。クラスIIインターフェロンの例としてγ-インターフェロンが挙げられる。
本明細書では、用語“クラスIIインターフェロン”は、すべてII型受容体に結合するインターフェロンの群から選択されるインターフェロンを意味する。クラスIIインターフェロンの例としてγ-インターフェロンが挙げられる。
これら薬剤のいくつかの特有の好ましい例を以下に列挙する。
・抗ウイルス薬：リバビリン及びアマンタジン；
・免疫調節薬：クラスＩインターフェロン、クラスIIインターフェロン、ペグ化インターフェロン及び複合インターフェロン；
・HCVポリメラーゼインヒビター：ヌクレオシド類似体及び非ヌクレオシド；
・以下の標的から選択される標的を阻害する、HCVライフサイクルの別の標的のインヒビター：ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ及び内部リボゾーム侵入部位(IRES)並びに他のウイルス標的（限定するものではないが、NS5Aタンパク質が挙げられる）の機能を妨害する薬剤；
・HIVインヒビター：ヌクレオシドインヒビター、非ヌクレオシドインヒビター、プロテアーゼインヒビター、融合インヒビター及びインテグラーゼインヒビター；又は
・HBVインヒビター：ウイルスDNAポリメラーゼを阻害する薬剤、又はHBVワクチンである薬剤。
・抗ウイルス薬：リバビリン及びアマンタジン；
・免疫調節薬：クラスＩインターフェロン、クラスIIインターフェロン、ペグ化インターフェロン及び複合インターフェロン；
・HCVポリメラーゼインヒビター：ヌクレオシド類似体及び非ヌクレオシド；
・以下の標的から選択される標的を阻害する、HCVライフサイクルの別の標的のインヒビター：ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ及び内部リボゾーム侵入部位(IRES)並びに他のウイルス標的（限定するものではないが、NS5Aタンパク質が挙げられる）の機能を妨害する薬剤；
・HIVインヒビター：ヌクレオシドインヒビター、非ヌクレオシドインヒビター、プロテアーゼインヒビター、融合インヒビター及びインテグラーゼインヒビター；又は
・HBVインヒビター：ウイルスDNAポリメラーゼを阻害する薬剤、又はHBVワクチンである薬剤。
上述したように、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩を、抗ウイルス薬、免疫調節薬、HCV NS3プロテアーゼの別のインヒビター、HCVポリメラーゼのインヒビター、HCVライフサイクルの別の標的のインヒビター、HIVインヒビター、HAVインヒビター及びHBVインヒビターから選択される少なくとも１種の追加薬剤と共に投与する併用療法が考慮される。このような薬剤の例は、上記定義セクションで与えられている。これら追加薬剤をこの発明の化合物と併用して単一の医薬剤形を作製することができる。或いは、複数剤形の一部として、例えばキットを用いてこれら追加薬剤を別個に患者に投与することができる。式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩の投与の前、投与と同時、又は投与後に、該追加薬剤を患者に投与することができる。
本明細書では、用語“治療”は、Ｃ型肝炎の症状を軽減若しくは排除し、及び／又は患者のウイルス負荷を低減するために本発明の化合物又は組成物を患者に投与することを意味する。
本明細書では、用語“予防”は、個体の該ウイルスへの曝露後であるが該疾患の症状の出現前、及び／又は血中での該ウイルスの検出前に本発明の化合物又は組成物を投与して、該疾患の症状の出現を妨げること及び／又は該ウイルスが血中で検出可能レベルに達するのを妨げることを意味する。
本明細書では、用語“治療”は、Ｃ型肝炎の症状を軽減若しくは排除し、及び／又は患者のウイルス負荷を低減するために本発明の化合物又は組成物を患者に投与することを意味する。
本明細書では、用語“予防”は、個体の該ウイルスへの曝露後であるが該疾患の症状の出現前、及び／又は血中での該ウイルスの検出前に本発明の化合物又は組成物を投与して、該疾患の症状の出現を妨げること及び／又は該ウイルスが血中で検出可能レベルに達するのを妨げることを意味する。
本明細書では、置換基Rへの結合が例えば下記式のように環の中心から発するとして描かれる場合、特に断らない限り、該置換基Rが、そうでなければ水素原子で置換されるであろう、その環のいずれのフリーな位置にも結合しうることを意味する。
サブ式において下記記号を用いて、定義している分子の残部に連結される結合を表す。
〔好ましい態様〕
以下の好ましい態様では、この発明の式(I)の化合物の基及び置換基について詳細に説明する。
本発明の好ましい一態様では、下記式(I)の化合物を提供する。
以下の好ましい態様では、この発明の式(I)の化合物の基及び置換基について詳細に説明する。
本発明の好ましい一態様では、下記式(I)の化合物を提供する。
（式中、
nは1又は2であり；
mは1又は2であり；
R1はH、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニルであり（前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニルは、任意に、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；
R2は、-CH2-R20、-NH-R20、-O-R20、-S-R20、-SO-R20、-SO2-R20、-CH2O-R20、及び-O-X-R20から選択され（ここで、
Xは(C2-3)アルケニル、(C2-3)アルキニル、又は(C1-3)アルキルであり；かつ
R20は(C6若しくはC10)アリール又はHetであり、前記(C6若しくはC10)アリール又はHetは、任意にR200で置換されていてもよく；このとき、
R200は、H、ハロゲン、シアノ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、オキソ、チオキソ、-OR201、-SR201、-SOR201、-SO2R201、-N(R202)R201、及び-CON(R202)R201からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基であり（前記各アルキル、シクロアルキル、アリール及びHetは、任意にR2000でさらに置換されていてもよい）；
各場合R201は、H、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、アリール、-CO-(C1-6)アルキル及び-CO-O-(C1-6)アルキルから独立に選択され（前記各アルキル及びアリールは任意にR2000でさらに置換されていてもよい）；
各場合R202は、H及び(C1-6)アルキルから独立に選択され；
各場合R2000は、ハロゲン、アリール、Het、-OR2001、-SR2001、-SOR2001、-SO2R2001、シアノ、-N(R2002)(R2001)、及びR2003からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基であり（前記アリール及びHetは、任意に、(C1-6)アルキル及び-O-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）；
各場合R2001は、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、-C(O)-R2003、-C(O)O-R2003、-CON(R2002)(R2004)及びR2004から独立に選択され；
各場合R2002は、H及び(C1-6)アルキルから独立に選択され；
各場合R2003は、(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-から独立に選択され（前記(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、それぞれ任意に、(C1-3)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；かつ
各場合R2004は、H及びR2003から独立に選択される）；
R3は、(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-3)アルキル-であり、それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、ハロゲン、シアノ、-OR30、-SR30、-C(=O)OR30、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル、C(=O)N((C1-6)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、アリール、及びアリール(C1-6)アルキル-（R30はH、(C1-6)アルキル、アリール、又はアリール(C1-6)アルキル-である）からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
R5は、B、B-C(=O)-、B-O-C(=O)-、B-N(R51)-C(=O)-；B-N(R51)-C(=S)-、B-SO2-及びB-N(R51)-SO2-から選択され（ここで、Bは以下の基：
(i) (C1-10)アルキル（任意に、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-OH、ハロゲン、-OC(=O)(C1-6)アルキル、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(ii) (C3-7)シクロアルキル、又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、ハロゲン、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(iii) アリール又はアリール(C1-6)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(iv) Het又はHet-(C1-6)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；及び
(v) (C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニル（それぞれ任意に1〜3個のハロゲンでで置換されていてもよい）
から選択され；かつ
R51は、H及び(C1-6)アルキルから選択される）；
YはH又は(C1-6)アルキルであり；
R4及びR6は、H、(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、及びアリール-(C1-6)アルキル-からそれぞれ独立に選択され（前記(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-は、それぞれ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；或いは
R4とR6が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環を形成しており（任意に、少なくとも1個の他の環に縮合してヘテロ多環を形成していてもよく、前記ヘテロ環及びヘテロ多環は、それぞれ任意に、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ前記ヘテロ環及びヘテロ多環は、それぞれ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
但し、
R5がB-O-C(=O)-又はB-N(R51)-C(=O)-であり（ここで、
R51はHであり；かつ
Bは(C1-10)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキルから選択され；
a) 前記アルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキル-アルキルは、任意に(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
b) 前記アルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキル-アルキルは、任意に、ヒドロキシ及びO-(C1-4)アルキルから選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよく；かつ
c) 前記各アルキル基は、ハロゲンで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
d) 4-、5-、6-若しくは7-員である前記各シクロアルキル基において、1個(4-、5-、6-、若しくは7-員では)の-CH2-基、又は相互に直接結合していない2個(5-、6-若しくは7-員では)の-CH2-基が-O-と置き換わってヘテロ環を与えうる（該O-原子が、少なくとも2個の炭素原子を介して-O-C(=O)又は-N(R51)-C(=O)基に連結されるように））；かつ
R2がO-R20の場合、
R20は下記式：
nは1又は2であり；
mは1又は2であり；
R1はH、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニルであり（前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニルは、任意に、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；
R2は、-CH2-R20、-NH-R20、-O-R20、-S-R20、-SO-R20、-SO2-R20、-CH2O-R20、及び-O-X-R20から選択され（ここで、
Xは(C2-3)アルケニル、(C2-3)アルキニル、又は(C1-3)アルキルであり；かつ
R20は(C6若しくはC10)アリール又はHetであり、前記(C6若しくはC10)アリール又はHetは、任意にR200で置換されていてもよく；このとき、
R200は、H、ハロゲン、シアノ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、オキソ、チオキソ、-OR201、-SR201、-SOR201、-SO2R201、-N(R202)R201、及び-CON(R202)R201からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基であり（前記各アルキル、シクロアルキル、アリール及びHetは、任意にR2000でさらに置換されていてもよい）；
各場合R201は、H、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、アリール、-CO-(C1-6)アルキル及び-CO-O-(C1-6)アルキルから独立に選択され（前記各アルキル及びアリールは任意にR2000でさらに置換されていてもよい）；
各場合R202は、H及び(C1-6)アルキルから独立に選択され；
各場合R2000は、ハロゲン、アリール、Het、-OR2001、-SR2001、-SOR2001、-SO2R2001、シアノ、-N(R2002)(R2001)、及びR2003からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基であり（前記アリール及びHetは、任意に、(C1-6)アルキル及び-O-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）；
各場合R2001は、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、-C(O)-R2003、-C(O)O-R2003、-CON(R2002)(R2004)及びR2004から独立に選択され；
各場合R2002は、H及び(C1-6)アルキルから独立に選択され；
各場合R2003は、(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-から独立に選択され（前記(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、それぞれ任意に、(C1-3)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；かつ
各場合R2004は、H及びR2003から独立に選択される）；
R3は、(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-3)アルキル-であり、それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、ハロゲン、シアノ、-OR30、-SR30、-C(=O)OR30、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル、C(=O)N((C1-6)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、アリール、及びアリール(C1-6)アルキル-（R30はH、(C1-6)アルキル、アリール、又はアリール(C1-6)アルキル-である）からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
R5は、B、B-C(=O)-、B-O-C(=O)-、B-N(R51)-C(=O)-；B-N(R51)-C(=S)-、B-SO2-及びB-N(R51)-SO2-から選択され（ここで、Bは以下の基：
(i) (C1-10)アルキル（任意に、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-OH、ハロゲン、-OC(=O)(C1-6)アルキル、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(ii) (C3-7)シクロアルキル、又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、ハロゲン、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(iii) アリール又はアリール(C1-6)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(iv) Het又はHet-(C1-6)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；及び
(v) (C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニル（それぞれ任意に1〜3個のハロゲンでで置換されていてもよい）
から選択され；かつ
R51は、H及び(C1-6)アルキルから選択される）；
YはH又は(C1-6)アルキルであり；
R4及びR6は、H、(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、及びアリール-(C1-6)アルキル-からそれぞれ独立に選択され（前記(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-は、それぞれ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；或いは
R4とR6が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環を形成しており（任意に、少なくとも1個の他の環に縮合してヘテロ多環を形成していてもよく、前記ヘテロ環及びヘテロ多環は、それぞれ任意に、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ前記ヘテロ環及びヘテロ多環は、それぞれ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
但し、
R5がB-O-C(=O)-又はB-N(R51)-C(=O)-であり（ここで、
R51はHであり；かつ
Bは(C1-10)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキルから選択され；
a) 前記アルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキル-アルキルは、任意に(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
b) 前記アルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキル-アルキルは、任意に、ヒドロキシ及びO-(C1-4)アルキルから選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよく；かつ
c) 前記各アルキル基は、ハロゲンで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
d) 4-、5-、6-若しくは7-員である前記各シクロアルキル基において、1個(4-、5-、6-、若しくは7-員では)の-CH2-基、又は相互に直接結合していない2個(5-、6-若しくは7-員では)の-CH2-基が-O-と置き換わってヘテロ環を与えうる（該O-原子が、少なくとも2個の炭素原子を介して-O-C(=O)又は-N(R51)-C(=O)基に連結されるように））；かつ
R2がO-R20の場合、
R20は下記式：
（式中、
R200aはH、ハロゲン、(C1-4)アルキル、-OH、-O-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又は-N((C1-4)アルキル)2であり；
R200b、R200cは、それぞれ独立にハロゲン、シアノ、(C1-4)アルキル、-O-(C1-4)アルキル、-S-(C1-4)アルキル、-SO-(C1-4)アルキル、又は-SO2-(C1-4)アルキルであり（前記各アルキル基は、任意に1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよく；かつR200b又はR200cのいずれか(同時に両方はない)がHでもよい）；或いは
R200aとR200b又は
R200aとR200cが、それらが結合している2個のC-原子と一緒に共有結合して5-若しくは6-員炭素環式環を形成していてもよく（1個又は相互に直接結合していない2個の-CH2-基がそれぞれ独立に-O-又はNRa（RaはH又は(C1-4)アルキルである）と置き換わっていてもよく、かつ前記炭素環式環又はヘテロ環式環は、任意に(C1-4)アルキルで一置換又は二置換されていてもよい）；かつ
R2000aはR2003、-N(R2002)COR2003、-N(R2002)COOR2003、-N(R2002)(R2004)、又は-N(R2002)CON(R2002)(R2004)であり、このとき
R2002はH又はメチルであり；
R2003は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-であり、前記(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、任意に(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
R2004はH又はR2003である）
ではありえず；
さらに、
R5がB-O-C(=O)-であり、かつBがメチル及び1,1-ジメチルエチルから選択され；かつ
R3が1,1-ジメチルエチルであり；かつ
R1がエテニルであり；かつ
基-N(R4)R6が下記式の基：
R200aはH、ハロゲン、(C1-4)アルキル、-OH、-O-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又は-N((C1-4)アルキル)2であり；
R200b、R200cは、それぞれ独立にハロゲン、シアノ、(C1-4)アルキル、-O-(C1-4)アルキル、-S-(C1-4)アルキル、-SO-(C1-4)アルキル、又は-SO2-(C1-4)アルキルであり（前記各アルキル基は、任意に1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよく；かつR200b又はR200cのいずれか(同時に両方はない)がHでもよい）；或いは
R200aとR200b又は
R200aとR200cが、それらが結合している2個のC-原子と一緒に共有結合して5-若しくは6-員炭素環式環を形成していてもよく（1個又は相互に直接結合していない2個の-CH2-基がそれぞれ独立に-O-又はNRa（RaはH又は(C1-4)アルキルである）と置き換わっていてもよく、かつ前記炭素環式環又はヘテロ環式環は、任意に(C1-4)アルキルで一置換又は二置換されていてもよい）；かつ
R2000aはR2003、-N(R2002)COR2003、-N(R2002)COOR2003、-N(R2002)(R2004)、又は-N(R2002)CON(R2002)(R2004)であり、このとき
R2002はH又はメチルであり；
R2003は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-であり、前記(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、任意に(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
R2004はH又はR2003である）
ではありえず；
さらに、
R5がB-O-C(=O)-であり、かつBがメチル及び1,1-ジメチルエチルから選択され；かつ
R3が1,1-ジメチルエチルであり；かつ
R1がエテニルであり；かつ
基-N(R4)R6が下記式の基：
から選択される場合、
R2は下記式の基から選択されず；
R2は下記式の基から選択されず；
上記定義で使用する場合、Hetは、特に断らない限り、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3-員〜7-員ヘテロ環として定義され、このHetは、飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意に、少なくとも1個の他の環に縮合して、4-員〜14-員ヘテロ多環（可能な場合どこでも、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有しうる）を形成していてもよく、前記ヘテロ多環は、飽和、不飽和又は芳香族でよい。）
R5：
好ましくは、R5はB-C(=O)-、B-O-C(=O)-、及びB-N(R51)-C(=O)-から選択され；ここで、B及びR51は本明細書の定義どおりである。
さらに好ましくは、R5はB-C(=O)-、B-O-C(=O)-、及びB-NH-C(=O)-から選択され；ここで、Bは以下の基：
(i) (C1-10)アルキル（任意に、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-OH、ハロゲン、-OC(=O)(C1-6)アルキル、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(ii) (C3-7)シクロアルキル、又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、ハロゲン、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(iii) アリール又はアリール(C1-6)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；及び
(iv) Het又はHet-(C1-6)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）
から選択される。
好ましくは、R5はB-C(=O)-、B-O-C(=O)-、及びB-N(R51)-C(=O)-から選択され；ここで、B及びR51は本明細書の定義どおりである。
さらに好ましくは、R5はB-C(=O)-、B-O-C(=O)-、及びB-NH-C(=O)-から選択され；ここで、Bは以下の基：
(i) (C1-10)アルキル（任意に、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-OH、ハロゲン、-OC(=O)(C1-6)アルキル、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(ii) (C3-7)シクロアルキル、又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、ハロゲン、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(iii) アリール又はアリール(C1-6)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；及び
(iv) Het又はHet-(C1-6)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）
から選択される。
なおさらに好ましくは、R5はB-C(=O)-、B-O-C(=O)-、及びB-NH-C(=O)-から選択され、かつBは以下の基：
(i) (C1-10)アルキル（任意に、-COO(C1-6)アルキル、-OH、-O(C1-6)アルキル、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(ii) (C3-7)シクロアルキル、又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OH及び-O(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(iii) アリール(C1-6)アルキル-；及び
(iv) Het
から選択される。
(i) (C1-10)アルキル（任意に、-COO(C1-6)アルキル、-OH、-O(C1-6)アルキル、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(ii) (C3-7)シクロアルキル、又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OH及び-O(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(iii) アリール(C1-6)アルキル-；及び
(iv) Het
から選択される。
なおさらに好ましくは、R5はB-C(=O)-、B-O-C(=O)-、及びB-NH-C(=O)-から選択され、かつBは以下の基：
(i) (C1-7)アルキル（任意に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ及びエトキシからそれぞれ独立に選択される1又は2又は3個の置換基で置換されていてもよく；或いは任意に-COOCH3で置換されていてもよい）；
(ii) (C3-7)シクロアルキル、又は(C3-7)シクロアルキル-メチル-（それぞれ任意に、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ及びエトキシからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；
(iii) ベンジル；及び
(iv) Het（ここで、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3-、4-、5-、6-、又は7-員ヘテロ環であり、飽和又は不飽和又は芳香族でよい）
から選択される。
(i) (C1-7)アルキル（任意に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ及びエトキシからそれぞれ独立に選択される1又は2又は3個の置換基で置換されていてもよく；或いは任意に-COOCH3で置換されていてもよい）；
(ii) (C3-7)シクロアルキル、又は(C3-7)シクロアルキル-メチル-（それぞれ任意に、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ及びエトキシからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；
(iii) ベンジル；及び
(iv) Het（ここで、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3-、4-、5-、6-、又は7-員ヘテロ環であり、飽和又は不飽和又は芳香族でよい）
から選択される。
最も好ましくは、R5がB-C(=O)-、B-O-C(=O)-、及びB-NH-C(=O)-から選択され、かつBが、1,1-ジメチルエチル（任意に、1、2、又は3個のハロゲン置換基で置換されていてもよい）、シクロプロピル-CH2-、ベンジル、2,2-ジメチルプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、テトラヒドロフラニル、1,1-ジメチルプロピル、並びに以下の基：
から選択される化合物である。
従って、好ましい実施態様は、R5がB-O-C(=O)-であり、Bが1,1-ジメチルエチル、2,2-ジメチルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチルエチル、ベンジル、シクロペンチル、シクロブチル、テトラヒドロフラニル及び下記基：
従って、好ましい実施態様は、R5がB-O-C(=O)-であり、Bが1,1-ジメチルエチル、2,2-ジメチルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチルエチル、ベンジル、シクロペンチル、シクロブチル、テトラヒドロフラニル及び下記基：
から選択される化合物を提供する。
二者択一的な好ましい実施態様は、R5がB-NH-C(=O)-であり、Bがシクロペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチルエチル、並びに以下の基：
二者択一的な好ましい実施態様は、R5がB-NH-C(=O)-であり、Bがシクロペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチルエチル、並びに以下の基：
から選択される化合物を提供する。
別の二者択一的な好ましい実施態様は、R5がB-C(=O)-であり、Bがシクロペンチル、-(CH2)-シクロプロピル、及び2,2-ジメチルプロピルから選択される化合物を提供する。
最も好ましくは、R5がB-O-C(=O)-であり、Bがシクロペンチルである。
本明細書で示されるR5のいずれのそれぞれ個々の定義も、本明細書で示されるR1、R2、R3、R4、R6、Y、n、及びmのいずれのそれぞれ個々の定義と組み合わせてよい。
別の二者択一的な好ましい実施態様は、R5がB-C(=O)-であり、Bがシクロペンチル、-(CH2)-シクロプロピル、及び2,2-ジメチルプロピルから選択される化合物を提供する。
最も好ましくは、R5がB-O-C(=O)-であり、Bがシクロペンチルである。
本明細書で示されるR5のいずれのそれぞれ個々の定義も、本明細書で示されるR1、R2、R3、R4、R6、Y、n、及びmのいずれのそれぞれ個々の定義と組み合わせてよい。
Y：
好ましくは、YはHである。
本明細書で示されるYのいずれのそれぞれ個々の定義も、本明細書で示されるR1、R2、R3、R4、R5、R6、n、及びmのいずれのそれぞれ個々の定義と組み合わせてよい。
R3：
好ましくは、R3は(C1-8)アルキル又は(C3-7)シクロアルキルであり、それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OR30、及び-C(=O)OR30（R30はH、(C1-6)アルキル、又はアリール(C1-6)アルキル-である）からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。
さらに好ましくは、R3は(C1-8)アルキル又は(C3-7)シクロアルキルであり、該(C1-8)アルキルは、任意にヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ又は-C(=O)OR30（R30は(C1-6)アルキル又はアリール(C1-6)アルキル-である）で置換されていてもよい。
なおさらに好ましくは、R3は1,1-ジメチルエチル、1-メチルエチル、1-メチルプロピル、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル、1-メトキシエチル、1-tert-ブトキシエチル、1-エトキシエチル、シクロペンチル、並びに以下の基から選択される。
好ましくは、YはHである。
本明細書で示されるYのいずれのそれぞれ個々の定義も、本明細書で示されるR1、R2、R3、R4、R5、R6、n、及びmのいずれのそれぞれ個々の定義と組み合わせてよい。
R3：
好ましくは、R3は(C1-8)アルキル又は(C3-7)シクロアルキルであり、それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OR30、及び-C(=O)OR30（R30はH、(C1-6)アルキル、又はアリール(C1-6)アルキル-である）からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。
さらに好ましくは、R3は(C1-8)アルキル又は(C3-7)シクロアルキルであり、該(C1-8)アルキルは、任意にヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ又は-C(=O)OR30（R30は(C1-6)アルキル又はアリール(C1-6)アルキル-である）で置換されていてもよい。
なおさらに好ましくは、R3は1,1-ジメチルエチル、1-メチルエチル、1-メチルプロピル、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル、1-メトキシエチル、1-tert-ブトキシエチル、1-エトキシエチル、シクロペンチル、並びに以下の基から選択される。
なおさらに好ましくは、R3は1,1-ジメチルエチル又はシクロペンチルである。
最も好ましくは、R3は1,1-ジメチルエチルである。
本明細書で示されるR3のいずれのそれぞれ個々の定義も、本明細書で示されるR1、R2、R4、R5、R6、Y、n、及びmのいずれのそれぞれ個々の定義と組み合わせてよい。
最も好ましくは、R3は1,1-ジメチルエチルである。
本明細書で示されるR3のいずれのそれぞれ個々の定義も、本明細書で示されるR1、R2、R4、R5、R6、Y、n、及びmのいずれのそれぞれ個々の定義と組み合わせてよい。
R2：
好ましくは、R2は-O-R20、-S-R20、及び-O-X-R20から選択され、R20及びXは、それぞれ本明細書の定義どおりであり、但し、
式(I)のR5がB-O-C(=O)-又はB-N(R51)-C(=O)-であり（ここで、
R51はHであり；かつ
Bは(C1-10)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキルから選択され、
a) 前記アルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキル-アルキルは、任意に(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
b) 前記アルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキル-アルキルは、任意に、ヒドロキシ及びO-(C1-4)アルキルから選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよく；かつ
c) 前記各アルキル基は、ハロゲンで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
d) 4-、5-、6-又は7-員である前記各シクロアルキル基において、1個(4-、5-、6-、若しくは7-員では)の-CH2-基、又は相互に直接結合していない2個(5-、6-若しくは7-員では)の-CH2-基が-O-と置き換わってヘテロ環を与えうる（該O-原子が、少なくとも2個の炭素原子を介して-O-C(=O)又は-N(R51)-C(=O)基に連結されるように））；かつ
R2がO-R20の場合、
R20は下記式：
好ましくは、R2は-O-R20、-S-R20、及び-O-X-R20から選択され、R20及びXは、それぞれ本明細書の定義どおりであり、但し、
式(I)のR5がB-O-C(=O)-又はB-N(R51)-C(=O)-であり（ここで、
R51はHであり；かつ
Bは(C1-10)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキルから選択され、
a) 前記アルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキル-アルキルは、任意に(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
b) 前記アルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキル-アルキルは、任意に、ヒドロキシ及びO-(C1-4)アルキルから選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよく；かつ
c) 前記各アルキル基は、ハロゲンで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
d) 4-、5-、6-又は7-員である前記各シクロアルキル基において、1個(4-、5-、6-、若しくは7-員では)の-CH2-基、又は相互に直接結合していない2個(5-、6-若しくは7-員では)の-CH2-基が-O-と置き換わってヘテロ環を与えうる（該O-原子が、少なくとも2個の炭素原子を介して-O-C(=O)又は-N(R51)-C(=O)基に連結されるように））；かつ
R2がO-R20の場合、
R20は下記式：
（式中、R200a、R200b、R200c及びR2000aは、本明細書の定義どおりである）
ではありえず；
さらに、
R5がB-O-C(=O)-であり、かつBがメチル及び1,1-ジメチルエチルから選択され；かつ
R3が1,1-ジメチルエチルであり；かつ
R1がエテニルであり；かつ
基-N(R4)R6が以下の基：
ではありえず；
さらに、
R5がB-O-C(=O)-であり、かつBがメチル及び1,1-ジメチルエチルから選択され；かつ
R3が1,1-ジメチルエチルであり；かつ
R1がエテニルであり；かつ
基-N(R4)R6が以下の基：
から選択される場合、
R2は以下の基：
R2は以下の基：
から選択されない。
さらに好ましくは、R2が-O-R20、-S-R20、及び-O-X-R20から選択され；Xが(C2-3)アルキニル又は(C1-3)アルキルであり；かつR20が(C6若しくはC10)アリール又はHetであり（前記(C6若しくはC10)アリール又はHetは、それぞれ任意にR200（R200は本明細書の定義どおり）で置換されていてもよい）；但し、
式(I)のR5がB-O-C(=O)-又はB-N(R51)-C(=O)-であり（ここで、
R51はHであり；かつ
Bは(C1-10)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキルから選択され、
a) 前記アルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキル-アルキルは、任意に(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
b) 前記アルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキル-アルキルは、任意に、ヒドロキシ及びO-(C1-4)アルキルから選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよく；かつ
c) 前記各アルキル基は、ハロゲンで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
d) 4-、5-、6-又は7-員である前記各シクロアルキル基において、1個(4-、5-、6-、若しくは7-員では)の-CH2-基、又は相互に直接結合していない2個(5-、6-若しくは7-員では)の-CH2-基が-O-と置き換わってヘテロ環を与えうる（該O-原子が、少なくとも2個の炭素原子を介して-O-C(=O)又は-N(R51)-C(=O)基に連結されるように））；かつ
R2がO-R20の場合、
R20は下記式：
さらに好ましくは、R2が-O-R20、-S-R20、及び-O-X-R20から選択され；Xが(C2-3)アルキニル又は(C1-3)アルキルであり；かつR20が(C6若しくはC10)アリール又はHetであり（前記(C6若しくはC10)アリール又はHetは、それぞれ任意にR200（R200は本明細書の定義どおり）で置換されていてもよい）；但し、
式(I)のR5がB-O-C(=O)-又はB-N(R51)-C(=O)-であり（ここで、
R51はHであり；かつ
Bは(C1-10)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキルから選択され、
a) 前記アルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキル-アルキルは、任意に(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
b) 前記アルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキル-アルキルは、任意に、ヒドロキシ及びO-(C1-4)アルキルから選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよく；かつ
c) 前記各アルキル基は、ハロゲンで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
d) 4-、5-、6-又は7-員である前記各シクロアルキル基において、1個(4-、5-、6-、若しくは7-員では)の-CH2-基、又は相互に直接結合していない2個(5-、6-若しくは7-員では)の-CH2-基が-O-と置き換わってヘテロ環を与えうる（該O-原子が、少なくとも2個の炭素原子を介して-O-C(=O)又は-N(R51)-C(=O)基に連結されるように））；かつ
R2がO-R20の場合、
R20は下記式：
（式中、R200a、R200b、R200c及びR2000aは、本明細書の定義どおりである）
ではありえず；
さらに、
R5がB-O-C(=O)-であり、かつBがメチル及び1,1-ジメチルエチルから選択され；かつ
R3が1,1-ジメチルエチルであり；かつ
R1がエテニルであり；かつ
基-N(R4)R6が以下の基：
ではありえず；
さらに、
R5がB-O-C(=O)-であり、かつBがメチル及び1,1-ジメチルエチルから選択され；かつ
R3が1,1-ジメチルエチルであり；かつ
R1がエテニルであり；かつ
基-N(R4)R6が以下の基：
から選択される場合、
R2は以下の基：
R2は以下の基：
から選択されない。
好ましい実施態様では、R2が-O-X-R20であり、Xが(C3)アルキニル又は(C1)アルキルであり；かつR20が(C6若しくはC10)アリール、好ましくはフェニルである。
さらに好ましくは、R2が-O-X-R20であり、Xが(C3)アルキニルであり；かつR20が(C6若しくはC10)アリール、好ましくはフェニルである。
最も好ましくは、R2が-O-X-R20であり、Xが-CH2C≡C-であり；かつR20がフェニルの場合である。
なお別の好ましい実施態様では、R2が-O-R20であり、R20が任意にR200（R200は本明細書の定義どおり）で置換されていてもよいHetであり、但し、
式(I)のR5がB-O-C(=O)-又はB-N(R51)-C(=O)-の場合（ここで、
R51はHであり；かつ
Bは、(C1-10)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキルから選択され、
a) 前記アルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキル-アルキルは、任意に(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
b) 前記アルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキル-アルキルは、任意に、ヒドロキシ及びO-(C1-4)アルキルから選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよく；かつ
c) 前記各アルキル基は、ハロゲンで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
d) 4-、5-、6-又は7-員である前記各シクロアルキル基において、1個(4-、5-、6-、若しくは7-員では)の-CH2-基、又は相互に直接結合していない2個(5-、6-若しくは7-員では)の-CH2-基が-O-と置き換わってヘテロ環を与えうる（該O-原子が、少なくとも2個の炭素原子を介して-O-C(=O)又は-N(R51)-C(=O)基に連結されるように））、
R20は下記式：
好ましい実施態様では、R2が-O-X-R20であり、Xが(C3)アルキニル又は(C1)アルキルであり；かつR20が(C6若しくはC10)アリール、好ましくはフェニルである。
さらに好ましくは、R2が-O-X-R20であり、Xが(C3)アルキニルであり；かつR20が(C6若しくはC10)アリール、好ましくはフェニルである。
最も好ましくは、R2が-O-X-R20であり、Xが-CH2C≡C-であり；かつR20がフェニルの場合である。
なお別の好ましい実施態様では、R2が-O-R20であり、R20が任意にR200（R200は本明細書の定義どおり）で置換されていてもよいHetであり、但し、
式(I)のR5がB-O-C(=O)-又はB-N(R51)-C(=O)-の場合（ここで、
R51はHであり；かつ
Bは、(C1-10)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキルから選択され、
a) 前記アルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキル-アルキルは、任意に(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
b) 前記アルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキル-アルキルは、任意に、ヒドロキシ及びO-(C1-4)アルキルから選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよく；かつ
c) 前記各アルキル基は、ハロゲンで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
d) 4-、5-、6-又は7-員である前記各シクロアルキル基において、1個(4-、5-、6-、若しくは7-員では)の-CH2-基、又は相互に直接結合していない2個(5-、6-若しくは7-員では)の-CH2-基が-O-と置き換わってヘテロ環を与えうる（該O-原子が、少なくとも2個の炭素原子を介して-O-C(=O)又は-N(R51)-C(=O)基に連結されるように））、
R20は下記式：
（式中、R200a、R200b、R200c及びR2000aは、本明細書の定義どおりである）
ではありえず；
さらに、
R5がB-O-C(=O)-であり、かつBがメチル及び1,1-ジメチルエチルから選択され；かつ
R3が1,1-ジメチルエチルであり；かつ
R1がエテニルであり；かつ
基-N(R4)R6が以下の基：
ではありえず；
さらに、
R5がB-O-C(=O)-であり、かつBがメチル及び1,1-ジメチルエチルから選択され；かつ
R3が1,1-ジメチルエチルであり；かつ
R1がエテニルであり；かつ
基-N(R4)R6が以下の基：
から選択される場合、
R2は以下の基：
R2は以下の基：
から選択されない。
さらに好ましくは、R2が-O-R20であり、R20は、以下の基：
さらに好ましくは、R2が-O-R20であり、R20は、以下の基：
から選択されるHetであり、
かつ前記Hetは、任意にR200（R200は本明細書の定義どおり）で置換されていてもよく、但し、
式(I)のR5がB-O-C(=O)-又はB-N(R51)-C(=O)-の場合（ここで、
R51はHであり；かつ
Bは(C1-10)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキルから選択され、
a) 前記アルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキル-アルキルは、任意に(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
b) 前記アルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキル-アルキルは、任意に、ヒドロキシ及びO-(C1-4)アルキルから選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよく；かつ
c) 前記各アルキル基は、ハロゲンで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
d) 4-、5-、6-又は7-員である前記各シクロアルキル基において、1個(4-、5-、6-、若しくは7-員では)の-CH2-基、又は相互に直接結合していない2個(5-、6-若しくは7-員では)の-CH2-基が-O-と置き換わってヘテロ環を与えうる（該O-原子が、少なくとも2個の炭素原子を介して-O-C(=O)又は-N(R51)-C(=O)基に連結されるように））、
R20は下記式：
かつ前記Hetは、任意にR200（R200は本明細書の定義どおり）で置換されていてもよく、但し、
式(I)のR5がB-O-C(=O)-又はB-N(R51)-C(=O)-の場合（ここで、
R51はHであり；かつ
Bは(C1-10)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキルから選択され、
a) 前記アルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキル-アルキルは、任意に(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
b) 前記アルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキル-アルキルは、任意に、ヒドロキシ及びO-(C1-4)アルキルから選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよく；かつ
c) 前記各アルキル基は、ハロゲンで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
d) 4-、5-、6-又は7-員である前記各シクロアルキル基において、1個(4-、5-、6-、若しくは7-員では)の-CH2-基、又は相互に直接結合していない2個(5-、6-若しくは7-員では)の-CH2-基が-O-と置き換わってヘテロ環を与えうる（該O-原子が、少なくとも2個の炭素原子を介して-O-C(=O)又は-N(R51)-C(=O)基に連結されるように））、
R20は下記式：
（式中、R200a、R200b、R200c及びR2000aは、本明細書の定義どおりである）
ではありえず；
さらに、
R5がB-O-C(=O)-であり、かつBがメチル及び1,1-ジメチルエチルから選択され；かつ
R3が1,1-ジメチルエチルであり；かつ
R1がエテニルであり；かつ
基-N(R4)R6が以下の基：
ではありえず；
さらに、
R5がB-O-C(=O)-であり、かつBがメチル及び1,1-ジメチルエチルから選択され；かつ
R3が1,1-ジメチルエチルであり；かつ
R1がエテニルであり；かつ
基-N(R4)R6が以下の基：
から選択される場合、
R2は以下の基：
R2は以下の基：
から選択されない。
好ましくは、R200は、H、ハロゲン、シアノ、(C1-6)アルキル；(C3-7)シクロアルキル；アリール、Het、-OR201、-SR201、及び-SO2R201からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基であり；前記各アルキル、シクロアルキル、アリール及びHetは、任意にR2000でさらに置換されていてもよく；
R201は、各場合、H、(C1-6)アルキル及び(C2-6)アルケニルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基であり、(C1-6)アルキルは任意にR2000でさらに置換されていてもよく；
R2000は、各場合、ハロゲン、(C3-7)シクロアルキル、アリール、-OR2001、シアノ、及び-N(R2002)R2001からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基であり；
R2001は、各場合、H及び(C1-6)アルキルから独立に選択され；かつ
R2002は、各場合、H及び(C1-6)アルキルから独立に選択される。
なおさらに好ましくは、R2が-O-R20の場合、R20が下記式である。
好ましくは、R200は、H、ハロゲン、シアノ、(C1-6)アルキル；(C3-7)シクロアルキル；アリール、Het、-OR201、-SR201、及び-SO2R201からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基であり；前記各アルキル、シクロアルキル、アリール及びHetは、任意にR2000でさらに置換されていてもよく；
R201は、各場合、H、(C1-6)アルキル及び(C2-6)アルケニルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基であり、(C1-6)アルキルは任意にR2000でさらに置換されていてもよく；
R2000は、各場合、ハロゲン、(C3-7)シクロアルキル、アリール、-OR2001、シアノ、及び-N(R2002)R2001からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基であり；
R2001は、各場合、H及び(C1-6)アルキルから独立に選択され；かつ
R2002は、各場合、H及び(C1-6)アルキルから独立に選択される。
なおさらに好ましくは、R2が-O-R20の場合、R20が下記式である。
（式中、
R200dは-OR201であり、R201が(C1-6)アルキルであり；
R200eはH又は-OR201であり、R201が(C1-6)アルキルであり；かつ
R200fは(C1-6)アルキル、ハロゲン、-SR201、-SO2R201、又は-OR201であり、R201が(C1-6)アルキル（任意にさらに(C3-7)シクロアルキル又はフェニルで置換されていてもよい）である。）
最も好ましくは、R2が-O-R20であり、かつR20が下記式の場合である。
R200dは-OR201であり、R201が(C1-6)アルキルであり；
R200eはH又は-OR201であり、R201が(C1-6)アルキルであり；かつ
R200fは(C1-6)アルキル、ハロゲン、-SR201、-SO2R201、又は-OR201であり、R201が(C1-6)アルキル（任意にさらに(C3-7)シクロアルキル又はフェニルで置換されていてもよい）である。）
最も好ましくは、R2が-O-R20であり、かつR20が下記式の場合である。
（式中、
R200dは-OR201であり、R201がエチルであり；
R200eはH又は-OR201であり、R201が(C1-6)アルキルであり；かつ
R200fは(C1-6)アルキル、ハロゲン、-SR201、-SO2R201、又は-OR201であり、R201が(C1-6)アルキル（任意にさらに(C3-7)シクロアルキル又はフェニルで置換されていてもよい）である。）
或いは、なおさらに好ましくは、R2が-O-R20の場合、R20が下記式である。
R200dは-OR201であり、R201がエチルであり；
R200eはH又は-OR201であり、R201が(C1-6)アルキルであり；かつ
R200fは(C1-6)アルキル、ハロゲン、-SR201、-SO2R201、又は-OR201であり、R201が(C1-6)アルキル（任意にさらに(C3-7)シクロアルキル又はフェニルで置換されていてもよい）である。）
或いは、なおさらに好ましくは、R2が-O-R20の場合、R20が下記式である。
（式中、
A、D、及びEの1個はS原子を表し、A、D、及びEの他の2個はC原子を表し：
----は、C原子とS原子の間の単結合を表し、また2個のC原子間の単結合又は二重結合（各C原子は、1個の二重結合によって結合されることを条件とする）を表し；
R200gはH又は-OR201であり（R201は(C1-6)アルキル又は(C2-6)アルケニルである）；かつ
R200hは、H、シアノ、(C1-6)アルキル及び-SO2-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基であり；各R200hは、そうでなければ水素原子を持つであろうC原子に結合している。）
最も好ましくは、R2が-O-R20の場合、R20は下記式である。
A、D、及びEの1個はS原子を表し、A、D、及びEの他の2個はC原子を表し：
----は、C原子とS原子の間の単結合を表し、また2個のC原子間の単結合又は二重結合（各C原子は、1個の二重結合によって結合されることを条件とする）を表し；
R200gはH又は-OR201であり（R201は(C1-6)アルキル又は(C2-6)アルケニルである）；かつ
R200hは、H、シアノ、(C1-6)アルキル及び-SO2-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基であり；各R200hは、そうでなければ水素原子を持つであろうC原子に結合している。）
最も好ましくは、R2が-O-R20の場合、R20は下記式である。
（式中、
R200gはH又は-OR201であり、R201は(C1-6)アルキル又は(C2-6)アルケニルであり；
R200jはH、(C1-6)アルキル又は-SO2-(C1-6)アルキルであり；かつ
R200iはH又は(C1-6)アルキルである。）
或いは、最も好ましくは、R2が-O-R20の場合、R20が下記式である。
R200gはH又は-OR201であり、R201は(C1-6)アルキル又は(C2-6)アルケニルであり；
R200jはH、(C1-6)アルキル又は-SO2-(C1-6)アルキルであり；かつ
R200iはH又は(C1-6)アルキルである。）
或いは、最も好ましくは、R2が-O-R20の場合、R20が下記式である。
（式中、
R200gは-OR201であり、R201が(C1-6)アルキルであり；かつ
R200kはシアノである。）
従って、好ましくは、R2は、以下の基：
R200gは-OR201であり、R201が(C1-6)アルキルであり；かつ
R200kはシアノである。）
従って、好ましくは、R2は、以下の基：
から選択され、
或いは、R2が-O-R20であり、R20が以下の基から選択される。
或いは、R2が-O-R20であり、R20が以下の基から選択される。
さらに好ましくは、R2が-O-R20であり、R20が以下の基から選択される。
本明細書で示されるR2のいずれのそれぞれ個々の定義も、本明細書で示されるR1、R3、R4、R5、R6、Y、n、及びmのいずれのそれぞれ個々の定義と組み合わせてよい。
n：
好ましくは、nは1である。
本明細書で示されるnのいずれのそれぞれ個々の定義も、本明細書で示されるR1、R2、R3、R4、R5、R6、Y及びmのいずれのそれぞれ個々の定義と組み合わせてよい。
R1：
好ましくは、R1は(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニルであり；それぞれ任意に、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。
さらに好ましくは、R1は(C2-6)アルケニル又は(C2-6)アルキルである。
なおさらに好ましくは、R1はエチル又はエテニルである。
好ましくは、nは1である。
本明細書で示されるnのいずれのそれぞれ個々の定義も、本明細書で示されるR1、R2、R3、R4、R5、R6、Y及びmのいずれのそれぞれ個々の定義と組み合わせてよい。
R1：
好ましくは、R1は(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニルであり；それぞれ任意に、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。
さらに好ましくは、R1は(C2-6)アルケニル又は(C2-6)アルキルである。
なおさらに好ましくは、R1はエチル又はエテニルである。
成分P1において、置換基R1とカルボニルはシン(syn)配向を取る。従って、R1がエチルで、nが1の場合の実施態様では、シクロプロピル基中の不斉炭素原子は、下記サブ式のR,R配置を取る。
R1がエテニルの場合の実施態様では、シクロプロピル基中の不斉炭素原子は、下記サブ式のR,S配置を取る。
従って、好ましい実施態様では、本発明の化合物は下記式(Ia)を有する。
本発明の好ましい実施態様では、式(I)の化合物は、nが1で、かつR1がエテニルの場合の当該化合物である。
本明細書で示されるR1のいずれのそれぞれ個々の定義も、本明細書で示されるR2、R3、R4、R5、R6、Y、n、及びmのいずれのそれぞれ個々の定義と組み合わせてよい。
m：
好ましくは、mは2である。特に好ましくは、nが1、mが2、かつR1がエチル又はエテニルの場合の式(I)の化合物である。
本明細書で示されるmのいずれのそれぞれ個々の定義も、本明細書で示されるR1、R2、R3、R4、R5、R6、Y及びnのいずれのそれぞれ個々の定義と組み合わせてよい。
本明細書で示されるR1のいずれのそれぞれ個々の定義も、本明細書で示されるR2、R3、R4、R5、R6、Y、n、及びmのいずれのそれぞれ個々の定義と組み合わせてよい。
m：
好ましくは、mは2である。特に好ましくは、nが1、mが2、かつR1がエチル又はエテニルの場合の式(I)の化合物である。
本明細書で示されるmのいずれのそれぞれ個々の定義も、本明細書で示されるR1、R2、R3、R4、R5、R6、Y及びnのいずれのそれぞれ個々の定義と組み合わせてよい。
R4及びR6：
好ましくは、以下のとおりである。
(i) R4及びR6は、H、(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-からそれぞれ独立に選択され（前記(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-は、それぞれ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；又は
(ii) R4とR6が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環を形成している（前記ヘテロ環は、任意に、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ前記3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環は、任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。）
好ましくは、以下のとおりである。
(i) R4及びR6は、H、(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-からそれぞれ独立に選択され（前記(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-は、それぞれ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；又は
(ii) R4とR6が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環を形成している（前記ヘテロ環は、任意に、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ前記3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環は、任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。）
或いは、好ましくは以下のとおりである。
(i) R4及びR6は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-からそれぞれ独立に選択され（前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-は、それぞれ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；又は
(ii) R4とR6が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環を形成している（前記ヘテロ環は、任意に、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ前記3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環は、任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。）
(i) R4及びR6は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-からそれぞれ独立に選択され（前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-は、それぞれ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；又は
(ii) R4とR6が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環を形成している（前記ヘテロ環は、任意に、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ前記3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環は、任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。）
さらに好ましくは、以下のとおりである。
(i) R4及びR6は、H、(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-からそれぞれ独立に選択され（前記(C1-6)アルキル、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-は、それぞれ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、及び-COOHから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；又は
(ii) R4とR6が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環を形成している（前記ヘテロ環は、任意に、N及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ前記3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環は、任意に、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。）
(i) R4及びR6は、H、(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-からそれぞれ独立に選択され（前記(C1-6)アルキル、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-は、それぞれ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、及び-COOHから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；又は
(ii) R4とR6が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環を形成している（前記ヘテロ環は、任意に、N及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ前記3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環は、任意に、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。）
或いは、さら好ましくは以下のとおりである。
(i) R4及びR6は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-からそれぞれ独立に選択され（前記(C1-6)アルキル、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-は、それぞれ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、及び-COOHから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；又は
(ii) R4とR6が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環を形成している（前記ヘテロ環は、任意に、N及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ前記3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環は、任意に、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。）
(i) R4及びR6は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-からそれぞれ独立に選択され（前記(C1-6)アルキル、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-は、それぞれ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、及び-COOHから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；又は
(ii) R4とR6が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環を形成している（前記ヘテロ環は、任意に、N及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ前記3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環は、任意に、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。）
なおさらに好ましくは、以下のとおりである。
(i) R4及びR6は、H、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロピル、フェニル、及びベンジルからそれぞれ独立に選択され（前記メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、フェニル及びベンジルは、それぞれ任意にクロロ、ヒドロキシ、シアノ、又は-COOHで置換されていてもよい）；又は
(ii) R4とR6が、それらが結合している窒素と一緒に結合して4-、5-又は6-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環を形成している（前記ヘテロ環は、任意に、N及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、-N((C1-4)アルキル)2、及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。）
(i) R4及びR6は、H、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロピル、フェニル、及びベンジルからそれぞれ独立に選択され（前記メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、フェニル及びベンジルは、それぞれ任意にクロロ、ヒドロキシ、シアノ、又は-COOHで置換されていてもよい）；又は
(ii) R4とR6が、それらが結合している窒素と一緒に結合して4-、5-又は6-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環を形成している（前記ヘテロ環は、任意に、N及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、-N((C1-4)アルキル)2、及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。）
或いは、なおさらに好ましくは以下のとおりである。
(i) R4及びR6は、H、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、シクロプロピル、フェニル、及びベンジルからそれぞれ独立に選択され（前記メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、フェニル及びベンジルは、それぞれ任意に、クロロ、ヒドロキシ、シアノ、又は-COOHで置換されていてもよい）又は
(ii) R4とR6が、それらが結合している窒素と一緒に結合して4-、5-又は6-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環を形成している（前記ヘテロ環は、任意に、N及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、-N((C1-4)アルキル)2、及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。）
(i) R4及びR6は、H、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、シクロプロピル、フェニル、及びベンジルからそれぞれ独立に選択され（前記メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、フェニル及びベンジルは、それぞれ任意に、クロロ、ヒドロキシ、シアノ、又は-COOHで置換されていてもよい）又は
(ii) R4とR6が、それらが結合している窒素と一緒に結合して4-、5-又は6-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環を形成している（前記ヘテロ環は、任意に、N及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ任意に、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、-N((C1-4)アルキル)2、及び-COOHからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。）
さらに好ましい実施態様では、R4及びR6は、メトキシ、メチル及びエチルからそれぞれ独立に選択され；或いはR4とR6が、それらが結合している窒素と一緒に結合して5-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環を形成している。
二者択一的なさらに好ましい実施態様では、R4及びR6は、メチル及びエチルからそれぞれ独立に選択され；或いはR4とR6が、それらが結合している窒素と一緒に結合して5-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環を形成している。
さらに別の実施態様では、基-N(R4)R6が以下の基から選択される。
二者択一的なさらに好ましい実施態様では、R4及びR6は、メチル及びエチルからそれぞれ独立に選択され；或いはR4とR6が、それらが結合している窒素と一緒に結合して5-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環を形成している。
さらに別の実施態様では、基-N(R4)R6が以下の基から選択される。
さらに好ましくは、基-N(R4)R6が以下の基から選択される。
なおさらに好ましくは、基-N(R4)R6が以下の基から選択される。
なおさらに好ましくは、基-N(R4)R6が以下の基から選択される。
最も好ましくは、R4とR6が両方ともメチルである。
本明細書で示されるR4及びR6のいずれのそれぞれ個々の定義も、本明細書で示されるR1、R2、R3、R5、Y、n及びnのいずれのそれぞれ個々の定義と組み合わせてよい。
従って、本発明の一実施態様は、下記式(I)の化合物、又はそのジアステレオマー若しくはその塩を提供する。
本明細書で示されるR4及びR6のいずれのそれぞれ個々の定義も、本明細書で示されるR1、R2、R3、R5、Y、n及びnのいずれのそれぞれ個々の定義と組み合わせてよい。
従って、本発明の一実施態様は、下記式(I)の化合物、又はそのジアステレオマー若しくはその塩を提供する。
（式中、
nは1又は2であり；
mは1又は2であり；
R1はH、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニルであり（前記(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニルは、任意に1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；
R2は-CH2-R20、-NH-R20、-O-R20、-S-R20、-SO-R20、-SO2-R20、-CH2O-R20、及び-O-X-R20から選択され（ここで、
Xは(C2-3)アルケニル、(C2-3)アルキニル、又は(C1-3)アルキルであり；かつ
R20は(C6若しくはC10)アリール又はHetであり（前記(C6若しくはC10)アリール又はHetは、任意にR200で一置換、二置換、三置換又は四置換されていてもよく、各R200は、H、ハロゲン、シアノ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、オキソ、チオキソ、-OR201、-SR201、-SOR201、-SO2R201、-N(R202)R201、及び-CON(R202)R201から独立に選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びHetは、それぞれ任意に、さらにR2000で置換されていてもよい）；
各場合R201は、H、(C1-6)アルキル、アリール、-CO-(C1-6)アルキル及び-CO-O-(C1-6)アルキルから独立に選択され（前記アルキル及びアリールは、それぞれ任意に、さらにR2000で置換されていてもよい）；
R202はH又は(C1-6)アルキルであり；
R2000は、ハロゲン、アリール、Het、-OR2001、-SR2001、-SOR2001、-SO2R2001、シアノ、-N(R2002)(R2001)、及びR2003からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基であり（前記アリール及びHetは、任意に、(C1-6)アルキル及び-O-(C1-6)アルキルから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）；
各場合R2001は、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、-C(O)-R2003、-C(O)O-R2003、-CON(R2002)(R2004)及びR2004から独立に選択され；
R2002はH又は(C1-6)アルキルであり；
R2003は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-であり（前記(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、任意に(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよい）；かつ
R2004はH又はR2003である）；
R3は、(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-3)アルキル-であり（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、ハロゲン、シアノ、-OR30、-SR30、-C(=O)OR30、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル、C(=O)N((C1-6)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、アリール、及びアリール(C1-6)アルキル-から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、R30はH、(C1-6)アルキル、アリール、又はアリール(C1-6)アルキル-である）；
R5はB、B-C(=O)-、B-O-C(=O)-、B-N(R51)-C(=O)-；B-N(R51)-C(=S)-、B-SO2-及びB-N(R51)-SO2-から選択され（ここで、Bは以下の基：
(i) (C1-10)アルキル（任意に、COOH、-COO(C1-6)アルキル、-OH、ハロゲン、-OC(=O)(C1-6)アルキル、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(ii) (C3-7)シクロアルキル、又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、ハロゲン、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及びC(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(iii) アリール又はアリール(C1-6)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及びC(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(iv) Het又はHet-(C1-6)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及びC(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；及び
(v) (C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニル（それぞれ任意に1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい）
から選択され、かつ
R51はH及び(C1-6)アルキルから選択される）；
YはH又は(C1-6)アルキルであり；
R4及びR6は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、及びアリール-(C1-6)アルキル-からそれぞれ独立に選択され（前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-は、任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルから独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；或いは
R4とR6が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環を形成しており（任意に、少なくとも1個の他の環に縮合してヘテロ多環を形成していてもよく、前記ヘテロ環及びヘテロ多環は、任意に、N、S及びOから独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ前記3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環は、任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルから独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
但し、
R5がB-O-C(=O)-又はB-N(R51)-C(=O)-であり（ここで、
R51はHであり；かつ
Bは(C1-10)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキルから選択され、
a) 前記アルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキル-アルキルは、任意に(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
b) 前記アルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキル-アルキルは、任意に、ヒドロキシ及びO-(C1-4)アルキルから選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよく；かつ
c) 前記各アルキル基は、ハロゲンで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
d) 4-、5-、6-若しくは7-員である前記各シクロアルキル基において、1個(4-、5-、6-、若しくは7-員では)の-CH2-基、又は相互に直接結合していない2個(5-、6-若しくは7-員では)の-CH2-基が-O-と置き換わってヘテロ環を与えうる（該O-原子が、少なくとも2個の炭素原子を介して-O-C(=O)又は-N(R51)-C(=O)基に連結されるように））；かつ
R2がO-R20の場合、
R20は下記式：
nは1又は2であり；
mは1又は2であり；
R1はH、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニルであり（前記(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニルは、任意に1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；
R2は-CH2-R20、-NH-R20、-O-R20、-S-R20、-SO-R20、-SO2-R20、-CH2O-R20、及び-O-X-R20から選択され（ここで、
Xは(C2-3)アルケニル、(C2-3)アルキニル、又は(C1-3)アルキルであり；かつ
R20は(C6若しくはC10)アリール又はHetであり（前記(C6若しくはC10)アリール又はHetは、任意にR200で一置換、二置換、三置換又は四置換されていてもよく、各R200は、H、ハロゲン、シアノ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、オキソ、チオキソ、-OR201、-SR201、-SOR201、-SO2R201、-N(R202)R201、及び-CON(R202)R201から独立に選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びHetは、それぞれ任意に、さらにR2000で置換されていてもよい）；
各場合R201は、H、(C1-6)アルキル、アリール、-CO-(C1-6)アルキル及び-CO-O-(C1-6)アルキルから独立に選択され（前記アルキル及びアリールは、それぞれ任意に、さらにR2000で置換されていてもよい）；
R202はH又は(C1-6)アルキルであり；
R2000は、ハロゲン、アリール、Het、-OR2001、-SR2001、-SOR2001、-SO2R2001、シアノ、-N(R2002)(R2001)、及びR2003からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基であり（前記アリール及びHetは、任意に、(C1-6)アルキル及び-O-(C1-6)アルキルから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）；
各場合R2001は、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、-C(O)-R2003、-C(O)O-R2003、-CON(R2002)(R2004)及びR2004から独立に選択され；
R2002はH又は(C1-6)アルキルであり；
R2003は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-であり（前記(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、任意に(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよい）；かつ
R2004はH又はR2003である）；
R3は、(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-3)アルキル-であり（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、ハロゲン、シアノ、-OR30、-SR30、-C(=O)OR30、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル、C(=O)N((C1-6)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、アリール、及びアリール(C1-6)アルキル-から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、R30はH、(C1-6)アルキル、アリール、又はアリール(C1-6)アルキル-である）；
R5はB、B-C(=O)-、B-O-C(=O)-、B-N(R51)-C(=O)-；B-N(R51)-C(=S)-、B-SO2-及びB-N(R51)-SO2-から選択され（ここで、Bは以下の基：
(i) (C1-10)アルキル（任意に、COOH、-COO(C1-6)アルキル、-OH、ハロゲン、-OC(=O)(C1-6)アルキル、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(ii) (C3-7)シクロアルキル、又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、ハロゲン、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及びC(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(iii) アリール又はアリール(C1-6)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及びC(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(iv) Het又はHet-(C1-6)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及びC(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；及び
(v) (C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニル（それぞれ任意に1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい）
から選択され、かつ
R51はH及び(C1-6)アルキルから選択される）；
YはH又は(C1-6)アルキルであり；
R4及びR6は、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、及びアリール-(C1-6)アルキル-からそれぞれ独立に選択され（前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-は、任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルから独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；或いは
R4とR6が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環を形成しており（任意に、少なくとも1個の他の環に縮合してヘテロ多環を形成していてもよく、前記ヘテロ環及びヘテロ多環は、任意に、N、S及びOから独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ前記3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環は、任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルから独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
但し、
R5がB-O-C(=O)-又はB-N(R51)-C(=O)-であり（ここで、
R51はHであり；かつ
Bは(C1-10)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキルから選択され、
a) 前記アルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキル-アルキルは、任意に(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
b) 前記アルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキル-アルキルは、任意に、ヒドロキシ及びO-(C1-4)アルキルから選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよく；かつ
c) 前記各アルキル基は、ハロゲンで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
d) 4-、5-、6-若しくは7-員である前記各シクロアルキル基において、1個(4-、5-、6-、若しくは7-員では)の-CH2-基、又は相互に直接結合していない2個(5-、6-若しくは7-員では)の-CH2-基が-O-と置き換わってヘテロ環を与えうる（該O-原子が、少なくとも2個の炭素原子を介して-O-C(=O)又は-N(R51)-C(=O)基に連結されるように））；かつ
R2がO-R20の場合、
R20は下記式：
（式中、
R200aはH、ハロゲン、(C1-4)アルキル、-OH、-O-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又は-N((C1-4)アルキル)2であり；
R200b、R200cは、それぞれ独立にハロゲン、シアノ、(C1-4)アルキル、-O-(C1-4)アルキル、-S-(C1-4)アルキル、-SO-(C1-4)アルキル、又は-SO2-(C1-4)アルキルであり（前記各アルキル基は、任意に1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよく；かつR200b又はR200cのいずれか(同時に両方はない)がHでもよい）；或いは
R200aとR200b又は
R200aとR200cが、それらが結合している2個のC-原子と一緒に共有結合して5-若しくは6-員炭素環式環を形成していてもよく（1個又は相互に直接結合していない2個の-CH2-基がそれぞれ独立に-O-又はNRa（RaはH又は(C1-4)アルキルである）と置き換わっていてもよく、かつ前記炭素環式環又はヘテロ環式環は、任意に(C1-4)アルキルで一置換又は二置換されていてもよい）；かつ
R2000aはR2003、-N(R2002)COR2003、-N(R2002)COOR2003、-N(R2002)(R2004)、又は-N(R2002)CON(R2002)(R2004)であり、このとき
R2002はH又はメチルであり；
R2003は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-であり、前記(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、任意に(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
R2004はH又はR2003である）
ではありえず；
上記定義で使用する場合、Hetは、特に断らない限り、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3-員〜7-員ヘテロ環として定義され、このHetは、飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意に、少なくとも1個の他の環に縮合して、4-員〜14-員ヘテロ多環（可能な場合どこでも、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有しうる）を形成していてもよく、前記ヘテロ多環は、飽和、不飽和又は芳香族でよい。）
R200aはH、ハロゲン、(C1-4)アルキル、-OH、-O-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又は-N((C1-4)アルキル)2であり；
R200b、R200cは、それぞれ独立にハロゲン、シアノ、(C1-4)アルキル、-O-(C1-4)アルキル、-S-(C1-4)アルキル、-SO-(C1-4)アルキル、又は-SO2-(C1-4)アルキルであり（前記各アルキル基は、任意に1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよく；かつR200b又はR200cのいずれか(同時に両方はない)がHでもよい）；或いは
R200aとR200b又は
R200aとR200cが、それらが結合している2個のC-原子と一緒に共有結合して5-若しくは6-員炭素環式環を形成していてもよく（1個又は相互に直接結合していない2個の-CH2-基がそれぞれ独立に-O-又はNRa（RaはH又は(C1-4)アルキルである）と置き換わっていてもよく、かつ前記炭素環式環又はヘテロ環式環は、任意に(C1-4)アルキルで一置換又は二置換されていてもよい）；かつ
R2000aはR2003、-N(R2002)COR2003、-N(R2002)COOR2003、-N(R2002)(R2004)、又は-N(R2002)CON(R2002)(R2004)であり、このとき
R2002はH又はメチルであり；
R2003は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-であり、前記(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、任意に(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
R2004はH又はR2003である）
ではありえず；
上記定義で使用する場合、Hetは、特に断らない限り、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3-員〜7-員ヘテロ環として定義され、このHetは、飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意に、少なくとも1個の他の環に縮合して、4-員〜14-員ヘテロ多環（可能な場合どこでも、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有しうる）を形成していてもよく、前記ヘテロ多環は、飽和、不飽和又は芳香族でよい。）
式(I)の好ましい化合物は、式中：
R5がB-C(=O)-、B-O-C(=O)-、及びB-NH-C(=O)-から選択され；Bが以下の基：
(i) (C1-10)アルキル（任意に、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-OH、ハロゲン、-OC(=O)(C1-6)アルキル、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(ii) (C3-7)シクロアルキル、又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、ハロゲン、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(iii) アリール又はアリール(C1-6)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；及び
(iv) Het又はHet-(C1-6)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）
から選択され；
YがHであり；
R3が(C1-8)アルキル又は(C3-7)シクロアルキルであり（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OR30、及び-C(=O)OR30（R30はH、(C1-6)アルキル、又はアリール(C1-6)アルキル-である）からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）;
R2が-O-X-R20であり、Xが(C3)アルキニルで、かつR20が(C6若しくはC10)アリールであり；或いは
R2が-O-R20であり、R20が下記式：
R5がB-C(=O)-、B-O-C(=O)-、及びB-NH-C(=O)-から選択され；Bが以下の基：
(i) (C1-10)アルキル（任意に、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-OH、ハロゲン、-OC(=O)(C1-6)アルキル、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(ii) (C3-7)シクロアルキル、又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、ハロゲン、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(iii) アリール又はアリール(C1-6)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；及び
(iv) Het又はHet-(C1-6)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）
から選択され；
YがHであり；
R3が(C1-8)アルキル又は(C3-7)シクロアルキルであり（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OR30、及び-C(=O)OR30（R30はH、(C1-6)アルキル、又はアリール(C1-6)アルキル-である）からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）;
R2が-O-X-R20であり、Xが(C3)アルキニルで、かつR20が(C6若しくはC10)アリールであり；或いは
R2が-O-R20であり、R20が下記式：
（式中、
R200dは-OR201であり、R201が(C1-6)アルキルであり；
R200eはH又は-OR201であり、R201が(C1-6)アルキルであり；かつ
R200fは(C1-6)アルキル、ハロゲン、-SR201、-SO2R201、又は-OR201であり、R201が(C1-6)アルキル（任意にさらに(C3-7)シクロアルキル又はフェニルで置換されていてもよい）である）；
であり；
或いは、R20が下記式：
R200dは-OR201であり、R201が(C1-6)アルキルであり；
R200eはH又は-OR201であり、R201が(C1-6)アルキルであり；かつ
R200fは(C1-6)アルキル、ハロゲン、-SR201、-SO2R201、又は-OR201であり、R201が(C1-6)アルキル（任意にさらに(C3-7)シクロアルキル又はフェニルで置換されていてもよい）である）；
であり；
或いは、R20が下記式：
（式中、
A、D、及びEの1個はS原子を表し、A、D、及びEの他の2個はC原子を表し：
----は、C原子とS原子の間の単結合を表し、また2個のC原子間の単結合又は二重結合（各C原子は、1個の二重結合によって結合されることを条件とする）を表し；
R200gはH又は-OR201であり（R201は(C1-6)アルキル又は(C2-6)アルケニルである）；かつ
R200hは、H、シアノ、(C1-6)アルキル及び-SO2-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基であり；各R200hは、そうでなければ水素原子を持つであろうC原子に結合している）
であり；
R1が(C2-6)アルケニル又は(C2-6)アルキルであり；
nが1であり；
mが2であり；かつ
R4及びR6がH、(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-からそれぞれ独立に選択され（前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-は、任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；或いは
R4とR6が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環を形成している（前記ヘテロ環は、任意に、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ前記3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽ヘテロ環は、任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換されていてもよい）、当該化合物、
又はそのジアステレオマー若しくはその塩である。
A、D、及びEの1個はS原子を表し、A、D、及びEの他の2個はC原子を表し：
----は、C原子とS原子の間の単結合を表し、また2個のC原子間の単結合又は二重結合（各C原子は、1個の二重結合によって結合されることを条件とする）を表し；
R200gはH又は-OR201であり（R201は(C1-6)アルキル又は(C2-6)アルケニルである）；かつ
R200hは、H、シアノ、(C1-6)アルキル及び-SO2-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基であり；各R200hは、そうでなければ水素原子を持つであろうC原子に結合している）
であり；
R1が(C2-6)アルケニル又は(C2-6)アルキルであり；
nが1であり；
mが2であり；かつ
R4及びR6がH、(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-からそれぞれ独立に選択され（前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-は、任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；或いは
R4とR6が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環を形成している（前記ヘテロ環は、任意に、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ前記3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽ヘテロ環は、任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換されていてもよい）、当該化合物、
又はそのジアステレオマー若しくはその塩である。
或いは、式(I)の好ましい化合物は、式中：
R5がB-C(=O)-、B-O-C(=O)-、及びB-NH-C(=O)-から選択され；Bが以下の基：
(i) (C1-10)アルキル（任意に、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-OH、ハロゲン、-OC(=O)(C1-6)アルキル、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(ii) (C3-7)シクロアルキル、又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、ハロゲン、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(iii) アリール又はアリール(C1-6)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；及び
(iv) Het又はHet-(C1-6)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）
から選択され；
YがHであり；
R3が(C1-8)アルキル又は(C3-7)シクロアルキルであり（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OR30、及び-C(=O)OR30（式中、R30はH、(C1-6)アルキル、又はアリール(C1-6)アルキル-である）からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
R2が-O-X-R20であり、Xが(C3)アルキニルで、かつR20が(C6若しくはC10)アリールであり；或いは
R2が-O-R20であり、R20が下記式：
R5がB-C(=O)-、B-O-C(=O)-、及びB-NH-C(=O)-から選択され；Bが以下の基：
(i) (C1-10)アルキル（任意に、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-OH、ハロゲン、-OC(=O)(C1-6)アルキル、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(ii) (C3-7)シクロアルキル、又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、ハロゲン、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(iii) アリール又はアリール(C1-6)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；及び
(iv) Het又はHet-(C1-6)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）
から選択され；
YがHであり；
R3が(C1-8)アルキル又は(C3-7)シクロアルキルであり（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OR30、及び-C(=O)OR30（式中、R30はH、(C1-6)アルキル、又はアリール(C1-6)アルキル-である）からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
R2が-O-X-R20であり、Xが(C3)アルキニルで、かつR20が(C6若しくはC10)アリールであり；或いは
R2が-O-R20であり、R20が下記式：
（式中、
R200dは-OR201であり、R201が(C1-6)アルキルであり；
R200eはH又は-OR201であり、R201が(C1-6)アルキルであり；かつ
R200fは(C1-6)アルキル、ハロゲン、-SR201、-SO2R201、又は-OR201であり、R201が(C1-6)アルキル（任意にさらに(C3-7)シクロアルキル又はフェニルで置換されていてもよい）である）
であり；
或いは、R20が下記式：
R200dは-OR201であり、R201が(C1-6)アルキルであり；
R200eはH又は-OR201であり、R201が(C1-6)アルキルであり；かつ
R200fは(C1-6)アルキル、ハロゲン、-SR201、-SO2R201、又は-OR201であり、R201が(C1-6)アルキル（任意にさらに(C3-7)シクロアルキル又はフェニルで置換されていてもよい）である）
であり；
或いは、R20が下記式：
（式中、
A、D、及びEの1個はS原子を表し、A、D、及びEの他の2個はC原子を表し：
----は、C原子とS原子の間の単結合を表し、また2個のC原子間の単結合又は二重結合（各C原子は、1個の二重結合によって結合されることを条件とする）を表し；
R200gはH又は-OR201であり（R201は(C1-6)アルキル又は(C2-6)アルケニルである）；かつ
R200hは、H、シアノ、(C1-6)アルキル及び-SO2-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基であり；各R200hは、そうでなければ水素原子を持つであろうC原子に結合している）
であり；
R1が(C2-6)アルケニル又は(C2-6)アルキルであり；
nが1であり；
mが2であり；かつ
R4及びR6が、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-からそれぞれ独立に選択され（前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-は、任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；或いは
R4とR6が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環を形成している（前記ヘテロ環は、任意に、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ前記3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環は、任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）、当該化合物、又はそのジアステレオマー若しくはその塩である。
A、D、及びEの1個はS原子を表し、A、D、及びEの他の2個はC原子を表し：
----は、C原子とS原子の間の単結合を表し、また2個のC原子間の単結合又は二重結合（各C原子は、1個の二重結合によって結合されることを条件とする）を表し；
R200gはH又は-OR201であり（R201は(C1-6)アルキル又は(C2-6)アルケニルである）；かつ
R200hは、H、シアノ、(C1-6)アルキル及び-SO2-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基であり；各R200hは、そうでなければ水素原子を持つであろうC原子に結合している）
であり；
R1が(C2-6)アルケニル又は(C2-6)アルキルであり；
nが1であり；
mが2であり；かつ
R4及びR6が、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-からそれぞれ独立に選択され（前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-は、任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；或いは
R4とR6が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環を形成している（前記ヘテロ環は、任意に、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ前記3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環は、任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）、当該化合物、又はそのジアステレオマー若しくはその塩である。
式(I)のさらに好ましい化合物は、式中：
R5がB-C(=O)-、B-O-C(=O)-、及びB-NH-C(=O)-から選択され、かつBが1,1-ジメチルエチル（任意に1、2、又は3個のハロゲン置換基で置換されていてもよい）、シクロプロピル-CH2-、ベンジル、2,2-ジメチルプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、テトラヒドロフラニル、1,1,-ジメチルプロピル、並びに以下の基：
R5がB-C(=O)-、B-O-C(=O)-、及びB-NH-C(=O)-から選択され、かつBが1,1-ジメチルエチル（任意に1、2、又は3個のハロゲン置換基で置換されていてもよい）、シクロプロピル-CH2-、ベンジル、2,2-ジメチルプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、テトラヒドロフラニル、1,1,-ジメチルプロピル、並びに以下の基：
から選択され；
YがHであり；
R3が1,1-ジメチルエチル、1-メチルエチル、1-メチルプロピル、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル、1-メトキシエチル、1-tert-ブトキシエチル、1-エトキシエチル、シクロペンチル、並びに以下の基：
YがHであり；
R3が1,1-ジメチルエチル、1-メチルエチル、1-メチルプロピル、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル、1-メトキシエチル、1-tert-ブトキシエチル、1-エトキシエチル、シクロペンチル、並びに以下の基：
から選択され；
R2が-O-X-R20であり、Xが-CH2C≡C-であり；かつR20がフェニルであり；或いは
R2が-O-R20であり、R20が下記式：
R2が-O-X-R20であり、Xが-CH2C≡C-であり；かつR20がフェニルであり；或いは
R2が-O-R20であり、R20が下記式：
（式中、
R200dは-OR201であり、R201がエチルであり；
R200eはH又は-OR201であり、R201が(C1-6)アルキルであり；かつ
R200fは(C1-6)アルキル、ハロゲン、-SR201、-SO2R201、又は-OR201であり、R201が(C1-6)アルキル（任意にさらに(C3-7)シクロアルキル又はフェニルで置換されていてもよい）
であり；
或いはR20が下記式：
R200dは-OR201であり、R201がエチルであり；
R200eはH又は-OR201であり、R201が(C1-6)アルキルであり；かつ
R200fは(C1-6)アルキル、ハロゲン、-SR201、-SO2R201、又は-OR201であり、R201が(C1-6)アルキル（任意にさらに(C3-7)シクロアルキル又はフェニルで置換されていてもよい）
であり；
或いはR20が下記式：
（式中、
R200gはH又は-OR201であり、R201が(C1-6)アルキル又は(C2-6)アルケニルであり；
R200jはH、(C1-6)アルキル又は-SO2-(C1-6)アルキルであり；かつ
R200iはH又は(C1-6)アルキルである）
であり；
或いはR20が下記式：
R200gはH又は-OR201であり、R201が(C1-6)アルキル又は(C2-6)アルケニルであり；
R200jはH、(C1-6)アルキル又は-SO2-(C1-6)アルキルであり；かつ
R200iはH又は(C1-6)アルキルである）
であり；
或いはR20が下記式：
（式中、
R200gは-OR201であり、R201が(C1-6)アルキルであり；かつ
R200kはシアノである）
であり；
R1がエテニル又はエチルであり；
nが1であり；
mが2であり；かつ
基-N(R4)R6が以下の基：
R200gは-OR201であり、R201が(C1-6)アルキルであり；かつ
R200kはシアノである）
であり；
R1がエテニル又はエチルであり；
nが1であり；
mが2であり；かつ
基-N(R4)R6が以下の基：
から選択される当該化合物、又はそのジアステレオマー若しくはその塩である。
或いは、式(I)のさらに好ましい化合物は、式中：
R5がB-C(=O)-、B-O-C(=O)-、及びB-NH-C(=O)-から選択され、かつBが1,1-ジメチルエチル（任意に1、2、又は3個のハロゲン置換基で置換されていてもよい）、シクロプロピル-CH2-、ベンジル、2,2-ジメチルプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、テトラヒドロフラニル、1,1,-ジメチルプロピル、並びに以下の基：
R5がB-C(=O)-、B-O-C(=O)-、及びB-NH-C(=O)-から選択され、かつBが1,1-ジメチルエチル（任意に1、2、又は3個のハロゲン置換基で置換されていてもよい）、シクロプロピル-CH2-、ベンジル、2,2-ジメチルプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、テトラヒドロフラニル、1,1,-ジメチルプロピル、並びに以下の基：
から選択され；
YがHであり；
R3が1,1-ジメチルエチル、1-メチルエチル、1-メチルプロピル、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル、1-メトキシエチル、1-tert-ブトキシエチル、1-エトキシエチル、シクロペンチル、並びに以下の基：
YがHであり；
R3が1,1-ジメチルエチル、1-メチルエチル、1-メチルプロピル、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル、1-メトキシエチル、1-tert-ブトキシエチル、1-エトキシエチル、シクロペンチル、並びに以下の基：
から選択され；
R2が-O-X-R20であり、Xが-CH2C≡C-であり；かつR20がフェニルであり；或いは
R2が-O-R20であり、R20が下記式：
R2が-O-X-R20であり、Xが-CH2C≡C-であり；かつR20がフェニルであり；或いは
R2が-O-R20であり、R20が下記式：
（式中、
R200dは-OR201であり、R201がエチルであり；
R200eはH又は-OR201であり、R201が(C1-6)アルキルであり；かつ
R200fは(C1-6)アルキル、ハロゲン、-SR201、-SO2R201、又は-OR201であり、R201が(C1-6)アルキル（任意にさらに(C3-7)シクロアルキル又はフェニルで置換されていてもよい）である）
であり、
或いはR20が下記式：
R200dは-OR201であり、R201がエチルであり；
R200eはH又は-OR201であり、R201が(C1-6)アルキルであり；かつ
R200fは(C1-6)アルキル、ハロゲン、-SR201、-SO2R201、又は-OR201であり、R201が(C1-6)アルキル（任意にさらに(C3-7)シクロアルキル又はフェニルで置換されていてもよい）である）
であり、
或いはR20が下記式：
（式中、
R200gはH又は-OR201であり、R201が(C1-6)アルキル又は(C2-6)アルケニルであり；
R200jはH、(C1-6)アルキル又は-SO2-(C1-6)アルキルであり；かつ
R200iはH又は(C1-6)アルキルである）
であり；
或いはR20が下記式：
R200gはH又は-OR201であり、R201が(C1-6)アルキル又は(C2-6)アルケニルであり；
R200jはH、(C1-6)アルキル又は-SO2-(C1-6)アルキルであり；かつ
R200iはH又は(C1-6)アルキルである）
であり；
或いはR20が下記式：
（式中、
R200gは-OR201であり、R201が(C1-6)アルキルであり；かつ
R200kはシアノである）
であり；
R1がエテニル又はエチルであり；
nが1であり；
mが2であり；かつ
基-N(R4)R6が以下の基：
R200gは-OR201であり、R201が(C1-6)アルキルであり；かつ
R200kはシアノである）
であり；
R1がエテニル又はエチルであり；
nが1であり；
mが2であり；かつ
基-N(R4)R6が以下の基：
から選択される当該化合物、又はそのジアステレオマー若しくはその塩である。
最も好ましくは、
R5がB-O-C(=O)-であり、Bがシクロペンチルであり；
YがHであり；
R3が1,1-ジメチルエチルであり；
R2が-O-R20であり、R20が以下の基：
R5がB-O-C(=O)-であり、Bがシクロペンチルであり；
YがHであり；
R3が1,1-ジメチルエチルであり；
R2が-O-R20であり、R20が以下の基：
から選択され；
R1がエテニル又はエチルであり；
nが1であり；
mが2であり；かつ
基-N(R4)R6が以下の基：
R1がエテニル又はエチルであり；
nが1であり；
mが2であり；かつ
基-N(R4)R6が以下の基：
から選択される当該化合物、又はそのジアステレオマー若しくはその塩である。
或いは、最も好ましくは、
R5がB-O-C(=O)-であり、Bがシクロペンチルであり；
YがHであり；
R3が1,1-ジメチルエチルであり；
R2が-O-R20であり、R20が以下の基：
R5がB-O-C(=O)-であり、Bがシクロペンチルであり；
YがHであり；
R3が1,1-ジメチルエチルであり；
R2が-O-R20であり、R20が以下の基：
から選択され；
R1がエテニル又はエチルであり；
nが1であり；
mが2であり；かつ
基-N(R4)R6が以下の基：
R1がエテニル又はエチルであり；
nが1であり；
mが2であり；かつ
基-N(R4)R6が以下の基：
から選択される当該化合物、又はそのジアステレオマー若しくはその塩である。
或いは、式(I)の好ましい化合物は、式中、
nが1又は2であり；
mが1又は2であり；
R1がH、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニルであり（前記(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニルは、任意に1〜3個びハロゲン原子で置換されていてもよい）；
R2が-CH2-R20、-NH-R20、-O-R20、-S-R20、-SO-R20、-SO2-R20、-CH2O-R20、及び-O-X-R20から選択され（ここで、
Xは(C2-3)アルケニル、(C2-3)アルキニル、又は(C1-3)アルキルであり；かつ
R20は(C6若しくはC10)アリール又はHetであり、前記(C6若しくはC10)アリール又はHetは、任意にR200で置換されていてもよく、このとき、
R200は、H、ハロゲン、シアノ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、オキソ、チオキソ、-OR201、-SR201、-SOR201、-SO2R201、-N(R202)R201、及び-CON(R202)R201からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基であり；前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びHetは、任意にさらにR2000で置換されていてもよく；
各場合R201は、H、(C1-6)アルキル、アリール、-CO-(C1-6)アルキル及び-CO-O-(C1-6)アルキルから独立に選択され（前記アルキル及びアリールは、それぞれ任意にさらにR2000で置換されていてもよい）；
各場合R202は、H及び(C1-6)アルキルから独立に選択され；
各場合R2000は、ハロゲン、アリール、Het、-OR2001、-SR2001、-SOR2001、-SO2R2001、シアノ、-N(R2002)(R2001)、及びR2003からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基であり（前記アリール及びHetは、任意に、(C1-6)アルキル及び-O-(C1-6)アルキルから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）；
各場合R2001は、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、-C(O)-R2003、-C(O)O-R2003、-CON(R2002)(R2004)及びR2004から独立に選択され；
各場合R2002は、H及び(C1-6)アルキルから独立に選択され；
各場合R2003は、(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-から独立に選択され（前記(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、任意に、(C1-3)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；かつ
各場合R2004は、H及びR2003から独立に選択される）；
R3が(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-3)アルキル-であり（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、ハロゲン、シアノ、-OR30、-SR30、-C(=O)OR30、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル、C(=O)N((C1-6)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、アリール、及びアリール(C1-6)アルキル-（R30はH、(C1-6)アルキル、アリール、又はアリール(C1-6)アルキル-である）からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
R5がB、B-C(=O)-、B-O-C(=O)-、B-N(R51)-C(=O)-；B-N(R51)-C(=S)-、B-SO2-及びB-N(R51)-SO2-から選択され（ここで、Bは以下の基：
(i) (C1-10)アルキル（任意に、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-OH、ハロゲン、-OC(=O)(C1-6)アルキル、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(ii) (C3-7)シクロアルキル、又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、ハロゲン、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及びC(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(iii) アリール又はアリール(C1-6)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及びC(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(iv) Het又はHet-(C1-6)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及びC(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；及び
(v) (C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニル（それぞれ任意に1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい）；
から選択され；かつ
R51はH及び(C1-6)アルキルから選択される）；
YがH又は(C1-6)アルキルであり；
R4及びR6が、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-からそれぞれ独立に選択され（前記 (C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-は、任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）;或いは
R4とR6が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環を形成しており（任意に、少なくとも1個の他の環に縮合してヘテロ多環を形成していてもよく、前記ヘテロ環及びヘテロ多環は、任意に、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ前記3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環は、任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；
但し、
R5がB-O-C(=O)-又はB-N(R51)-C(=O)-であり（ここで、
R51はHであり；かつ
Bは(C1-10)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキルから選択され、
a) 前記アルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキル-アルキルは、任意に(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
b) 前記アルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキル-アルキルは、任意に、ヒドロキシ及びO-(C1-4)アルキルから選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよく；かつ
c) 前記各アルキル基は、ハロゲンで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
d) 4-、5-、6-若しくは7-員である前記各シクロアルキル基において、1個(4-、5-、6-、若しくは7-員では)の-CH2-基、又は相互に直接結合していない2個(5-、6-若しくは7-員では)の-CH2-基が-O-と置き換わってヘテロ環を与えうる（該O-原子が、少なくとも2個の炭素原子を介して-O-C(=O)又は-N(R51)-C(=O)基に連結されるように））；かつ
R2がO-R20の場合、
R20は下記式：
nが1又は2であり；
mが1又は2であり；
R1がH、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニルであり（前記(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニルは、任意に1〜3個びハロゲン原子で置換されていてもよい）；
R2が-CH2-R20、-NH-R20、-O-R20、-S-R20、-SO-R20、-SO2-R20、-CH2O-R20、及び-O-X-R20から選択され（ここで、
Xは(C2-3)アルケニル、(C2-3)アルキニル、又は(C1-3)アルキルであり；かつ
R20は(C6若しくはC10)アリール又はHetであり、前記(C6若しくはC10)アリール又はHetは、任意にR200で置換されていてもよく、このとき、
R200は、H、ハロゲン、シアノ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、アリール-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、オキソ、チオキソ、-OR201、-SR201、-SOR201、-SO2R201、-N(R202)R201、及び-CON(R202)R201からそれぞれ独立に選択される1〜4個の置換基であり；前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びHetは、任意にさらにR2000で置換されていてもよく；
各場合R201は、H、(C1-6)アルキル、アリール、-CO-(C1-6)アルキル及び-CO-O-(C1-6)アルキルから独立に選択され（前記アルキル及びアリールは、それぞれ任意にさらにR2000で置換されていてもよい）；
各場合R202は、H及び(C1-6)アルキルから独立に選択され；
各場合R2000は、ハロゲン、アリール、Het、-OR2001、-SR2001、-SOR2001、-SO2R2001、シアノ、-N(R2002)(R2001)、及びR2003からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基であり（前記アリール及びHetは、任意に、(C1-6)アルキル及び-O-(C1-6)アルキルから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい）；
各場合R2001は、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、-C(O)-R2003、-C(O)O-R2003、-CON(R2002)(R2004)及びR2004から独立に選択され；
各場合R2002は、H及び(C1-6)アルキルから独立に選択され；
各場合R2003は、(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-から独立に選択され（前記(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、任意に、(C1-3)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；かつ
各場合R2004は、H及びR2003から独立に選択される）；
R3が(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-3)アルキル-であり（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、ハロゲン、シアノ、-OR30、-SR30、-C(=O)OR30、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル、C(=O)N((C1-6)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、アリール、及びアリール(C1-6)アルキル-（R30はH、(C1-6)アルキル、アリール、又はアリール(C1-6)アルキル-である）からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
R5がB、B-C(=O)-、B-O-C(=O)-、B-N(R51)-C(=O)-；B-N(R51)-C(=S)-、B-SO2-及びB-N(R51)-SO2-から選択され（ここで、Bは以下の基：
(i) (C1-10)アルキル（任意に、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-OH、ハロゲン、-OC(=O)(C1-6)アルキル、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(ii) (C3-7)シクロアルキル、又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、ハロゲン、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及びC(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(iii) アリール又はアリール(C1-6)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及びC(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(iv) Het又はHet-(C1-6)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及びC(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；及び
(v) (C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニル（それぞれ任意に1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい）；
から選択され；かつ
R51はH及び(C1-6)アルキルから選択される）；
YがH又は(C1-6)アルキルであり；
R4及びR6が、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-からそれぞれ独立に選択され（前記 (C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-は、任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）;或いは
R4とR6が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環を形成しており（任意に、少なくとも1個の他の環に縮合してヘテロ多環を形成していてもよく、前記ヘテロ環及びヘテロ多環は、任意に、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ前記3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環は、任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；
但し、
R5がB-O-C(=O)-又はB-N(R51)-C(=O)-であり（ここで、
R51はHであり；かつ
Bは(C1-10)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキルから選択され、
a) 前記アルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキル-アルキルは、任意に(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
b) 前記アルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキル-アルキルは、任意に、ヒドロキシ及びO-(C1-4)アルキルから選択される置換基で一置換又は二置換されていてもよく；かつ
c) 前記各アルキル基は、ハロゲンで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
d) 4-、5-、6-若しくは7-員である前記各シクロアルキル基において、1個(4-、5-、6-、若しくは7-員では)の-CH2-基、又は相互に直接結合していない2個(5-、6-若しくは7-員では)の-CH2-基が-O-と置き換わってヘテロ環を与えうる（該O-原子が、少なくとも2個の炭素原子を介して-O-C(=O)又は-N(R51)-C(=O)基に連結されるように））；かつ
R2がO-R20の場合、
R20は下記式：
（式中、
R200aはH、ハロゲン、(C1-4)アルキル、-OH、-O-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又は-N((C1-4)アルキル)2であり；
R200b、R200cは、それぞれ独立にハロゲン、シアノ、(C1-4)アルキル、-O-(C1-4)アルキル、-S-(C1-4)アルキル、-SO-(C1-4)アルキル、又は-SO2-(C1-4)アルキルであり（前記各アルキル基は、任意に1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよく；かつR200b又はR200cのいずれか(同時に両方はない)がHでもよい）；或いは
R200aとR200b又は
R200aとR200cが、それらが結合している2個のC-原子と一緒に共有結合して5-若しくは6-員炭素環式環を形成していてもよく（1個又は相互に直接結合していない2個の-CH2-基がそれぞれ独立に-O-又はNRa（RaはH又は(C1-4)アルキルである）と置き換わっていてもよく、かつ前記炭素環式環又はヘテロ環式環は、任意に(C1-4)アルキルで一置換又は二置換されていてもよい）；かつ
R2000aはR2003、-N(R2002)COR2003、-N(R2002)COOR2003、-N(R2002)(R2004)、又は-N(R2002)CON(R2002)(R2004)であり、このとき
R2002はH又はメチルであり；
R2003は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-であり、前記(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、任意に(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
R2004はH又はR2003である）
ではありえず；
さらに、
R4とR6が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環（任意に、少なくとも1個の他の環に縮合してヘテロ多環を形成していてもよく、前記ヘテロ環及びヘテロ多環は、任意に、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ前記3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環は、任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、又は-CO-N((C1-4)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）を形成している場合；
R2はO-R20（式中、R20が下記式である）
R200aはH、ハロゲン、(C1-4)アルキル、-OH、-O-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル又は-N((C1-4)アルキル)2であり；
R200b、R200cは、それぞれ独立にハロゲン、シアノ、(C1-4)アルキル、-O-(C1-4)アルキル、-S-(C1-4)アルキル、-SO-(C1-4)アルキル、又は-SO2-(C1-4)アルキルであり（前記各アルキル基は、任意に1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよく；かつR200b又はR200cのいずれか(同時に両方はない)がHでもよい）；或いは
R200aとR200b又は
R200aとR200cが、それらが結合している2個のC-原子と一緒に共有結合して5-若しくは6-員炭素環式環を形成していてもよく（1個又は相互に直接結合していない2個の-CH2-基がそれぞれ独立に-O-又はNRa（RaはH又は(C1-4)アルキルである）と置き換わっていてもよく、かつ前記炭素環式環又はヘテロ環式環は、任意に(C1-4)アルキルで一置換又は二置換されていてもよい）；かつ
R2000aはR2003、-N(R2002)COR2003、-N(R2002)COOR2003、-N(R2002)(R2004)、又は-N(R2002)CON(R2002)(R2004)であり、このとき
R2002はH又はメチルであり；
R2003は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-であり、前記(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-は、任意に(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく；かつ
R2004はH又はR2003である）
ではありえず；
さらに、
R4とR6が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環（任意に、少なくとも1個の他の環に縮合してヘテロ多環を形成していてもよく、前記ヘテロ環及びヘテロ多環は、任意に、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ前記3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環は、任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、又は-CO-N((C1-4)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）を形成している場合；
R2はO-R20（式中、R20が下記式である）
でありえないことを条件とする、当該化合物、又はその医薬的に許容しうる塩である。
この発明の好ましい化合物の例は、下表１〜６に列挙した各単化合物である。
代替態様により、この発明の医薬組成物は、少なくとも１種の他の抗HCV薬をさらに含みうる。抗HCV薬の例として、限定するものではないが、α-(アルファ)、β-(ベータ)、δ-(デルタ)、γ-(ガンマ)、ω-(オメガ)及びτ-(タウ)インターフェロン、ペグ化α-インターフェロン、リバビリン及びアマンタジンが挙げられる。
別の代替態様により、この発明の医薬組成物は、HCV NS3プロテアーゼの少なくとも１種の他のインヒビターをさらに含みうる。
別の代替態様により、この発明の医薬組成物は、HCVポリメラーゼの少なくとも１種のインヒビターをさらに含みうる。
さらに別の代替態様により、この発明の医薬組成物は、少なくとも１種のHCVライフサイクルの別の標的のインヒビターをさらに含みうる。HCVライフサイクルの別の標的のインヒビターとして、限定するものではないが、ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ及び内部リボゾーム侵入部位(IRES)から選択される標的を阻害する薬剤並びにNS5Aタンパク質の機能を阻害する薬剤が挙げられる。
この発明の好ましい化合物の例は、下表１〜６に列挙した各単化合物である。
代替態様により、この発明の医薬組成物は、少なくとも１種の他の抗HCV薬をさらに含みうる。抗HCV薬の例として、限定するものではないが、α-(アルファ)、β-(ベータ)、δ-(デルタ)、γ-(ガンマ)、ω-(オメガ)及びτ-(タウ)インターフェロン、ペグ化α-インターフェロン、リバビリン及びアマンタジンが挙げられる。
別の代替態様により、この発明の医薬組成物は、HCV NS3プロテアーゼの少なくとも１種の他のインヒビターをさらに含みうる。
別の代替態様により、この発明の医薬組成物は、HCVポリメラーゼの少なくとも１種のインヒビターをさらに含みうる。
さらに別の代替態様により、この発明の医薬組成物は、少なくとも１種のHCVライフサイクルの別の標的のインヒビターをさらに含みうる。HCVライフサイクルの別の標的のインヒビターとして、限定するものではないが、ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ及び内部リボゾーム侵入部位(IRES)から選択される標的を阻害する薬剤並びにNS5Aタンパク質の機能を阻害する薬剤が挙げられる。
経口的、非経口的又は移植レザバーを介して、この発明の医薬組成物を投与することができる。経口投与又は注射による投与が好ましい。この発明の医薬組成物は、いずれの通常の無毒の医薬的に許容しうる担体、アジュバント又はビヒクルをも含みうる。場合によっては、製剤のpHを医薬的に許容しうる酸、塩基又は緩衝液で調整して製剤化化合物又はその送達形態の安定性を高めうる。非経口という用語は、本明細書では皮下、皮内、静脈内、筋肉内、動脈内、鼻腔内、層内、くも膜下腔内、及び病巣内注射又は注入法を包含する。
医薬組成物は、無菌注射用製剤の形態、例えば、無菌注射用の水性又は油脂性懸濁液としてでよい。この懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤（例えば、Tween 80のような）及び懸濁剤を用いて技術的に公知の方法で調製することができる。
経口投与に適したいずれの剤形によっても、この発明の医薬組成物を経口投与することができる。このような剤形として、限定するものではないが、カプセル剤、錠剤、及び水性懸濁液及び溶液が挙げられる。経口用の錠剤の場合、常用の担体としてラクトース及びコーンスターチが挙げられる。通常、ステアリン酸マグネシウムのような潤沢剤も添加する。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈剤としてラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液を経口投与する場合、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と混ぜ合わせる。所望により、特定の甘味料及び／又は香料及び／又は着色剤を添加しうる。
上述した製剤及び組成物用の他の適切なビヒクル又は担体は、標準的な医薬品テキスト、例えば、“Ｒemington’s Pharmaceutical Ｓciences”, The Ｓcience and Practice of Pharmacy, 19th Ed. Mack Publishing Ｃompany, Easton, Penn., (1995)で見つけられる。
医薬組成物は、無菌注射用製剤の形態、例えば、無菌注射用の水性又は油脂性懸濁液としてでよい。この懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤（例えば、Tween 80のような）及び懸濁剤を用いて技術的に公知の方法で調製することができる。
経口投与に適したいずれの剤形によっても、この発明の医薬組成物を経口投与することができる。このような剤形として、限定するものではないが、カプセル剤、錠剤、及び水性懸濁液及び溶液が挙げられる。経口用の錠剤の場合、常用の担体としてラクトース及びコーンスターチが挙げられる。通常、ステアリン酸マグネシウムのような潤沢剤も添加する。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈剤としてラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液を経口投与する場合、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と混ぜ合わせる。所望により、特定の甘味料及び／又は香料及び／又は着色剤を添加しうる。
上述した製剤及び組成物用の他の適切なビヒクル又は担体は、標準的な医薬品テキスト、例えば、“Ｒemington’s Pharmaceutical Ｓciences”, The Ｓcience and Practice of Pharmacy, 19th Ed. Mack Publishing Ｃompany, Easton, Penn., (1995)で見つけられる。
HCV媒介疾患の予防及び治療のための単剤療法では、１日当たり約0.001〜約100mg/kg(体重)、好ましくは１日当たり約0.01〜約50mg/kg(体重)の本明細書に記載のプロテアーゼインヒビター化合物という用量レベルが有用である。典型的には、この発明の医薬組成物は、１日に約１〜５回投与し、或いは連続的注入として投与する。慢性又は急性療法としてこのような投与を使用しうる。単一剤形を生成するために担体材料と併用しうる活性成分の量は、治療する宿主及び投与の個々の態様によって変わる。典型的な製剤は、約5％〜約95％の活性化合物（w/w）を含む。好ましくは、該製剤は、約20％〜約80％の活性化合物を含む。
当業者には明かなように、上記用量より少ないか又は多い用量が必要なこともある。任意の特定患者に特有の用量及び治療方法は種々の因子によって決まる。このような因子として、利用する特定化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事制限、投与時間、排出速度、併用薬物、感染の重症度と過程、感染に対する患者の素因及び治療医の判断が挙げられる。通常、該ペプチドの最適用量より実質的に少ない投与量で治療を開始する。その後、その状況下で最適の効果が達成されるまで投与量を少しずつ増やす。一般に、いかなる有害又は有毒な副作用を引き起こすことなく、通常、抗ウイルス的に有効な効果を与える濃度レベルで化合物を投与することが最も望ましい。
この発明の組成物が、式(I)の化合物（医薬的に許容しうる塩を含む）と１種以上の追加の治療薬又は予防薬を組み合わせて含む場合、化合物と追加薬は、両方とも単剤療法で普通に投与する用量の約10〜100％、さらに好ましくは約10〜80％の用量レベルで存在すべきである。
これら化合物又はその医薬的に許容しうる塩を医薬的に許容しうる担体と一緒に製剤化すると、結果組成物をヒトのような哺乳類にin vivo投与してHCV NS3プロテアーゼを阻害し、又はHCVウイルス感染症を治療若しくは予防することができる。この発明の化合物を他の抗ウイルス薬と併用してこのような治療を達成することもできる。好ましい他の抗ウイルス薬は定義セクション及びこの発明の好ましい医薬組成物のセクションに記載されている。抗ウイルス薬として、限定するものではないが、α-、β-、δ-、ω-、γ-及びτ-インターフェロン、リバビリン、アマンタジン；HCV NS3プロテアーゼの他のインヒビター；HCVポリメラーゼのインヒビター；HCVライフサイクルの別の標的のインヒビター（限定するものではないが、ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ及び内部リボゾーム侵入部位(IRES)から選択される標的を阻害する薬剤、並びにNS5Aタンパク質の機能を妨害する薬剤が挙げられる）；又はこれらの組合せが挙げられる。これら追加薬をこの発明の化合物と併用して単一剤形を作製することができる。或いは、複数剤形の一部として哺乳類に別個にこれら追加薬を投与してもよい。
当業者には明かなように、上記用量より少ないか又は多い用量が必要なこともある。任意の特定患者に特有の用量及び治療方法は種々の因子によって決まる。このような因子として、利用する特定化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事制限、投与時間、排出速度、併用薬物、感染の重症度と過程、感染に対する患者の素因及び治療医の判断が挙げられる。通常、該ペプチドの最適用量より実質的に少ない投与量で治療を開始する。その後、その状況下で最適の効果が達成されるまで投与量を少しずつ増やす。一般に、いかなる有害又は有毒な副作用を引き起こすことなく、通常、抗ウイルス的に有効な効果を与える濃度レベルで化合物を投与することが最も望ましい。
この発明の組成物が、式(I)の化合物（医薬的に許容しうる塩を含む）と１種以上の追加の治療薬又は予防薬を組み合わせて含む場合、化合物と追加薬は、両方とも単剤療法で普通に投与する用量の約10〜100％、さらに好ましくは約10〜80％の用量レベルで存在すべきである。
これら化合物又はその医薬的に許容しうる塩を医薬的に許容しうる担体と一緒に製剤化すると、結果組成物をヒトのような哺乳類にin vivo投与してHCV NS3プロテアーゼを阻害し、又はHCVウイルス感染症を治療若しくは予防することができる。この発明の化合物を他の抗ウイルス薬と併用してこのような治療を達成することもできる。好ましい他の抗ウイルス薬は定義セクション及びこの発明の好ましい医薬組成物のセクションに記載されている。抗ウイルス薬として、限定するものではないが、α-、β-、δ-、ω-、γ-及びτ-インターフェロン、リバビリン、アマンタジン；HCV NS3プロテアーゼの他のインヒビター；HCVポリメラーゼのインヒビター；HCVライフサイクルの別の標的のインヒビター（限定するものではないが、ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ及び内部リボゾーム侵入部位(IRES)から選択される標的を阻害する薬剤、並びにNS5Aタンパク質の機能を妨害する薬剤が挙げられる）；又はこれらの組合せが挙げられる。これら追加薬をこの発明の化合物と併用して単一剤形を作製することができる。或いは、複数剤形の一部として哺乳類に別個にこれら追加薬を投与してもよい。
従って、この発明の別の実施態様は、式(I)の化合物（その医薬的に許容しうる塩を含む）を投与することによって、哺乳類におけるHCV NS3プロテアーゼ活性を阻害する方法を提供する。
好ましい実施態様では、この方法は、哺乳類を感染させるＣ型肝炎ウイルスのNS3プロテアーゼ活性を低減するのに有用である。
上述したように、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩を少なくとも１種の追加の抗ウイルス薬と共に投与する併用療法を考慮する。好ましい抗ウイルス薬については前述した。また該薬剤の例を定義セクションで提供した。これら追加薬剤をこの発明の化合物と併用して単一の医薬剤形を作製することができる。或いは、これら追加薬剤を複数剤形の一部として、例えばキットを用いて患者に別個に投与することができる。式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩の投与前、投与と同時、又は投与後に該追加薬を患者に投与することができる。
本明細書で述べる式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩を検査試薬として使用することもできる。さらに、この発明の化合物（その医薬的に許容しうる塩を含む）を用いて物質のウイルス汚染を治療又は予防しうるので、該物質（例えば、血液、組織、手術用器具及び衣服、検査用器具及び衣服、並びに採血用装置及び材料）と接触する検査者若しくは医者又は患者のウイルス感染の危険を減らすことができる。
本明細書で述べる式(I)の化合物（その医薬的に許容しうる塩を含む）を研究用試薬として使用することもできる。式(I)の化合物（その医薬的に許容しうる塩を含む）を正対照として用いて代理細胞ベースアッセイ又はin vitro若しくはin vivoウイルス複製アッセイを確証することもできる。
好ましい実施態様では、この方法は、哺乳類を感染させるＣ型肝炎ウイルスのNS3プロテアーゼ活性を低減するのに有用である。
上述したように、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩を少なくとも１種の追加の抗ウイルス薬と共に投与する併用療法を考慮する。好ましい抗ウイルス薬については前述した。また該薬剤の例を定義セクションで提供した。これら追加薬剤をこの発明の化合物と併用して単一の医薬剤形を作製することができる。或いは、これら追加薬剤を複数剤形の一部として、例えばキットを用いて患者に別個に投与することができる。式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩の投与前、投与と同時、又は投与後に該追加薬を患者に投与することができる。
本明細書で述べる式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩を検査試薬として使用することもできる。さらに、この発明の化合物（その医薬的に許容しうる塩を含む）を用いて物質のウイルス汚染を治療又は予防しうるので、該物質（例えば、血液、組織、手術用器具及び衣服、検査用器具及び衣服、並びに採血用装置及び材料）と接触する検査者若しくは医者又は患者のウイルス感染の危険を減らすことができる。
本明細書で述べる式(I)の化合物（その医薬的に許容しうる塩を含む）を研究用試薬として使用することもできる。式(I)の化合物（その医薬的に許容しうる塩を含む）を正対照として用いて代理細胞ベースアッセイ又はin vitro若しくはin vivoウイルス複製アッセイを確証することもできる。
この発明のさらなる観点では、式(I)の化合物の製造方法が提供され、この方法は以下の工程を含む。
a) 下記式II：
a) 下記式II：
（式中、R4及びR6及びmは、本明細書の定義どおり）の化合物を強塩基と反応させて下記式(IIa)：
の対応アミドアニオンを形成する工程；
及び
b) 下記式(III)：
及び
b) 下記式(III)：
（式中、R1、R2、R3、R5、Y及びnは、本明細書の定義どおり）のアザラクトンを式(IIa)のアミドアニオンと反応させる工程。工程a)で言及した強塩基は当業者には周知であり、限定するものではないが、アルキルリチウム試薬(限定するものではないが、ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム等が挙げられる)及び二級アミンのアルカリ金属塩又はそのシリル類似体(限定するものではないが、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムN-イソプロピルシクロヘキシルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、カリウムジイソプロピルアミド等が挙げられる)が挙げられる。
この発明のさらなる観点では、下記式(III)の中間体アザラクトンが提供される。
この発明のさらなる観点では、下記式(III)の中間体アザラクトンが提供される。
（式中、R1、R2、R3、R5、Y及びnは、本明細書の定義どおりである。）
この発明のさらなる観点は、前述した式(III)の中間体アザラクトンの、HCV NS3プロテアーゼインヒビターペプチド類似体の製造での使用である。
この発明のさらなる観点は、前述した式(III)の中間体アザラクトンの、HCV NS3プロテアーゼインヒビターペプチド類似体の製造での使用である。
〔方法論〕
本発明の化合物は、P3、P2、P1、及びP1’フラグメントを周知のペプチドカップリング法で連結しうる一般的方法で合成される。最終化合物が式(I)（式中、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、m及びnは、本明細書の定義どおり）の化合物に相当する限り、いずれの順序で、P3、P2、P1、及びP1’フラグメントを連結してもよい。
例えば、P3をP2-P1-P1’に連結することができ、又はP1-P1’をP3-P2に連結してもよい。この方法をスキームＩに示す（式中、CPGはカルボキシル保護基で、APGはアミノ保護基である）。
スキームＩ
本発明の化合物は、P3、P2、P1、及びP1’フラグメントを周知のペプチドカップリング法で連結しうる一般的方法で合成される。最終化合物が式(I)（式中、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、m及びnは、本明細書の定義どおり）の化合物に相当する限り、いずれの順序で、P3、P2、P1、及びP1’フラグメントを連結してもよい。
例えば、P3をP2-P1-P1’に連結することができ、又はP1-P1’をP3-P2に連結してもよい。この方法をスキームＩに示す（式中、CPGはカルボキシル保護基で、APGはアミノ保護基である）。
スキームＩ
P2フラグメントは、通常、実施例で後述する方法論を用いて、R2成分をプロリンフラグメントに結合させることによって形成される。この結合は、この合成スキームのいずれの段階でも、すなわち、P2が単離フラグメントであるとき、又はP2がP3及び／又はP1若しくはP1-P1’に既にカップリングしたときに起こりうる。P3及び／又はP1若しくはP1-P1’フラグメントへのカップリング後の中間段階でR2成分が添加される場合、上記P2フラグメントは、このスキームの目的に適した前駆体フラグメントと置き換えられる。
通常、周知の方法で、N-末端残基のα-アミノ基を脱保護し、かつペプチド結合を介して次の適切にN-保護されたアミノ酸の未保護カルボキシル基をカップリングすることによってペプチドを伸長する。この脱保護及びカップリング手順を、所望配列が得られるまで繰り返す。このカップリングは、段階的な様式によって構成アミノ酸フラグメントで達成され、或いは元来Merrifield, J. Am. Chem. Soc., (1963), 85, 2149-2154に記載の方法に従う固相ペプチド合成によって達成される。
2個のアミノ酸間のカップリング、アミノ酸とペプチドのカップリング、又は2個のペプチドフラグメント間のカップリングは、標準的なカップリング手順、例えばアジド法、混合炭酸-無水カルボン酸(クロロギ酸イソブチル)法 、カルボジイミド(ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、又は水溶性カルボジイミド)法、活性エステル(p-ニトロフェニルエステル、N-ヒドロキシコハク酸イミドエステル)法、ウッドワード(Woodward)試薬K-法、カルボニルジイミダゾール法、リン試薬又は酸化-還元法で行うことができる。これら方法のいくつか(特にカルボジイミド法)は、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加することで向上しうる。これらカップリング反応は溶液(液相)又は固相で達成しうる。
通常、周知の方法で、N-末端残基のα-アミノ基を脱保護し、かつペプチド結合を介して次の適切にN-保護されたアミノ酸の未保護カルボキシル基をカップリングすることによってペプチドを伸長する。この脱保護及びカップリング手順を、所望配列が得られるまで繰り返す。このカップリングは、段階的な様式によって構成アミノ酸フラグメントで達成され、或いは元来Merrifield, J. Am. Chem. Soc., (1963), 85, 2149-2154に記載の方法に従う固相ペプチド合成によって達成される。
2個のアミノ酸間のカップリング、アミノ酸とペプチドのカップリング、又は2個のペプチドフラグメント間のカップリングは、標準的なカップリング手順、例えばアジド法、混合炭酸-無水カルボン酸(クロロギ酸イソブチル)法 、カルボジイミド(ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、又は水溶性カルボジイミド)法、活性エステル(p-ニトロフェニルエステル、N-ヒドロキシコハク酸イミドエステル)法、ウッドワード(Woodward)試薬K-法、カルボニルジイミダゾール法、リン試薬又は酸化-還元法で行うことができる。これら方法のいくつか(特にカルボジイミド法)は、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加することで向上しうる。これらカップリング反応は溶液(液相)又は固相で達成しうる。
さらに明瞭には、カップリング工程は、カップリング剤の存在下で一方の反応物のフリーなカルボキシルと他方の反応物のフリーなアミノ基が脱水カップリングして連鎖アミド結合を形成する工程を含む。このようなカップリング剤の記述は、ペプチド化学に関する一般テキスト、例えば、M. Bodanszky, “Peptide Chemistry”, 2nd rev ed., Springer-Verlag, Berlin, Germany, (1993)に示されている。好適なカップリング剤の例は、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール又はN-エチル-N’-[(3-ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミドである。実用的かつ有用なカップリング剤は、市販の(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス-(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（単独又は1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で）である。別の実用的かつ有用なカップリング剤は、市販の2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。さらに別の実用的かつ有用なカップリング剤は、市販のO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである。
カップリング反応は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、アセトニトリル又はジメチルホルムアミド中で行われる。過剰の三級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルフォリン又はN-メチルピロリジンを添加して反応混合物を約8のpHで維持する。反応温度は、通常0℃〜50℃の範囲であり、反応時間は、通常15分〜24時間の範囲である。
固相合成アプローチを採用する場合、C-末端カルボン酸を不溶性担体(通常ポリスチレン)に結合させる。この不溶性担体は、カルボキシル基と反応して、伸長条件に対して安定であるが、後に容易に分解される結合を形成する基を含む。担体の例は、クロロ-又はブロモメチル樹脂、ヒドロキシメチル樹脂、トリチル樹脂及び2-メトキシ-4-アルコキシ-ベンジルアルコール樹脂である。
これら樹脂の多くは、既に所望のC-末端アミノ酸が組み込まれて市販されている。或いは、既知の方法で固体支持体上にアミノ酸を組み込むことができる（Wang, S.-S., J. Am. Chem. Soc., (1973), 95, 1328; Atherton, E.; Shepard, R.C. “Solid-phase peptide synthesis; a practical approach” IRL Press: Oxford, (1989); 131-148）。前述したものに加え、ペプチド合成の他の方法は、文献Stewart and Young, “Solid Phase Peptide Synthesis”, 2nd ed., Pierce Chemical Co., Rockford, IL (1984); Gross, Meienhofer, Udenfriend, Eds., “The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology”, Vol. 1, 2, 3, 5, and 9, Academic Press, New-York, (1980-1987); Bodansky et al., “The Practice of Peptide Synthesis” Springer-Verlag, New-York (1984)に記載されている。
一般に、P1、P2及びP3成分の調製方法及びP1、P2及びP3成分間のカップリング方法は、WO 2000/09543 (Boehringer Ingelheim)、WO 2003/064456 (Boehringer Ingelheim)、及びWO 2003/064416 (Boehringer Ingelheim)にもさらに詳述されている。
固相合成アプローチを採用する場合、C-末端カルボン酸を不溶性担体(通常ポリスチレン)に結合させる。この不溶性担体は、カルボキシル基と反応して、伸長条件に対して安定であるが、後に容易に分解される結合を形成する基を含む。担体の例は、クロロ-又はブロモメチル樹脂、ヒドロキシメチル樹脂、トリチル樹脂及び2-メトキシ-4-アルコキシ-ベンジルアルコール樹脂である。
これら樹脂の多くは、既に所望のC-末端アミノ酸が組み込まれて市販されている。或いは、既知の方法で固体支持体上にアミノ酸を組み込むことができる（Wang, S.-S., J. Am. Chem. Soc., (1973), 95, 1328; Atherton, E.; Shepard, R.C. “Solid-phase peptide synthesis; a practical approach” IRL Press: Oxford, (1989); 131-148）。前述したものに加え、ペプチド合成の他の方法は、文献Stewart and Young, “Solid Phase Peptide Synthesis”, 2nd ed., Pierce Chemical Co., Rockford, IL (1984); Gross, Meienhofer, Udenfriend, Eds., “The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology”, Vol. 1, 2, 3, 5, and 9, Academic Press, New-York, (1980-1987); Bodansky et al., “The Practice of Peptide Synthesis” Springer-Verlag, New-York (1984)に記載されている。
一般に、P1、P2及びP3成分の調製方法及びP1、P2及びP3成分間のカップリング方法は、WO 2000/09543 (Boehringer Ingelheim)、WO 2003/064456 (Boehringer Ingelheim)、及びWO 2003/064416 (Boehringer Ingelheim)にもさらに詳述されている。
〔実施例〕
以下の非限定例で本発明をさらに詳細に説明する。
温度は摂氏温度で与える。特に断らない限り、溶液のパーセンテージは重量-対-体積の関係を示し、溶液比は体積-対-体積の関係を表す。核磁気共鳴(NMR)スペクトルはBruker 400 MHz 分光計で記録し；化学シフト(δ)を百万分率で記録する。Stillのフラッシュクロマトグラフィー法に従ってフラッシュクロマトグラフィーをシリカゲル(SiO2)上で行った(W.C. Still et al., J. Org. Chem., (1978), 43, 2923)。標準条件下、Combiscreen ODS-AQ C18 逆相 カラム, YMC, 50×4.6mm 内径, 5μM, 120Å(220nMで)、下表に示されるような線形勾配による溶出を用いて分析HPLCを行った（溶媒Aは、H2O中0.06%のTFA；溶媒Bは、CH3CN中0.06%のTFA）。
以下の非限定例で本発明をさらに詳細に説明する。
温度は摂氏温度で与える。特に断らない限り、溶液のパーセンテージは重量-対-体積の関係を示し、溶液比は体積-対-体積の関係を表す。核磁気共鳴(NMR)スペクトルはBruker 400 MHz 分光計で記録し；化学シフト(δ)を百万分率で記録する。Stillのフラッシュクロマトグラフィー法に従ってフラッシュクロマトグラフィーをシリカゲル(SiO2)上で行った(W.C. Still et al., J. Org. Chem., (1978), 43, 2923)。標準条件下、Combiscreen ODS-AQ C18 逆相 カラム, YMC, 50×4.6mm 内径, 5μM, 120Å(220nMで)、下表に示されるような線形勾配による溶出を用いて分析HPLCを行った（溶媒Aは、H2O中0.06%のTFA；溶媒Bは、CH3CN中0.06%のTFA）。
実施例で用いる略語として以下のものが挙げられる。
AcOH：酢酸；
Bn：ベンジル；
Boc：tert-ブチルオキシカルボニル{Me3C-O-C(O)}；
brosyl：p-ブロモベンゼンスルホニル；
CDI：N,N'-カルボニルジイミダゾール；
DBU：1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン；
DCC：1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド；
DCM：ジクロロメタン；
DIAD：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；
DIEA：ジイソプロピルエチルアミン；
DIPEA：ジイソプロピルエチル アミン；
DMAP：4-ジメチルアミノピリジン；
DME：1,2-ジメトキシエタン；
DMF：ジメチルホルムアミド；
DMSO：ジメチルスルホキシド；
ECF：クロロギ酸エチル；
EDTA：エチレンジアミン四酢酸；
Et：エチル；
EtOH：エタノール；
EtOAc：酢酸エチル；
Et2O：ジエチルエーテル；
HATU：[O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート]；
HPLC：高速液体クロマトグラフィー；
IBCF：クロロギ酸イソ-ブチル；
LAH：水素化アルミニウムリチウム；
LHMDS：ヘキサメチルジシラジドリチウム；
Me：メチル；
MeOH：メタノール；
MS：質量分析；
NaHMDS：ナトリウムヘキサメチルジシラジド；
NMO：N-メチルモルフォリン-N-オキシド；
NMP：N-メチルピロリドン；
Ph：フェニル
Pr：プロピル；
tR：保持時間；
TBAF：テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオライド；
TBDMSCl：tert-ブチルジメチルシリルクロライド；
TBTU：2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；
TEA：トリエチルアミン；
TFA：トリフルオロ酢酸；
THF：テトラヒドロフラン；
TPAP：テトラ-n-プロピルアンモニウムペルルテナート；
Tris/HCl：トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンハイドロクロライド；
Ts：トシル(p-メチルベンゼンスルホニル)
RT：室温。
AcOH：酢酸；
Bn：ベンジル；
Boc：tert-ブチルオキシカルボニル{Me3C-O-C(O)}；
brosyl：p-ブロモベンゼンスルホニル；
CDI：N,N'-カルボニルジイミダゾール；
DBU：1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン；
DCC：1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド；
DCM：ジクロロメタン；
DIAD：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；
DIEA：ジイソプロピルエチルアミン；
DIPEA：ジイソプロピルエチル アミン；
DMAP：4-ジメチルアミノピリジン；
DME：1,2-ジメトキシエタン；
DMF：ジメチルホルムアミド；
DMSO：ジメチルスルホキシド；
ECF：クロロギ酸エチル；
EDTA：エチレンジアミン四酢酸；
Et：エチル；
EtOH：エタノール；
EtOAc：酢酸エチル；
Et2O：ジエチルエーテル；
HATU：[O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート]；
HPLC：高速液体クロマトグラフィー；
IBCF：クロロギ酸イソ-ブチル；
LAH：水素化アルミニウムリチウム；
LHMDS：ヘキサメチルジシラジドリチウム；
Me：メチル；
MeOH：メタノール；
MS：質量分析；
NaHMDS：ナトリウムヘキサメチルジシラジド；
NMO：N-メチルモルフォリン-N-オキシド；
NMP：N-メチルピロリドン；
Ph：フェニル
Pr：プロピル；
tR：保持時間；
TBAF：テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオライド；
TBDMSCl：tert-ブチルジメチルシリルクロライド；
TBTU：2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；
TEA：トリエチルアミン；
TFA：トリフルオロ酢酸；
THF：テトラヒドロフラン；
TPAP：テトラ-n-プロピルアンモニウムペルルテナート；
Tris/HCl：トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンハイドロクロライド；
Ts：トシル(p-メチルベンゼンスルホニル)
RT：室温。
〔P3フラグメントの合成〕
実施例1A−P3カルバメート1aの合成
実施例1A−P3カルバメート1aの合成
WO 03/064416に記載のとおりにP3カルバメートフラグメントを調製した。炭酸シクロペンチルエステル 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル(9.00g;39.6mmol)とtert-ブチルグリシン(6.24g;47.5mmol)を含有するフラスコにTHF(350mL)を加えて懸濁液とした。激しく撹拌しながら蒸留水(100mL)を加えた。小量の固体が溶解せずに残った。そこでトリエチルアミン(16.6mL;119mmol)を加えて均質溶液を得、室温で撹拌した。2.5時間後、THFを蒸発させて水性残留物を水(100mL)で希釈した。1N NaOH(25mL)を添加して反応を塩基性にした(最終pH>10)。この溶液をEtOAc(2×200mL)で洗浄して1N HCl(約70mL)で水相を酸性にした(最終pH<2)。この混濁溶液をEtOAc(200＋150mL)で抽出した。抽出液を乾燥させ(MgSO4)、エバポレートしてカルバメート1aを白色固体(8.68g)として得た。
当業者には、同様の手順を用いて、シクロペンチルオキシカルボニル基を本明細書の定義どおりの別のR5置換基と置き換え、及び／又はtert-ブチル基を本明細書の定義どおりの別のR3置換基と置き換えることによって同様のP3カルバメートフラグメントを調製できることが分かるだろう。
当業者には、同様の手順を用いて、シクロペンチルオキシカルボニル基を本明細書の定義どおりの別のR5置換基と置き換え、及び／又はtert-ブチル基を本明細書の定義どおりの別のR3置換基と置き換えることによって同様のP3カルバメートフラグメントを調製できることが分かるだろう。
実施例1B−P3ウレアフラグメント1bの合成
THF(20mL)とピリジン(2.0mL;24.73mmol)中のtert-ブチルグリシンベンジルエステル塩酸塩(2.55g;9.89mmol)の溶液を0℃に冷却した。この冷却溶液にギ酸クロロフェニル(1.30mL;10.19mmol)を滴加した。結果懸濁液を0℃で5分撹拌してから室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、10% クエン酸(2×)、水(2×)、飽和NaHCO3(2×)、水(2×)及び食塩水(1×)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、エバポレートして粗製化合物をほとんど無色の油として得た(3.73g;>100%;9.89mmolと想定)。粗生成物(1.01g;2.97mmol)をDMSO(6.5mL)に溶かし、シクロペンチルアミンを滴加した。反応混合物を室温で45分撹拌してからEtOAcで希釈した。有機相を10% クエン酸(2×)、水(2×)、飽和NaHCO3(2×)、水(2×)及び食塩水(1×)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、エバポレートして粗製シクロペンチルウレア-Tbg-OBn生成物をほとんど無色の油として得た。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにてシリカでヘキサン:EtOAc 9:1を用いて精製して低極性の不純物を除去し、ヘキサン:EtOAc 7:3を用いて精製生成物を濃厚な無色油として得た(936mg;95%)。このエステル、ベンジルエステル生成物(936mg;2.82mmol)を、室温で水素充填バルーン下、無水エタノール(15mL)溶液中、該溶液を10% Pd/C(93.6mg)と共に5.5時間撹拌することによって脱保護した。反応混合物を0.45ミクロンフィルターでろ過し、蒸発乾固させてウレア1bを白色固体として得た(669mg;98%)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ 12.39 (s, 1H), 6.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.63-1.42 (m, 4H), 1.30-1.19 (m, 2H), 0.89 (s, 9H).M.S.(エレクトロスプレー) : 241.0 (M-H)- 243.0 (M+H)+。逆相HPLC均質性 (0.06% TFA; CH3CN : H20) : 99%。
同様のP3フラグメントの調製は、WO 2000/09543 (Boehringer Ingelheim)、及びWO 2003/064456 (Boehringer Ingelheim)にさらに詳細に記載されている。該フラグメントを以下の実施例でP3フラグメントの代わりに用いて式(I)の化合物を与えることができる。
同様のP3フラグメントの調製は、WO 2000/09543 (Boehringer Ingelheim)、及びWO 2003/064456 (Boehringer Ingelheim)にさらに詳細に記載されている。該フラグメントを以下の実施例でP3フラグメントの代わりに用いて式(I)の化合物を与えることができる。
〔P2フラグメントの合成〕
一般的に、WO 00/59929、WO 00/09543、WO 03/064456及びWO 03/064416で概説されている手順を用いて式(I)の化合物のP2成分を調製することができる。
式Iの化合物のR2成分は商業的に入手可能であり、又は既に文献に記載されている。これらフラグメントのいくつかの一般的合成方法はWO 00/59929、WO 00/09543、WO 03/064456及びWO 03/064416に記載されており、さらに特有かつ関連のある例については後述する。
プロリン上にR2置換基を導入して所望の4-置換プロリン（R20が該プロリン環にO-X-基（Xは(C2-3)アルケニル、(C2-3)アルキニル又は(C1-3)アルキル）を介して結合している）を生成する一般的方法は、WO 00/09543の記載どおりに実施できる。同様に、R20が酸素(-O-)又はイオウ(-S-)を介してプロリン環に結合する場合、合成はWO 00/59929、WO 00/09543、WO 03/064456及びWO 03/064416の記載どおりに行われる。他の類似体もこの方法論で合成できる。
後述する実施例にも種々のP2フラグメントの合成法が含まれる。
一般的に、WO 00/59929、WO 00/09543、WO 03/064456及びWO 03/064416で概説されている手順を用いて式(I)の化合物のP2成分を調製することができる。
式Iの化合物のR2成分は商業的に入手可能であり、又は既に文献に記載されている。これらフラグメントのいくつかの一般的合成方法はWO 00/59929、WO 00/09543、WO 03/064456及びWO 03/064416に記載されており、さらに特有かつ関連のある例については後述する。
プロリン上にR2置換基を導入して所望の4-置換プロリン（R20が該プロリン環にO-X-基（Xは(C2-3)アルケニル、(C2-3)アルキニル又は(C1-3)アルキル）を介して結合している）を生成する一般的方法は、WO 00/09543の記載どおりに実施できる。同様に、R20が酸素(-O-)又はイオウ(-S-)を介してプロリン環に結合する場合、合成はWO 00/59929、WO 00/09543、WO 03/064456及びWO 03/064416の記載どおりに行われる。他の類似体もこの方法論で合成できる。
後述する実施例にも種々のP2フラグメントの合成法が含まれる。
〔P2アニリン成分の調製〕
P2フラグメント中の対応アニリンは商業的に入手可能であり、又はいくつかの周知の化学変換を要することもある。例えば、ニトロが商業的に入手可能ならば、還元剤を用いて対応するアミドに変換される。また、カルボン酸が商業的に入手可能な場合、クルチウス転位によって対応するアミンに変換させうる。
P2フラグメント中の対応アニリンは商業的に入手可能であり、又はいくつかの周知の化学変換を要することもある。例えば、ニトロが商業的に入手可能ならば、還元剤を用いて対応するアミドに変換される。また、カルボン酸が商業的に入手可能な場合、クルチウス転位によって対応するアミンに変換させうる。
実施例2A−P2構成要素2-メチル-3-メトキシアニリン(2a2)の合成
市販の2-メチル-3-ニトロアニソール(2a1)(5.1g;30.33mmol;溶かすのに約30分必要)の無水エタノール(85mL)中の溶液に10% Pd/C触媒(500mg)を加えた。水素充填バルーン下、大気圧及び室温にて19時間溶液を水素化した。反応混合物をCeliteパッドでろ過し、すすいで蒸発乾固させて化合物2a2を深いモーブ色油として得た(4.1g;29.81mmol;収率98%)。 MS 137 (MH)+。逆相HPLC均質性 @ 220nm (0.06% TFA;CH3CN;H20): 99%。
実施例2B−P2構成要素2-ブロモ-3-メトキシアニリン(2b4)の合成
工程A：2-アミノ-3-ニトロフェノール2b1(5g;32.4mmol)をH2O(29.5mL)と1,4-ジオキサン(14.7mL)に溶かした。混合物を加熱還流させ、20分間にわたって臭化水素酸(48%;16.7mL;147mmol)を滴加した。添加が完了したら、さらに15分還流を維持した。反応を0℃に冷却し(氷浴)、H2O(20mL)中の亜硝酸ナトリウム(2.23g; 32.3mmol)を30分間にわたって添加した。0℃で15分撹拌を続け、ジャケット付滴下ロート(0℃)に混合物を移し、H2O(29.5mL)とHBr(48%;16.7mL;147mmol)中のCu(I)Br(5.34g;37.2mmol)の撹拌混合物に0℃で滴加した。反応を0℃で15分撹拌し、60℃に温め、さらに15分撹拌し、室温に冷まし、一晩撹拌し続けた。反応混合物を分離ロートに移してエーテルで抽出した(3×150mL)。有機層を混ぜ合わせ、食塩水(1×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して粗生成物(7.99g)を赤褐色油として得た。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:25超純粋シリカゲル,230-400メッシュ,40-60mm,60Å;溶媒としてCH2Cl2)で精製して純粋な2-ブロモ-3-ニトロフェノール2b2(45%;3.16g)を橙色-褐色固体として得た。MS 217.8 (MH)-。HPLC(TFA)による均質性 @ 220 nm: 97%。
工程B：ニトロフェノール出発原料2b2(3.1g;14.2mmol)をDMF(20mL)に溶かし、この溶液に粉砕した炭酸セシウム(5.58g;17.1mmol)を添加後、MeI(2.6mL;42.5mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。DMFを蒸発させ、残留物をエーテル(1×200mL)に取り、水(1×200mL)、食塩水(4×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、エバポレートして粗製2-ブロモ-3-ニトロアニソール2b3(94%;3.1g)を橙色固体として得た。MS 234 (M+2H)+;HPLC(TFA)による均質性 @ 220nm: 98%。
工程C：2-ブロモ-3-ニトロアニソール2b3(1.00g;4.31mmol)を氷酢酸(11.0mL)/エタノール(11.0mL)に溶かし、この溶液に鉄粉(0.98g;17.5mmol)を加えた。混合物を3.5時間還流させながら撹拌して仕上げた。反応混合物を水(35mL)で希釈し、固体Na2CO3で中和して生成物をCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮して粗生成物、2-ブロモ-3 メトキシアニリン2b4(91%;0.79g)を淡黄色油として得た。MS 201.8 (MH)+;HPLC(TFA)による均質性 @ 220nm: 95%。
工程B：ニトロフェノール出発原料2b2(3.1g;14.2mmol)をDMF(20mL)に溶かし、この溶液に粉砕した炭酸セシウム(5.58g;17.1mmol)を添加後、MeI(2.6mL;42.5mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。DMFを蒸発させ、残留物をエーテル(1×200mL)に取り、水(1×200mL)、食塩水(4×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、エバポレートして粗製2-ブロモ-3-ニトロアニソール2b3(94%;3.1g)を橙色固体として得た。MS 234 (M+2H)+;HPLC(TFA)による均質性 @ 220nm: 98%。
工程C：2-ブロモ-3-ニトロアニソール2b3(1.00g;4.31mmol)を氷酢酸(11.0mL)/エタノール(11.0mL)に溶かし、この溶液に鉄粉(0.98g;17.5mmol)を加えた。混合物を3.5時間還流させながら撹拌して仕上げた。反応混合物を水(35mL)で希釈し、固体Na2CO3で中和して生成物をCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮して粗生成物、2-ブロモ-3 メトキシアニリン2b4(91%;0.79g)を淡黄色油として得た。MS 201.8 (MH)+;HPLC(TFA)による均質性 @ 220nm: 95%。
実施例2C−P2構成要素2-クロロ-3-メトキシアニリン(2c3)の合成：
工程A：2-アミノ-3-ニトロフェノール2b1(5g;32.4mmol)を濃HCl(75mL)と1,4-ジオキサン(14.7mL)に溶かした。ほとんどの固体が溶解するまで混合物を70℃に加熱した。反応混合物を0℃に冷却し(氷浴)、この褐色溶液にH2O(5.4mL)中の亜硝酸ナトリウム(2.23g;32.3mmol)を3時間かけて加えた。添加中、温度を10℃未満に維持し、0℃でさらに15分撹拌を続けた。このジアゾニウム中間体をCu(I)Cl(3.8g;38.9mmol)のH2O(18.5mL)と濃HCl(18.5mL)中0℃の溶液に注いだ。反応を0℃で15分撹拌し、60℃に加温し、さらに15分撹拌した。反応混合物を室温に戻して一晩撹拌を続けた。反応混合物を分離ロートに移してエーテル(3×150mL)で抽出した。有機層を混ぜ合わせ、食塩水(1×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過かつ濃縮して粗生成物(5.83g)を赤褐色油として得た。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:25超純粋シリカゲル,230-400メッシュ,40-60mm,60Å;溶媒として3:1 ヘキサン/EtOAc)で精製して純粋な2-クロロ-3-ニトロフェノール2c1(48%;2.7g)を橙色固体として得た。MS 171.8 (MH)- :HPLC(TFA)による均質性 @ 220 nm: 96%。
サンドマイヤー(Sandmeyer)反応の関連文献：J. Med. Chem, 1982, 25(4), 446-451。
工程B：ニトロフェノール出発原料2c1(1.3g;7.49mmol)をDMF(10mL)に溶かし、この溶液に粉砕した炭酸セシウム(2.92g;8.96mmol)を添加後、MeI(1.4mL;22.5mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。真空中でDMFを蒸発させ、残留物をエーテル(150mL)に取り、水(150mL)、食塩水(4×100mL)で洗浄してから乾燥させた(MgSO4)。有機相をろ過かつエバポレートして粗製2-クロロ-3-ニトロアニソール2c2(98%;1.38g)を橙色固体として得た。
HPLC(TFA)による均質性 @ 220nm: 93%。
工程C：2-クロロ-3-ニトロアニソール2c2(1.38g;7.36mmol)を氷酢酸(19mL)/エタノール(19mL)の混合物に溶かした。この溶液に鉄粉(1.64g;29.4mmol)を加えた。混合物を3.5時間還流させながら撹拌して仕上げた。反応混合物を水(70mL)で希釈し、固体Na2CO3で中和し、生成物をCH2Cl2(3×150mL)で抽出した。抽出物を混ぜ合わせて飽和食塩水で洗浄してから乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮して粗生成物、2-クロロ-3-メトキシアニリン2c3(100%;1.2g)を黄色油として得た。この物質をそのまま次工程で用いた。MS 157.9 (MH)+;HPLC(TFA)による均質性 @ 220nm: 86%。
サンドマイヤー(Sandmeyer)反応の関連文献：J. Med. Chem, 1982, 25(4), 446-451。
工程B：ニトロフェノール出発原料2c1(1.3g;7.49mmol)をDMF(10mL)に溶かし、この溶液に粉砕した炭酸セシウム(2.92g;8.96mmol)を添加後、MeI(1.4mL;22.5mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。真空中でDMFを蒸発させ、残留物をエーテル(150mL)に取り、水(150mL)、食塩水(4×100mL)で洗浄してから乾燥させた(MgSO4)。有機相をろ過かつエバポレートして粗製2-クロロ-3-ニトロアニソール2c2(98%;1.38g)を橙色固体として得た。
HPLC(TFA)による均質性 @ 220nm: 93%。
工程C：2-クロロ-3-ニトロアニソール2c2(1.38g;7.36mmol)を氷酢酸(19mL)/エタノール(19mL)の混合物に溶かした。この溶液に鉄粉(1.64g;29.4mmol)を加えた。混合物を3.5時間還流させながら撹拌して仕上げた。反応混合物を水(70mL)で希釈し、固体Na2CO3で中和し、生成物をCH2Cl2(3×150mL)で抽出した。抽出物を混ぜ合わせて飽和食塩水で洗浄してから乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮して粗生成物、2-クロロ-3-メトキシアニリン2c3(100%;1.2g)を黄色油として得た。この物質をそのまま次工程で用いた。MS 157.9 (MH)+;HPLC(TFA)による均質性 @ 220nm: 86%。
〔P2キノリン成分の調製〕
実施例2D−2-アルコキシ置換4-ヒドロキシキノリン(2d)の一般的な調製手順：
以下のスキームに従い、R200g及びR200hが本明細書の定義どおりのR200からそれぞれ独立に選択され、かつR201がアルキル基であるP2キノリン成分を調製できる。
実施例2D−2-アルコキシ置換4-ヒドロキシキノリン(2d)の一般的な調製手順：
以下のスキームに従い、R200g及びR200hが本明細書の定義どおりのR200からそれぞれ独立に選択され、かつR201がアルキル基であるP2キノリン成分を調製できる。
要するに、公知のピナー(Pinner)合成に従い、適宜官能化したシアノエステルを、完全に飽和したHCl/Et2O溶液を用いて対応するアルコールと縮合させる[Neilson, in Patai, “The Chemistry of Amidines and imidates.” pp. 385-489, Wiley, NY, 1975.]。結果として生じるイミダート塩を、引き続き、適切に置換されたアニリンと縮合させてアニリン誘導イミダートを形成する。熱環化が対応する2-アルコキシ置換4-ヒドロキシキノリン2dを与える。
例えば、上記スキーム中、R201がEtの場合、シアノ酢酸エチルとエタノールを試薬として使用する。上記スキーム中、R201がMeの場合、シアノ酢酸メチルとメタノールを試薬として使用する。
例えば、上記スキーム中、R201がEtの場合、シアノ酢酸エチルとエタノールを試薬として使用する。上記スキーム中、R201がMeの場合、シアノ酢酸メチルとメタノールを試薬として使用する。
実施例2E−2-アルキル置換4-ヒドロキシキノリン(2e)の一般的な調製手順：
以下のスキームに従い、R200g及びR200hが本明細書の定義どおりのR200からそれぞれ独立に選択され、かつβ-ケトエステル成分のR200iがアルキル基であるP2キノリン成分を調製することができる。
以下のスキームに従い、R200g及びR200hが本明細書の定義どおりのR200からそれぞれ独立に選択され、かつβ-ケトエステル成分のR200iがアルキル基であるP2キノリン成分を調製することができる。
要するに、適切に置換されたβ-ケトエステルを置換アニリンと縮合させ、引き続き、熱的に環化して対応する2-アルキル置換ヒドロキシキノリンを与える。例えば、最初のアニリンとの縮合反応(工程A)を対応するメチルケトンで行う場合、結果として生じるヒドロキシキノリンの2-位にメチル基を組み入れる。
実施例2F−2-チオアルキル置換4-ヒドロキシキノリン(2f)の一般的な調製手順：
一般に、以下のスキームに示されるように、R200g及びR200hが本明細書の定義どおりのR200からそれぞれ独立に選択され、かつR201がアルキル基である種々の2-チオアルキルP2キノリン成分を調製した。
一般に、以下のスキームに示されるように、R200g及びR200hが本明細書の定義どおりのR200からそれぞれ独立に選択され、かつR201がアルキル基である種々の2-チオアルキルP2キノリン成分を調製した。
要するに、塩基性条件下におけるマロン酸ジエチルと、適宜官能化したイソチオシアネートとの縮合が塩としてマロン酸付加物を生成する。この塩のアルキル化試薬(例えばEtI)による処理がS-及びN-アルキル化生成物の混合物を生成する。この混合物の熱環化が3-エチルカルボキシレートを与え、鹸化かつ脱カルボキシルして所望の2-チオアルキル置換ヒドロキシキノリンを生じさせる。例えば、アルキル化工程でEtIを使用すると、2-チオエチル類似体の形成となる。
実施例2G−P2構成要素2-エトキシ-4-ヒドロキシ-8-クロロキノリン(2g5)の合成：
実施例2G−P2構成要素2-エトキシ-4-ヒドロキシ-8-クロロキノリン(2g5)の合成：
工程A：シアノ酢酸エチル2g1(23g,0.203mol)にジエチルエーテル(20mL)中の無水エタノール(10g,12.7mL,0.22mol)を加えた。溶液を氷浴で0℃に冷却後、HClガスで処理した(12分間、溶液全体で泡立てると重量が12g(約0.33mol)増えた)。この溶液を0℃で6時間撹拌してから室温に戻して16時間撹拌した。その結果生じた固体を破砕して数回エーテルで洗浄してから数時間真空中に置いた。イミダート塩2g2を白色固体(36.4g,92%)として得、窒素雰囲気下で貯蔵した。1H NMRは、所望生成物と一致した。
工程B：イミダート塩2g2(1.47g,7.5mmol,1当量)を2-クロロアニリン2g3(0.96g,7.50mmol,1当量)とエタノール(15mL)中、N2雰囲気下で混ぜ合わせた。反応混合物を室温で撹拌し(16時間)、HPLCでモニターした。反応混合物を濃縮してから直接シリカゲ上で精製して(溶出液：10% EtOAc/ヘキサン)縮合生成物2g4を清澄油(1.73g,86%)として得た。MSエレクトロスプレー: (MH)+;270及び(M - H)-; 268。TLC (UV) Rf = 0.50 (10% EtOAc/ヘキサン)。
工程C：縮合生成物2g4(1.73g,6.41mmol)をジフェニルエーテル(10mL)に溶かして砂浴内(300℃)に置いた。内部温度をモニターし、8分間240〜250℃で維持した。混合物を冷却してから直接シリカゲルカラムに装填し、まずヘキサンで溶出してから30% EtOAc/ヘキサン、最後に50% EtOAc/ヘキサンで溶出した。生成物を濃縮して真空中で乾燥させて対応する4-ヒドロキシキノリン誘導体2g5をベージュ色の結晶性固体(0.76g,53%)として得た。MSエレクトロスプレー: (M + H)+; 224 及び (M - H)-; 222。
工程B：イミダート塩2g2(1.47g,7.5mmol,1当量)を2-クロロアニリン2g3(0.96g,7.50mmol,1当量)とエタノール(15mL)中、N2雰囲気下で混ぜ合わせた。反応混合物を室温で撹拌し(16時間)、HPLCでモニターした。反応混合物を濃縮してから直接シリカゲ上で精製して(溶出液：10% EtOAc/ヘキサン)縮合生成物2g4を清澄油(1.73g,86%)として得た。MSエレクトロスプレー: (MH)+;270及び(M - H)-; 268。TLC (UV) Rf = 0.50 (10% EtOAc/ヘキサン)。
工程C：縮合生成物2g4(1.73g,6.41mmol)をジフェニルエーテル(10mL)に溶かして砂浴内(300℃)に置いた。内部温度をモニターし、8分間240〜250℃で維持した。混合物を冷却してから直接シリカゲルカラムに装填し、まずヘキサンで溶出してから30% EtOAc/ヘキサン、最後に50% EtOAc/ヘキサンで溶出した。生成物を濃縮して真空中で乾燥させて対応する4-ヒドロキシキノリン誘導体2g5をベージュ色の結晶性固体(0.76g,53%)として得た。MSエレクトロスプレー: (M + H)+; 224 及び (M - H)-; 222。
実施例2H−P2構成要素4-ヒドロキシ-8-クロロキノリン2h3の合成：
工程A：室温で無水アセトニトリル(50mL)に溶かした2-クロロアニリン2g3(1.6mL,15.2mmol,1当量)にMeldrumの酸2h1(2.41g,16.73mmol,1.1当量)を添加後、オルトギ酸トリメチル(2.0mL,18.25mmol,1.2当量)を加えた。結果混合物を完了まで分析用HPLCでモニターしながら2時間加熱還流させた(95℃)。結果の溶液を室温に冷まし、蒸発乾固させてベージュ色固体を得、沸騰しているMeOHから再結晶させた。真空乾燥後、明黄色固体として付加物2h2を得た(2.29g,53%)。
工程B：予熱した砂浴内で(300〜350℃)、内部温度が220℃に達するまでジフェニルエーテル(6mL)を加熱した。この加熱した溶媒に付加物2h2(981mg,3.48mmol)を約4分間にわたって少しずつ加えた。さらに5分間、温度(220℃)を維持した後、溶液を冷ました。
冷却したら、溶液から生成物を絞り出してろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。真空乾燥後(16時間)、生成物2h3をベージュ色固体(417mg,67%)として得た。MS: (M + H)+; 180。
工程B：予熱した砂浴内で(300〜350℃)、内部温度が220℃に達するまでジフェニルエーテル(6mL)を加熱した。この加熱した溶媒に付加物2h2(981mg,3.48mmol)を約4分間にわたって少しずつ加えた。さらに5分間、温度(220℃)を維持した後、溶液を冷ました。
冷却したら、溶液から生成物を絞り出してろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。真空乾燥後(16時間)、生成物2h3をベージュ色固体(417mg,67%)として得た。MS: (M + H)+; 180。
実施例2I−P2構成要素8-クロロ-4-ヒドロキシ-2-メチルキノリン2i3の合成
工程A：2-ブチン酸エチル2i1(1.21mL,9.51mmol;1当量)のベンゼン中(20mL)の溶液に2-クロロアニリン2g3(1.0mL;9.51mmol;1当量)を添加後、触媒PTSA(13mg)を加えた。反応フラスコはDean-Stark装置を備えており、2時間加熱還流させた。溶媒を除去して残留物をカラムクロマトグラフィーでシリカゲルを用いて精製して(溶出液：10% EtOAc/ヘキサン; Rf =0.48)化合物2i2(1.46g,64%)を清澄油として得た。MS: (M + H)+; 240, HPLC 均質性 = 99.5%。
工程B：予熱した砂浴内(300〜350℃)、内部温度が220℃に達するまで化合物2i2(730mg,3.0mmol)をジフェニルエーテル(8mL)中で加熱し、当該温度を7分維持した後、溶液を冷ました。冷却したら、ベージュ色固体を絞り出してろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。乾燥後、所望のキノリン2i3をベージュ色固体(452mg,77%)として得た。MS: (M + H)+; 194, HPLC 均質性 = 99%。
実施例2J−P2構成要素2-チオエチル-8-クロロ-4-ヒドロキシキノリン(2j7)の合成：
工程B：予熱した砂浴内(300〜350℃)、内部温度が220℃に達するまで化合物2i2(730mg,3.0mmol)をジフェニルエーテル(8mL)中で加熱し、当該温度を7分維持した後、溶液を冷ました。冷却したら、ベージュ色固体を絞り出してろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。乾燥後、所望のキノリン2i3をベージュ色固体(452mg,77%)として得た。MS: (M + H)+; 194, HPLC 均質性 = 99%。
実施例2J−P2構成要素2-チオエチル-8-クロロ-4-ヒドロキシキノリン(2j7)の合成：
工程A：THF(30mL)に水素化ナトリウム(油中60%,920mg,23mmol,1.2当量)を添加後、0℃に冷却した。マロン酸ジエチル(2.91mL,19.15mmol,1.0当量)を滴加し(気体発生)、この溶液を室温に戻して1時間撹拌した。この混合物を0℃に冷却後、2-クロロフェニルイソチオシアネート2j1(2.5mL,19.15mmol,1.0当量)を加えた。結果混合物をSMが消費されるまで3時間再び室温に温めた。この橙色溶液を濃縮し、真空中で乾燥させてナトリウム塩付加物2j2(6.73g,100%)を橙色の結晶性固体として得た。この物質をそのまま次工程で用いた。
工程B：付加物2j2(6.0g,17.06mmol,1当量)のDMF(50mL)中の溶液を-45℃に冷却した。ヨウ化エチル(1.64mL,20.5mmol,1.2当量)を緩徐に加え、溶液を-45℃で2時間撹拌してから室温で撹拌した(16時間)。水を加え、混合物をエーテル/ヘキサンの混合物(1:1,3×150mL)で2回抽出した。混ぜ合わせた有機フラクションを水(2×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して、2j3と2j4のほぼ1:1混合物(S対Nアルキル化)(6.1g,100%)を黄色油として得た。S-アルキル化類似体だけが環化するので、この混合物を次工程で使用できる。
工程C：予熱した砂浴内(350℃)、化合物2j3及び2j4(6.1g,17.05mmol,1当量)のジフェニルエーテル(60mL)中の溶液を内部温度が220℃に達するまで加熱し、7分間維持した。この溶液を室温に冷まして混合物を直接シリカゲルカラム上に装填し、まずヘキサン(1L)で溶出してジフェニルエーテルを除去してから3% EtOAc/ヘキサンで溶出して所望キノリン2j5(2.76g,52%)を淡黄色固体として得た。
工程D：キノリン2j5(2.76g粗製;8.85mmol;1当量)のTHF(10mL)とメタノール(10mL)中の溶液に室温で1N NaOH(45mL;45mmol;5.1当量)を加えた。反応を24時間加熱(85℃)還流させた(HPLCでモニターした)。混合物を4N HClで酸性にして塩化メチレン(3×)で抽出した。有機フラクションをMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮してキノリン酸2j6(2.43g,97%)を淡黄色固体として得た。MS: (M + H)+; 284。この物質をそのまま次反応で使用した。
工程E：化合物2j6(2.43g,8.56mmol)をジフェニルエーテル(20mL)に加え、その不均一な混合物を250℃に12分間加熱後、冷却した。混合物を直接シリカゲルカラムに移し、まずヘキサンで溶出し(ジフェニルエーテルを除去)、次に30%及び50% EtOAc/ヘキサン(EtOAc/ヘキサン(1:1)中Rf=0.48)で溶出した。溶媒を蒸発させて所望の2-チオエチル-8-クロロ-4-ヒドロキシキノリン2j7(1.25g,61%)を淡黄色固体として得た。MS: (M + H)+; 240, HPLC 均質性 = 99%。
工程B：付加物2j2(6.0g,17.06mmol,1当量)のDMF(50mL)中の溶液を-45℃に冷却した。ヨウ化エチル(1.64mL,20.5mmol,1.2当量)を緩徐に加え、溶液を-45℃で2時間撹拌してから室温で撹拌した(16時間)。水を加え、混合物をエーテル/ヘキサンの混合物(1:1,3×150mL)で2回抽出した。混ぜ合わせた有機フラクションを水(2×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して、2j3と2j4のほぼ1:1混合物(S対Nアルキル化)(6.1g,100%)を黄色油として得た。S-アルキル化類似体だけが環化するので、この混合物を次工程で使用できる。
工程C：予熱した砂浴内(350℃)、化合物2j3及び2j4(6.1g,17.05mmol,1当量)のジフェニルエーテル(60mL)中の溶液を内部温度が220℃に達するまで加熱し、7分間維持した。この溶液を室温に冷まして混合物を直接シリカゲルカラム上に装填し、まずヘキサン(1L)で溶出してジフェニルエーテルを除去してから3% EtOAc/ヘキサンで溶出して所望キノリン2j5(2.76g,52%)を淡黄色固体として得た。
工程D：キノリン2j5(2.76g粗製;8.85mmol;1当量)のTHF(10mL)とメタノール(10mL)中の溶液に室温で1N NaOH(45mL;45mmol;5.1当量)を加えた。反応を24時間加熱(85℃)還流させた(HPLCでモニターした)。混合物を4N HClで酸性にして塩化メチレン(3×)で抽出した。有機フラクションをMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮してキノリン酸2j6(2.43g,97%)を淡黄色固体として得た。MS: (M + H)+; 284。この物質をそのまま次反応で使用した。
工程E：化合物2j6(2.43g,8.56mmol)をジフェニルエーテル(20mL)に加え、その不均一な混合物を250℃に12分間加熱後、冷却した。混合物を直接シリカゲルカラムに移し、まずヘキサンで溶出し(ジフェニルエーテルを除去)、次に30%及び50% EtOAc/ヘキサン(EtOAc/ヘキサン(1:1)中Rf=0.48)で溶出した。溶媒を蒸発させて所望の2-チオエチル-8-クロロ-4-ヒドロキシキノリン2j7(1.25g,61%)を淡黄色固体として得た。MS: (M + H)+; 240, HPLC 均質性 = 99%。
実施例2K−P2構成要素8-クロロ-2-エトキシ-4-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン(2k4)の合成
工程A：3-アミノ-2-クロロ-ピリジン2k1(964mg,7.5mmol,1当量)にエタノール(15mL)中のイミダート2g2(1.47g,7.5mmol,1当量)をN2雰囲気下で加えた。混合物を室温で24時間撹拌し、この時点で反応を濃縮して直接シリカゲルカラム上で精製して(溶出液：EtOAc/ヘキサン(1:9))付加物2k2(1.54g,76%)を清澄油として得た。
工程B：付加物2k2(200mg,0.74mmol)をジフェニルエーテル(5mL)に溶かし、予熱した砂浴内に置いた(300℃)。内部温度をモニターして7分間210℃〜225℃で維持した。混合物を直接シリカゲルカラム上に装填し、ヘキサンで溶出してジフェニルエーテルを除去後、30%から50%のEtOAc/ヘキサンの勾配(1:1 EtOAc/ヘキサン中でRf =0.48)で溶出した。濃縮及び真空乾燥により所望のナフチリジン2k3(32mg,19%)を白色固体として得た。MS: 225 (M + H)+。
実施例2L−P2構成要素2-エトキシ-8-チオメチル-4-ヒドロキシキノリン(2l3)の合成
工程B：付加物2k2(200mg,0.74mmol)をジフェニルエーテル(5mL)に溶かし、予熱した砂浴内に置いた(300℃)。内部温度をモニターして7分間210℃〜225℃で維持した。混合物を直接シリカゲルカラム上に装填し、ヘキサンで溶出してジフェニルエーテルを除去後、30%から50%のEtOAc/ヘキサンの勾配(1:1 EtOAc/ヘキサン中でRf =0.48)で溶出した。濃縮及び真空乾燥により所望のナフチリジン2k3(32mg,19%)を白色固体として得た。MS: 225 (M + H)+。
実施例2L−P2構成要素2-エトキシ-8-チオメチル-4-ヒドロキシキノリン(2l3)の合成
工程A：イミダート塩2g2(1.4g,7.2mmol,1当量)をエタノール(15mL)中の2-(メチルチオ)-アニリン2l1(0.96g,7.50mmol,1当量)とN2雰囲気下で混ぜ合わせた。反応混合物を室温で撹拌し(1時間)、HPLCでモニターした。反応混合物を濃縮してからエーテルを加え、混合物をろ過した。固体をエーテルで洗浄し、混ぜ合わせたエーテル洗浄液を真空中で濃縮した。結果として付加物2l2を黄色油(1.66g,82%)として得、次工程でそのまま用いた。MS エレクトロスプレー: (M + H)+; 282 及び (M - H)-; 280。
工程B：縮合生成物2l2(1.66g,5.90mmol)をジフェニルエーテル(10mL)に溶かして砂浴内に置いた(300℃)。内部温度をモニターして10分間240〜250℃で維持した。混合物を冷却してから直接シリカゲルカラム上に装填し、まずヘキサンで溶出してから30% EtOAc/ヘキサン、最後に50% EtOAc/ヘキサンで溶出した。生成物を濃縮し、真空中で乾燥させて対応する4-ヒドロキシキノリン誘導体2l3を黄色固体(0.735g,53%)として得た。MS エレクトロスプレー: (M + H)+; 236 及び (M - H)-; 234。
工程B：縮合生成物2l2(1.66g,5.90mmol)をジフェニルエーテル(10mL)に溶かして砂浴内に置いた(300℃)。内部温度をモニターして10分間240〜250℃で維持した。混合物を冷却してから直接シリカゲルカラム上に装填し、まずヘキサンで溶出してから30% EtOAc/ヘキサン、最後に50% EtOAc/ヘキサンで溶出した。生成物を濃縮し、真空中で乾燥させて対応する4-ヒドロキシキノリン誘導体2l3を黄色固体(0.735g,53%)として得た。MS エレクトロスプレー: (M + H)+; 236 及び (M - H)-; 234。
実施例2M−P2構成要素2-エトキシ-7-メトキシ-8-メチル-4-ヒドロキシキノリン(2m3)の合成
工程A：イミダート塩2g2(1.5g,7.65mmol)をエタノール(15mL)中の2-メチル-3-アミノアニソール2a2(1.05g,7.65mmol,1当量)とN2雰囲気下で混合した。反応混合物を室温で撹拌し(24時間)、HPLCでモニターした。反応混合物を濃縮してからエーテルを加え、混合物をろ過した。固体をエーテルで洗浄し、混ぜ合わせたエーテル洗浄液を真空中で濃縮した。結果の付加物2m1をクロマトグラフィーで精製して(SiO2,15% EtOAc/ヘキサン)黄色油として得た(2.11g,99%)。MS エレクトロスプレー: (M + H)+; 280 及び (M - H)-; 278。
工程B：縮合生成物2m1(2.1g,7.52mmol)をジフェニルエーテル(10mL)に溶かして砂浴内に置いた(300℃)。内部温度をモニターして10分間240〜250℃で維持した。混合物を冷却してから直接シリカゲルカラム上に装填し、まずヘキサンで溶出してから30% EtOAc/ヘキサン、最後に50% EtOAc/ヘキサンで溶出した。生成物を濃縮し、真空中で乾燥させて対応する4-ヒドロキシキノリン誘導体2m2を黄色油として得、放置すると黄色固体(1.09g,62%)に凝固した。MS エレクトロスプレー: (M + H)+; 233.4 及び (M - H)-; 231.9。
工程B：縮合生成物2m1(2.1g,7.52mmol)をジフェニルエーテル(10mL)に溶かして砂浴内に置いた(300℃)。内部温度をモニターして10分間240〜250℃で維持した。混合物を冷却してから直接シリカゲルカラム上に装填し、まずヘキサンで溶出してから30% EtOAc/ヘキサン、最後に50% EtOAc/ヘキサンで溶出した。生成物を濃縮し、真空中で乾燥させて対応する4-ヒドロキシキノリン誘導体2m2を黄色油として得、放置すると黄色固体(1.09g,62%)に凝固した。MS エレクトロスプレー: (M + H)+; 233.4 及び (M - H)-; 231.9。
実施例2N−P2構成要素2-エトキシ-8-メトキシ-4-ヒドロキシキノリン(2n3)の合成：
工程A及びB：オルト-アニシジン2n1で開始して、前記実施例で概説したのと同じ手順に従って所望の8-メトキシキノリン誘導体2n3を38%の全体収率で淡黄色固体として得た。MS: 220 (M +H)+。
実施例2O−P2構成要素2-エトキシ-8-ブロモ-7-メトキシ-4-ヒドロキシキノリン(2o2)の合成：
工程A：2-ブロモ-3-アミノアニソール2b4(750mg,3.7mmol,1当量)にエタノール(7mL)中のイミダート2g2(0.73g,3.7mmol,1当量)をN2雰囲気下で加えた。混合物を室温で24時間撹拌し、この時点で濃縮して直接シリカゲルカラム上で精製して(溶出液:EtOAc/ヘキサン (1:9))付加物2o1(1.12g,88%)を淡黄色油として得た。MS:344 (M + H)+及び346 (MH + 2)+。
工程B：付加物2o1(1.12g,3.25mmol)をジフェニルエーテル(10mL)に溶かし、予熱した砂浴内に置いた(300℃)。内部温度をモニターして8分間240℃〜250℃で維持した。混合物を直接シリカゲルカラム上に装填し、ヘキサンで溶出してジフェニルエーテルを除去後、30%から50%のEtOAc/ヘキサンの勾配で溶出した(1:1 EtOAc/ヘキサン中でRf =0.25)。濃縮及び真空中で乾燥させて所望のキノリン2o2(734mg,76%)を白色固体として得た。MS: 298 (M + H)+ 及び 300 (MH + 2)+。
工程B：付加物2o1(1.12g,3.25mmol)をジフェニルエーテル(10mL)に溶かし、予熱した砂浴内に置いた(300℃)。内部温度をモニターして8分間240℃〜250℃で維持した。混合物を直接シリカゲルカラム上に装填し、ヘキサンで溶出してジフェニルエーテルを除去後、30%から50%のEtOAc/ヘキサンの勾配で溶出した(1:1 EtOAc/ヘキサン中でRf =0.25)。濃縮及び真空中で乾燥させて所望のキノリン2o2(734mg,76%)を白色固体として得た。MS: 298 (M + H)+ 及び 300 (MH + 2)+。
実施例2P−P2構成要素5-エトキシ-チエノ[3.2-b]ピリジン-7-オール(2p3)の合成：
工程A：入手可能なチオフェン-3-イルアミン2p1(0.50g,5.04mmol)にエタノール(10mL)中のイミダート2g2(1.08g,5.5mmol)をN2雰囲気下で加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、この時点で反応を濃縮した。残留物にエーテルを加え、懸濁液をろ過し、エーテルで洗浄して付加物2p2(1.0g,82%)を得た。この物質は次工程で使用するのに十分清潔だった。MS: 242.1 (MH)+。
工程B：付加物2p2(1.0g,4.14mmol)をジフェニルエーテル(5mL)に溶かし、予熱した砂浴内に置いた(300℃)。内部温度をモニターして7分間210℃〜225℃で維持した。混合物を直接シリカゲルカラム上に装填し、ヘキサンで溶出してジフェニルエーテルを除去後、30%のEtOAc/ヘキサンから純粋なEtOAcの勾配で溶出した。濃縮及び真空中で乾燥させて所望のチエノ[3.2-b]ピリジノール2p3(200mg,25%)を褐色固体として得た。MS: 196 (MH)+。
工程B：付加物2p2(1.0g,4.14mmol)をジフェニルエーテル(5mL)に溶かし、予熱した砂浴内に置いた(300℃)。内部温度をモニターして7分間210℃〜225℃で維持した。混合物を直接シリカゲルカラム上に装填し、ヘキサンで溶出してジフェニルエーテルを除去後、30%のEtOAc/ヘキサンから純粋なEtOAcの勾配で溶出した。濃縮及び真空中で乾燥させて所望のチエノ[3.2-b]ピリジノール2p3(200mg,25%)を褐色固体として得た。MS: 196 (MH)+。
実施例2Q−P2構成要素6-置換-2H-イソキノリン-1-オン(2q3)の一般的な合成：
要するに、3-置換ケイ皮酸誘導体からまず塩基中クロロホルメートによる活性化後、アジド源で処理して6-置換イソキノリンを調製できる。結果として生じるアシルアジドはクルチウス転位後、熱環化を受けて、適切に置換されたイソキノリンを与えうる。ここで述べるように、ケイ皮酸は差別的に置換されうる。
実施例2R-6-メトキシ-2H-イソキノリン-1-オン(2r3)の調製：
実施例2R-6-メトキシ-2H-イソキノリン-1-オン(2r3)の調製：
一般的に、以下の文献；Tetrahedron, 2002, 58, 5761-5766に従ってイソキノリンを調製した。
工程Ａ：3-メトキシケイ皮酸2r1(2.5 g,14.03mmol)をアセトン(40mL)に溶かしてトリエチルアミン(3.94mL,28.06mmol)で処理した。溶液を0℃に冷却してからクロロギ酸エチル(2.0mL,21mmol)で一滴ずつ処理した。各液滴を添加すると即座に白色沈殿が生じた。溶液を1時間撹拌後(懸濁液と共に)、10mLのH2O中のナトリウムアジド(0.91g,14.03mmol)で一滴ずつ30分にわたって処理した。混合物を室温で16時間撹拌後、水(20mL)で希釈し、真空中で揮発分を除去した。水相をトルエンで抽出し(2×60mL)、MgSO4上で乾燥させてからろ過かつ濃縮して黄色油(2.23g)を得、放置すると黄色固体2r2に凝固した。
工程B：ジフェニルエーテル(10mL)とトリブチルアミン(7mL)を砂浴内で190℃に加熱後、トルエン(5mL)中のアシルアジド2r2(爆発保護物の陰で)を数分にわたって滴加した。トルエンを蒸留で除去して温度を2時間210℃に上昇させた。冷却後、生じた沈殿をろ過で集めてヘキサンで洗浄して所望のイソキノリン2r3(0.47g,19%)を得た。MS (エレクトロスプレー); (M+H)+; 176 及び (M-H)-; 174. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (bs, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 9, 2.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H)。
実施例2S−P2アルキン成分(2s2)の調製：
工程Ａ：3-メトキシケイ皮酸2r1(2.5 g,14.03mmol)をアセトン(40mL)に溶かしてトリエチルアミン(3.94mL,28.06mmol)で処理した。溶液を0℃に冷却してからクロロギ酸エチル(2.0mL,21mmol)で一滴ずつ処理した。各液滴を添加すると即座に白色沈殿が生じた。溶液を1時間撹拌後(懸濁液と共に)、10mLのH2O中のナトリウムアジド(0.91g,14.03mmol)で一滴ずつ30分にわたって処理した。混合物を室温で16時間撹拌後、水(20mL)で希釈し、真空中で揮発分を除去した。水相をトルエンで抽出し(2×60mL)、MgSO4上で乾燥させてからろ過かつ濃縮して黄色油(2.23g)を得、放置すると黄色固体2r2に凝固した。
工程B：ジフェニルエーテル(10mL)とトリブチルアミン(7mL)を砂浴内で190℃に加熱後、トルエン(5mL)中のアシルアジド2r2(爆発保護物の陰で)を数分にわたって滴加した。トルエンを蒸留で除去して温度を2時間210℃に上昇させた。冷却後、生じた沈殿をろ過で集めてヘキサンで洗浄して所望のイソキノリン2r3(0.47g,19%)を得た。MS (エレクトロスプレー); (M+H)+; 176 及び (M-H)-; 174. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (bs, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 9, 2.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H)。
実施例2S−P2アルキン成分(2s2)の調製：
工程A：0℃のジエチルエーテル(19mL)中のアルコール(1.50g,11.35mmol)の溶液にピリジン(0.18mL,2.27mmol)を添加後、PBr3(0.44mL,4.54mmol)を加えた。この溶液を0℃で4時間撹拌し、反応をNaHCO3でクエンチし、EtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ろ過かつ濃縮後、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して(15% EtOAc/ヘキサン)所望生成物2s1を黄色油として得た(913mg,41%)。
工程B：NaH(96mg,3.79mmol)を市販のBoc-4R-ヒドロキシ-プロリン(350mg,1.51mmol)に室温で加え、1時間撹拌後、臭化物2s1(325mg,1.67mmol)を加えた。結果溶液を16時間加熱還流させ、室温に冷まし、EtOAcで希釈し、1M HCl、水及び食塩水で連続的に洗浄して所望生成物2s3(520mg,99%)を得た。
工程B：NaH(96mg,3.79mmol)を市販のBoc-4R-ヒドロキシ-プロリン(350mg,1.51mmol)に室温で加え、1時間撹拌後、臭化物2s1(325mg,1.67mmol)を加えた。結果溶液を16時間加熱還流させ、室温に冷まし、EtOAcで希釈し、1M HCl、水及び食塩水で連続的に洗浄して所望生成物2s3(520mg,99%)を得た。
〔P1フラグメントの合成〕
式(I)の化合物のP1成分の立体異性体の調製、分離及び同定は、WO 00/59929（2000年10月12日公開）、及びWO 00/09543（2000年2月24日公開）に概説されている手順を用いて準備した。特に、1-アミノシクロプロピルカルボン酸P1成分の調製では、WO00/59929の実施例1（33〜35ページ）及びWO00/09543の実施例9〜20（56〜69ページ）を参照した。
〔P1’フラグメントの合成〕
P1’スルファミドフラグメントは商業的に入手可能であり(例えば、N,N-ジメチルスルファミド[TCI Americaから入手可能]) 、或いは後述する実施例3A、3B又は3Cに記載の方法と同様の方法で調製することができる。
式(I)の化合物のP1成分の立体異性体の調製、分離及び同定は、WO 00/59929（2000年10月12日公開）、及びWO 00/09543（2000年2月24日公開）に概説されている手順を用いて準備した。特に、1-アミノシクロプロピルカルボン酸P1成分の調製では、WO00/59929の実施例1（33〜35ページ）及びWO00/09543の実施例9〜20（56〜69ページ）を参照した。
〔P1’フラグメントの合成〕
P1’スルファミドフラグメントは商業的に入手可能であり(例えば、N,N-ジメチルスルファミド[TCI Americaから入手可能]) 、或いは後述する実施例3A、3B又は3Cに記載の方法と同様の方法で調製することができる。
実施例3A−P1’フラグメントスルファミド3a3の合成：
工程1：試薬3a1(0.3g,0.99mmol)[Winum, J-Y; Toupet, L; Barragan, V; Dewynter,g; Montero, J-L., Org. Lett., 14(3), 2241-2243 (2001)に従って調製]をCH2Cl2に懸濁させた後、モルフォリン(0.086mL,0.99mmol)を加えて5時間撹拌した。反応をTLCで追った。完了したら、反応混合物を直接シリカゲル上に吸着させて生成物をCHCl3中の6% MeOHで溶出して0.258g(98%)の化合物3a2を白色固体として得た。
工程2：化合物3a2(0.150g,0.56mmol)をCH2Cl2(5mL)に溶かしてTFA(1mL)で処理した。反応を4時間撹拌し、TLCでモニターした。完了したら、溶媒を蒸発させて残留物を直接シリカゲル上に吸着させ、CHCl3中の5% MeOHで溶出して0.075g(80.2%)の化合物3a3を白色固体として得た。
工程2：化合物3a2(0.150g,0.56mmol)をCH2Cl2(5mL)に溶かしてTFA(1mL)で処理した。反応を4時間撹拌し、TLCでモニターした。完了したら、溶媒を蒸発させて残留物を直接シリカゲル上に吸着させ、CHCl3中の5% MeOHで溶出して0.075g(80.2%)の化合物3a3を白色固体として得た。
実施例3B−P1’フラグメントスルファミド3b2の合成：
工程A：試薬3a1(1.5g,4.98mmol)を12mLのCH2Cl2に懸濁させた後、ピロリン(0.40mL,5.22mmol,1.05当量)を加えて一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を直接シリカゲル上に吸着させて生成物をCH2Cl2中の1% AcOEtで溶出して0.919g(74%)の化合物3b1を白色固体として得た。
工程B：化合物3b1(0.919g,3.70mmol)を10mLのCH2Cl2に溶かしてTFA(2mL)で処理した。反応を室温で4時間撹拌した。真空中で溶媒を蒸発させ、残留物を真空下で乾燥させて0.565g(定量的)の化合物3b2をベージュ色固体として得た。
工程B：化合物3b1(0.919g,3.70mmol)を10mLのCH2Cl2に溶かしてTFA(2mL)で処理した。反応を室温で4時間撹拌した。真空中で溶媒を蒸発させ、残留物を真空下で乾燥させて0.565g(定量的)の化合物3b2をベージュ色固体として得た。
実施例3C−P1’フラグメントスルファミド3c2の合成：
工程A：注意：この反応は固相合成機(Advanced Chemtech ACT 396)で96-ウェルブロックを用いて行った。出発原料3a1(45.2mg,0.15mmol)を96本のエッペンドルフ(Eppendorf)バイアルで秤量し、96種の異なるアミン(0.18mmol,1.2当量)を秤量して個々のエッペンドルフバイアルに入れた。反応ブロックの各ウェルを1.2mLの1,2-ジクロロエタンで充填し、出発原料3a1と種々のアミンを添加した。脂肪族アミンの場合は12時間、アニリン誘導体の場合は36時間、反応混合物を振とうさせた。必要な撹拌時間後、PS-トリスアミン樹脂を各ウェルに加えた(Argonaut Technologies, 3.42mmol/g装填,0.63mmol,0.184g,4.2当量)。3時間振とう後、溶媒を排出し、樹脂をCH2Cl2(3×1mL)、MeOH(3×1mL)及びCH2Cl2 (3×1mL)で連続的に洗浄した。各ウェルにCH2Cl2(1.2mL)とAcOH(100μl)を添加し、30分間、振とうし続けた。予めタールを塗った2ドラムのバイアルに溶液を流してろ液を回収し、各樹脂をCH2Cl2(1.2mL)とMeOH(1.2mL)で1回洗浄した。ろ液を以前と同じ2-ドラムバイアルに回収した。最後に、バイアルを真空遠心機に置いて溶媒を除去して所望生成物3c1を41〜54%の収率(18〜27mgの生成物)で得た。該化合物を次工程でそのまま用いた。
工程B：2-ドラムバイアル中の生成物3c1を1,2-ジクロロエタン(0.5mL)とTFA(0.5mL)に溶かし、オービタルシェーカー上で1.5時間バイアルを振とうさせた。真空遠心機で揮発分を除去して所望生成物3c2を71%〜定量的(12〜20mgの生成物)の範囲の収率で得た。式(I)の化合物の合成の次工程で該化合物をそのまま使用した。
工程B：2-ドラムバイアル中の生成物3c1を1,2-ジクロロエタン(0.5mL)とTFA(0.5mL)に溶かし、オービタルシェーカー上で1.5時間バイアルを振とうさせた。真空遠心機で揮発分を除去して所望生成物3c2を71%〜定量的(12〜20mgの生成物)の範囲の収率で得た。式(I)の化合物の合成の次工程で該化合物をそのまま使用した。
〔P1-P2フラグメントの合成〕
WO 00/09543に記載されている一般的方法に従い、かつ以下の実施例（添付の特許請求の範囲に対して非限定的であると解釈すべきである）によってP1-P2ジペプチド中間体を合成した。
実施例5A−ジペプチド(5a1)の合成：
WO 00/09543に記載されている一般的方法に従い、かつ以下の実施例（添付の特許請求の範囲に対して非限定的であると解釈すべきである）によってP1-P2ジペプチド中間体を合成した。
実施例5A−ジペプチド(5a1)の合成：
DMF(800mL)中のBoc-ヒドロキシプロリンP2(50.0g,216mmol)、ビニル-ACCAメチルエステルP1(42.25g,238mmol,1.1当量)、TBTU(76.36g,238mmol,1.1当量)及びDIPEA(113mL,649mmol,3当量)の混合物を窒素雰囲気下で室温にて撹拌した。3.5時間後、溶媒を蒸発させて残留物をEtOAcで抽出した。抽出物を塩酸(10%)、飽和炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートして油を得た。高真空下で一晩乾燥させた後、ジペプチド5a1を黄色泡として得た(72.0g,94%,HPLCによる純度>95%)。
実施例5B−ジペプチドS23の合成：
実施例5B−ジペプチドS23の合成：
ジペプチド5a1(72.0g,203mmol)、トリフェニルホスフィン(63.94g,243.8mmol,1.2当量)及び4-ニトロ安息香酸(41.08g,245.8mmol,1.2当量)を乾燥THF(1.4L)に溶かした。撹拌溶液を窒素雰囲気下で0℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジエチル(38.4mL,244mmol,1.2当量)を45分にわたって滴加し、反応を室温に戻した。4時間後、溶媒を蒸発させた。残留物を4ポーションに分けた。微細シリカゲル上クロマトグラフィー(10〜40μmメッシュ,カラム内径12cm,カラム長16cm)にて2:1のヘキサン/EtOAc→1:1のヘキサン/EtOAc→純粋EtOAcの勾配を用いて各ポーションを精製した。この様式では、溶媒のエバポレーション及び残留物を高真空下、70℃で1時間乾燥させた後、非晶質の白色固体としてBoc-ジペプチドエステル5b1を得た(108.1g,定量的)。ジオキサン中の4N塩化水素溶液をBoc-ジペプチドエステル5b1(108g,243mmol)に加えると無色の溶液が生じた。この溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空下に3時間置いて化合物23の塩酸塩を非晶質固体として得た。この固体をそのまま使用した。
〔トリペプチドの調製〕
方法論：
以下のスキームは、R1がエテニルの場合の式(I)の化合物を調製するための既知の方法を用いる便利なプロセスを示す。
実施例6A−トリペプチドS29の一般的合成：
スキーム2
方法論：
以下のスキームは、R1がエテニルの場合の式(I)の化合物を調製するための既知の方法を用いる便利なプロセスを示す。
実施例6A−トリペプチドS29の一般的合成：
スキーム2
要するに、B及びXが本明細書の定義どおりであるジペプチドS23の合成は、前述したとおりの標準的な条件下、適切に保護されたトランス-ヒドロキシプロリンにP1残基をカップリングさせることによって行われる。ヒドロキシル基の立体化学は、パラ-ニトロ安息香酸を用いる周知のMitsunobu反応によって反転される。ジペプチドS23とP3成分(標準的な方法論で調製され、実施例セクションで実証される)のカップリングがトリペプチドS24を与えた。コンフィギュレーションが反転したトリペプチドS25のヒドロキシル基へのキノリン成分の導入は、Mitsunobu反応を用いて、或いはフリーなヒドロキシル基を良い脱離基(例えばブロシレート(brosylate))に変換させ、かつそれをヒドロキシルキノリン誘導体S26（R200g、R200h及びR200jは、本明細書の定義どおりのR200からそれぞれ独立に選択される）と置き換えることによって、行うことができる。スキーム2に示されるように、対応エステルS27の塩基性加水分解後、フリーな酸を対応するスルファミド（R4及びR6は本明細書の定義どおり）とカップリングさせて所望化合物を得た。いくつかの常用カップリング剤を利用できるが、TBTU及びHATUが実用的であることが分かった。或いは、無水物の形成によって酸を活性化すると、内部環化を受けて以下に示すようなアザラクトンを与えることができる。このアザラクトンを単離してカラムクロマトグラフィーで精製することができる。アザラクトンのリチオ化スルファミドによる処理が所望化合物を与える。
或いは、下記スキーム3及び4に従って式Iの化合物を調製できる。
実施例6B−トリペプチドS29の合成：
スキーム3
実施例6B−トリペプチドS29の合成：
スキーム3
要するに、R4及びR6が本明細書の定義どおりである所望スルファミドは、適切に保護されたP1残基S32とカップリングさせることができる。そして、付加物S33を、予め形成したP3-P2残基S35（式中、B、X、R200g、R200h及びR200jは、本明細書の定義どおりのR200からそれぞれ独立に選択される）にカップリングさせて所望のS29を得ることができる。或いは、実施例6cのスキーム4に従ってS29の化合物を調製することもできる。
実施例6C−トリペプチドS29の一般的合成：
スキーム4
実施例6C−トリペプチドS29の一般的合成：
スキーム4
要するに、ブロシレートトリペプチドメチルエステルを対応する酸に加水分解してから必要なスルファミドとカップリングさせることができる。P2上の芳香族置換基の導入は、ブロシレート成分を所望のヒドロキシルアリール又はヘテロアリール誘導体と置き換えることによって達成できる。
実施例6D−トリペプチド(6d1)の合成：
実施例6D−トリペプチド(6d1)の合成：
カルバメート1a(6.15g,22.5mmol)とTBTU(7.72g,24.7mmol)をDCMに懸濁させ、懸濁液を迅速に撹拌した。DIPEA(3.92mL,22.5mmol)を室温で添加し、10分後、反応はほとんんど均質になった。この反応に、DIPEA(4.11mL,23.62mmol)を含有する無水DCM(100mL)中のジペプチドS23(10.39g,23.6mmol)の溶液を注いだ。結果の黄色溶液を14時間撹拌した。溶媒を蒸発させて黄色シロップを得、EtOAc(300＋150mL)で抽出し、0.05N HCl(2×200mL)、飽和Na2CO3(300mL)及び食塩水(150mL)で洗浄した。混ぜ合わせた抽出液をMgSO4上で乾燥させ、エバポレートしてトリペプチド6d1を淡黄色泡として得た(15.68g,定量的)。
実施例6E−トリペプチド(6e2)の合成
実施例6E−トリペプチド(6e2)の合成
トリペプチド6d1(15.68g)をTHF(200mL)に溶かして水(30mL)を加えた。結果溶液を0℃にに冷却し、水酸化リチウム一水和物(1.18g,28.12mmol)の溶液を激しく撹拌しながら3分にわたって添加した。0℃で3時間後、過剰の塩基を1N HClで中和し(最終pHは約6)、THFを蒸発させると水性懸濁液となった(黄色ゴム)。この混合物をEtOAc(2×200mL)で抽出し、飽和NaHCO3(2×300mL)で洗浄した。混ぜ合わせた抽出液をMgSO4上で乾燥させ、エバポレートして淡黄色泡を得た。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーで溶出液としてEtOAcを用いて該泡を精製し、白色の非晶質固体として6e2を得た(9.77g,91%)。
実施例6F−トリペプチド(6f2)の合成
実施例6F−トリペプチド(6f2)の合成
シクロペンチルウレア-Tbg 1b(2.21g,9.10mmol)とTBTU(3.12g,10.0mmol)を無水ジクロロメタン(40mL)に溶解/懸濁させてDIPEA(1当量)を加えた。反応がほとんど均質になるまで(約10分)、窒素雰囲気下、反応を周囲温度で撹拌した。無水ジクロロメタン(35mL,1当量のDIPEAを含有)中のP1-P2ジペプチドS23(4.20g,9.56mmol)の溶液を反応に加え、その結果生じた黄色溶液を14時間撹拌後、DIPEA(約1.5mL)を添加して反応を塩基性にした。溶媒を蒸発させて黄色シロップを得、酢酸エチル(150＋50mL)で抽出し、0.1N HCl(150mL)、水(100mL,食塩水で軟化させたエマルジョン)、飽和Na2CO3(150mL)及び食塩水(100mL)で洗浄した。混ぜ合わせた抽出液をMgSO4上で乾燥させ、エバポレートして淡黄色固体6f2を得た(6.21g,HPLC純度95%)。
実施例6G−トリペプチド(6g1)の合成
実施例6G−トリペプチド(6g1)の合成
上で調製した粗製pNBzエステル6f2をTHF(90mL)に溶かしてメタノール(40mL)を加えた。1.0Nの水酸化ナトリウム溶液(12.0mL;12.0mmol)を激しく撹拌しながら10分にわたって添加し(滴下ロート)、周囲温度で加水分解を進行させた。2時間後、慎重に1N HCl(約1.5mL,黄色が消えるまで滴加)を添加して過剰の塩基を中和した(最終pHは約6)。有機溶媒を蒸発させて水性残留物を酢酸エチル(150＋50mL)で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム(3×150mL)及び食塩水(100mL)で洗浄した。混ぜ合わせた抽出液をMgSO4上で乾燥させ、エバポレートして淡黄色の非晶質固体を得、高真空下で6g1(4.11g,P3-ウレアから87%,HPLC純度93%)を乾燥させた。
実施例6H−ブロシレート誘導体(6h1)の合成
実施例6H−ブロシレート誘導体(6h1)の合成
ジクロロメタン(75mL)に溶かしたトリペプチド6g1(10g;20.85mmol)、ブロシルクロライド(11.19g;43.79mmol)及びジメチルアミノピリジン(254mg;2.09mmol)の冷却溶液(0℃)にトリエチルアミン(10.2mL;72.98mmol)を滴加した。この黄色溶液を0℃で1時間撹拌後、緩徐に室温に戻して室温で60時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、EtOAcで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発乾固させて粗生成物を得た。この粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにてヘキサン:EtOAc;60:40→50:50で精製して純粋生成物6h1を白色泡として得た(11.66g;80%)。M.S. 698 (M+H)+; 700.2 (MH+2)+。HPLC(TFA)による均質性 @ 220 nm: 99%。
実施例6I−ブロシレート誘導体(6i1)の合成
実施例6I−ブロシレート誘導体(6i1)の合成
12mLのEtOAc中の未反応トリペプチド6h1(1.0g,1.43mmol)の溶液に、200mgのロジウム5%(アルミナ上)を添加した。結果の懸濁液をH2雰囲気下で室温にて7時間30分撹拌した。反応混合物をMillex上でろ過し、真空中で溶媒を除去して0.975g(97%)の粗製物質を得た。M.S. 700.1 (M+H)+; 702.1 (MH+2)+。HPLC(TFA)による均質性 @ 220 nm: 98%。
実施例6J−化合物4015(表4)の合成
実施例6J−化合物4015(表4)の合成
工程A：NMP(3mL)に溶かしたブロシレート中間体6h1(50mg,0.072mmol,1.0当量)の溶液にヒドロキシキノリン(16.1mg,0.072mmol,1.0当量)と炭酸セシウム(25.7mg,0.079mmol,1.1当量)を加えた。混合物を70℃で7時間加熱した。出発原料の生成物への完全な変換後、反応混合物をEtOAcで希釈してH2O(2×)、飽和NaHCO3水溶液(2x)及び食塩水(1x)で洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。生成物6j1(49.3mg,100%)は、次工程で直接使用するために十分清潔だった。
工程B：メチルエステル6j1(49.3mg,1.0mmol)をTHF/MeOH/H2Oの溶液(2:1:1,1.2mL)に溶かして1N NaOH(0.58mL,0.58mmol,8当量)で鹸化した。室温で加水分解反応を5時間にわたって行った。その後、溶液を蒸発乾固させてオフホワイト固体を得た。この物質を酢酸に溶かして分取HPLC(AcCN/H2O/TFA)で精製した。純粋フラクションを混ぜ合わせ、凍らせ、かつ凍結乾燥させてトリペプチド中間体を白色固体として得た(29.5mg;収率61%),分析HPLCによる99.8%の均質性。
工程C：中間体の酸(50mg,0.074mmol)、N,N-ジメチルスルファミド(36.7mg,0.296mmol)、DIPEA(0.065mL,0.37mmol)及びDMAP(36.1mg,0.296mmol)をDMF(2.5mL)に溶かし、この溶液にDBU(0.047mL,0.33mmol)を加えた。5分撹拌してからHATU(31mg,0.081mmol)を加えた。反応混合物を12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をAcOHに溶かし、分取HPLC(YMC Combiscreen ODS-AQ, 50×20mm ID S-5ミクロン,120A ; 220nm)で線形勾配及び0.06% TFA CH3CN/H2Oを用いて精製した。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、凍結乾燥させて生成物、すなわち化合物4015をTF塩として得た(4mg,7%)。1H NMR( 400MHz, DMSO-d6) : δ 10.31 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8Hz, 1H), 7.0((d, J = 8Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.70-5.45 ( m, 1H), 5.42 (brs, 1H), 5.20 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 10Hz, 1H), 4.58 (brs, 2H), 4.51 (q, J= 7Hz, 2H), 4.45-4.25 (m, 2H), 4.06 (d, J = 8Hz, 1H), 3.95-3.80 (m, 1H), 2.76 (s, 6H), 2.60-2.40 (m, 1H, DMSOピークと共に), 2.16-2.05 ( m, 2H), 1.72-1.42 (m, 8H), 1.40 (t, J= 7Hz, 3H), 1.33-1.19 (m, 1H), 0.95 (s, 9H). EIMS: (M+H) = 777.3, (M-H) = 775.3
実施例6K−化合物4023(表4)の合成
工程B：メチルエステル6j1(49.3mg,1.0mmol)をTHF/MeOH/H2Oの溶液(2:1:1,1.2mL)に溶かして1N NaOH(0.58mL,0.58mmol,8当量)で鹸化した。室温で加水分解反応を5時間にわたって行った。その後、溶液を蒸発乾固させてオフホワイト固体を得た。この物質を酢酸に溶かして分取HPLC(AcCN/H2O/TFA)で精製した。純粋フラクションを混ぜ合わせ、凍らせ、かつ凍結乾燥させてトリペプチド中間体を白色固体として得た(29.5mg;収率61%),分析HPLCによる99.8%の均質性。
工程C：中間体の酸(50mg,0.074mmol)、N,N-ジメチルスルファミド(36.7mg,0.296mmol)、DIPEA(0.065mL,0.37mmol)及びDMAP(36.1mg,0.296mmol)をDMF(2.5mL)に溶かし、この溶液にDBU(0.047mL,0.33mmol)を加えた。5分撹拌してからHATU(31mg,0.081mmol)を加えた。反応混合物を12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をAcOHに溶かし、分取HPLC(YMC Combiscreen ODS-AQ, 50×20mm ID S-5ミクロン,120A ; 220nm)で線形勾配及び0.06% TFA CH3CN/H2Oを用いて精製した。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、凍結乾燥させて生成物、すなわち化合物4015をTF塩として得た(4mg,7%)。1H NMR( 400MHz, DMSO-d6) : δ 10.31 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8Hz, 1H), 7.0((d, J = 8Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.70-5.45 ( m, 1H), 5.42 (brs, 1H), 5.20 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 10Hz, 1H), 4.58 (brs, 2H), 4.51 (q, J= 7Hz, 2H), 4.45-4.25 (m, 2H), 4.06 (d, J = 8Hz, 1H), 3.95-3.80 (m, 1H), 2.76 (s, 6H), 2.60-2.40 (m, 1H, DMSOピークと共に), 2.16-2.05 ( m, 2H), 1.72-1.42 (m, 8H), 1.40 (t, J= 7Hz, 3H), 1.33-1.19 (m, 1H), 0.95 (s, 9H). EIMS: (M+H) = 777.3, (M-H) = 775.3
実施例6K−化合物4023(表4)の合成
工程A：NMP(2mL)に溶かしたブロシレート中間体6h1(50mg,0.072mmol,1当量)の溶液にヒドロキシキノリン2m2(20mg,0.086mmol,1.2当量)と炭酸セシウム(33mg,0.10mmol,1.4当量)を加えた。混合物を70℃で8時間撹拌した。出発原料から生成物への完全な変換後、反応混合物をEtOAcで希釈してH2O(2×)、飽和NaHCO3水溶液(2×)及び食塩水(1×)で洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。この物質をクロマトグラフィーで精製して(SiO2,20%→40% EtOAc/ヘキサン)生成物6k2(36mg,72%)をオフホワイトの固体として得た。分析HPLCによる均質性(97%)。MS: (M + H)+; 695.3 及び(M + Na)+; 717。
工程B：メチルエステル6k2(36mg,0.052mmol)をTHF/MeOH/H2O(2:1:1,1.5mL)の溶液に溶かして1N NaOH(0.42mL,0.42mmol,8当量)で鹸化した。加水分解反応を室温で16時間行った。その後、溶液を蒸発乾固させてオフホワイトの固体を得た。この物質を酢酸に溶かして分取HPLC(AcCN/H2O/TFA)で精製した。純粋フラクションを混ぜ合わせ、凍らせ、かつ凍結乾燥させて6k3(化合物4023)を白色固体として得た(16.5mg;収率47%)。分析HPLCによる均質性(100%)。MS: (M + H)+; 681.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 主要回転異性体：δ 12.41 (bs, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.77-5.65 (m, 1H), 5.33 (bs, 1H), 5.19 (d, J = 18 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 11 Hz, 1H), 4.70-4.58 (m, 1H), 4.47 (q, J = 7 Hz, 1H), 4.52-4.33 (m, 1H), 4.26 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.05-3.9 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.82-1.63 (m, 1H), 1.63-1.43 (m, 8H),1.39 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.34-1.20 (m, 2H), 0.95 (s, 9H)。
工程C：5mLのCH2Cl2中の酸6k3(140mg,0.206mmol)の溶液に0.086mLのEt3N(0.617mmol,3.01当量)を加えた。クロロギ酸イソブチル(0.040mL,0.308mmol,1.50当量)の添加のため、結果溶液を0℃に冷却した。1時間後に氷浴を除去し、室温でさらに4時間反応を撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにてヘキサン/EtOAc;70:30で精製して84mgの所望化合物6k4を得た(収率62%)。
工程D：1.5mLのTHF中のスルファミド3b2の溶液を-15℃に冷却してLiHMDSの1M溶液/THF(0.080mL,0.080mmol,1.26当量)を添加した。結果溶液をこの温度で5分撹拌し、室温で20分撹拌した。反応を-15℃に戻し、1.5mLのTHF中のアザラクトン6k4(42mg,0.063mmol,1当量)の溶液を滴加した。結果溶液を-15、-10℃で30分撹拌してから室温で一晩撹拌した。反応混合物をAcOHで希釈し、分取HPLC(YMC Combiscreen ODS-AQ, 50×20mm ID S-5ミクロン,120A ; 220nm)で線形勾配及び0.06% TFA CH3CN/H2Oを用いて精製した。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、凍結乾燥させて生成物、すなわち化合物4015をTF塩(28mg,54%)として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):回転異性体の約85:15混合物、主要異性体の解説；δ 10.33 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.01-6.91 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.81-5.74 (m, 2H), 5.50-5.34 (m, 2H), 5.24-5.15 (m, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.72-4.61 (m, 1H), 4.46 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.38-4.28 (m, 2H), 4.21-4.04 (m, 5H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.80-1.20 (m, 11H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H). M.S.(エレクトロスプレー) : 809.4 (M-H)- 811.5 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H20) : 99 %
実施例6L−化合物4035(表4)の合成：
工程B：メチルエステル6k2(36mg,0.052mmol)をTHF/MeOH/H2O(2:1:1,1.5mL)の溶液に溶かして1N NaOH(0.42mL,0.42mmol,8当量)で鹸化した。加水分解反応を室温で16時間行った。その後、溶液を蒸発乾固させてオフホワイトの固体を得た。この物質を酢酸に溶かして分取HPLC(AcCN/H2O/TFA)で精製した。純粋フラクションを混ぜ合わせ、凍らせ、かつ凍結乾燥させて6k3(化合物4023)を白色固体として得た(16.5mg;収率47%)。分析HPLCによる均質性(100%)。MS: (M + H)+; 681.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 主要回転異性体：δ 12.41 (bs, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.77-5.65 (m, 1H), 5.33 (bs, 1H), 5.19 (d, J = 18 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 11 Hz, 1H), 4.70-4.58 (m, 1H), 4.47 (q, J = 7 Hz, 1H), 4.52-4.33 (m, 1H), 4.26 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.05-3.9 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.82-1.63 (m, 1H), 1.63-1.43 (m, 8H),1.39 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.34-1.20 (m, 2H), 0.95 (s, 9H)。
工程C：5mLのCH2Cl2中の酸6k3(140mg,0.206mmol)の溶液に0.086mLのEt3N(0.617mmol,3.01当量)を加えた。クロロギ酸イソブチル(0.040mL,0.308mmol,1.50当量)の添加のため、結果溶液を0℃に冷却した。1時間後に氷浴を除去し、室温でさらに4時間反応を撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにてヘキサン/EtOAc;70:30で精製して84mgの所望化合物6k4を得た(収率62%)。
工程D：1.5mLのTHF中のスルファミド3b2の溶液を-15℃に冷却してLiHMDSの1M溶液/THF(0.080mL,0.080mmol,1.26当量)を添加した。結果溶液をこの温度で5分撹拌し、室温で20分撹拌した。反応を-15℃に戻し、1.5mLのTHF中のアザラクトン6k4(42mg,0.063mmol,1当量)の溶液を滴加した。結果溶液を-15、-10℃で30分撹拌してから室温で一晩撹拌した。反応混合物をAcOHで希釈し、分取HPLC(YMC Combiscreen ODS-AQ, 50×20mm ID S-5ミクロン,120A ; 220nm)で線形勾配及び0.06% TFA CH3CN/H2Oを用いて精製した。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、凍結乾燥させて生成物、すなわち化合物4015をTF塩(28mg,54%)として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):回転異性体の約85:15混合物、主要異性体の解説；δ 10.33 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.01-6.91 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.81-5.74 (m, 2H), 5.50-5.34 (m, 2H), 5.24-5.15 (m, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.72-4.61 (m, 1H), 4.46 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.38-4.28 (m, 2H), 4.21-4.04 (m, 5H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.80-1.20 (m, 11H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H). M.S.(エレクトロスプレー) : 809.4 (M-H)- 811.5 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06% TFA; CH3CN : H20) : 99 %
実施例6L−化合物4035(表4)の合成：
実施例6Kで述べたのと同じ手順を用いるが、6h1に代えてブロシレートトリペプチド6i1を用いて表題化合物4035を得た：1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):回転異性体の約80:20混合物、主要異性体の解説；δ 10.23 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.79-5.74 (m, 2H), 5.39-5.33 (m, 1H), 4.69-4.60 (m, 1H), 4.46 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.38-4.28 (m, 2H), 4.23-4.06 (m, 5H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.37-3.27 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.79-1.19 (m, 13H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H). M.S.(エレクトロスプレー) : 811.3 (M-H)- 813.4 (M+H)+。逆相HPLC均質性(0.06 % TFA; CH3CN : H2O) : 99 %
実施例6M−化合物4012(表4)の合成：
実施例6M−化合物4012(表4)の合成：
工程A及びBは実施例6Kで上述したとおりに行うが、工程Aで8-メチル-2-エトキシ-7-メトキシ-4-キノリノール2m2に代えて8-ブロモ-2-エトキシ-7-メトキシ-4-キノリノール2o2を用いた。
工程C：DMF(2.5mL)中の酸6m2(50mg,0.067mmol)、N,N-ジメチルスルファミド(33.3mg,0.268mmol)、DIPEA(0.06mL,0.335mmol)及びDMAP(33mg,0.268mmol)の混合物にDBU(0.04mL,0.301mmol)を加えた。混合物を5分撹拌してからHATU(28mg,0.074mmol)を加え、反応混合物を12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をAcOHに溶かし、分取HPLC(YMC Combiscreen ODS-AQ, 50×20mm ID S-5ミクロン,120A; 220nm)で線形勾配と0.06% TFA CH3CN/H2Oを用いて精製した。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、凍結乾燥させて生成物、すなわち化合物4012をTF塩として得た(22mg,38%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 10.31 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.0 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.58-5.49 (m, 1H), 5.40 (brs, 1H), 5.21 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.09 ( d, J = 10Hz, 1H), 4.60-4.46 ( m, 3H), 4.40-4.30 (m, 2H), 4.05 (d, J= 8Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.91-3.83 (m, 1H), 2.76 ( s, 6H), 2.17-2.05 ( m, 2H), 1.71-1.42 (m, 9H), 1.39 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.31 - 1.19(m, 1H), 0.94 (s, 9H). EIMS: (M+) = 851.3, (M+2) = 853.3
実施例6N−化合物2001(表2)の合成：
工程C：DMF(2.5mL)中の酸6m2(50mg,0.067mmol)、N,N-ジメチルスルファミド(33.3mg,0.268mmol)、DIPEA(0.06mL,0.335mmol)及びDMAP(33mg,0.268mmol)の混合物にDBU(0.04mL,0.301mmol)を加えた。混合物を5分撹拌してからHATU(28mg,0.074mmol)を加え、反応混合物を12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をAcOHに溶かし、分取HPLC(YMC Combiscreen ODS-AQ, 50×20mm ID S-5ミクロン,120A; 220nm)で線形勾配と0.06% TFA CH3CN/H2Oを用いて精製した。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、凍結乾燥させて生成物、すなわち化合物4012をTF塩として得た(22mg,38%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 10.31 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.0 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.58-5.49 (m, 1H), 5.40 (brs, 1H), 5.21 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.09 ( d, J = 10Hz, 1H), 4.60-4.46 ( m, 3H), 4.40-4.30 (m, 2H), 4.05 (d, J= 8Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.91-3.83 (m, 1H), 2.76 ( s, 6H), 2.17-2.05 ( m, 2H), 1.71-1.42 (m, 9H), 1.39 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.31 - 1.19(m, 1H), 0.94 (s, 9H). EIMS: (M+) = 851.3, (M+2) = 853.3
実施例6N−化合物2001(表2)の合成：
工程A及びBは、実施例6Kで上述したとおりに行うが、工程Aで8-メチル-2-エトキシ-7-メトキシ-4-キノリノール2m2に代えて8-メチル-7-メトキシ-4-キノリノールを用いた。
工程C：酸6n2(100mg,0.157mmol)、HATU(71mg,0.187mmol)、DIPEA(0.07mL,0.40mmol)をDMF(2mL)に溶かして1時間撹拌した。別のフラスコでDMF(2mL)中のスルファミド3a3(55mg,0.331mmol)、DBU(0.1mL,0.71mmol)、DMAP(77mg,0.63mmol)及びDIPEA(0.07mL,0.40mmol)の溶液を調製して上記溶液に加えた。反応混合物を16時間撹拌した。DMFを蒸発させ、残留物をEtOAc(100mL)に取り、1N HCl(2×50mL)と水(2×50mL)で洗浄後、食塩水で洗浄した。濃縮して残留物をDMSO(2.5mL)に溶かし、分取HPLC(YMC Combiscreen ODS-AQ, 50×20mm ID S-5ミクロン,120A;220nm)で線形勾配及び0.06% TFA CH3CN/H2Oを用いて精製した。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、凍結乾燥させて生成物、すなわち化合物2001をTF塩として得た(38.2mg,31%)。1H NMR( 400MHz, DMSO-d6) : δ 10.43 (s, 1H), 8.92 (brd, J〜5Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.21 (brd, J〜9Hz, 1H), 7.53 (brd, J〜9Hz, 1H), 7.33 (brs, 1H), 6.98 (d, J = 8Hz, 1H), 5.68 (brs, 1H), 5.21 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 10Hz, 1H), 4.5-4.40( m, 2H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.20-3.85 (m, 6H), 3.75-3.25 (m, 4H, H2Oピークの下), 3.25-3.05 (m, 5H), 2.70-2.55 (m, 1H), 2.35-2.0 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.60-1.10(m, 11H), 0.93 (s, 9H). EIMS: (M+H) = 785.4, (M-H) = 783.4
実施例6O−化合物2002(表2)の合成：
工程C：酸6n2(100mg,0.157mmol)、HATU(71mg,0.187mmol)、DIPEA(0.07mL,0.40mmol)をDMF(2mL)に溶かして1時間撹拌した。別のフラスコでDMF(2mL)中のスルファミド3a3(55mg,0.331mmol)、DBU(0.1mL,0.71mmol)、DMAP(77mg,0.63mmol)及びDIPEA(0.07mL,0.40mmol)の溶液を調製して上記溶液に加えた。反応混合物を16時間撹拌した。DMFを蒸発させ、残留物をEtOAc(100mL)に取り、1N HCl(2×50mL)と水(2×50mL)で洗浄後、食塩水で洗浄した。濃縮して残留物をDMSO(2.5mL)に溶かし、分取HPLC(YMC Combiscreen ODS-AQ, 50×20mm ID S-5ミクロン,120A;220nm)で線形勾配及び0.06% TFA CH3CN/H2Oを用いて精製した。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、凍結乾燥させて生成物、すなわち化合物2001をTF塩として得た(38.2mg,31%)。1H NMR( 400MHz, DMSO-d6) : δ 10.43 (s, 1H), 8.92 (brd, J〜5Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.21 (brd, J〜9Hz, 1H), 7.53 (brd, J〜9Hz, 1H), 7.33 (brs, 1H), 6.98 (d, J = 8Hz, 1H), 5.68 (brs, 1H), 5.21 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 10Hz, 1H), 4.5-4.40( m, 2H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.20-3.85 (m, 6H), 3.75-3.25 (m, 4H, H2Oピークの下), 3.25-3.05 (m, 5H), 2.70-2.55 (m, 1H), 2.35-2.0 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.60-1.10(m, 11H), 0.93 (s, 9H). EIMS: (M+H) = 785.4, (M-H) = 783.4
実施例6O−化合物2002(表2)の合成：
この合成は、出発原料として実施例6Nで得られる中間体6n2を使用する。
酸6n2(50mg,0.074mmol)、N,N-ジメチルスルファミド(39.2mg,0.316mmol)、DIPEA(0.07mL,0.395mmol)及びDMAP(40mg,0.316mmol)をDMF(2mL)に溶かし、この溶液にDBU(0.05mL,0.356mmol)を加えた。5分撹拌してからHATU(33mg,0.087mmol)を加えた。反応混合物を12時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物をAcOHに溶かし、分取HPLC(YMC Combiscreen ODS-AQ, 50×20mm ID S-5ミクロン,120A ; 220nm)で線形勾配及び0.06% TFA CH3CN/H2Oを用いて精製した。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、凍結乾燥させて生成物、すなわち化合物2002をTF塩として得た(16.2mg,28%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 10.31 (s, 1H), 8.93 (brs, 1H), 8.73 (s, 1H) 8.24 (brd, J〜 8Hz, 1H), 7.55 (brs, 1H), 7.34 (brs, 1H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.69 (brs, 1H), 5.58-5.49 (m, 1H), 5.22 (d, J= 17Hz, 1H), 5.11 (d, J= 10Hz, 1H), 4.55-4.40 (m, 2H), 4.40-4.25 (brs, 1H), 4.10-3.90 (m, 5H), 2.77 (s, 6H), 2.65-2.55 (m, 3H), 2.35-2.20( m, 1H), 2.10 ( q, J = 9Hz, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.60-1.15 (m, 10H), 0.95(s, 9H). EIMS: (M+H) = 743.3, (M-H) = 741.3
酸6n2(50mg,0.074mmol)、N,N-ジメチルスルファミド(39.2mg,0.316mmol)、DIPEA(0.07mL,0.395mmol)及びDMAP(40mg,0.316mmol)をDMF(2mL)に溶かし、この溶液にDBU(0.05mL,0.356mmol)を加えた。5分撹拌してからHATU(33mg,0.087mmol)を加えた。反応混合物を12時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物をAcOHに溶かし、分取HPLC(YMC Combiscreen ODS-AQ, 50×20mm ID S-5ミクロン,120A ; 220nm)で線形勾配及び0.06% TFA CH3CN/H2Oを用いて精製した。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、凍結乾燥させて生成物、すなわち化合物2002をTF塩として得た(16.2mg,28%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 10.31 (s, 1H), 8.93 (brs, 1H), 8.73 (s, 1H) 8.24 (brd, J〜 8Hz, 1H), 7.55 (brs, 1H), 7.34 (brs, 1H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.69 (brs, 1H), 5.58-5.49 (m, 1H), 5.22 (d, J= 17Hz, 1H), 5.11 (d, J= 10Hz, 1H), 4.55-4.40 (m, 2H), 4.40-4.25 (brs, 1H), 4.10-3.90 (m, 5H), 2.77 (s, 6H), 2.65-2.55 (m, 3H), 2.35-2.20( m, 1H), 2.10 ( q, J = 9Hz, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.60-1.15 (m, 10H), 0.95(s, 9H). EIMS: (M+H) = 743.3, (M-H) = 741.3
実施例6P−化合物3001(表3)の合成：
工程A及びBは実施例6Kで上述したとおりに行ったが、工程Aで8-メチル-2-エトキシ-7-メトキシ-4-キノリノールに代えて8-チオメトキシ-4-キノリノールを用いた。
工程C：酸6p2(72mg,0.113mmol)、N,N-ジメチルスルファミド(56mg,0.452mmol)、DIPEA(0.1mL,0.565mmol)及びDMAP(55mg,0.452mmol)をDMF(5mL)に溶かし、この溶液にDBU(0.07mL,0.508mmol)を加えた。5分撹拌してからHATU(47mg,0.124mmol)を加えた。反応混合物を12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をAcOHに溶かし、分取HPLC(YMC Combiscreen ODS-AQ, 50×20mm ID S-5ミクロン,120A ; 220nm)で線形勾配及び0.06% TFA CH3CN/H2Oを用いて精製した。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、凍結乾燥させて化合物3001をTF塩として得た(42mg,50%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 10.31 (s, 1H), 8.76 (d, J= 5Hz), 1H), 8.72 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8Hz, 1H), 7.51-7.40 ( m, 2H), 7.18 (d, J = 5Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.60 - 5.43 ( m, 2H), 5.20 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 11 Hz, 1H), 4.59 (brs, 1H), 4.49-4.31 (m, 2H), 4.07 ( d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.93 (brd, J 〜 9.4 Hz, 1H), 2.76 (s, 6H), 2.60-2.41 (m, 4H), 2.24-2.02 ( m, 2H), 1.17-1.72 (m, 10 H), 0.96( s, 9H)。
EIMS: (M+H) = 745.1, (M-H) = 743.1
工程C：酸6p2(72mg,0.113mmol)、N,N-ジメチルスルファミド(56mg,0.452mmol)、DIPEA(0.1mL,0.565mmol)及びDMAP(55mg,0.452mmol)をDMF(5mL)に溶かし、この溶液にDBU(0.07mL,0.508mmol)を加えた。5分撹拌してからHATU(47mg,0.124mmol)を加えた。反応混合物を12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をAcOHに溶かし、分取HPLC(YMC Combiscreen ODS-AQ, 50×20mm ID S-5ミクロン,120A ; 220nm)で線形勾配及び0.06% TFA CH3CN/H2Oを用いて精製した。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮し、凍結乾燥させて化合物3001をTF塩として得た(42mg,50%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 10.31 (s, 1H), 8.76 (d, J= 5Hz), 1H), 8.72 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8Hz, 1H), 7.51-7.40 ( m, 2H), 7.18 (d, J = 5Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.60 - 5.43 ( m, 2H), 5.20 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 11 Hz, 1H), 4.59 (brs, 1H), 4.49-4.31 (m, 2H), 4.07 ( d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.93 (brd, J 〜 9.4 Hz, 1H), 2.76 (s, 6H), 2.60-2.41 (m, 4H), 2.24-2.02 ( m, 2H), 1.17-1.72 (m, 10 H), 0.96( s, 9H)。
EIMS: (M+H) = 745.1, (M-H) = 743.1
実施例6Q−化合物6002(表6)の合成：
工程A：NMP(2mL)と炭酸セシウム(62mg,0.19mmol)中のトリペプチド(6h1,133mg,0.19mmol)の溶液に23℃でチエノピリジン2p3(35mg,0.18mmol)を加えた。反応を70℃(内部温度)に加熱し、70℃で2時間撹拌してから23℃に冷ました。反応混合物をEtOAc(3×)で抽出してからNaHCO3(1×)で洗浄後、食塩水(3×)で洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過かつ濃縮してオフホワイトの固体(6q2,100mg,85%)を得、精製せずに次反応で使用した。MS ES+ = 657.3。
工程B：THF/MeOH/水の溶媒混合物(2:1:1比,総体積4mL)中の出発エステル(6q2,50mg,0.076mmol)に1M NaOH溶液(0.8mL,0.8mmol)を加えて室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、DMSOで希釈し、分取HPLC(H2O/CH3CN/ 0.06% TFA)で精製した。純粋フラクションを混ぜ合わせ、凍結乾燥で溶媒を除去して白色固体を得た(6q3,38mg,78%)。MS ES+ = 643.3。
工程C：DMF(1.4mL)中の酸(6q3,25mg,0.039mmol)とDIPEA(0.035mL,0.198mmol)の溶液に室温でHATU(25mg,0.066mmol)を加えた。溶液は即座に無色から黄色に色を変えた。次に、DMF(0.5mL)中のN,N-ジメチルスルファミド(11mg,0.090mmol)とDMAP(19mg,0.16mmol)の溶液を加え、反応をさらに1時間撹拌後、DMF(0.5mL)中のDBU(0.03mL,0.18mmol)を加えた。反応を23℃で16時間撹拌した。溶媒を除去し、DMSO(2.5mL)に溶かし、分取HPLC(H2O/CH3CN＋0.06% TFA)で精製して化合物6002を白色の凍結乾燥固体として得た(10mg,34%)。MS ES+ = 749.1, ES- = 747.1。 1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: 10.28 (s, 1H); 8.78, (s, 1H); 7.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 6.47 (s, 1H); 5.53 - 5.62 (m, 1H); 5.41 (s, 1H); 5.22 (d, J = 17.3 Hz, 1H); 5.11 (d, J = 10.9 Hz, 1H); 4.65 (s, br, 1H); 4.34 - 4.39 (m, 4H); 4.20 - 4.22 (m, 1H); 4.07 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 3.96 - 3.98 (m, 1H); 2.77 (s, 6H); 2.13 - 2.19 (m, 2H); 1.65 - 1.71 (m, 2H); 1.25 - 1.63 (m, 11H); 0.95 (s, 9H)。
工程B：THF/MeOH/水の溶媒混合物(2:1:1比,総体積4mL)中の出発エステル(6q2,50mg,0.076mmol)に1M NaOH溶液(0.8mL,0.8mmol)を加えて室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、DMSOで希釈し、分取HPLC(H2O/CH3CN/ 0.06% TFA)で精製した。純粋フラクションを混ぜ合わせ、凍結乾燥で溶媒を除去して白色固体を得た(6q3,38mg,78%)。MS ES+ = 643.3。
工程C：DMF(1.4mL)中の酸(6q3,25mg,0.039mmol)とDIPEA(0.035mL,0.198mmol)の溶液に室温でHATU(25mg,0.066mmol)を加えた。溶液は即座に無色から黄色に色を変えた。次に、DMF(0.5mL)中のN,N-ジメチルスルファミド(11mg,0.090mmol)とDMAP(19mg,0.16mmol)の溶液を加え、反応をさらに1時間撹拌後、DMF(0.5mL)中のDBU(0.03mL,0.18mmol)を加えた。反応を23℃で16時間撹拌した。溶媒を除去し、DMSO(2.5mL)に溶かし、分取HPLC(H2O/CH3CN＋0.06% TFA)で精製して化合物6002を白色の凍結乾燥固体として得た(10mg,34%)。MS ES+ = 749.1, ES- = 747.1。 1H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: 10.28 (s, 1H); 8.78, (s, 1H); 7.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 6.47 (s, 1H); 5.53 - 5.62 (m, 1H); 5.41 (s, 1H); 5.22 (d, J = 17.3 Hz, 1H); 5.11 (d, J = 10.9 Hz, 1H); 4.65 (s, br, 1H); 4.34 - 4.39 (m, 4H); 4.20 - 4.22 (m, 1H); 4.07 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 3.96 - 3.98 (m, 1H); 2.77 (s, 6H); 2.13 - 2.19 (m, 2H); 1.65 - 1.71 (m, 2H); 1.25 - 1.63 (m, 11H); 0.95 (s, 9H)。
実施例6R−アザ-ラクトン中間体の合成
例えば、実施例6Dで述べたように連続カップリングによって化合物6r1を合成したが、4-ヒドロキシプロリンに代えて市販の4-R-ベンジルオキシプロリンを用いた。実施例6Kで述べたように塩基性条件下でメチルエステルを凍結乾燥させた。
例えば、実施例6Dで述べたように連続カップリングによって化合物6r1を合成したが、4-ヒドロキシプロリンに代えて市販の4-R-ベンジルオキシプロリンを用いた。実施例6Kで述べたように塩基性条件下でメチルエステルを凍結乾燥させた。
無水ジクロロメタン(20mL)中のトリペプチド6r1(1.00g,1.80mmol)とトリエチルアミン(836μl,6.00mmol)の予冷(氷-水)溶液にクロロギ酸イソブチル(345μl,2.65mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間及び室温で1時間撹拌した。混合無水物及びラクトンの形成をHPLCでモニターした。20gの乾燥シリカゲルを含有するカラムに混合物を移し、3:7v/v EtOAc-ヘキサンで化合物を溶出して白色固体を得た。四塩化炭素との共-エバポレーションによって残存イソブタノールを除去して所望の純粋アザ-ラクトン6r2(943mg,収率97%)を得た。HPLC(CH3CN/H2O, 0.06% TFA) : 96.5% ; LC-MS 538.1 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6) 回転異性体の混合物 δ 7.34-7.28 (m, 5H), 7.07 (d, J= 9.0 Hz, 主要回転異性体, 0.8H), 6.62 (d, J= 9.0 Hz, 少量回転異性体, 0.2H), 5.79-5.70 (m, 1H), 5.37 (d, J=17.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 4.91 (ブロード, 1H), 4.65 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J=11.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.28 (ブロード, 1H), 4.21 (d, J=9 Hz, 1H), 4.15 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.68 (dd, J1= 3.3 Hz, J2 = 11.3 Hz, 1H), 2.81 (q, J=9.0 Hz, 1H), 2.40-2.37 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.02 (dd, J1=5.2Hz, J2=9.2 Hz, 1H), 1.82-1.40 (m, 9H) 及び 0.91 (s, 9H)。
実施例6S−アザ-ラクトン6r2の開環：
P2O5を含むデシケーター内でハウス真空下にて2-ドラムバイアル中のスルファミド3c2を数日間乾燥させた。バイアルはネジブタとセプタムを備える。バイアルに無水THF(0.5mL)を加え、真空-アルゴンサイクルを3回行った。ガスの通らない注射器でLiHMDS(THF中1.0M,各バイアル中に存在するスルファミドの量に基づいて1.2当量)を加え、オービタルシェーカーを用いて反応混合物を室温で撹拌した。15分後、溶液を-10℃に冷却し、アザ-ラクトン6r2(THF中0.1Mの原料溶液,存在するスルファミドの量に基づいて1当量)をバイアルに加えた。バイアルをオービタルシェーカー上に置いて-10℃で1時間及び室温でさらに1時間撹拌した。数滴の酢酸で反応をクエンチし、生成物を逆相HPLC(Waters Symmetry C18 カラム, CH3CN/H2O 0.06% TFA 勾配)で精製し、凍結乾燥後、31%〜41%(12〜20mg)で変化する収率で所望生成物6s1を得た。
実施例6T−化合物5012(表5)の合成：
上記実施例6R及び6Sで述べた手順に従って表5の化合物5012を調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.74 (s, 1 H), 7.38-7.27 (m, 11 H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 5.64-5.54 (m, 1 H), 5.22 (d, J= 17.2 Hz, 1 H), 5.12 (d, J= 10.7 Hz, 1 H), 4.89 (ブロード s, 1 H), 4.40 (d, AB系の一部, J=11.3 Hz, 1 H), 4.32 (d, AB系の一部, J=11.5 Hz, 1 H), 4.24-4.07 (m, 4 H), 3.63 (d, J=13.5 Hz, 1 H), 2.19-2.05 (m, 2 H), 1.87-1.41 (m, 11 H), 1.29-1.22 (m, 1 H), 0.92 (s, 10 H)。
実施例6U−化合物5005(表5)の合成：
実施例6U−化合物5005(表5)の合成：
上記実施例6R及び6Sで述べた手順に従って表5の化合物5005を調製した。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 8.82 (s, 1 H), 7.36-7.27 (m, 5 H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.77 (s, 2 H), 5.49-5.39 (m, 1 H), 5.21 (d, J= 17.0 Hz, 1 H), 5.06 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 4.91 (ブロード s, 1 H), 4.52 (d, AB系の一部, J=11.2 Hz, 1 H), 4.42 (d, AB系の一部, J=11.5 Hz, 1 H), 4.24-4.11 (m, 6 H), 3.65 (d, J=10.9 Hz, 1 H), 2.23-2.19 (m, 1 H), 2.11 (q, J=8.6 Hz, 1 H), 1.91-1.48 (m, 10 H), 1.26-1.22 (m, 1 H), 0.95 (s, 9 H)。
実施例6V−化合物6003(表6)の合成：
工程1：DMF(7mL)中の出発アミン(452mg,1.44mmol)の溶液に酸2s2(453mg,1.31mmol)を添加後、DIPEA(0.73mL,4.20mmol)、次いでTBTU(463mg,1.44mmol)を加えた。溶液を室温で16時間撹拌し、EtOAcで希釈し、1N HCl、NaHCO3(飽和水溶液)及び食塩水(3×)で連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ、ろ過かつ濃縮して所望生成物6v1を黄色ゴム(469mg,89%)として得た。MS ES+ = 469.3。
工程2：4M HCl/ジオキサン(10mL)を6v1(530mg,1.13mmol)に加えて室温で1時間撹拌後、濃縮して所望生成物6v2を得た(450mg,99%)。MS ES+ = 369.1。
工程3：DCM(12mL)中の出発アミン6v2(545mg,1.35mmol)の溶液に酸1a(360mg,1.48mmol)を添加後、DIPEA(0.59mL,3.37mmol)、次いでTBTU(432mg,1.35mmol)を加えた。溶液を室温で48時間撹拌し、EtOAcで希釈し、1N HCl、NaHCO3(飽和水溶液)及び食塩水(3×)で連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ、ろ過かつ濃縮して所望生成物6v3を黄色泡(688mg,86%)として得た。MS ES+ = 594.3。
工程4：THF/MeOH/水(2:1:1,総体積6mL)中の出発エステル6v3(350mg,0.59mmol)の溶液にLiOH(247mg,5.89mmol)を加えて室温で16時間撹拌した。反応を濃縮し、DMSOで希釈し、半-分取RP-HPLCで精製した。純粋フラクションを混ぜ合わせ、凍結乾燥させて所望生成物6v4を得た(135mg,40%)。MS ES+ = 580.3。
工程5：酸6v4(50mg,0.09mmol)をDMF(0.8mL)中のHATU(65mg,0.17mmol)及びDIPEA(0.05mL,0.30mmol)と混ぜ合わせ後、室温で1時間撹拌した。次に、この予め活性化した酸に、DMF(1mL)中のDBU(0.025mL,0.17mmol)、DMAP(21mg,0.17mmol)及びN,N-ジメチルスルファミド(20mg,0.16mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応をDMSOで希釈し、分取HPLCで精製して化合物6003(9.3mg,16%)を白色固体として得た。MS: 686.2 (M + H)+.HPLC(TFA)による均質性 @ 220 nm: 99%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.77 (bs, 1H), 7.45-7.47 (m, 2H), 7.37-7.39 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.50-5.58 (m, 1H), 5.23 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.90-4.96 (m, 1H), 4.37-4.44 (m, 3H), 4.22 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.14 (d, 5.3 Hz, 1H), 3.98-4.03 (m, 1H), 3.69 - 3.73 (m, 1H), 2.76 (s, 6H), 2.31-2.33 (m, 1H), 2.19-2.29 (m, 1H), 1.86 - 1.95 (m, 1H), 1.40 - 1.79 (m, 9H), 1.26 (q, J = 5.5 H, 1H), 0.94 (s, 9H)。
工程2：4M HCl/ジオキサン(10mL)を6v1(530mg,1.13mmol)に加えて室温で1時間撹拌後、濃縮して所望生成物6v2を得た(450mg,99%)。MS ES+ = 369.1。
工程3：DCM(12mL)中の出発アミン6v2(545mg,1.35mmol)の溶液に酸1a(360mg,1.48mmol)を添加後、DIPEA(0.59mL,3.37mmol)、次いでTBTU(432mg,1.35mmol)を加えた。溶液を室温で48時間撹拌し、EtOAcで希釈し、1N HCl、NaHCO3(飽和水溶液)及び食塩水(3×)で連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ、ろ過かつ濃縮して所望生成物6v3を黄色泡(688mg,86%)として得た。MS ES+ = 594.3。
工程4：THF/MeOH/水(2:1:1,総体積6mL)中の出発エステル6v3(350mg,0.59mmol)の溶液にLiOH(247mg,5.89mmol)を加えて室温で16時間撹拌した。反応を濃縮し、DMSOで希釈し、半-分取RP-HPLCで精製した。純粋フラクションを混ぜ合わせ、凍結乾燥させて所望生成物6v4を得た(135mg,40%)。MS ES+ = 580.3。
工程5：酸6v4(50mg,0.09mmol)をDMF(0.8mL)中のHATU(65mg,0.17mmol)及びDIPEA(0.05mL,0.30mmol)と混ぜ合わせ後、室温で1時間撹拌した。次に、この予め活性化した酸に、DMF(1mL)中のDBU(0.025mL,0.17mmol)、DMAP(21mg,0.17mmol)及びN,N-ジメチルスルファミド(20mg,0.16mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応をDMSOで希釈し、分取HPLCで精製して化合物6003(9.3mg,16%)を白色固体として得た。MS: 686.2 (M + H)+.HPLC(TFA)による均質性 @ 220 nm: 99%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.77 (bs, 1H), 7.45-7.47 (m, 2H), 7.37-7.39 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.50-5.58 (m, 1H), 5.23 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.90-4.96 (m, 1H), 4.37-4.44 (m, 3H), 4.22 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.14 (d, 5.3 Hz, 1H), 3.98-4.03 (m, 1H), 3.69 - 3.73 (m, 1H), 2.76 (s, 6H), 2.31-2.33 (m, 1H), 2.19-2.29 (m, 1H), 1.86 - 1.95 (m, 1H), 1.40 - 1.79 (m, 9H), 1.26 (q, J = 5.5 H, 1H), 0.94 (s, 9H)。
実施例6W−化合物4038(表4)の合成：
工程1:0℃のCH2Cl2(5mL)中の化合物6m2(143mg,0.192mmol)の溶液にTEA(80.3μL,0.57mmol)を添加後、クロロギ酸イソブチル(33mL,0.29mmol)を滴加した。反応混合物を0℃で30分撹拌してから氷浴を除去して室温で16時間撹拌を続けた。TLCで示されるように反応が完了したら、混合物を濃縮して褐色残留物を得、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル40-60μ,1:1 ヘキサン/EtOAc)で精製して104mgの化合物6w1を黄色油(収率74%)として得た。EIMS: (MH+) = 727.4, (MH+2)+ = 729.4
工程2：オーブン乾燥した反応フラスコ内で無水THF(1.5mL)にN-メチル-N-メトキシスルファミド(14.4mg,0.1mmol)を溶かして-20℃に冷却した。この冷却溶液にLiHMDS (103mL, 0.1mmol)の溶液(THF中1M)を一度に加えた。反応混合物を浴温度で5分、次いで室温で20分撹拌した。反応混合物を-10〜-15℃の浴温度に冷却してから、THF中の工程1のアザラクトン6w1を滴加した。反応混合物をゆっくり室温に戻し、室温で12時間撹拌してから濃縮乾固させた。残留物をAcOHに溶かし、分取HPLC(Combiprep ODS-AQ, 20×50mm)で精製して29mgの化合物4038を白色の非晶質固体として得た(48%)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) - δ 10.83 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.98 (d, J=9 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 9Hz, 1H), 7.01( d, J=8 Hz, 1H), 6.47(s, 1H), 5.38-5.56 (m, 2H), 5.26-5.16( m, 1H), 5.15-5.08 (m, 1H), 4.65 - 4.46(m, 3H), 4.40-4.28 (m, 2H), 4.13-4.00 (m, 1H), 3.94-3.82 (m, 4 H), 3.64 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.57-2.50 (m, 1H, 一部はDMSO-d6シグナルの下), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.72-1.16 (m, 13H), 1.0-0.89 (m, 9H)
EIMS: (MH+) = 867.5, (MH+2) = 869.4, HPLC = 保持時間 = 6.8分, 純度 = 100%
工程2：オーブン乾燥した反応フラスコ内で無水THF(1.5mL)にN-メチル-N-メトキシスルファミド(14.4mg,0.1mmol)を溶かして-20℃に冷却した。この冷却溶液にLiHMDS (103mL, 0.1mmol)の溶液(THF中1M)を一度に加えた。反応混合物を浴温度で5分、次いで室温で20分撹拌した。反応混合物を-10〜-15℃の浴温度に冷却してから、THF中の工程1のアザラクトン6w1を滴加した。反応混合物をゆっくり室温に戻し、室温で12時間撹拌してから濃縮乾固させた。残留物をAcOHに溶かし、分取HPLC(Combiprep ODS-AQ, 20×50mm)で精製して29mgの化合物4038を白色の非晶質固体として得た(48%)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) - δ 10.83 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.98 (d, J=9 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 9Hz, 1H), 7.01( d, J=8 Hz, 1H), 6.47(s, 1H), 5.38-5.56 (m, 2H), 5.26-5.16( m, 1H), 5.15-5.08 (m, 1H), 4.65 - 4.46(m, 3H), 4.40-4.28 (m, 2H), 4.13-4.00 (m, 1H), 3.94-3.82 (m, 4 H), 3.64 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.57-2.50 (m, 1H, 一部はDMSO-d6シグナルの下), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.72-1.16 (m, 13H), 1.0-0.89 (m, 9H)
EIMS: (MH+) = 867.5, (MH+2) = 869.4, HPLC = 保持時間 = 6.8分, 純度 = 100%
実施例7−NS3-NS4Aプロテアーゼアッセイ：
本化合物を評価するために用いた酵素アッセイは、WO 00/09543及びWO 00/59929に記載されている。
実施例8−細胞ベースルシフェラーゼレポーターHCV RNA複製アッセイ：
安定なサブゲノムHCVレプリコンを発現する細胞内での本化合物の活性を評価するために用いたアッセイは、WO 2005/028501に記載されている。
前記酵素アッセイ及び細胞ベースアッセイで評価した場合、この発明の代表化合物は活性であることが分かった。
実施例9−特異性アッセイ：
この発明の化合物の選択性を評価するために用いた特異性アッセイは、エラスターゼアッセイ用のアッセイ緩衝液が50mM トリス-HCl pH 8, 0.25M NaCitrate, 0.01% n-ドデシルβ-d-マルトシド(maltoside)、及び5.25% DMSOから成ること以外、WO 00/09543に記載されているとおりに行った。
この発明の代表化合物は、ヒト白血球エラスターゼアッセイ又はヒト肝臓カテプシンBアッセイで有意な阻害を示さない(30μMまでの濃度で測定可能な活性がない)という点で選択的であることが分かった。
本化合物を評価するために用いた酵素アッセイは、WO 00/09543及びWO 00/59929に記載されている。
実施例8−細胞ベースルシフェラーゼレポーターHCV RNA複製アッセイ：
安定なサブゲノムHCVレプリコンを発現する細胞内での本化合物の活性を評価するために用いたアッセイは、WO 2005/028501に記載されている。
前記酵素アッセイ及び細胞ベースアッセイで評価した場合、この発明の代表化合物は活性であることが分かった。
実施例9−特異性アッセイ：
この発明の化合物の選択性を評価するために用いた特異性アッセイは、エラスターゼアッセイ用のアッセイ緩衝液が50mM トリス-HCl pH 8, 0.25M NaCitrate, 0.01% n-ドデシルβ-d-マルトシド(maltoside)、及び5.25% DMSOから成ること以外、WO 00/09543に記載されているとおりに行った。
この発明の代表化合物は、ヒト白血球エラスターゼアッセイ又はヒト肝臓カテプシンBアッセイで有意な阻害を示さない(30μMまでの濃度で測定可能な活性がない)という点で選択的であることが分かった。
〔化合物の表〕
以下の表は、本発明の代表的な化合物を列挙する。表に列挙した多くの化合物は、実施例7のNS3-NS4Aプロテアーゼアッセイで1μM未満のIC50値を有することが分かった。さらに、表に列挙した多くの化合物は、実施例8の細胞ベースルシフェラーゼレポーターHCV RNA複製アッセイで1μM未満のEC50値を有する。実施例で記載した標準的な分析HPLC条件を用いて各化合物の保持時間(tR)を測定した。本技術の当業者には周知なように、保持時間の値は特有の測定条件に敏感である。従って、同一条件の溶媒、流速、線形勾配などを用いた場合でさえ、例えば、異なるHPLC装置で測定した場合、保持時間の値は変化しうる。同じ装置で測定した場合でさえ、例えば、異なる個々のHPLCカラムを用いて測定したとき、或いは同じ装置及び同じ個々のカラムで測定した場合、例えば、異なる機会に受けた個々の測定間で、値が変化することがある。
以下の表は、本発明の代表的な化合物を列挙する。表に列挙した多くの化合物は、実施例7のNS3-NS4Aプロテアーゼアッセイで1μM未満のIC50値を有することが分かった。さらに、表に列挙した多くの化合物は、実施例8の細胞ベースルシフェラーゼレポーターHCV RNA複製アッセイで1μM未満のEC50値を有する。実施例で記載した標準的な分析HPLC条件を用いて各化合物の保持時間(tR)を測定した。本技術の当業者には周知なように、保持時間の値は特有の測定条件に敏感である。従って、同一条件の溶媒、流速、線形勾配などを用いた場合でさえ、例えば、異なるHPLC装置で測定した場合、保持時間の値は変化しうる。同じ装置で測定した場合でさえ、例えば、異なる個々のHPLCカラムを用いて測定したとき、或いは同じ装置及び同じ個々のカラムで測定した場合、例えば、異なる機会に受けた個々の測定間で、値が変化することがある。
Claims (14)
- 下記式(I)の化合物、又はそのジアステレオマー若しくはその塩。
nは1又は2であり；
mは1又は2であり；
R1はH、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニルであり（前記各(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニルは、任意に、1〜3個のハロゲン
原子で置換されていてもよい）；
R2は、-O-R 20 であり（ここで、
R 20 は、下記式：
R 200d は-OR 201 であり、R 201 が(C 1-6 )アルキルであり；
R 200e はH又は-OR 201 であり、R 201 が(C 1-6 )アルキルであり；かつ
R 200f は(C 1-6 )アルキル、ハロゲン、-SR 201 、-SO 2 R 201 、又は-OR 201 であり、R 201 は(C 1-6 )アルキル（任意にさらに(C 3-7 )シクロアルキル又はフェニルで置換されていてもよい）である。）
であるか、又はR 20 は、下記式：
A、D、及びEの1個はS原子を表し、A、D、及びEの他の2個はC原子を表し：
----は、C原子とS原子の間の単結合を表し、また2個のC原子間の単結合又は二重結合（各C原子は、1個の二重結合によって結合されることを条件とする）を表し；
R 200g はH又は-OR 201 であり（R 201 は(C 1-6 )アルキル又は(C 2-6 )アルケニルである）；かつR 200h は、H、シアノ、(C 1-6 )アルキル及び-SO 2 -(C 1-6 )アルキルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基であるか、又は；各R 200h は、水素原子を持つであろうC原子に結合している。）
であり、
R 2 はまたは、-O-X-R 20 であり、Xが(C 3 )アルキニルであり、かつR 20 が(C 6 若しくはC 10 )アリールであり、
R3は、(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-3)アルキル-であり、それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、ハロゲン、シアノ、-OR30、-SR30、-C(=O)OR30、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル、C(=O)N((C1-6)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、アリール、及びアリール(C1-6)アルキル-（R30はH、(C1-6)アルキル、アリール、又はアリール(C1-6)アルキル-である）からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
R5は、B、B-C(=O)-、B-O-C(=O)-、B-N(R51)-C(=O)-；B-N(R51)-C(=S)-、B-SO2-及びB-N(R51)-SO2-から選択され（ここで、Bは以下の基：
(i) (C1-10)アルキル（任意に、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-OH、ハロゲン、-OC(=O)(C1-6)アルキル、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(ii) (C3-7)シクロアルキル、又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、ハロゲン、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(iii) アリール又はアリール(C1-6)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(iv) Het又はHet-(C1-6)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；及び
(v) (C2-6)アルケニル、又は(C2-6)アルキニル（それぞれ任意に1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい）
から選択され；かつ
R51は、H及び(C1-6)アルキルから選択される）；
YはH又は(C1-6)アルキルであり；
R4及びR6は、H、(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール、Het、及びアリール-(C1-6)アルキル-からそれぞれ独立に選択され（前記(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-は、それぞれ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；或いは
R4とR6が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環を形成しており（任意に、少なくとも1個の他の環に縮合してヘテロ多環を形成していてもよく、前記ヘテロ環及びヘテロ多環は、それぞれ任意に、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ前記ヘテロ環及びヘテロ多環は、それぞれ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-CO-NH2、-CO-NH(C1-4)アルキル、-CO-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
上記定義で使用する場合、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3-員〜7-員ヘテロ環として定義され、このHetは、飽和、不飽和又は芳香族でよく、かつ任意に、少なくとも1個の他の環に縮合して、4-員〜14-員ヘテロ多環（可能な場合どこでも、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有しうる）を形成していてもよく、前記ヘテロ多環は、飽和、不飽和又は芳香族でよい。） - 式中、R5がB-C(=O)-、B-O-C(=O)-、及びB-N(R51)-C(=O)-から選択され、B及びR51は請求項１の定義どおりである、請求項１に記載の化合物。
- 式中、Bが以下の基：
(i) (C1-7)アルキル（任意に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ及びエトキシからそれぞれ独立に選択される1又は2又は3個の置換基で置換されていてもよく；或いは任意に-COOCH3で置換されていてもよい）；
(ii) (C3-7)シクロアルキル、又は(C3-7)シクロアルキル-メチル-（それぞれ任意に、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ及びエトキシからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい）；
(iii) ベンジル；及び
(iv) Het（ここで、Hetは、O、N及びSからそれぞれ独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する3-、4-、5-、6-、又は7-員ヘテロ環であり、飽和又は不飽和又は芳香族でよい）から選択される、請求項２記載の化合物。 - 式中、YがHである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
- 式中、R3が(C1-8)アルキル又は(C3-7)シクロアルキルであり、該(C1-8)アルキルは、任意にヒドロキシ、(C1-6)アルコキシ又は-C(=O)OR30（R30は(C1-6)アルキル又はアリール(C1-6)アルキル-である）で置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
- 式中、R200dが-OR201であり、R201がエチルである、請求項１記載の化合物。
- 式中、nが1である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
- 式中、R1が(C2-6)アルケニル又は(C2-6)アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
- 式中、mが2である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
- 式中、
(i) R4及びR6が、H、(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-からそれぞれ独立に選択され（前記(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-は、それぞれ任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；又は
(ii) R4とR6が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環を形成している（前記ヘテロ環は、任意に、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ前記3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環は、任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。 - 式中、
R5がB-C(=O)-、B-O-C(=O)-、及びB-NH-C(=O)-から選択され；Bが以下の基：
(i) (C1-10)アルキル（任意に、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-OH、ハロゲン、-OC(=O)(C1-6)アルキル、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(ii) (C3-7)シクロアルキル、又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、ハロゲン、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-OH、-O(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(iii) アリール又はアリール(C1-6)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；及び
(iv) Het又はHet-(C1-6)アルキル-（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6)アルキル及び-C(=O)N((C1-6)アルキル)2からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）
から選択され；
YがHであり；
R3が(C1-8)アルキル又は(C3-7)シクロアルキルであり（それぞれ任意に、(C1-6)アルキル、-OR30、及び-C(=O)OR30（式中、R30はH、(C1-6)アルキル、又はアリール(C1-6)アルキル-である）からそれぞれ独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）；
R2が-O-X-R20であり、Xが(C3)アルキニルで、かつR20が(C6若しくはC10)アリールであり；或いは
R2が-O-R20であり、R20が下記式：
R200dは-OR201であり、R201が(C1-6)アルキルであり；
R200eはH又は-OR201であり、R201が(C1-6)アルキルであり；かつ
R200fは(C1-6)アルキル、ハロゲン、-SR201、-SO2R201、又は-OR201であり、R201が(C1-6)アルキル（任意にさらに(C3-7)シクロアルキル又はフェニルで置換されていてもよい）である）
であり；
或いは、R20が下記式：
A、D、及びEの1個はS原子を表し、A、D、及びEの他の2個はC原子を表し：
----は、C原子とS原子の間の単結合を表し、また2個のC原子間の単結合又は二重結合（各C原子は、1個の二重結合によって結合されることを条件とする）を表し；
R200gはH又は-OR201であり（R201は(C1-6)アルキル又は(C2-6)アルケニルである）；かつR200hは、H、シアノ、(C1-6)アルキル及び-SO2-(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基であり；各R200hは、水素原子を持つであろうC原子に結合している）
であり；
R1が(C2-6)アルケニル又は(C2-6)アルキルであり；
nが1であり；
mが2であり；かつ
R4及びR6が、H、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-からそれぞれ独立に選択され（前記(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-、アリール及びアリール-(C1-6)アルキル-は、任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；或いは
R4とR6が、それらが結合している窒素と一緒に結合して3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環を形成している（前記ヘテロ環は、任意に、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を含んでよく、かつ前記3-員〜7-員単環式飽和若しくは不飽和ヘテロ環は、任意に、ハロゲン、(C1-6)アルキル、ヒドロキシ、シアノ、O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-COOH、及び-COO(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物、又はそのジアステレオマー若しくはその塩。 - 以下の工程：
a) 下記式(II)：
b) 下記式(III)：
を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。 - 下記式(III)のアザラクトン中間体化合物。
- 請求項１３記載のアザラクトン中間体化合物の、HCV NS3プロテアーゼインヒビターペプチド類似体の製造での使用。
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