CN101379066A

CN101379066A - Hcv ns5b抑制剂

Info

Publication number: CN101379066A
Application number: CNA2007800049834A
Authority: CN
Inventors: C·P·伯格斯特伦; S·W·马丁; T·W·休迪马
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2006-02-08
Filing date: 2007-02-07
Publication date: 2009-03-04
Anticipated expiration: 2027-02-07
Also published as: DK1987038T3; AU2007211988A1; DE602007009646D1; ES2352574T3; ATE483712T1; KR20080102161A; WO2007092888A2; WO2007092888A3; EP1987038B1; JP5147731B2; CY1111423T1; EP1987038A2; PL1987038T3; AU2007211988B2; JP2009526081A; US7456165B2; NO20083513L; HRP20100672T1; SI1987038T1; CN101379066B

Abstract

本发明包括式I化合物以及使用所述化合物的组合物和方法。所述化合物具有抗丙肝病毒(HCV)的活性，用于治疗那些由HCV感染引起的病症。

Description

HCV NS5B抑制剂

相关申请的交叉引用

本申请要求于2006年2月8日提交的序列号为60/771391的美国临时申请的优先权。

发明背景

丙肝病毒(HCV)是一种主要的人类病原体，估计在世界范围内感染17000万人，大约是被1型人体免疫缺陷病毒感染人数的5倍。这些HCV感染人群中的大部分发展为严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌(Lauer，G.M.；Walker，B.D.N.Engl.J.Med.2001，345，41-52)。

HCV是正链RNA病毒。基于推演的氨基酸序列比较和5’-未翻译区的广泛类似性，HCV被分类为黄病毒科中单独的种。黄病毒科的所有成员都具有包膜病毒体，其含有正链RNA基因组，通过单个无间隔的开放读框的翻译编码所有的已知病毒特异性蛋白。

在整个HCV基因组中在核苷和编码氨基酸序列内发现有相当多的异质性。至少已经表征了6种主要的基因型，并已经描述了超过50亚型。在世界范围内HCV的主要基因型的分布不同，尽管开展了众多基因型对发病机理和治疗可能影响的研究，HCV遗传异质性的临床意义仍然是难以捉摸的。

单链HCV RNA基因组的长度约为9500个核苷，含有单个开放阅读框(ORF)，编码约3000个氨基酸的单个巨大多蛋白。在被感染的细胞中，该多蛋白被细胞的和病毒的蛋白酶在多个位点裂解产生结构的和非结构的(NS)蛋白。在HCV的情况下，成熟的非结构蛋白(NS2，NS3，NS4A，NS4B，NS5A，和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的影响。第一个被认为是金属蛋白酶，在NS2-NS3结合区裂解；第二个是包含在NS3的N-末端区域的丝氨酸蛋白酶(也被称为NS3蛋白酶)，介导所有随后的NS3的下游裂解，在NS3-NS4A裂解位点两者均以顺式，对于其余的NS4A-NS4B，NS4B-NS5A，NS5A-NS5B位点呈反式。NS4A蛋白显示出是多功能的，发挥NS3蛋白酶辅酶的作用并可能在NS3和其它病毒复制酶成分的膜定位中起辅助作用。NS3蛋白与NS4A复合物的形成似乎对加工过程是必需的，增强了在所有位点的蛋白水解的效率。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷酶和RNA螺旋酶活性。NS5B(也被称为HCV聚合酶)是-依赖于RNA的RNA聚合酶，涉及HCV的复制。HCV NS5B蛋白在“Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase inComplex with Ribonucleotides(Bressanelli；S.等，Journal of Virology2002，3482-3492；以及Defrancesco和Rice，Clinics in Liver Disease 2003，7，211-242.中有描述。

当前最有效的HCV治疗采用α-干扰素和利巴韦林(ribavirin)的组合，得到对患者的持续有效率40％(Poynard，T.等，Lancet 1998，352，1426-1432)。最近的临床结果证明对于单独治疗时聚乙二醇修饰的α-干扰素优于不修饰的α-干扰素(Zeuzem，S.等，N.Engl.J.Med.2000，343，1666-1672)。但是，即使使用聚乙二醇修饰的α-干扰素和利巴韦林组合的试验治疗方案，大部分患者的病毒负荷量并没有持续减少。因此，对于开发治疗HCV感染的有效治疗剂有着明确和重要的需求。

发明描述

本发明涉及式I的化合物和其可药用盐，和使用这些化合物的组合物和治疗方法。

本发明的一个方面是式I的化合物

其中:

R¹为CO₂R⁵或CONR⁶R7；

R²为呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基或四唑基，并且被0-2个选自氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、(环烷基)烷基、羟基烷基、(四氢呋喃基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、(CO₂R⁵)烷基、(CON(R⁵)₂)烷基、(COR⁹)烷基、(烷基磺酰基)烷基和((R⁹)烷基)CON(R⁵)的取代基取代；

R³为C_5-7环烷基；

R⁴为氢、卤素、羟基、烷基或烷氧基；

R⁵为氢、烷基或环烷基；

R⁶为氢、烷基、环烷基、烷氧基或SO₂R⁸；

R⁷为氢、烷基或环烷基；

或者NR⁶R⁷一起为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、高吗啉基、高哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基；

R⁸为烷基、卤代烷基、环烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或苯基；

或者R⁸为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、高吗啉基、高哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基；

R⁹为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、高吗啉基、高哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基；和

(a)为单键或双键，(b)为单键或双键，条件是(a)和(b)中的至少一个为单键；

或其可药用盐。

本发明的另一个方面为式I化合物，其选自:

和

本发明的另一个方面为式I化合物，其中R¹为CONR⁶R⁷；R⁶isSO₂R⁸；和R⁷为氢。

本发明的另一个方面为式I化合物，其中R³为环己基。

本发明的另一个方面为式I化合物，其中R⁴为氢。

本发明的另一个方面为式I化合物，其中R⁴为甲氧基。

对于式I化合物，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、(a)和(b)的任何范围可以与任何其它变量的范围一起被独立使用。

除非另外指明，否则这些术语具有下列含义。“烷基”意指由1至6个碳组成的直链或支链的烷基。“烯基”意指由2至6个碳组成含至少一个双键的直链或支链的烷基。“环烷基”意指由3至7个碳组成的单环系统。“羟基烷基”、“烷氧基”和其它带有取代烷基部分的术语包括烷基部分由1至6个碳原子组成的直链和支链的异构体。“卤代烷基”和“卤代烷氧基”包括从单卤素取代的烷基至全卤素取代的烷基的所有卤代异构体。“芳基”包括碳环和杂环芳香取代基。附加说明的和多附加说明的术语目的在于向本领域那些技术人员澄清键合关系。例如，术语例如((R)烷基)意指烷基取代基进一步被取代基R取代。

本发明包括所述化合物的所有可药用盐形式。可药用盐为那些盐形式，其中的抗衡离子对所述化合物的生理学活性或毒性没有显著贡献，因而起药理学等价物的作用。这些盐可以采用市售试剂根据普通有机技术制备。一些阴离子盐形式包括乙酸盐、acistrate、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖醛酸盐(glucouronate)、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和xinofoate。一些阳离子盐形式包括铵、铝、N，N’-双苄基乙撑二胺(benzathine)、铋、钙、胆碱、二乙基胺、二乙醇胺、锂、镁、甲葡胺、4-苯基环己基胺、哌嗪、钾、钠、氨基丁三醇和锌的盐。

本发明一些化合物拥有不对称碳原子(例如下文的结构)。本发明包括所有的立体异构体形式，包括对映异构体和非对映异构体，以及立体异构体的混合物例如外消旋体。一些立体异构体可以使用本领域已知的方法制备。所述化合物和相关中间体的立体异构体混合物可以根据本领域已知方法被分离为单独的异构体。

合成方法

式I化合物可以通过本领域已知方法制备，包括下文描述的那些在内。一些试剂和中间体在本领域是已知的。其它试剂和中间体可以使用易于获得的原料通过本领域已知的方法制备。用于描述式I化合物合成的变量(例如数字化的“R”取代基)仅仅用于举例说明如何制备，而不应与在说明书的权利要求或其它部分中使用的变量混淆。在方案中使用的缩写一般说来依照本领域使用的惯例。

在方案中使用的缩写一般说来依照本领域使用的惯例。一些实例如下:THF意指四氢呋喃；DMF意指N，N-二甲基甲酰胺；RCM意指闭环methasis；Boc意指叔丁氧基羰基；TFA意指三氟乙酸；DMA意指N，N-二甲基乙酰胺；PPh₃意指三苯基膦；OAc意指乙酸酯；Me意指甲基；COD(或cod)意指1，5-环辛二烯；dtbpy意指4，4’-二-叔丁基-2，2’-二吡啶；dba意指二亚苄基丙酮；Xantphos意指4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基黄嘌呤；aq意指水溶液；EtOH意指乙醇；MeOH意指甲醇；TBTU意指2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲阳离子四氟硼酸盐；DMSO意指二甲基亚砜；HATU意指O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐；EEDQ意指2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉；WSC意指1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；DMAP意指4-二甲基氨基吡啶；n-Bu意指正-丁基；BEMP意指2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢化-1，3，2-二氮杂磷杂苯，聚合物-结合的；DIPEA意指二异丙基乙基胺；和TEA意指三乙胺。

方案1.

方案2.

方案3.

方案4.

方案5.

方案6.

方案7.

方案8.

方案9.

方案10.

方案11.

方案12.

方案13.

方案14.

方案15.

生物学方法

如在下列HCV RdRp分析中确定的，化合物展示了抗HCV NS5B的活性。

HCV NS5B RdRp克隆、表达和纯化。将编码HCV NS5B蛋白的cDNA，基因型1b，克隆到pET21a表达载体。所述蛋白与18个氨基酸C-末端切断一起表达以增强溶解度。使用大肠杆菌活性的细胞系BL21(DE3)表达所述蛋白。将培养基在37℃生长～4小时直至培养基在600nm达到光密度2.0。将培养基冷却至20℃，用1mm IPTG诱导。加入新鲜的氨苄西林至最终浓度50μg/ml并将细胞在20℃生长过夜。

为纯化将细胞小球(3L)溶解得到15-24mg纯化的NS5B。溶解缓冲液包含20mM Tris-HCl，pH7.4，500mM NaCl，0.5％triton X-100，1mM DTT，1mM EDTA，20％甘油，0.5mg/ml溶菌酶、10mM MgCl₂，15ug/ml脱氧核糖核酸酶I，和完整的TM蛋白酶抑制剂片剂(Roche)。在加入溶解缓冲液后，使用组织均质器将冷冻细胞小球重新悬浮。为降低样品粘度，使用连接于Branson超声器的microtip将等分溶解产物在冰上超声。超声后的溶解产物在4℃在100,000xg离心1小时并通过0.2μm过滤单位(Corning)过滤。

蛋白用三个连续的色谱步骤纯化:Heparin琼脂糖CL-6B、polyU琼脂糖4B和Hitrap SP琼脂糖(Pharmacia)。色谱缓冲液与溶解缓冲液一样，但是不含有溶菌酶、脱氧核糖核酸酶I、MgCl₂或蛋白酶抑制剂，并且缓冲液的NaCl浓度根据将蛋白填装到柱子上的要求进行调节。每个柱子用NaCl梯度洗脱，所述梯度的长度依据柱子类型在5-50柱体积之间变化。在最终色谱步骤后，基于SDS-PAGE分析得到的酶纯度>90％。所述酶被分成等份并储存在-80℃。

标准HCV NS5B RdRp酶分析。在96孔板(Costar 3912)上以最终体积60ml进行HCV RdRp基因型1b分析。分析缓冲液由20mMHepes，pH7.5，2.5mM KCl，2.5mM MgCl₂，1mM DTT，1.6URNAse抑制剂(Promega N2515)，0.1mg/ml BSA(Promega R3961)，和2％甘油组成。所有的化合物顺序在DMSO中稀释(3-倍)，并进一步在水中稀释，以使DMSO在分析样品中的最终浓度为2％。所使用的HCVRdRp基因型1b酶的最终浓度为28nM。在6nM使用polyA模板，使用最终浓度为180nM的生物素化(biotinylated)的寡-dT12引物。模板是商购获得的(Amersham27-4110)。生物素化(biotinylated)的引物由Sigma Genosys制备。在0.6μCi(0.29μM总UTP)使用3H-UTP。反应通过加入酶引发，在30℃培养60分钟，并通过加入25μl含有SPA小珠(4μg/μl，Amersham RPNQ0007)的50mM EDTA停止反应。在室温下培养>1小时后在Packard Top Count NXT上读数。

改良的HCV NS5B RdRp酶分析。改良的酶分析基本上按照所描述的标准酶分析方法完成，除下列之外:通过在分析缓冲液中混合引物和小珠并在室温下培养一小时，将生物素化(biotinylated)的寡dT12引物预先捕获在用抗生物素蛋白链菌素包覆的SPA小珠上。离心后除去未结合的引物。将用引物结合的小珠重新悬浮在pH7.5的20mMHepes缓冲液中并以最终浓度20nM引物和0.67μg/μl小珠在分析中使用。分析中加入次序:将酶(14nM)加入到稀释的化合物中，随后加入模板(0.2nM)、3H-UTP(0.6μCi，0.29μM)和引物结合的小珠的混合物，以引发反应；给出的浓度是最终浓度。反应在30℃进行4小时。

化合物的IC₅₀值使用七个不同的[I]确定。使用公式y＝A+((B-A)/(1+((C/x)＾D)))从抑制率计算IC₅₀值。

FRET分析准备。为进行HCV FRET筛选分析，使用96-孔细胞培养板。FRET肽(Anaspec，Inc.)(Taliani等，Anal.Biochem.1996，240，60-67)在肽的一个末端附近含有荧光给体EDANS，在肽的另一末端附近含有接受体DABCYL。通过给体和接受体之间的分子间共振能量转移(RET)淬灭肽的荧光，但是由于NS3蛋白酶裂解肽从RET淬灭中释放出产物，给体的荧光变得明显。分析试剂的制备如下所述:将购自Promega(#E153A)的5X细胞荧光素酶细胞培养基溶解试剂用dH₂O稀释1倍，加入NaCl到最终150mM，从2mM备用液中稀释FRET肽至最终20μM。

为制备板子，将带有或没有Renilla荧光素酶报道基因的HCV复制子细胞胰蛋白酶化，放入到已滴加实验化合物的96-孔板中3-12列的每个孔中，1和2列中含有对照化合物(HCV蛋白酶抑制剂)，底排含有细胞但没有化合物。然后将板子放入在37℃的CO₂培养箱中。

分析。随后加入上文描述的实验化合物(FRET分析制备)，在不同的时间除去板子，在每孔中加入Alamar蓝溶液(Trek Diagnostics，#00-100)以测定细胞毒性。在Cytoflour 4000仪器(PE Biosystems)上读数后，将板子用PBS淋洗，然后通过向每孔中加入30ul上述的FRET肽分析试剂(FRETAssay Preparation)用于FRET分析。然后将板子放入Cytoflour 4000仪器中，所述仪器预先设定为340激发/490发射，自动模式20个循环，以动力学方式读板。一般地，在读数后使用终点分析的信噪比至少为三倍。或者，在Alamar蓝读数后，将板子用PBS淋洗，加入不含苯酚红的50ul DMEM(高葡萄糖)，然后使用Promega Dual-Glo荧光素酶分析系统将板子用于荧光素酶分析。

通过定量相对HCV复制子抑制和相对细胞毒性值确定化合物分析。为计算细胞毒性值，将来自对照孔的平均Alamar蓝荧光信号设定为100％无毒。然后将每个化合物实验孔的单个信号除以平均对照信号并乘以100％以确定细胞毒性百分率。为计算HCV复制子抑制值，在分析期间的最后，从含有最高量HCV蛋白酶抑制剂的两个孔获得平均背景值。这些数值与那些从

Huh-7细胞获得的类似。

然后从对照孔获得的平均信号中减去背景数值，将该值用作100％活性。在减去背景后，将每个化合物实验孔的单个信号除以平均对照值并乘以100％以确定百分活性。蛋白酶抑制滴定的EC₅₀值计算为导致FRET或荧光素酶活性50％降低的浓度。这两个从化合物板子产生的数值，百分细胞毒性和百分活性被用于测定用于进一步分析的感兴趣的化合物。

式I化合物的代表性数据在表1中报导。

表1.

实施例	IC₅₀	EC₅₀
实施例	IC₅₀	EC₅₀	1	A	A
2	B	A	1	A	A
2	B	A	3	B	A
4	B	A	3	B	A
4	B	A	5	A	A
6	A	A	5	A	A
6	A	A	7	A	A
8	B	A	7	A	A
8	B	A	9	A	A
10	B	A	9	A	A
10	B	A	11	B	A
12	A	A	11	B	A
12	A	A	13	B	A
14	A	A	13	B	A
14	A	A	15	B	A
16	B	A	15	B	A
16	B	A	17	B	B
18	-	-	17	B	B
18	-	-	19	B	A
20	-	-	19	B	A
20	-	-	21	B	A
22	B	A	21	B	A
22	B	A	23	A	A
24	B	A	23	A	A
24	B	A	25	B	B
26	A	A	25	B	B

实施例	IC₅₀	EC₅₀
实施例	IC₅₀	EC₅₀	27	B	A
28	B	A	27	B	A
28	B	A	29	-	-
30	A	A	29	-	-
30	A	A	31	-	-
32	-	-	31	-	-
32	-	-	33	B	A
34	-	-	33	B	A
34	-	-	35	A	A
36	B	A	35	A	A
36	B	A	37	B	B
38	B	B	37	B	B
38	B	B	39	A	A
40	A	A	39	A	A
40	A	A	41	A	A
42	A	A	41	A	A
42	A	A	43	B	A
44	B	A	43	B	A
44	B	A	45	B	A
46	A	A	45	B	A
46	A	A	47	B	A
48	A	A	47	B	A
48	A	A	49	A	-
50	B	B	49	A	-
50	B	B	51	B	A
52	B	B	51	B	A
52	B	B	53	B	B
54	B	B	53	B	B
54	B	B	55	A	-
56	B	A	55	A	-

实施例	IC₅₀	EC₅₀
实施例	IC₅₀	EC₅₀	57	B	B
58	B	B	57	B	B

A>0.5μM；B 0.001μM-0.5μM；C<0.02μM但是确切值没有测定；IC₅₀值使用预先培养的方案确定。EC50值使用FRET分析确定。

此外，在2005年7月14日提交的美国专利申请11/181639中公开的化合物在这些分析中显示出具有活性(参见表2)。

表2.

结构

结构

结构

结构

药用组合物和治疗方法

化合物被证明有抗HCV NS5B活性，可以用于治疗HCV和HCV感染。因此，本发明的另一个方面为一种组合物，所述组合物包含所述化合物或其可药用盐和可药用载体。

本发明的另一个方面为一种组合物，其进一步包含具有抗-HCV活性的化合物。

本发明的另一个方面为一种组合物，其中具有抗-HCV活性的化合物为干扰素。本发明的另一个方面为其中的干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇修饰的干扰素α、复合干扰素(consensus interferon)、干扰素α2A和淋巴母细胞干扰素τ。

本发明的另一个方面为一种组合物，其中具有抗-HCV活性的化合物为环孢菌素。本发明的另一个方面是其中的环孢菌素为环孢菌素A。

本发明的另一个方面为一种组合物，其中具有抗-HCV活性的化合物选自白介素2、白介素6、白介素12、增强1型辅助T细胞响应的化合物、干扰RNA(interfering RNA)、反义RNA、Imiqimod、利巴韦林、肌苷5′-单磷酸酯脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。

本发明的另一个方面为一种组合物，其中具有抗-HCV活性的化合物对抑制靶标的功能是有效的，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入(HCV entry)、HCV装配(HCV assembly)、HCV流出(HCV egress)、HCV NS5A蛋白、IMPDH，以及用于治疗HCV感染的核苷类似物。

本发明的另一个方面为一种组合物，包含化合物或其可药用盐、可药用载体、干扰素和利巴韦林。

本发明的另一个方面为抑制HCV复制子的功能的方法，包含用式I化合物或其可药用盐接触HCV复制子。

本发明的另一个方面为抑制HCV NS5B蛋白功能的方法，包含用式I化合物或其可药用盐接触HCV NS5B蛋白。

本发明的另一个方面为治疗患者HCV感染的方法，包含给患者施用治疗有效量的化合物或其可药用盐。本发明的另一个方面为抑制HCV复制子的功能的方法。本发明的另一个方面为抑制HCV NS5B蛋白的功能的方法。

本发明的另一个方面为治疗患者HCV感染的方法，包含给患者施用治疗有效量的化合物或其可药用盐，并联合施用(之前、之后或同时)另一个具有抗-HCV活性的化合物。

本发明的另一个方面为所述方法，其中另外具有抗-HCV活性的化合物为干扰素。

本发明的另一个方面为所述方法，其中干扰素选自选自干扰素α2B、聚乙二醇修饰的干扰素α、复合干扰素、干扰素α2A和淋巴母细胞干扰素τ。

本发明的另一个方面为所述方法，其中其它具有抗-HCV活性的化合物为环孢菌素。

本发明的另一个方面为所述方法，其中环孢菌素为环孢菌素A。

本发明的另一个方面为所述方法，其中其它具有抗-HCV活性的化合物选自:白介素2、白介素6、白介素12、增强1型辅助T细胞响应的化合物、干扰RNA、反义RNA、Imiqimod、利巴韦林、肌苷5′-单磷酸酯脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。

本发明的另一个方面为所述方法，其中其它具有抗-HCV活性的化合物对于抑制靶标的功能是有效的，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入(HCV entry)、HCV装配(HCV assembly)、HCV流出(HCVegress)、HCV NS5A蛋白、IMPDH，以及用于治疗HCV感染的核苷类似物。

本发明的另一个方面为所述方法，其中其它具有抗-HCV活性的化合物对在HCV生命周期中除HCV NS5B蛋白之外的靶标的功能的抑制是有效的。

“治疗有效的”意指所需要药剂的量，该药量能提供对患者有意义的益处，如在肝炎和HCV感染领域中的执业者所理解的一样。

“患者”意指被HCV病毒感染且适于如在肝炎和HCV感染领域中的执业者所理解的治疗的人。

“治疗”、“治疗”、“治疗方案”，“HCV感染”和相关的术语的使用与在肝炎和HCV感染领域中的执业者所理解的一样。

本发明化合物一般说来以药用组合物给出，包含治疗有效量的化合物或其可药用盐和可药用载体并且可以含有常规的赋形剂。治疗有效量是指该量是提供患者有意义益处所需要的。可药用载体是指常规已知的具有可接受安全特征的那些载体。组合物包含所有的普通固体和液体形式，包括胶囊、片剂、锭剂(losenges)和粉末以及液体混悬剂、糖浆剂、酏剂(elixers)和溶液。使用普通制剂技术制备组合物，并且通常使用常规的赋形剂(例如结合剂和润湿剂)和载体(例如水和醇类)用于组合物。

固体组合物通常以剂量单位配制，并且优选提供每剂量约1至1000mg活性成分的组合物。一些剂量的实例为1mg，10mg，100mg，250mg，500mg，和1000mg。一般说来，与临床使用的该类药剂类似，其它药剂以单位范围表示。典型地为0.25-1000mg/单位。

液体组合物通常在剂量单位范围内。一般说来，液体组合物在1-100mg/mL的单位剂量范围内。一些剂量的实例为1mg/mL，10mg/mL，25mg/mL，50mg/mL，和100mg/mL。一般说来，与临床使用的该类药剂类似，其它药剂以单位范围表示。典型地为1-100mg/mL。

本发明包括所有的常规的施用方式；优选口服和肠胃外方法。一般说来，给药方案与临床使用的其它药剂类似。典型地，日剂量将为1-100mg/kg体重每日。一般说来，口服要求更多的化合物，肠胃外要求更少。但是在具体的给药方案中，将由医师使用合理的医学判断来确定。

本发明还包括在联合治疗中使用所述化合物的方法。即化合物可以与其它用于治疗肝炎和HCV感染的药剂联合但是与其是分别地使用。在这些组合方法中，一般说来所述化合物以日剂量1-100mg/kg体重每日与其它药剂联合给药。其它药剂一般以治疗使用的量给出。但是在具体的给药方案中，将由医师使用合理的医学判断来确定。

适合于组合物和方法的化合物的一些实例在表2中列出。

表2.

商标名称	抑制剂或靶标类型	来源公司
商标名称	抑制剂或靶标类型	来源公司	Omega IFN	IFN-ω	Intarcia Therapeutics
BILN-2061	丝氨酸蛋白酶抑制剂	Boehringer Ingelheim PharmaKG，Ingelheim，Germany	Omega IFN	IFN-ω	Intarcia Therapeutics
BILN-2061	丝氨酸蛋白酶抑制剂	Boehringer Ingelheim PharmaKG，Ingelheim，Germany	Su mmetrel	抗病毒素	Endo PharmaceuticalsHoldings Inc.，Chadds Ford，PA
Roferon A	IFN-α2a	F.Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland	Su mmetrel	抗病毒素	Endo PharmaceuticalsHoldings Inc.，Chadds Ford，PA
Roferon A	IFN-α2a	F.Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland	Pegasys	聚乙二醇修饰的IFN-α2a	F.Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland
PegasysandRibavirin	聚乙二醇修饰的IFN-α2a/利巴韦林	F.Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland	Pegasys	聚乙二醇修饰的IFN-α2a	F.Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland
PegasysandRibavirin	聚乙二醇修饰的IFN-α2a/利巴韦林	F.Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland	CellCept	HCV IgG免疫抑制剂	F.Hoffmann-La Roche LTD，Basel，Switzerland

商标名称	抑制剂或靶标类型	来源公司
商标名称	抑制剂或靶标类型	来源公司	Wellferon	淋巴母细胞IFN-αn1	GlaxoSmithKline plc，Uxbridge，UK
Albuferon-α	白蛋白IFN-α2b	Human Genome Sciences Inc.，Rockville，MD	Wellferon	淋巴母细胞IFN-αn1	GlaxoSmithKline plc，Uxbridge，UK
Albuferon-α	白蛋白IFN-α2b	Human Genome Sciences Inc.，Rockville，MD	Levovirin	利巴韦林	ICN Pharmaceuticals，CostaMesa，CA
IDN-6556	caspase抑制剂	Idun Pharmaceuticals Inc.，SanDiego，CA	Levovirin	利巴韦林	ICN Pharmaceuticals，CostaMesa，CA
IDN-6556	caspase抑制剂	Idun Pharmaceuticals Inc.，SanDiego，CA	IP-501	抗纤维化剂	Indevus Pharmaceuticals Inc.，Lexington，MA
Acti mmune	INF-γ	InterMune Inc.，Brisbane，CA	IP-501	抗纤维化剂	Indevus Pharmaceuticals Inc.，Lexington，MA
Acti mmune	INF-γ	InterMune Inc.，Brisbane，CA	Infergen A	IFN alfacon-1	InterMune PharmaceuticalsInc.，Brisbane，CA
ISIS 14803	反义	ISIS Pharmaceuticals Inc，Carlsbad，CA/ElanPhamaceuticals Inc.，NewYork，NY	Infergen A	IFN alfacon-1	InterMune PharmaceuticalsInc.，Brisbane，CA
ISIS 14803	反义		JTK-003	RdRp抑制剂	Japan Tobacco Inc.，Tokyo，Japan
Pegasys andCeplene	聚乙二醇修饰的IFN-α2a/免疫调节剂	Maxim Pharmaceuticals Inc.，San Diego，CA	JTK-003	RdRp抑制剂	Japan Tobacco Inc.，Tokyo，Japan
Pegasys andCeplene	聚乙二醇修饰的IFN-α2a/免疫调节剂	Maxim Pharmaceuticals Inc.，San Diego，CA	Ceplene	免疫调节剂	Maxim Pharmaceuticals Inc.，San Diego，CA
Civacir	HCV IgG免疫抑制剂	Nabi Biopharmaceuticals Inc.，Boca Raton，FL	Ceplene	免疫调节剂	Maxim Pharmaceuticals Inc.，San Diego，CA
Civacir	HCV IgG免疫抑制剂	Nabi Biopharmaceuticals Inc.，Boca Raton，FL	Intron A andZadaxin	IFN-α2b/α1-胸腺激素	RegeneRx BiopharmiceuticalsInc.，Bethesda，MD/SciClone Pharmaceuticals Inc，San Mateo，CA

商标名称	抑制剂或靶标类型	来源公司
商标名称	抑制剂或靶标类型	来源公司	Levovirin	IMPDH抑制剂	Ribapharm Inc.，Costa Mesa，CA
Viramidine	利巴韦林前药	Ribapharm Inc.，Costa Mesa，CA	Levovirin	IMPDH抑制剂	Ribapharm Inc.，Costa Mesa，CA
Viramidine	利巴韦林前药	Ribapharm Inc.，Costa Mesa，CA	Heptazyme	核酶	Ribozyme PharmaceuticalsInc.，Boulder，CO
Intron A	IFN-α2b	Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ	Heptazyme	核酶	Ribozyme PharmaceuticalsInc.，Boulder，CO
Intron A	IFN-α2b	Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ	PEG-Intron	聚乙二醇修饰的IFN-α2b	Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ
Rebetron	IFN-α2b/利巴韦林	Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ	PEG-Intron	聚乙二醇修饰的IFN-α2b	Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ
Rebetron	IFN-α2b/利巴韦林	Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ	Ribavirin	利巴韦林	Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ
PEG-Intron/Ribavirin	聚乙二醇修饰的IFN-α2b/利巴韦林	Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ	Ribavirin	利巴韦林	Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ
PEG-Intron/Ribavirin	聚乙二醇修饰的IFN-α2b/利巴韦林	Schering-Plough Corporation，Kenilworth，NJ	Zadazim	免疫调节剂	SciClone Pharmaceuticals Inc.，San Mateo，CA
Rebif	IFN-βla	Serono，Geneva，Switzerland	Zadazim	免疫调节剂	SciClone Pharmaceuticals Inc.，San Mateo，CA
Rebif	IFN-βla	Serono，Geneva，Switzerland	IFN-β andEMZ701	IFN-β和EMZ701	Transition Therapeutics Inc.，Ontario，Canada
Batabulin(T67)	β-微管蛋白抑制剂	Tularik Inc.，South SanFrancisco，CA	IFN-β andEMZ701	IFN-β和EMZ701	Transition Therapeutics Inc.，Ontario，Canada
Batabulin(T67)	β-微管蛋白抑制剂	Tularik Inc.，South SanFrancisco，CA	Merimepodib(VX-497)	IMPDH抑制剂	Vertex Pharmaceuticals Inc.，Cambridge，MA
Telaprevir(VX-950，LY-570310)	NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂	Vertex Pharmaceuticals Inc.，Cambridge，MA/EliLilly andCo.Inc.，Indianapolis，IN	Merimepodib(VX-497)	IMPDH抑制剂	Vertex Pharmaceuticals Inc.，Cambridge，MA
Telaprevir(VX-950，LY-570310)	NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂		Omniferon	天然IFN-α	Viragen Inc.，Plantation，FL

商标名称	抑制剂或靶标类型	来源公司
商标名称	抑制剂或靶标类型	来源公司	XTL-6865(XTL-002)	单克隆抗体	XTL Biopharmaceuticals Ltd.，Rehovot，Isreal
HCV-796	NS5B复制酶抑制剂	Wyeth/Viropharma	XTL-6865(XTL-002)	单克隆抗体	XTL Biopharmaceuticals Ltd.，Rehovot，Isreal
HCV-796	NS5B复制酶抑制剂	Wyeth/Viropharma	NM-283	NS5B复制酶抑制剂	Idenix/Novartis
GL-59728	NS5B复制酶抑制剂	Gene Labs/Novartis	NM-283	NS5B复制酶抑制剂	Idenix/Novartis
GL-59728	NS5B复制酶抑制剂	Gene Labs/Novartis	GL-60667	NS5B复制酶抑制剂	Gene Labs/Novartis
2’C MeA	NS5B复制酶抑制剂	Gilead	GL-60667	NS5B复制酶抑制剂	Gene Labs/Novartis
2’C MeA	NS5B复制酶抑制剂	Gilead	PSI 6130	NS5B复制酶抑制剂	Roche
R1626	NS5B复制酶抑制剂	Roche	PSI 6130	NS5B复制酶抑制剂	Roche
R1626	NS5B复制酶抑制剂	Roche	SCH 503034	丝氨酸蛋白酶抑制剂	Schering Plough
NIM811	亲环蛋白抑制剂	Novartis	SCH 503034	丝氨酸蛋白酶抑制剂	Schering Plough
NIM811	亲环蛋白抑制剂	Novartis	Suvus	亚甲基蓝	Bioenvision
Multiferon	长效IFN	Viragen/Valentis	Suvus	亚甲基蓝	Bioenvision
Multiferon	长效IFN	Viragen/Valentis	Actilon(CPG10101)	TLR9 激动剂	Coley
Interferon-β	干扰素-β-1a	Serono	Actilon(CPG10101)	TLR9 激动剂	Coley
Interferon-β	干扰素-β-1a	Serono	Zadaxin	免疫调节剂	Sciclone
来自WO2005047288的吡唑并嘧啶化合物及其盐(Pyrazolopyrimidine compoundsand saltsFrom WO2005047288)	HCV抑制剂	Arrow Therapeutics Ltd.	Zadaxin	免疫调节剂	Sciclone
	HCV抑制剂	Arrow Therapeutics Ltd.	2’C Methyladenosine	NS5B复制酶抑制剂	Merck

商标名称	抑制剂或靶标类型	来源公司
商标名称	抑制剂或靶标类型	来源公司	GS-9132(ACH-806)	HCV抑制剂	Achillion/Gilead

具体实施方案的描述

使用带有在220nm UV检测和Waters微质谱的Shimadzu-VP仪器完成分析的HPLC和LC/MS。NMR谱通过使用Bucker DPX-300MHz或DRX-500MHz仪器收集。

中间体1

6-(氨基羰基)-13-环己基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸，甲酯。向7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6，10-二甲酸、13-环己基-，10-甲基酯(1.10g，2.65mMol)在DMF(7.0mL)和DIPEA(1.85mL，10.6mMol)中的溶液中加入TBTU(1.28g，3.97mMol)。将得到的溶液在22℃搅拌15分钟。加入氨(在二噁烷中0.5M，21.2mL，10.6mMol)，将该溶液在22℃搅拌18小时。加入1M HCl(50mL)，水层用CHCl₃(2x50mL)萃取。有机相用Na₂SO₄干燥、过滤并在减压下浓缩。对浓缩物进行硅胶色谱法(4:1EtOAc:己烷)得到标题化合物(900mg，82％)，为黄色油状物。MS m/z 415(MH⁺)，¹H NMR(300MHz，CDCl₃) ppm1.17-1.69(m，5H)，1.79(m，2H)，1.87-2.16(m，3H)，2.86(m，1H)，3.94(s，3H)，4.14(宽m，1H)，5.72(宽m，1H)，7.38(s，1H)，7.46(m，2H)，7.53(dd，J＝7.6，8.4Hz，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，8.29(s，1H).

中间体2

6-氰基-13-环己基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸，甲酯。向7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、6-(氨基羰基)-13-环己基-，甲基酯(220mg，0.531mMol)在二氯甲烷(5.1mL)中的溶液中加入Burgess试剂(506mg，2.12mMol)。将得到的溶液在22℃搅拌6小时。加入1M HCl(50mL)，水层用CHCl₃(2 x 30mL)萃取。有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩得到标题化合物(200mg，95％)，为黄色油状物。MS m/z 397(MH⁺)，¹H NMR(300MHz，CDCl₃)ppm 1.21-1.72(m，5H)，1.79(m，2H)，1.82-2.14(m，3H)，2.81(m，1H)，3.96(s，3H)，4.47(宽m，1H)，5.08(宽m，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49-7.59(m，4H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，8.19(s，1H).

中间体3

13-环己基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6，10-二甲酸，10-甲酯。在1.5ml THF中溶解7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6，10-二甲酸、13-环己基-，二甲基酯(98mg，0.23mMol)，加入0.24ml1.0M在甲醇中的四丁基铵氢氧化物。将反应在室温下搅拌16小时，然后在乙酸乙酯和1N盐酸之间分配。有机层用1N盐酸、水、然后盐水洗涤，用硫酸镁干燥得到93mg(98％)单酸产物。1H NMR(500MHz，CDCl₃-D)ppm 8.29(s，1H)8.00(s，1H)7.88(d，J＝8.55Hz，1H)7.74(d，J＝8.55Hz，1H)7.58-7.65(m，1H)7.45-7.59(m，3H)5.67(s，1H)4.21(s，1H)2.84(t，J＝12.05Hz，1H)1.99-2.18(m，3H)1.92(d，3H)1.77(d，J＝7.63Hz，2H)1.40(d，J＝12.51Hz，2H)1.17-1.31(m，6H，痕量Bu₄NOH).MSm/z416(MH⁺).

中间体4

6-(氯羰基)-13-环己基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸，甲酯。将7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6，10-二甲酸、13-环己基-，10-甲基酯(1.50g，3.61mMol)悬浮在30ml无水二氯甲烷中。向反应中加入草酰氯在二氯甲烷(4.0ml，2.0M，8.0mMol)中的溶液。加入催化量的DMF(3滴)。将.反应在氮气氛下短暂回流，使其冷却，在氮气氛下搅拌2.5小时。真空下除去反应中的挥发性物质组分。残余的草酰氯通过用苯/二氯甲烷混合物共沸蒸馏除去，得到1.59g黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl₃-D)ppm 8.25(s，1H)8.22(s，1H)7.89(d，J＝8.54Hz，1H)7.75-7.80(m，1H)7.61-7.66(m，2H)7.57-7.61(m，1H)7.54(dd，J＝5.95，1.98Hz，1H)5.62-5.75(m，J＝14.65Hz，2H)4.23(s，1H)3.96(s，3H)2.79-2.88(m，1H)1.99-2.17(m，3H)1.87-1.99(m，2H)1.77(d，J＝7.63Hz，2H)1.31-1.68(m，3H)1.13-1.30(m，1H).

中间体5

2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐.在配备有与无水氯化氢小钢瓶连接的移液管气体入口管和气体出口接头于含乙醇的鼓泡器的3颈圆底烧瓶中，填装4-氰基甲基四氢吡喃(970mg，775mMol)和约15ml无水乙醇。将反应冰浴冷却，氯化氢鼓泡进入反应1小时。然后盖上橡胶隔片，放入冷冻装置中3天。从冰箱中取出反应，升温至室温，减压从反应混合物中除去挥发性物质，得到1.657g琥珀色油。在该油状物置于氮气氛下并放入冷冻装置中结晶过夜得到灰白色固体。1HNMR(500MHz，CDCl₃-D) ppm 12.41(s，1H)11.52(s，1H)4.62(q，J＝7.12Hz，2H)3.92(dd，J＝11.44，3.51Hz，2H)3.29-3.44(m，2H)2.65(d，J＝7.32Hz，2H)2.04-2.18(m，1H)1.54-1.63(m，2H)1.43-1.51(m，4H)1.38-1.43(m，1H).

中间体6

13-环己基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6，10-二甲酸、10-甲基酯，6-酰肼。将酸7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6，10-二甲酸、13-环己基-，10-甲基酯(2.527g，6.08mMol)溶解在含羟基苯并三唑(HOBt)(1.27g，9.4mMol)的45ml DMF中。将偶联试剂1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.752g，9.14mMol)加入到反应混合物中。在室温下搅拌1小时之内形成明亮的黄色沉淀，加入50ml THF溶解沉淀。将反应经套管转移到在搅拌中的含有2ml肼(63.7mMol)的25ml THF的烧瓶中，在室温下搅拌3小时。将反应转移到1L锥形瓶中，在快速搅拌下加入500ml水。过滤黄色沉淀，用水洗涤，用五氧化二磷真空干燥。得到2.618g(100％)淡黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl₃-D)ppm8.25(s，1H)7.85(d，J＝8.54Hz，1H)7.73(d，J＝8.55Hz，1H)7.57(d，J＝7.63Hz，1H)7.48-7.54(m，1H)7.40-7.48(m，2H)7.30(s，1H)5.57(s，1H)4.17(s，1H)3.92(s，3H)3.21(s，2H)2.76-2.90(m，1H)1.87-2.23(m，4H)1.47-1.82(m，3H)1.07-1.47(m，4H)；MS m/z430(MH⁺).

中间体7

7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、13-环己基-3-甲氧基-6-(苯基1磺酰基)-，叔丁基酯。向在二噁烷(28.0mL)和BEMP(7.97mL，27.6mMol)中的3-环己基-2-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(6.00g，13.8mMol)溶液中加入苯基乙烯基砜(27.6g，2.21mMol)。将得到的混合物在密封管中在微波在120℃下搅拌15分钟。在减压下浓缩得到的溶液。对浓缩物硅胶色谱法(CH₂Cl₂)得到标题化合物(5.64g，70％)，为黄色油状物。MS m/z584(MH⁺).1H NMR(500MHz，CDCl₃-d)ppm 1.18-1.33(1H，m)，1.34-1.45(2H，m)，1.49-57(1H，m)，1.64(9H，s.)，1.74-1.82(2H，m)，1.90-2.09(4H，m)，2.73(1H，m，)，3.93(3H，s)，4.38(1H，宽d)，5.08(1H，br.d)，7.09(1H，d，J＝2.75Hz)，7.12-7.18(3H，m)，7.22(1H，d，J＝7.45Hz)，7.30(1H，s)，7.48(1H，d，J＝8.85Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.55，1.22Hz)，7.61(2H，m)，7.67(1H，d，J＝8.55)，8.01(1H，s).

中间体8

7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、13-环己基-3-甲氧基-6-(三丁基甲锡烷基)-，1，1-二甲基乙基酯。1，1-二甲基乙基13-环己基-3-(甲氧基)-6-(三丁基甲锡烷基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸酯。将7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、13-环己基-3-甲氧基-6-(苯基磺酰基)-，1，1-二甲基乙基酯(1.00g，1.71mMol)与双(三丁基锡)(2.8mL，5.54mMol)、三丁基锡氢化物(136uL，0.513mMol)和三乙胺(1.05mL，7.5mMol)一起溶解在26ml苯中。将该溶液用氮气鼓泡约10分钟，然后将2，2’-双偶氮异丁腈(AIBN)(96mg，0.58mMol)加入到反应中。反应在氮气氛下加热回流2小时。使用下列HPLC条件通过LC-MS跟踪反应:使用Discovery VP软件Shimadzu Analytical HPLC:％A＝5％乙腈，95％水，10mmol乙酸铵；％B＝95％乙腈，5％水，10mmol乙酸铵；最初％B＝0；最终％B＝100；梯度＝3分钟；运行时间＝10分钟；流速＝5ml/分钟；波长＝220nm；柱＝Waters Xterra，3mm x 50mm，S7。向反应中加入三丁基锡氢化物(0.45mL，1.7mMol)和AIBN(95mg，0.58mMol)，将反应加热回流2小时，分析该过程。加入AIBN(99mg，0.60mMol)到反应中，反应加热回流另外的6小时，使用定时器。通过LC-MS分析反应过程，然后加入三丁基锡氢化物(1.0ml，3.8mMol)和AIBN(97mg，0.59mMol)，反应加热回流2小时20分钟。.通过LC-MS分析反应，AIBN(97mg，0.59mMol)加入到反应中。将反应在氮气氛下加热回流1小时，冷却，通过LC-MS分析。减压从反应除去挥发性物质，将反应通过柱色谱法使用190gYMC凝胶ODS-A，120A spherical 75uM的C₁₈装填柱纯化。将反应残余物(6.67g黄色油状物)溶解在最小量的二氯甲烷中，将该溶液添加到装入含10％二氯甲烷的乙腈的反相柱上。最初使用含10％二氯甲烷的乙腈洗脱，随后用含15％二氯甲烷的乙腈洗脱。色谱法通过TLC监测，使用Whatman MKC18F反相1”x3”200uM厚度TLC板子，使用含15％二氯甲烷的乙腈展开。化合物的观察通过254nm UV灯和TLC板子碘染色完成。收集产物部分，真空除去挥发性物质得到647mg(52％)，为淡黄色泡沫状物。1H NMR(500MHz，CDCl₃-D)ppm 0.71-0.83(m，9H)0.85-0.96(m，3H)0.95-1.08(m，6H)1.15-1.27(m，7H)1.27-1.49(m，11H)1.53(s，5H)1.60-1.67(m，9H)1.68-1.82(m，2H)1.84-1.96(m，1H)1.96-2.16(m，3H)2.74-2.91(m，1H)3.90(s，3H)4.16-4.40(m，1H)4.82-5.03(m，1H)6.72-6.90(m，2H)6.96(dd，J＝8.55，2.44Hz，1H)7.43(d，J＝8.55Hz，1H)7.66(dd，J＝8.39，1.37Hz，1H)7.81(d，J＝8.55Hz，1H)8.04(s，1H).LC-MS:Shimadzu Analytical HPLC使用Discovery VP软件:％A＝5％乙腈，95％水，10mmol乙酸铵；％B＝95％乙腈，5％水，10mmol乙酸铵；最初％B＝0；最终％B＝100；梯度＝3分钟；运行时间＝10分钟；流速＝5ml/分钟；波长＝220nm；柱＝Waters Xterra，3mm x 50mm，S7.保留时间＝4.2分钟，MS m/z 734(MH⁺).

中间体9

13-环己基-3-(甲氧基)-6-(((5-(甲氧基)-2，5-二氧代戊基)氨基)羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸甲酯。将13-环己基-3-(甲氧基)-10-((甲氧基)羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6-甲酸(1.00g，2.24mMol)与1-羟基-7-氮杂苯并三唑(483mg，3.5mMol)一起溶解在20ml DMF中。将反应放置在氮气氛下，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(663mg，3.5mMol)，在室温下搅拌反应1小时。将5-氨基乙酰丙酸盐酸盐(608mg，3.35mMol)加入到反应中，随后加入二异丙基乙基胺(0.44mL，2.5mMol)。在室温下在氮气氛下将反应搅拌过夜。减压除去挥发性物质，残余物在乙酸乙酯和0.1N盐酸之间分配。水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压除去挥发性物质得到1.47g粗品，将其与698mg以前试验的粗品合并。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，用10％乙酸乙酯/二氯甲烷至25％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱得到1.64g(84％)产物，为黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl₃-D)ppm 1.12-1.30(m，1H)1.32-1.50(m，2H)1.77(d，J＝9.16Hz，2H)1.89-1.99(m，1H)1.99-2.18(m，3H)2.67(t，J＝6.10Hz，2H)2.72-2.87(m，3H)3.67(s，3H)3.91(s，3H)3.94(s，3H)4.15(d，J＝19.23Hz，1H)4.31(d，J＝34.79Hz，2H)5.62(d，J＝12.82Hz，1H)6.70(t，J＝4.12Hz，1H)6.96(d，J＝2.44Hz，1H)7.08(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.33(s，1H)7.51(d，J＝8.55Hz，1H)7.73(d，J＝8.24Hz，1H)7.84(d，J＝8.24Hz，1H)8.26(s，1H)；MS m/z 573(MH⁺)；MS m/z571(M-H)^-.

中间体10

将13-环己基-3-(甲氧基)-10-((甲氧基)羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6-甲酸(1.50g，3.37mMol)与1-羟基-7-氮杂苯并三唑(697mg，5.1mMol)一起溶解在32ml DMF中。将反应放置在氮气氛下，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(967mg，5.04mMol)，将反应在室温下搅拌1.5小时。将氨基乙醛二甲基缩乙醛(0.44mL，4.1mMol)加入到反应中，在室温下氮气氛下搅拌反应16小时。减压除去挥发性物质，残余物在乙酸乙酯和0.1N盐酸之间分配。水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用0.1N盐酸然后用盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压除去挥发性物质得到1.98g粗品，将其用于下一步反应没有纯化。将粗品缩醛(1.4g，2.7mMol)溶解在30ml丙酮和2M盐酸(1.6mL，3.2mMol)中，将其短暂加热至回流，然后搅拌2.5小时，再次短暂加热至回流，再搅拌1.5小时。向反应中加入1N盐酸(200mL)，过滤沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到1.14g(87％)粗品产物。产物通过硅胶色谱法纯化，用含15％乙酸乙酯的己烷至含25％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱得到0.81g(62％)产物，为黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl₃-D)ppm 1.25(t，J＝7.17Hz，1H)1.31-1.48(m，2H)1.48-1.63(m，3H)1.77(d，J＝9.46Hz，2H)1.86-1.98(m，1H)1.98-2.16(m，3H)2.77-2.89(m，1H)3.91(s，3H)3.94(s，3H)4.18(d，J＝14.04Hz，1H)4.32(d，J＝34.79Hz，2H)5.62(d，J＝11.29Hz，1H)6.65(s，1H)6.97(d，J＝2.75Hz，1H)7.09(dd，J＝8.55，2.75Hz，1H)7.35(s，1H)7.52(d，J＝8.85Hz，1H)7.73(d，J＝8.55Hz，1H)7.84(d，J＝8.54Hz，1H)8.26(s，1H)9.71(s，1H).Shimadzu LC-MSdiscovery软件；％A＝10％甲醇，90％水，0.1％TFA；％B＝90％甲醇，10％水，0.1％TFA最初％B＝50；最终％B＝100；梯度＝5分钟；运行时间＝6分钟；流速＝5ml/分钟；UV@220nm；柱＝Phenomenex Luna C18，10u，3.0mm x 50mm产物保留时间＝4.2分钟.MS m/z487(MH⁺).

中间体11

13-环己基-6-[[(5-甲氧基-2，5-二氧代戊基)氨基]羰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸甲酯。将7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、6-(氯羰基)-13-环己基-，甲基酯(499mg，1.15mMol)溶解在10ml无水二氯甲烷中，将5-氨基乙酰丙酸甲酯盐酸盐(244mg，1.34mMol)加入到反应混合物中，随后加入0.5ml吡啶(6.2mMol)。在室温下氮气氛下搅拌反应40小时。减压除去挥发性物质，残余物在乙酸乙酯和0.1N盐酸之间分配。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥得到603mg粗品产物。与以前在相同条件下反应的433mg产物合并。所述混合物通过硅胶柱色谱法纯化，用含20％乙酸乙酯的二氯甲烷至含20％乙酸乙酯的二氯甲烷梯度洗脱得到0.56g(45％)产物。1H NMR(500MHz，CDCl₃-D)ppm 8.28(s，1H)7.87(d，J＝8.55Hz，1H)7.74(dd，J＝8.55，1.22Hz，1H)7.59(d，J＝7.93Hz，1H)7.43-7.56(m，3H)7.38(s，1H)6.71(t，J＝4.12Hz，1H)5.65(d，J＝10.99Hz，1H)4.31(d，J＝27.16Hz，2H)4.14-4.23(m，1H)3.94(s，3H)3.67(s，3H)2.80-2.91(m，1H)2.01-2.16(m，3H)1.70-2.00(m，3H)1.29-1.70(m，6H)1.14-1.31(m，2H)；MS m/z543(MH⁺)，560(MNH₄ ⁺).

中间体12

13-环己基-，6-[2-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基]酰肼]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6，10-二甲酸。使用上述HPLC条件，将7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-6，10-二甲酸、13-环己基-，6-[2-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基]酰肼]从7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、13-环己基-6-[5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-，甲基酯的水解中以副产物分离。保留时间为6.9分钟。1H NMR(500MHz，CDCl₃-D)ppm 11.64(s，1H)9.68(d，J＝5.80Hz，1H)8.56(s，1H)7.92(d，J＝8.54Hz，1H)7.78(d，J＝8.24Hz，1H)7.65(d，J＝7.63Hz，1H)7.46-7.61(m，4H)5.84(d，J＝14.95Hz，1H)4.18(d，J＝14.34Hz，1H)3.93(d，J＝10.99Hz，2H)3.37(t，J＝11.44Hz，2H)2.79-2.91(m，1H)2.44(d，J＝6.71Hz，2H)1.92-2.25(m，7H)1.76(t，J＝11.29Hz，3H)1.67(t，J＝9.92Hz，3H)1.53(d，J＝10.99Hz，2H)1.32-1.50(m，5H)1.15-1.28(m，1H)；MS m/z542(MH⁺).

实施例1

13-环己基-6-(1H-四唑-5-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸，甲酯。向7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸，6-氰基-13-环己基-，甲基酯(200mg，0.504mmol)在甲苯(2.0mL)中的溶液中加入三丁基锡叠氮化物(502mg，1.51mmol)。将得到的溶液在密封管中在微波在150℃搅拌30分钟。加入1M HCl(15mL)，水层用CHCl₃(2 x 30mL)萃取。有机相用Na₂SO₄干燥、过滤并在减压下浓缩。浓缩物经硅胶色谱法(9:1EtOAc:甲醇)得到标题化合物(191mg，86％)，为黄色油状物。MS m/z 440(MH⁺)，¹H NMR(300MHz，CD₃OD) ppm 1.18-1.69(m，5H)，1.79(m，2H)，1.86-2.15(m，3H)，2.87(m，1H)，3.94(s，3H)，4.52(宽m，1H)，5.97(宽m，1H)，7.49-7.54(m，3H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，8.38(s，1H).

实施例2和3

13-环己基-6-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸和13-环己基-6-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸。向7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、13-环己基-6-(1H-四唑-5-基)-，甲基酯(40mg，0.09mmol)在DMF(1.0mL)和碳酸铯(60mg，0.18mmol)的溶液中加入碘乙烷(28mg，0.18mmol)。得到的混合物在60℃加热18小时。加入水(1mL)，混合物在60℃再加热8小时。加入1M HCl(15mL)，水层用CHCl₃(2 x 30mL)萃取。有机相用Na₂SO₄干燥、过滤并在减压下浓缩。将得到的油状物通过反相制备型HPLC纯化得到标题化合物。7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、13-环己基-6-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-:20mg，49％产率.MSm/z454(MH⁺)，¹H NMR(300MHz，CD₃OD)ppm 1.17-1.66(m，5H)，1.68(t，3H)，1.79(m，2H)，1.86-2.15(m，3H)，2.88(m，1H)，4.49(宽m，1H)，4.70(q，2H)，5.97(宽m，1H)，7.47-7.58(m，3H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.41(s，1H).5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、13-环己基-6-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-:11mg，27％产率.MS m/z 454(MH⁺)，¹H NMR(300MHz，CD₃OD) ppm 1.16-1.64(m，5H)，1.68(t，3H)，1.79(m，2H)，1.86-2.15(m，3H)，3.05(m，1H)，3.68(宽m，1H)，4.13(宽m，1H)，4.67(q，2H)，7.31-7.39(m，2H)，7.41-7.48(m，2H)，7.96(t，J＝8.4，8.4Hz，2H)，8.20(s，1H)，8.38(s，1H).

实施例4

13-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-6-[2-乙基]-2H-四唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。向7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸、13-环己基-6-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-(87mg，0.19mmol)在CH₂Cl₂(1.0mL)中的溶液中加入2M草酰氯(0.48mL，0.96mmol)。该溶液在22℃搅拌3小时，然后在减压下浓缩。将BEMP(0.22mL，0.76mmol)，CH₂Cl₂(1.0mL)和N，N-二甲基磺酰胺(120mg，0.96mmol)加入到得到的油状物中。将得到的混合物在22℃搅拌6小时。加入1M HCl(15mL)，水层用CHCl₃(2 x 30mL)萃取。有机相用Na₂SO₄干燥、过滤并在减压下浓缩。将得到的油状物通过反相制备型HPLC纯化得到标题化合物(56mg，52％)，为黄色糊状物。MS m/z 561(MH⁺)，¹H NMR(300MHz，CD₃OD) ppm 1.16-1.64(m，5H)，1.68(t，3H)，1.80(m，2H)，1.86-2.16(m，3H)，2.89(m，1H)，3.09(s，6H)，4.52(宽m，1H)，4.71(q，2H)，5.97(宽m，1H)，7.45-7.56(m，3H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(s，1H)，8.40(s，1H)，8.69(宽s，1H).

实施例5

13-环己基-6-[2-(2-羟乙基)-2H-四唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸。向7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、13-环己基-6-(1H-四唑-5-基)-，甲基酯(40mg，0.09mmol)在DMF(1.0mL)和碳酸铯(60mg，0.18mmol)中的溶液中加入2-氯乙醇(15mg，0.18mmol)。将得到的混合物在60℃加热18小时。加入水(1mL)混合物在60℃再加热8小时。加入1M HCl(15mL)，水层用CHCl₃(2 x 30mL)萃取。有机相用Na₂SO₄干燥、过滤并在减压下浓缩。将得到的油状物通过反相制备型HPLC纯化得到标题化合物(21mg，49％产率)，为黄色糊状物。MS m/z 470(MH⁺)，¹H NMR(300MHz，CD₃OD)ppm1.18-1.69(m，5H)，1.79(m，2H)，1.86-2.15(m，3H)，2.89(m，1H)，4.20(宽m，1H)，4.32-4.56(宽m，2H)，4.68-4.92(宽m，2H)，5.92(宽m，1H)，7.48-7.58(m，3H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.39(s，1H).

实施例6和7

13-环己基-6-[2-(环丙基甲基)-2H-四唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸和13-环己基-6-[2-(环丙基甲基)-2H-四唑-5-基]-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸。向7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、13-环己基-6-(1H-四唑-5-基)-，甲基酯(40mg，0.09mmol)在DMF(1.0mL)和碳酸铯(60mg，0.18mmol)中的溶液中加入(溴甲基)环丙烷(24mg，0.18mmol)。得到的混合物在60℃加热18小时。加入水(1mL)，将混合物在60℃再加热8小时。加入1M HCl(15mL)，水层用CHCl₃(2 x 30mL)萃取。有机相用Na₂SO₄干燥、过滤并在减压下浓缩。将得到的油状物通过反相制备型HPLC纯化得到标题化合物。7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、13-环己基-6-[2-(环丙基甲基)-2H-四唑-5-基]-:22mg，50％产率.MS m/z 480(MH⁺)，¹H NMR(300MHz，CD₃OD) ppm 0.58(m，2H)，0.70(m，2H)，1.17-1.67(m，6H)，1.80(m，2H)，1.85-2.15(m，3H)，2.90(m，1H)，4.42-4.58(宽m，3H)，5.94(宽m，1H)，7.49-7.54(m，3H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.49(s，1H).5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、13-环己基-6-[2-(环丙基甲基)-2H-四唑-5-基]-:11mg，25％产率.MS m/z 480(MH⁺)，¹H NMR(300MHz，CD₃OD) ppm 0.50(m，2H)，0.59(m，2H)，1.19-1.69(m，6H)，1.81(m，2H)，1.85-2.15(m，3H)，3.10(m，1H)，3.71(宽m，1H)，4.18(宽m，1H)，4.49(d，2H)，7.31-7.39(m，2H)，7.42-7.49(m，2H)，7.96(t，J＝8.4，8.4Hz，2H)，8.20(s，1H)，8.37(s，1H).

实施例8、9和10

13-环己基-6-[2-[(四氢-2-呋喃基)甲基]-2H-四唑-5-基]-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、13-环己基-6-[2-[(四氢-2-呋喃基)甲基]-2H-四唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸和13-环己基-6-[1-[(四氢-2-呋喃基)甲基]-1H-四唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸。向7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、13-环己基-6-(1H-四唑-5-基)-，甲基酯(40mg，0.09mmol)在DMF(1.0mL)和碳酸铯(60mg，0.18mmol)中的溶液中加入2-(溴甲基)-四氢呋喃(30mg，0.18mmol)。将得到的混合物在60℃加热18小时。加入水(1mL)，混合物在60℃再加热8小时。加入1M HCl(15mL)，水层用CHCl₃(2x 30mL)萃取。有机相用Na₂SO₄干燥、过滤和在减压下浓缩。将得到的油状物通过反相制备型HPLC纯化得到标题化合物。7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、13-环己基-6-[2-[(四氢-2-呋喃基)甲基]-2H-四唑-5-基]-:22mg，48％产率.MS m/z 510(MH⁺)，¹H NMR(300MHz，CD₃OD)ppm 1.18-1.69(m，5H)，1.79(m，2H)，1.86-2.27(m，7H)，2.92(m，1H)，3.78(m，1H)，3.93(m，1H)，4.52(宽m，1H)，4.54-4.87(m，3H)，5.98(宽m，1H)，7.49-7.54(m，3H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.49(s，1H).5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、13-环己基-6-[2-[(四氢-2-呋喃基)甲基]-2H-四唑-5-基]-:10mg，22％产率.MS m/z 510(MH⁺)，¹H NMR(300MHz，CD₃OD)ppm 1.19-1.69(m，5H)，1.81(m，2H)，1.83-2.25(m，7H)，3.12(m，1H)，3.71(宽m，1H)，3.83(m，1H)，3.92(m，1H)，4.15(宽m，1H)，4.51(m，1H)，4.62(m，1H)，4.73(m，1H)，7.32-7.38(m，2H)，7.42-7.49(m，2H)，7.98(t，J＝8.4，8.4Hz，2H)，8.20(s，1H)，8.38(s，1H).

7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、13-环己基-6-[1-[(四氢-2-呋喃基)甲基]-1H-四唑-5-基]-:8mg，17％产率.MS m/z 510(MH⁺)，¹HNMR(300MHz，CD₃OD)ppm 1.19-1.70(m，5H)，1.78(m，2H)，1.84-2.26(m，7H)，2.92(m，1H)，3.80(m，1H)，3.92(m，1H)，4.50(宽m，1H)，4.55-4.87(m，3H)，5.97(宽m，1H)，7.49-7.54(m，3H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.48(s，1H).

实施例11、12、13和14

13-环己基-6-[2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-2H-四唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸和13-环己基-6-[2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-2H-四唑-5-基]-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸和13-环己基-6-[1-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-四唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸和13-环己基-6-[1-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-四唑-5-基]-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸。向7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、13-环己基-6-(1H-四唑-5-基)-，甲基酯(40mg，0.09mmol)在DMF(1.0mL)和碳酸铯(60mg，0.18mmol)中的溶液中加入4-(溴甲基)-四氢-2H-吡喃(31mg，0.18mmol)。将得到的混合物在60℃加热18小时。加入水(1mL)，将混合物在60℃再加热8小时。加入1M HCl(15mL)，水层用CHCl₃(2 x 30mL)萃取。有机相用Na₂SO₄干燥、过滤和在减压下浓缩。将得到的油状物通过反相制备型HPLC纯化得到标题化合物。7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

10-甲酸、13-环己基-6-[2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-2H-四唑-5-基]-:21mg，44％产率.MSm/z 524(MH⁺)，¹H NMR(300MHz，CD₃OD) ppm 1.18-1.69(m，6H)，1.79(m，2H)，1.86-2.20(m，7H)，2.91(m，1H)，3.39(m，2H)，3.96(m，2H)，4.52(宽m，3H)，5.97(宽m，1H)，7.48-7.54(m，3H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.39(s，1H).5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、13-环己基-6-[2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-2H-四唑-5-基]-:9mg，19％产率.MS m/z 524(MH⁺)，¹H NMR(300MHz，CD₃OD)ppm 1.19-1.69(m，6H)，1.81(m，2H)，1.83-2.21(m，7H)，3.10(m，1H)，3.42(m，2H)，3.71(宽m，1H)，3.98(m，2H)，4.12(宽m，1H)，4.51(m，2H)，7.32-7.38(m，2H)，7.42-7.49(m，2H)，7.98(t，J＝8.4，8.4Hz，2H)，8.20(s，1H)，8.38(s，1H).7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、13-环己基-6-[1-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-四唑-5-基]-:6mg，13％产率.MS m/z 524(MH⁺)，¹H NMR(300MHz，CD₃OD)ppm1.18-1.69(m，6H)，1.79(m，2H)，1.86-2.20(m，7H)，2.90(m，1H)，3.59(m，2H)，3.89(m，2H)，4.52(宽m，1H)，4.69(m，2H)，5.97(宽m，1H)，7.48-7.54(m，3H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.40(s，1H).5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸、13-环己基-6-[1-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-四唑-5-基]-:3mg，6％产率.MS m/z 524(MH⁺)，¹H NMR(300MHz，CD₃OD)ppm1.18-1.70(m，6H)，1.79(m，2H)，1.84-2.21(m，7H)，3.11(m，1H)，3.41(m，2H)，3.70(宽m，1H)，4.01(m，2H)，4.12(宽m，1H)，4.52(m，2H)，7.32-7.38(m，2H)，7.43-7.48(m，2H)，7.99(t，J＝8.4，8.4Hz，2H)，8.21(s，1H)，8.36(s，1H).

实施例15

13-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-6-[2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-2H-四唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。向7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、13-环己基-6-[2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-2H-四唑-5-基]-(100mg，0.19mmol)在CH₂Cl₂(1.0mL)中的溶液中加入2M草酰氯(0.48mL，0.96mmol)。将该溶液在22℃搅拌3小时，然后在减压下浓缩。将BEMP(0.22mL，0.76mmol)，CH₂Cl₂(1.0mL)和N，N-二甲基磺酰胺(120mg，0.96mmol)加入到得到的油状物中。将得到的混合物在22℃搅拌6小时。加入1M HCl(15mL)，水层用CHCl₃(2 x 30mL)萃取。有机相用Na₂SO₄干燥、过滤并在减压下浓缩。将得到的油状物通过反相制备型HPLC纯化得到标题化合物(41mg，34％)，为黄色糊剂。MS m/z 631(MH⁺)，¹H NMR(300MHz，CD₃OD) ppm1.17-1.71(m，6H)，1.78(m，2H)，1.86-2.20(m，7H)，2.89(m，1H)，3.11(s，6H)，3.40(m，2H)，3.97(m，2H)，4.52(宽m，3H)，5.99(宽m，1H)，7.49-7.55(m，3H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(s，1H)，8.38(s，1H)，8.71(宽s，1H).

实施例16

13-环己基-3-甲氧基-6-[2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-2H-四唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸。以与7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、13-环己基-6-[2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-2H-四唑-5-基]-(参见上文)的制备类似的方式制备7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、13-环己基-3-甲氧基-6-[2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-2H-四唑-5-基]-，得到110mg黄色固体(90％最终步骤产率)。MS m/z 555(MH⁺)，¹H NMR(300MHz，CD₃OD)ppm 1.18-1.69(m，6H)，1.81(m，2H)，1.92-2.38(m，7H)，2.89(m，1H)，3.46(m，2H)，3.95(s，3H)，3.99(m，2H)，4.52(宽m，1H)，4.56(m，2H)，5.89(宽m，1H)，7.05(s，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.88(d，J＝7.8Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.44(s，1H).

实施例17

13-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6-[2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-2H-四唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。向7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、13-环己基-3-甲氧基-6-[2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-2H-四唑-5-基]-(110mg，0.20mmol)在CH₂Cl₂(1.0mL)中的溶液中加入2M草酰氯(0.50mL，1.00mmol)。将该溶液在22℃搅拌3小时，然后在减压下浓缩。将BEMP(0.23mL，0.80mmol)，CH₂Cl₂(1.0mL)和N，N-二甲基磺酰胺(124mg，1.00mmol)加入到得到的油状物中。得到的混合物在22℃搅拌6小时。加入1M HCl(15mL)，水层用CHCl₃(2 x 30mL)萃取。有机相用Na₂SO₄干燥、过滤并在减压下浓缩。将该油状物通过反相制备型HPLC纯化得到标题化合物(84mg，64％)，为黄色糊剂。MS m/z 661(MH⁺)，¹HNMR(300MHz，CD₃OD)ppm 1.18-1.69(m，6H)，1.79(m，2H)，1.93-2.40(m，7H)，2.89(m，1H)，3.09(s，6H)，3.42(m，2H)，3.93(s，3H)，3.96(m，2H)，4.52(宽m，1H)，4.56(m，2H)，5.92(宽m，1H)，7.05(s，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.86(d，J＝7.8Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.47(s，1H)，8.69(宽s，1H).

实施例18

13-环己基-6-(4，5-二氢-5-氧代-1，3，4-噁二唑-2-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸，甲酯。将酰肼(771mg，1.80mmol)7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6，10-二甲酸、13-环己基-，10-甲基酯，6-酰肼部分溶解在18ml THF中，加入二异丙基乙基胺(DIEA)(0.34mL，1.95mmol)，搅拌5分钟，然后加入1，1’-羰基二咪唑(CDI)(316mg，1.95mMol)，在室温下氮气氛下将反应搅拌过夜。将另外的100mgCDI和0.1mlDIEA加入到反应中以使反应完全。将反应在乙酸乙酯和0.1N盐酸之间分配。有机相用0.1N盐酸、盐水洗涤，硫酸镁干燥得到0.82g产物。1H NMR(500MHz，CDCl₃-D)ppm 9.43(s，1H)8.20(s，1H)7.79(d，J＝8.54Hz，1H)7.67(d，J＝8.54Hz，1H)7.61(d，J＝7.63Hz，1H)7.54(t，J＝7.32Hz，1H)7.43-7.51(m，2H)7.41(s，1H)5.44(d，J＝13.43Hz，1H)4.00(d，J＝15.87Hz，1H)3.90(s，3H)2.80(t，J＝15.87Hz，1H)2.00-2.17(m，2H)1.89(d，J＝41.20Hz，2H)1.51-1.80(m，3H)1.28-1.53(m，4H)1.11-1.22(m，1H)；MS m/z 456(MH⁺)，MS m/z4 54(M-H)^-.

实施例19

-10-甲酸。将7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、13-环己基-6-(4，5-二氢-5-氧代-1，3，4-噁二唑-2-基)-，甲基酯(91mg，0.20mmol)悬浮在5ml乙酸中，加入2.5ml48％氢溴酸水溶液。反应加热至111℃4小时。冷却反应，过滤黄色沉淀，用少量乙酸洗涤，然后用水。产物在室温下真空干燥得到75mg产物。1H NMR(500MHz，CDCl₃-D，MeOD)ppm 8.17(s，1H)7.75(d，J＝8.54Hz，1H)7.61(d，J＝8.55Hz，1H)7.48(d，J＝7.32Hz，1H)7.35-7.44(m，3H)7.30(s，1H)5.52(d，J＝12.82Hz，1H)4.18(d，J＝8.85Hz，1H)2.65-2.78(m，1H)1.89-2.04(m，2H)1.71-1.85(m，1H)1.63(d，J＝10.99Hz，2H)1.16-1.49(m，3H)1.11(s，2H)；MS m/z 442(MH⁺).

实施例20

13-环己基-6-[4，5-二氢-5-氧代-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸，甲酯。加热下将7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸、13-环己基-6-(4，5-二氢-5-氧代-1，3，4-噁二唑-2-基)-，甲基酯(203mg，0.45mMol)溶解在2ml DMF和1ml THF的混合物中。向反应中加入4-(溴甲基)四氢吡喃(115mg，0.64mMol)，碳酸铯(201mg，0.62mMol)和钠碘化物(90mg，0.6mMol)。将反应加盖封口，加热至60℃过夜。将反应内容物转移到25ml锥形瓶中，快速搅拌下加入水。过滤亮黄色沉淀并用水洗涤，风干得到236mg材料(95％).1H NMR(500MHz，CDCl₃-D)ppm 8.32(s，1H)7.88(d，J＝8.55Hz，1H)7.74(dd，J＝8.55，1.22Hz，1H)7.62(d，J＝7.02Hz，1H)7.48-7.56(m，3H)7.43(s，1H)5.64(d，J＝13.12Hz，1H)4.31(d，J＝14.95Hz，1H)3.88-4.02(m，5H)3.67(s，2H)3.25-3.44(m，2H)2.77-2.87(m，1H)1.88-2.21(m，5H)1.70-1.82(m，2H)1.50-1.70(m，4H)1.11-1.50(m，6H)；MS m/z 554(MH⁺).

实施例21

13-环己基-6-[4，5-二氢-5-氧代-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸。将7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、13-环己基-6-[4，5-二氢-5-氧代-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-，甲基酯(225mg，0.41mmol)悬浮在5ml乙酸中，加入2.5ml48％氢溴酸水溶液。反应加热至100℃ 2小时，然后加热至120℃ 1.5小时，最终再加热至130℃ 3小时，然后使其冷却过夜。从反应混合物中过滤黄色固体(55mg)，其主要成分通过HPLC分析为起始原料。滤液用50ml水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相用水，然后用盐水洗涤，硫酸镁干燥。粗产物残余物通过真空除去挥发性物质分离。将粗产物溶解在乙腈\DMF混合物中，通过反相HPLC在下列条件下纯化:Shimadzu制备型HPLC使用Discovery VP软件:％A＝10％甲醇，90％水，0.1％TFA；％B＝90％甲醇，10％水，0.1％TFA最初％B＝35；最终％B＝100；梯度＝30分钟；运行时间＝40分钟流速＝20ml/分钟；波长＝220nm；柱＝YMC预装柱20mm x150mm S5.1H NMR(500MHz，CDCl₃-D)ppm 8.40(s，1H)7.92(d，J＝8.54Hz，1H)7.82(d，J＝8.55Hz，1H)7.63(d，J＝7.63Hz，1H)7.47-7.58(m，3H)7.44(s，1H)5.66(d，J＝14.95Hz，1H)4.33(d，J＝14.65Hz，4H)3.87-4.13(m，2H)3.72(dd，J＝29.76，5.95Hz，2H)3.26-3.52(m，2H)2.78-2.93(m，1H)2.14-2.26(m，1H)1.86-2.12(m，4H)1.31-1.84(m，9H)1.12-1.32(m，1H)；MS m/z 538(M-H)^-。

实施例22

13-环己基-6-[3-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-1，2，4-三唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸。7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、13-环己基-6-[3-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-1，2，4-三唑-5-基]-的合成使用文献方法完成:Kap-Sun Yeung，Michelle E.Farkas，JohnF.Kadow and Nicholas A.Meanwell；Tetrahedron Letters，46(2005)3429-3432。在2ml微波反应管中将下列试剂与0.47ml正丁醇混合:7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6，10-二甲酸、13-环己基-，10-甲基酯，6-酰肼(100mg，0.23mMol)，4-氰基甲基四氢吡喃(88.3mg，0.71mMol)，碳酸钾(16.6mg，0.12mMol)。反应在微波中在150℃加热7小时。中间体正-丁基酯通过LC/MS m/z579(MH⁺)鉴定。从反应真空除去挥发性物质，粗品反应混合物置于10ml乙酸、5ml48％氢溴酸水溶液的水解条件下在80至100℃4小时得到最终产物。从反应混合物中真空除去挥发性物质。将残余物溶解在DMF/甲醇中，通过制备型HPLC使用下列条件分离:两次2ml注射量，Shimadzu制备型HPLC使用Discovery VP软件:％A＝10％甲醇，90％水，0.1％TFA；％B＝90％甲醇，10％水，0.1％TFA；最初％B＝35；最终％B＝100；梯度＝30分钟；运行时间＝40分钟；流速＝20ml/分钟；柱＝YMC预装柱20mm x 150mmS5。产物峰通过LC/MS-MS m/z 442(MH⁺)鉴定，合并得到25.2mg。1HNMR(500MHz，CDCl₃-D，MeOD)ppm 8.35(s，1H)7.78(d，J＝8.55Hz，3H)7.59-7.67(m，2H)7.53(dd，J＝5.65，3.51Hz，1H)7.44-7.49(m，1H)7.35-7.43(m，2H)5.89(d，J＝15.26Hz，1H)4.29(d，J＝14.34Hz，1H)3.84(dd，J＝11.90，3.05Hz，2H)2.80(t，J＝11.44Hz，1H)2.63(d，J＝7.32Hz，2H)1.60-2.18(m，8H)1.48-1.60(m，2H)1.08-1.41(m，6H)。

实施例23

13-环己基-6-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸，甲酯。根据Ying Wang和Regan L.Miller et.al.OrganicLetters7(5)2005p.925-928.的文献方法可以合成1，2，4-噁二唑环结构。将7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、6-(氯羰基)-13-环己基-，甲基酯250mg，0.58mMol)溶解在4.4ml无水THF中。乙酰胺肟(48mg，0.65mMol)和二异丙基乙基胺(0.2mL，1.15mMol)加入到在5ml微波反应管中的反应中。将反应在氮气氛下加盖封口，在微波150℃加热15分钟。另外的乙酰胺肟(12.8mg，0.17mMol)加入到反应中，在150℃加热10分钟。将反应在乙酸乙酯和1N盐酸之间分配。然后有机相用1N盐酸、盐水洗涤，硫酸镁干燥得到244mg粗品产物。用硅胶色谱法分离二氯甲烷洗脱得到纯的产物(105mg，40％)。1H NMR(500MHz，CDCl₃-D)ppm 8.36(s，1H)7.92(s，1H)7.88(d，J＝8.24Hz，1H)7.75(d，J＝8.55Hz，1H)7.60-7.66(m，1H)7.47-7.59(m，3H)5.85(s，1H)4.48(s，1H)3.96(s，3H)2.85(t，J＝11.75Hz，1H)2.44(s，3H)1.84-2.21(m，4H)1.77(d，J＝7.93Hz，2H)1.31-1.48(m，3H)1.15-1.29(m，1H)；MS m/z 454(MH⁺).

实施例24

13-环己基-6-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸。将7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、13-环己基-6-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-，甲基酯(97mg，0.21mMol)和碘化锂(91mg，0.68mMol)溶解在2.5ml吡啶中。反应微波加热至180℃2小时。然后真空除去反应挥发性物质，残余物在乙酸乙酯和1N盐酸之间分配。有机相用1N盐酸、盐水洗涤，硫酸镁干燥。用含5％甲醇的二氯甲烷洗脱通过硅胶色谱法分离纯的产物(42mg，45％)。1H NMR(500MHz，CDCl₃-D)ppm 8.46(s，1H)7.88-8.02(m，2H)7.83(d，J＝7.32Hz，1H)7.61-7.70(m，1H)7.48-7.61(m，3H)5.89(s，1H)4.49(s，1H)2.86(t，J＝11.44Hz，1H)2.47(s，3H)1.86-2.29(m，4H)1.78(d，J＝7.63Hz，2H)1.31-1.51(m，2H)1.13-1.32(m，2H)；MS m/z 440(MH⁺)；MS m/z438(M-H)^-.

实施例25

13-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-6-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。将7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸、13-环己基-6-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-(38mg，0.086mMol)放入25ml圆底烧瓶中，加入2ml在二氯甲烷中的2.0M草酰氯，随后加入1滴DMF。反应短暂加热至回流，然后在室温下搅拌2小时。真空除去挥发性物质，残余物酰氯溶解在1ml无水THF中，经7分钟滴加到制备好的N，N-二甲基磺酰胺的阴离子中，所述N，N-二甲基磺酰胺的制备如下所述:将N，N-二甲基磺酰胺(35.9mg，0.289mMol)溶解在0.4ml无水THF中，加入2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢化-1，3，2-二氮杂磷杂苯(62uL，0.214mMol)，在室温氮气氛下搅拌反应10分钟。在室温惰性气氛下进行反应1小时。将反应混合物在0.1N盐酸和30ml乙酸乙酯之间分配。有机相用0.1N盐酸、盐水洗涤，硫酸镁干燥。真空除去挥发性物质，残余物溶解在乙腈中，通过制备型的HPLC使用下列条件纯化得到26.8mg(57％)纯产物，为黄色固体。Shimadzu制备型HPLC使用Discovery VP软件:％A＝10％乙腈，90％水，0.1％TFA％B＝90％乙腈，10％水，0.1％TFA；最初％B＝30；最终％B＝100；梯度＝15分钟；运行时间＝25分钟；流速＝25ml/分钟；波长＝220nm；柱＝Phenonenex Luna21.2mm x 100mms10.1HNMR(500MHz，CDCl₃-D)ppm 8.60(s，1H)8.19(s，1H)7.89-7.95(m，2H)7.61-7.66(m，1H)7.50-7.61(m，3H)7.47(dd，J＝8.55，1.53Hz，1H)5.81(s，1H)4.50(s，1H)3.08(s，6H)2.80-2.91(m，1H)2.45(s，3H)1.84-2.18(m，4H)1.77(d，J＝10.68Hz，2H)1.10-1.62(m，5H)；MSm/z 546(MH⁺).

实施例26

13-环己基-6-[3-[(甲基磺酰基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸，甲酯。在20ml微波容器中将7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、6-(氯羰基)-13-环己基-，甲基酯(776mg，1.79mMol)溶解在13ml无水THF中。将N-羟基-2-(甲基磺酰基)ethanimidamide(308mg，2.02mMol)与二异丙基乙基胺(0.64ml，3.67mMol)一起加入到反应中。在室温下搅拌反应5分钟，然后微波在150℃加热15分钟。反应在0.1N盐酸和乙酸乙酯之间分配，用盐水洗涤，硫酸镁干燥。残余物经硅胶色谱法，用含2％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱得到287mg(30％).1H NMR(500MHz，CDCl₃-D)ppm 1.13-1.23(m，1H)1.29-1.64(m，5H)1.77(d，J＝9.77Hz，2H)1.87-2.00(m，1H)2.04-2.17(m，2H)2.79-2.90(m，1H)3.23(s，3H)3.94(s，3H)4.47(s，2H)4.51(d，J＝14.04Hz，1H)5.84(d，J＝11.29Hz，1H)7.51-7.62(m，3H)7.62-7.67(m，1H)7.70-7.78(m，1H)7.88(d，J＝8.24Hz，1H)7.99(s，1H)8.30(s，1H)；MS m/z 532(MH⁺).

实施例27

-10-甲酸。在微波管中将7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、13-环己基-6-[3-[(甲基磺酰基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-，甲基酯(193mg，0.36mMol)溶解在3.6ml吡啶中。加入碘化锂(166mg，1.24mMol)，反应置于在氮气氛下，微波加热至180℃1小时。反应在乙酸乙酯和0.1N盐酸之间分配，加入盐水以辅助相分离。有机层用0.1N盐酸/盐水混合物洗涤，硫酸镁干燥，真空除去挥发性物质得到80mg棕色固体。将粗品反应产物与以前试验的73mg粗品反应产物合并，通过硅胶色谱法纯化，用含5％甲醇的二氯甲烷洗脱得到75mg(29％)产物。单独的纯度较小的部分(13.6mg)进一步通过制备型HPLC在下列条件下纯化:Shimadzu制备型HPLC使用Discovery VP软件:％A＝10％乙腈，90％水，0.1％TFA；％B＝90％乙腈，10％水，0.1％TFA；最初％B＝30；最终％B＝100；梯度＝15分钟运行时间＝20分钟；流速＝25ml/分钟；波长＝220nm；柱＝Phenonenex Luna21.2mm x 100mms10.产物保留时间＝13.0分钟，5.9mg产物回收.1H NMR(500MHz，CDCl₃-D)ppm 1.13-1.52(m，4H)1.53-1.85(m，3H)1.86-2.23(m，4H)2.82-2.91(m，1H)3.29(s，3H)4.44-4.65(m，3H)5.89(d，J＝12.21Hz，1H)7.52-7.65(m，3H)7.64-7.70(m，1H)7.83(d，J＝8.55Hz，1H)7.94(d，J＝8.55Hz，1H)8.00(s，1H)8.39(s，1H)；MS m/z 518(MH⁺).

实施例28

13-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-6-[3-[(甲基磺酰基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。将7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、13-环己基-6-[3-[(甲基磺酰基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-(75mg，0.13mMol)溶解在1.5ml THF中，加入羰基二咪唑(27.7mg，0.17mMol)。在室温氮气氛下搅拌反应40分钟，然后加热至回流40分钟。在氮气氛下冷却至室温，一起加入N，N-二甲基磺酰胺(84mg，0.68mMol)和22uL(0.15mMol)DBU。在室温下搅拌反应过夜(～16hr)，然后在乙酸乙酯和0.1N盐酸之间分配，用0.1N盐酸、盐水洗涤，硫酸镁干燥。真空除去挥发性物质。残余物通过制备型HPLC在下列条件下纯化:Shimadzu制备型HPLC使用Discovery VP软件:％A＝10％乙腈，90％水，0.1％TFA；％B＝90％乙腈，10％水，0.1％TFA；最初％B＝30；最终％B＝100；梯度＝15分钟；运行时间＝20分钟流速＝40ml/分钟；波长＝220nm；柱＝Waters Sunfire30mm x 100mm S5.产物保留时间＝13.3分钟，45.3mg(51％)产物回收.1H NMR(500MHz，CDCl₃-D)ppm 1.10-1.50(m，3H)1.50-1.65(m，1H)1.69-1.83(m，2H)1.85-2.16(m，7H)2.79-2.92(m，1H)3.07(s，6H)3.22(s，3H)4.51(s，3H)5.84(d，J＝11.60Hz，1H)7.47(d，J＝8.24Hz，1H)7.52-7.64(m，3H)7.63-7.69(m，1H)7.91(d，J＝8.55Hz，1H)7.95(s，1H)8.13(s，1H)8.83(s，1H)；MS m/z 624(MH⁺).

实施例29

6-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-13-环己基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸，甲酯。向7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6，10-二甲酸、13-环己基-，10-甲基酯，6-酰肼(1.01g，2.35mMol)在20ml1，4-二噁烷中的悬浮液中加入在5.3ml水中的碳酸氢钠(203mg，2，42mMol)。反应在室温下搅拌20分钟，然后向反应中加入溴化氰(256mg，2.42mMol)。对反应加盖封口，在室温下搅拌18小时，之后加入溴化氰(35mg，0.33mMol)。在室温下再搅拌反应6小时。过滤反应物，用水洗涤，真空干燥沉淀得到880mg(82％)产物。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)ppm 8.21(s，1H)7.93(d，J＝8.55Hz，1H)7.63-7.69(m，2H)7.53-7.62(m，3H)5.74(d，J＝13.43Hz，1H)4.39(d，J＝14.95Hz，1H)3.89(s，3H)2.73-2.87(m，1H)1.94-2.12(m，3H)1.84-1.94(m，1H)1.70(d，J＝6.71Hz，2H)1.32-1.48(m，3H)1.06-1.18(m，1H)；MS m/z455(MH⁺)，MS m/z 453(M-H)^-.

实施例30

-10-甲酸。将7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、6-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-13-环己基-，甲基酯(27.7mg，0.061mMol)悬浮在0.6ml THF中，向反应中加入在甲醇中的0.2ml1.0M氢氧化四丁基铵。氢氧化四丁基铵溶液加入后反应变成均相的，在室温下搅拌反应16小时仅仅导致部分转化为产物。将反应加热至60℃2小时，然后冷却，加入1N盐酸和DMF。将该溶液注射到制备型HPLC使用下列条件分离得到7.4mg产物:Shimadzu制备型HPLC使用Discovery VP软件:％A＝10％甲醇，90％水，0.1％TFA；％B＝90％甲醇，10％水，0.1％TFA；最初％B＝35；最终％B＝100；梯度＝30分钟；运行时间＝50分钟；流速＝20ml/分钟；柱＝YMC预装柱20mm x 150mm S5.1H NMR(500MHz，DMF)ppm 12.90(s，1H)8.38-8.41(m，1H)7.70-7.78(m，3H)7.63-7.69(m，1H)7.59-7.63(m，1H)7.45(s，2H)7.40(s，1H)5.91(d，J＝17.09Hz，1H)4.51(d，J＝12.82Hz，1H)2.03-2.22(m，3H)1.92(t，J＝10.68Hz，1H)1.73(d，J＝7.02Hz，2H)1.39-1.52(m，3H)1.18(d，J＝12.82Hz，1H)0.84-0.91(m，1H).

实施例31

6-[5-[(溴乙酰基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-13-环己基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸，甲酯。将7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸、6-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-13-环己基-，甲基酯(50.7mg，0.125mMol)悬浮在1.0ml THF中，加入吡啶(12uL，0.148mMol)。在氮气氛下将反应冷却至0℃，然后加入溴乙酰基溴化物(13uL，0.15mMol)。将反应在0℃搅拌1小时，经30分钟升温至室温。将反应在水和由乙酸乙酯、THF和二氯甲烷组成的有机相之间分配。有机相用0.1N盐酸、盐水洗涤，硫酸镁干燥得到65mg(90％)产物。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)ppm 12.28(s，1H)8.25(s，1H)7.94(d，J＝8.55Hz，1H)7.74(d，J＝7.63Hz，1H)7.57-7.70(m，5H)5.80(d，J＝14.04Hz，1H)4.49(d，J＝11.90Hz，1H)4.17(s，2H)3.90(s，3H)2.74-2.86(m，1H)1.94-2.12(m，3H)1.82-1.95(m，1H)1.70(d，J＝7.32Hz，2H)1.36-1.50(m，3H)1.08-1.20(m，1H)；MS m/z 575(MH⁺)；MS m/z 573(M-H)^-.

实施例32

13-环己基-6-[5-[(4-吗啉基乙酰基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸，甲酯。将7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、6-[5-[(溴乙酰基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-13-环己基-，甲基酯(62mg，0.11mMol)在1ml DMF中搅拌，吗啉(28uL，0.32mMol)加入到反应中。将豌豆粒大小的碘化钠加入到反应中，对反应加盖封口，在室温下搅拌16小时。将反应在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠的水溶液之间分配。有机层经硫酸镁干燥，除去挥发性物质得到67mg产物。1HNMR(500MHz，CDCl₃-D)ppm 8.35(s，1H)7.86(d，J＝8.55Hz，1H)7.74(d，J＝8.54Hz，1H)7.58-7.66(m，2H)7.44-7.56(m，3H)5.81-5.98(m，1H)4.37-4.53(m，1H)3.94(s，3H)3.83(s，4H)2.69-2.87(m，5H)1.85-2.20(m，6H)1.34-1.86(m，14H)1.12-1.37(m，17H)0.74-0.94(m，9H)。NMR的脂肪族区域含有通过HPLC未观察到的烃(油脂)杂质；MS m/z 582(MH⁺)；MS m/z 580(M-H)^-.

实施例33

-10-甲酸。将7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、13-环己基-6-[5-[(4-吗啉基乙酰基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-，甲基酯(60mg，0.10mMol)溶解在1ml无水T HF中，加入三甲基硅酸钾(78mg，0.61mMol)。对反应加盖封口，在室温下搅拌2.5小时。盐酸(6ml0.1M)加入到反应中，将产物萃取到乙酸乙酯中。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥。残余物用热的乙醚研磨得到18.7mg(32％)产物，为黄色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)ppm 12.64(s，1H)11.55(s，1H)8.23(s，1H)7.91(d，J＝8.55Hz，1H)7.72(d，J＝7.63Hz，1H)7.51-7.69(m，5H)5.79(d，J＝13.12Hz，1H)4.48(d，J＝12.21Hz，1H)3.55(s，4H)2.72-2.91(m，1H)1.80-2.17(m，4H)1.61-1.81(m，2H)1.29-1.56(m，3H)1.03-1.22(m，1H)；MS m/z568(MH⁺)；MS m/z 566(M-H)^-.

实施例34

13-环己基-6-[5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-2-噁唑基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸，甲酯。将7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸、13-环己基-6-[[(5-甲氧基-2，5-二氧代戊基)氨基]羰基]-，甲基酯，(0.25g，0.46mMol)溶解在4.6ml甲苯中，加入93uL三氯氧磷。反应加热回流约1.5小时。冷却反应，将其倾入到饱和碳酸氢钠冰冷溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥和蒸发得到221mg(92％)产物。1H NMR(500MHz，CDCl₃-D)ppm 8.38(s，1H)7.86(d，J＝8.55Hz，1H)7.73(d，J＝8.55Hz，1H)7.56-7.62(m，2H)7.42-7.54(m，3H)6.90(s，1H)5.93(d，J＝12.51Hz，1H)4.36(d，J＝11.29Hz，1H)3.95(s，3H)3.69(s，3H)3.03(t，J＝7.48Hz，2H)2.82-2.92(m，1H)2.69(t，J＝7.48Hz，2H)1.68-2.19(m，8H)1.49-1.61(m，1H)1.31-1.49(m，2H)1.14-1.31(m，2H)；MS m/z 525(MH⁺).

实施例35

13-环己基-6-[5-[3-(4-吗啉基)-3-氧代丙基]-2-噁唑基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸，甲酯。将7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、13-环己基-6-[5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-2-噁唑基]-，甲基酯(281mg，0.53mMol)溶解在3.5ml THF中，将在甲醇中的0.8ml1.0M氢氧化四丁基铵加入到反应中。在室温下搅拌反应3.5小时，通过在0.1N盐酸和乙酸乙酯之间分配淬灭。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥。除去挥发性物质，样品真空干燥得到232mg(86％)黄色固体，对其没有进一步纯化。将黄色固体悬浮在3ml二氯甲烷中，2ml在二氯甲烷中的2.0M草酰氯加入到反应中，随后加入1滴DMF。在室温氮气氛下搅拌反应3小时20分钟。真空从反应中除去挥发性物质，在室温下样品真空干燥2小时45分钟，然后溶解在5ml二氯甲烷中，加入吗啉0.15ml(1.72mMol)。在室温氮气氛下搅拌反应2天。反应物在乙酸乙酯和0.1N盐酸之间分配，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，得到282mg残余物。反应产物使用5％乙酸乙酯/二氯甲烷至30％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱通过硅胶柱色谱法纯化，得到157mg(60％)黄色无定形固体。1H NMR(500MHz，CDCl₃-D)ppm 8.38(s，1H)7.86(d，J＝8.55Hz，1H)7.73(d，J＝8.55Hz，1H)7.57-7.63(m，2H)7.45-7.53(m，3H)6.92(s，1H)5.92(d，J＝13.43Hz，1H)4.37(d，J＝14.04Hz，1H)3.95(s，3H)3.47-3.76(m，6H)3.38(d，J＝4.27Hz，2H)3.07(t，J＝7.48Hz，2H)2.80-2.92(m，1H)2.65(t，J＝7.48Hz，2H)1.87-2.19(m，5H)1.66-1.86(m，4H)1.50-1.66(m，2H)1.15-1.50(m，5H)；MS m/z 580(MH⁺).

实施例36

-10-甲酸。将7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、13-环己基-6-[5-[3-(4-吗啉基)-3-氧代丙基]-2-噁唑基]-，甲基酯(22.4mg，0.039mMol)和三甲基硅醇钾(75mg，0.19mMol)放入1个带有磁性搅拌棒的打兰瓶中，加入0.4ml无水THF。在氮气氛下对反应加盖封口，在室温下搅拌22小时。通过加入乙酸酸化反应，用乙腈稀释，通过制备型HPLC使用下列条件纯化得到12.7mg(57％)产物:％A＝10％乙腈，90％水，0.1％TFA；％B＝90％乙腈，10％水，0.1％TFA；最初％B＝30；最终％B＝100；梯度＝15分钟；运行时间＝20分钟；流速＝25ml/分钟；柱＝Phenomenex Luna 21.2mm x 100mm s10；1HNMR(500MHz，CDCl₃-D)ppm 8.52(s，1H)7.90(d，J＝8.55Hz，1H)7.80(dd，J＝8.55，1.22Hz，1H)7.65(s，1H)7.59-7.64(m，1H)7.44-7.56(m，3H)7.01(s，1H)5.88(d，J＝13.43Hz，1H)5.46(s，4H，H₂O/H⁺峰)4.40(d，J＝13.12Hz，1H)3.51-3.69(m，6H)3.34-3.45(m，2H)3.10(t，J＝7.32Hz，2H)2.82-2.91(m，1H)2.66-2.73(m，2H)1.98-2.19(m，3H)1.87-1.99(m，1H)1.70-1.85(m，2H)1.34-1.65(m，3H)1.15-1.34(m，3H)；MS m/z 566(MH⁺).

实施例37

13-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-6-[5-[3-(4-吗啉基)-3-氧代丙基]-2-噁唑基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酰胺。将7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、13-环己基-6-[5-[3-(4-吗啉基)-3-氧代丙基]-2-噁唑基]-(75mg，0.13mMol)溶解在1.5ml THF中。羰基二咪唑(28mg，0.17mMol)加入到反应中，在室温氮气氛下搅拌反应40分钟，然后加热至回流40分钟。在氮气氛下冷却反应，向反应中加入N，N-二甲基磺酰胺(84mg，0.68mMol)，随后加入DBU(22uL，0.15mMol)。在室温下搅拌过夜。将反应在0.1N盐酸和乙酸乙酯中分配。有机相用0.1N盐酸、盐水洗涤，硫酸镁干燥。真空除去挥发性物质，残余物通过制备型HPLC在下列条件下纯化:Shimadzu制备型HPLC使用DiscoveryVP软件；％A＝10％乙腈，90％水，0.1％TFA；％B＝90％乙腈，10％水，0.1％TFA；最初％B＝30；最终％B＝100；梯度＝12分钟；运行时间＝22分钟；流速＝25ml/分钟；柱＝Waters Sunfire19 x 100mm S5；收集到49.6mg(55％)产物，为橙色固体，保留时间＝10.6分钟；1HNMR(500MHz，CDCl₃-D)ppm 1.09-1.32(m，1H)1.32-1.61(m，3H)1.68-1.87(m，2H)1.91-2.18(m，4H)2.69-2.79(m，2H)2.82-2.93(m，1H)3.05(s，6H)3.07-3.11(m，1H)3.14(s，1H)3.44(d，J＝4.58Hz，2H)3.53-3.75(m，6H)4.40(d，J＝9.16Hz，1H)5.76(d，J＝14.04Hz，1H)6.97(s，1H)7.49-7.57(m，3H)7.62(d，J＝7.32Hz，1H)7.68(d，J＝8.55Hz，1H)7.71(s，1H)7.92(d，J＝8.55Hz，1H)8.49(s，1H)9.99(s，1H)；MS m/z 672(MH⁺)；MS m/z 670(M-H)^-.

实施例38

13-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-6，7-二氢-6-[5-[3-(4-吗啉基)-3-氧代丙基]-2-噁唑基]-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酰胺。7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺，13-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-6-[5-[3-(4-吗啉基)-3-氧代丙基]-2-噁唑基]-(18mg，0.027mMol)溶解在1.0ml THF和0.5ml甲醇的混合物，加入10％碳载钯(7mg)。将反应放置在氢(气球气氛)气氛下，在室温下搅拌22小时。通过硅藻土短柱过滤反应，用甲醇和THF洗涤硅藻土。真空除去滤液中的挥发性物质，残余物溶解在甲醇中，通过制备型HPLC在下列条件下纯化:Shimadzu制备型HPLC使用DiscoveryVP软件:；％A＝10％甲醇，90％水，0.1％TFA；％B＝90％甲醇，10％水，0.1％TFA；最初％B＝35；最终％B＝100；梯度＝30分钟；运行时间＝50分钟；流速＝20ml/分钟；柱＝YMC Pro Pack 20mm x 150mm S5；产物保留时间＝29.4分钟；1HNMR(500MHz，CDCl₃-D)ppm 1.19-1.32(m，1H)1.31-1.53(m，2H)1.68(d，J＝12.21Hz，1H)1.78(d，J＝9.46Hz，2H)1.93(d，J＝11.90Hz，1H)1.97-2.11(m，3H)2.55-2.75(m，2H)2.80-2.89(m，1H)2.89-3.14(m，10H)3.16-3.24(m，1H)3.33-3.61(m，3H)3.62-3.74(m，5H)3.84(dd，1H)4.06(dd，J＝15.11，5.95Hz，1H)4.80(d，J＝15.26Hz，1H)6.89-6.95(m，1H)7.45(d，J＝5.19Hz，4H)7.62(d，J＝7.63Hz，1H)7.90(d，J＝8.54Hz，1H)8.05(s，1H)9.68(s，1H)；MS m/z 674(MH⁺).

实施例39

13-环己基-6-[5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸，甲酯。将7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6，10-二甲酸、13-环己基-，10-甲基酯，6-酰肼(720mg，1.68mMol)和2-(四氢-2H-吡喃-4-基)亚胺酸乙酯盐酸盐(422mg，2.05mMol)悬浮在5.2ml异丙醇中，二异丙基乙基胺(DIEA)(4.4ml，25.3mMol)加入到反应中。将反应搅拌10分钟，在氮气氛下加热至约70℃2小时，之后升高反应温度至80℃。在加热21小时后，HPLC分析反应显示约27％转化为环合的三唑，约72％为未环合的中间体。将反应转移至20ml微波容器，另外的5ml异丙醇加入到反应中。在微波中反应加热至150℃ 1小时。真空除去反应中的挥发性物质，残余物在分液漏斗中与乙酸乙酯和1N盐酸一起摇动。反应残余物不能充分地溶解于有机相，因此排出大部分的水相，加入二氯甲烷。有机相的pH通过用饱和的碳酸氢钠洗涤而升高。该步骤显然帮助固体溶解。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥得到905mg黄色-橙色固体。噁二唑产物(在含25％乙酸乙酯的二氯甲烷中R_f＝0.55)使用硅胶柱色谱法分离，用含10％乙酸乙酯的二氯甲烷至含30％乙酸乙酯的二氯甲烷的梯度洗脱。产物重量＝182mg，为黄色固体。通过用热的甲醇(2ml)研磨在室温下用2ml甲醇洗涤获得分析纯的样品(164.6mg)。1H NMR(500MHz，CDCl₃-D)ppm 7.88(d，J＝8.24Hz，1H)7.63(t，J＝3.36Hz，2H)7.46-7.58(m，3H)5.94(d，J＝7.32Hz，1H)4.46(d，J＝11.29Hz，1H)3.86-4.01(m，5H)3.38(t，J＝11.60Hz，2H)2.75-2.95(m，3H)2.00-2.23(m，4H)1.88-2.00(m，1H)1.66-1.85(m，5H)1.51-1.66(m，2H)1.33-1.50(m，4H)1.13-1.31(m，1H)；MS m/z538(MH⁺).

实施例40

13-环己基-6-[5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸，甲酯。从描述7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、13-环己基-6-[5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-，甲基酯制备的反应混合物中，采用上述硅胶柱色谱法分离得到标题化合物(在含25％乙酸乙酯的二氯甲烷中R_f＝0.17)，得到476mg(53％)，为黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl₃-D)ppm 8.38(s，1H)7.75-7.90(m，2H)7.68(d，J＝8.24Hz，1H)7.56-7.63(m，1H)7.50-7.56(m，1H)7.41-7.50(m，2H)5.91(d，J＝12.21Hz，1H)4.26(d，J＝11.90Hz，1H)3.87-4.02(m，5H)3.33(t，J＝11.29Hz，2H)2.87(s，1H)2.76(s，2H)1.84-2.17(m，6H)1.68-1.82(m，2H)1.30-1.66(m，8H)1.13-1.29(m，2H)；MS m/z 537(MH⁺).

实施例41

13-环己基-6-[1-甲基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸，甲酯。将7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、13-环己基-6-[5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-，甲基酯(167mg，0.31mMol)溶解在3ml DMF中。碘甲烷(39uL，0.62mMol)加入到反应中，随后加入氢化钠(60％在矿物油中，0.47mMol)。反应在氮气氛下加盖封口，在室温下搅拌16小时。真空除去挥发性物质，将反应物在乙酸乙酯和氯化铵饱和水溶液之间分配。水溶液用乙酸乙酯萃取。合并有机部分，用饱和氯化铵、盐水洗涤，硫酸镁干燥，获得174mg黄色-棕色固体。使用含10％乙酸乙酯的二氯甲烷对残余物用在硅胶上的色谱法，获得100mg(58％)产物。1H NMR(500MHz，CDCl₃-D)ppm 8.47(s，1H)7.85(d，J＝8.55Hz，1H)7.67-7.76(m，2H)7.60(dd，J＝5.19，3.66Hz，1H)7.49-7.56(m，1H)7.41-7.49(m，2H)5.97(d，J＝13.12Hz，1H)4.35(d，J＝14.04Hz，1H)3.90-3.98(m，5H)3.87(s，3H)3.37(t，J＝11.44Hz，2H)2.84-2.93(m，1H)2.68(d，J＝7.02Hz，4H)2.68(d，J＝7.02Hz，2H)1.89-2.18(m，6H)1.67-1.83(m，2H)1.64(d，J＝12.82Hz，2H)1.49-1.61(m，3H)1.32-1.48(m，5H)1.14-1.31(m，3H).

实施例42

-10-甲酸。将7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸、13-环己基-6-[1-甲基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-，甲基酯(94mg，0.17mMol)溶解在1.7ml无水THF中，三甲基硅酸钾(104mg，0.81mMol)加入到反应中。在氮气氛下反应加盖封口，在室温下搅拌22小时。用1N盐酸淬灭反应，将产物萃取到乙酸乙酯中。用盐水洗涤，硫酸镁干燥。真空除去挥发性物质得到89mg粗品产物。通过用乙醚研磨纯化产物得到59mg(64％).1HNMR(500MHz，CDCl₃-D)ppm 8.55(s，1H)7.89(d，J＝8.55Hz，1H)7.78(d，J＝8.55Hz，2H)7.61(dd，J＝5.34，3.51Hz，1H)7.51-7.58(m，1H)7.46(dd，J＝5.49，3.36Hz，2H)5.97(d，J＝14.04Hz，1H)4.36(d，J＝13.43Hz，1H)3.94(dd，J＝11.44，3.51Hz，2H)3.88(s，3H)3.38(t，J＝11.29Hz，2H)2.83-2.96(m，1H)2.71(d，J＝6.41Hz，2H)1.88-2.25(m，6H)1.76(d，J＝11.60Hz，2H)1.65(d，J＝11.90Hz，2H)1.30-1.59(m，6H)1.16-1.27(m，2H)；MS m/z 537(MH⁺).

实施例43

13-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-6-[1-甲基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酰胺。将7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、13-环己基-6-[1-甲基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-(58mg，0.11mMol)溶解在2ml含有2.0M草酰氯的二氯甲烷中。加入1滴DMF到反应混合物中，在氮气氛下搅拌反应2.5小时。真空除去挥发性物质，在氮气氛下储存酰氯直至需要时。将N，N-二甲基磺酰胺(45.7mg，0.37mMol)溶解在0.5ml THF中，加入2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢化-1，3，2-二氮杂磷杂苯(68.8uL，0.238mMol)。在室温下搅拌反应约15分钟，然后通过注射器滴加上述溶解在1ml THF中的酰氯。在氮气氛下将反应加盖封口，在室温下搅拌2小时，之后通过HPLC监测反应进程。将另外的N，N-二甲基磺酰胺(20mg，0.16mMol)和在0.3ml THF中的2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢化-1，3，2-二氮杂磷杂苯(46ul，mMol)加入到反应中。在氮气氛下将反应再搅拌15.5小时。反应在乙酸乙酯和0.1M柠檬酸之间分配。用0.1M柠檬酸洗涤。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空除去挥发性物质得到125mg棕色油状物。通过制备型HPLC在下列条件下分离得到产物(4.3mg，6％):Shimadzu制备型HPLC使用DiscoveryVP软件:；％A＝10％甲醇，90％水，0.1％TFA；％B＝90％甲醇，10％水，0.1％TFA；最初％B＝35；最终％B＝100；梯度＝30分钟；运行时间＝50分钟；流速＝20ml/分钟；波长＝220nm；柱＝YMC Pro Pack 20mm x 150mm S5.1HNMR(500MHz，CDCl₃-D)ppm 8.73(s，1H)8.27(s，1H)7.91(d，J＝8.55Hz，1H)7.77-7.88(m，2H)7.58-7.65(m，1H)7.44-7.57(m，5H)5.81(d，J＝14.34Hz，1H)4.41(d，J＝13.12Hz，1H)3.91-4.04(m，7H)3.32-3.44(m，2H)3.13-3.23(m，1H)3.07(s，6H)2.81-2.95(m，4H)1.85-2.16(m，7H)1.67-1.83(m，3H)1.50-1.65(m，4H)1.15-1.51(m，8H)；MS m/z 643(MH⁺).

实施例44

13-环己基-6-[5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸。将7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、13-环己基-6-[5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-，甲基酯(156mg，0.29mMol)溶解在无水THF中，三甲基硅酸钾(198mg，1.54mMol)加入到反应中。在氮气氛下将反应加盖封口，在室温下搅拌19小时。将反应在乙酸乙酯和0.1N盐酸之间分配。用乙酸乙酯萃取反应，合并有机相，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空除去挥发性物质得到166mg粗品物质。将大约87mg粗品反应物溶解在甲醇/乙腈/DMF混合物中，使用下列条件进行HPLC纯化:％A＝10％乙腈，90％水，0.1％TFA；％B＝90％乙腈，10％水，0.1％TFA；最初％B＝30；最终％B＝100；梯度＝10分钟；运行时间＝15分钟；流速＝25ml/分钟；柱＝Phenomenex Luna21.2mm x 100mm s10；7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸、13-环己基-6-[5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-的保留时间为9.9分钟。1H NMR(500MHz，CDCl₃-D)ppm 8.48(s，1H)7.91(d，J＝8.55Hz，1H)7.80(dd，J＝8.55，1.53Hz，1H)7.61-7.68(m，2H)7.49-7.58(m，3H)5.96(d，J＝13.12Hz，1H)4.48(d，J＝8.24Hz，1H)3.96(dd，J＝11.44，3.20Hz，2H)3.33-3.44(m，3H)2.81-2.92(m，3H)2.01-2.20(m，4H)1.90-2.01(m，1H)1.65-1.84(m，4H)1.51-1.62(m，1H)1.32-1.52(m，5H)1.16-1.29(m，1H)；MS m/z 524(MH⁺)；MS m/z 522(M-H)^-.

实施例45

13-环己基-6-(呋喃-3-基)-7H-吲哚并{2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸。步骤1:将氢化钠(44mg95％，1.74mmol)加入到3-环己基-2-(2-乙烯基苯基)1H-吲哚-6-甲酸甲酯(0.500mg，1.34mmol)在THF(6mL)中的冰冷溶液中。当氢气释放减慢时，一次性加入2，3-二溴丙-1-烯(402mg，2.01mmol)。在0℃连续搅拌2小时，然后在22℃搅拌24小时，浓缩该溶液，使用快速色谱技术(thefresh technique)用石油醚-乙酸乙酯(10:1)将残余物在SiO₂上进行色谱法，得到1-(2-溴烯丙基)-3-环己基-2-(2-乙烯基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(285mg，44.5％)，为胶质状固体。MS m/z 479(MH⁺)。步骤2:将四(三苯基膦)钯(0)(38mg，0.033mmol)加入到搅拌中的脱气的1-(2-溴烯丙基)-3-环己基-2-(2-乙烯基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(157mg，0.33mmol)，3-呋喃基硼酸(54.5mg，0.49mmol)，LiCl(55mg，0.66mmol)在含有1M碳酸钠水溶液(0.82mL，0.82mmol)的乙醇(2mL)和甲苯(2mL)的混合物中。将混合物加热回流1小时，冷却，在乙酸乙酯和水之间分配。有机层洗涤(水，盐水)、硫酸钠干燥和浓缩。粗产物在硅胶厚层板上纯化。板子用己烷-乙酸乙酯(10:1)展开得到3-环己基-1-(呋喃-3-基)-2-(2-乙烯基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，为胶质(57mg，37％)。MS m/z 466(MH⁺)；1H NMR(500MHz，CDCl₃-D)ppm 1.15-1.89(m，10H)2.42-2.53(m，1H)3.91(s，3H)4.25(s，1H)4.48(d，J＝17.40Hz，1H)4.82(d，J＝17.40Hz，1H)4.82(d，J＝17.40Hz，1H).5.09-5.17(m，2H)5.69(d，J＝17.70Hz，1H)6.34-6.47(m，2H)7.18-7.23(m，2H)7.28(t，J＝7.93Hz，1H)7.32(t，J＝1.68Hz，1H)7.42(t，J＝7.63Hz，1H)7.69(d，J＝7.63Hz，1H)7.79-7.85(m，2H)8.00(s，1H)。步骤3:将Grubb二代催化剂(10mg)加入到3-环己基-1-(呋喃-3-基)-2-(2-乙烯基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(47mg)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中。该溶液在回流下搅拌18小时，浓缩至干燥，残余物在制备型硅胶板子上纯化。板子用己烷-乙酸乙酯(10:1)洗脱。萃取含有产物的带，浓缩萃取液。在第二个厚层板上纯化得到13-环己基-6-(呋喃-3-基)-7H-吲哚并{2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸酯，为金色固体(17mg，39％)。MS m/z 438(MH⁺)；1H NMR(300MHz，CDCl₃-D)ppm1.11-2.16(m，10H)2.78-2.95(m，1H)3.94(s，3H)4.34-4.49(m，1H)5.00-5.15(m，1H)6.60(s，1H)6.93(s，1H)7.38-7.45(m，4H)7.55(d，J＝8.42Hz，1H)7.70(dd，J＝8.42，1.46Hz，1H)7.81-7.88(m，2H)8.17(s，1H).步骤4:将前述的酯(17mg)在THF(250L)，甲醇(250L)，和1.0N NaOH(200L)中的混合物在微波设备中在100℃加热15分钟。得到的溶液冷却，用稀HCl酸化沉淀得到标题的酸，为金色固体。MSm/z424(MH⁺).

实施例46

13-环己基-3-甲氧基-6-(5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1，3-噁唑-2-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸甲酯.将13-环己基-3-(甲氧基)-6-(((5-(甲氧基)-2，5-二氧代戊基)氨基)羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸甲酯(1.60g，2.79mMol)与三氯氧磷(0.58mL，6.34mMol)一起悬浮在38ml甲苯中。将混合物在氮气氛下加热回流3小时，冷却，倾入到含有冰和饱和碳酸氢钠水溶液的分液漏斗中。用乙酸乙酯萃取混合物水溶液。有机层相继用饱和碳酸氢盐水溶液、盐水洗涤，硫酸镁干燥。除去挥发性物质，真空干燥以定量产率制备得到标题产物(1.55g)。1H NMR(500MHz，CDCl₃-d)ppm 1.27(1H，br.s.)，1.36-1.45(2H，m)，1.59(2H，br.s.)，1.78(2H，d，J＝9.77Hz)，1.96(1H，br.s.)，2.06(2H，br.s.)，2.71(2H，t，J＝7.48Hz)，2.81-2.90(1H，m)，3.04(2H，t，J＝7.32Hz)，3.70(3H，s)，3.95(3H，s)，3.98(3H，s)，4.37(1H，d，J＝11.60Hz)，5.93(1H，d，J＝12.51Hz)，6.91(1H，s)，7.02(1H，d，J＝2.75Hz)，7.07(1H，dd，J＝8.70，2.59Hz)，7.53(2H，s)，7.74(1H，d，J＝8.55Hz)，7.85(1H，d，J＝8.55Hz)，8.38(1H，s).HPLC分析:Shimadzu Analytical HPLC使用Discovery VP软件:％A＝10％甲醇，90％水，0.1％三氟乙酸；％B＝90％甲醇，10％水，0.1％三氟乙酸；最初％B＝50；最终％B＝100；梯度＝5分钟；运行时间＝6分钟；流速＝5ml/分钟；波长＝220nm；柱＝Phenomenex Luna3.0mm x 50mm S10；保留时间＝4.48分钟，纯度96％.流动注射质谱:MS m/z 555(MH⁺).

实施例47

3-(2-(13-环己基-3-甲氧基-10-(甲氧基羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-6-基)-1，3-噁唑-5-基)丙酸。将13-环己基-3-甲氧基-6-(5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1，3-噁唑-2-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸甲酯(1.53g，2.92mMol)溶解在20ml THF中，加入在甲醇中的5.8ml1.0M四丁基铵氢氧化物溶液。反应在氮气氛下搅拌2小时以完成。将反应在乙酸乙酯和1N盐酸水溶液之间分配。乙酸乙酯层用1N盐酸洗涤，然后合并水层，用乙酸乙酯反萃取。合并有机层，相继用1N盐酸、盐水洗涤，硫酸镁干燥。真空除去挥发性物质得到无定形黄色固体/泡沫状物(1.54g)。1H NMR(500MHz，CDCl₃-d)ppm 1.21-1.31(2H，m)，1.32-1.50(2H，m)，1.56(1H，br.s.)，1.72-1.82(2H，m)，2.01(1H，br.s.)，2.03-2.13(3H，m)，2.76(2H，d，J＝6.41Hz)，2.80-2.89(1H，m)，3.13(2H，t，J＝6.26Hz)，3.92(3H，s)，4.00(3H，s)，4.40(1H，d，J＝12.82Hz)，5.81(1H，d，J＝16.17Hz)，6.92(1H，s)，7.01-7.09(0H，m)，7.03(1H，d)，7.07(1H，dd)，7.53(1H，d，J＝8.55Hz)，7.73(2H，s)，7.86(1H，d，J＝8.55Hz)，8.40(1H，s).HPLC分析:Shimadzu Analytical HPLC使用Discovery VP软件:％A＝10％甲醇，90％水，0.1％三氟乙酸；％B＝90％甲醇，10％水，0.1％三氟乙酸；最初％B＝50；最终％B＝100；梯度＝5分钟；运行时间＝6分钟；流速＝5ml/分钟；波长＝220nm；柱＝Phenomenex Luna3.0mm x 50mm S10.保留时间＝4.11分钟，纯度97％.流动注射质谱:MS m/z 541(MH⁺)，m/z 539(MH^-).

实施例48

13-环己基-3-甲氧基-6-(5-(3-(4-吗啉基)-3-氧代丙基)-1，3-噁唑-2-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸甲酯。将3-(2-(13-环己基-3-甲氧基-10-(甲氧基羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-6-基)-1，3-噁唑-5-基)丙酸(1.522g，2.82mMol)溶解在28ml THF中，羰基二咪唑(548mg，3.38mMol)加入到反应中。在室温氮气氛下搅拌反应1小时，然后在氮气氛下加热至回流1小时，冷却反应，加入吗啉(0.3mL，3.44mMol)，在氮气氛下搅拌反应2小时。从反应中真空除去挥发性物质，残余物在乙酸乙酯和1N盐酸水溶液之间分配。水溶液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，相继用1N盐酸和盐水洗涤，硫酸镁干燥得到1.62g粗品产物。标题化合物用含50％乙酸乙酯的二氯甲烷至含65％乙酸乙酯的二氯甲烷的梯度洗脱通过硅胶色谱法纯化，得到1.28g(74％)产物，为无定形黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl₃-d)ppm 1.27(2H，t，J＝7.17Hz)，1.40(1H，t，J＝7.63Hz)，1.53-1.62(2H，m)，1.78(2H，d，J＝10.99Hz)，1.95(1H，br.s.)，2.05(2H，br.s.)，2.66(2H，t，J＝7.48Hz)，2.86(1H，td，J＝11.83，3.51Hz)，3.09(2H，t，J＝7.48Hz)，3.36-3.44(2H，m)，3.56(2H，d，J＝4.27Hz)，3.62(2H，br.s.)，3.64(2H，d，J＝2.75Hz)，3.93(3H，s)，3.96(3H，s)，4.38(1H，d，J＝12.21Hz)，5.92(1H，d，J＝14.65Hz)，6.92(1H，s)，7.02(1H，d，J＝2.75Hz)，7.07(1H，dd，J＝8.85，2.75Hz)，7.55(2H，t，J＝4.27Hz)，7.73(1H，d，J＝8.55Hz)，7.85(1H，d，J＝8.24Hz)，8.38(1H，s).LC-MS:ShimadzuAnalytical HPLC使用Discovery VP软件:％A＝10％甲醇，90％水，0.1％三氟乙酸；％B＝90％甲醇，10％水，0.1％三氟乙酸；最初％B＝0；最终％B＝100；梯度＝2分钟；运行时间＝4分钟；流速＝5ml/分钟；波长＝220nm；柱＝Phenomenex Luna3.0mm x 50mmS10.保留时间＝2.93分钟，MS m/z 610(MH⁺).

实施例49

13-环己基-3-甲氧基-6-(5-(3-(4-吗啉基)-3-氧代丙基)-1，3-噁唑-2-基)-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂革-10-甲酸甲酯。将13-环己基-3-甲氧基-6-(5-(3-(4-吗啉基)-3-氧代丙基)-1，3-噁唑-2-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸甲酯(610mg，1.00mMol))溶解在15mlTHF和5ml甲醇中。向该反应中加入83mg10％碳载钯。将反应放置在氢气氛(latm，气球压力)下，在室温下搅拌22小时。通过硅藻土短柱过滤反应，用THF洗涤。从滤液中真空除去挥发性物质得到569mg(93％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS:Shimadzu Analytical HPLC使用DiscoveryVP软件:％A＝10％甲醇，90％水，0.1％三氟乙酸；％B＝90％甲醇，10％水，0.1％三氟乙酸；最初％B＝50；最终％B＝100；梯度＝3分钟；运行时间＝4分钟；流速＝5ml/分钟；波长＝220nm；柱＝Phenomenex Luna3.0mm x 50mm S10.保留时间＝2.55分钟，MS m/z 612(MH⁺).

实施例50

13-环己基-3-甲氧基-6-(5-(3-(4-吗啉基)-3-氧代丙基)-1，3-噁唑-2-基)-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸。13-环己基-3-甲氧基-6-(5-(3-(4-吗啉基)-3-氧代丙基)-1，3-噁唑-2-基)-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸甲酯(560mg，0.92mMol)溶解在THF中，加入三甲基硅酸钾(585mg，4.56mMol)。将反应在室温氮气氛下搅拌20小时。1N盐酸水溶液加入到反应中。用乙酸乙酯萃取反应。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空除去挥发性物质得到585mg黄色无定形泡沫状物。LC-MS:Shimadzu Analytical HPLC使用DiscoveryVP软件:％A＝10％甲醇，90％水，0.1％三氟乙酸；％B＝90％甲醇，10％水，0.1％三氟乙酸；最初％B＝50；最终％B＝100；梯度＝5分钟；运行时间＝6分钟；流速＝5ml/分钟；波长＝220nm；柱＝Phenomenex Luna3.0mm x 50mm S10.保留时间＝4.05分钟，MS m/z 598(MH⁺)，1195(2M+H)⁺.

-10-甲酸的手性拆分。条件:Chiralpak AD-H分析柱，4.6mm x 250mm，5um；流动相:35％(0.1％TFA)甲醇在二氧化碳中；温度＝35℃；流速＝2.0ml/分钟持续16分钟.；UV在213nm监测；注射剂:5uL约1mg/ml乙醇溶液.异构体A保留时间:5.96分钟；异构体B的保留时间:11.65分钟.制备型手性分离:ChiralPakAD-H，30mm x 250mm，5um；流动相:65％二氧化碳，35％甲醇带有0.1％三氟乙酸；温度:35℃；压力:150bar；流速:70ml/分钟；UV:213nm；峰1异构体A:7.20分钟至9.20分钟；峰2异构体B:12.4分钟至16.6分钟。从498mg外消旋体中，得到216mg异构体A和231mg异构体B。

实施例51

-10-甲酸。(峰1-手性异构体A).1H NMR(500MHz，CDCl₃-D)ppm 1.20-1.52(m，3.3H)1.68(t，J＝12.97Hz，1.1H)1.79(d，J＝8.55Hz，2H)1.88-2.12(m，4H)2.46(t，J＝7.32Hz，1.4H)2.71(t，J＝7.63Hz，0.5H)2.79-2.88(m，1H)2.88-3.11(m，3.5H)3.15(dd，J＝12.97，5.95Hz，0.8H)3.19-3.31(m，1.4H)3.45-3.75(m，6.3H)3.84(s，0.7H)3.87-3.95(m，3H)3.94-4.03(m，0.5H)4.07(dd，J＝15.11，5.34Hz，0.8H)4.81(d，J＝14.95Hz，0.9H)6.82-6.97(m，1.4H)6.97-7.04(m，1.5H)7.38(t，J＝7.63Hz，1H)7.72-7.84(m，1H)7.85-7.93(m，1H)7.98-8.08(m，0.7H)8.22(s，0.2H).HPLC分析:Shimadzu Analytical HPLC使用Discovery VP软件:％A＝10％甲醇，90％水，0.1％三氟乙酸；％B＝90％甲醇，10％水，0.1％三氟乙酸；最初％B＝50；最终％B＝100；梯度＝5分钟；运行时间＝6分钟；流速＝5ml/分钟；波长＝220nm；柱＝Phenomenex Luna 3.0mm x 50mm S10；保留时间＝3.16分钟，纯度98％.流动注射质谱:MSm/z 598(MH⁺)，m/z 596(MH^-).

实施例52

-10-甲酸(峰2-手性异构体B).HPLC分析:Shimadzu Analytical HPLC使用DiscoveryVP软件:％A＝10％甲醇，90％水，0.1％三氟乙酸；％B＝90％甲醇，10％水，0.1％三氟乙酸；最初％B＝50；最终％B＝100；梯度＝5分钟；运行时间＝6分钟；流速＝5ml/分钟；波长＝220nm；柱＝Phenomenex Luna 3.0mm x 50mm S10.保留时间＝3.18分钟，纯度99％.流动注射质谱:MS m/z 598(MH⁺)，m/z 596(MH^-).

实施例53

13-环己基-N-((二甲基氨基)磺酰基)-3-甲氧基-6-(5-(3-(4-吗啉基)-3-氧代丙基)-1，3-噁唑-2-基)-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺(异构体B).将13-环己基-3-甲氧基-6-(5-(3-(4-吗啉基)-3-氧代丙基)-1，3-噁唑-2-基)-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸(峰2-手性异构体B)(100mg，0.17mMol)溶解在1.9ml无水THF中，加入羰基二咪唑(37.1mg，0.23mMol)。在室温氮气氛下搅拌反应1小时，在氮气氛下回流加热1小时。在氮气氛下冷却反应，二甲基磺酰胺(145mg，1.17mMol)和DBU(27.5uL，0.18mMol)加入到反应中。在氮气氛下将反应加热至50℃4小时，然后冷却至室温，通过HPLC分析进程。将反应在50℃再加热2.5小时，再次通过HPLC监测。二甲基磺酰胺(100mg)和DBU(27uL)加入到反应中，在氮气氛下将反应加热至回流3小时。停止加热，反应冷却至室温，搅拌过夜。将反应在乙酸乙酯和1N盐酸水溶液之间分配。水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，相继用1N盐酸水溶液、盐水洗涤，然后硫酸镁干燥。真空除去挥发性物质，留下209mg粗品产物，将其通过反相HPLC在下列条件下纯化:Shimadzu制备型HPLC使用Discovery VP软件:％A＝10％甲醇，90％水，0.1％TFA；％B＝90％甲醇，10％水，0.1％TFA；最初％B＝50；最终％B＝100；梯度＝15分钟；运行时间＝15分钟；流速＝45ml/分钟；柱＝Waters Sunfire 30mm x 100mm；收集峰8.2分钟至9.1分钟.；分离的标题化合物为无色固体，71.2mg(60％).1H NMR(500MHz，CDCl₃-D)ppm 1.25(q，J＝12.82Hz，1.2H)1.31-1.53(m，2.1H)1.58-1.85(m，3.2H)1.86-2.12(m，4.2H)2.54-2.76(m，2.1H)2.81-2.99(m，3.3H)2.99-3.12(m，7.3H)3.14-3.24(m，1H)3.34-3.61(m，3.1H)3.60-3.73(m，5.3H)3.72-3.82(m，0.9H)3.84(s，0.6H)3.90(s，2.5H)4.02(dd，J＝14.95，6.10Hz，0.9H)4.77-4.92(m，1.3H)6.78-6.87(m，1H)6.88-7.05(m，2H)7.30-7.51(m，1.2H)7.64(dd，J＝8.39，1.37Hz，0.8H)7.81-7.95(m，1.0H)8.01-8.21(m，1H)8.67(s，0.2H)9.86(s，0.8H).HPLC分析:Shimadzu Analytical HPLC使用Discovery VP软件:％A＝10％甲醇，90％水，0.1％三氟乙酸；％B＝90％甲醇，10％水，0.1％三氟乙酸；最初％B＝50；最终％B＝100；梯度＝5分钟；运行时间＝6分钟；流速＝5ml/分钟；波长＝220nm；柱＝Phenomenex Luna 3.0mm x 50mm S10.保留时间＝3.03分钟，纯度99％.流动注射质谱:MS m/z 704(MH⁺)，726(M+Na)⁺，m/z 702(M-H)^-.手性纯度:柱:Chiralacel OJ-H分析柱4.6mm x 250mm；流动相:12％甲醇在二氧化碳中；温度:35℃；流速:2.0ml/分钟持续40分钟；UV监测＝213nm；注射剂:5uL约1mg/ml乙醇溶液.；保留时间:32.5分钟，纯度＝100％EE＝99.9％.

实施例54

-10-甲酰胺(异构体A)。除了13-环己基-3-甲氧基-6-(5-(3-(4-吗啉基)-3-氧代丙基)-1，3-噁唑-2-基)-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸(峰1-手性异构体A)用作原料外，使用与制备上文对映异构体相同的方法。HPLC分析:Shimadzu Analytical HPLC使用Discovery VP软件:％A＝10％甲醇，90％水，0.1％三氟乙酸；％B＝90％甲醇，10％水，0.1％三氟乙酸；最初％B＝50；最终％B＝100；梯度＝5分钟；运行时间＝6分钟；流速＝5ml/分钟；波长＝220nm；柱＝Phenomenex Luna3.0mm x 50mm S10.保留时间＝3.03分钟，纯度99％；流动注射质谱:MS m/z 704(MH⁺)，726(M+Na)⁺，m/z 702(M-H)^-.手性纯度:柱:Chiralacel OJ-H分析柱4.6mm x 250mm；流动相:12％甲醇在二氧化碳中；温度:35℃；流速:2.0ml/分钟持续40分钟；UV监测＝213nm；注射剂:5uL约1mg/ml乙醇溶液.保留时间:27.1分钟，纯度＝100％EE>99.9％.

实施例55

13-环己基-3-甲氧基-6-(1，3-噁唑-2-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸甲酯.在带有搅拌棒的微波反应器中将13-环己基-3-(甲氧基)-6-(((2-氧代乙基)氨基)羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸甲酯(410mg，0.84mMol)溶解在10ml THF中。将Burgess试剂、(602mg，2.53mMol)(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基铵氢氧化物，内盐加入到反应容器中。反应放置在氮气氛下，在100瓦特的微波中加热1分钟。通过HPLC监测反应，将另外的Burgess试剂(200mg，0.84mMol)加入到反应中。将反应进一步在100瓦特加热1分钟。将反应在乙酸乙酯和1N盐酸水溶液之间分配。水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，相继用1N盐酸水溶液和盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空除去挥发性物质获得0.71g粗品产物。标题化合物通过硅胶色谱法纯化，用含0％乙酸乙酯的二氯甲烷至含15％乙酸乙酯在二氯甲烷梯度洗脱得到150mg(38％)，为黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl₃-d)ppm 1.27(1H，br.s.)，1.32-1.50(2H，m)，1.57(1H，br.s.)，1.78(2H，d，J＝9.77Hz)，1.95(1H，br.s.)，2.07(3H，br.s.)，2.71-2.98(1H，m)，3.94(3H，s)，3.97(3H，s)，4.43(1H，br.s.)，5.92(1H，br.s.)，7.03(1H，d，J＝2.44Hz)，7.09(1H，dd，J＝8.70，2.59Hz)，7.29(1H，s)，7.55(1H，d，J＝8.55Hz)，7.68(2H，d，J＝10.99Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.55，1.22Hz)，7.86(1H，d，J＝8.55Hz)，8.38(1H，s).HPLC分析:Shimadzu Analytical HPLC使用Discovery VP软件:％A＝10％甲醇，90％水，0.1％三氟乙酸；％B＝90％甲醇，10％水，0.1％三氟乙酸；最初％B＝50；最终％B＝100；梯度＝5分钟；运行时间＝6分钟；流速＝5ml/分钟；波长＝220nm；柱＝Phenomenex Luna 3.0mm x 50mm S10.保留时间＝4.43分钟，纯度97％；流动注射质谱:MS m/z 469(MH⁺).

实施例56

-10-甲酸。13-环己基-3-甲氧基-6-(1，3-噁唑-2-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸甲酯(75.4mg，0.16mMol)溶解在2ml THF中，将三甲基硅酸钾(103mg，0.80mMol)加入到反应中。在室温氮气氛下搅拌反应19小时。将反应物在乙酸乙酯和1N盐酸水溶液之间分配。有机相相继用1N盐酸水溶液和盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空除去挥发性物质得到68mg(93％)标题产物，为黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl₃-d)ppm 1.18-1.33(1H，m)，1.36-1.45(2H，m)，1.58(1H，br.s.)，1.79(2H，d，J＝10.07Hz)，1.96(1H，br.s.)，2.08(3H，br.s.)，2.88(1H，t，J＝12.05Hz)，3.94(3H，s)，4.44(1H，br.s.)，6.00(1H，br.s.)，7.04(1H，d，J＝2.75Hz)，7.09(1H，dd，J＝8.70，2.59Hz)，7.31(1H，s)，7.56(1H，d，J＝8.85Hz)，7.65(1H，s)，7.68(1H，s)，7.82(1H，dd，J＝8.55，1.22Hz)，7.90(1H，d，J＝8.55Hz)，8.54(1H，s).HPLC分析:Shimadzu Analytical HPLC使用DiscoveryVP软件:％A＝10％甲醇，90％水，0.1％三氟乙酸；％B＝90％甲醇，10％水，0.1％三氟乙酸；最初％B＝50；最终％B＝100；梯度＝5分钟；运行时间＝6分钟；流速＝5ml/分钟；波长＝220nm；柱＝Phenomenex Luna 3.0mm x 50mm S10.保留时间＝3.83分钟，纯度96％.；流动注射质谱:MS m/z 455(MH⁺)，m/z 453(M-H)^-.

实施例57

13-环己基-N-((二甲基氨基)磺酰基)-3-甲氧基-6-(1，3-噁唑-2-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酰胺。将13-环己基-3-甲氧基-6-(1，3-噁唑-2-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸(63mg，0.14mMol)溶解在1.7ml THF中，加入羰基二咪唑(31mg，0.19mMol)。将反应在室温氮气氛下搅拌1小时，然后加热至回流1小时，在氮气氛下冷却反应，加入二甲基磺酰胺(91mg，0.73mMol)，随后加入DBU(23uL，0.15mMol)。反应在氮气氛下加热至50℃ 4小时，在氮气氛下冷却，在室温下搅拌过夜。反应在乙酸乙酯和1N盐酸水溶液之间分配。有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空除去挥发性物质得到103mg粗产物，为无定形黄色膜状物。将粗产物溶解在甲醇中，通过制备型HPLC在下列条件下纯化，Shimadzu制备型HPLC使用Discovery VP软件:；％A＝10％甲醇，90％水，0.1％TFA；％B＝90％甲醇，10％水，0.1％TFA；最初％B＝50；最终％B＝100；梯度＝15分钟；运行时间＝25分钟；流速＝25ml/分钟；柱＝Waters Sunfire 19mm x 100mm；峰收集＝12.16分钟至12.96分钟.1H NMR(500MHz，CDCl₃-d)ppm 1.23(1H，br.s.)，1.36-1.45(2H，m)，1.56(1H，br.s.)，1.78(2H，d，J＝10.07Hz)，2.00(2H，br.s.)，2.07(2H，br.s.)，2.78-2.91(1H，m)，3.09(6H，s)，3.94(3H，s)，4.43(1H，br.s.)，5.91(1H，br.s.)，7.03(1H，d，J＝2.44Hz)，7.10(1H，dd，J＝8.55，2.75Hz)，7.50(1H，d，J＝1.53Hz)，7.55(1H，d，J＝8.55Hz)，7.65(1H，s)，7.69(1H，s)，7.89(1H，d，J＝8.55Hz)，8.24(1H，s)，8.81(1H，br.s.).HPLC分析:Shimadzu Analytical HPLC使用Discovery VP软件:％A＝10％甲醇，90％水，0.1％三氟乙酸；％B＝90％甲醇，10％水，0.1％三氟乙酸；最初％B＝50；最终％B＝100；梯度＝5分钟；运行时间＝6分钟；流速＝5ml/分钟；波长＝220nm；柱＝Phenomenex Luna 3.0mm x 50mm S10.保留时间＝3.65分钟，纯度93％；流动注射质谱:MSm/z 561(MH⁺)，m/z 559(M-H)^-.

实施例58

13-环己基-N-((二甲基氨基)磺酰基)-3-甲氧基-6-(1，3-噁唑-2-基)-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺。将13-环己基-N-((二甲基氨基)磺酰基)-3-甲氧基-6-(1，3-噁唑-2-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺(45mg，0.08mMol)溶解在3.8ml THF中，加入0.9ml甲醇。加入10％碳载钯(13mg)，反应放置在1atm氢气氛(气球)下，在室温下搅拌18小时。反应物通过硅藻土短柱过滤。硅藻土用二氯甲烷洗涤。从滤液中真空除去挥发性物质得到47mg材料，将其通过制备型HPLC在下列条件下纯化:Shimadzu制备型HPLC使用Discovery VP软件:；％A＝10％甲醇，90％水，0.1％TFA；％B＝90％甲醇，10％水，0.1％TFA；最初％B＝50；最终％B＝100；梯度＝15分钟；运行时间＝20分钟；流速＝25ml/分钟；柱＝Waters Sunfire 19mm x 100mm；峰收集＝10.09分钟至10.88分钟.获得33.7mg(75％)标题化合物，为无色固体。1H NMR(500MHz，CDCl₃-D)ppm 1.20-1.31(m，1.1H)1.31-1.52(m，2.1H)1.66(d，J＝13.12Hz，1.1H)1.78(d，J＝9.16Hz，2.0H)1.93(d，J＝13.12Hz，1.1H)1.96-2.09(m，2.9H)2.82-2.98(m，2.2H)3.03-3.08(m，6.0H)3.11-3.19(m，1.0H)3.73-3.81(m，1.0H)3.84(s，1.3H)3.90(s，1.8H)3.97-4.02(m，0.9H)4.05(dd，J＝14.95，5.80Hz，0.7H)4.75-4.85(m，0.4H)4.90(d，J＝14.95Hz，0.6H)6.84(d，J＝2.44Hz，0.4H)6.94(dd，J＝8.55，2.44Hz，0.5H)6.97-7.01(m，1.2H)7.09-7.17(m，1.0H)7.32-7.49(m，2.0H)7.64(s，0.6H)7.69(s，0.4H)7.78-7.87(m，1.2H)7.90(d，J＝8.55Hz，0.4H)8.02(s，0.4H)8.42(s，0.5H)8.59(s，0.4H).HPLC分析:Shimadzu Analytical HPLC使用Discovery VP软件:％A＝10％甲醇，90％水，0.1％三氟乙酸；％B＝90％甲醇，10％水，0.1％三氟乙酸；最初％B＝50；最终％B＝100；梯度＝5分钟；运行时间＝6分钟；流速＝5ml/分钟；波长＝220nm；柱＝Phenomenex Luna3.0mm x 50mm S10.保留时间＝3.02分钟，纯度99％；流动注射质谱:MS m/z 563(MH⁺)，m/z 561(M-H)^-。

Claims

1.式I化合物

其中:

R₁为CO₂R⁵或CONR⁶R⁷；

R³为C_5-7环烷基；

R⁴为氢、卤素、羟基、烷基或烷氧基；

R⁵为氢、烷基或环烷基；

R⁶为氢、烷基、环烷基、烷氧基或SO₂R⁸；

R⁷为氢、烷基或环烷基；

或其可药用盐。

2.权利要求1的化合物，其中R¹为CONR⁶R⁷；R⁶为SO₂R⁸；和R⁷为氢。

3.权利要求1的化合物，其中R³为环己基。

4.权利要求1的化合物，其中R⁴为氢。

5.权利要求1的化合物，其中R⁴为甲氧基。

6.权利要求1的化合物，选自:

13-环己基-6-(1H-四唑-5-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸，甲基酯；

13-环己基-6-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸；

13-环己基-6-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸；

13-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-6-[2-乙基]-2H-四唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酰胺；

-10-甲酸；

-10-甲酸；

和13-环己基-6-[2-(环丙基甲基)-2H-四唑-5-基]-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸；

-10-甲酸；

13-环己基-6-[2-[(四氢-2-呋喃基)甲基]-2H-四唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸；

13-环己基-6-[1-[(四氢-2-呋喃基)甲基]-1H-四唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸；

-10-甲酸；

13-环己基-6-[2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-2H-四唑-5-基]-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸；

13-环己基-6-[1-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-四唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸；

13-环己基-6-[1-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-四唑-5-基]-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸；

-10-甲酰胺；

-10-甲酸；

-10-甲酰胺；

-10-甲酸，甲基酯；

13-环己基-6-(4，5-二氢-5-氧代-1，3，4-噁二唑-2-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸；

-10-甲酸，甲基酯；

-10-甲酸；

13-环己基-6-[3-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-1，2，4-三唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸；

-10-甲酸，甲基酯；

-10-甲酸；

-10-甲酰胺；

-10-甲酸，甲基酯；

13-环己基-6-[3-[(甲基磺酰基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸；

-10-甲酰胺；

-10-甲酸，甲基酯；

6-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-13-环己基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸；

-10-甲酸，甲基酯；

-10-甲酸，甲基酯；

-10-甲酸；

13-环己基-6-[5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-2-噁唑基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸，甲基酯；

-10-甲酸，甲基酯；

-10-甲酸；

13-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-6-[5-[3-(4-吗啉基)-3-氧代丙基]-2-噁唑基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺；

13-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-6，7-二氢-6-[5-[3-(4-吗啉基)-3-氧代丙基]-2-噁唑基]-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酰胺；

-10-甲酸，甲基酯；

13-环己基-6-[5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸，甲基酯；

-10-甲酸，甲基酯；

-10-甲酸；

13-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-6-[1-甲基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1H-1，2，4-三唑-3-基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺；

-10-甲酸；

13-环己基-6-(呋喃-3-基)-7H-吲哚并{2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酸；

13-环己基-3-甲氧基-6-(5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1，3-噁唑-2-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酸甲酯；

3-(2-(13-环己基-3-甲氧基-10-(甲氧基羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-6-基)-1，3-噁唑-5-基)丙酸；

-10-甲酸甲酯；

-10-甲酸甲酯；

-10-甲酸；

-10-甲酸。(峰1-手性异构体A)；

-10-甲酸(峰2-手性异构体B)；

-10-甲酰胺(异构体B)；

13-环己基-N-((二甲基氨基)磺酰基)-3-甲氧基-6-(5-(3-(4-吗啉基)-3-氧代丙基)-1，3-噁唑-2-基)-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂-10-甲酰胺(异构体A)；

-10-甲酸甲酯；

-10-甲酸；

13-环己基-N-((二甲基氨基)磺酰基)-3-甲氧基-6-(1，3-噁唑-2-基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂

-10-甲酰胺；和

-10-甲酰胺；

或其可药用盐。

7.一种组合物，其包含权利要求1化合物或其可药用盐和可药用载体。

8.权利要求7的组合物，其进一步包含至少一种另外的具有HCV治疗益处的化合物，所述化合物选自:干扰素、环孢菌素、白介素、HCV金属蛋白酶抑制剂、HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV螺旋酶抑制剂、HCV NS4B蛋白抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV装配抑制剂、HCV流出抑制剂、HCV NS5A蛋白抑制剂、HCV NS5B蛋白抑制剂和HCV复制子抑制剂。

9.一种治疗丙型肝炎感染的方法，其包含给患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。

10.权利要求9的方法，其进一步包含施用至少一种另外的具有HCV治疗益处的化合物，其中化合物选自:干扰素、环孢菌素、白介素、HCV金属蛋白酶抑制剂、HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV螺旋酶抑制剂、HCV NS4B蛋白抑制剂、HCV进入抑制剂、HCV装配抑制剂、HCV流出抑制剂、HCV NS5A蛋白抑制剂、HCVNS5B蛋白抑制剂和HCV复制子抑制剂。