JP2007525511A - Ｃ型肝炎ウイルスｎｓ３セリンプロテアーゼの新規のインヒビターとしての化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を有する新規の化合物、ならびにそのような化合物を調製するための方法を開示する。別の実施形態において、本発明は、そのような化合物を含む薬学的組成物、ならびにＨＣＶプロテアーゼに関連する障害を処置するためにそれらを使用する方法を開示する。また、ＨＣＶポリペプチドとＨＣＶプロテアーゼとの相互作用を調節する方法も、提供される。本明細書において提供される化合物のうちでは、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼ活性を阻害する化合物が好ましい。

Description

（発明の分野）
本発明は、新規のＣ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼインヒビター、そのようなインヒビターを一種以上含有する薬学的組成物、そのようなインヒビターを調製する方法、ならびにＣ型肝炎およびＣ型肝炎に関連する障害を処置するためにそのようなインヒビターを使用する方法に関する。本発明はさらに、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼのインヒビターとしての新規の化合物を開示する。本出願は、２００４年２月２７日に出願された米国仮特許出願番号第６０／５４８，５３５号からの優先権を主張する。

（発明の背景）
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非Ａ非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）、特に血液に関連したＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）における主要な原因となる因子として関与している（＋）−センス一本鎖ＲＮＡウイルスである（特許文献１および特許文献２を参照のこと）。ＮＡＮＢＨは、他の型のウイルスに誘導される肝疾患（例えば、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、デルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ））ならびに他の形態の肝疾患（例えばアルコール中毒および原発性胆汁性肝硬変）とは、区別されるべきである。

近年、ポリペプチドのプロセシングおよびウイルスの複製に必要なＨＣＶプロテアーゼが同定され、クローニングされ、発現された（例えば、特許文献３を参照のこと）。この約３０００アミノ酸のポリタンパク質は、アミノ末端からカルボキシ末端までに、ヌクレオカプシドタンパク質（Ｃ）、エンベロープタンパク質（Ｅ１およびＥ２）ならびにいくつかの非構造タンパク質（ＮＳ１、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４ａ、ＮＳ５ａおよびＮＳ５ｂ）を含む。ＮＳ３は、約６８ｋｄａのタンパク質であり、ＨＣＶゲノムの約１８９３ヌクレオチドによりコードされ、二つの別個のドメイン：（ａ）約２００のＮ末端アミノ酸からなるセリンプロテアーゼドメイン；および（ｂ）そのタンパク質のＣ末端にあるＲＮＡ依存性ＡＴＰａｓｅドメインを有する。ＮＳ３プロテアーゼは、タンパク質配列、全体的な三次元構造および触媒作用の機構が類似しているので、キモトリプシンファミリーのメンバーであると考えられる。他のキモトリプシン様酵素は、エラスターゼ、Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、プラスミン、ウロキナーゼ、ｔＰＡおよびＰＳＡである。ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼは、ＮＳ３／ＮＳ４ａ、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂの接合部でポリペプチド（ポリタンパク質）のタンパク質分解を担っており、従って、ウイルス複製の間の４つのウイルスタンパク質の産生を担っている。このことにより、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼは、抗ウイルス化学療法の魅力的な標的になっている。本発明の化合物は、このようなプロテアーゼを阻害し得る。本発明の化合物はまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングを調節し得る。

約６ｋｄａのポリペプチドであるＮＳ４ａタンパク質が、ＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性のための補因子であることが決定されている。ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼによるＮＳ３／ＮＳ４ａ接合部の自己切断は、分子内（すなわち、シス）で生じるが、他の切断部位は、分子間（すなわち、トランス）でプロセスされる。

ＨＣＶプロテアーゼのための天然の切断部位の分析は、Ｐ１でのシステインの存在およびＰ１’でのセリンの存在を明らかにし、これらの残基が、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂの接合部に厳密に保存されていることを明らかにした。ＮＳ３／ＮＳ４ａ接合部は、Ｐ１にトレオニン、そしてＰ１’にセリンを含む。ＮＳ３／ＮＳ４ａにおけるＣｙｓ→Ｔｈｒの置換は、この接合部で、トランスプロセシングではなく、シスプロセシングが必要とされる原因であると見なされている。例えば、非特許文献１、非特許文献２を参照のこと。このＮＳ３／ＮＳ４ａ切断部位はまた、他の部位より変異誘発に対して耐性がある。例えば、非特許文献３を参照のこと。また、切断部位の上流領域の酸性残基が、効率的な切断に必要であることが見出されている。例えば、非特許文献４を参照のこと。

報告されているＨＣＶプロテアーゼのインヒビターとしては、抗酸化物質（特許文献４を参照のこと）、特定のペプチドおよびペプチドアナログ（例えば、特許文献５、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７を参照のこと）、７０アミノ酸のポリペプチドであるエグリン（ｅｇｌｉｎ）ｃに基づくインヒビター（非特許文献８）、ヒト膵臓分泌トリプシンインヒビター（ｈＰＳＴＩ−Ｃ３）およびミニボディレパートリー（ｍｉｎｉｂｏｄｙ ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ）（ＭＢｉｐ）から親和性で選択されるインヒビター（非特許文献９）、ｃＶ_ＨＥ２（「ラクダのような形の（ｃａｍｅｌｉｚｅｄ）」可変ドメイン抗体フラグメント）（非特許文献１０）、ならびにα１−抗キモトリプシン（ＡＣＴ）（非特許文献１１）が挙げられる。Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡを選択的に破壊するように設計されたリボザイムが、近年開示されている（非特許文献１２を参照のこと）。

１９９８年４月３０日に公開された特許文献５（Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）、１９９８年５月２８日に公開された特許文献６（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ ＡＧ）および１９９９年２月１８日に公開された非特許文献７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｃａｎａｄａ Ｌｔｄ．）に対する参照もまたなされる。

ＨＣＶは、肝硬変、および肝細胞癌の誘導に関与していた。ＨＣＶ感染を罹患する患者についての予後は、現在不十分である。ＨＣＶ感染は、ＨＣＶ感染と関連する免疫または寛解の欠如に起因して、他の形態の肝炎より処置が困難である。現在のデータは、肝硬変の診断の４年後での生存率が５０％未満であることを示す。局所的な切除可能な肝細胞癌を有すると診断された患者は、１０〜３０％の５年生存率を有するのに対して、局所的な切除不可能な肝細胞癌を有すると診断された患者は、１％未満の５年生存率を有する。

以下の式のペプチド誘導体：

を開示する特許文献８（特許文献９、譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（Ｃａｎａｄａ）Ｌｔｄ；２０００年１０月１２日公開）に対する参照がなされる。

また、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼのインヒビターの二環式アナログの合成を記載する非特許文献１３に対する参照がなされる。その文献に開示される化合物は、以下の式：

を有する。

また、アリル官能基およびエチル官能基を含む特定のα−ケトアミド、α−ケトエステルおよびα−ジケトンの調製を記載する非特許文献１４に対する参照がなされる。

また、以下の式：

のペプチド誘導体を開示する特許文献１０（譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｌｉｍｉｔｅｄ；２０００年２月２４日公開）に対する参照がなされ、この式中の種々の元素は、特許文献１０において規定される。その一連のもののうちの例示的な化合物は、以下：

である。

また、以下の式：

のペプチド誘導体を開示する特許文献１１（譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｌｉｍｉｔｅｄ；２０００年２月２４日公開）に対する参照がなされ、この式中の種々の元素は、特許文献１１において規定される。その一連のもののうちの例示的な化合物は、以下：

である。

また、以下の型：

のＮＳ３プロテアーゼインヒビターを開示する特許文献９（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｃａｎａｄａ）に対する参照がなされ、この式中の種々の部分は、特許文献９において規定される。

Ｃ型肝炎に対する現行の療法としては、インターフェロン−α（ＩＦＮ_α）療法およびリバビリンとインターフェロンとの併用療法が挙げられる。例えば、非特許文献１５を参照のこと。これらの療法は、低い持続性応答率および頻繁な副作用を欠点として有する。例えば、非特許文献１６を参照のこと。現在ＨＣＶ感染に対して利用可能であるワクチンはない。

さらに、Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ３−セリンプロテアーゼインヒビターとして、以下の一般式：

の特定の化合物（Ｒは、特許文献１２において規定される）を開示する特許文献１２（譲受人：Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ：２００１年１０月１１日公開）に対する参照がなされる。前述の特許文献１２に開示される特定の化合物は、以下の式：

を有する。

特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０および２００２年１月１８日に出願された係属中の米国特許出願番号第１０／０５２，３８６号は、Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ−３セリンプロテアーゼインヒビターとして、種々の型のペプチドおよび／または他の化合物を開示する。これらの出願の開示は、本明細書において参考として援用される。
国際公開第８９／０４６６９号パンフレット 欧州特許出願公開第３８１２１６号明細書 米国特許第５，７１２，１４５号明細書 国際公開第９８／１４１８１号パンフレット 国際公開第９８／１７６７９号パンフレット 国際公開第９８／２２４９６号パンフレット 国際公開第９９／０７７３４号パンフレット 国際公開第００／５９９２９号パンフレット 米国特許第６，６０８，０２７号明細書 国際公開第００／０９５５８号パンフレット 国際公開第００／０９５４３号パンフレット 国際公開第０１／７４７６８号パンフレット 国際公開第０１／７７１１３号パンフレット 国際公開第０１／０８１３２５号パンフレット 国際公開第０２／０８１９８号パンフレット 国際公開第０２／０８２５６号パンフレット 国際公開第０２／０８１８７号パンフレット 国際公開第０２／０８２４４号パンフレット 国際公開第０２／４８１７２号パンフレット 国際公開第０２／０８２５１号パンフレット Ｐｉｚｚｉら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）」、１９９４年、第９１巻、ｐ．８８８−８９２ Ｆａｉｌｌａら、「Ｆｏｌｄｉｎｇ ＆ Ｄｅｓｉｇｎ」、１９９６年、第１巻、ｐ．３５−４２ Ｋｏｌｌｙｋｈａｌｏｖら、「Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．」、１９９４年、第６８巻、ｐ．７５２５−７５３３ Ｋｏｍｏｄａら、「Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．」、１９９４年、第６８巻、ｐ．７３５１−７３５７ Ｌａｎｄｒｏら、「Ｂｉｏｃｈｅｍ．」、１９９７年、第３６巻、ｐ．９３４０−９３４８ Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａら、「Ｂｉｏｃｈｅｍ．」、１９９８年、第３７巻、ｐ．８９０６−８９１４ Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら、「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」、１９９８年、第８巻、ｐ．１７１３−１７１８ Ｍａｒｔｉｎら、「Ｂｉｏｃｈｅｍ．」、１９９８年、第３７巻、ｐ．１１４５９−１１４６８ Ｄｉｍａｓｉら、「Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．」、１９９７年、第７１巻、ｐ．７４６１−７４６９ Ｍａｒｔｉｎら、「Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．」、１９９７年、第１０巻、ｐ．６０７−６１４ Ｅｌｚｏｕｋｉら、「Ｊ．Ｈｅｐａｔ．」、１９９７年、第２７巻、ｐ．４２−２８ 「ＢｉｏＷｏｒｌｄ Ｔｏｄａｙ」、１９９８年１１月１０日、第９巻、第２１７号、ｐ．４ Ａ．Ｍａｒｃｈｅｔｔｉら、「Ｓｙｎｌｅｔｔ」、１９９９年、Ｓ１、ｐ．１０００−１００２ Ｗ．Ｈａｎら、「Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ」、２０００年、第１０巻、ｐ．７１１−７１３ Ｂｅｒｅｍｇｕｅｒら、「Ｐｒｏｃ．Ａｓｓｏｃ．Ａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ」、１９９８年、第１１０巻、第２号、ｐ．９８−１１２ Ｈｏｏｆｎａｇｌｅら、「Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．」、１９９７年、第３３６巻、ｐ．３４７

ＨＣＶ感染に対する新規の処置および療法についての必要性が存在する。Ｃ型肝炎の一種以上の症状の処置または予防または改善において有用である化合物についての必要性が存在する。

Ｃ型肝炎の一種以上の症状の処置または予防または改善の方法についての必要性が存在する。

本明細書において提供される化合物を使用して、セリンプロテアーゼ、特にＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの活性を調節するための方法についての必要性が存在する。

本明細書において提供される化合物を使用して、ＨＣＶポリペプチドのプロセシングを調節する方法についての必要性が存在する。

（発明の要旨）
本発明は、その多くの実施形態において、ＨＣＶプロテアーゼの新規の分類のインヒビター、それらの化合物のうちの１種以上を含有する薬学的組成物、１種以上のそのような化合物を含有する薬学的処方物を調製する方法、および１種以上のそのような化合物または１種以上のそのような処方物を使用して、ＨＣＶを処置または予防するか、またはＣ型肝炎の１種以上の症状を改善する方法を提供する。また、ＨＣＶポリペプチドとＨＣＶプロテアーゼとの相互作用を調節する方法も、提供される。本明細書において提供される化合物のうちでは、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼ活性を阻害する化合物が好ましい。本発明は、化合物、または上記化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ化合物、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルを開示し、この化合物は、構造式１で示される一般構造を有する：

ここで：
Ｒ^１は、Ｈ、ＯＲ^８、ＮＲ^９Ｒ^１０またはＣＨＲ^９Ｒ^１０であり、ここで、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
ＡおよびＭは、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ_２Ｒ、およびハロから選択されるか；または、ＡおよびＭは、式Ｉで上で示した部分：

が、３員、４員、６員、７員もしくは８員のシクロアルキル、４員〜８員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または５員〜１０員のヘテロアリールのいずれかを形成するように、互いに連結され；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ_２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ_２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ^２、およびＲ^３は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−からなる群より選択されるか；または、代替的に、ＮＲＲ’中のＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４員〜８員のヘテロシクリルを形成するように、互いに連結され；
そして、Ｙは、以下の部分：

から選択され、
ここで、Ｇは、ＮＨまたはＯであり；Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、およびＲ^１９は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか、あるいは、代替的に、（ｉ）Ｒ^１５およびＲ^１６が、４員〜８員の環式構造を形成するように互いに連結されるか、または、Ｒ^１５およびＲ^１９が、４員〜８員の環式構造を形成するように互いに連結されるかのいずれかであり、そして（ｉｉ）同様に、別個に、Ｒ^１７およびＲ^１８は、３員〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するように、互いに連結され；
ここで、上記のアルキル、アリール、へテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々は、置換されていなくともよく、あるいは、必要に応じて、別個に、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群から選択される一種以上の部分で置換されてもよい、化合物。

上で言及される記述「ＡおよびＭは、式Ｉで上で示した部分：

が、３員、４員、６員、７員もしくは８員のシクロアルキル、４員〜８員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または５員〜１０員のヘテロアリールのいずれかを形成するように、互いに連結される」との記載は、以下のような非限定的な事柄において説明され得る。従って、例えば、式Ｉで上で示した部分：

が６員シクロアルキル（シクロヘキシル）を形成するようにＡおよびＭが連結される場合、式Ｉは、以下のように描写され得る：

当業者は、部分：

において上で示したＡおよびＭが、３員、４員、７員もしくは８員のシクロアルキル、４員〜８員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または５員〜１０員のヘテロアリールを形成するように連結されるとき、式Ｉに関する同様の描写に到達し得ることを理解する。

上の記述、「代替的に、（ｉ）Ｒ^１５およびＲ^１６が、４員〜８員の環式構造を形成するように互いに連結されるか、または、Ｒ^１５およびＲ^１９が、４員〜８員の環式構造を形成するように互いに連結されるかのいずれかであり、そして（ｉｉ）同様に、別個に、Ｒ^１７およびＲ^１８は、３員〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するように、互いに連結される」は、以下の可能性を意味する：（ｉ）Ｒ^１５およびＲ^１６は、環式構造を形成するように結合されるが、Ｒ^１５およびＲ^１９は、環式構造を形成するように結合されない；（ｉｉ）Ｒ^１５およびＲ^１９は、環式構造を形成するように結合されるが、Ｒ^１５およびＲ^１６は、環式構造を形成するように結合されない；ならびに、（ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）における可能性が存在するか否かに関わらず、Ｒ^１７およびＲ^１８は、別個に、環式構造を形成するように結合される。

上で述べたＲ、Ｒ’、Ｒ^２およびＲ^３の定義においては、好ましいアルキルは、１個〜１０個の炭素原子から構成され、好ましいアルケニルまたはアルキニルは、２個〜１０個の炭素原子から構成され、好ましいシクロアルキルは、３個〜８個の炭素原子から構成され、そして好ましいヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、１個〜６個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子またはリン原子を有する。

式Ｉで代表される化合物は、単独で、または本明細書において開示される１種以上の他の適切な薬剤と併用して、例えば、ＨＣＶ、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）のような疾患、および関連した障害を処置するために有用であり得るだけでなく、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を調節するため、ＨＣＶを予防するため、またはＣ型肝炎の１種以上の症状を改善するために有用であり得る。このような調節、処置、予防または改善は、本発明の化合物を用いて、ならびにそのような化合物を含有する薬学的組成物または処方物を用いて行われ得る。理論に限定されることなく、ＨＣＶプロテアーゼは、ＮＳ３またはＮＳ４ａプロテアーゼであり得ると考えられる。本発明の化合物は、このようなプロテアーゼを阻害し得る。本発明の化合物はまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリぺプチドのプロセシングを調節し得る。

（詳細な説明）
一実施形態において、本発明は、構造式１によって代表される化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルを開示し、ここで、種々の部分は、上で定義したとおりである。

別の実施形態において、Ｒ^１は、ＮＲ^９Ｒ^１０であり、そしてＲ^９は、Ｈであり、Ｒ^１０は、ＨまたはＲ^１４であり、ここで、Ｒ^１４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアリール−アルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^１４は、以下：

からなる群から選択される。

別の実施形態において、Ｒ^２は、以下の部分：

からなる群より選択される。

別の実施形態において、Ｒ^３は、以下：

からなる群より選択され、
ここで、Ｒ^３１は、ＯＨまたはＯ−アルキルであり；そして
Ｒ^３２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕ、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｔＢｕである。

さらなる実施形態において、Ｒ^３は、以下の部分：

からなる群より選択される。

別の実施形態において、Ｙは、以下の部分：

から選択され、
ここで、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、およびＲ^１９は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択されるか、あるいは、代替的に、（ｉ）Ｒ^１５およびＲ^１６が、４員〜８員の環式構造を形成するように連結されるか、または、Ｒ^１５およびＲ^１９が、４員〜８員の環式構造を形成するように連結されるかのいずれかであり、そして（ｉｉ）同様に、別個に、Ｒ^１７およびＲ^１８は、３員〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するように、連結され；
ここで、上記のアルキル、アリール、へテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルの各々は、置換されていなくともよく、あるいは、必要に応じて、別個に、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群から選択される一種以上の部分で置換されてもよい。

さらなる実施形態において、部分：

は、以下：

からなる群より選択され、
ここで、Ｙ^３２は、以下：

からなる群より選択され、
Ｒ^１６は、Ｈ、メチル、フェニル、ベンジルから選択され；そして、
Ｒ^１５およびＲ^１９は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、以下：

から選択されるか、または、代替的に、部分：

は、以下の部分：

から選択される。

さらなる実施形態において、Ｒ^１６は、Ｈである。

別の実施形態において、部分：

は、以下の構造：

から選択される。

さらなる実施形態において、部分：

は、以下の構造：

から選択される。

なおさらなる実施形態において、部分：

は、以下の構造：

から選択される。

なおさらなる実施形態において、Ｒ^１はＮＨＲ^１４であり、ここで、Ｒ^１４は、以下：

からなる群より選択され；
Ｒ^２は、以下の部分：

からなる群より選択され；
Ｒ^３は、以下の部分：

からなる群より選択され；
Ｙは、以下：

からなる群より選択され、
ここで、Ｇ＝ＮＨであり、部分、

は、以下：

からなる群より選択され、
Ｒ^１６＝Ｈであり、
Ｒ^１５およびＲ^１９は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、以下：

から選択されるか、または、代替的に、部分：

は、以下の部分：

のうちの一つによって代表され、
そして、部分：

は、以下：

である。

本発明のさらに別の実施形態は、本明細書の後方にある表１、表１Ａ、表２、および表３に示される化合物を開示する。また、数個の本発明の化合物の生物学的活性も（Ｋｉ^＊値として）これらの表において示される。

さらなる実施形態において、本発明は、以下の表４の化合物を開示する：
（表４）

さらなる実施形態において、本発明は、以下の表５の化合物を開示する：
（表５）

上で使用される場合、および本開示全体を通じて使用される場合、以下の用語は、特に指示されない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである：
「患者」とは、ヒトと動物との両方を包含する。

「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。

「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。用語「置換アルキル」とは、このアルキル基が、１個以上の置換基（これらは、同じであっても異なっていてもよい）で置換され得、各置換基が、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、−Ｎ（アルキル）_２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より選択されることを意味する。適切なアルキル基の非限定的な例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。

「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。好ましいアルケニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有し；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルケニル鎖に、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、その鎖の中に約２個〜約６個の炭素原子を有することを意味し、これは、直鎖または分枝であり得る。用語「置換アルケニル」とは、アルケニル基が１個以上の置換基で置換され得ることを意味し、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群より選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例として、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。

「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。好ましいアルキニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有し；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルキニル鎖に、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキニル」とは、その鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有することを意味し、直鎖または分枝であり得る。適切なアルキニル基の非限定的な例として、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」とは、このアルキニル基が、１個以上の置換基（これらは、同じであっても異なっていてもよく）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される。

「アリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。このアリール基は、必要に応じて、１個以上の「環系置換基」で置換され得、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして本明細書において定義されるとおりである。適切なアリール基の非限定的な例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。

「ヘテロアリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含有し、ここで、その環原子の１個以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）単独またはその組合せである。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含有する。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１個以上の「環系置換基」で置換され得、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして本明細書において定義されるとおりである。このヘテロアリール根名（ｒｏｏｔ ｎａｍｅ）の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、各々、少なくとも、窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在していることを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドへと酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」とはまた、部分的に飽和のヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）を指す。

「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に記述したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適切なアラルキル基の非限定的な例として、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。

「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基を意味し、ここで、このアルキルおよびアリールは、先に記述したとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含有する。適切なアルキルアリール基の非限定的な例には、トリルがある。その親部分への結合は、アリールを介している。

「シクロアルキル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルキルは、必要に応じて、１個以上の「環系置換基」で置換され得、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、上で定義したとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例として、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど、ならびに部分飽和種（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）が挙げられる。

「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。

「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、これは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＳＯ_２−および−ＳＯ_２ＮＹ_１Ｙ_２からなる群より選択され、ここで、Ｙ_１およびＹ_２は、同じであっても異なっていてもよく、そして別個に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群より選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２個の隣接する炭素原子にある２個の利用可能な水素（各炭素に１個のＨ）を同時に置き換える単一部分を意味し得る。このような部分の例には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−などがあり、これらは、例えば、以下：

のような部分を形成する。

「ヘテロシクリル」とは、非芳香族の飽和の単環式または多環式環系を意味し、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、ここで、その環系中の原子の１個以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）単独またはその組合せである。この環系には、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含有する。そのヘテロシクリル根名（ｒｏｏｔ ｎａｍｅ）の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、各々、少なくとも、窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中の任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして、保護されて存在し得；このような保護はまた、本発明の一部であるとみなされる。このヘテロシクリルは、必要に応じて、１個以上の「環系置換基」で置換され得、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書において定義されるとおりである。このヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例として、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。

本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子に水酸基が存在しないこと、ならびに、別のヘテロ原子に隣接する炭素にＮ基またはＳ基が存在しないことが、注目されるべきである。従って、例えば、以下の環：

では、２番および５番の炭素に直接結合した−ＯＨは、存在しない。

また、例えば、以下の部分：

のような互変異性形態は、本発明の特定の実施形態において、同等物であるとみなされることが、注目されるべきである。

「アルキニルアルキル」とは、アルキニル−アルキル基を意味し、ここで、そのアルキニルおよびアルキルは、先に記述したとおりである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含有する。その親部分への結合は、アルキルを介している。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例として、プロパルギルメチルが挙げられる。

「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキルは、先に記述したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適切なアラルキル基の非限定的な例として、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。

「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例として、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。

「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、これらの種々の基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適切なアシル基の非限定的な例として、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。

「アロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。適切な基の非限定的な例として、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。

「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。

「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例として、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。

「アラルキルオキシ」とは、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は、先に記述したとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例として、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。

「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例として、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、硫黄を介している。

「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例として、フエニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、硫黄を介している。

「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は、先に記述したとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。その親部分への結合は、硫黄を介している。

「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例として、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。

「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例として、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。

「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例として、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。

「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。好ましい基は、そのアルキル基が低級アルキルであるものである。その親部分への結合は、スルホニルを介している。

「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。その親部分への結合は、スルホニルを介している。

用語「置換された」とは、指定原子上の１個またはそれ以上の水素が指示された基からの選択で置き換えられたことを意味するが、但し、既存状況下での指定原子の通常の原子価を超えず、その置換は、安定な化合物を生じる。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」によって、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈である化合物が意味される。

用語「１個以上」または「少なくとも１個」とは、置換基、化合物、組み合わせ薬剤などの数を示すとき、情況に依存して存在するかまたは加えられる化学的および物理的に許容できる置換基、化合物、組み合わせ薬剤などの、少なくとも１個、および最大数までを指す。このような技術および知見は、当業者の技能の範囲内で、周知である。

用語「必要に応じて置換した」とは、特定の基、ラジカルまたは部分による、必要に応じた置換を意味する。

ある化合物についての「単離された」または「単離形態の」との用語は、合成プロセスまたは天然源またはそれらの組合せから単離された後の、その化合物の物理的状態を指す。ある化合物についての「精製された」または「精製形態の」との用語は、本明細書において記載されるかまたは当業者に周知の精製プロセスから、本明細書において記載されるかまたは当業者に周知の標準的な分析技術により性質決定可能である程度に十分な純度で得られた後の、その化合物の物理的状態を指す。

本明細書中の本文、スキーム、実施例、および表の中の、満たされていない原子価を有する任意のヘテロ原子は、それらの原子価を満たす水素原子を有すると想定されることもまた、留意されるべきである。

ある化合物中の官能基が「保護される」と呼ばれるとき、このことは、その化合物が反応に供される場合に、その保護部位での望ましくない副反応を防止するために、その基が変性形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者に理解されるだけでなく、標準的な教本（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）を参照することによって理解される。

任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ^２など）が、任意の成分または式１において、１回より多く現れる場合、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。

本明細書中で使用する場合、用語「組成物」とは、指定される量の指定される成分を含有する生成物、ならびに、指定される量の指定される成分の組合せから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含すると意図される。

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書において企図される。用語「プロドラッグ」とは、本明細書において使用される場合、薬物前駆体である化合物を表し、これは、被験体に投与されると、代謝プロセスまたは化学プロセスによる化学変換を受けて、式１の化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）（Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻）、および Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７） Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓにおいて提供され、これらの両方が、本明細書において参考として援用される。

「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１種以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）が関与している。特定の場合において、例えば、１種以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子に取り込まれるときに、この溶媒和物は単離され得る。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例として、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。

「有効量」または「治療有効量」とは、ＣＤＫ（ｓ）を阻害するのに有効な（従って、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を生じる）本発明の化合物または組成物の量を記述することを意味される。

式１の化合物は、それもまた本発明の範囲内である塩を形成し得る。本明細書中での式１の化合物への言及は、他に指示されない限り、その塩への言及を含むことが理解される。用語「塩」とは、本明細書において使用される場合、無機酸および／または有機酸で形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基で形成される塩基性塩を表す。加えて、式１の化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールであるが、これらに限定されないが）および酸性部分（例えば、カルボン酸であるが、これに限定されない）の両方を含有する場合、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書において使用する場合、用語「塩」の中に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた、有用である。式１の化合物の塩は、例えば、式１の化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体のような媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させて、その後凍結乾燥することにより、形成され得る。

例示的な酸付加塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシラートとしても知られている）などが挙げられる。さらに、塩基性薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成のために適切と一般に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）のウェブサイト上）によって論議されている。これらの開示は、本明細書において参考として援用される。

例示的な塩基性塩として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リシンなど）を備えた塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬を用いて四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）など。

全てのこのような酸塩および塩基塩は、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると意図され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と等価であると考えられる。

本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルとして、以下の群が挙げられる：（１）そのヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステルであって、ここで、このエステル分類のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、以下から選択される：直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、フェニルであって、これは、必要に応じて、例えば、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、またはＣ_１〜４アルコキシ、またはアミノで置換されている）；（２）スルホン酸エステル（例えば、アルキルスルホニル、またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル））；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）リン酸エステル、ならびに（５）一リン酸エステル、二リン酸エステル、または三リン酸エステル。これらのリン酸エステルは、例えば、Ｃ_１〜２０アルコールもしくはそれらの反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ_６〜２４）アシルグリセロールによって、さらにエステル化され得る。

式１の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグは、それらの互変異性形態（例えば、アミドまたはイミノエーテル）で存在し得る。全てのこのような互変異性形態は、本明細書において、本発明の一部として企図される。

例えば、幾何異性体、光学異性体などのような、本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにこれらのプロドラッグの塩および溶媒和物も含めて）の全ての立体異性体（例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの）は、鏡像異性体形態（これは、非対称炭素なしで存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体形態およびジアステレオ異性体形態を含めて、本発明の範囲内であると企図される。このことは、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）も同様である。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、または、例えば、ラセミ化合物として混合され得るか、他の全ての立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるようなＳ立体配置またはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物、またはプロドラッグの、塩、溶媒和物、およびプロドラッグに対して、等しく適用すると意図される。

式Ｉの化合物、および式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグの多形形態は、本発明において含まれることが意図される。

本明細書において論議される治療用途への式１の化合物の有用性は、例えば、すぐ次の段落で説明するように、各化合物単独に適用できるか、あるいは式１の一種以上の化合物の組み合わせに適用できることが理解されるべきである。同じ理解はまた、このような化合物を含有する薬学的組成物、およびこのような化合物に関与する処置の方法に当てはまる。

本発明に従う化合物は、薬理学的特性を有し得る；特に、式１の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼのインヒビターであり得、各々の化合物単独、または式１の１種以上の化合物は、式１中から選択される１種以上の化合物と組み合わされ得る。これらの化合物は、例えば、ＨＣＶ、ＨＩＶ、（ＡＩＤＳ、後天性免疫不全症候群）のような疾患、および関連した障害を処置するために有用であるだけでなく、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を調節するため、ＨＣＶを予防するため、またはＣ型肝炎の一種以上の症状を改善するために有用であり得る。

式１の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼに関連する障害を処置する医薬の製造のために使用され得、例えば、その方法は、式１の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを密接に接触させる工程を包含する。

別の実施形態において、本発明は、活性成分として本発明の化合物を含有する薬学的組成物を提供する。これらの薬学的組成物は、一般に、さらに、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア希釈剤、賦形剤、またはキャリア（これらは、本明細書において集合的にキャリア物質として言及される）を含有する。このような薬学的組成物は、それらのＨＣＶ阻害活性に起因して、Ｃ型肝炎および関連した障害の処置において有用性を有する。

さらに別の実施形態では、本発明は、活性成分として本発明の化合物を含有する薬学的組成物を調製するための方法を開示する。本発明の薬学的組成物および方法では、それらの活性成分は、代表的に、目的の投与形態（すなわち、経口錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填または液体充填のいずれか）、構成用の散剤、経口ゲル、エリキシル剤、分散性顆粒、シロップ剤、懸濁液など）に関して適切に選択される、従来の薬務と矛盾しない適切なキャリア物質との混合物で、投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与のために、その活性薬物成分は、任意の経口で非毒性の薬学的に受容可能な不活性キャリア（例えば、ラクトース、デンプン、ショ糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）など）と組み合わされ得る。さらに、望ましい場合または必要とされる場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もまた、この混合物中に組み込まれ得る。散剤および錠剤は、約５％〜約９５％の本発明の組成物から構成され得る。

適切な結合剤として、デンプン、ゼラチン、天然糖類、トウモロコシ甘味料、アカシアのような天然ゴムおよび合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスが挙げられる。滑沢剤のうちでは、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが、これらの投薬形態における用途について言及され得る。崩壊剤として、デンプン、メチルセルロース、ガーゴムなどが挙げられる。

適切である場合、甘味料および香味料および防腐剤もまた含有され得る。上記の用語の一部（すなわち、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤など）は、以下でさらに詳細に論議される。

さらに、本発明の組成物は、治療効果（すなわち、ＨＣＶ阻害活性など）を最適化するために、これらの成分または活性成分の任意の１種以上の速度が制御される放出を提供するような持続放出形態で、処方され得る。持続放出のために適切な投薬形態として、崩壊速度が異なる層を含む層状錠剤、または活性成分によって浸透されて錠剤形態に成形された制御放出高分子マトリックス、またはそのような浸透されたまたはカプセル化した多孔質高分子マトリックスを含むカプセルが挙げられる。

液状調製物として、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例として、非経口注入のために、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得るか、または、経口の溶液、懸濁液および乳濁液について、甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液状調製物として、また、鼻腔内投与のための溶液が挙げられ得る。

吸入のために適切なエアロゾル調製物として、溶液および散剤形態の固体が挙げられ得、これらは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。

坐剤を調製するためには、低溶融性（ｌｏｗ ｍｅｌｔｉｎｇ）ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドの混合物（例えば、カカオバター））がまず溶融され、活性成分は、攪拌または類似の混合によって、その中で均一に分散される。次いで、溶融した均一混合物は、都合のよい大きさにした鋳型に注がれ、冷却され、それによって固化される。

また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態の調製物に転換されるように意図される固形調製物も含まれる。そのような液体形態として、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態をとり得、当該技術分野におけるこの目的のための従来のマトリックス型またはリザーバ型の経皮パッチに含まれ得る。

本発明の化合物はまた、経口で、静脈内で、鼻腔内で、または皮下で投与され得る。

本発明の化合物はまた、単位投薬形態である調製物を含有し得る。そのような形態において、この調製物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成するための有効量）の活性成分を含有する適切なサイズの単位用量に細分される。

調製物の単位用量中の本発明の活性組成物の量は、一般に、特定の用途に従って、約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラム、好ましくは、約１．０ミリグラム〜約９５０ミリグラム、さらに好ましくは、約１．０ミリグラム〜約５００ミリグラム、および代表的には、約１ミリグラム〜約２５０ミリグラムで、変えられ得るか調節され得る。使用される実際の投薬量は、患者の年齢、性別、体重、および処置される状態の重篤度に依存して、変えられ得る。このような技術は、当業者に周知である。

一般に、これらの活性成分を含有するヒト用の経口投薬形態は、一日当たり１回または２回投与され得る。この投与の量および頻度は、看護する臨床家の判断に従って、調節される。経口投与のために一般に推奨される一日の投薬レジメンは、単一用量または分割用量で、一日当たり約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラムの範囲であり得る。

いくつかの有用な用語は、以下に記載される：
カプセル−活性成分を含む組成物を保持または含有するための、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、もしくは変性ゼラチン、もしくはデンプンで作られた、特別な容器あるいは囲壁を指す。硬質殻カプセルは、代表的に、比較的高いゲル強度の骨ゼラチンおよび豚皮ゼラチンのブレンドから作られる。このカプセル自体は、少量の染料、不透明化剤、可塑剤、および防腐剤を含有し得る。

錠剤−適切な希釈剤と共に活性成分を含有する加圧または成形された固形投薬形態を指す。錠剤は、混合物もしくは顆粒（湿潤顆粒化、乾燥顆粒化により得られる）の圧縮または圧密によって、調製され得る。

経口ゲル−親水性半固形マトリックス中に分散または可溶化された活性成分を指す。

構成用の散剤は、活性成分および適切な希釈剤を含有する粉末ブレンドを指し、これは、水またはジュースに懸濁され得る。

希釈液−通常、その組成物または投薬形態の主要部分を構成する物質を指す。適切な希釈剤として、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトール）；デンプン（コムギ、トウモロコシ、コメ、およびジャガイモに由来する）；およびセルロース（例えば、微結晶性セルロース）が挙げられる。この組成物中の希釈剤の量は、その全組成の約１０重量％〜約９０重量％、好ましくは、約２５重量％〜約７５重量％、さらに好ましくは、約３０重量％〜約６０重量％、さらにより好ましくは、約１２重量％〜約６０重量％の範囲であり得る。

崩壊剤−組成物に加えられて、その組成物が分解（崩壊）して医薬を放出するのを助ける物質を指す。適切な崩壊剤として、デンプン；「冷水溶解性」加工デンプン（例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム）；天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、イナゴマメ、カラヤ、グアー、トラガカントおよび寒天）；セルロース誘導体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；微結晶セルロースおよび架橋した微結晶セルロース（例えば、ナトリウムクロスカルメロース）；アルギン酸塩（例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）；粘土（例えば、ベントナイト）；ならびに発泡性混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、その組成物の約２重量％〜約１５重量％、さらに好ましくは、約４重量％〜約１０重量％の範囲であり得る。

結合剤−粉末を一緒に結合または「接着」して、顆粒を形成することによってそれらを凝集性にし、従って、その処方物中の「接着剤」として働く物質を指す。結合剤は、希釈剤または充填剤（ｂｕｌｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）において既に利用できる凝集強度を追加する。適切な結合剤として、糖（例えば、スクロース）；デンプン（コムギ、トウモロコシ、コメ、およびジャガイモに由来する）；天然ゴム（例えば、アカシア、ゼラチン、およびトラガカント）；海藻の誘導体（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびアルギン酸アンモニウムカルシウム）；セルロース物質（例えば、メチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ポリビニルピロリドン；ならびに無機物（例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム）が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、その組成物の約２重量％〜約２０重量％、より好ましくは、約３重量％〜約１０重量％、さらにより好ましくは、約３重量％〜約６重量％の範囲であり得る。

滑沢剤−摩擦または摩耗を減少させることによって、錠剤、顆粒などを圧縮した後に鋳型またはダイス型から離型できるようにするために、投薬形態に加えられる物質を指す。適切な滑沢剤として、金属ステアリン酸塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高融点ワックス；および水溶性滑沢剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、およびｄ，ｌ−ロイシン）が挙げられる。滑沢剤は、通常、顆粒の表面、および顆粒と錠剤プレス部品との間に存在しなければならないので、圧縮前の一番最後の段階で、加えられる。組成物中の滑沢剤の量は、その組成物の約０．２重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．５重量％〜約２重量％、より好ましくは、約０．３重量％〜約１．５重量％の範囲であり得る。

グライダント（Ｇｌｉｄｅｎｔ）−ケーキングを防止して顆粒の流れ特性を向上させ、その結果、流れを滑らかで均一にする物質。適切なグライダントとして、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。組成物中のグライダントの量は、その全組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．５重量％〜約２重量％の範囲であり得る。

着色剤−この組成物または投薬形態に彩色を提供する賦形剤。そのような賦形剤として、食品等級染料、および適切な吸着剤（例えば、粘土または酸化アルミニウム）に吸着された食品等級染料を挙げることができる。着色剤の量は、その組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約１重量％で変化し得る。

バイオアベイラビリティー−標準またはコントロールと比較して、活性薬物成分または治療部分が、投与された投薬形態から全身循環に吸収される速度および程度を指す。

錠剤を調製するための従来の方法は、公知である。そのような方法として、乾燥方法（例えば、直接圧縮、および圧密により生じる顆粒の圧縮）または湿潤方法または他の特別な手順が挙げられる。他の投与形態（例えば、カプセル剤、坐剤など）を製造するための従来の方法もまた、周知である。

本発明の別の実施形態は、例えば、Ｃ型肝炎などのような疾患の処置のための、上で開示された本発明の化合物または薬学的組成物の使用を開示する。この方法は、そのような疾患または障害を有しそのような処置を必要とする患者に、本発明の化合物または薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。

さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、ヒトにおける単独療法様式または併用療法（例えば、二重併用、三重併用など）様式（例えば、抗ウイルス薬および／または免疫調節薬と組み合わせて）におけるＨＣＶの処置のために、使用され得る。そのような抗ウイルス薬および／または免疫調節薬の例として、リバビリン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製、Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）およびＬｅｖｏｖｉｒｉｎ^ＴＭ（ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製、Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、ＶＰ ５０４０６^ＴＭ（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ製、Ｅｘｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＩＳＩＳ １４８０３^ＴＭ（ＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製、Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ^ＴＭ（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製、Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ）、ＶＸ ４９７^ＴＭ（Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ），Ｔｈｙｍｏｓｉｎ^ＴＭ（ＳｃｉＣｌｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製、Ｓａｎ Ｍａｔｅｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｍａｘａｍｉｎｅ^ＴＭ（Ｍａｘｉｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、ミコフェノール酸モフェチル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ製、Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）、インターフェロン（例えば、インターフェロン−α、ＰＥＧ−インターフェロンα結合体）などが挙げられる。「ＰＥＧ−インターフェロンα結合体」は、ＰＥＧ分子に共有結合したインターフェロンα分子である。例示的なＰＥＧ−インターフェロンα結合体として、（例えば、Ｐｅｇａｓｙｓ^ＴＭの商品名で販売されているような）ペグ化インターフェロンα−２ａの形態のインターフェロンα−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ^ＴＭ、Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ製、Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）、（例えば、ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ^ＴＭの商品名で販売されているような）ペグ化インターフェロンα−２ｂの形態のインターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ^ＴＭ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ Ａｌｐｈａ^ＴＭ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ製、Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、またはコンセンサスインターフェロン（これは、天然に生じるインターフェロンα類（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ^ＴＭ、Ａｍｇｅｎ製、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）のコンセンサス配列の決定により、規定される）が挙げられる。

先に述べたように、本発明は、本発明の化合物の互変異性体、回転異性体、鏡像異性体および他の立体異性体もまた包含する。従って、当業者が理解するように、本発明の化合物のいくつかは、適切な異性体形態で存在し得る。このようなバリエーションは、本発明の範囲内であると企図される。

本発明の別の実施形態は、本明細書において開示される化合物を製造する方法を開示する。これらの化合物は、当該分野において公知のいくつかの技術によって、調製され得る。例示的な手順は、以下の反応スキームにおいて概説される。これらの例示は、添付の請求の範囲において規定された本発明の範囲を限定するとは解釈されるべきでない。代替的な機械的経路および類似の構造は、当業者にとって明らかである。

以下の例示的なスキームは、少数の代表的な本発明の化合物の調製を記載するが、天然アミノ酸および非天然アミノ酸の両方のいずれかの適切な置換は、このような置換に基づいて、所望の化合物の形成をもたらすことが、理解されるべきである。このようなバリエーションは、本発明の範囲内であると企図される。

下記の手順について、以下の略語が使用される：
（略語）
次のスキーム、調製、および実施例の記載において使用される略語は、以下である：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＨＯＯＢｔ：３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン
ＥＤＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＡＤＤＰ：１，１’−（アゾジカルボニル（Ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｂｙｌ））ジピペリジン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ_２Ｏ：ジエチルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＰｙＢｒＯＰ：ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ
Ｐｈｇ：フェニルグリシン
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｚｌ：ベンジル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
ｉＢｏｃ：イソブトキシカルボニル
ｉＰｒ：イソプロピル
^ｔＢｕまたはＢｕ^ｔ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｃｐ：シクロペンチルジエニル（ｃｙｌｃｏｐｅｎｔｙｌｄｉｅｎｙｌ）
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル
Ｍｅ：メチル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ヘキサフルオロホスフェート
ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジニウム。

（標的化合物の調製のための一般的なスキーム）
本発明の化合物を、以下に記載される一般的なスキーム（方法Ａ〜Ｅ）を用いて合成した。

（方法Ａ）
酸性条件下での１．０１のＮ−Ｂｏｃ官能基の脱保護により、塩酸塩１．０２を得、これを続いてペプチドカップリング法の下でＮ−Ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ロイシンとカップリングして１．０３を得た。Ｎ−Ｂｏｃ脱保護、その後の適切なイソシアネートでの処理によって、尿素１．０５を得た。そのメチルエステルの加水分解によって、酸１．０６を得た。酸１．０６と適切なＰ_１−Ｐ’第一級アミド部分とのペプチドカップリングによって、ヒドロキシルアミド１．０７を得た。酸化（Ｍｏｆｆａｔｔ、もしくは関連するプロセス−Ｔ．Ｔ．Ｔｉｄｗｅｌｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９０，８５７；またはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ−Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，４８，４１５５）により、標的化合物１．０８を生じた。

（方法Ｂ）
酸１．０６と適切なＰ_１−Ｐ’第二級アミド部分とのペプチドカップリングによって、ヒドロキシルアミド１．０９を得た。酸化（ＭｏｆｆａｔｔまたはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）により、標的化合物１．１０を生じた。

（方法Ｃ）
別のバリエーションでは、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｐ_２−Ｐ_３−酸１．１７と適切なＰ_１−Ｐ’アミド部分とのペプチドカップリングによって、ヒドロキシルアミド１．１１を得た。酸化（ＭｏｆｆａｔｔまたはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）により、ケトアミド１．１２を生じた。Ｎ−Ｂｏｃ官能基の脱保護によって、塩酸塩１．１３を得た。適切なイソシアネート（またはイソシアネート等価物）での処理により、標的化合物１．１４を生じた。

（方法Ｄ）
さらに別のバリエーションでは、塩酸塩１．１３をクロロギ酸４−ニトロフェニルとの反応によって、カルバミン酸４−ニトロフェニル１．１５に変換した。その後の一般に好ましいアミン（またはアミンの塩酸塩）での処理によって、標的化合物１．１４を得た。

（方法Ｅ）
さらに別のバリエーションでは、ジペプチド塩酸塩１．０３を上記のようにカルバミン酸４−ニトロフェニルに変換した。一般に好ましいアミン（またはアミンの塩酸塩）での処理によって、尿素誘導体１．０５を得た。方法Ａ／Ｂに記載されるような加水分解およびさらに綿密に合成して、標的化合物１．１４を得た。

（中間体の調製）
（Ｐ_１−Ｐ’部分の調製）
（中間体１０．１１および１０．１２の調製）
（工程１）

Ｎ_２下、乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のケチミン１０．０１（５０ｇ、１８７．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中のＫ−^ｔＢｕＯ（２２０ｍＬ、１．１５当量）の１Ｍ溶液で処理した。この反応混合物を０℃に温め、１時間攪拌し、ブロモメチルシクロブタン（２８ｍＬ、２４９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で４８時間攪拌し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ_２Ｏ（３００ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、３００ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温で５時間攪拌し、Ｅｔ_２Ｏ（１Ｌ）で抽出した。水層をＮａＯＨ（５０％水溶液）でｐＨ約１２〜１４に塩基性にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、無色の油状物として純粋なアミン（１０．０２、１８ｇ）を得た。

（工程２）

０℃でＣＨ_２Ｃｌ_２（３５０ｍＬ）中のアミン１０．０２（１８ｇ、１０５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２３ｇ、１０５．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間攪拌した。反応の終了（ＴＬＣ）後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（２００ｍｌ、１：１）に溶解させ、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（６．５ｇ、１５８．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、塩基性の水層をＥｔ_２Ｏで抽出した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ約１〜２に酸性にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、無色の粘性油状物として１０．０３を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

（工程３）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）中の酸１０．０３（１５．０ｇ、６２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＢＯＰ試薬（４１．１ｇ、９３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２７ｍＬ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９．０７ｇ、９３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ ２：３）によって精製して、無色の固体としてアミド１０．０４（１５．０ｇ）を得た。

（工程４）

乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のアミド１０．０４（１５ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＬｉＡｌＨ_４（１Ｍ、９３ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理した。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、０℃でＫＨＳＯ_４（１０％水溶液）の溶液で慎重にクエンチし、０．５時間攪拌した。この反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。この混合物を濾過し、真空中で濃縮して、無色の粘性油状物（１４ｇ）として１０．０５を得た。

（工程５）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中のアルデヒド１０．０５（１４ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ_３Ｎ（１０．７３ｍＬ、７４．４ｍｍｏｌ）およびアセトンシアノヒドリン（１０．８６ｇ、１２７．５７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ １：４）によって精製して、無色の液体として１０．０６（１０．３ｇ）を得た。

（工程６）

ＨＣｌ^＊（ＨＣｌガスを０℃でＣＨ_３ＯＨ（７００ｍｌ）に通して泡立たせることによって調製した）で飽和させたメタノールを、シアノヒドリン１０．０６で処理し、加熱して２４時間還流した。この反応物を真空中で濃縮して、１０．０７を得、これを精製せずに次の工程で使用した。
^＊代替的に、乾燥メタノールにＡｃＣｌを添加することによって調製した６Ｍ ＨＣｌもまた、使用され得る。

（工程７）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中のアミン塩酸塩１０．０７の溶液を、−７８℃にてＥｔ_３Ｎ（４５．０ｍＬ、３１５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ_２Ｏ（４５．７ｇ、２０９ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、この反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＨＣｌ（２Ｍ、２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ １：４）によって精製して、ヒドロキシエステル１０．０８を得た。

（工程８）

ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１：１）中のメチルエステル１０．０８（３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（６４５ｍｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１５ｍＬ）で酸性にし、真空中で濃縮した。残渣を真空中で乾燥させて、１０．０９を定量的収量で得た。

（工程９）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）中の酸１０．０９（上記から）の溶液を、ＮＨ_４Ｃｌ（２．９４ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（３．１５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（２．６９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（４．４ｇ、４４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３日間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、１０．１０を得、これを以下の工程にあるように使用した。（代替的に、１０．１０は、１０．０６（４．５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を０℃で５０ｍＬのＣＨ_３ＯＨ中のＨ_２Ｏ_２水溶液（１０ｍＬ）、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（８２０ｍｇ、２０．８ｍｍｏｌ）と０．５時間反応させることによっても直接得られ得る）。

（工程１０）

上記工程で得た１０．１０の溶液を、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌに溶解させ、室温で２時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、固体として中間体１０．１１を得、これをさらに精製せずに使用した。

（工程１１）

基本的に上の工程９、１０で記載した手順を使用して、適切な試薬を用いて、化合物１０．０９から所要の中間体１０．１２を得た。

（中間体１１．０１の調製）
（工程１）

４−ペンチン−１−オール１１．０２（４．１５ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（３０．２５ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、得られた混合物を４５分間攪拌した後、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（２６．７５ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。得られた暗色の反応物を一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、硫酸ナトリウム水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてヘキサン中の１％のＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物１１．０３（３．９２ｇ）を得た。いくつかの不純な画分も得たが、この段階では除外した。

（工程２）

ｎ−プロパノール（２０ｍｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）中のアルケン１１．０３（１．９ｇ）、ｎ−プロパノール（４０ｍｌ）中のカルバミン酸ベンジル（４．９５ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）、水（７９ｍｌ）中のＮａＯＨ（１．２９ｇ）、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７ｍｌ）、ｎ−プロパノール（３７．５ｍｌ）中の（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（０．４２３ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）およびオスミウム酸カリウム：脱水（０．１５４４ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）、ならびにＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ（１９９８）、３５、（２３／２４）、ｐｐ．２８１３−７に示された手順を用いて、粗生成物を得、これをＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：５）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として所望のアミノアルコール１１．０４（１．３７ｇ、３７％）を得た。

（工程３）

エステル１１．０４（０．７００ｇ）に、ジオキサン（２０ｍｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加し、得られた混合物を室温で一晩静置させた。揮発性物質を減圧下で除去して、白色固体として酸１１．０５（０．６２１ｇ）を得た。

（工程４）

カルボン酸１１．０５（２．００ｇ）およびアリルアミン（０．６１６ｍｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、室温でＢＯＰ試薬（３．６５ｇ；Ｓｉｇｍａ）、次いでトリエチルアミン（３．４５ｍｌ）を添加し、得られた混合物を一晩攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと１０％のＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。粗反応生成物を、溶離剤として（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン；７０：３０）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粘性の黄色油状物として所望のアミド１１．０１（１．７３ｇ）を得た。

（中間体１２．０３および１２．０４の調製）
（工程１）

化合物１２．０１を、基本的に中間体１０．１１の工程３〜８に記載した手順を用いて、所要の物質１２．０２に変換した。

（工程２）

化合物１２．０２を、基本的に中間体１０．１１の工程９、１０に記載した手順を用いて、所要の中間体１２．０３に変換した。

（工程３）

化合物１２．０２を、基本的に中間体１０．１２の工程１１に記載した手順を用いて、所要の中間体１２．０４に変換した。

（中間体１３．０１の調製）
（工程１）

０℃〜５℃で、１−ニトロブタン１３．０２（１６．５ｇ、０．１６ｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ中のグリオキシル酸（２８．１ｇ、０．３０５ｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１２２ｍＬ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（９３ｍＬ、０．６６７ｍｏｌ）を２時間にわたり滴下した。この溶液を室温に温め、一晩攪拌し、濃縮乾固して油状物を得た。次いで、この油状物を、Ｈ_２Ｏに溶解させ、１０％のＨＣｌでｐＨ＝１に酸性にし、その後ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して生成物１３．０３（２８．１ｇ、収率９９％）を得た。

（工程２）

酢酸（１．２５Ｌ）中の化合物１３．０３（２４０ｇ、１．３５ｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（３７ｇ）を添加した。得られた溶液を５９ｐｓｉで３時間水素化し、次いで、６０ｐｓｉで一晩水素化した。次いで、酢酸をエバポレートし、トルエンと３回共沸混合し、続いて、ＭｅＯＨおよびエーテルで粉砕した。次いで、この溶液を濾過し、トルエンと２回共沸混合して、オフホワイトの固体（１３１ｇ、０．８９１ｍｏｌ、６６％）として１３．０４を得た。

（工程３）

０℃で、ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中のアミノ酸１３．０４（２．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（４．３ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１０分間攪拌し、続いて、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．１１０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１５分間攪拌した。次いで、この溶液を室温に温め、４５分間攪拌し、冷蔵庫で一晩保ち、濃縮乾固して粗物質を得た。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および氷中のこの粗物質の溶液に、ＫＨＳＯ_４（３．３６ｇ）およびＨ_２Ｏ（３２ｍＬ）を添加し、４〜６分間攪拌した。次いで、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して透明なゴム状物（ｇｕｍ）（３．０ｇ、収率８９％）として生成物１３．０５を得た。

（工程４）

化合物１３．０５を、基本的に中間体１０．１２の工程１１に記載した手順を用いて、所要の中間体１３．０１に変換した。

（中間体１４．０１の調製）
（工程１）

化合物１４．０２を、基本的に中間体１３．０１の工程１〜３に記載した手順を用いて、所要の物質１４．０３に変換した。

（工程２）

化合物１４．０３を、基本的に中間体１０．１２の工程１１に記載した手順を用いて、所要の中間体１４．０１に変換した。

（中間体１５．０１の調製）
（工程１）

０℃で、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の亜硝酸銀（９ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の４−ヨード−１，１，１−トリフルオロブタン１５．０２（１０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下漏斗（ａｄｄｉｔｉｏｎ ｆｕｎｎｅｌ）を通じてゆっくりと添加した（約１５分間）。得られた混合物を０℃で激しく攪拌し、室温に温めた。５０時間後、固体物質をセライトパッドで濾過して除いた。得られたジエチルエーテル溶液を真空中で濃縮して、無色の油状物として１５．０３を得、これをさらに精製せずに使用した。

（工程２）

化合物１５．０３を、基本的に中間体１３．０１の工程１〜３に記載した手順を用いて、所要の物質１５．０４に変換した。

（工程３）

化合物１５．０４を、基本的に中間体１０．１２の工程１１に記載した手順を用いて、所要の中間体１５．０１に変換した。

（中間体１６．０１の調製）

酸１６．０２（Ｗｉｎｋｌｅｒ，Ｄ．；Ｂｕｒｇｅｒ，Ｋ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９６，１４１９）を、上記（中間体１０．１２の調製）のように処理して、所期の中間体１６．０１を得る。

（Ｐ_２／Ｐ_３−Ｐ_２部分の調製）
（中間体２０．０１の調製）

アミノエステル２０．０１を、Ｂｏｃ基をメタノールＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌは脱保護にも使用された）によるＢｏｃ保護アミノ酸の反応によって切断することを除いて、Ｒ．ＺｈａｎｇおよびＪ．Ｓ．Ｍａｄａｌｅｎｇｏｉｔｉａ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，３３０）の方法に従って調製した。
（注：報告された合成のバリエーションにおいて、スルホニウムイリドを、対応するホスホニウムイリドに換えた）。

（中間体２０．０４の調製）
（工程１）

０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中の市販のアミノ酸Ｂｏｃ−Ｃｈｇ−ＯＨ２０．０２（Ｓｅｎｎ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、６．６４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）およびアミン塩酸塩２０．０１（４．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＢＯＰ試薬で処理し、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮し、色層分析（ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ）（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ ３：７）することにより、無色の固体として２０．０３（６．０ｇ）を得た。

（工程２）

ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１：１）中のメチルエステル２０．０３（４．０ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４０１ｍｇ、９．７９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液で酸性にして、真空中で濃縮することにより、所要の中間体である遊離酸２０．０４を得た。

（中間体２０．０８の調製）
（工程１）

乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＤＭＦ（５０ｍＬ、１：１）中のＢｏｃ−ｔｅｒｔ−Ｌｅｕ２０．０５（Ｆｌｕｋａ、５．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、アミンの塩２０．０１（５．３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（６．５ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ試薬（１１．６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で２４時間攪拌し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ（水溶液、１Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィーで精製（ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン １：５）することにより、無色の固体として２０．０６を生成した。

（工程２）

メチルエステル２０．０６（４．０ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌに溶解させ、室温で３時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮することによりアミン塩酸塩２０．０７を得、これを精製せずに使用した。

（工程３）

ＴＨＦ（１４ｍＬ）／アセトニトリル（２ｍＬ）中のアミンの塩２０．０７（８４０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。クロロギ酸４−ニトロフェニル（８００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を加え、続いてピリジン（０．６４ｍＬ、７．９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、ＴＬＣが反応の完了を示すまで、３時間にわたりゆっくりと室温に温めた。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、生じた沈殿物を濾過して除去した。濾液を飽和塩化アンモニア溶液（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣を、２０／８０のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したフラッシュクロマトグラフィで精製することにより、所要の中間体２０．０８を１．１５ｇ得た。

（中間体２１．０１の調製）
（工程１）

室温で、アセトニトリル（１００ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−３，４−デヒドロプロリン２１．０２（５．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．４０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（５．０ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をこの温度で１８時間攪拌した後、真空中で濃縮した。暗褐色の残渣を、１０％〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色の油状物（５．２９ｇ、８４％）として生成物２１．０３を得た。

（工程２）

室温で、クロロホルム（１２０ｍＬ）中のデヒドロプロリン誘導体２１．０３（１０．１ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１．６０ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、５０％の水酸化ナトリウム水溶液（１２０ｇ）を添加した。この温度で２４時間激しく攪拌した後、この暗色混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（６００ｍＬ）で希釈した。層を分離した後、この水溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｅｔ_２Ｏ（１：２、３×６００ｍＬ）で抽出した。この有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を５％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として９．３４ｇ（７１％）の２１．０４を得た。

（工程３）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）およびＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ（５０ｍＬ）中の２１．０４（９．３４ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４．５時間攪拌した後、これを真空中で濃縮して、褐色の残渣２１．０５を得、これをさらに精製せずに工程４で使用した。

（工程４）

濃塩酸（４．５ｍＬ）を、メタノール（７０ｍＬ）中の工程３由来の残渣２１．０５の溶液に添加し、得られた混合物を油浴中で６５℃に温めた。１８時間後、この混合物を真空中で濃縮して、褐色の油状物２１．０１を得、これをさらに精製せずに使用した。

（中間体２２．０１の調製）
（工程１）

ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（トルエン中の０．５Ｍ溶液のうちの１５８ｍｌ；７９ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１３０ｍｌ）中のシクロプロピルトリフェニルホスホニウムブロミド（３３．１２ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）攪拌懸濁液に添加し、得られた橙色混合物を窒素雰囲気下で、室温で１時間攪拌した後、ＴＨＦ（８ｍｌ）中のアルデヒド２２．０２（９．６８ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応物を窒素雰囲気下で、２時間還流した。冷却後、メタノール、ジエチルエーテルおよびＲｏｃｈｅｌｌｅｓ塩を添加した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗反応生成物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９９）〜ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（５：９５）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油状物としてアルケン２２．０３（８．４７ｇ）を得た。

（工程２）

室温で１４．２ｍｌの塩化アセチルを冷メタノールに滴下し、得られた溶液を２００ｍｌに希釈することによって、ＭｅＯＨ／ＭｅＯＡｃ中の１Ｍ ＨＣｌの溶液を調製した。カルバミン酸塩２２．０３（９．４９ｇ；３７．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍｌ）に溶解させ、氷浴中で冷却しながらＭｅＯＨ／ＭｅＯＡｃ（１５０ｍｌ）中の１Ｍ ＨＣｌに添加した。得られた混合物をこの温度で１時間維持し、次いで、氷浴を取り外し、室温で一晩攪拌し続けた。揮発性物質を減圧下で除去して黄色の油状物を得、これを精製せずに次の工程で使用した。この黄色の油状物をＴＨＦ（３０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）の混合物に溶解させ、この溶液がｐＨ＝９〜１０になるまでトリエチルアミン（１５ｍｌ；１０８ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴中に置いた後、この混合物をＮ−Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＳｕ（１１．２２ｇ；４１ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を取り外し、反応物を室温で１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中のメタノール（１％〜３％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望のアミド２２．０４（９．０９ｇ）を得た。

（工程３）

アルコール２２．０４（９．０９ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を、アセトン（１１８．５ｍｌ）に溶解させ、２，２−ジメトキシプロパン（３７．４ｍｌ、３０４ｍｍｏｌ）およびＢＦ_３：Ｅｔ_２Ｏ（０．３２ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で５．５時間攪拌した。この反応溶液を数滴のトリエチルアミンで処理し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、ヘキサン中の５％〜２５％のＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ，Ｏ−アセタール２２．０５（８．８５ｇ）を得た。

（工程４）

カルバミン酸塩２２．０５（８．８１ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４５ｍｌ）に溶解させ、この溶液を窒素雰囲気下で−４０℃に冷却した。ピリジン（６．９ｍｌ、８５．３ｍｍｏｌ）、その後テトラフルオロホウ酸ニトロシウム（ｎｉｔｒｏｓｉｕｍ ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ）（６．６３ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を、ＴＬＣが出発物質が残っていないことを示すまで（約２．２５時間）０℃未満に維持した。ピロリジン（２０ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ）を添加し、冷却浴を取り外し、攪拌を室温で１時間続け、次いで、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を素早くシリカゲルのパッドを通過させて、黄色の油状物を得た。この黄色の油状物を無水ベンゼン（２２０ｍｌ）に溶解させ、酢酸パラジウム（０．３１７ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した後、得られた混合物を窒素雰囲気下で１．５時間加熱して還流した。冷却後、揮発性物質を減圧下で除去し、暗色の残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ）トランス−ピロリジノン２２．０６（１．９４ｇ）、その後ｉｉ）シス−ピロリジノン２２．０７（１．９７ｇ）を得た。

（工程５）

新たに調製したＭｅＯＡｃ／ＭｅＯＨ中の１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ、上記のとおり）を、Ｎ，Ｏ−アセタール２２．０６に添加し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、溶離剤としてジクロロメタン中の０％〜４％のＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油状物の所望のアルコール２２．０８（１．４２ｇ）を得た。

（工程６）

無水テトラヒドロフラン（５５ｍｌ）中のラクタム２２．０８（１．２９ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２．４０ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８時間還流した。冷却後、水、その後１５％のＮａＯＨ水溶液を添加し、得られた混合物をセライトを通して濾過し、固体をＴＨＦおよびＭｅＯＨで完全に洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中に再び溶解させ、乾燥し、減圧下で濃縮して、ピロリジンを得、これを精製せずに使用した。Ｈｕｎｉｇｓ塩基（４．５ｍｌ、２５．８ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１．７６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、粗製のピロリジンおよびＨＡＴＵ（２．８９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、−６０℃で添加した。得られた反応物を一晩ゆっくりと室温にした。ＥｔＯＡｃを添加し、この黄色の溶液を希ＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望のアミド２２．０９（２．００ｇ）を得た。

（工程７）

アルコール２２．０９（２．００ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）をアセトン（１１６ｍｌ）に溶解させ、氷浴中で１０分間冷却した。次いで、この溶液を、冷却したＪｏｎｅｓ試薬（１４．２ｍｌ、約２ｍｍｏｌ／ｍｌ）に添加し、得られた混合物を５℃で０．５時間攪拌し、冷却浴を取り外した。この反応物を室温でさらに２時間攪拌した後、硫酸ナトリウム（２８．５４ｇ）、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中のセライト（１５ｇ）を添加した。１分後、イソプロパノール（１５ｍｌ）を添加し、次いで、さらに１０分間攪拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、褐色の油状物を得、これをＥｔＯＡｃに溶解させた。この溶液を水、３％のクエン酸水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、白色固体として所望のカルボン酸２２．０１（１．６４ｇ）を得た。

（中間体２３．０１の調製）
（工程１）

無水塩化メチレン（３５ｍＬ）中のエステル２３．０２（６．０ｇ）およびモレキュラーシーブ（５．２ｇ）の混合物に、ピロリジン（５．７ｍＬ、６６．３６ｍｍｏＬ）を添加した。得られた褐色のスラリーをＮ_２下で室温にて２４時間攪拌し、濾過し、無水ＣＨ_３ＣＮで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、所望の生成物２３．０３を得た。

（工程２）

ＣＨ_３ＣＮ（３５ｍＬ）中の上記の工程からの生成物２３．０３の溶液に、無水Ｋ_２ＣＯ_３、塩化メタリル（２．７７ｇ、３０．５ｍｍｏＬ）、ＮａＩ（１．０７ｇ、６．７ｍｍｏＬ）を添加した。得られたスラリーをＮ_２下で周囲温度にて２４時間攪拌した。５０ｍＬの氷冷水を添加し、その後、２Ｎ ＫＨＳＯ_４溶液をｐＨが１になるまで添加した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、この混合物を０．７５時間攪拌した。合わせた有機層を回収し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、エバポレートして所望の生成物２３．０４を得た。

（工程３）

上記の工程からの生成物２３．０４（２．７ｇ、８．１６ｍｍｏＬ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、新たに調製した１Ｎ ＬｉＯＨ（９ｍＬ）で処理した。この反応混合物をＮ_２下で周囲温度にて２０時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ中に入れ、Ｈ_２Ｏで洗浄した。合わせた水相を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ １．６５に酸性にした。この混濁した混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して所望の酸２３．０５（３．４０ｇ）を得た。

（工程４）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５５ｍＬ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３．９３ｇ、１８．５ｍｍｏＬ）の懸濁液に、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）中の上記の工程からの生成物２３．０５の溶液を添加した。このスラリーを周囲温度で２０時間攪拌した。氷冷水（１００ｍＬ）をこのスラリーに添加し、０．５時間攪拌した。有機層を分離し、濾過し、乾燥させ、エバポレートして所望の生成物２３．０６を得た。

（工程５）

ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の上記の工程からの生成物２３．０６（１．９ｇ）の溶液を、過剰なＣＨ_２Ｎ_２／Ｅｔ_２Ｏ溶液で処理し、一晩攪拌した。この反応混合物を、濃縮乾固して粗残渣を得た。この残渣をシリカゲルでＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて溶離してクロマトグラフし、１．０７ｇの純粋な所望の生成物２３．０７を得た。

（工程６）

無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中の上記の工程からの生成物２３．０７（１．３６ｇ）の溶液を、ＢＦ_３．Ｍｅ_２Ｏ（０．７ｍＬ）で処理した。この反応混合物を周囲温度で２０時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）でクエンチし、０．５時間攪拌した。有機層を分離し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗残渣を得た。この残渣をシリカゲルでＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて溶離してクロマトグラフし、０．８８ｇの所望の化合物２３．０８を得た。

（工程７）

ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の上記の工程からの生成物２３．０８（０．９２ｇ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．１６ｇ）を室温で添加し、１気圧の圧力下で周囲温度にて水素化した。この反応混合物を４時間攪拌し、濃縮乾固して所望の化合物２３．０１を得た。

（Ｐ_３部分の調製）
（中間体５０．０１の調製）
（工程１）

ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の５０．０２（１５ｇ）の溶液に、濃ＨＣｌ（３〜４ｍＬ）を添加し、この混合物を１６時間還流した。この反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）に入れ、冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、メチルエステル５０．０３（１２．９８ｇ）を得、これをさらに精製せずに進めた。

（工程２）

上記のメチルエステル５０．０３を、塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ（塩化メチレン中の１．０Ｍ溶液、２００ｍＬ）を２時間にわたって滴下した。この反応混合物を１６時間にわたって室温に温めた。この反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５〜８ｍＬ）を滴下した。１０％の酒石酸カリウムナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｔａｒｔａｒａｔｅ）水溶液（２００ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと添加した。塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、有機層（いくらかの白色沈殿物とともに）を分離した。この有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して透明な油状物としてアルコール５０．０４（１１．００ｇ）を得た。

（工程３）

上記のアルコール５０．０４を塩化メチレン（４００ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。ＰＣＣ（２２．２ｇ）を分けて添加し、この反応混合物を１６時間にわたってゆっくりと室温に温めた。この反応混合物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をジエチルエーテル（５００ｍＬ）に入れた。これをシリカゲルのパッドに通し、濾液を濃縮してアルデヒド５０．０５を得、これをさらに精製せずに進めた。

（工程４）

上記のアルデヒド５０．０５を、基本的にＣｈａｋｒａｂｏｒｔｙら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９５，５１（３３），９１７９−９０）の方法を使用して、所望の物質５０．０１に変換した。

（中間体５１．０１の調製）

所要の中間体５１．０１を、文献（Ｔ．Ｋ．Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｙら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９５，５１（３３），９１７９−９０）に記載された手順を使用してアルデヒド５１．０２から得た。

（特定の実施例の調製）
（実施例１００７の調製）

市販の化合物１００７ａ（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）を、文献（Ｍ．Ｅ．Ｄｕｇｇａｎ，Ｊ．Ｓ．Ｉｍａｇｉｒｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８９，１３１−２）の手順に従い、収率９０％で１００７ｂに変換した。ＬＣ−ＭＳ：２８９（Ｍ＋Ｈ）。

室温で３時間、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌを使用して１００７ｂの脱保護を行い、１００７ｃを定量的収量で得た。この物質を、さらに精製せずに使用した。

化合物１００７ｄを、適切な出発物質／試薬から、上記の手順（例えば、中間体２０．０８の調製を参照）を使用して得た。

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１００７ｄ（２００ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で０℃にて１００７ｃ（１１５ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．１８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、その温度で３０分間維持し、冷凍庫（−２０℃）中に４８時間入れておいた。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチして、生成物をジクロロメタン（３×）中に抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１×）を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗残渣を、３０／７０のアセトン／ヘキサンを使用したフラッシュクロマトグラフィにより精製し、収率６９％で所要の化合物１００７ｅを得た。ＬＣ−ＭＳ：５５７（Ｍ＋Ｈ）。

所要の酸１００７ｆを得るために、メチルエステル１００７ｅの加水分解を、適切な修正を加えて前述（中間体２０．０４の調製、工程２を参照）のように実施した。

酸１００７ｆ（０．１２５ｍｍｏｌ）とアミンの塩１０．１１とのカップリング反応を、修正（ＢＯＰの代わりにＨＡＴＵ、ＮＭＭの代わりにＤＩＰＥＡを用い、反応を０℃にて１５分間実施し、２４時間にわたり１０℃に温めた）を加えて、適量の試薬を用いて前述（中間体２０．０８の調製、工程１を参照）のように実施した。後処理後に得られた粗物質１００７ｇを、精製せずに進めた。ＬＣ−ＭＳ：６９７．２（Ｍ＋Ｈ）。

ＤＭＳＯ／トルエン（各３ｍＬ）中の上記の物質１００７ｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、ＥＤＣｌ（２４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、続いてジクロロ酢酸（０．０５２ｍＬ、０．６２５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、冷却浴を取り外し、反応混合物を１６時間かけて室温に温めた。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＨＳＯ_４水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を分離して、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＮａＨＳＯ_４水溶液（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。この粗残渣を、４０／６０のアセトン／ヘキサンを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所要の標的化合物１００７（５７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：６９５．２（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例１０４４の調製）

酸１０４４ａは、１００７ｆについて記載した方法（実施例１００７の調製を参照）と同様に、この酸のカップリング反応を、アミンの塩１４．０１を用いて、上記のように（実施例１００７の調製、工程５を参照）実施した。後処理後に得られた粗物質１０４４ｂを、精製せずに進めた。ＬＣ−ＭＳ：７２５．２（Ｍ＋Ｈ）。

ジクロロメタン（５ｍＬ）中の上記の物質１０４４ｂ（０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、窒素雰囲気下で室温にて４．５時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１０％のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、３５／６５のアセトン／ヘキサンを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所要の標的化合物１０４４（２３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：７２３．２（Ｍ＋Ｈ）。

以下の表１および表１Ａ中の化合物は、基本的に、上記の手順（実施例１００７および実施例１０４４の調製）を使用し、適切な試薬および修正を加えて、「標的化合物の調製のための一般的なスキーム」の方法Ａ〜Ｅで記載したように調製した。

無水エーテル（１００ｍＬ）中の１４４１ａ（４．２８ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＬＡＨ（１．５３ｇ、４０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を一晩室温に温めた。この反応混合物を０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）をそれに添加し、続いてＫＨＳＯ_４水溶液（２５ｍＬのＨ_２Ｏ中１０ｇ）を添加した。ゴム質の（ｇｕｍｍｙ）残渣をエーテル（３００ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、続いて１０％のＫＨ_２ＰＯ_４水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、エチルアセテート／ＤＣＭ（１：４）を使用したＳｉＯ_２によるフラッシュクロマトグラフィによって精製し、１４４１ｂ（２．１４ｇ、９２％）を生じた。

無水ピリジン（１０ｍＬ）中の１４４１ｂ（７４３ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、クロロギ酸メチル（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＭＡＰ（１．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、２日にわたり室温に温めた。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、続いて１００ｍＬの氷冷（０．０５容量の１Ｍ Ｈ_３ＰＯ_４を含有する５％のＫＨ_２ＰＯ_４）を添加した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をエチルアセテート／ＤＣＭ（１：４）を使用してＳｉＯ_２によるフラッシュクロマトグラフィによって精製し、１４４１ｃ（９３１ｍｇ、収率１００％）を生じた。

１４４１ｃを、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌに溶解させ、３０分後に濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ_３（２５ｍＬ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中の粗塩酸塩（１９４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。この反応混合物を１０分間激しく攪拌し、ＣＯＣｌ_２（ＰｈＭｅ中１．８５Ｍ溶液、４ｍＬ）を添加して、室温にて１時間攪拌し続けた。有機層を分離して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、容積が半分になるまで濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０．０５Ｍの溶液として１４４１ｄを生じた。

ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の１．１７（１０．４ｇ、２８ｍｍｏｌ；中間体２０．０４について記載の手順、工程２を使用した２０．０６の加水分解により得た）の溶液−２０℃に、ＨＡＴＵ（１．０５当量、２９．４ｍｍｏｌ、１１．２ｇ）、アミンの塩、中間体１２．０３（１．０当量、２８ｍｍｏｌ、５．４８ｇ）を添加した。１０分後、−２０℃でＤＩＰＥＡ（３．６当量、１００ｍｍｏｌ、１７．４ｍＬ）を添加した。反応物を、この温度で１６時間攪拌した。１６時間後、この反応物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３、クエン酸（１０重量％）およびブラインで、連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することにより、所要の中間体１４４１ｅを１４ｇ生じた。

ヒドロキシアミド１４４１ｅを、実施例１００７の工程６について記載した方法で酸化して、所要のケトアミド１４４１ｆを得た。ＬＣ−ＭＳ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

１４４１ｆのｔ−Ｂｏｃ官能基の脱保護を、実施例１００７の工程２に記載したように実施し、所要の物質１４４１ｇを得た。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ｍＬ）中のアミン塩酸塩１４４１ｇ（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、１４４１ｄ（１．３５ｍＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（６３μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて１．２時間攪拌し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、３％のクエン酸、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：９〜９：１）を使用したＳｉＯ_２で精製することにより、１４４１（２３ｍｇ）を生じた。ＬＣＭＳ＝６２０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

以下の表中（表２）の化合物を、基本的に上記（実施例１４４１の調製）の手順を使用し、適切な試薬および修正を加えて、「標的化合物の調製のための一般的なスキーム」の方法Ａ〜Ｅで記載したように、調製した。

（実施例１６５５の調製）

アセトニトリル（４０ｍＬ）中の市販の化合物１６５５ａ（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ、９５０ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）に、室温でヨウ化メチル（４．６３ｍＬ、７４．４２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、酸化銀（Ｉ）（１．６２ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、この反応混合物を約１６時間還流した。（注意：反応フラスコはアルミニウムホイルで被覆した。）このとき、反応混合物を室温に冷却し、セライト製パッドに通して濾過した。フィルターケーキは、酢酸エチルで数回すすいだ。合わせた濾液を濃縮し、２０／８０〜４０／６０の酢酸エチル／ヘキサンを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７２０ｍｇの所期の生成物１６５５ｂを得た。

１６５５ｂの化合物１６５５ｃへの変換は、前述した手順（実施例１００７の工程２）定量的収量で実施した。

ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の化合物１６５５ｃ（５１４ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を添加した。この混合物を激しく攪拌し、０℃に冷却した。Ｐｈｏｓｇｅｎｅ（トルエン中２０重量％、６．５ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を、温度を５℃以下に４．５時間激しく攪拌した。このとき、この反応混合物を分液漏斗に注入し、有機層を分離した。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液（１×）、水（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。この残渣１６５５ｄをジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、０．３０８Ｍ溶液としてさらに使用した。

ジクロロメタン（４ｍＬ）中の１６５５ｅ（１７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ；１６５５ｅを、適切な出発物質を使用して中間体２０．０８の工程１および工程２に記載のように調製した）の冷却溶液（０℃）に、１６５５ｄ（０．３０８Ｍ溶液、４．８７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（０．２７６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１６時間１０℃で維持した。この反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチして、水層をジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、２０／８０のアセトン／ヘキサンを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所要の化合物１６５５ｆ（２４０ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ＝４８０．１（Ｍ＋Ｈ）。

上記の化合物１６５５ｆを、中間体１０．１１および上記の手順（実施例１００７の工程４〜６）を使用して、所要の標的化合物１６５５に変換した。１６５５のＬＣ−ＭＳ＝６１８．１（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例１６１４の調製）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ロイシノール１６５５ａ（２．０ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）、フェノール（１．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびＡＤＤＰ（３．８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、泡立てたアルゴンガスを室温にて１５分間添加した。次いで、トリフェニルホスフィンを、１度に添加した。得られた溶液を、室温にて１８時間攪拌した。沈殿物を濾過により除去し、ジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。この残渣を２〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物１６１４ａ（０．３３ｇ、１２％）を得た。

化合物１６１４ａ（０．３２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、ｐ−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｍ 塩化水素溶液に溶解させ、室温にて３時間攪拌した。これを真空中で濃縮することにより、化合物１６１４ｂを得て、この化合物１６１４ｂをさらに精製せずに使用した。

化合物１６１４ｃを、実施例１６５５の工程３について記載した手順に従い、１６１４ｂから調製した。

イソシアネート１６１４ｃを、適切な試薬および中間体を使用して、「一般的なスキーム」の方法Ｃに記載のように、標的化合物１６１４に変換した。

（実施例１６１０の調製）

無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中の無水硫酸マグネシウムの攪拌懸濁液に、室温にて濃硫酸（０．３２ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、３０分間激しく攪拌後、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中の１６１０ａ（２．０ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、この混合物を、室温にて６８時間激しく攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）とともに慎重に添加した。２相を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮することにより、１６１０ｂを得た。

無水エタノール中の化合物１６１０ｂおよび１０％のＰｄ−Ｃの懸濁液を、水素雰囲気下で４時間、激しく攪拌した。触媒はセライトパッドに通し、濾過して除去した。濾液を真空中で濃縮することにより１６１０ｃを得、この１６１０ｃをさらに精製せずに使用した。

化合物１６１０ｄを、実施例１６５５の工程３について記載した手順に従い、１６１０ｃから調製した。

イソシアネート１６１０ｄを、適切な試薬および中間体を使用して、「一般的なスキーム」の方法Ｃに記載のように、標的化合物１６１０に変換した。

（実施例１６２０の調製）

アセトニトリル中のアルコール１６５５ａ（３．４６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１０ｍＬ、８４．２ｍｍｏｌ）および酸化銀（Ｉ）（５．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、油浴中で、７６℃で一晩（１８時間）激しく攪拌した。固体物質を濾過して除去し、溶液を真空中で濃縮した。この生成物を、５〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物１６２０ａ（０．７８ｇ、２０％）を得た。

化合物１６２０ｂを、実施例１６１４の工程２について記載した手順に従い、１６２０ａから調製した。

化合物１６２０ｃを、実施例１６５５の工程３について記載した手順に従い、１６２０ｂから調製した。

イソシアネート１６２０ｃを、適切な試薬および中間体を使用して、「一般的なスキーム」の方法Ｃに記載のように、標的化合物１６２０に変換した。

（実施例１６２９の調製）

１４４１ｅ（６００ｍｇ）に、ジオキサン（２５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。この反応物を、室温にて３０分間攪拌し、濃縮することにより、白色固体１６２９ａ（４９０ｍｇ）を生じ、この白色固体を精製せずに進めた。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中の化合物１６２９ａ（３９５ｍｇ）の冷却溶液（０℃）に、Ｅｔ_３Ｎ（０．５７ｍＬ）を添加し、イソシアネート１６２９ｂ（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｒａｌｐｈ Ｐ．；Ｍａｒｆａｔ， Ａｎｔｈｏｎｙ．Ｅｕｒ．Ｐａｔ．Ａｐｐｌ．（１９９１），ＥＰ ４３６３３３ Ａ２ １９９１０７１０，５３ｐｐ）を上記の方法（実施例１６５５の工程４）で添加した。得られた粗ヒドロキシアミドを、精製せずに使用した。

トルエン−ＤＭＳＯ（各２．０ｍＬ）中の粗ヒドロキシアミドの溶液を、０℃に冷却した。この反応混合物に、ＥＤＣｌ．ＨＣｌ（４１０．０ｍｇ）を添加し、続いて、ジクロロ酢酸（０．０８７ｍＬ）を添加した。室温にて２時間攪拌後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、白色固体を生じた。この白色固体を、アセトン−ヘキサン（４０：６０）を使用したシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、白色固体として表題の化合物１６２９（２８０．０ｍｇ）を得た：Ｃ３３Ｈ４９Ｎ５Ｏ６（６１１．７７）の質量スペクトル；実測値ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６１２．５。

（実施例１６２８の調製）

ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の化合物１６２９（３７．０ｍｇ）の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０（重量／容量）％、５．０ｍｇ）を添加し、この反応物を水素雰囲気下、１時間攪拌し、セライト製パッドに通して濾過し、濃縮し、アセトン−ヘキサン（４：６）を使用したシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、白色固体として所要の化合物１６２８（２２．０ｍｇ）を生じた。Ｃ２６Ｈ４３Ｎ５Ｏ６（５２１．６５）の質量スペクトル；実測値ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５２２．６。

（実施例１６３３の調製）

所要の表題の化合物１６３３を、実施例１６２９について記載した手順を使用して、イソシアネート１６２９ｂおよび化合物１６３３ａ（１．１７および１０．１１から調製した）から得た。Ｃ３４Ｈ５１Ｎ５Ｏ６（６２５．８０）の質量スペクトル；実測値ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６２６．８。

（実施例１６３２の調製）

ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の化合物１６３３（１０．０ｍｇ）の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０（重量／容量）％、２．０ｍｇ）を添加し、反応物を水素雰囲気下で１時間攪拌し、セライト製パッドに通して濾過し、濃縮し、アセトン−ヘキサン（４：６）を使用したシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、白色固体（４．２ｍｇ）として表題の化合物１６３２を生じた。Ｃ２７Ｈ４５Ｎ５Ｏ６（５３５．６８）の質量スペクトル；実測値ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３６．７。

（実施例１６４７の調製）

ＭｅＯＨ中の市販の化合物１６４７ａ（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ、２５０．０ｍｇ）の攪拌溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（２．０ｍＬ、ＰｈＭｅ中の２Ｍ溶液）を添加した。２０分後、溶媒を除去し、粗物質をＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ｍＬ）中に再び溶解させ、塩化ベンジルオキシメチル（１．５当量）をＥｔ_３Ｎ（１．５当量）とともに添加した。この反応混合物を一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３、飽和ＮａＨＣＯ_３、１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで、連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、白色固体を生じた。この白色固体を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）を使用したシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、白色固体として化合物１６４７ｂ（４１３ｍｇ）を得た。Ｃ２０Ｈ２４Ｏ４（３２８．４０）の質量スペクトル；実測値ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３２９．４。

ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（５．０／０．５ｍＬ）中の０．４１３ｇの化合物１６４７ｂの溶液に、０．７３５ｇのＫＯＨを添加した。この反応混合物を一晩還流し、室温に冷却し、濃縮した。粗物質をＨ_２Ｏ（１０．０ｍＬ）中に再び溶解させ、１０％のＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、対応するカルボン酸１６４７ｃ（３９２ｍｇ）を得た。この粗物質を、直接次の工程で使用した。トルエン（５．０ｍＬ）中の１２３．２ｍｇの酸１６４７ｃの溶液に、ＤＰＰＡ（０．０９ｍＬ）およびＥｔ_３Ｎ（０．０５５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、１１０℃にて４０分間加熱し、冷却して、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、イソシアネート１６４７ｄを得た。得られた粗物質を精製せずに使用した。

イソシアネート１６４７ｄを、実施例１６２９で記載した方法で、化合物１６２９ａ（９０．０ｍｇ）を用いて処理し、表題の化合物１６４７を得た。Ｃ４０Ｈ５５Ｎ５Ｏ７（７１７．８９）の質量スペクトル；実測値ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝７１８．８。

（実施例１６４８の調製）

ＭｅＯＨ中の化合物１６４７の溶液に、３０分後、６Ｎ ＨＣｌを添加し、ＭｅＯＨを除去し、この粗物質を酢酸エチルで再び溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。この粗物質をアセトン−ヘキサン（４０：６０）を使用したシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、白色固体として表題の化合物１６４８（２５．０ｍｇ）を得た：Ｃ３２Ｈ４７Ｎ５Ｏ６（５９７．７５）；実測値ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５９８．７。

以下の表中（表３）の化合物を、基本的に上記の手順（実施例１６１０、１６１４、１６２０、１６２８、１６２９、１６３２、１６３３、１６４７、１６４８、１６５５の調製）を使用し、適切な試薬および修正を加えて、「標的化合物の調製のための一般的なスキーム」の方法Ａ〜Ｅで記載したように調製した。

本発明は、新規のＨＣＶプロテアーゼインヒビターに関する。この有用性は、ＨＣＶ ＮＳ２／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼを阻害するその能力において明らかにされ得る。このような実証のための一般的手順は、以下のインビトロアッセイによって示される。

（ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性についてのアッセイ）
分光光度アッセイ：ＨＣＶセリンプロテアーゼについての分光光度アッセイは、Ｒ．Ｚｈａｎｇら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７０（１９９９）２６８−２７５（この開示は、本明細書中に参考として援用される）に記載される手順に従うことによって、本発明の化合物について実施され得る。発色性エステル基質のタンパク質分解に基づくこのアッセイは、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ活性の継続的なモニタリングに適している。この基質は、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ接合配列（Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＸ（Ｎｖａ）、ここでＸ＝ＡまたはＰ）のＰ側に由来し、この配列のＣ末端のカルボキシル基は、４種の異なる発色団アルコール（３−ニトロフェノール、４−ニトロフェノール、７−ヒドロキシ−４−メチル−クマリン、または４−フェニルアゾフェノール）のうちの１種によってエステル化される。これらの新規の分光光度的なエステル基質の合成、特徴付け、およびハイスループットスクリーニングについての適用、ならびにＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼインヒビターの詳細な反応速度評価は、以下に示される。

（材料および方法）
材料：アッセイに関連する緩衝液のための化学試薬は、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得られる。ペプチド合成のための試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）およびＰｅｒｓｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）製であった。ペプチド類は、手動または自動化ＡＢＩモデル４３１Ａ合成機（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製）で合成される。ＵＶ／ＶＩＳ ＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒモデルＬＡＭＢＤＡ １２は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ（Ｎｏｒｗａｌｋ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）製であり、そして９６ウェルＵＶプレートをＣｏｒｎｉｎｇ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）から入手した。予熱ブロック（ｐｒｅｗａｒｍｉｎｇ ｂｌｏｃｋ）は、ＵＳＡ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｏｃａｌａ，Ｆｌｏｒｉｄａ）製でよく、そして９６ウェルプレートボルテクサー（ｖｏｒｔｅｘｅｒ）は、Ｌａｂｌｉｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｍｅｌｒｏｓｅ Ｐａｒｋ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）製である。モノクロメーター（ｍｏｎｏｃｈｒｏｍｅｔｅｒ）を備えるＳｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｐｌｕｓマイクロタイタープレートリーダーは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から入手される。

酵素の調製：組換えへテロダイマーのＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ（１ａ株）は、以前に公開された手順（Ｄ．Ｌ．Ｓａｌｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（１９９８）３３９２−３４０１）を使用して調製される。タンパク質濃度は、アミノ酸分析によって予め定量化された組換えＨＣＶプロテアーゼ標準を使用する、Ｂｉｏｒａｄ染色法によって決定される。アッセイを開始する前に、酵素保存用緩衝液（５０ｍＭのリン酸ナトリウム（ｐＨ８．０）、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、０．０５％のラウリルマルトシドおよび１０ｍＭのＤＴＴ）は、Ｂｉｏｒａｄ Ｂｉｏ−Ｓｐｉｎ Ｐ−６ ｐｒｅｐａｃｋｅｄ ｃｏｌｕｍｎを利用してアッセイ緩衝液（２５ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ６．５）、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、０．０５％のラウリルマルトシド、５μＭのＥＤＴＡおよび５μＭのＤＴＴ）と交換する。

基質の合成および基質の精製：上記基質の合成は、Ｒ．Ｚｈａｎｇら（同書）に報告される通りに行われ、そして標準的なプロトコル（Ｋ．Ｂａｒｌｏｓら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ，３７（１９９１），５１３−５２０）を使用して、Ｆｍｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨを塩化２−クロロトリチル樹脂に固定することによって開始する。その後、このペプチドは、Ｆｍｏｃ化学を使用して、手動または自動化ＡＢＩモデル４３１ペプチド合成機のいずれかで構築される。Ｎアセチル化されてかつ完全に保護されたペプチドフラグメントは、３０分間のジクロロメタン（ＤＣＭ）中の１０％の酢酸（ＨＯＡｃ）および１０％のトリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、または１０分間のＤＣＭ中の２％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のいずれかによって、この樹脂から切断する。この合わせた濾液とＤＣＭ洗浄液を、共沸的（ａｚｅｏｔｒｏｐｉｃａｌｌｙ）にエバポレート（またはＮａ_２ＣＯ_３水溶液によって繰り返し抽出され）して、切断に使用された酸を除去する。このＤＣＭ相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、エバポレートする。

上記エステル基質は、標準的な酸−アルコールカップリング手順（Ｋ．Ｈｏｌｍｂｅｒら、Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，Ｂ３３（１９７９）４１０−４１２）を使用して構築される。ペプチドフラグメントは、１０モル当量の発色団および触媒量（０．１当量）のパラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）を添加した無水ピリジン（３０〜６０ｍｇ／ｍｌ）に溶解される。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３当量）を、添加するとカップリング反応が開始する。生成物の形成は、ＨＰＬＣによってモニタリングされ、そして室温にて１２〜７２時間の反応後に完了することを見出し得る。ピリジン溶媒を、真空下でエバポレートし、そしてトルエンとの共沸的エバポレーションによってさらに除去する。このペプチドエステルを、ＤＣＭ中の９５％のＴＦＡで２時間脱保護し、そして無水エチルエーテルで３回抽出して、過剰な発色団を除去する。この脱保護された基質を、３０〜６０％のアセトニトリル勾配（６カラム容量を使用）によるＣ３カラムまたはＣ８カラムにおける逆相ＨＰＬＣにより精製する。ＨＰＬＣ精製後の全体の収率は、約２０〜３０％であり得る。この分子量は、エレクトロスプレーイオン化質量分析によって確認し得る。この基質は、乾燥下で乾燥粉末形態で保存される。

基質および生成物のスペクトル：基質および対応する発色団生成物のスペクトルは、ｐＨ６．５のアッセイ緩衝液において得られる。吸光率は、複数の希釈液を使用して、１−ｃｍキュベットにおける最適なオフピーク波長（３−ＮｐおよびＨＭＣについては３４０ｎｍ、ＰＡＰについては３７０ｎｍおよび４−Ｎｐについては４００ｎｍ）において決定される。この最適なオフピーク波長は、基質と生成物との間の吸光度において、極大分数差（ｍａｘｉｍｕｍ ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）（（生成物ＯＤ−基質ＯＤ）／基質ＯＤ）を生じる波長として定義される。

プロテアーゼアッセイ：ＨＣＶプロテアーゼアッセイは、９６ウェルマイクロタイタープレート中の２００μｌの反応混合物を使用して３０℃にて実施する。アッセイ緩衝液の条件（２５ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ６．５）、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、０．０５％のラウリルマルトシド、５μＭのＥＤＴＡおよび５μＭのＤＴＴ）を、ＮＳ３／ＮＳ４Ａヘテロダイマーに対して最適化する（Ｄ．Ｌ．Ｓａｌｉら、同書）。代表的に、緩衝液、基質およびインヒビターの１５０μｌ混合物を、ウェル中に入れ（ＤＭＳＯ≦４容量％の最終濃度）、そして３０℃にて約３分間、プレインキュベートされる。次いでアッセイ緩衝液中の５０μｌの予め温められたプロテアーゼ（１２ｎＭ、３０℃）を使用して、反応を開始させる（最終容量２００μｌ）。このプレートは、モノクロメーターを備えたＳｐｅｃｔｒｏｍａｘ Ｐｌｕｓマイクロタイタープレートリーダーを使用して適切な波長（３−ＮｐおよびＨＭＣについては３４０ｎｍ、ＰＡＰについては３７０ｎｍおよび４−Ｎｐについては４００ｎｍ）における吸光度の変化についてこのアッセイの全期間（６０分間）にわたってモニタリングされる（許容される結果が、カットオフフィルターを利用するプレートリーダーによって得られ得る）。Ｎｖａと発色団との間のエステル結合の、タンパク質分解性の切断を、非酵素的加水分解についてのコントロールとして、酵素無しのブランクに対する適切な波長でモニタリングする。基質の反応速度パラメータの評価は、３０倍の基質濃度範囲（約６〜２００μＭ）にわたって実施する。初速度は、線形回帰を使用して決定され、そして速度定数は、非線形回帰分析（Ｍａｃ Ｃｕｒｖｅ Ｆｉｔ １．１，Ｋ．Ｒａｎｅｒ）を使用して、そのデータをＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎの方程式に適合させることによって得られる。代謝回転数（ｋ_ｃａｔ）は、この酵素が完全に活性であると仮定して計算される。

インヒビターおよび不活性化因子の評価：競合インヒビターＡｃ−Ｄ−（Ｄ−Ｇｌａ）−Ｌ−Ｉ−（Ｃｈａ）−Ｃ−ＯＨ（２７）、Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＡ（Ｎｖａ）−ＯＨおよびＡｃ−ＤＴＥＤＶＶＰ（Ｎｖａ）−ＯＨについての阻害定数（Ｋ_ｉ）は、競合阻害反応速度に対して再構成したＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎの方程式：ｖ_ｏ／ｖ_ｉ＝１＋［Ｉ］_ｏ／（Ｋ_ｉ（１＋［Ｓ］_ｏ／Ｋ_ｍ））に従って、ｖ_ｏ／ｖ_ｉ対インヒビターの濃度（［Ｉ］_ｏ）をプロットすることによって、酵素および基質の固定濃度において実験的に決定され、ここでｖ_ｏは、阻害されていない初速度であり、ｖ_ｉは、任意の所定のインヒビター濃度（［Ｉ］_ｏ）のインヒビターの存在下での初速度であり、そして［Ｓ］_ｏは、使用された基質濃度である。得られたデータは、線形回帰を使用して適合させ、そして得られた傾き１／（Ｋ_ｉ（１＋［Ｓ］_ｏ／Ｋ_ｍ）を使用して、Ｋ_ｉ値を計算する。本発明の化合物のいくつかについてのＫ_ｉ ^＊値を、以下の表６および表６Ａに示す。

本発明は、上記に示される特定の実施形態と組み合わせて記載してきたが、それらの多くの代替、改変およびその他の変更が、当業者にとって明らかとなろう。そのような代替、改変および変更は全て、本発明の精神および範囲内に含まれることが意図される。

Claims (37)

1. 化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、もしくはラセミ化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステルであって、該化合物は、式Ｉ：
   

   

   で示される一般構造を有し、
   ここで：
   Ｒ^１は、Ｈ、ＯＲ^８、ＮＲ^９Ｒ^１０またはＣＨＲ^９Ｒ^１０であり、ここで、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
   ＡおよびＭは、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ_２Ｒ、およびハロから選択されるか；または、ＡおよびＭは、式Ｉで上で示した部分：
   

   

   が、３員、４員、６員、７員もしくは８員のシクロアルキル、４員〜８員のヘテロシクリル、６員〜１０員のアリール、または５員〜１０員のヘテロアリールのいずれかを形成するように、互いに連結され；
   Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
   Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ_２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ_２であり；
   Ｒ、Ｒ’、Ｒ^２、およびＲ^３は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−からなる群より選択されるか；あるいは、代替的に、ＮＲＲ’中のＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４員〜８員のヘテロシクリルを形成するように、互いに連結され；
   そして、Ｙは、以下の部分：
   

   

   から選択され、
   ここで、Ｇは、ＮＨまたはＯであり；Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、およびＲ^１９は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか、あるいは、代替的に、（ｉ）Ｒ^１５およびＲ^１６が、４員〜８員の環式構造を形成するように互いに連結されるか、または、Ｒ^１５およびＲ^１９が、４員〜８員の環式構造を形成するように互いに連結されるかのいずれかであり、そして（ｉｉ）同様に、別個に、Ｒ^１７およびＲ^１８は、３員〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するように、互いに連結され；
   ここで、該アルキル、該アリール、該へテロアリール、該シクロアルキル、または該ヘテロシクリルの各々は、置換されていなくともよく、あるいは、必要に応じて、別個に、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群から選択される一種以上の部分で置換されてもよい、
   化合物。
2. Ｒ^１が、ＮＲ^９Ｒ^１０であり、そしてＲ^９が、Ｈであり、Ｒ^１０が、ＨまたはＲ^１４であり、ここで、Ｒ^１４が、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアリール−アルキルである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１４が、以下：
   

   

   からなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
4. Ｒ^２が、以下の部分：
   

   

   

   からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ^３が、以下：
   

   

   

   からなる群より選択され、
   ここで、Ｒ^３１は、ＯＨまたはＯ−アルキルであり；そして
   Ｒ^３２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕ、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｔＢｕである、
   請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ^３が、以下の部分：
   

   

   

   からなる群より選択される、請求項５に記載の化合物。
7. 請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｙは、以下の部分：
   

   

   から選択され、
   ここで、Ｇ＝ＮＨまたはＯであり；そして
   Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、およびＲ^１９は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択されるか、あるいは、代替的に、（ｉ）Ｒ^１５およびＲ^１６が、４員〜８員の環式構造を形成するように直接的に連結されるか、または、Ｒ^１５およびＲ^１９が、４員〜８員の環式構造を形成するように直接的に連結されるかのいずれかであり、そして（ｉｉ）同様に、別個に、Ｒ^１７およびＲ^１８は、３員〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するように、直接的に連結され；
   ここで、該アルキル、該アリール、該へテロアリール、該シクロアルキル、または該ヘテロシクリルの各々は、置換されていなくともよく、あるいは、必要に応じて、別個に、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群から選択される一種以上の部分で置換されてもよい、
   請求項１に記載の化合物。
8. Ｇが、ＮＨである、請求項７に記載の化合物。
9. 請求項８に記載の化合物であって、ここで、
   

   

   は、以下：
   

   

   からなる群より選択され、
   ここで、Ｙ^３２は、以下：
   

   

   からなる群より選択され、
   Ｒ^１６は、Ｈ、メチル、フェニル、ベンジルから選択され；そして、
   Ｒ^１５およびＲ^１９は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、以下：
   

   

   から選択され、
   または、代替的には、前記部分：
   

   

   は、以下の部分：
   

   

   から選択される、
   請求項８に記載の化合物。
10. Ｒ^１６がＨである、請求項９に記載の化合物。
11. 前記部分：
    

    

    は、以下の構造：
    

    

    

    から選択される、請求項１に記載の化合物。
12. 前記部分：
    

    

    は、以下の構造：
    

    

    

    から選択される、請求項１１に記載の化合物。
13. 前記部分：
    

    

    は、以下の構造：
    

    

    から選択される、請求項１２に記載の化合物。
14. 請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ^１４は、以下：
    

    

    

    からなる群より選択され；
    Ｒ^２は、以下の部分：
    

    

    

    からなる群より選択され；
    Ｒ^３は、以下の部分：
    

    

    からなる群より選択され；
    Ｙは、以下：
    

    

    からなる群より選択され、
    ここで、Ｇ＝ＮＨであり、該部分：
    

    

    は、以下：
    

    

    からなる群より選択され、
    Ｒ^１６＝Ｈであり、そして、
    Ｒ^１５およびＲ^１９は、同じであっても異なっていてもよく、以下：
    

    

    のうちの一つから選択されるか、
    あるいは、代替的に、該部分：
    

    

    は、以下の部分、
    

    

    のうちの一つによって代表され；
    そして、該部分：
    

    

    は、
    

    

    である、請求項１に記載の化合物。
15. 請求項１に記載の少なくとも一種の化合物を活性成分として含有する、薬学的組成物。
16. ＨＣＶと関連する障害の処置における使用のための、請求項１５に記載の薬学的組成物。
17. さらに、少なくとも一種の薬学的に受容可能なキャリアを含む、請求項１６に記載の薬学的組成物。
18. さらに、少なくとも一種の抗ウイルス薬を含有する、請求項１７に記載の薬学的組成物。
19. なおさらに、少なくとも一種のインターフェロンを含有する、請求項１８に記載の薬学的組成物。
20. 前記少なくとも一種の抗ウイルス薬が、リバビリンであり、そして前記少なくとも一種のインターフェロンが、α−インターフェロンまたはペグ化インターフェロンである、請求項１９に記載の薬学的組成物。
21. ＨＣＶと関連する障害を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、請求項１に記載の化合物の少なくとも一種の治療有効量を含む薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
22. 前記投与が、経口投与または皮下投与である、請求項２１に記載の方法。
23. ＨＣＶと関連する障害を処置するための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
24. ＨＣＶと関連する障害を処置するための薬学的組成物を調製する方法であって、請求項１に記載の少なくとも一種の化合物と、少なくとも一種の薬学的に受容可能なキャリアとを、密接に物理的に接触させる工程を包含する、方法。
25. ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステルであって、以下に列挙される構造の化合物から選択される、化合物：
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    
26. ＨＣＶと関連する障害を処置するための薬学的組成物であって、一種以上の請求項２５に記載の化合物の治療有効量および薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物。
27. さらに、少なくとも一種の抗ウイルス薬を含有する、請求項２６に記載の薬学的組成物。
28. さらに、少なくとも一種のインターフェロンまたはＰＥＧ−インターフェロンα結合体を含有する、請求項２７に記載の薬学的組成物。
29. 前記少なくとも一種の抗ウイルス薬がリバビリンであり、そして前記少なくとも一種のインターフェロンがα−インターフェロンまたはペグ化インターフェロンである、請求項２８に記載の薬学的組成物。
30. Ｃ型肝炎ウイルスに関連する障害の処置の方法であって、請求項２５に記載の少なくとも一種の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
31. Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を調節する方法であって、ＨＣＶプロテアーゼを、請求項２５に記載の一種以上の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
32. Ｃ型肝炎の一種以上の症状を処置、予防、または改善する方法であって、請求項２５に記載の一種以上の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
33. 前記ＨＣＶプロテアーゼが、ＮＳ３／ＮＳ４ａプロテアーゼである、請求項３２に記載の方法。
34. 前記化合物（単数または複数）が、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａプロテアーゼを阻害する、請求項３３に記載の方法。
35. Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングを調節する方法であって、該ＨＣＶポリペプチドを含有する組成物を、該ポリペプチドがプロセスされる条件下において、請求項２５に記載の一種以上の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
36. ＨＣＶと関連する障害を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の、少なくとも一種の化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステルを含む薬学的組成物を投与する工程を包含する方法であって、該化合物は、以下：
    

    

    

    

    

    

    から選択される、方法。
37. 精製形態での、請求項１に記載の化合物。