CN102276531A - 一种甲磺酸非诺多泮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甲磺酸非诺多泮的制备方法，该方法包括通过三溴化硼脱甲基制备得到6-氯-2，3，4，5-四氢-1-(4-羟基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓-7，8-二酚氢溴酸盐：再制备6-氯-2，3，4，5-四氢-7，8-二酚-1-(4-羟基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓和6-氯-2，3，4，5-四氢-1-(4-羟基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓-7，8-二酚甲磺酸盐。本发明所述制备方法选择性好，中间体一的制备收率高达90％以上，总收率达57％以上，且反应稳定，工艺简洁。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的合成，具体地是涉及到甲磺酸非诺多泮的新的制备方法。
背景技术
甲磺酸非诺多泮是由爱尔兰Elan公司研制开发的作用于重症高血压短期治疗的药物，于1998年最先在美国上市。甲磺酸非诺多泮是强效血管扩张剂和选择性DA1激动剂。临床试验显示甲磺酸非诺多泮能降低血压，增加肾血流量并促进利尿利钠。甲磺酸非诺多泮副作用小，无正性肌力和扩张静脉活性，也不通过血脑屏障而导致中枢作用，是目前用于重症高血压治疗效果较好的药物。
目前，甲磺酸非洛多泮的制备方法，主要采用氢溴酸法脱甲基制备6-氯-2，3，4，5-四氢-1-(4-羟基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓-7，8-二酚氢溴酸盐，合成效率不高，整体工艺繁琐。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种新的甲磺酸非诺多泮的制备方法。
其技术方案如下。
一种甲磺酸非诺多泮的制备方法，主要包括以下步骤：
(1)制备6-氯-2，3，4，5-四氢-1-(4-羟基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓-7，8-二酚氢溴酸盐(中间体一)：
在反应容器中，加入6-氯-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓42-50g，二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、DMF(二甲基甲酰胺)溶液中的一种400-600mL，0-30℃内滴加含有180-220g三溴化硼的二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、DMF(二甲基甲酰胺)溶液中的一种，进行反应；反应完毕后，降温至-20℃以下，缓慢滴加300-350mL甲醇、水或乙醇，滴毕，减压浓缩，残余物中加入450-500mL乙酸乙酯，超声粉碎，过滤，乙酸乙酯洗涤，产品真空干燥，得白色粉末状的中间体一；
(2)制备6-氯-2，3，4，5-四氢-7，8-二酚-1-(4-羟基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓(中间体二)：
在反应容器中，加入中间体一40-43g，水、甲醇或乙醇溶液中的任一种680-700mL，于0-50℃滴加730-760mL浓度为5-30wt％碳酸氢钠溶液，滴毕，搅拌，过滤，水洗，滤饼真空干燥，得浅灰色固体状的中间体二；
(3)、制备6-氯-2，3，4，5-四氢-1-(4-羟基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓-7，8-二酚甲磺酸盐：
在反应容器中，加入中间体二30-34g，水、甲醇或乙醇溶液中的任一种175-180mL，搅拌，滴加含有7-20mL甲磺酸的水、甲醇或乙醇溶液中的任一种溶液，滴毕，常温搅拌反应；反应完毕，减压浓缩，残余物中加入乙酸乙酯，搅拌，过滤，滤饼真空干燥，得白色粉末状甲磺酸非诺多泮。
优选地，所述制备方法还包括甲磺酸非诺多泮的精制：
取白色粉末状甲磺酸非诺多泮样品30g，加入50-200mL水、甲醇或乙醇溶液中的任一种，加热溶解，加入活性炭0.4-0.6g回流25-35分钟，溶液热过滤，滤液搅拌下降温至逐渐析出固体，析晶，过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥，得甲磺酸非诺多泮精品。
优选地，所述步骤优化如下：
(1)制备6-氯-2，3，4，5-四氢-1-(4-羟基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓-7，8-二酚氢溴酸盐(中间体一)：在反应容器中，加入6-氯-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓43.8-50g，二氯甲烷或三氯甲烷或二甲基甲酰胺溶液中的任一种的400-600mL，0-30℃滴加含有180-220g三溴化硼的二氯甲烷或三氯甲烷或二甲基甲酰胺溶液380-420mL中的一种，滴毕，于23-27℃反应8-12小时，反应完毕后，降温至-20℃以下，缓慢滴加300-350mL甲醇、水或乙醇，滴毕，减压浓缩，残余物中加入450-500mLmL乙酸乙酯，超声粉碎，过滤，适量乙酸乙酯洗涤，产品真空干燥，得白色粉末状的中间体一；
(2)制备6-氯-2，3，4，5-四氢-7，8-二酚-1-(4-羟基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓(中间体二)：
在反应容器中，加入中间体一42-45g，水、甲醇或乙醇溶液中的任一种680-700mL，于0-20℃内滴加750mL浓度为5-30wt％碳酸氢钠溶液，滴毕，搅拌，过滤，水洗，滤饼真空干燥，得浅灰色固体状的中间体二；
(3)制备6-氯-2，3，4，5-四氢-1-(4-羟基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓-7，8-二酚甲磺酸盐：
在反应容器中，加入中间体二30-34g，水、甲醇或乙醇溶液中的任一种175-180mL，搅拌，滴加含有7-20mL甲磺酸的水、甲醇或乙醇溶液中的任一种50-75mL，滴毕，19-21℃反应20-26小时；反应毕，减压浓缩，残余物中加入300-340mL乙酸乙酯，搅拌，过滤，滤饼真空干燥，得白色粉末状甲磺酸非诺多泮。
本发明采用三溴化硼脱甲基制备得到6-氯-2，3，4，5-四氢-1-(4-羟基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓-7，8-二酚氢溴酸盐，选择性好，中间体一收率高达90％以上，总收率达57％以上。所述制备方法，通过反应温度和反应溶剂等各种参数的最优组合，使反应更加稳定，工艺更为简洁。
具体实施方式
本发明所述的甲磺酸非诺多泮的制备方法，合成路线如下：
下面对本发明的实施例进行详细说明。
实施例1
本实施例所述的甲磺酸非诺多泮的制备方法，包括以下步骤：
(1)、制备6-氯-2，3，4，5-四氢-1-(4-羟基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓-7，8-二酚氢溴酸盐(中间体一)
在2000mL三口瓶中，加入6-氯-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓43.8g(126mmol)，三氯甲烷500mL，10-15℃滴加含有200g三溴化硼的三氯甲烷溶液400mL，滴毕，于25℃反应10小时，反应完毕后，降温至-20℃以下，缓慢滴加330mL乙醇(放热)，滴毕，减压浓缩，残余物中加入500mL乙酸乙酯，超声粉碎，过滤，适量乙酸乙酯洗涤，产品60℃真空干燥4小时，得白色粉末(中间体一)44.1g，收率90.5％；
(2)制备6-氯-2，3，4，5-四氢-7，8-二酚-1-(4-羟基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓(中间体二)：
在2000mL三口瓶中，加入氢溴酸盐(中间体一)42.9g，乙醇690mL，于20℃滴加750mL 5wt％碳酸氢钠溶液，滴毕，搅拌30分钟，过滤，水洗，滤饼60℃真空干燥4小时，得浅灰色固体(中间体二)32.4g，收率95.5％；
(3)制备6-氯-2，3，4，5-四氢-1-(4-羟基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓-7，8-二酚甲磺酸盐(甲磺酸非诺多泮)：
在500mL三口瓶中，加入中间体二32.0g，乙醇176mL，搅拌，滴加含有20mL甲磺酸的乙醇溶液75mL(55mL甲醇中加有20mL甲磺酸)，滴毕，20℃反应24小时；反应毕，减压浓缩，残余物中加入320mL乙酸乙酯，搅拌，过滤，滤饼60℃真空干燥4小时，得白色粉末状的甲磺酸非诺多泮32.6g，收率77.7％；
(4)精制甲磺酸非诺多泮：
取步骤(3)甲磺酸非诺多泮样品30g，加入100mL乙醇，加热溶解，加入活性炭0.5g回流30分钟，溶液热过滤，滤液搅拌下降温至逐渐析出固体，析晶24小时，过滤，滤饼用冷水洗涤，60℃真空干燥4小时，得甲磺酸非诺多泮精品25.5g，收率：85.0％。
实施例2
本实施例所述的甲磺酸非诺多泮的制备方法，包括以下步骤：
(1)、制备6-氯-2，3，4，5-四氢-1-(4-羟基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓-7，8-二酚氢溴酸盐(中间体一)
在2000mL三口瓶中，加入6-氯-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓50g(144mmol)，二氯甲烷600mL，20-30℃滴加含有180g三溴化硼的二氯甲烷溶液420mL，滴毕，于23℃反应10小时，反应完毕后，降温至-20℃以下，缓慢滴加350mL乙醇(放热)，滴毕，减压浓缩，残余物中加入450mL乙酸乙酯，超声粉碎，过滤，适量乙酸乙酯洗涤，产品60℃真空干燥4小时，得白色粉末(中间体一)50.7g，收率91.2％；
(2)制备6-氯-2，3，4，5-四氢-7，8-二酚-1-(4-羟基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓(中间体二)：
在2000mL三口瓶中，加入氢溴酸盐(中间体一)45g，水700mL，于20-50℃滴加浓度为20wt％碳酸氢钠溶液750mL，滴毕，搅拌30分钟，过滤，水洗，滤饼60℃真空干燥4小时，得浅灰色固体(中间体二)33.0g，收率92.7％；
(3)制备6-氯-2，3，4，5-四氢-1-(4-羟基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓-7，8-二酚甲磺酸盐(甲磺酸非诺多泮)：
在500mL三口瓶中，加入中间体二30.0g，水180mL，搅拌，滴加7mL甲磺酸的甲醇溶液52mL(45mL甲醇中添加7mL甲磺酸)，滴毕，20℃反应20小时；反应毕，减压浓缩，残余物中加入300mL乙酸乙酯，搅拌，过滤，滤饼60℃真空干燥4小时，得白色粉末状的甲磺酸非诺多泮30.4g，收率77.0％；
(4)精制甲磺酸非诺多泮：
取甲磺酸非诺多泮样品30g，加入200mL水，加热溶解，加入活性炭0.5g回流30分钟，溶液热过滤；滤液搅拌下降温至逐渐析出固体，析晶24小时，过滤，滤饼用冷水洗涤，60℃真空干燥4小时，得甲磺酸非诺多泮精品24.0g，收率：80.0％。
实施例3
本实施例所述的甲磺酸非诺多泮的制备方法，包括以下步骤：
(1)、制备6-氯-2，3，4，5-四氢-1-(4-羟基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓-7，8-二酚氢溴酸盐(中间体一)
在2000mL三口瓶中，加入6-氯-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓50g(144mmol)，二氯甲烷550mL，0℃-15℃滴加含有220g三溴化硼的甲苯溶液380mL，滴毕，于27℃反应12小时，反应完毕后，降温至-20℃以下，缓慢滴加350mL甲醇(放热)，滴毕，减压浓缩，残余物中加入550mL乙酸乙酯，超声粉碎，过滤，适量乙酸乙酯洗涤，产品60℃真空干燥4小时，得白色粉末(中间体一)50.5g，收率90.8％；
(2)制备6-氯-2，3，4，5-四氢-7，8-二酚-1-(4-羟基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓(中间体二)：
在2000mL三口瓶中，加入氢溴酸盐(中间体一)45g，甲醇680mL，于0°-20℃滴加溶度为30wt％碳酸氢钠溶液700mL，滴毕，搅拌30分钟，过滤，水洗，滤饼60℃真空干燥4小时，得浅灰色固体(中间体二)33.3g，收率93.5％；
(3)制备6-氯-2，3，4，5-四氢-1-(4-羟基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓-7，8-二酚甲磺酸盐(甲磺酸非诺多泮)：
在500mL三口瓶中，加入中间体二30g，甲醇175mL，搅拌，滴加含有20mL甲磺酸的甲醇溶液75mL(55mL甲醇中添加20mL甲磺酸)，滴毕，19℃反应26小时。反应毕，减压浓缩，残余物中加入320mL乙酸乙酯，搅拌，过滤，滤饼60℃真空干燥4小时，得白色粉末状的甲磺酸非诺多泮30.0g，收率76.1％。
(4)精制甲磺酸非诺多泮：
取步骤(3)中甲磺酸非诺多泮样品30g，加入60mL甲醇，加热溶解，加入活性炭0.45g回流25分钟，溶液热过滤；滤液搅拌下降温至逐渐析出固体，析晶24小时，过滤，滤饼用冷水洗涤，60℃真空干燥4小时，得甲磺酸非诺多泮精品25.2g，收率：84.0％。
实施例4
(1)制备6-氯-2，3，4，5-四氢-1-(4-羟基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓-7，8-二酚氢溴酸盐(中间体一)：
在反应容器中，加入6-氯-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓50g，二甲基甲酰胺400mL，0-15℃滴加含有180g三溴化硼的二甲基甲酰胺溶液380，滴毕，于23℃反应12小时，反应完毕后，降温至-20℃以下，缓慢滴加350mL水，滴毕，减压浓缩，残余物中加入550mL乙酸乙酯，超声粉碎，过滤，适量乙酸乙酯洗涤，产品60℃真空干燥4小时，得白色粉末(中间体一)50.0g，收率90.0％；
(2)制备6-氯-2，3，4，5-四氢-7，8-二酚-1-(4-羟基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓(中间体二)：
在反应容器中，加入中间体一45g，甲醇700mL，于0-20℃滴加750mL浓度为10wt％碳酸氢钠溶液，滴毕，搅拌30分钟，过滤，水洗，滤饼60℃真空干燥4小时，得浅灰色固体30.6g，收率86.1％；
(3)、制备6-氯-2，3，4，5-四氢-1-(4-羟基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓-7，8-二酚甲磺酸盐：
在反应容器中，加入中间体二30.0g，甲醇176mL，搅拌，滴加含有7mL甲磺酸的甲醇溶液50mL，滴毕，20℃反应24小时；反应毕，减压浓缩，残余物中加入300乙酸乙酯，搅拌，过滤，水洗，滤饼60℃真空干燥4小时，得白色粉末27.6g，收率69.9％。
(4)精制甲磺酸非诺多泮：
取甲磺酸非诺多泮样品27.6g，加入100mL甲醇，加热溶解，加入活性炭0.6g回流35分钟，溶液热过滤；滤液搅拌下降温至逐渐析出固体，析晶24小时，过滤，滤饼用冷水洗涤，60℃真空干燥4小时，得甲磺酸非诺多泮精品23.1g，收率：83.7％。
以上仅为本发明的具体实施例，并不以此限定本发明的保护范围；在不违反本发明构思的基础上所作的任何替换与改进，均属本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种甲磺酸非诺多泮的制备方法，其特征是，主要包括以下步骤：
(1)制备中间体一：
在反应容器中，加入6-氯-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓43.8-50g，和二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、二甲基甲酰胺溶液中的任一种的400-600mL，0-30℃内滴加含有180-220g三溴化硼的二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、二甲基甲酰胺溶液中的任一种，进行反应；反应完毕后，降温至-20℃以下，缓慢滴加300-350mL甲醇、水或乙醇，滴毕，减压浓缩，残余物中加入450-500mL乙酸乙酯，超声粉碎，过滤，乙酸乙酯洗涤，产品真空干燥，得白色粉末状的中间体一；
(2)制备中间体二：
在反应容器中，加入中间体一42-45g，水、甲醇或乙醇中的任一种680-700mL，于0-50℃以下滴加700-800mL浓度为5-30wt％碳酸氢钠溶液，滴毕，搅拌，过滤，水洗，滤饼真空干燥，得浅灰色固体状的中间体二；
(3)制备6-氯-2，3，4，5-四氢-1-(4-羟基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓-7，8-二酚甲磺酸盐：
在反应容器中，加入中间体二30-34g，水、甲醇或乙醇中的任一种175-180mL，搅拌，滴加含有7-20mL甲磺酸的水、甲醇或乙醇中的任一种溶液，滴毕，常温搅拌反应；反应完毕，减压浓缩，残余物中加入乙酸乙酯，搅拌，过滤，滤饼真空干燥，得白色粉末状的甲磺酸非诺多泮。
2.根据权利要求1所述的甲磺酸非诺多泮的制备方法，其特征是，所述制备方法还包括甲磺酸非诺多泮的精制：取步骤(3)得到的甲磺酸非诺多泮27-30g，加入50-200mL水、甲醇或乙醇中的任一种溶液，加热溶解，加入活性炭0.4-0.6g回流25-35分钟，溶液热过滤，滤液搅拌下降温至逐渐析出固体，析晶，过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥，得甲磺酸非诺多泮精品。
3.根据权利要求1或2所述的甲磺酸非诺多泮的制备方法，其特征是，所述中间体一的制备为：在反应容器中，加入6-氯-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓43.8-50g，400-600mL的二氯甲烷或三氯甲烷或二甲基甲酰胺溶液中的任一种，0-15℃内滴加含有180-220g三溴化硼的二氯甲烷或三氯甲烷或二甲基甲酰胺溶液380-420mL中的一种，滴毕，于23-27℃反应8-12小时，反应完毕后，降温至-20℃以下，缓慢滴加300-350mL甲醇、水或乙醇，滴毕，减压浓缩，残余物中加入450-500mL mL乙酸乙酯，超声粉碎，过滤，乙酸乙酯洗涤，产品真空干燥，得白色粉末状的中间体一。
4.根据权利要求3所述的甲磺酸非诺多泮的制备方法，其特征是，所述中间体二制备如下：
在反应容器中，加入中间体一42-45g，水、甲醇或乙醇中的任一种680-700mL，于0-20℃以内滴加700-800mL mL浓度为5-30wt％碳酸氢钠溶液，滴毕，搅拌，过滤，水洗，滤饼真空干燥，得浅灰色固体状的中间体二；
所述6-氯-2，3，4，5-四氢-1-(4-羟基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓-7，8-二酚甲磺酸盐制备如下：
在反应容器中，加入中间体二30-34g，水、甲醇或乙醇溶液中的任一种175-180mL，搅拌，滴加含有7-20mL甲磺酸的水、甲醇或乙醇中的任一种溶液50-75mL，滴毕，19-21℃反应20-26小时；反应毕，减压浓缩，残余物中加入300-340mL乙酸乙酯，搅拌，过滤，滤饼真空干燥，得白色粉末状的甲磺酸非诺多泮。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20111214 |