JP2009526081A - Ｈｃｖｎｓ５ｂ阻害剤 - Google Patents

Ｈｃｖｎｓ５ｂ阻害剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2009526081A
JP2009526081A JP2008554485A JP2008554485A JP2009526081A JP 2009526081 A JP2009526081 A JP 2009526081A JP 2008554485 A JP2008554485 A JP 2008554485A JP 2008554485 A JP2008554485 A JP 2008554485A JP 2009526081 A JP2009526081 A JP 2009526081A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cyclohexyl
indolo
benzazepine
carboxylic acid
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2008554485A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2009526081A5 (ja
JP5147731B2 (ja
Inventor
カール・ピー・バーグストロム
スコット・ダブリュー・マーティン
トーマス・ダブリュー・ハディマ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of JP2009526081A publication Critical patent/JP2009526081A/ja
Publication of JP2009526081A5 publication Critical patent/JP2009526081A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5147731B2 publication Critical patent/JP5147731B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

本発明には、式Ｉの化合物、並びに該化合物を用いた組成物および方法が含まれる。該化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対して活性を有し、ＨＣＶに感染したものを治療するのに有用である。
Figure 2009526081

I

Description

関連出願への相互参照
本願は、２００６年２月８日に出願された米国仮出願番号６０／７７１３９１の利益を主張する。
背景技術
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は重大なヒトでの病原体であり、全世界で推定１７０，０００，０００人が感染しており、ヒト免疫不全ウイルス１型の感染者数のおおよそ５倍である。これらのＨＣＶ感染者の相当な割合は、重篤な進行性肝疾患、例えば肝硬変および肝細胞癌へと進行する（Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52）。
ＨＣＶはプラス鎖ＲＮＡウイルスである。推定されるアミノ酸配列の比較および５’−非翻訳領域における広範囲な類似性に基づき、ＨＣＶはフラビウイルス科ファミリーにおける分離した属として分類されている。フラビウイルス科ファミリーのすべてのメンバーは、単一の中断されていない翻訳領域の翻訳を介してすべて公知のウイルス特異的タンパク質をコードするプラス鎖ＲＮＡゲノムを含むビリオンを包んでいる。
ＨＣＶゲノムのいたるところで、ヌクレオチドおよびコードされたアミノ酸配列中にかなりの不均一性が見つかっている。少なくとも６つの主要な遺伝子型が特徴付けられており、５０以上のサブタイプが記述されている。ＨＣＶの主要な遺伝子型は国際分類において異なり、ＨＣＶの遺伝子の不均一性の臨床上の意義は、病原における遺伝子型の可能な効果および治療の非常に多くの研究にもかかわらず、わかりにくいままである。
一本鎖のＨＣＶ ＲＮＡゲノムは、長さが約９５００ヌクレオチドであり、約３０００アミノ酸の単一の長鎖ポリタンパク質をコードする単一の読み取り枠（ＯＲＦ）を有する。感染細胞において、このポリタンパク質は、細胞のおよびウイルスのプロテアーゼによって、多様な部位で開裂し、構造的なおよび非構造的な（ＮＳ）タンパク質を産生する。ＨＣＶの場合、成熟した非構造的なタンパク質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂ）の生成は、２つのウイルスのプロテアーゼによってもたらされる。第１のプロテアーゼはメタロプロテアーゼであると信じられており、ＮＳ２−ＮＳ３接合部で開裂し；第２のプロテアーゼはＮＳ３のＮ末端領域（ＮＳ３プロテアーゼとして本明細書ではまた言及される）内に含まれるセリンプロテアーゼであり、すべての後に続くＮＳ３の下流の開裂を、シス（ＮＳ３−ＮＳ４Ａ開裂部位）、およびトランス（残るＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ部位）の両方において媒介する。ＮＳ４Ａタンパク質は、多様な機能を供給するために現れ、ＮＳ３プロテアーゼの補因子として作用し、ＮＳ３および他のウイルスのレプリカーゼ構成成分の膜局在化に可能な補助を行う。ＮＳ４ＡとのＮＳ３タンパク質の複合体の形成は、プロセシングイベントに必要と思われ、すべての部位においてタンパク質分解の効率を高める。ＮＳ３タンパク質はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびＲＮＡヘリカーゼ活性を示す。ＮＳ５Ｂ（ＨＣＶ ポリメラーゼとして本明細書ではまた言及される）は、ＨＣＶの複製に含まれるＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼである。ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質は、「Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides」(Bressanelli; S. et al., Journal of Virology 2002, 3482-3492; および Defrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242）に記載されている。
現在、最も効果的なＨＣＶ療法はα型インターフェロンとリバビリンとの併用が用いられ、４０％の患者で持続性の効力がもたらされている（Poynard, T. et al. Lancet 1998, 352, 1426-1432）。最近の臨床結果では、ペグ化α型インターフェロンが 、単剤療法としての未修飾のα型インターフェロンよりも優れることを示している（Zeuzem, S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1666-1672）。しかしながら、ペグ化α型インターフェロンとリバビリンの併用を含む実験的な治療投与計画をもってでさえ、患者の実質的な分画はウイルスの負荷における持続的な減少を有さない。このように、ＨＣＶ感染の治療のための効果的な治療剤を開発するのに、明確かつ重要な必要性がある。
発明の開示
本発明には、式Ｉの化合物および医薬的に許容される塩、並びにこれらの化合物を用いた組成物および治療方法が含まれる。
本発明の一つの態様は、式Ｉ：
Figure 2009526081
 I
［式中、
Ｒ1は、ＣＯ2Ｒ5またはＣＯＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ2は、フラニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルであり、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヒドロキシアルキル、（テトラヒドロフラニル）アルキル、（テトラヒドロピラニル）アルキル、（ＣＯ2Ｒ5）アルキル、（ＣＯＮ（Ｒ5）2）アルキル、（ＣＯＲ9）アルキル、（アルキルスルホニル）アルキル、および（（Ｒ9）アルキル）ＣＯＮ（Ｒ5）から選択される０〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ3は、Ｃ5-7シクロアルキルであり；
Ｒ4は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり；
Ｒ5は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ6は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、またはＳＯ2Ｒ8であり；
Ｒ7は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；あるいは、
ＮＲ6Ｒ7は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルとなり；
Ｒ8は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはフェニルであり；あるいは
Ｒ8は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり；
Ｒ9は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり；並びに
（ａ）は、単結合または二重結合であり、（ｂ）は、単結合または二重結合であるが、但し（ａ）および（ｂ）の少なくとも一つは単結合である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
本発明の別の態様は、
Figure 2009526081
 からなる群より選択される、式Ｉの化合物である。
本発明の別の態様は、
Ｒ1がＣＯＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ6がＳＯ2Ｒ8であり；および
Ｒ7が水素である、式Ｉの化合物である。
本発明の別の態様は、Ｒ3がシクロヘキシルである、式Ｉの化合物である。
本発明の別の態様は、Ｒ4が水素である、式Ｉの化合物である。
本発明の別の態様は、Ｒ4がメトキシである、式Ｉの化合物である。
式Ｉの化合物について、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、（ａ）、および（ｂ）のいずれの範囲も、いずれの他の記号（変数）(variable)の範囲内でも独立して用いられうる。
特に断りがなければ、これらの用語は以下の意味を有する。「アルキル」とは、１〜６個の炭素で構成される直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。「アルケニル」とは、少なくとも一つの二重結合を有しており、２〜６個の炭素で構成される直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。「シクロアルキル」とは、３〜７個の炭素で構成される単環式環化合物を意味する。「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシ」および置換アルキル部位を有する他の用語には、アルキル部位に１から６個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の異性体が含まれる。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」には、モノハロ置換アルキルからペルハロ置換アルキルまでのすべてのハロゲン化異性体が含まれる。「アリール」には、炭素環およびヘテロ環芳香族置換基が含まれる。括弧でくくられた用語(Parenthetic term)、および複数の括弧でくくられた用語(multiparenthetic term)は、当業者に対して結合関係を明確化するように意図されている。例えば、（（Ｒ）アルキル）のような用語は、置換基Ｒでさらに置換されたアルキル置換基を意味する。
本発明は、該化合物の全ての医薬的に許容し得る塩形態を含む。医薬的に許容し得る塩とは、対イオンが該化合物の生理学的な活性または毒性に有意に寄与せず、例えば薬理学的な等価物として機能する塩である。これらの塩は、商業的に入手可能な試薬を使用する通常の有機学的な技術に従って製造することができる。アニオン性塩形態は、酢酸塩、アシストラート(acistrate)、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩(glucouronate)、臭化水素塩、塩酸塩、ヨウ化水素塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシレート、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、およびキシノフォエート(xinofoate)を含む。カチオン性塩形態は、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン(tromethamine)および亜鉛の塩を含む。
本発明の化合物のいくつかは、不斉炭素原子（例えば、以下の構造）を有する。本発明には、エナンチオマーおよびジアステレオマー、並びにラセミ体のような立体異性体の混合物を含むすべての立体異性体が含まれる。いくつかの立体異性体は、当該技術分野で公知の方法を用いて生成され得る。化合物および関連中間体の立体異性体の混合物は、当該技術分野で周知の方法に従って個々の異性体に分離され得る。
Figure 2009526081
合成方法
式Ｉの化合物は、当該技術分野で公知の方法、例えば下記のものによって生成されうる。いくつかの試薬および中間体は、当該技術分野で公知である。他の試薬および中間体は、容易に入手可能な物質を用いて、当該技術分野で公知の方法によって生成されうる。式Ｉの化合物の合成を記載するために用いられる変数（記号）（例えば、番号付けされた「Ｒ」置換基）は、生成方法を説明するためにのみ意図され、特許請求の範囲において、または明細書の他の節において用いられる記号（変数）と混同すべきでない。反応式の中で用いられる略語は、一般に当該技術分野で用いられる慣例に従う。
反応式の中で用いられる略語は、一般に当該技術分野で用いられる慣例に従う。いくつかの例は以下のとおりである。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＲＣＭ：閉環メタセシス；
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＰＰｈ3：トリフェニルホスフィン；
ＯＡｃ：アセテート；
Ｍｅ：メチル；
ＣＯＤ（またはｃｏｄ）：１，５−シクロオクタジエン；
ｄｔｂｐｙ：４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン；
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン；
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンチン；
ａｑ：水の；
ＥｔＯＨ：エタノール；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ＴＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩；
ＥＥＤＱ：２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン；
ＷＳＣ：１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル；
ＢＥＭＰ：２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン、ポリマー結合；
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；および
ＴＥＡ：トリエチルアミン。
Figure 2009526081
Figure 2009526081
Figure 2009526081
Figure 2009526081
Figure 2009526081
Figure 2009526081
Figure 2009526081
生物学的方法
以下のＨＣＶ ＲｄＲｐアッセイで決定されるように、該化合物は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂに対して活性を示した。
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐのクローニング、発現、および精製
ＨＣＶのＮＳ５Ｂタンパク質をコード化するｃＤＮＡ、遺伝子型１ｂは、ｐＥＴ２１ａ発現ベクターにクローン化された。該タンパク質を、溶解性を高めるために１８アミノ酸Ｃ末端切断で発現した。大腸菌コンピテント細胞株ＢＬ２１（ＤＥ３）を、該タンパク質の発現に用いた。培養物が６００ｎｍで２.０の光学密度に達するまで、培養物を〜４時間３７℃で育成させた。該培養物を２０℃に冷却し、１ｍＭ ＩＰＴＧで誘導した。新たなアンピシリンを５０μｇ／ｍｌの最終濃度まで加え、細胞を終夜２０℃で育成した。
細胞ペレット（３Ｌ）を精製のために溶解し、精ＮＳ５Ｂを得た（１５〜２４ｍｇ）。該溶解バッファーは、２０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、ｐＨ ７.４、５００ ｍＭ ＮａＣｌ、０.５％ トリトン Ｘ−１００、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、２０％グリセロール、０.５ ｍｇ／ｍｌ リゾチーム、１０ ｍＭ ＭｇＣｌ2、１５μｇ／ｍｌデオキシリボヌクレアーゼＩ、およびコンプリートＴＭ プロテアーゼ阻害剤錠（ロッシュ社）からなる。溶解バッファーの添加後、凍結した細胞ペレットを組織ホモジナイザーを用いて再懸濁した。サンプルの粘度を落とすために、可溶化液のアリコートをブランソン ソニケーターに付いたマイクロチップを用いて、氷の上で超音波処理した。該超音波処理した可溶化液を１時間４℃で１００，０００×ｇで遠心分離し、０.２μｍフィルターユニット（コーニング）で濾過した。
該タンパク質を、３つの一連のクロマトグラフィーステップ：ヘパリン セファロースＣＬ−６Ｂ、ポリＵ セファロース４Ｂ、およびハイトラップ(Hitrap)ＳＰセファロース（ファルマシア社）を用いて精製した。クロマトグラフィーバッファーは溶解バッファーに一致するが、リゾチーム、デオキシリボヌクレアーゼＩ、ＭｇＣｌ2またはプロテアーゼ阻害剤を含まず、バッファーのＮａＣｌ濃度は、カラム上に該タンパク質を負荷させる必要に応じて調節させた。各カラムは、カラムのタイプにより５−５０カラム量からの長さで変化するＮａＣｌグラジエントで溶離した。最終クロマトグラフィー工程後、生じた酵素の純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析に基づき＞９０％である。該酵素を等分し、−８０℃で保存した。
標準的ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐ酵素アッセイ
ＨＣＶ ＲｄＲｐ 遺伝子型１ｂアッセイを、９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ ３９１２）中６０μＬの最終量で走査した。該アッセイバッファーは、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ ７.５、２.５ｍＭ ＫＣｌ、２.５ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＤＴＴ、１.６ Ｕ ＲＮＡｓｅ阻害剤（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｎ２５１５）、０.１ ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｒ３９６１）、および２％グリセロールから構成される。すべての化合物はＤＭＳＯ中に連続的に希釈し（３倍）、アッセイ中のＤＭＳＯの最終濃度が２％になるように、更に水に希釈した。ＨＣＶ ＲｄＲｐ遺伝子型１ｂ酵素を、２８ｎＭの最終濃度で使用した。ポリＡテンプレートを６ｎＭで使用し、ビオチン標識されたオリゴ−ｄＴ12プライマーを１８０ｎＭの最終濃度で用いた。テンプレートは市販品から入手した（Ａｍｅｒｓｈａｍ ２７−４１１０）。ビオチン標識されたプライマーはシグマゲノシス(Sigma Genosys)によって製造された。3Ｈ−ＵＴＰを０.６μＣｉ（０.２９μＭ、全ＵＴＰ）で使用した。反応を酵素の添加により開始し、６０分間３０℃でインキュベートし、ＳＰＡビーズ（４μｇ／μｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ ＲＰＮＱ ０００７）を含む５０ｍＭ ＥＤＴＡ（２５μＬ）を加えて停止した。プレートは、室温での１時間以上のインキュベート後、パッカード トップ カウント(Packard Top Count)ＮＸＴで読み取った。
改良ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐ酵素アッセイ
改良酵素アッセイは本質的には、以下の点以外標準的な酵素アッセイとして記載されているように実施した。プライマーとビーズをアッセイバッファー中混ぜて、室温で１時間インキュベートして、ビオチン標識されたオリゴｄＴ12プライマーを、ストレプトアビジンで覆われたＳＰＡビーズ上であらかじめ捕獲した。未結合のプライマーは、遠心分離後除去した。プライマー結合ビーズを２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓバッファー（ｐＨ ７.５）中に再懸濁し、２０ｎＭプライマーおよび０.６７μｇ／μｌビーズの最終濃度でのアッセイに用いた。アッセイにおける添加の順序：酵素（１４ｎＭ）を希釈した化合物加え、続いてテンプレート（０.２ｎＭ）、3Ｈ−ＵＴＰ（０.６μＣｉ、０.２９μＭ）、およびプライマー結合ビーズの混合物を添加して、反応を開始した（示した濃度は最終である）。反応は４時間３０℃で続けた。
化合物のＩＣ50値は、７つの異なる［Ｉ］を用いて決定した。ＩＣ50値は、式：ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））を用いて、阻害から計算した。
ＦＲＥＴアッセイプレパレーション
ＨＣＶ ＦＲＥＴスクリーニングアッセイを行うために、９６ウェル細胞培養プレートを用いた。ＦＲＥＴペプチド（アナスペック社）（Taliani et al., Anal. Biochem. 1996, 240, 60-67）は、ペプチドの一方の末端付近に蛍光ドナー、ＥＤＡＮＳ、もう一方の末端付近にアクセプター、ＤＡＢＣＹＬを含む。該ペプチドの蛍光発光をドナーとアクセプターとの間の分子間共鳴エネルギー転移（ＲＥＴ）でクエンチするが、ＮＳ３プロテアーゼが該ペプチドを開裂するため、生成物はＲＥＴクエンチングから免れ、ドナーの蛍光ははっきりとなる。アッセイ試薬は以下のようにして調製された。プロメガ（＃Ｅ１５３Ａ）から入手した５倍濃縮の細胞ルシフェラーゼ細胞培養溶解試薬をｄＨ2Ｏで１倍まで希釈し、ＮａＣｌを加えて最終濃度１５０ｍＭにし、ＦＲＥＴペプチドを２ｍＭストックから２０μＭ最終濃度に希釈した。
プレートを調製するため、ウミシイタケルシフェラーゼレポーター遺伝子を含めた、または含んでいないＨＣＶレプリコン細胞をトリプシン処理し、カラム３〜１２に加えられた滴定された試験化合物と共に９６ウェルプレートの各ウェルにのせた［カラム１および２は対照化合物（ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤）を含み、一番下の列は化合物を含まない細胞を含む］。該プレートを次いで３７℃のＣＯ2インキュベーター中に置いた。
アッセイ
上述の試験化合物（ＦＲＥＴアッセイプレパレーション）の添加に続いて、様々な回数でプレートを取り除き、アラマーブルー(Alamar Blue) 溶液（Ｔｒｅｋ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、＃００−１００）を、細胞毒性の測定のようにウェル毎に加えた。サイトフロアー(Cytoflour)４０００装置（ＰＥバイオシステムズ）に読み込み後、次いでプレートをＰＢＳですすぎ、上記のＦＲＥＴペプチドアッセイ試薬（ＦＲＥＴアッセイプレパレーション）をウェルあたり３０μｌ添加して、ＦＲＥＴアッセイに用いた。該プレートを次いでサイトフロアー(Cytoflour) ４０００装置中に置き、３４０ 励起／４９０ 発光、２０サイクルで自動モードおよびキネティックモードでのプレート読み取りにセットした。典型的には、読み取り後のエンドポイント分析を用いてのノイズへのシグナルは、少なくとも３倍であった。あるいは、アラマーブルー(Alamar Blue)読み取り後、プレートをＰＢＳですすぎ、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ（高グルコース）５０μｌを加え、プレートを次いで、プロメガ(Promega) デュアル−グロ(Dual−Glo)ルシフェラーゼアッセイシステムを用いて、ルシフェラーゼアッセイに用いた。
化合物分析は、相対ＨＣＶレプリコン阻害値および相対細胞毒性値の定量で決定した。細胞毒性値を計算するために、対照ウェルからの平均アラマーブルー(Alamar Blue)蛍光シグナルを１００％無毒として設定した。各化合物試験ウェルにおける個々のシグナルを次いで平均対照シグナルで割り、１００％で掛けて、パーセント細胞毒性を決定した。ＨＣＶレプリコン阻害値を計算するために、平均バックグランド値を、アッセイ期間の終わりにＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の最高量を含む２つのウェルから得た。これらの数値はｎａｉｖｅ Ｈｕｈ−７細胞から得たものと類似した。
バックグランドの数値を次いで、対照ウェルから得られた平均シグナルから差し引き、この数値を１００％活性として用いた。各化合物試験ウェルの個々のシグナルを次いで、バックグランド差し引き後の平均した対照値で割り、１００％で掛けて、パーセント活性を決定した。プロテアーゼ阻害剤滴定に対するＥＣ50値は、ＦＲＥＴまたはルシフェラーゼ活性における５０％減少を引き起こす濃度として計算された。化合物プレートに対して得られる２つの数値、すなわちパーセント細胞毒性およびパーセント活性は、更なる分析に対して興味がある化合物を決定するのに用いられた。
式Ｉの化合物についての代表的なデータを表１で報告する。
Figure 2009526081
Figure 2009526081
 Ａ＞０．５μＭ；Ｂ ０．００１μＭ−０．５μＭ；Ｃ＜０．０２μＭ であるが、正確な値は決定されておらず；ＩＣ50値は、プレインキュベーションプロトコルを用いて決定した。ＥＣ５０値は、ＦＲＥＴアッセイを用いて決定した。
また、２００５年７月１４日に出願された米国特許出願１１／１８１６３９で開示された化合物が、これらのアッセイにおいて活性を有することが示された（表２参照）。
Figure 2009526081
Figure 2009526081
Figure 2009526081
Figure 2009526081
Figure 2009526081
Figure 2009526081
Figure 2009526081
Figure 2009526081
医薬組成物および治療方法
該化合物はＨＣＶ ＮＳ５Ｂに対して活性を示し、ＨＣＶおよびＨＣＶ感染の治療に有用でありうる。したがって、本発明の別の態様は、化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物である。
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物を更に含む組成物である。
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物がインターフェロンである組成物である。本発明の別の態様は、インターフェロンが、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンτから選択される場合である。
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物がシクロスポリンである組成物である。本発明の別の態様は、シクロスポリンがシクロスポリンＡである場合である。
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞反応の進行を高める化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン ５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群より選択される組成物である。
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入(HCV entry)、ＨＣＶ集合(HCV assembly)、ＨＣＶ放出(HCV egress)、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、ＩＭＰＤＨ、およびＨＣＶ感染治療用ヌクレオシドアナログから選択されるターゲットの機能を阻害するのに効果がある組成物である。
本発明の別の態様は、化合物、またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、インターフェロンおよびリバビリンを含む組成物である。
本発明の別の態様は、ＨＣＶレプリコンを式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする、ＨＣＶレプリコンの機能を阻害する方法である。
本発明の別の態様は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質を式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質の機能を阻害する方法である。
本発明の別の態様は、化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上の有効量を患者に投与することを特徴とする、患者におけるＨＣＶ感染の治療方法である。本発明の別の態様は、ＨＣＶレプリコンの機能を阻害する方法である。本発明の別の態様は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質の機能を阻害する方法である。
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する別の化合物と併用して（前に、後に、または同時に）、化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上の有効量を患者に投与することを特徴とする、患者におけるＨＣＶ感染の治療方法である。
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物がインターフェロンである方法である。
本発明の別の態様は、インターフェロンが、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンτから選択される方法である。
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物がシクロスポリンである方法である。
本発明の別の態様は、シクロスポリンがシクロスポリンＡである方法である。
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞反応の進行を高める化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン ５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される方法である。
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶ集合、ＨＣＶ放出、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、ＩＭＰＤＨ、およびＨＣＶ感染治療用ヌクレオシドアナログからなる群より選択されるターゲットの機能を阻害するのに効果がある方法である。
本発明の別の態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質以外のＨＣＶライフサイクルにおけるターゲットの機能を阻害するのに効果がある方法である。
「治療学的に有効な」とは、肝炎およびＨＣＶ感染症の分野における当業者によって理解されている通り、意味ある患者に利点を供するのに必要とされる剤の量を意味する。
「患者」とは、ＨＣＶウイルスによって感染され、そして肝炎およびＨＣＶ感染症の分野における当業者によって理解されている通り療法に適当である人を意味する。
「治療」、「療法」、「レジメ」、「ＨＣＶ感染症」および関連用語は、肝炎およびＨＣＶ感染症の分野における当業者によって理解されている通り使用される。
本発明の化合物は通常、化合物またはその医薬的に許容し得る塩の治療学的に有効な量、および医薬的に許容し得る担体を含む医薬組成物として提供され、そして通常の賦形剤を含み得る。治療学的に有効な量とは、意味ある患者に利点を供するのに必要とされる量である。医薬的に許容し得る担体とは、許容し得る安全性プロファイルを有する慣習的に知られる担体である。組成物は、全ての通常の固体および液体の形態（例えば、カプセル剤、錠剤、トローチ剤、および散剤を含む）、並びに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、および液剤を包含する。組成物は通常の製剤技術を用いて製造され、そして通常の賦形剤（例えば、結合剤および湿潤剤）およびベヒクル（例えば、水およびアルコール）は一般的に、組成物のために使用される。
固体組成物は通常、投与形態で製剤化され、そして用量当たり活性成分の約１〜１０００ｍｇを供する組成物が好ましい。ある用量の例としては、１ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、および１０００ｍｇが挙げられる。通常、他の薬剤が、臨床的に使用される該クラスの剤と同様な単位レンジで存在する。典型的には、これは０．２５〜１０００ｍｇ／単位である。
液体組成物は通常、用量単位レンジである。通常、該液体組成物は、１〜１００ｍｇ／ｍＬの単位用量レンジである。用量の例は、１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、および１００ｍｇ／ｍＬである。通常、他の薬剤は、臨床的に使用されるクラスの剤と同様な単位レンジで存在する。典型的には、これは、１〜１００ｍｇ／ｍＬである。
本発明は、全ての通常の投与様式を包含し；経口および非経口の方法が好ましい。通常、該投与レジメは、臨床的に使用される他の薬剤と同様である。典型的には、該１日用量は、１日当たり１〜１００ｍｇ／体重ｋｇである。通常、経口的にはより多くの化合物が必要とされ、そして非経口的にはより少ない。しかしながら、該具体的な用量レジメは、正常な医学的な判断を用いて医師によって決定される。
本発明はまた、該化合物が組み合わせ療法として与えられる方法をも包含する。すなわち、該化合物は、肝炎およびＨＣＶ感染症を治療するのに有用な他の剤と組み合わせて（但し、別々にする）使用することができる。これらの併用方法において、該化合物は通常、他の薬物と組み合わせて毎日、１〜１００ｍｇ／体重ｋｇの１日用量を与える。該他の剤は通常、治療学的に使用される量で与える。しかしながら、該具体的な投与レジメは、正常な医学的な判断を用いて医師によって決定される。
組成物および方法に適した化合物のいくつかの例を表２に記載する。
Figure 2009526081
Figure 2009526081
Figure 2009526081
Figure 2009526081
具体的な態様の記載
２２０ｎＭでのＵＶ検出による島津−ＶＰ装置およびＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓを用いることによって、分析用ＨＰＬＣおよびＬＣ／ＭＳを行った。ブルカー(Bucker) ＤＰＸ−３００ＭＨｚまたはＤＲＸ−５００ＭＨｚ装置を用いて、ＮＭＲスペクトルを収集した。
中間体１
Figure 2009526081
 ６−（アミノカルボニル）−１３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、メチルエステル
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６，１０−ジカルボン酸，１３−シクロヘキシル−，１０−メチルエステル（１．１０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１．８５ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＢＴＵ（１．２８ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を２２℃で１５分間攪拌した。アンモニア（０．５Ｍ ジオキサン溶液、２１．２ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を２２℃で１８時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｍ、５０ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ3で抽出した（２×５０ｍＬ）。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィー（４：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって、黄色油として標題の化合物を得た（９００ｍｇ、８２％）。
MS m/z 415 (MH+), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.17-1.69 (m, 5H), 1.79 (m, 2H), 1.87-2.16 (m, 3H), 2.86 (m, 1 H), 3.94 (s, 3H), 4.14 (幅広 m, 1 H), 5.72 (幅広 m, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.46 (m, 2 H), 7.53 (dd, J=7.6, 8.4 Hz ,1 H), 7.61 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H).
中間体２
Figure 2009526081
 ６−シアノ−１３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、メチルエステル
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，６−（アミノカルボニル）−１３−シクロヘキシル−，メチルエステル（２２０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５．１ｍＬ）に、バージェス試薬（５０６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を２２℃で６時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｍ、５０ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ3（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、黄色油として標題の化合物を得た（２００ｍｇ、９５％）。
MS m/z 397 (MH+), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.21-1.72 (m, 5H), 1.79 (m, 2H), 1.82-2.14 (m, 3H), 2.81 (m, 1 H), 3.96 (s, 3H), 4.47 (幅広 m, 1 H), 5.08 (幅広 m, 1 H), 7.42 (d, J=8.4 Hz,1H), 7.49-7.59 (m, 4 H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H).
中間体３
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６，１０−ジカルボン酸，１０−メチルエステル
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６，１０−ジカルボン酸，１３−シクロヘキシル−，ジメチルエステル（９８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍｌ）に溶解し、テトラブチル水酸化アンモニウムのメタノール溶液（１．０Ｍ、０．２４ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌し、次いで酢酸エチルと塩酸（１Ｎ）の間で分液した。有機層を、塩酸（１Ｎ）、水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、モノ酸生成物を得た（９３ｍｇ、９８％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δppm 8.29 (s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.58 - 7.65 (m, 1 H) 7.45 - 7.59 (m, 3 H) 5.67 (s, 1 H) 4.21 (s, 1 H) 2.84 (t, J=12.05 Hz, 1 H) 1.99 - 2.18 (m, 3 H) 1.92 (d, 3 H) 1.77 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 1.40 (d, J=12.51 Hz, 2 H) 1.17 - 1.31 (m, 6 H, 微量 Bu4NOH). MS m/z 416(MH+).
中間体４
Figure 2009526081
 ６−（クロロカルボニル）−１３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、メチルエステル
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６，１０−ジカルボン酸，１３−シクロヘキシル−，１０−メチルエステル（１．５０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中で懸濁した。塩化オキサリルのジクロロメタン溶液（４．０ｍｌ、２．０Ｍ、８．０ｍＭｏｌ）を反応液に加えた。触媒量のＤＭＦ（３滴）を加えた。反応液を窒素下で一時的に還流させ、窒素下で２．５時間、冷却および攪拌した。反応揮発物を減圧留去した。残渣の塩化オキサリルを、ベンゼン／ジクロロメタンの混合物で共沸によって除き、黄色固形物を得た（１．５９ｇ）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δppm 8.25 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 7.89 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.75 - 7.80 (m, 1 H) 7.61 - 7.66 (m, 2 H) 7.57 - 7.61 (m, 1 H) 7.54 (dd, J=5.95, 1.98 Hz, 1 H) 5.62 - 5.75 (m, J=14.65 Hz, 2 H) 4.23 (s, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 2.79 - 2.88 (m, 1 H) 1.99 - 2.17 (m, 3 H) 1.87 - 1.99 (m, 2 H) 1.77 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 1.31 - 1.68 (m, 3 H) 1.13 - 1.30 (m, 1 H).
中間体５
Figure 2009526081
 ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトイミド酸エチル塩酸塩
無水塩化水素レクチャーボトル(lecture bottle)に連結したピペットガス注入管(pipet gas inlet tube)およびエタノールを入れたバブラーへのガス出口アダプター(gas out let adapter)を備えた３つ口丸底フラスコに、４−シアノメチルテトラヒドロピラン（９７０ｍｇ、７７５ｍＭｏｌ）および無水エタノール（約１５ｍｌ）を満たした。反応液を氷浴で冷却し、塩化水素を反応液に１時間バブリングした。次いで反応液にゴム隔膜をキャップし、３日間フリーザーの中に置いた。反応液をフリーザーから移し、室温まで加温し、揮発物を反応混合物から減圧留去して、琥珀油を得た（１．６５７ｇ）。該油を窒素下に置き、フリーザーの中に置いて、オフホワイトの固形物になるまで終夜結晶化した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δppm 12.41 (s, 1 H) 11.52 (s, 1 H) 4.62 (q, J=7.12 Hz, 2 H) 3.92 (dd, J=11.44, 3.51 Hz, 2 H) 3.29 - 3.44 (m, 2 H) 2.65 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 2.04 - 2.18 (m, 1 H) 1.54 - 1.63 (m, 2 H) 1.43 - 1.51 (m, 4 H) 1.38 - 1.43 (m, 1 H).
中間体６
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６，１０−ジカルボン酸，１０−メチルエステル，６−ヒドラジド
酸 ７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６，１０−ジカルボン酸，１３−シクロヘキシル−，１０−メチルエステル（２．５２７ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１．２７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ（４５ｍＬ）に溶解した。カップリング剤 １−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．７５２ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。室温で攪拌しながら１時間以内に明黄色沈殿が形成され、ＴＨＦ（５０ｍｌ）を加えて沈殿物を溶解した。反応液を、ヒドラジン（２ｍｌ、６３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）を含む攪拌しているフラスコにカニューレで移し、室温で３時間攪拌した。反応液をエルレンマイヤーフラスコ（１Ｌ）に移し、勢いよく攪拌しながら水（５００ｍＬ）を加えた。黄色沈殿を濾去し、水ですすぎ、五酸化リンで減圧乾燥した。淡黄色固形物を得た（２．６１８ｇ、１００％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δppm 8.25 (s, 1 H) 7.85 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 2 H) 7.30 (s, 1 H) 5.57 (s, 1 H) 4.17 (s, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 3.21 (s, 2 H) 2.76 - 2.90 (m, 1 H) 1.87 - 2.23 (m, 4 H) 1.47 - 1.82 (m, 3 H) 1.07 - 1.47 (m, 4 H); MS m/z 430(MH+).
中間体７
Figure 2009526081
 ７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（フェニルスルホニル）−，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−シクロヘキシル−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（６．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２８．０ｍＬ）およびＢＥＭＰ（７．９７ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）溶液に、フェニルビニルスルホン（２７．６ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、封管中、マイクロ波の中で、１２０℃で１５分間攪拌した。生じた溶液を減圧濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2）によって、黄色油として標題の化合物を得た（５．６４ｇ、７０％）。MS m/z 584 (MH+).
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.18-1.33 (1 H, m), 1.34-1.45 (2 H, m), 1.49-57 (1 H, m), 1.64 (9 H, s.), 1.74-1.82 (2 H, m), 1.90-2.09 (4 H, m), 2.73 (1 H, m,), 3.93 (3 H, s), 4.38 (1 H, 幅広 d), 5.08 (1 H, br. d), 7.09 (1 H, d, J=2.75 Hz), 7.12-7.18 (3 H, m), 7.22 (1 H, d, J=7.45 Hz), 7.30 (1 H, s), 7.48 (1 H, d, J=8.85 Hz), 7.54 (1 H, dd, J=8.55, 1.22 Hz), 7.61 (2 H, m), 7.67 (1 H, d, J=8.55), 8.01 (1 H, s).
中間体８
Figure 2009526081
 ７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（トリブチルスタンニル）−，１，１−ジメチルエチルエステル
１３−シクロヘキシル−３−（メチルオキシ）−６−（トリブチルスタンニル(stannanyl)）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸 １，１−ジメチルエチル。７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（フェニルスルホニル）−，１，１−ジメチルエチルエステル（１．００ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（２６ｍｌ）並びにビス（トリブチルスズ）（２．８ｍｌ、５．５４ｍｍｏｌ）、水素化トリブチルスズ（１３６μＬ、０．５１３ｍＭｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０５ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）に溶解する。溶液を、約１０分間窒素でスパージし(sparge)、次いで２，２’−ビスアゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（９６ｍｇ、０．５８ｍＭｏｌ）を反応液に加えた。反応液を、窒素下で２時間、還流するまで加熱した。続いて反応液に、以下のＨＰＬＣ条件を用いたＬＣ−ＭＳを行った：
ディスカバリーＶＰソフトウェア(Discovery VP software)を用いた島津分析用ＨＰＬＣ：
％Ａ＝５％ アセトニトリル、９５％ 水、１０ｍＭｏｌ 酢酸アンモニウム
％Ｂ＝９５％ アセトニトリル、５％ 水、１０ｍＭｏｌ 酢酸アンモニウム；
初期％Ｂ＝０；
最終％Ｂ＝１００；
グラジエント＝３分；
実行時間＝１０分；
流速＝５ｍｌ／分；
波長＝２２０ｎｍ；
カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ、３ｍｍ×５０ｍｍ、Ｓ７。
反応液に、水素化トリブチルスズ（０．４５ｍｌ、１．７ｍＭｏｌ）およびＡＩＢＮ（９５ｍｇ、０．５８ｍＭｏｌ）を加え、反応液を還流するまで２時間加熱し、進行を分析した。ＡＩＢＮ（９９ｍｇ、０．６０ｍＭｏｌ）を反応液に加え、タイマーを用いてさらに６時間、反応液を還流するまで加熱した。反応の進行をＬＣ−ＭＳで分析し、次いで水素化トリブチルスズ（１．０ｍｌ、３．８ｍＭｏｌ）およびＡＩＢＮ（９７ｍｇ、０．５９ｍＭｏｌ）を加え、反応液を還流するまで２時間２０分加熱した。反応液をＬＣ−ＭＳで分析し、ＡＩＢＮ（９７ｍｇ、０．５９ｍＭｏｌ）を反応液に加えた。反応液を、窒素下で１時間、還流で加熱し、冷却し、ＬＣ−ＭＳで分析した。揮発物を反応液から減圧留去し、反応液を、ＹＭＣ ＧＥＬ ＯＤＳ−Ａ，１２０Ａ 球状 ７５μＭ（１９０ｇ）のＣ18パッキングを用いたカラムクロマトグラフィーで精製した。反応残渣（６．６７ｇの黄色油）を最小限のジクロロメタンに溶解し、該溶液を１０％ ジクロロメタンのアセトニトリル溶液の中に充填した逆相カラムに注入した。１０％ ジクロロメタンのアセトニトリル溶液を用いて最初の溶離を行い、次いで１５％ ジクロロメタンのアセトニトリル溶液で溶離を行った。１５％ ジクロロメタンのアセトニトリル溶液を用いて溶離する、ワットマン ＭＫＣ１８Ｆ 逆相 １「×３」 厚さ(thickness)２００μＭ ＴＬＣプレートを用いたＴＬＣで、クロマトグラフィーをモニターした。２５４ｎｍでのＵＶランプおよびＴＬＣプレートのヨウ素染色によって、化合物の観察を遂行した。生成物画分を収集し、揮発物を減圧留去して、淡黄色泡として得た（６４７ｍｇ、５２％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δppm 0.71 - 0.83 (m, 9 H) 0.85 - 0.96 (m, 3 H) 0.95 - 1.08 (m, 6 H) 1.15 - 1.27 (m, 7 H) 1.27 - 1.49 (m, 11 H) 1.53 (s, 5 H) 1.60 - 1.67 (m, 9 H) 1.68 - 1.82 (m, 2 H) 1.84 - 1.96 (m, 1 H) 1.96 - 2.16 (m, 3 H) 2.74 - 2.91 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.16 - 4.40 (m, 1 H) 4.82 - 5.03 (m, 1 H) 6.72 - 6.90 (m, 2 H) 6.96 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ：ディスカバリーＶＰソフトウェアを用いた島津分析用ＨＰＬＣ：
％Ａ＝５％ アセトニトリル、９５％ 水、１０ｍＭｏｌ 酢酸アンモニウム；
％Ｂ＝９５％ アセトニトリル、５％ 水、１０ｍＭｏｌ 酢酸アンモニウム；
初期％Ｂ＝０；
最終％Ｂ＝１００；
グラジエント＝３分；
実行時間＝１０分；
流速＝５ｍｌ／分；
波長＝２２０ｎｍ；
カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ、３ｍｍ×５０ｍｍ、Ｓ７。
保持時間＝４．２分、MS m/z 734(MH+).
中間体９
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−３−（メチルオキシ）−６−（（（５−（メチルオキシ）−２，５−ジオキソペンチル）アミノ）カルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル
１３−シクロヘキシル−３−（メチルオキシ）−１０−（（メチルオキシ）カルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−カルボン酸（１．００ｇ、２．２４ｍＭｏｌ）を、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４８３ｍｇ、３．５ｍＭｏｌ）と共にＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。反応液を窒素下に置き、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６６３ｍｇ、３．５ｍＭｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間攪拌した。５−アミノレブリン酸塩酸塩(5-aminolevleunic acid hydrochloride)（６０８ｍｇ、３．３５ｍＭｏｌ）を反応液に加え、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍｌ、２．５ｍＭｏｌ）を加えた。反応液を窒素下、室温で終夜攪拌した。揮発物を減圧留去し、残渣を酢酸エチルと塩酸（０．１Ｎ）の間で分液した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発物を減圧留去して、粗生成物（１．４７ｇ）を得、それを先の実験の６９８ｍｇと合わせた。粗生成物を、１０％ 酢酸エチル／ジクロロメタン〜２５％ 酢酸エチル／ジクロロメタンのグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固形物として生成物を得た（１．６４ｇ、８４％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δppm 1.12 - 1.30 (m, 1 H) 1.32 - 1.50 (m, 2 H) 1.77 (d, J=9.16 Hz, 2 H) 1.89 - 1.99 (m, 1 H) 1.99 - 2.18 (m, 3 H) 2.67 (t, J=6.10 Hz, 2 H) 2.72 - 2.87 (m, 3 H) 3.67 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.15 (d, J=19.23 Hz, 1 H) 4.31 (d, J=34.79 Hz, 2 H) 5.62 (d, J=12.82 Hz, 1 H) 6.70 (t, J=4.12 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.51 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H); MS m/z 573(MH+); MS m/z 571(M-H)-.
中間体１０
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−３−（メチルオキシ）−１０−（（メチルオキシ）カルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−カルボン酸（１．５０ｇ、３．３７ｍＭｏｌ）を、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（６９７ｍｇ、５．１ｍＭｏｌ）と共にＤＭＦ（３２ｍｌ）に溶解した。反応液を窒素下に置き、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９６７ｍｇ、５．０４ｍＭｏｌ）を加え、反応液を室温で１．５時間攪拌した。アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（０．４４ｍｌ、４．１ｍＭｏｌ）を反応液に加え、反応液を窒素下、室温で１６時間攪拌した。揮発物を減圧留去し、残渣を酢酸エチルと塩酸（０．１Ｎ）の間で分液した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、塩酸（０．１Ｎ）、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発物を減圧留去して、粗生成物（１．９８ｇ）を得、それを精製せずに次反応に用いた。クルードのアセタール（１．４ｇ、２．７ｍＭｏｌ）をアセトン（３０ｍＬ）および塩酸（２Ｍ、１．６ｍｌ、３．２ｍＭｏｌ）に溶解し、還流するまで一時的に加熱し、次いで２．５時間攪拌し、次いで還流するまで一時的に再び加熱し、さらに１．５時間攪拌した。塩酸（１Ｎ、２００ｍＬ）を反応液に加え、沈殿物を濾去し、水ですすぎ、減圧乾燥して、粗生成物を得た（１．１４ｇ、８７％）。生成物を、酢酸エチルのヘキサン溶液〜２５％ 酢酸エチルのヘキサン溶液のグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固形物として生成物を得た（０．８１ｇ、６２％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δppm 1.25 (t, J=7.17 Hz, 1 H) 1.31 - 1.48 (m, 2 H) 1.48 - 1.63 (m, 3 H) 1.77 (d, J=9.46 Hz, 2 H) 1.86 - 1.98 (m, 1 H) 1.98 - 2.16 (m, 3 H) 2.77 - 2.89 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.18 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 4.32 (d, J=34.79 Hz, 2 H) 5.62 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 6.97 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.52 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 9.71 (s, 1 H).
島津 ＬＣ−ＭＳ ディスカバリーソフトウェア；
％Ａ＝１０％ メタノール、９０％ 水、０．１％ ＴＦＡ；
％Ｂ＝９０％ メタノール、１０％ 水、０．１％ ＴＦＡ
初期％Ｂ＝５０；
最終％Ｂ＝１００；
グラジエント＝５分；
実行時間＝６分；
流速＝５ｍｌ／分；
ＵＶ＠ ２２０ｎｍ；
カラム＝フェノメネックスルナ(Phenomenex Luna) Ｃ１８、１０μ、３．０ｍｍ×５０ｍｍ
生成物の保持時間＝４．２分。
MS m/z 487(MH+).
中間体１１
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−６−［［（５−メトキシ−２，５−ジオキソペンチル）アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、メチルエステル
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，６−（クロロカルボニル）−１３−シクロヘキシル−，メチルエステル（４９９ｍｇ、１．１５ｍＭｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、５−アミノレブリン酸メチル塩酸塩（２４４ｍｇ、１．３４ｍＭｏｌ）を反応混合物に加え、次いでピリジン（０．５ｍｌ、６．２ｍＭｏｌ）を加えた。反応液を窒素下、室温で４０時間攪拌した。揮発物を減圧留去し、残渣を酢酸エチルと塩酸（０．１Ｎ）の間で分液した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、粗生成物を得た（６０３ｍｇ）。生成物を、同一条件下で実行した先の反応液（４３３ｍｇ）と合わせた。混合物を、２０％ 酢酸エチルのジクロロメタン溶液〜２０％ 酢酸エチルのジクロロメタン溶液のグラジエントで溶離するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を得た（０．５６ｇ、４５％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δppm 8.28 (s, 1 H) 7.87 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.43 - 7.56 (m, 3 H) 7.38 (s, 1 H) 6.71 (t, J=4.12 Hz, 1 H) 5.65 (d, J=10.99 Hz, 1 H) 4.31 (d, J=27.16 Hz, 2 H) 4.14 - 4.23 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 3.67 (s, 3 H) 2.80 - 2.91 (m, 1 H) 2.01 - 2.16 (m, 3 H) 1.70 - 2.00 (m, 3 H) 1.29 - 1.70 (m, 6 H) 1.14 - 1.31 (m, 2 H); MS m/z 543(MH+), 560(MNH4 +).
中間体１２
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−，６−［２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル］ヒドラジド］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６，１０−ジカルボン酸
上記のＨＰＬＣ条件を用いて、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−［５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−，メチルエステルの加水分解からの副生成物として、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６，１０−ジカルボン酸，１３−シクロヘキシル−，６−［２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル］ヒドラジド］を単離した。保持時間は６．９分であった。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δppm 11.64 (s, 1 H) 9.68 (d, J=5.80 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 7.92 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.46 - 7.61 (m, 4 H) 5.84 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 4.18 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 3.93 (d, J=10.99 Hz, 2 H) 3.37 (t, J=11.44 Hz, 2 H) 2.79 - 2.91 (m, 1 H) 2.44 (d, J=6.71 Hz, 2 H) 1.92 - 2.25 (m, 7 H) 1.76 (t, J=11.29 Hz, 3 H) 1.67 (t, J=9.92 Hz, 3 H) 1.53 (d, J=10.99 Hz, 2 H) 1.32 - 1.50 (m, 5 H) 1.15 - 1.28 (m, 1 H); MS m/z 542(MH+).
実施例１
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、メチルエステル
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，６−シアノ−１３−シクロヘキシル−，メチルエステル（２００ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２．０ｍＬ）に、アジ化トリブチルスズ（５０２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を、封管中、マイクロ波の中で、１５０℃で３０分間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｍ、１５ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ3（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィー（９：１ ＥｔＯＡｃ：メタノール）によって、黄色油として標題の化合物（１９１ｍｇ、８６％）を得た。
MS m/z 440 (MH+), 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 1.18-1.69 (m, 5H), 1.79 (m, 2H), 1.86-2.15 (m, 3H), 2.87 (m, 1 H), 3.94 (s, 3H), 4.52 (幅広 m, 1 H), 5.97 (幅広 m, 1 H), 7.49-7.54 (m, 3 H), 7.62 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.86 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H).
実施例２および３
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−６−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸および１３−シクロヘキシル−６−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−，メチルエステル（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．０ｍＬ）および炭酸セシウム（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、ヨードエタン（２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１８時間６０℃で加熱した。水（１ｍＬ）を加え、混合物をさらに８時間６０℃で加熱した。ＨＣｌ（１Ｍ、１５ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ3（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この油を逆相分取用ＨＰＬＣで精製して、標題の化合物を得た。７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−：２０ｍｇ、収率４９％。
MS m/z 454 (MH+), 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 1.17-1.66 (m, 5H), 1.68 (t, 3 H), 1.79 (m, 2H), 1.86-2.15 (m, 3H), 2.88 (m, 1 H), 4.49 (幅広 m, 1 H), 4.70 (q, 2 H), 5.97 (幅広 m, 1 H), 7.47-7.58 (m, 3 H), 7.62 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H).
５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−：１１ｍｇ、収率２７％。
MS m/z 454 (MH+), 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 1.16-1.64 (m, 5H), 1.68 (t, 3 H), 1.79 (m, 2H), 1.86-2.15 (m, 3H), 3.05 (m, 1 H), 3.68 (幅広 m, 1 H), 4.13 (幅広 m, 1 H), 4.67 (q, 2 H), 7.31-7.39 (m, 2 H), 7.41-7.48 (m, 2 H), 7.96 (t, J=8.4, 8.4 Hz, 2 H), 8.20 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H).
実施例４
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６−［２−エチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（８７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１．０ｍＬ）に、塩化オキサリル（２Ｍ、０．４８ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２２℃で３時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。ＢＥＭＰ（０．２２ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルスルファミド（１２０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、生じた油に加えた。生じた混合物を２２℃で６時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｍ、１５ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ3（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この油を逆相分取用ＨＰＬＣで精製して、黄色糊として標題の化合物を得た（５６ｍｇ、５２％）。
MS m/z 561 (MH+), 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 1.16-1.64 (m, 5H), 1.68 (t, 3 H), 1.80 (m, 2H), 1.86-2.16 (m, 3H), 2.89 (m, 1 H), 3.09 (s, 6H), 4.52 (幅広 m, 1 H), 4.71 (q, 2 H), 5.97 (幅広 m, 1 H), 7.45-7.56 (m, 3 H), 7.61 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.69 (幅広 s, 1H).
実施例５
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−６−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−，メチルエステル（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．０ｍＬ）および炭酸セシウム（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、２−クロロエタノール（１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１８時間６０℃で加熱した。水（１ｍＬ）を加え、混合物をさらに８時間６０℃で加熱した。ＨＣｌ（１Ｍ、１５ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ3（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この油を逆相分取用ＨＰＬＣで精製して、黄色糊として標題の化合物を得た（２１ｍｇ、収率４９％）。
MS m/z 470 (MH+), 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 1.18-1.69 (m, 5H), 1.79 (m, 2H), 1.86-2.15 (m, 3H), 2.89 (m, 1 H), 4.20 (幅広 m, 1 H), 4.32-4.56 (幅広 m, 2H), 4.68-4.92 (幅広 m, 2H), 5.92 (幅広 m, 1 H), 7.48-7.58 (m, 3 H), 7.61 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H).
実施例６および７
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−６−［２−（シクロプロピルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸および１３−シクロヘキシル−６−［２−（シクロプロピルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−，メチルエステル（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．０ｍＬ）および炭酸セシウム（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、（ブロモメチル）シクロプロパン（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１８時間６０℃で加熱した。水（１ｍＬ）を加え、混合物をさらに８時間６０℃で加熱した。ＨＣｌ（１Ｍ、１５ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ3（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この油を逆相分取用ＨＰＬＣで精製して、標題の化合物を得た。７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−［２−（シクロプロピルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−：２２ｍｇ、収率５０％。
MS m/z 480 (MH+), 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 0.58 (m, 2 H), 0.70 (m, 2 H), 1.17-1.67 (m, 6H), 1.80 (m, 2H), 1.85-2.15 (m, 3H), 2.90 (m, 1 H), 4.42-4.58 (幅広 m, 3 H), 5.94 (幅広 m, 1 H), 7.49-7.54 (m, 3 H), 7.62 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H).
５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−［２−（シクロプロピルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−：１１ｍｇ、収率２５％。
MS m/z 480 (MH+), 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 0.50 (m, 2 H), 0.59 (m, 2 H), 1.19-1.69 (m, 6H), 1.81 (m, 2H), 1.85-2.15 (m, 3H), 3.10 (m, 1 H), 3.71 (幅広 m, 1 H), 4.18 (幅広 m, 1H), 4.49 (d, 2H), 7.31-7.39 (m, 2 H), 7.42-7.49 (m, 2 H), 7.96 (t, J=8.4, 8.4 Hz, 2 H), 8.20 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H).
実施例８、９、および１０
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−６−［２−［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸および１３−シクロヘキシル−６−［２−［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸および１３−シクロヘキシル−６−［１−［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−，メチルエステル（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．０ｍＬ）および炭酸セシウム（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、２−（ブロモメチル）−テトラヒドロフラン（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１８時間６０℃で加熱した。水（１ｍＬ）を加え、混合物をさらに８時間６０℃で加熱した。ＨＣｌ（１Ｍ、１５ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ3（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この油を逆相分取用ＨＰＬＣで精製して、標題の化合物を得た。７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−［２−［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−：２２ｍｇ、収率４８％。
MS m/z 510 (MH+), 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 1.18-1.69 (m, 5H), 1.79 (m, 2H), 1.86-2.27 (m, 7H), 2.92 (m, 1 H), 3.78 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.52 (幅広 m, 1 H), 4.54-4.87 (m, 3H), 5.98 (幅広 m, 1 H), 7.49-7.54 (m, 3 H), 7.64 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H).
５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−［２−［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−：１０ｍｇ、収率２２％。
MS m/z 510 (MH+), 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 1.19-1.69 (m, 5H), 1.81 (m, 2H), 1.83-2.25 (m, 7H), 3.12 (m, 1 H), 3.71 (幅広 m, 1 H), 3.83 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.15 (幅広 m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 2 H), 7.42-7.49 (m, 2 H), 7.98 (t, J=8.4, 8.4 Hz, 2 H), 8.20 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H).
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−［１−［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−：８ｍｇ、収率１７％。
MS m/z 510 (MH+), 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 1.19-1.70 (m, 5H), 1.78 (m, 2H), 1.84-2.26 (m, 7H), 2.92 (m, 1 H), 3.80 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.50 (幅広 m, 1 H), 4.55-4.87 (m, 3H), 5.97 (幅広 m, 1 H), 7.49-7.54 (m, 3 H), 7.65 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H).
実施例１１、１２、１３、および１４
Figure 2009526081
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−６−［２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸および１３−シクロヘキシル−６−［２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸および１３−シクロヘキシル−６−［１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸および１３−シクロヘキシル−６−［１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−，メチルエステル（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．０ｍＬ）および炭酸セシウム（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、４−（ブロモメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１８時間６０℃で加熱した。水（１ｍＬ）を加え、混合物をさらに８時間６０℃で加熱した。ＨＣｌ（１Ｍ、１５ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ3（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この油を逆相分取用ＨＰＬＣで精製して、標題の化合物を得た。７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−［２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−：２１ｍｇ、収率４４％。
MS m/z 524 (MH+), 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 1.18-1.69 (m, 6H), 1.79 (m, 2H), 1.86-2.20 (m, 7H), 2.91 (m, 1 H), 3.39 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.52 (幅広 m, 3 H), 5.97 (幅広 m, 1 H), 7.48-7.54 (m, 3 H), 7.62 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H).
５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−［２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−：９ｍｇ、収率１９％。
MS m/z 524 (MH+), 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 1.19-1.69 (m, 6H), 1.81 (m, 2H), 1.83-2.21 (m, 7H), 3.10 (m, 1 H), 3.42 (m, 2H), 3.71 (幅広 m, 1 H), 3.98 (m, 2H), 4.12 (幅広 m, 1H), 4.51 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 2 H), 7.42-7.49 (m, 2 H), 7.98 (t, J=8.4, 8.4 Hz, 2 H), 8.20 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H).
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−［１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−：６ｍｇ、収率１３％。
MS m/z 524 (MH+), 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 1.18-1.69 (m, 6H), 1.79 (m, 2H), 1.86-2.20 (m, 7H), 2.90 (m, 1 H), 3.59 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 4.52 (幅広 m, 1 H), 4.69 (m, 2H), 5.97 (幅広 m, 1 H), 7.48-7.54 (m, 3 H), 7.62 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H).
５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−［１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−：３ｍｇ、収率６％。
MS m/z 524 (MH+), 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 1.18-1.70 (m, 6H), 1.79 (m, 2H), 1.84-2.21 (m, 7H), 3.11 (m, 1 H), 3.41 (m, 2H), 3.70 (幅広 m, 1 H), 4.01 (m, 2H), 4.12 (幅広 m, 1H), 4.52 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 2 H), 7.43-7.48 (m, 2 H), 7.99 (t, J=8.4, 8.4 Hz, 2 H), 8.21 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H).
実施例１５
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６−［２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−［２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１．０ｍＬ）に、塩化オキサリル（２Ｍ、０．４８ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２２℃で３時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。ＢＥＭＰ（０．２２ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルスルファミド（１２０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、生じた油に加えた。生じた混合物を２２℃で６時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｍ、１５ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ3（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この油を逆相分取用ＨＰＬＣで精製して、黄色糊として標題の化合物を得た（４１ｍｇ、３４％）。
MS m/z 631 (MH+), 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 1.17-1.71 (m, 6H), 1.78 (m, 2H), 1.86-2.20 (m, 7H), 2.89 (m, 1 H), 3.11 (s, 6H), 3.40 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 4.52 (幅広 m, 3 H), 5.99 (幅広 m, 1 H), 7.49-7.55 (m, 3 H), 7.62 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.71 (幅広 s, 1H).
実施例１６
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−［２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（上記を参照）に類似した方法で、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−を生成して、黄色固形物を得た（最終段階で１１０ｍｇ、収率９０％）。
MS m/z 555 (MH+), 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 1.18-1.69 (m, 6H), 1.81 (m, 2H), 1.92-2.38 (m, 7H), 2.89 (m, 1 H), 3.46 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.99 (m, 2H), 4.52 (幅広 m, 1H), 4.56 (m, 2 H), 5.89 (幅広 m, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H).
実施例１７
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１．０ｍＬ）に、塩化オキサリル（２Ｍ、０．５０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２２℃で３時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。ＢＥＭＰ（０．２３ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルスルファミド（１２４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、生じた油に加えた。生じた混合物を２２℃で６時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｍ、１５ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ3（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この油を逆相分取用ＨＰＬＣで精製して、黄色糊として標題の化合物を得た（８４ｍｇ、６４％）。
MS m/z 661 (MH+), 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 1.18-1.69 (m, 6H), 1.79 (m, 2H), 1.93-2.40 (m, 7H), 2.89 (m, 1 H), 3.09 (s, 6H), 3.42 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.96 (m, 2H), 4.52 (幅広 m, 1H), 4.56 (m, 2 H), 5.92 (幅広 m, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.69 (幅広 s, 1 H).
実施例１８
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−６−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、メチルエステル
ヒドラジド（７７１ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ） ７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６，１０−ジカルボン酸，１３−シクロヘキシル−，１０−メチルエステル，６−ヒドラジドを、部分に分けてＴＨＦ（１８ｍｌ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．３４ｍｌ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌し、次いで１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（３１６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素下、室温で終夜攪拌した。追加のＣＤＩ（１００ｍｇ）およびＤＩＥＡ（０．１ｍｌ）を加えて、反応を完了に至らせた。反応液を酢酸エチルと塩酸（０．１Ｎ）の間で分液した。有機相を、塩酸（０．１Ｎ）、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、生成物を得た（０．８２ｇ）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δppm 9.43 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 7.79 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.54 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 7.43 - 7.51 (m, 2 H) 7.41 (s, 1 H) 5.44 (d, J=13.43 Hz, 1 H) 4.00 (d, J=15.87 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 2.80 (t, J=15.87 Hz, 1 H) 2.00 - 2.17 (m, 2 H) 1.89 (d, J=41.20 Hz, 2 H) 1.51 - 1.80 (m, 3 H) 1.28 - 1.53 (m, 4 H) 1.11 - 1.22 (m, 1 H); MS m/z 456(MH+), MS m/z 454(M-H)-.
実施例１９
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−６−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−，メチルエステル（９１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍｌ）中で懸濁し、臭化水素酸水溶液（４８％、２．５ｍｌ）を加えた。反応液を４時間１１１℃に加熱した。反応液を冷却し、黄色沈殿を濾去し、少量の酢酸、次いで水ですすいだ。生成物を室温で減圧乾燥して、生成物を得た（７５ｍｇ）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D, MeOD) δppm 8.17 (s, 1 H) 7.75 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.35 - 7.44 (m, 3 H) 7.30 (s, 1 H) 5.52 (d, J=12.82 Hz, 1 H) 4.18 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 2.65 - 2.78 (m, 1 H) 1.89 - 2.04 (m, 2 H) 1.71 - 1.85 (m, 1 H) 1.63 (d, J=10.99 Hz, 2 H) 1.16 - 1.49 (m, 3 H) 1.11 (s, 2 H); MS m/z 442(MH+).
実施例２０
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−６−［４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、メチルエステル
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−，メチルエステル（２０３ｍｇ、０．４５ｍＭｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）の混合物に加熱しながら溶解した。反応液に、４−（ブロモメチル）テトラヒドロピラン（１１５ｍｇ、０．６４ｍＭｏｌ）を加え、炭酸セシウム（２０１ｍｇ、０．６２ｍＭｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（９０ｍｇ、０．６ｍＭｏｌ）を加えた。反応液をキャップし(capped)、終夜６０℃に加熱した。反応内容物をエルレンマイヤーフラスコ（２５ｍｌ）に移し、勢いよく攪拌しながら水を加えた。明黄色沈殿を濾去し、水ですすぎ、風乾して、物質を得た（２３６ｍｇ、９５％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δppm 8.32 (s, 1 H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 7.48 - 7.56 (m, 3 H) 7.43 (s, 1 H) 5.64 (d, J=13.12 Hz, 1 H) 4.31 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 3.88 - 4.02 (m, 5 H) 3.67 (s, 2 H) 3.25 - 3.44 (m, 2 H) 2.77 - 2.87 (m, 1 H) 1.88 - 2.21 (m, 5 H) 1.70 - 1.82 (m, 2 H) 1.50 - 1.70 (m, 4 H) 1.11 - 1.50 (m, 6 H); MS m/z 554(MH+).
実施例２１
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−６−［４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−［４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−，メチルエステル（２２５ｍｇ、０．４１ｍＭｏｌ）を酢酸（５ｍｌ）中で懸濁し、臭化水素酸水溶液（４８％、２．５ｍｌ）を加えた。反応液を２時間１００℃に加熱し、次いで１．５時間１２０℃に加熱し、最後にさらに３時間１３０℃に加熱し、次いで終夜冷却した。反応混合物（５５ｍｇ）から黄色固形物を濾去し、ＨＰＬＣ分析により、その主成分は出発物質であった。濾液を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物の残渣を、揮発物の減圧留去によって単離した。粗生成物をアセトニトリル＼ＤＭＦ混合物に溶解し、以下の条件下、逆相ＨＰＬＣで精製した：
ディスカバリーＶＰソフトウェアを用いた島津分取用ＨＰＬＣ：
％Ａ＝１０％ メタノール、９０％ 水、０．１％ ＴＦＡ；
％Ｂ＝９０％ メタノール、１０％ 水、０．１％ ＴＦＡ
初期％Ｂ＝３５；
最終％Ｂ＝１００；
グラジエント＝３０分；
実行時間＝４０分
流速＝２０ｍｌ／分；
波長＝２２０ｎｍ；
カラム＝ＹＭＣプロパック(YMC Pro Pack) ２０ｍｍ×１５０ｍｍ Ｓ５。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δppm 8.40 (s, 1 H) 7.92 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.47 - 7.58 (m, 3 H) 7.44 (s, 1 H) 5.66 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 4.33 (d, J=14.65 Hz, 4 H) 3.87 - 4.13 (m, 2 H) 3.72 (dd, J=29.76, 5.95 Hz, 2 H) 3.26 - 3.52 (m, 2 H) 2.78 - 2.93 (m, 1 H) 2.14 - 2.26 (m, 1 H) 1.86 - 2.12 (m, 4 H) 1.31 - 1.84 (m, 9 H) 1.12 - 1.32 (m, 1 H); MS m/z 538(M-H)-.
実施例２２
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−６−［３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−［３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−の合成を、文献：Kap-Sun Yeung, Michelle E. Farkas, John F. Kadow および Nicholas A. Meanwell; Tetrahedron Letters, 46 (2005) 3429-3432の方法を用いて、前もって形成した。マイクロ波反応管（２ｍｌ）中で、以下の試薬をｎ−ブタノール（０．４７ｍｌ）に混合した：７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６，１０−ジカルボン酸，１３−シクロヘキシル−，１０−メチルエステル，６−ヒドラジド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４−シアノメチルテトラヒドロピラン（８８．３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）。反応液をマイクロ波中、７時間１５０℃で加熱した。中間体ｎ−ブチルエステルをＬＣ／ＭＳによって同定した。m/z 579(MH+) 反応液からの揮発物を減圧留去し、クルードの反応混合物を、４時間８０℃〜１００℃で、酢酸（１０ｍｌ）、臭化水素酸水溶液（４８％、５ｍｌ）の加水分解条件に付して、最終生成物を得た。反応混合物からの揮発物を減圧留去して、以下の条件を用いたプレパラティブＨＰＬＣによる単離のために、残渣をＤＭＦ／メタノールに溶解し：ディスカバリーＶＰソフトウェアを用いた島津分取用ＨＰＬＣに２回注入（２ｍｌ）した：
％Ａ＝１０％ メタノール、９０％ 水、０．１％ ＴＦＡ；
％Ｂ＝９０％ メタノール、１０％ 水、０．１％ ＴＦＡ；
初期％Ｂ＝３５；
最終％Ｂ＝１００；
グラジエント＝３０分；
実行時間＝４０分；
流速＝２０ｍｌ／分；
カラム＝ＹＭＣプロパック ２０ｍｍ×１５０ｍｍ Ｓ５。
ＬＣ／ＭＳ−によって同定された生成物ピークはMS m/z 442(MH+)であり、合わせて２５．２ｍｇを得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D, MeOD) δppm 8.35 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.55 Hz, 3 H) 7.59 - 7.67 (m, 2 H) 7.53 (dd, J=5.65, 3.51 Hz, 1 H) 7.44 - 7.49 (m, 1 H) 7.35 - 7.43 (m, 2 H) 5.89 (d, J=15.26 Hz, 1 H) 4.29 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 3.84 (dd, J=11.90, 3.05 Hz, 2 H) 2.80 (t, J=11.44 Hz, 1 H) 2.63 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 1.60 - 2.18 (m, 8 H) 1.48 - 1.60 (m, 2 H) 1.08 - 1.41 (m, 6 H).
実施例２３
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、メチルエステル
１，２，４−オキサジアゾール環構造は、Ying Wang and Regan L. Miller et. al. Organic Letters 7 (5) 2005 p. 925-928の文献の方法に従って合成されうる。７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，６−（クロロカルボニル）−１３−シクロヘキシル−，メチルエステル（２５０ｍｇ、０．５８ｍＭｏｌ）を無水ＴＨＦ（４．４ｍｌ）に溶解した。アセトアミドオキシム（４８ｍｇ、０．６５ｍＭｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ、１．１５ｍＭｏｌ）を、マイクロ波反応管（５ｍｌ）中で反応液に加えた。反応液を窒素下でキャップし、マイクロ波中、１５分間１５０℃で加熱した。追加のアセトアミドオキシム（１２．８ｍｇ、０．１７ｍＭｏｌ）を反応液に加え、１０分間１５０℃で加熱した。反応液を酢酸エチルと塩酸（１Ｎ）の間で分液した。有機相を次いで、塩酸（１Ｎ）、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、粗生成物を得た（２４４ｍｇ）。ジクロロメタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーから、純生成物（１０５ｍｇ、４０％）を単離した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δppm 8.36 (s, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.88 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.60 - 7.66 (m, 1 H) 7.47 - 7.59 (m, 3 H) 5.85 (s, 1 H) 4.48 (s, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 2.85 (t, J=11.75 Hz, 1 H) 2.44 (s, 3 H) 1.84 - 2.21 (m, 4 H) 1.77 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 1.31 - 1.48 (m, 3 H) 1.15 - 1.29 (m, 1 H); MS m/z 454(MH+).
実施例２４
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−，メチルエステル（９７ｍｇ、０．２１ｍＭｏｌ）を、ヨウ化リチウム（９１ｍｇ、０．６８ｍＭｏｌ）と共にピリジン（２．５ｍｌ）に溶解した。反応液をマイクロ波中、２時間１８０℃に加熱した。反応揮発物を次いで減圧留去し、残渣を酢酸エチルと塩酸（１Ｎ）の間で分液した。有機相を、塩酸（１Ｎ）、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。５％ メタノールのジクロロメタン溶液で溶離することによって、純生成物（４２ｍｇ、４５％）をシリカゲルクロマトグラフィーで単離した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δppm 8.46 (s, 1 H) 7.88 - 8.02 (m, 2 H) 7.83 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.61 - 7.70 (m, 1 H) 7.48 - 7.61 (m, 3 H) 5.89 (s, 1 H) 4.49 (s, 1 H) 2.86 (t, J=11.44 Hz, 1 H) 2.47 (s, 3 H) 1.86 - 2.29 (m, 4 H) 1.78 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 1.31 - 1.51 (m, 2 H) 1.13 - 1.32 (m, 2 H); MS m/z 440(MH+); MS m/z 438(M-H)-.
実施例２５
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−（３８ｍｇ、０．０８６ｍＭｏｌ）を丸底フラスコ（２５ｍｌ）に入れ、塩化オキサリルのジクロロメタン溶液（２．０Ｍ、２ｍｌ）を加え、次いでＤＭＦ（１滴）を加えた。反応液を還流するまで一時的に加熱し、次いで室温で２時間攪拌した。揮発物を減圧留去し、残渣の酸塩化物を無水ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、以下のように製造したＮ，Ｎ−ジメチルスルファミドの前もって形成された陰イオンに、７分かけて滴下して加えた：
Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（３５．９ｍｇ、０．２８９ｍＭｏｌ）を無水ＴＨＦ（０．４ｍｌ）に溶解し、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（６２μＬ、０．２１４ｍＭｏｌ）を加え、反応液を窒素下、室温で１０分間攪拌した。反応液を不活性雰囲気下で１時間、室温で進行させた。反応混合物を、塩酸（０．１Ｎ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）の間で分液した。有機相を、塩酸（０．１Ｎ）、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発物を減圧留去し、残渣をアセトニトリルに溶解し、以下の条件を用いてプレパラティブＨＰＬＣで精製して、黄色固形物として純生成物を得た（２６．８ｍｇ、５７％）。
ディスカバリーＶＰソフトウェアを用いた島津分取用ＨＰＬＣ：
％Ａ＝１０％ アセトニトリル、９０％ 水、０．１％ ＴＦＡ
％Ｂ＝９０％ アセトニトリル、１０％ 水、０．１％ ＴＦＡ；
初期％Ｂ＝３０；
最終％Ｂ＝１００；
グラジエント＝１５分；
実行時間＝２５分；
流速＝２５ｍｌ／分；
波長＝２２０ｎｍ；
カラム＝フェノメネックスルナ ２１．２ｍｍ×１００ｍｍ ｓ１０。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δppm 8.60 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 7.89 - 7.95 (m, 2 H) 7.61 - 7.66 (m, 1 H) 7.50 - 7.61 (m, 3 H) 7.47 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1 H) 5.81 (s, 1 H) 4.50 (s, 1 H) 3.08 (s, 6 H) 2.80 - 2.91 (m, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 1.84 - 2.18 (m, 4 H) 1.77 (d, J=10.68 Hz, 2 H) 1.10 - 1.62 (m, 5 H); MS m/z 546(MH+).
実施例２６
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−６−［３−［（メチルスルホニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、メチルエステル
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，６−（クロロカルボニル）−１３−シクロヘキシル−，メチルエステル（７７６ｍｇ、１．７９ｍＭｏｌ）を、マイクロ波管（２０ｍＬ）中で無水ＴＨＦ（１３ｍｌ）に溶解した。Ｎ−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エタンイミドアミド（３０８ｍｇ、２．０２ｍＭｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（０．６４ｍｌ、３．６７ｍＭｏｌ）と共に反応液に加えた。反応液を室温で５分間攪拌し、次いでマイクロ波中、１５分間１５０℃で加熱した。反応液を塩酸（０．１Ｎ）と酢酸エチルの間で分液し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、生成物を２％ 酢酸エチルのジクロロメタン溶液で溶離して、２８７ｍｇ（３０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δppm 1.13 - 1.23 (m, 1 H) 1.29 - 1.64 (m, 5 H) 1.77 (d, J=9.77 Hz, 2 H) 1.87 - 2.00 (m, 1 H) 2.04 - 2.17 (m, 2 H) 2.79 - 2.90 (m, 1 H) 3.23 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.47 (s, 2 H) 4.51 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 5.84 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 7.51 - 7.62 (m, 3 H) 7.62 - 7.67 (m, 1 H) 7.70 - 7.78 (m, 1 H) 7.88 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.30 (s, 1 H); MS m/z 532(MH+).
実施例２７
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−６−［３−［（メチルスルホニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−［３−［（メチルスルホニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−，メチルエステル（１９３ｍｇ、０．３６ｍＭｏｌ）を、マイクロ波管中でピリジン（３．６ｍｌ）に溶解した。ヨウ化リチウム（１６６ｍｇ、１．２４ｍＭｏｌ）を加え、反応液を窒素下に置き、マイクロ波中、１時間１８０℃に加熱した。反応液を酢酸エチルと塩酸（０．１Ｎ）の間で分液し、相分離を促進するために食塩水を加えた。有機層を塩酸（０．１Ｎ）／食塩水の混合物で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発物を減圧留去して、茶色固形物を得た（１８０ｍｇ）。反応粗生成物を、先の試行実験からの反応粗生成物（７３ｍｇ）と合わせ、５％ メタノールのジクロロメタン溶液で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、生成物を得た（７５ｍｇ、２９％）。分離した低純度の画分（１３．６ｍｇ）を、以下の条件下、分取用ＨＰＬＣでさらに精製した：
ディスカバリーＶＰソフトウェアを用いた島津分取用ＨＰＬＣ：
％Ａ＝１０％ アセトニトリル、９０％ 水、０．１％ ＴＦＡ；
％Ｂ＝９０％ アセトニトリル、１０％ 水、０．１％ ＴＦＡ；
初期％Ｂ＝３０；
最終％Ｂ＝１００；
グラジエント＝１５分
実行時間＝２０分；
流速＝２５ｍｌ／分；
波長＝２２０ｎｍ；
カラム＝フェノメネックスルナ ２１．２ｍｍ×１００ｍｍ ｓ１０。
生成物の保持時間＝１３．０分、生成物（５．９ｍｇ）を回収した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δppm 1.13 - 1.52 (m, 4 H) 1.53 - 1.85 (m, 3 H) 1.86 - 2.23 (m, 4 H) 2.82 - 2.91 (m, 1 H) 3.29 (s, 3 H) 4.44 - 4.65 (m, 3 H) 5.89 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 7.52 - 7.65 (m, 3 H) 7.64 - 7.70 (m, 1 H) 7.83 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H); MS m/z 518(MH+).
実施例２８
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６−［３−［（メチルスルホニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−［３−［（メチルスルホニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−（７５ｍｇ、０．１３ｍＭｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍｌ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（２７．７ｍｇ、０．１７ｍＭｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下、室温で４０分間攪拌し、次いで還流するまで４０分間加熱した。反応液を窒素下で室温まで冷却し、ＤＢＵ（２２μＬ、０．１５ｍＭｏｌ）と共にＮ，Ｎ−ジメチルスルファミド（８４ｍｇ、０．６８ｍＭｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜（〜１６時間）攪拌し、次いで酢酸エチルと塩酸（０．１Ｎ）の間で分液し、塩酸（０．１Ｎ）、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発物を減圧留去し、残渣を以下の条件下、分取用ＨＰＬＣで精製した：
ディスカバリーＶＰソフトウェアを用いた島津分取用ＨＰＬＣ：
％Ａ＝１０％ アセトニトリル、９０％ 水、０．１％ ＴＦＡ；
％Ｂ＝９０％ アセトニトリル、１０％ 水、０．１％ ＴＦＡ；
初期％Ｂ＝３０；
最終％Ｂ＝１００；
グラジエント＝１５分；
実行時間＝２０分
流速＝４０ｍｌ／分；
波長＝２２０ｎｍ；
カラム＝Ｗａｔｅｒｓ サンファイア(Sunfire) ３０ｍｍ×１００ｍｍ Ｓ５。
生成物の保持時間＝１３．３分、生成物を回収した（４５．３ｍｇ、５１％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δppm 1.10 - 1.50 (m, 3 H) 1.50 - 1.65 (m, 1 H) 1.69 - 1.83 (m, 2 H) 1.85 - 2.16 (m, 7 H) 2.79 - 2.92 (m, 1 H) 3.07 (s, 6 H) 3.22 (s, 3 H) 4.51 (s, 3 H) 5.84 (d, J=11.60 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.52 - 7.64 (m, 3 H) 7.63 - 7.69 (m, 1 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.83 (s, 1 H); MS m/z 624(MH+).
実施例２９
Figure 2009526081
 ６−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、メチルエステル
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６，１０−ジカルボン酸，１３−シクロヘキシル−，１０−メチルエステル，６−ヒドラジド（１．０１ｇ、２．３５ｍＭｏｌ）の１，４−ジオキサン懸濁液（２０ｍＬ）に、炭酸水素ナトリウム（２０３ｍｇ、２，４２ｍＭｏｌ）の水溶液（５．３ｍｌ）を加えた。反応液を室温で２０分間攪拌し、次いで臭化シアン（２５６ｍｇ、２．４２ｍＭｏｌ）を反応液に加えた。反応液をキャップし、室温で１８時間攪拌し、その後、臭化シアン（３５ｍｇ、０．３３ｍＭｏｌ）を加えた。反応液を室温でさらに６時間攪拌した。反応液を濾過し、水ですすぎ、沈殿物を減圧乾燥して、生成物を得た（８８０ｍｇ、８２％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δppm 8.21 (s, 1 H) 7.93 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.63 - 7.69 (m, 2 H) 7.53 - 7.62 (m, 3 H) 5.74 (d, J=13.43 Hz, 1 H) 4.39 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 2.73 - 2.87 (m, 1 H) 1.94 - 2.12 (m, 3 H) 1.84 - 1.94 (m, 1 H) 1.70 (d, J=6.71 Hz, 2 H) 1.32 - 1.48 (m, 3 H) 1.06 - 1.18 (m, 1 H); MS m/z 455(MH+), MS m/z 453(M-H)-.
実施例３０
Figure 2009526081
 ６−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，６−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１３−シクロヘキシル−，メチルエステル（２７．７ｍｇ、０．０６１ｍＭｏｌ）をＴＨＦ（０．６ｍｌ）中で懸濁し、テトラブチル水酸化アンモニウムのメタノール溶液（１．０Ｍ、０．２ｍｌ）を反応液に加えた。テトラブチル水酸化アンモニウム溶液を添加すると、反応液は均一になった。反応液を室温で１６時間攪拌し、一部分だけが生成物に変換された。反応液を２時間６０℃に加熱し、次いで冷却し、塩酸（１Ｎ）およびＤＭＦを加えた。溶液を分取用ＨＰＬＣに注入して、以下の条件を用いて生成物を単離した（７．４ｍｇ）：
ディスカバリーＶＰソフトウェアを用いた島津分取用ＨＰＬＣ：
％Ａ＝１０％ メタノール、９０％ 水、０．１％ ＴＦＡ；
％Ｂ＝９０％ メタノール、１０％ 水、０．１％ ＴＦＡ；
初期％Ｂ＝３５；
最終％Ｂ＝１００；
グラジエント＝３０分；
実行時間＝５０分；
流速＝２０ｍｌ／分；
カラム＝ＹＭＣプロパック ２０ｍｍ×１５０ｍｍ Ｓ５。
1H NMR (500 MHz, DMF) δppm 12.90 (s, 1 H) 8.38 - 8.41 (m, 1 H) 7.70 - 7.78 (m, 3 H) 7.63 - 7.69 (m, 1 H) 7.59 - 7.63 (m, 1 H) 7.45 (s, 2 H) 7.40 (s, 1 H) 5.91 (d, J=17.09 Hz, 1 H) 4.51 (d, J=12.82 Hz, 1 H) 2.03 - 2.22 (m, 3 H) 1.92 (t, J=10.68 Hz, 1 H) 1.73 (d, J=7.02 Hz, 2 H) 1.39 - 1.52 (m, 3 H) 1.18 (d, J=12.82 Hz, 1 H) 0.84 - 0.91 (m, 1 H).
実施例３１
Figure 2009526081
 ６−［５−［（ブロモアセチル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、メチルエステル
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，６−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１３−シクロヘキシル−，メチルエステル（５０．７ｍｇ、０．１２５ｍＭｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍｌ）中で懸濁し、ピリジン（１２μＬ、０．１４８ｍＭｏｌ）を加えた。反応液を窒素下、０℃に冷却し、次いで臭化ブロモアセチル（１３μＬ、０．１５ｍＭｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１時間攪拌し、室温まで３０分かけて加温した。反応液を、水と、酢酸エチル、ＴＨＦおよびジクロロメタンからなる有機物との間で分液した。有機相を、塩酸（０．１Ｎ）、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、生成物を得た（６５ｍｇ、９０％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δppm 12.28 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 7.94 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.57 - 7.70 (m, 5 H) 5.80 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 4.49 (d, J=11.90 Hz, 1 H) 4.17 (s, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 2.74 - 2.86 (m, 1 H) 1.94 - 2.12 (m, 3 H) 1.82 - 1.95 (m, 1 H) 1.70 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 1.36 - 1.50 (m, 3 H) 1.08 - 1.20 (m, 1 H); MS m/z 575(MH+); MS m/z 573(M-H)-.
実施例３２
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−６−［５−［（４−モルホリニルアセチル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、メチルエステル
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，６−［５−［（ブロモアセチル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１３−シクロヘキシル−，メチルエステル（６２ｍｇ、０．１１ｍＭｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）中で攪拌し、モルホリン（２８μＬ、０．３２ｍＭｏｌ）を反応液に加えた。小粒(small pea)のヨウ化ナトリウムを反応液に加え、反応液をキャップし、室温で１６時間攪拌した。反応液をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分液した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発物を除去して、生成物を得た（６７ｍｇ）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δppm 8.35 (s, 1 H) 7.86 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.58 - 7.66 (m, 2 H) 7.44 - 7.56 (m, 3 H) 5.81 - 5.98 (m, 1 H) 4.37 - 4.53 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 3.83 (s, 4 H) 2.69 - 2.87 (m, 5 H) 1.85 - 2.20 (m, 6 H) 1.34 - 1.86 (m, 14 H) 1.12 - 1.37 (m, 17 H) 0.74 - 0.94 (m, 9 H)
ＮＭＲの脂肪族領域には、ＨＰＬＣで観察されない炭化水素（グリース）混入物(contaminate)が含まれる；
MS m/z 582(MH+); MS m/z 580(M-H)-.
実施例３３
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−６−［５−［（４−モルホリニルアセチル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−［５−［（４−モルホリニルアセチル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−，メチルエステル（６０ｍｇ、０．１０ｍＭｏｌ）を無水ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、カリウムトリメチルシラノエート(potassium trimethylsilanoate)（７８ｍｇ、０．６１ｍＭｏｌ）を加えた。反応液をキャップし、室温で２．５時間攪拌した。塩酸（６ｍｌ、０．１Ｍ）を反応液に加え、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣を熱ジエチルエーテルでトリチュレートして、黄色固形物として生成物を得た（１８．７ｍｇ、３２％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δppm 12.64 (s, 1 H) 11.55 (s, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.51 - 7.69 (m, 5 H) 5.79 (d, J=13.12 Hz, 1 H) 4.48 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 3.55 (s, 4 H) 2.72 - 2.91 (m, 1 H) 1.80 - 2.17 (m, 4 H) 1.61 - 1.81 (m, 2 H) 1.29 - 1.56 (m, 3 H) 1.03 - 1.22 (m, 1 H); MS m/z 568(MH+); MS m/z 566 (M-H)-.
実施例３４
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−６−［５−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−２−オキサゾリル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、メチルエステル
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−［［（５−メトキシ−２，５−ジオキソペンチル）アミノ］カルボニル］−，メチルエステル（０．２５ｇ、０．４６ｍＭｏｌ）をトルエン（４．６ｍｌ）に溶解し、オキシ塩化リン（９３μＬ）を加えた。反応液を還流で約１．５時間加熱した。反応液を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムの氷冷溶液の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、生成物を得た（２２１ｍｇ、９２％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δppm 8.38 (s, 1 H) 7.86 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.56 - 7.62 (m, 2 H) 7.42 - 7.54 (m, 3 H) 6.90 (s, 1 H) 5.93 (d, J=12.51 Hz, 1 H) 4.36 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.69 (s, 3 H) 3.03 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 2.82 - 2.92 (m, 1 H) 2.69 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 1.68 - 2.19 (m, 8 H) 1.49 - 1.61 (m, 1 H) 1.31 - 1.49 (m, 2 H) 1.14 - 1.31 (m, 2 H); MS m/z 525(MH+).
実施例３５
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−６−［５−［３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピル］−２−オキサゾリル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、メチルエステル
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−［５−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−２−オキサゾリル］−，メチルエステル（２８１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．５ｍｌ）に溶解し、テトラブチル水酸化アンモニウムのメタノール溶液（１．０Ｍ、０．８ｍｌ）を反応液に加えた。反応液を室温で３．５時間攪拌し、塩酸（０．１Ｎ）と酢酸エチルの間で分液することによってクエンチした。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発物を除去し、サンプルを減圧乾燥して、黄色固形物（２３２ｍｇ、８６％）を得、それをさらに精製することなく用いた。黄色固形物をジクロロメタン（３ｍＬ）中で懸濁し、塩化オキサリルのジクロロメタン溶液（２．０Ｍ、２ｍｌ）を反応液に加え、次いでＤＭＦ（１滴）を加えた。反応液を窒素下、室温で３時間２０分攪拌した。反応からの揮発物を減圧留去し、サンプルを室温で２時間４５分減圧乾燥し、次いでジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、モルホリン（０．１５ｍｌ、１．７２ｍＭｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下、室温で２日間攪拌した。反応液を酢酸エチルと塩酸（０．１Ｎ）の間で分液し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、残渣を得た（２８２ｍｇ）。反応生成物を、５％ 酢酸エチル／ジクロロメタン〜３０％ 酢酸エチル／ジクロロメタンのグラジエント溶離を用いたシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色非晶質固形物を得た（１５７ｍｇ、６０％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δppm 8.38 (s, 1 H) 7.86 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.57 - 7.63 (m, 2 H) 7.45 - 7.53 (m, 3 H) 6.92 (s, 1 H) 5.92 (d, J=13.43 Hz, 1 H) 4.37 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.47 - 3.76 (m, 6 H) 3.38 (d, J=4.27 Hz, 2 H) 3.07 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 2.65 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 1.87 - 2.19 (m, 5 H) 1.66 - 1.86 (m, 4 H) 1.50 - 1.66 (m, 2 H) 1.15 - 1.50 (m, 5 H); MS m/z 580(MH+).
実施例３６
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−６−［５−［３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピル］−２−オキサゾリル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−［５−［３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピル］−２−オキサゾリル］−，メチルエステル（２２．４ｍｇ、０．０３９ｍＭｏｌ）およびカリウムトリメチルシラノレート(potassium trimethyl silanolate)（７５ｍｇ、０．１９ｍＭｏｌ）を、磁気攪拌子を有する１ドラムのバイアルに入れ、無水ＴＨＦ（０．４ｍｌ）を加えた。反応液を窒素下でキャップし、室温で２２時間攪拌した。反応液を酢酸の添加によって酸性化し、アセトニトリルで希釈し、以下の条件を用いた分取用ＨＰＬＣで精製して、生成物を得た（１２．７ｍｇ、５７％）：
％Ａ＝１０％ アセトニトリル、９０％ 水、０．１％ ＴＦＡ；
％Ｂ＝９０％ アセトニトリル、１０％ 水、０．１％ ＴＦＡ；
初期％Ｂ＝３０；
最終％Ｂ＝１００；
グラジエント＝１５分；
実行時間＝２０分；
流速＝２５ｍｌ／分；
カラム＝フェノメネックスルナ ２１．２ｍｍ×１００ｍｍ ｓ１０；
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δppm 8.52 (s, 1 H) 7.90 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.80 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.59 - 7.64 (m, 1 H) 7.44 - 7.56 (m, 3 H) 7.01 (s, 1 H) 5.88 (d, J=13.43 Hz, 1 H) 5.46 (s, 4 H, H2O/H+ピーク) 4.40 (d, J=13.12 Hz, 1 H) 3.51 - 3.69 (m, 6 H) 3.34 - 3.45 (m, 2 H) 3.10 (t, J=7.32 Hz, 2 H) 2.82 - 2.91 (m, 1 H) 2.66 - 2.73 (m, 2 H) 1.98 - 2.19 (m, 3 H) 1.87 - 1.99 (m, 1 H) 1.70 - 1.85 (m, 2 H) 1.34 - 1.65 (m, 3 H) 1.15 - 1.34 (m, 3 H); MS m/z 566(MH+).
実施例３７
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６−［５−［３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピル］−２−オキサゾリル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−［５−［３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピル］−２−オキサゾリル］−（７５ｍｇ、０．１３ｍＭｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍｌ）に溶解した。カルボニルジイミダゾール（２８ｍｇ、０．１７ｍＭｏｌ）を反応液に加え、反応液を窒素下、室温で４０分間攪拌し、次いで還流するまで４０分間加熱した。反応液を窒素下で冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（８４ｍｇ、０．６８ｍＭｏｌ）を反応液に加え、次いでＤＢＵ（２２μＬ、０．１５ｍＭｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を塩酸（０．１Ｎ）と酢酸エチルの間で分液した。有機相を、塩酸（０．１Ｎ）、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発物を減圧留去し、以下の条件下、残渣を分取用ＨＰＬＣで精製した：
ディスカバリーＶＰソフトウェアを用いた島津分取用ＨＰＬＣ：；
％Ａ＝１０％ アセトニトリル、９０％ 水、０．１％ ＴＦＡ；
％Ｂ＝９０％ アセトニトリル、１０％ 水、０．１％ ＴＦＡ；
初期％Ｂ＝３０；
最終％Ｂ＝１００；
グラジエント＝１２分；
実行時間＝２２分；
流速＝２５ｍｌ／分；
カラム＝Ｗａｔｅｒｓ サンファイア １９×１００ｍｍ Ｓ５；
保持時間＝１０．６分で、橙色固形物として生成物を集めた（４９．６ｍｇ、５５％）；
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δppm 1.09 - 1.32 (m, 1 H) 1.32 - 1.61 (m, 3 H) 1.68 - 1.87 (m, 2 H) 1.91 - 2.18 (m, 4 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.82 - 2.93 (m, 1 H) 3.05 (s, 6 H) 3.07 - 3.11 (m, 1 H) 3.14 (s, 1 H) 3.44 (d, J=4.58 Hz, 2 H) 3.53 - 3.75 (m, 6 H) 4.40 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 5.76 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.49 - 7.57 (m, 3 H) 7.62 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.92 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 9.99 (s, 1 H); MS m/z 672(MH+); MS m/z 670(M-H)-.
実施例３８
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６，７−ジヒドロ−６−［５−［３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピル］−２−オキサゾリル］−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド，１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６−［５−［３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピル］−２−オキサゾリル］−（１８ｍｇ、０．０２７ｍＭｏｌ）を、ＴＨＦ（１．０ｍｌ）、メタノール（０．５ｍｌ）の混合物に溶解し、パラジウム炭素（１０％、７ｍｇ）を加えた。反応液を水素下（バルーン圧）に置き、室温で２２時間攪拌した。反応液をセライトプラグで濾過し、セライトをメタノールおよびＴＨＦですすいだ。濾液からの揮発物を減圧留去し、残渣をメタノールに溶解し、以下の条件下、分取用ＨＰＬＣで精製した：
ディスカバリーＶＰソフトウェアを用いた島津分取用ＨＰＬＣ：；
％Ａ＝１０％ メタノール、９０％ 水、０．１％ ＴＦＡ；
％Ｂ＝９０％ メタノール、１０％ 水、０．１％ ＴＦＡ；
初期％Ｂ＝３５；
最終％Ｂ＝１００；
グラジエント＝３０分；
実行時間＝５０分；
流速＝２０ｍｌ／分；
カラム＝ＹＭＣプロパック ２０ｍｍ×１５０ｍｍ Ｓ５；
生成物の保持時間＝２９．４分；
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δppm 1.19 - 1.32 (m, 1 H) 1.31 - 1.53 (m, 2 H) 1.68 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 1.78 (d, J=9.46 Hz, 2 H) 1.93 (d, J=11.90 Hz, 1 H) 1.97 - 2.11 (m, 3 H) 2.55 - 2.75 (m, 2 H) 2.80 - 2.89 (m, 1 H) 2.89 - 3.14 (m, 10 H) 3.16 - 3.24 (m, 1 H) 3.33 - 3.61 (m, 3 H) 3.62 - 3.74 (m, 5 H) 3.84 (dd, 1 H) 4.06 (dd, J=15.11, 5.95 Hz, 1 H) 4.80 (d, J=15.26 Hz, 1 H) 6.89 - 6.95 (m, 1 H) 7.45 (d, J=5.19 Hz, 4 H) 7.62 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 9.68 (s, 1 H); MS m/z 674(MH+).
実施例３９
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−６−［５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、メチルエステル
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６，１０−ジカルボン酸，１３−シクロヘキシル−，１０−メチルエステル，６−ヒドラジド（７２０ｍｇ、１．６８ｍＭｏｌ）および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトイミド酸エチル塩酸塩（４２２ｍｇ、２．０５ｍＭｏｌ）をイソプロパノール（５．２ｍＬ）中で懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（４．４ｍｌ、２５．３ｍＭｏｌ）を反応液に加えた。反応液を１０分間攪拌し、窒素下、２時間約７０℃に加熱し、次いで反応温度を８０℃に上昇させた。２１時間加熱した後、反応液のＨＰＬＣ分析によって、非環化中間体としての約７２％と共に、環化トリアゾールへの約２７％の変換が示された。反応液をマイクロ波容器（２０ｍＬ）に移し、追加のイソプロパノール（５ｍｌ）を反応液に加えた。反応液をマイクロ波中、１時間１５０℃に加熱した。反応揮発物を減圧留去し、残渣を、酢酸エチルおよび塩酸（１Ｎ）と共に分液漏斗中で振とうした。反応残渣は有機相に十分溶解しなかったため、水相の大部分を排水し、ジクロロメタンを加えた。飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄することによって、有機相のｐＨを上げた。この段階は、固形物の溶解を促進するようであった。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、橙黄色固形物を得た（９０５ｍｇ）。１０％ 酢酸エチルのジクロロメタン溶液〜３０％ 酢酸エチルのジクロロメタン溶液のグラジエントで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、オキサジアゾール生成物（２５％ 酢酸エチルのジクロロメタン溶液において、Ｒf＝０．５５）を単離した。黄色固形物として、生成物の重量＝１８２ｍｇ。熱メタノール（２ｍＬ）によるトリチュレーションによって、分析的に純粋なサンプル（１６４．６ｍｇ）を得、室温でメタノール（２ｍｌ）ですすいだ。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δppm 7.88 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.63 (t, J=3.36 Hz, 2 H) 7.46 - 7.58 (m, 3 H) 5.94 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 4.46 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 3.86 - 4.01 (m, 5 H) 3.38 (t, J=11.60 Hz, 2 H) 2.75 - 2.95 (m, 3 H) 2.00 - 2.23 (m, 4 H) 1.88 - 2.00 (m, 1 H) 1.66 - 1.85 (m, 5 H) 1.51 - 1.66 (m, 2 H) 1.33 - 1.50 (m, 4 H) 1.13 - 1.31 (m, 1 H); MS m/z 538(MH+).
実施例４０
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−６−［５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、メチルエステル
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−［５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−，メチルエステルの製造で記載される反応混合物から、上記のシリカゲルカラムクロマトグラフィーで標題の化合物を単離して（２５％ 酢酸エチルのジクロロメタン溶液において、Ｒf＝０．１７）、黄色固形物として得た（４７６ｍｇ、５３％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δppm 8.38 (s, 1 H) 7.75 - 7.90 (m, 2 H) 7.68 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.56 - 7.63 (m, 1 H) 7.50 - 7.56 (m, 1 H) 7.41 - 7.50 (m, 2 H) 5.91 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 4.26 (d, J=11.90 Hz, 1 H) 3.87 - 4.02 (m, 5 H) 3.33 (t, J=11.29 Hz, 2 H) 2.87 (s, 1 H) 2.76 (s, 2 H) 1.84 - 2.17 (m, 6 H) 1.68 - 1.82 (m, 2 H) 1.30 - 1.66 (m, 8 H) 1.13 - 1.29 (m, 2 H); MS m/z 537(MH+).
実施例４１
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−６−［１−メチル−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、メチルエステル
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−［５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−，メチルエステル（１６７ｍｇ、０．３１ｍＭｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した。ヨードメタン（３９μＬ、０．６２ｍＭｏｌ）を反応液に加え、次いで水素化ナトリウム（６０％ 鉱油中、０．４７ｍＭｏｌ）を加えた。反応液を窒素下でキャップし、室温で１６時間攪拌した。揮発物を減圧留去し、反応液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液の間で分液した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機画分を合わせて、飽和塩化アンモニウム、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、黄褐色固形物を得た（１７４ｍｇ）。残渣を、１０％ 酢酸エチルのジクロロメタン溶液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーに供して、生成物を得た（１００ｍｇ、５８％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δppm 8.47 (s, 1 H) 7.85 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.67 - 7.76 (m, 2 H) 7.60 (dd, J=5.19, 3.66 Hz, 1 H) 7.49 - 7.56 (m, 1 H) 7.41 - 7.49 (m, 2 H) 5.97 (d, J=13.12 Hz, 1 H) 4.35 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 3.90 - 3.98 (m, 5 H) 3.87 (s, 3 H) 3.37 (t, J=11.44 Hz, 2 H) 2.84 - 2.93 (m, 1 H) 2.68 (d, J=7.02 Hz, 4 H) 2.68 (d, J=7.02 Hz, 2 H) 1.89 - 2.18 (m, 6 H) 1.67 - 1.83 (m, 2 H) 1.64 (d, J=12.82 Hz, 2 H) 1.49 - 1.61 (m, 3 H) 1.32 - 1.48 (m, 5 H) 1.14 - 1.31 (m, 3 H)
実施例４２
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−６−［１−メチル−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−［１−メチル−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−，メチルエステル（９４ｍｇ、０．１７ｍＭｏｌ）を無水ＴＨＦ（１．７ｍｌ）に溶解し、カリウムトリメチルシラノレート（１０４ｍｇ、０．８１ｍＭｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素下でキャップし、室温で２２時間攪拌した。反応液を塩酸（１Ｎ）でクエンチし、生成物を酢酸エチル中に抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発物を減圧留去して、粗生成物を得た（８９ｍｇ）。生成物をジエチルエーテルによるトリチュレーションで精製して、５９ｍｇ（６４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δppm 8.55 (s, 1 H) 7.89 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 7.61 (dd, J=5.34, 3.51 Hz, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 1 H) 7.46 (dd, J=5.49, 3.36 Hz, 2 H) 5.97 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 4.36 (d, J=13.43 Hz, 1 H) 3.94 (dd, J=11.44, 3.51 Hz, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 3.38 (t, J=11.29 Hz, 2 H) 2.83 - 2.96 (m, 1 H) 2.71 (d, J=6.41 Hz, 2 H) 1.88 - 2.25 (m, 6 H) 1.76 (d, J=11.60 Hz, 2 H) 1.65 (d, J=11.90 Hz, 2 H) 1.30 - 1.59 (m, 6 H) 1.16 - 1.27 (m, 2 H); MS m/z 537(MH+).
実施例４３
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６−［１−メチル−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−［１−メチル−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−（５８ｍｇ、０．１１ｍＭｏｌ）を、塩化オキサリル（２．０Ｍ）を含むジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した。ＤＭＦ（１滴）を反応混合物に加え、反応液を窒素下で２．５時間攪拌した。揮発物を減圧留去し、酸塩化物を必要があるまで窒素下で保管した。Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（４５．７ｍｇ、０．３７ｍＭｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍｌ）に溶解し、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（６８．８μＬ、０．２３８ｍＭｏｌ）を加えた。反応液を室温で約１５分間攪拌し、次いでＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解した上記の酸塩化物をシリンジで滴下して加えた。反応液を窒素下でキャップし、室温で２時間攪拌し、その後、反応の進行をＨＰＬＣでモニターした。追加のＮ，Ｎ−ジメチルスルファミド（２０ｍｇ、０．１６ｍＭｏｌ）および２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（４６μＬ、 Ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．３ｍｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素下でさらに１５．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルとクエン酸（０．１Ｍ）の間で分液し、クエン酸（０．１Ｍ）で洗浄した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発物を減圧留去して、茶色油を得た（１２５ｍｇ）。生成物（４．３ｍｇ、６％）を以下の条件下で分取用ＨＰＬＣによって単離した：
ディスカバリーＶＰソフトウェアを用いた島津分取用ＨＰＬＣ：；
％Ａ＝１０％ メタノール、９０％ 水、０．１％ ＴＦＡ；
％Ｂ＝９０％ メタノール、１０％ 水、０．１％ ＴＦＡ；
初期％Ｂ＝３５；
最終％Ｂ＝１００；
グラジエント＝３０分；
実行時間＝５０分；
流速＝２０ｍｌ／分；
波長＝２２０ｎｍ；
カラム＝ＹＭＣプロパック ２０ｍｍ×１５０ｍｍ Ｓ５。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δppm 8.73 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.77 - 7.88 (m, 2 H) 7.58 - 7.65 (m, 1 H) 7.44 - 7.57 (m, 5 H) 5.81 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 4.41 (d, J=13.12 Hz, 1 H) 3.91 - 4.04 (m, 7 H) 3.32 - 3.44 (m, 2 H) 3.13 - 3.23 (m, 1 H) 3.07 (s, 6 H) 2.81 - 2.95 (m, 4 H) 1.85 - 2.16 (m, 7 H) 1.67 - 1.83 (m, 3 H) 1.50 - 1.65 (m, 4 H) 1.15 - 1.51 (m, 8 H); MS m/z 643(MH+).
実施例４４
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−６−［５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−［５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−，メチルエステル（１５６ｍｇ、０．２９ｍＭｏｌ）を無水ＴＨＦに溶解し、カリウムトリメチルシラノレート（１９８ｍｇ、１．５４ｍＭｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素下でキャップし、室温で１９時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと塩酸（０．１Ｎ）の間で分液した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発物を減圧留去して、粗物質を得た（１６６ｍｇ）。クルードの反応液（約８７ｍｇ）をメタノール／アセトニトリル／ＤＭＦの混合物に溶解し、以下の条件を用いたＨＰＬＣ精製に付した：
％Ａ＝１０％ アセトニトリル、９０％ 水、０．１％ ＴＦＡ；
％Ｂ＝９０％ アセトニトリル、１０％ 水、０．１％ ＴＦＡ；
初期％Ｂ＝３０；
最終％Ｂ＝１００；
グラジエント＝１０分；
実行時間＝１５分；
流速＝２５ｍｌ／分；
カラム＝フェノメネックスルナ ２１．２ｍｍ×１００ｍｍ ｓ１０；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−６−［５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−の保持時間は９．９分であった。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δppm 8.48 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.80 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1 H) 7.61 - 7.68 (m, 2 H) 7.49 - 7.58 (m, 3 H) 5.96 (d, J=13.12 Hz, 1 H) 4.48 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 3.96 (dd, J=11.44, 3.20 Hz, 2 H) 3.33 - 3.44 (m, 3 H) 2.81 - 2.92 (m, 3 H) 2.01 - 2.20 (m, 4 H) 1.90 - 2.01 (m, 1 H) 1.65 - 1.84 (m, 4 H) 1.51 - 1.62 (m, 1 H) 1.32 - 1.52 (m, 5 H) 1.16 - 1.29 (m, 1 H); MS m/z 524(MH+); MS m/z 522 (M-H)-.
実施例４５
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−６−（フラン−３−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸
段階１：水素化ナトリウム（４４ｍｇの９５％、１．７４ｍｍｏｌ）を、３−シクロヘキシル−２−（２−ビニルフェニル） １Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（０．５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ氷冷溶液（６ｍＬ）に加えた。水素の放出がひいた際に、２，３−ジブロモプロパ−１−エン（４０２ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を１回で加えた。攪拌を０℃で２時間継続し、次いで２２℃で２４時間継続した。溶液を濃縮し、残渣を、フラッシュ技術(flash technique)を用いた石油エーテル−酢酸エチル（１０：１）によるＳｉＯ2クロマトグラフィーに供して、ゴム状固形物として１−（２−ブロモアリル）−３−シクロヘキシル−２−（２−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルを得た（２８５ｍｇ、４４．５％）。
MS m/z 479 (MH+).
段階２：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を、１−（２−ブロモアリル）−３−シクロヘキシル−２−（２−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１５７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３−フリルボロン酸（５４．５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（５５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍＬ）および炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、０．８２ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を含むトルエン（２ｍＬ）の攪拌および脱気した混合物に加えた。混合物を還流下で１時間加熱し、冷却し、酢酸エチルと水の間で分液した。有機層を洗浄し（水、食塩水）、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ケイ酸の厚い層のプレート上で精製した。プレートをヘキサン−酢酸エチル（１０：１）で溶離して、ゴム質として３−シクロヘキシル−１−（フラン−３−イル）−２−（２−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルを得た（５７ｍｇ、３７％）。
MS m/z 466 (MH+); 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δppm 1.15 - 1.89 (m, 10 H) 2.42 - 2.53 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.25 (s, 1 H) 4.48 (d, J=17.40 Hz, 1 H) 4.82 (d, J=17.40 Hz, 1 H) 4.82 (d, J=17.40 Hz, 1 H). 5.09 - 5.17 (m, 2 H) 5.69 (d, J=17.70 Hz, 1 H) 6.34 - 6.47 (m, 2 H) 7.18 - 7.23 (m, 2 H) 7.28 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.32 (t, J=1.68 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.79 - 7.85 (m, 2 H) 8.00 (s, 1 H).
段階３：グラブス第二世代触媒（１０ｍｇ）を、３−シクロヘキシル−１−（フラン−３−イル）−２−（２−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（４７ ｍｇ）の塩化メチレン溶液（８ｍＬ）に加えた。溶液を還流下で１８時間攪拌し、乾燥するまで濃縮した。残渣をケイ酸分取プレート上で精製した。プレートをヘキサン−酢酸エチル（１０：１）で溶離した。生成物含有バンドを抽出し、抽出物を濃縮した。二つ目の厚い層のプレート上で精製することによって、金色固形物として１３−シクロヘキシル−６−（フラン−３−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸を得た（１７ｍｇ、３９％）。
MS m/z 438 (MH+); 1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δppm 1.11 - 2.16 (m, 10 H) 2.78 - 2.95 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.34 - 4.49 (m, 1 H) 5.00 - 5.15 (m, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.38 - 7.45 (m, 4 H) 7.55 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.70 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 1 H) 7.81 - 7.88 (m, 2 H) 8.17 (s, 1 H).
段階４：前述のエステル（１７ ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２５０μＬ）、メタノール（２５０μＬ）、およびＮａＯＨ（１．０Ｎ、２００μＬ）の混合物を、マイクロ波装置において、１５分間１００℃で加熱した。生じた溶液を冷却し、希ＨＣｌで酸性化して、金色固形物として標題の酸を沈殿させた。
MS m/z 424 (MH+).
実施例４６
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（５−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル
１３−シクロヘキシル−３−（メチルオキシ）−６−（（（５−（メチルオキシ）−２，５−ジオキソペンチル）アミノ）カルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル（１．６０ｇ、２．７９ｍＭｏｌ）を、オキシ塩化リン（０．５８ｍｌ、６．３４ｍＭｏｌ）と共にトルエン（３８ｍｌ）中で懸濁した。混合物を窒素下、還流するまで３時間加熱し、冷却し、氷および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れた分液漏斗の中に注いだ。水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和炭酸水素水溶液(aqueous saturated bicarbonate)、食塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発物の除去および減圧乾燥によって、定量的収量で標題の生成物を生成した（１．５５ｇ）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.27 (1 H, br. s.),1.36 - 1.45 (2 H, m), 1.59 (2 H, br. s.), 1.78 (2 H, d, J=9.77 Hz), 1.96 (1 H, br. s.), 2.06 (2 H, br. s.), 2.71 (2 H, t, J=7.48 Hz), 2.81 - 2.90 (1 H, m), 3.04 (2 H, t, J=7.32 Hz), 3.70 (3 H, s), 3.95 (3 H, s), 3.98 (3 H, s), 4.37 (1 H, d, J=11.60 Hz), 5.93 (1 H, d, J=12.51 Hz), 6.91 (1 H, s), 7.02 (1 H, d, J=2.75 Hz),7.07 (1 H, dd, J=8.70, 2.59 Hz), 7.53 (2 H, s), 7.74 (1 H, d, J=8.55 Hz), 7.85 (1 H, d, J=8.55 Hz), 8.38 (1 H, s).
ＨＰＬＣ分析：ディスカバリーＶＰソフトウェアを用いた島津分析用ＨＰＬＣ：
％Ａ＝１０％ メタノール、９０％ 水、０．１％ トリフルオロ酢酸；
％Ｂ＝９０％ メタノール、１０％ 水、０．１％ トリフルオロ酢酸；
初期％Ｂ＝５０；
最終％Ｂ＝１００；
グラジエント＝５分；
実行時間＝６分；
流速＝５ｍｌ／分；
波長＝２２０ｎｍ；
カラム＝フェノメネックスルナ ３．０ｍｍ×５０ｍｍ ｓ１０；
保持時間＝４．４８分、純度９６％。
フローインジェクション質量分析：MS m/z 555(MH+).
実施例４７
Figure 2009526081
 ３−（２−（１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−（メトキシカルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル）−１，３−オキサゾール−５−イル）プロパン酸
１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（５−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル（１．５３ｇ、２．９２ｍＭｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、テトラブチル水酸化アンモニウムのメタノール溶液（１．０Ｍ、５．８ｍｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下、完了するまで２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと塩酸水溶液（１Ｎ）の間で分液した。酢酸エチル層を塩酸（１Ｎ）で洗浄し、次いで水層を合わせて、酢酸エチルで逆抽出した。有機層を合わせて、塩酸（１Ｎ）、食塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発物を減圧留去して、非晶質黄色固形物／泡を得た（１．５４ｇ）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.21 - 1.31 (2 H, m), 1.32 - 1.50 (2 H, m), 1.56 (1 H, br. s.), 1.72 - 1.82 (2 H, m), 2.01 (1 H, br. s.), 2.03 - 2.13 (3 H, m), 2.76 (2 H, d, J=6.41 Hz), 2.80 - 2.89 (1 H, m), 3.13 (2 H, t, J=6.26 Hz), 3.92 (3 H, s), 4.00 (3 H, s), 4.40 (1 H, d, J=12.82 Hz), 5.81 (1 H, d, J=16.17 Hz), 6.92 (1 H, s), 7.01 - 7.09 (0 H, m), 7.03 (1 H, d), 7.07 (1 H, dd), 7.53 (1 H, d, J=8.55 Hz), 7.73 (2 H, s), 7.86 (1 H, d, J=8.55 Hz), 8.40 (1 H, s).
ＨＰＬＣ分析：ディスカバリーＶＰソフトウェアを用いた島津分析用ＨＰＬＣ：
％Ａ＝１０％ メタノール、９０％ 水、０．１％ トリフルオロ酢酸；
％Ｂ＝９０％ メタノール、１０％ 水、０．１％ トリフルオロ酢酸；
初期％Ｂ＝５０；
最終％Ｂ＝１００；
グラジエント＝５分；
実行時間＝６分；
流速＝５ｍｌ／分；
波長＝２２０ｎｍ；
カラム＝フェノメネックスルナ ３．０ｍｍ×５０ｍｍ Ｓ１０。
保持時間＝４．１１分、純度９７％．
フローインジェクション質量分析：MS m/z 541(MH+), m/z 539(MH-).
実施例４８
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（５−（３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル
３−（２−（１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−（メトキシカルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル）−１，３−オキサゾール−５−イル）プロパン酸（１．５２２ｇ、２．８２ｍＭｏｌ）をＴＨＦ（２８ｍｌ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（５４８ｍｇ、３．３８ｍＭｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素下、室温で１時間攪拌し、次いで窒素下で還流するまで１時間加熱した。反応液を冷却し、モルホリン（０．３ｍｌ、３．４４ｍＭｏｌ）を加え、反応液を窒素下で２時間攪拌した。反応液からの揮発物を減圧留去し、残渣を酢酸エチルと塩酸水溶液（１Ｎ）の間で分液した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて、塩酸（１Ｎ）および食塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、粗生成物を得た（１．６２ｇ）。標題の化合物を、５０％ 酢酸エチルのジクロロメタン溶液〜６５％ 酢酸エチルのジクロロメタン溶液のグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、非晶質黄色固形物として生成物を得た（１．２８ｇ、７４％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.27 (2 H, t, J=7.17 Hz), 1.40 (1 H, t, J=7.63 Hz), 1.53 - 1.62 (2 H, m), 1.78 (2 H, d, J=10.99 Hz), 1.95 (1 H, br. s.), 2.05 (2 H, br. s.), 2.66 (2 H, t, J=7.48 Hz), 2.86 (1 H, td, J=11.83, 3.51 Hz), 3.09 (2 H, t, J=7.48 Hz), 3.36 - 3.44 (2 H, m), 3.56 (2 H, d, J=4.27 Hz), 3.62 (2 H, br. s.), 3.64 (2 H, d, J=2.75 Hz), 3.93 (3 H, s), 3.96 (3 H, s), 4.38 (1 H, d, J=12.21 Hz), 5.92 (1 H, d, J=14.65 Hz), 6.92 (1 H, s), 7.02 (1 H, d, J=2.75 Hz), 7.07 (1 H, dd, J=8.85, 2.75 Hz), 7.55 (2 H, t, J=4.27 Hz), 7.73 (1 H, d, J=8.55 Hz), 7.85 (1 H, d, J=8.24 Hz), 8.38 (1 H, s).
ＬＣ−ＭＳ：ディスカバリーＶＰソフトウェアを用いた島津分析用ＨＰＬＣ：
％Ａ＝１０％ メタノール、９０％ 水、０．１％ トリフルオロ酢酸；
％Ｂ＝９０％ メタノール、１０％ 水、０．１％ トリフルオロ酢酸；
初期％Ｂ＝０；
最終％Ｂ＝１００；
グラジエント＝２分；
実行時間＝４分；
流速＝５ｍｌ／分；
波長＝２２０ｎｍ；
カラム＝フェノメネックスルナ ３．０ｍｍ×５０ｍｍ Ｓ１０。
保持時間＝２．９３分、MS m/z 610(MH+).
実施例４９
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（５−（３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル
１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（５−（３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル（６１０ｍｇ、１．００ｍＭｏｌ））をＴＨＦ（１５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）に溶解した。この反応液に、パラジウム炭素（１０％、８３ｍｇ）を加えた。反応液を水素雰囲気下（１ａｔｍ、バルーン圧）に置き、室温で２２時間攪拌した。反応液をセライトプラグで濾過し、ＴＨＦですすいだ。揮発物を濾液から減圧留去して、黄色固形物として標題の化合物を得た（５６９ｍｇ、９３％）。
ＬＣ−ＭＳ：ディスカバリーＶＰソフトウェアを用いた島津分析用ＨＰＬＣ：
％Ａ＝１０％ メタノール、９０％ 水、０．１％ トリフルオロ酢酸；
％Ｂ＝９０％ メタノール、１０％ 水、０．１％ トリフルオロ酢酸；
初期％Ｂ＝５０；
最終％Ｂ＝１００；
グラジエント＝３分；
実行時間＝４分；
流速＝５ｍｌ／分；
波長＝２２０ｎｍ；
カラム＝フェノメネックスルナ ３．０ｍｍ×５０ｍｍ Ｓ１０。
保持時間＝２．５５分、MS m/z 612(MH+).
実施例５０
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（５−（３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸
１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（５−（３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル（５６０ｍｇ、０．９２ｍＭｏｌ）をＴＨＦに溶解し、カリウムトリメチルシラノレート（５８５ｍｇ、４．５６ｍＭｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下、室温で２０時間攪拌した。塩酸水溶液（１Ｎ）を反応液に加えた。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発物を減圧留去して、黄色非晶質泡を得た（５８５ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ：ディスカバリーＶＰソフトウェアを用いた島津分析用ＨＰＬＣ：
％Ａ＝１０％ メタノール、９０％ 水、０．１％ トリフルオロ酢酸；
％Ｂ＝９０％ メタノール、１０％ 水、０．１％ トリフルオロ酢酸；
初期％Ｂ＝５０；
最終％Ｂ＝１００；
グラジエント＝５分；
実行時間＝６分；
流速＝５ｍｌ／分；
波長＝２２０ｎｍ；
カラム＝フェノメネックスルナ ３．０ｍｍ×５０ｍｍ Ｓ１０。
保持時間＝４．０５分、MS m/z 598(MH+), 1195 (2M+H)+.
１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（５−（３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸のキラル分割
条件：キラルパック ＡＤ−Ｈ 分析カラム、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ；
移動相：二酸化炭素中の３５％（０．１％ＴＦＡ）メタノール；
温度＝３５℃；
流速＝２．０ｍｌ／分（１６分間）；
２１３ｎｍでのＵＶモニター；
注入：約１ｍｇ／ｍｌのエタノール溶液の５μＬ
異性体Ａの保持時間：５．９６分；
異性体Ｂの保持時間：１１．６５分。
分取キラル分離：キラルパック ＡＤ−Ｈ、３０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ；
移動相：６５％ 二酸化炭素、０．１％ トリフルオロ酢酸を有する３５％ メタノール；
温度：３５℃；
圧力：１５０ｂａｒ；
流速：７０ｍｌ／分；
ＵＶ：２１３ｎｍ；
ピーク１ 異性体Ａ：７．２０分〜９．２０分；
ピーク２ 異性体Ｂ：１２．４分〜１６．６分。
ラセミ体（４９８ｍｇ）から、異性体Ａ（２１６ｍｇ）および異性体Ｂ（２３１ｍｇ）を得た。
実施例５１
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（５−（３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸（ピーク１−キラル異性体Ａ）
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δppm 1.20 - 1.52 (m, 3.3 H) 1.68 (t, J=12.97 Hz, 1.1 H) 1.79 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 1.88 - 2.12 (m, 4 H) 2.46 (t, J=7.32 Hz, 1.4 H) 2.71 (t, J=7.63 Hz, 0.5 H) 2.79 - 2.88 (m, 1 H) 2.88 - 3.11 (m, 3.5 H) 3.15 (dd, J=12.97, 5.95 Hz, 0.8 H) 3.19 - 3.31 (m, 1.4 H) 3.45 - 3.75 (m, 6.3 H) 3.84 (s, 0.7 H) 3.87 - 3.95 (m, 3 H) 3.94 - 4.03 (m, 0.5 H) 4.07 (dd, J=15.11, 5.34 Hz, 0.8 H) 4.81 (d, J=14.95 Hz, 0.9 H) 6.82 - 6.97 (m, 1.4 H) 6.97 - 7.04 (m, 1.5 H) 7.38 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 7.72 - 7.84 (m, 1 H) 7.85 - 7.93 (m, 1 H) 7.98 - 8.08 (m, 0.7 H) 8.22 (s, 0.2 H).
ＨＰＬＣ分析：ディスカバリーＶＰソフトウェアを用いた島津分析用ＨＰＬＣ：
％Ａ＝１０％ メタノール、９０％ 水、０．１％ トリフルオロ酢酸；
％Ｂ＝９０％ メタノール、１０％ 水、０．１％ トリフルオロ酢酸；
初期％Ｂ＝５０；
最終％Ｂ＝１００；
グラジエント＝５分；
実行時間＝６分；
流速＝５ｍｌ／分；
波長＝２２０ｎｍ；
カラム＝フェノメネックスルナ ３．０ｍｍ×５０ｍｍ ｓ１０；
保持時間＝３．１６分、純度９８％．
フローインジェクション質量分析：MS m/z 598(MH+), m/z 596(MH-).
実施例５２
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（５−（３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸（ピーク２−キラル異性体Ｂ）
ＨＰＬＣ分析：ディスカバリーＶＰソフトウェアを用いた島津分析用ＨＰＬＣ：
％Ａ＝１０％ メタノール、９０％ 水、０．１％ トリフルオロ酢酸；
％Ｂ＝９０％ メタノール、１０％ 水、０．１％ トリフルオロ酢酸；
初期％Ｂ＝５０；
最終％Ｂ＝１００；
グラジエント＝５分；
実行時間＝６分；
流速＝５ｍｌ／分；
波長＝２２０ｎｍ；
カラム＝フェノメネックスルナ ３．０ｍｍ×５０ｍｍ Ｓ１０。
保持時間＝３．１８分、純度９９％．
フローインジェクション質量分析：MS m/z 598(MH+), m/z 596(MH-).
実施例５３
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−３−メトキシ−６−（５−（３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド（異性体Ｂ）
１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（５−（３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸（ピーク２−キラル異性体Ｂ）（１００ｍｇ、０．１７ｍＭｏｌ）を無水ＴＨＦ（１．９ｍｌ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（３７．１ｍｇ、０．２３ｍＭｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌し、窒素下、還流で１時間加熱した。反応液を窒素下で冷却し、ジメチルスルファミド（１４５ｍｇ、１．１７ｍＭｏｌ）およびＤＢＵ（２７．５μＬ、０．１８ｍＭｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下、４時間５０℃に加熱し、次いで室温まで冷却し、進行をＨＰＬＣで分析した。反応液をさらに２．５時間５０℃で加熱し、再びＨＰＬＣでモニターした。ジメチルスルファミド（１００ｍｇ）およびＤＢＵ（２７μＬ）を反応液に加え、反応液を窒素下、還流するまで３時間加熱した。熱を取り除き、反応液を室温まで冷却し、終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルと塩酸水溶液（１Ｎ）の間で分液し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、塩酸水溶液（１Ｎ）、食塩水で連続して洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発物の減圧留去によって、粗生成物（２０９ｍｇ）が残存し、それを以下の条件下、逆相ＨＰＬＣで精製した：
ディスカバリーＶＰソフトウェアを用いた島津分取用ＨＰＬＣ：
％Ａ＝１０％ メタノール、９０％ 水、０．１％ ＴＦＡ；
％Ｂ＝９０％ メタノール、１０％ 水、０．１％ ＴＦＡ；
初期％Ｂ＝５０；
最終％Ｂ＝１００；
グラジエント＝１５分；
実行時間＝１５分；
流速＝４５ｍｌ／分；
カラム＝Ｗａｔｅｒｓ サンファイア ３０ｍｍ×１００ｍｍ；
ピーク収集 ８．２分〜９．１分；
標題の化合物を無色固形物として単離した（７１．２ｍｇ、６０％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δppm 1.25 (q, J=12.82 Hz, 1.2 H) 1.31 - 1.53 (m, 2.1 H) 1.58 - 1.85 (m, 3.2 H) 1.86 - 2.12 (m, 4.2 H) 2.54 - 2.76 (m, 2.1 H) 2.81 - 2.99 (m, 3.3 H) 2.99 - 3.12 (m, 7.3 H) 3.14 - 3.24 (m, 1 H) 3.34 - 3.61 (m, 3.1 H) 3.60 - 3.73 (m, 5.3 H) 3.72 - 3.82 (m, 0.9 H) 3.84 (s, 0.6 H) 3.90 (s, 2.5 H) 4.02 (dd, J=14.95, 6.10 Hz, 0.9 H) 4.77 - 4.92 (m, 1.3 H) 6.78 - 6.87 (m, 1 H) 6.88 - 7.05 (m, 2 H) 7.30 - 7.51 (m, 1.2 H) 7.64 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 0.8 H) 7.81 - 7.95 (m, 1.0 H) 8.01 - 8.21 (m, 1 H) 8.67 (s, 0.2 H) 9.86 (s, 0.8 H).
ＨＰＬＣ分析：ディスカバリーＶＰソフトウェアを用いた島津分析用ＨＰＬＣ：
％Ａ＝１０％ メタノール、９０％ 水、０．１％ トリフルオロ酢酸；
％Ｂ＝９０％ メタノール、１０％ 水、０．１％ トリフルオロ酢酸；
初期％Ｂ＝５０；
最終％Ｂ＝１００；
グラジエント＝５分；
実行時間＝６分；
流速＝５ｍｌ／分；
波長＝２２０ｎｍ；
カラム＝フェノメネックスルナ ３．０ｍｍ×５０ｍｍ Ｓ１０。
保持時間＝３．０３分、純度９９％。
フローインジェクション質量分析：MS m/z 704(MH+), 726(M+Na)+, m/z 702(M-H)-.
キラル純度：カラム：キラルセル ＯＪ−Ｈ 分析カラム ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；
移動相：二酸化炭素中の１２％ メタノール；
温度：３５℃；
流速：２．０ｍｌ／分（４０分間）；
ＵＶモニタリング＝２１３ｎｍ；
注入：約１ｍｇ／ｍｌ エタノール溶液の５μＬ；
保持時間：３２．５分、純度＝１００％ ＥＥ＝９９．９％。
実施例５４
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−３−メトキシ−６−（５−（３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド（異性体Ａ）
１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（５−（３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸（ピーク１−キラル異性体Ａ）を出発物質として用いたことを除いて、上記エナンチオマーの製造と同じ方法を用いた。
ＨＰＬＣ分析：ディスカバリーＶＰソフトウェアを用いた島津分析用ＨＰＬＣ：
％Ａ＝１０％ メタノール、９０％ 水、０．１％ トリフルオロ酢酸；
％Ｂ＝９０％ メタノール、１０％ 水、０．１％ トリフルオロ酢酸；
初期％Ｂ＝５０；
最終％Ｂ＝１００；
グラジエント＝５分；
実行時間＝６分；
流速＝５ｍｌ／分；
波長＝２２０ｎｍ；
カラム＝フェノメネックスルナ ３．０ｍｍ×５０ｍｍ Ｓ１０。
保持時間＝３．０３分、純度９９％；
フローインジェクション質量分析：MS m/z 704(MH+), 726(M+Na)+, m/z 702(M-H)-.
キラル純度：カラム：キラルセル ＯＪ−Ｈ 分析カラム ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；
移動相：二酸化炭素中の１２％ メタノール；
温度：３５℃；
流速：２．０ｍｌ／分（４０分間）；
ＵＶモニタリング＝２１３ｎｍ；
注入：約１ｍｇ／ｍｌ エタノール溶液の５μＬ。
保持時間：２７．１分、純度＝１００％ ＥＥ＞９９．９％。
実施例５５
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル
１３−シクロヘキシル−３−（メチルオキシ）−６−（（（２−オキソエチル）アミノ）カルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル（４１０ｍｇ、０．８４ｍＭｏｌ）を、攪拌子を入れたマイクロ波反応管中でＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。バージェス試薬（６０２ｍｇ、２．５３ｍＭｏｌ）、すなわち水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム，分子内塩を反応容器に加えた。反応液を窒素雰囲気下に置き、マイクロ波中、１００ワットで１分間加熱した。反応液をＨＰＬＣでモニターし、追加のバージェス試薬（２００ｍｇ、０．８４ｍＭｏｌ）を反応液に加えた。反応液を１００ワットの電力で１分間さらに加熱した。反応液を酢酸エチルと塩酸水溶液（１Ｎ）の間で分液した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、塩酸水溶液（１Ｎ）と食塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発物を減圧留去して、粗生成物（０．７１ｇ）を得た。標題の化合物を、０％ 酢酸エチルのジクロロメタン溶液〜１５％ 酢酸エチルのジクロロメタン溶液のグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固形物として得た（１５０ｍｇ、３８％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.27 (1 H, br. s.), 1.32 - 1.50 (2 H, m), 1.57 (1 H, br. s.), 1.78 (2 H, d, J=9.77 Hz), 1.95 (1 H, br. s.), 2.07 (3 H, br. s.), 2.71 - 2.98 (1 H, m), 3.94 (3 H, s), 3.97 (3 H, s), 4.43 (1 H, br. s.), 5.92 (1 H, br. s.), 7.03 (1 H, d, J=2.44 Hz), 7.09 (1 H, dd, J=8.70, 2.59 Hz), 7.29 (1 H, s), 7.55 (1 H, d, J=8.55 Hz), 7.68 (2 H, d, J=10.99 Hz), 7.74 (1 H, dd, J=8.55, 1.22 Hz), 7.86 (1 H, d, J=8.55 Hz), 8.38 (1 H, s).
ＨＰＬＣ分析：ディスカバリーＶＰソフトウェアを用いた島津分析用ＨＰＬＣ：
％Ａ＝１０％ メタノール、９０％ 水、０．１％ トリフルオロ酢酸；
％Ｂ＝９０％ メタノール、１０％ 水、０．１％ トリフルオロ酢酸；
初期％Ｂ＝５０；
最終％Ｂ＝１００；
グラジエント＝５分；
実行時間＝６分；
流速＝５ｍｌ／分；
波長＝２２０ｎｍ；
カラム＝フェノメネックスルナ ３．０ｍｍ×５０ｍｍ Ｓ１０。
保持時間＝４．４３分、純度９７％；
フローインジェクション質量分析：MS m/z 469(MH+).
実施例５６
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸
１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル（７５．４ｍｇ、０．１６ｍＭｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、カリウムトリメチルシラノレート（１０３ｍｇ、０．８０ｍＭｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下、室温で１９時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと塩酸水溶液（１Ｎ）の間で分液した。有機相を塩酸水溶液（１Ｎ）および食塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発物を減圧留去して、黄色固形物として標題の生成物を得た（６８ｍｇ、９３％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.18 - 1.33 (1 H, m), 1.36 - 1.45 (2 H, m), 1.58 (1 H, br. s.), 1.79 (2 H, d, J=10.07 Hz), 1.96 (1 H, br. s.), 2.08 (3 H, br. s.), 2.88 (1 H, t, J=12.05 Hz), 3.94 (3 H, s), 4.44 (1 H, br. s.), 6.00 (1 H, br. s.), 7.04 (1 H, d, J=2.75 Hz), 7.09 (1 H, dd, J=8.70, 2.59 Hz), 7.31 (1 H, s), 7.56 (1 H, d, J=8.85 Hz), 7.65 (1 H, s), 7.68 (1 H, s), 7.82 (1 H, dd, J=8.55, 1.22 Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.55 Hz), 8.54 (1 H, s).
ＨＰＬＣ分析：ディスカバリーＶＰソフトウェアを用いた島津分析用ＨＰＬＣ：
％Ａ＝１０％ メタノール、９０％ 水、０．１％ トリフルオロ酢酸；
％Ｂ＝９０％ メタノール、１０％ 水、０．１％ トリフルオロ酢酸；
初期％Ｂ＝５０；
最終％Ｂ＝１００；
グラジエント＝５分；
実行時間＝６分；
流速＝５ｍｌ／分；
波長＝２２０ｎｍ；
カラム＝フェノメネックスルナ ３．０ｍｍ×５０ｍｍ Ｓ１０。
保持時間＝３．８３分、純度９６％；
フローインジェクション質量分析：MS m/z 455(MH+), m/z 453(M-H)-.
実施例５７
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−３−メトキシ−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド
１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸（６３ｍｇ、０．１４ｍＭｏｌ）をＴＨＦ（１．７ｍｌ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（３１ｍｇ、０．１９ｍＭｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌し、次いで還流するまで１時間加熱した。反応液を窒素雰囲気下で冷却し、ジメチルスルファミド（９１ｍｇ、０．７３ｍＭｏｌ）を加え、続いてＤＢＵ（２３μＬ、０．１５ｍＭｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下、４時間５０℃に加熱し、窒素下で冷却し、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルと塩酸水溶液（１Ｎ）の間で分液した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発物を減圧留去して、非晶質黄色フィルムとして粗生成物を得た（１０３ｍｇ）。粗生成物をメタノールに溶解し、以下の条件下、分取用ＨＰＬＣで精製した：
ディスカバリーＶＰソフトウェアを用いた島津分取用ＨＰＬＣ：；
％Ａ＝１０％ メタノール、９０％ 水、０．１％ ＴＦＡ；
％Ｂ＝９０％ メタノール、１０％ 水、０．１％ ＴＦＡ；
初期％Ｂ＝５０；
最終％Ｂ＝１００；
グラジエント＝１５分；
実行時間＝２５分；
流速＝２５ｍｌ／分；
カラム＝Ｗａｔｅｒｓ サンファイア １９ｍｍ×１００ｍｍ；
ピーク収集＝１２．１６分〜１２．９６分。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.23 (1 H, br. s.), 1.36 - 1.45 (2 H, m), 1.56 (1 H, br. s.), 1.78 (2 H, d, J=10.07 Hz), 2.00 (2 H, br. s.), 2.07 (2 H, br. s.), 2.78 - 2.91 (1 H, m), 3.09 (6 H, s), 3.94 (3 H, s), 4.43 (1 H, br. s.), 5.91 (1 H, br. s.), 7.03 (1 H, d, J=2.44 Hz), 7.10 (1 H, dd, J=8.55, 2.75 Hz), 7.50 (1 H, d, J=1.53 Hz), 7.55 (1 H, d, J=8.55 Hz), 7.65 (1 H, s), 7.69 (1 H, s), 7.89 (1 H, d, J=8.55 Hz), 8.24 (1 H, s), 8.81 (1 H, br. s.).
ＨＰＬＣ分析：ディスカバリーＶＰソフトウェアを用いた島津分析用ＨＰＬＣ：
％Ａ＝１０％ メタノール、９０％ 水、０．１％ トリフルオロ酢酸；
％Ｂ＝９０％ メタノール、１０％ 水、０．１％ トリフルオロ酢酸；
初期％Ｂ＝５０；
最終％Ｂ＝１００；
グラジエント＝５分；
実行時間＝６分；
流速＝５ｍｌ／分；
波長＝２２０ｎｍ；
カラム＝フェノメネックスルナ ３．０ｍｍ×５０ｍｍ Ｓ１０。
保持時間＝３．６５分、純度９３％；
フローインジェクション質量分析：MS m/z 561(MH+), m/z 559(M-H)-.
実施例５８
Figure 2009526081
 １３−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−３−メトキシ−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド
１３−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−３−メトキシ−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド （４５ｍｇ、０．０８ｍＭｏｌ）をＴＨＦ（３．８ｍｌ）に溶解し、メタノール（０．９ｍｌ）を加えた。パラジウム炭素（１０％、１３ｍｇ）を加え、反応液を水素雰囲気の１ａｔｍ（バルーン）下に置き、室温で１８時間攪拌した。反応液をセライトのプラグで濾過し、ジクロロメタンを用いてセライトをすすいだ。濾液からの揮発物の減圧留去によって、物質（４７ｍｇ）を得、それを以下の条件下、分取用ＨＰＬＣで精製した：
ディスカバリーＶＰソフトウェアを用いた島津分取用ＨＰＬＣ：；
％Ａ＝１０％ メタノール、９０％ 水、０．１％ ＴＦＡ；
％Ｂ＝９０％ メタノール、１０％ 水、０．１％ ＴＦＡ；
初期％Ｂ＝５０；
最終％Ｂ＝１００；
グラジエント＝１５分；
実行時間＝２０分；
流速＝２５ｍｌ／分；
カラム＝Ｗａｔｅｒｓ サンファイア １９ｍｍ×１００ｍｍ；
ピーク収集＝１０．０９分〜１０．８８分。
無色固形物として標題の化合物を得た（３３．７ｍｇ、７５％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δppm 1.20 - 1.31 (m, 1.1 H) 1.31 - 1.52 (m, 2.1 H) 1.66 (d, J=13.12 Hz, 1.1 H) 1.78 (d, J=9.16 Hz, 2.0 H) 1.93 (d, J=13.12 Hz, 1.1 H) 1.96 - 2.09 (m, 2.9 H) 2.82 - 2.98 (m, 2.2 H) 3.03 - 3.08 (m, 6.0 H) 3.11 - 3.19 (m, 1.0 H) 3.73 - 3.81 (m, 1.0 H) 3.84 (s, 1.3 H) 3.90 (s, 1.8 H) 3.97 - 4.02 (m, 0.9 H) 4.05 (dd, J=14.95, 5.80 Hz, 0.7 H) 4.75 - 4.85 (m, 0.4 H) 4.90 (d, J=14.95 Hz, 0.6 H) 6.84 (d, J=2.44 Hz, 0.4 H) 6.94 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 0.5 H) 6.97 - 7.01 (m, 1.2 H) 7.09 - 7.17 (m, 1.0 H) 7.32 - 7.49 (m, 2.0 H) 7.64 (s, 0.6 H) 7.69 (s, 0.4 H) 7.78 - 7.87 (m, 1.2 H) 7.90 (d, J=8.55 Hz, 0.4 H) 8.02 (s, 0.4 H) 8.42 (s, 0.5 H) 8.59 (s, 0.4 H).
ＨＰＬＣ分析：ディスカバリーＶＰソフトウェアを用いた島津分析用ＨＰＬＣ：
％Ａ＝１０％ メタノール、９０％ 水、０．１％ トリフルオロ酢酸；
％Ｂ＝９０％ メタノール、１０％ 水、０．１％ トリフルオロ酢酸；
初期％Ｂ＝５０；
最終％Ｂ＝１００；
グラジエント＝５分；
実行時間＝６分；
流速＝５ｍｌ／分；
波長＝２２０ｎｍ；
カラム＝フェノメネックスルナ ３．０ｍｍ×５０ｍｍ Ｓ１０。
保持時間＝３．０２分、純度９９％；
フローインジェクション質量分析：MS m/z 563(MH+), m/z 561(M-H)-.

Claims (10)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2009526081
     I
    ［式中、
    Ｒ1は、ＣＯ2Ｒ5またはＣＯＮＲ6Ｒ7であり；
    Ｒ2は、フラニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルであり、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヒドロキシアルキル、（テトラヒドロフラニル）アルキル、（テトラヒドロピラニル）アルキル、（ＣＯ2Ｒ5）アルキル、（ＣＯＮ（Ｒ5）2）アルキル、（ＣＯＲ9）アルキル、（アルキルスルホニル）アルキル、および（（Ｒ9）アルキル）ＣＯＮ（Ｒ5）から選択される０〜２個の置換基で置換されており；
    Ｒ3は、Ｃ5-7シクロアルキルであり；
    Ｒ4は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり；
    Ｒ5は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；
    Ｒ6は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、またはＳＯ2Ｒ8であり；
    Ｒ7は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；あるいは、
    ＮＲ6Ｒ7は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルとなり；
    Ｒ8は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはフェニルであり；あるいは
    Ｒ8は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり；
    Ｒ9は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり；並びに
    （ａ）は、単結合または二重結合であり、（ｂ）は、単結合または二重結合であるが、但し（ａ）および（ｂ）の少なくとも一つは単結合である］
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  2. Ｒ1がＣＯＮＲ6Ｒ7であり；
    Ｒ6がＳＯ2Ｒ8であり；および
    Ｒ7が水素である、請求項１の化合物。
  3. Ｒ3がシクロヘキシルである、請求項１の化合物。
  4. Ｒ4が水素である、請求項１の化合物。
  5. Ｒ4がメトキシである、請求項１の化合物。
  6. １３−シクロヘキシル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、メチルエステル；
    １３−シクロヘキシル−６−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸；
    １３−シクロヘキシル−６−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸；
    １３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６−［２−エチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド；
    １３−シクロヘキシル−６−［２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸；
    １３−シクロヘキシル−６−［２−（シクロプロピルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸；
    １３−シクロヘキシル−６−［２−（シクロプロピルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸；
    １３−シクロヘキシル−６−［２−［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸；
    １３−シクロヘキシル−６−［２−［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸；
    １３−シクロヘキシル−６−［１−［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸；
    １３−シクロヘキシル−６−［２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸；
    １３−シクロヘキシル−６−［２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸；
    １３−シクロヘキシル−６−［１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸；
    １３−シクロヘキシル−６−［１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸；
    １３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６−［２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド；
    １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸；
    １３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド；
    １３−シクロヘキシル−６−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、メチルエステル；
    １３−シクロヘキシル−６−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸；
    １３−シクロヘキシル−６−［４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、メチルエステル；
    １３−シクロヘキシル−６−［４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸；
    １３−シクロヘキシル−６−［３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸；
    １３−シクロヘキシル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、メチルエステル；
    １３−シクロヘキシル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸；
    １３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド；
    １３−シクロヘキシル−６−［３−［（メチルスルホニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、メチルエステル；
    １３−シクロヘキシル−６−［３−［（メチルスルホニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸；
    １３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６−［３−［（メチルスルホニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド；
    ６−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、メチルエステル；
    ６−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸；
    ６−［５−［（ブロモアセチル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、メチルエステル；
    １３−シクロヘキシル−６−［５−［（４−モルホリニルアセチル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、メチルエステル；
    １３−シクロヘキシル−６−［５−［（４−モルホリニルアセチル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸；
    １３−シクロヘキシル−６−［５−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−２−オキサゾリル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、メチルエステル；
    １３−シクロヘキシル−６−［５−［３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピル］−２−オキサゾリル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、メチルエステル；
    １３−シクロヘキシル−６−［５−［３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピル］−２−オキサゾリル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸；
    １３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６−［５−［３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピル］−２−オキサゾリル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド；
    １３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６，７−ジヒドロ−６−［５−［３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピル］−２−オキサゾリル］−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド；
    １３−シクロヘキシル−６−［５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、メチルエステル；
    １３−シクロヘキシル−６−［５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、メチルエステル；
    １３−シクロヘキシル−６−［１−メチル−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、メチルエステル；
    １３−シクロヘキシル−６−［１−メチル−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸；
    １３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６−［１−メチル−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド；
    １３−シクロヘキシル−６−［５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸；
    １３−シクロヘキシル−６−（フラン−３−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸；
    １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（５−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル；
    ３−（２−（１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−（メトキシカルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル）−１，３−オキサゾール−５−イル）プロパン酸；
    １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（５−（３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル；
    １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（５−（３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル；
    １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（５−（３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸；
    １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（５−（３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸（ピーク１−キラル異性体Ａ）；
    １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（５−（３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸（ピーク２−キラル異性体Ｂ）；
    １３−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−３−メトキシ−６−（５−（３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド（異性体Ｂ）；
    １３−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−３−メトキシ−６−（５−（３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド（異性体Ａ）；
    １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル；
    １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸；
    １３−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−３−メトキシ−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド；および
    １３−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−３−メトキシ−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド；
    からなる群より選択される、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  7. 請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩、並びに医薬的に許容される担体を含む組成物。
  8. ＨＣＶについての治療効果を有する少なくとも一つの追加の化合物をさらに含む組成物であって、該化合物が、インターフェロン、シクロスポリン、インターロイキン、ＨＣＶメタロプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質阻害剤、ＨＣＶ侵入阻害剤、ＨＣＶ集合阻害剤、ＨＣＶ放出阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質阻害剤、およびＨＣＶレプリコン阻害剤からなる群より選択される、請求項７の組成物。
  9. 請求項１の化合物の治療上の有効量を患者に投与することを特徴とする、Ｃ型肝炎感染の治療方法。
  10. ＨＣＶについての治療効果を有する少なくとも一つの追加の化合物を投与することをさらに特徴とし、該化合物が、インターフェロン、シクロスポリン、インターロイキン、ＨＣＶメタロプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質阻害剤、ＨＣＶ侵入阻害剤、ＨＣＶ集合阻害剤、ＨＣＶ放出阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質阻害剤、およびＨＣＶレプリコン阻害剤からなる群より選択される、請求項９の方法。
JP2008554485A 2006-02-08 2007-02-07 Ｈｃｖｎｓ５ｂ阻害剤 Expired - Fee Related JP5147731B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77139106P 2006-02-08 2006-02-08
US60/771,391 2006-02-08
PCT/US2007/061768 WO2007092888A2 (en) 2006-02-08 2007-02-07 Hcv ns5b inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2009526081A true JP2009526081A (ja) 2009-07-16
JP2009526081A5 JP2009526081A5 (ja) 2010-04-02
JP5147731B2 JP5147731B2 (ja) 2013-02-20

Family

ID=38234480

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008554485A Expired - Fee Related JP5147731B2 (ja) 2006-02-08 2007-02-07 Ｈｃｖｎｓ５ｂ阻害剤

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7456165B2 (ja)
EP (1) EP1987038B1 (ja)
JP (1) JP5147731B2 (ja)
KR (1) KR20080102161A (ja)
CN (1) CN101379066B (ja)
AT (1) ATE483712T1 (ja)
AU (1) AU2007211988B2 (ja)
CY (1) CY1111423T1 (ja)
DE (1) DE602007009646D1 (ja)
DK (1) DK1987038T3 (ja)
ES (1) ES2352574T3 (ja)
HR (1) HRP20100672T1 (ja)
NO (1) NO20083513L (ja)
PL (1) PL1987038T3 (ja)
PT (1) PT1987038E (ja)
SI (1) SI1987038T1 (ja)
WO (1) WO2007092888A2 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009537557A (ja) * 2006-05-17 2009-10-29 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー シクロプロピル縮合インドロベンゾアゼピンｈｃｖｎｓ５ｂ阻害剤
JP2010515752A (ja) * 2007-01-11 2010-05-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎の治療用化合物

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1688420A4 (en) * 2003-11-19 2008-10-22 Japan Tobacco Inc 5-5 LOW-CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUND AND THEIR USE AS HCV POLYMERASE INHIBITOR
US20070049593A1 (en) * 2004-02-24 2007-03-01 Japan Tobacco Inc. Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
US7659263B2 (en) 2004-11-12 2010-02-09 Japan Tobacco Inc. Thienopyrrole compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
US7399758B2 (en) * 2005-09-12 2008-07-15 Meanwell Nicholas A Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
US7456165B2 (en) 2006-02-08 2008-11-25 Bristol-Myers Squibb Company HCV NS5B inhibitors
US7521443B2 (en) * 2006-05-17 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
US7521441B2 (en) * 2006-05-22 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
WO2007140200A2 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine hcv ns5b inhibitors
US7456167B2 (en) * 2006-05-25 2008-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
US7452876B2 (en) * 2006-06-08 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
US7541352B2 (en) * 2007-02-02 2009-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US7517872B2 (en) * 2007-02-22 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US7998951B2 (en) * 2007-03-05 2011-08-16 Bristol-Myers Squibb Company HCV NS5B inhibitors
US7541353B2 (en) * 2007-03-14 2009-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US7547690B2 (en) * 2007-03-14 2009-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of Hepatitis C
US7521444B2 (en) * 2007-03-14 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US7538102B2 (en) * 2007-03-14 2009-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of Hepatitis C
US7538103B2 (en) * 2007-03-15 2009-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US8143243B2 (en) * 2007-08-09 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US7642251B2 (en) * 2007-08-09 2010-01-05 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US7652004B2 (en) * 2007-08-09 2010-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US8129367B2 (en) * 2007-11-21 2012-03-06 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of Hepatitis C
US8124601B2 (en) 2007-11-21 2012-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of Hepatitis C
CN101903351B (zh) 2007-12-19 2014-09-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 病毒聚合酶抑制剂
JP2011515486A (ja) * 2008-03-27 2011-05-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎の治療用化合物
CN101981038B (zh) * 2008-03-27 2013-07-10 百时美施贵宝公司 二氧戊环和二氧戊环酮稠合的吲哚并苯并二氮杂*hcv ns5b抑制剂
ES2416062T3 (es) * 2008-03-27 2013-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de NS5B del VHC de indolobenzadiazepina condensados con pirrolidina
CN101980711B (zh) 2008-03-27 2012-10-31 百时美施贵宝公司 芳族杂环稠合的吲哚并苯并二氮杂*hcv ns5b抑制剂
US8133884B2 (en) 2008-05-06 2012-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
MX2011007195A (es) 2009-01-07 2013-07-12 Scynexis Inc Derivado de ciclosporina para el uso en el tratamiento de infección de virus de hepatitis c (vhc) y virus de inmunodeficiencia humana (vih).
CN102388045A (zh) * 2009-02-11 2012-03-21 百时美施贵宝公司 用于治疗丙型肝炎的化合物
US8143244B2 (en) * 2009-02-26 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
WO2011014882A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Medtronic, Inc. CONTINUOUS SUBCUTANEOUS ADMINISTRATION OF INTERFERON-α TO HEPATITIS C INFECTED PATIENTS
US9173887B2 (en) 2010-12-22 2015-11-03 Abbvie Inc. Hepatitis C inhibitors and uses thereof
US8937041B2 (en) 2010-12-30 2015-01-20 Abbvie, Inc. Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
BR112013016480A2 (pt) 2010-12-30 2016-09-20 Abbvie Inc macrocíclo da fenantridina inibadores da protease da serina da hepatite c
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
CN102276531A (zh) * 2011-05-30 2011-12-14 扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 一种甲磺酸非诺多泮的制备方法
EP3089757A1 (en) 2014-01-03 2016-11-09 AbbVie Inc. Solid antiviral dosage forms
CN104447952A (zh) * 2014-12-11 2015-03-25 上海唐润医药科技有限公司 丙肝病毒蛋白酶抑制剂及其合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005080399A1 (ja) * 2004-02-24 2005-09-01 Japan Tobacco Inc. ４環縮合複素環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040138109A1 (en) * 2002-09-30 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Potent inhibitor of HCV serine protease
AU2004230946A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
US20050119318A1 (en) * 2003-10-31 2005-06-02 Hudyma Thomas W. Inhibitors of HCV replication
US7153848B2 (en) * 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US7348425B2 (en) 2004-08-09 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
ATE384723T1 (de) 2004-10-13 2008-02-15 Merck Patent Gmbh Als kinaseinhibitoren geeignete derivate des n,n'-diphenylharnstoffs
AU2005298412B2 (en) 2004-10-26 2011-06-09 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Tetracyclic indole derivatives as antiviral agents
GB0518390D0 (en) 2005-09-09 2005-10-19 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US7399758B2 (en) 2005-09-12 2008-07-15 Meanwell Nicholas A Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
US7473688B2 (en) 2005-09-13 2009-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
US7456165B2 (en) 2006-02-08 2008-11-25 Bristol-Myers Squibb Company HCV NS5B inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005080399A1 (ja) * 2004-02-24 2005-09-01 Japan Tobacco Inc. ４環縮合複素環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009537557A (ja) * 2006-05-17 2009-10-29 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー シクロプロピル縮合インドロベンゾアゼピンｈｃｖｎｓ５ｂ阻害剤
JP2010515752A (ja) * 2007-01-11 2010-05-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎の治療用化合物

Also Published As

Publication number Publication date
SI1987038T1 (sl) 2011-02-28
US20070185083A1 (en) 2007-08-09
CN101379066B (zh) 2011-08-03
ES2352574T3 (es) 2011-02-21
NO20083513L (no) 2008-10-14
PT1987038E (pt) 2010-12-09
CN101379066A (zh) 2009-03-04
US7456165B2 (en) 2008-11-25
PL1987038T3 (pl) 2011-03-31
EP1987038A2 (en) 2008-11-05
AU2007211988B2 (en) 2012-02-02
WO2007092888A2 (en) 2007-08-16
ATE483712T1 (de) 2010-10-15
CY1111423T1 (el) 2015-08-05
KR20080102161A (ko) 2008-11-24
AU2007211988A1 (en) 2007-08-16
DK1987038T3 (da) 2011-01-31
HRP20100672T1 (hr) 2011-01-31
EP1987038B1 (en) 2010-10-06
WO2007092888A3 (en) 2007-10-11
DE602007009646D1 (de) 2010-11-18
JP5147731B2 (ja) 2013-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5147731B2 (ja) Ｈｃｖｎｓ５ｂ阻害剤
JP2008509218A (ja) Ｈｃｖ複製の阻害剤
JP5284952B2 (ja) シクロプロピル縮合インドロベンゾアゼピンｈｃｖｎｓ５ｂ阻害剤
JP5232178B2 (ja) Ｃ型肝炎の治療のための化合物
JP5205370B2 (ja) シクロプロピル縮合インドロベンゾアゼピンｈｃｖｎｓ５ｂ阻害剤
JP5343011B2 (ja) Ｃ型肝炎の治療のための化合物
JP5465670B2 (ja) Ｃ型肝炎を治療するための化合物
JP5416710B2 (ja) シクロプロピル縮合インドロベンズアゼピンｈｃｖｎｓ５ｂ阻害剤
US20060166964A1 (en) Inhibitors of HCV replication
WO2007033175A1 (en) Indolobenzazepine hcv ns5b inhibitors
WO2007092000A1 (en) Inhibitors of hcv replication
JP2010521483A (ja) シクロプロピル縮合インドロベンゾアゼピンｈｃｖインヒビター
JP2010521482A (ja) Ｃ型肝炎の治療のための化合物
WO2008109584A1 (en) Hcv ns5b inhibitors
JP2012519173A (ja) シクロプロピル縮合インドロベンズアゼピンｈｃｖｎｓ５ｂ阻害剤
JP2010518016A (ja) Ｃ型肝炎治療のためのインドロベンズアゼピン誘導体
JP5211078B2 (ja) シクロプロピル縮合インドロベンズアゼピンｈｃｖｎｓ５ｂ阻害剤
JP2011515484A (ja) ピロリジン縮合インドロベンザジアゼピンｈｃｖｎｓ５ｂ阻害剤
JP2011517673A (ja) 芳香族ヘテロ環縮合インドロベンザジアゼピンｈｃｖｎｓ５ｂ阻害剤
MX2008010043A (en) Hcv ns5b inhibitors
JP2012517468A (ja) Ｃ型肝炎治療のための化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100205

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20100205

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20121030

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20121127

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151207

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees