CN101684096A - 一类新型苯并氮杂卓类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类新型苯并氮杂卓类化合物及其制备方法和用途。具体地，涉及一类具有如下通式的新型苯并氮杂卓类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物及其在制备治疗中枢神经系统疾病，包括帕金森氏症、精神分裂症、抑郁症以及神经保护等的药物中的用途。

Description

一类新型苯并氮杂卓类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一类苯并氮杂卓类化合物及其制备方法，这些化合物具有对多巴胺D1受体、多巴胺D2受体、5-羟色胺1A受体、5-羟色胺2A受体的活性，并因此可应用于多种治疗领域，尤其是治疗中枢神经系统的疾病，例如精神分裂症、抑郁症，焦虑症、帕金森氏症以及抗帕金森氏病/精神分裂症药物引起的运动障碍及神经保护等。
背景技术
1、多巴胺D1和D2受体
多巴胺是哺乳动物体内重要的儿茶酚胺类神经递质，对多种生理功能均有调控作用。外周多巴胺系统对调控心血管系统功能、控制儿茶酚胺释放和激素分泌、消化功能及胃肠道运动有着重要的功能。中枢多巴胺系统则被认为与一系列的中枢退行性疾病(如帕金森氏症、亨廷顿舞蹈病、精神分裂症等)和精神紊乱有关。
多巴胺是通过多巴胺受体(D1、D2、D3、D4、D5)发挥作用的。多巴胺受体属于G-蛋白偶联受体家族，分为D1和D2两个大类。D1类包括D1和D5两种亚型，它们特异性地与苯并氮杂卓类(benzazepine)系列化合物结合，并激活腺苷酸环化酶，引起cAMP的升高。D2类包括D2、D3、D4三种亚型，它们被激活后抑制腺苷酸环化酶的活性，降低cAMP水平。
多巴胺D1受体是哺乳动物大脑中分布最为广泛的受体亚型。D1受体在尾状核、壳核、伏核中分布最多，其在谷氨酸传导的突触前末梢也有一定分布。多巴胺D2受体是第二个含量最高的多巴胺受体，高度集中在尾壳核、视束和脑垂体，少量表达在丘脑、腹侧被盖部等。多巴胺D1和D2受体都参与了人的精神状态和意识形态等的调节。
2、5-羟色胺受体
5-羟色胺(5-HT)也是一种重要的中枢神经递质，在一系列的生理功能中发挥了重要的作用，被认为与痛觉、摄食行为、性行为、情感、睡眠、记忆等有关。5-HT的合成、储存、膜摄取及代谢与5-HT受体共同构成5-HT神经系统。根据氨基酸序列、基因结构、与其偶连的第二信使和药理学表征，5-HT受体至少可以分为7类，16种亚型。除了5-HT3受体是属于配基-门控离子通受体外，其余属于G-蛋白偶联受体家族。其中5-HT1受体包括5种亚型(5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1F)，5-HT2受体包括3种亚型(5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C)。
3、多巴胺受体、5-羟色胺受体和帕金森氏症、精神分裂症
帕金森氏症(Parkinson’s disease，PD)又名震颤麻痹(paralysis agitans)，是一种常见的中老年人神经系统变性疾病。临床表现为静止性震颤、动作迟缓、运动减少、肌强直和姿势平衡障碍4大主要特征，起病年龄多见于50～60岁。研究表明多巴胺受体激动剂，尤其是多巴胺D1和D2受体激动剂是治疗帕金森氏症的有效手段之一。具有多巴胺D1受体活性的化合物，如麦角灵CY208243及其类似物dihydrexidine，dinasoline等表现出良好的抗帕金森活性；多巴胺D2受体激动剂主要用来治疗早期帕金森病或在晚期与左旋多巴合用以减少左旋多巴这一常规用药剂量，或缓解长期用药带来的运动障碍及疗效波动等副作用。这类药物包括麦角类，如溴隐亭(Bromocriptine)、培高利特(Pergolide)、卡麦角林(Cabergoline)、利舒脲(Lisuride)等和非麦角碱类，如罗皮尼罗(Ropinirole)、吡贝地尔(Piribedil)、莫达菲尼(Modafinil)、普拉克索(Pramipexole)、阿朴吗啡(Apomorphine)等；运动障碍(dyskinesia)是帕金森氏病治疗中出现的常见副作用。5-HTiA受体激动剂已被证明有抗运动障碍作用。例如5-HT1A受体激动剂沙立佐坦(Sarizotan)能减轻鼠和猴PD模型的运动障碍，且已经在PD病人上进行试验并有较好抗运动障碍效果。
众多实验证明，5-羟色胺受体在精神分裂症、抑郁症、焦虑症的发生、发展和治疗中有着重要的作用。而具有多巴胺和5-羟色胺活性的药物是目前抗抑郁药的主要选择，如丁螺环酮(Buspirone)、坦度螺酮(Tandospirone)、吉哌隆(Gepirone)、扎螺酮(Zalospirone)等。另外，作用于多巴胺和5-羟色胺受体的药物在其他精神障碍疾病的治疗中也有着重要的作用。
发明内容
本发明的一个目的是提供通式(I)表示的一类新型苯并氮杂卓类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物。
本发明的另一目的是提供该类化合物的制备方法。
本发明的又一目的是提供该类化合物的医药用途，这类化合物通常具有多巴胺D1受体活性，其多巴胺D2受体活性属首次报道；这类化合物同时还具有5-HT1A、5-HT2A受体活性；由此，该类化合物具有在制备治疗中枢神经系统疾病中的用途，尤其是精神分裂症、抑郁症、焦虑症、帕金森氏症和抗帕金森氏病/精神分裂症药物引起的运动障碍或神经保护等。
本发明提供如下通式(I)表示的苯并氮杂卓类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物。
其中，
R1为氢、卤素、羟基、C1-C12烃基、C1-C12烃基氧基或C1-C12烃基氨基，所述的烃基为饱和或不饱和的直链、支链或环状烃基，且非必需地被卤素或含0-3个氧原子的五元或六元芳基取代；例如：氢，甲基，三氟甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，烯丙基，炔丙基，环丙基，环丁基，环丙甲基，环丁甲基，苄基，苯乙基，苯乙烯基，2-氟乙基，3-氟丙基，2-甲氧基乙基，顺或反式-3-碘-烯丙基，3，4-二氯-苯基乙基，3-呋喃甲基，2-呋喃甲基，3-四氢呋喃甲基或2-四氢呋喃甲基，氟，氯，溴，碘，羟基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，甲基氨基，乙基氨基，异丙基氨基等。
R2为氢，未取代或卤素、C1-C6烷氧基、含0-3个选自氧、氮和硫原子的五元或六元芳香或脂肪杂环取代的饱和或不饱和的直链或支链的C1-C10烃基、环状的C3-C10烃基或C1-C6的酰基。例如：氢，甲基，三氟甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基，烯丙基，炔丙基，2-氟乙基，3-氟乙基，2-甲氧基乙基，3-呋喃甲基，乙酰基，丙酰基，三氟乙酰基，环丙基，环丁基，环戊基等。
R3为未取代或者卤素、羟基、C1-C6烃基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基或腈基取代的苯基、联苯基、萘基或含1-3个选自氧和硫原子的五元或六元杂芳基；例如：苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-羟基苯基，4-氨基苯基，4-甲基氨基苯基，4-二甲氨基苯基，4-腈基苯基，4-联苯基，3-氯苯基，3-氟苯基，3-甲基苯基，3-甲氧基苯基，3-羟基苯基，3-氨基苯基，3-甲基氨基苯基，3-二甲氨基苯基，3-腈基苯基，3-联苯基，2-氯苯基，2-氟苯基，2-甲氧基苯基，2-羟基苯基，2-氨基苯基，2-甲基氨基苯基，2-二甲氨基苯基，2-腈基苯基，2-联苯基，2-萘基，1-萘基，2-呋喃，2-噻吩，2-吡咯，3-呋喃，3-噻吩，3-吡咯等。
优选地，
通式(I)中：
R1为氢或C1-C12烷基；
R2为氢或C1-C10烷基；
R3为未取代或者卤素，C1-C6烃基或C1-C6烷氧基取代的苯基或萘基。
更优选地，
通式(I)中：
R1的位置为苯环的间位，且为氢或C1-C3的烷基；
R2为氢或C1-C3的烷基；
R3为苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、氟苯基或2-萘基。
本发明提供通式(I)表示的苯并氮杂卓类化合物的制备方法，为下述两种方法中的任意一种。其中，R1为氢、卤素、羟基、C1-C12烃基、C1-C12烃基氧基或C1-C12烃基氨基，所述的烃基为饱和或不饱和的直链、支链或环状烃基，且非必需地被卤素或含0-3个氧原子的五元或六元芳基取代；R2为氢，未取代或卤素、C1-C6烷氧基、含0-3个选自氧、氮和硫原子的五元或六元芳香或脂肪杂环取代的饱和或不饱和的直链或支链的C1-C10烃基、环状的C3-C10烃基或C1-C6的酰基；R3为未取代或者卤素、羟基、C1-C6烃基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基或腈基取代的苯基、联苯基、萘基或含1-3个选自氧和硫原子的五元或六元杂芳基。
具体如下：
方法一：
首先，3，4-二甲氧基苯乙胺的氨基进攻R1取代的苯基环氧乙烷，得到氨基醇化合物。然后，该氨基醇化合物在三氟醋酸为溶剂时的浓硫酸的催化下成环形成苯并七元环化合物。该苯并七元环化合物在Br2的作用下，冰醋酸为溶剂时可以选择性地在6位发生溴化反应。得到的6-溴代物与一系列的R3取代的硼酸在2N Na2CO3水溶液，Pd(PPh3)4存在下，发生Suzuki偶联，得到6-位与R3偶联的化合物。该化合物可以在三溴化硼的作用下，7，8-位的双甲氧基保护基被脱除，得到目标化合物；或者与卤代物R2X作用，得到N-取代的化合物，N-取代的化合物在三溴化硼的作用下，可得目标化合物。
方法二：
Figure A20081020026200131
首先，3，4-二甲氧基苯乙胺和R1取代的苯基环氧乙烷发生反应，得到氨基醇化合物。然后，该氨基醇化合物在三氟醋酸为溶剂时的浓硫酸的催化下选择性成环形成苯并七元环化合物。得到的苯并七元环化合物再选择性地在6位发生溴化反应。得到的6-溴代化合物在甲醛水溶液，甲酸的存在下发生N-甲基化反应，或者与卤代物R2X反应，得到N-取代化合物。该类化合物与一系列的R3取代的硼酸在Pd(OAc)2、P(o-Tol)3、K3PO4存在下，DMF为溶剂时，发生Suzuki偶联，得到6-位与R3偶联的化合物。6-位与R3偶联的化合物在三溴化硼的作用下，7，8-位的双甲氧基保护基被脱除，从而得到目标化合物。
通式(I)表示的化合物含有一个手性中心，因此可存在立体异构体。本发明包括通式(I)表示的化合物的R或S单个立体异构体及它们的混合物。
本发明也包括通式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐。例如与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸，与有机羧酸(例如：柠檬酸(枸橼酸)、乳酸、苹果酸、葡糖酸、酒石酸，己二酸、醋酸、琥珀酸、富马酸、抗坏血酸和衣康酸等)或与有机磺酸(例如：甲磺酸、苯磺酸等)形成的无毒酸加成盐。
本发明也提供了应用通式(I)表示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物或者包含这种物质的药物组合物，用以预防或治疗与多巴胺D1、D2受体，5-羟色胺1A受体或5-羟色胺2A受体相关的疾病，尤其是中枢神经系统的疾病，例如精神分裂症、抑郁症、焦虑症，帕金森氏症和抗帕金森氏病/精神分裂症药物引起的运动障碍以及神经保护等。
本发明也包含这里公布的任何一种新的中间体。
附图说明
图1为化合物11b对左旋多巴引起的运动障碍的影响。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
制备实施例
1H-NMR用Varian MercuryAMX300型仪测定；MS用VG ZAB-HS或VG-7070型仪测定，除注明外均为EI源(70ev)；所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并TLC跟踪，后处理时均经饱和氯化钠水溶液洗涤和无水硫酸钠干燥过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶(200～300目)柱色谱法；其中硅胶(200～300目)由青岛海洋化工厂生产，GF254薄层硅胶板由烟台江友硅胶开发有限公司生产。
化合物5a-5e的制备
化合物3的制备可参考文献方法(Ross，S.T.；Franz，R.G.；Gallagher，G.，Jr.；Brenner，M.；Wilson，J.W.；DeMarinis，R.M.；Hieble，J.P.；Sarau，H.M.J.Med.Chem.1987，30，35-40；Weinstock，J.；Ladd，D.L.；Wilson，J.W.；Brush，C.K.；Yim，N.C.F.；McCarthy，M.E.；Tobia，P.E.；Hahn，R.A.J.Med.Chem.1986，29，2315-2325)。
苯基环氧乙烷(8.01g，6.62mmol)和3，4-二甲氧基苯乙胺(10g，5.52mmol)溶解在乙腈中，90℃下回流反应24小时。得到的黄色混合物，旋干，用乙醚重结晶得到白色化合物1。母液浓缩后柱层析分离共得到化合物110.40g(62.6％)。
化合物1(10.40g，3.45mmol)溶于约50mL三氟醋酸(TFA)中，向其中加入2.5mL浓硫酸。混合物在100℃下回流反应3小时后旋干溶剂，得到的残余物用4N NaOH水溶液中和至碱性，乙酸乙酯萃取混合物3次。得到的有机相水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂后得到黄色液体化合物2(8.5g，86.9％)。
化合物2(1.9g，7.06mmol)的30mL醋酸和盐酸溶液(醋酸∶浓盐酸＝10∶1)在室温搅拌10分钟，然后将Br2(0.7mL，13.6mmol)缓慢加入其中。得到的溶液室温搅拌3.5小时，然后旋掉部分溶剂。得到的剩余物中加入4NNaOH水溶液中和至碱性，CH2Cl2萃取3次。得到的有机相水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析分离，得到黄色液体化合物3(1.357g，53.2％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.36(m，2H)，7.26(m，1H)，7.13(d，J＝7.5Hz，2H)，6.40(s，1H)，4.31(dd，J＝2.7，6.7Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.67(s，3H)，3.48(dd，J＝7.2，13.8Hz，1H)，3.38(dd，J＝3.0，13.8Hz，1H)，3.23(m，1H)，3.15(m，1H)，2.94(m，2H)，2.71(b，1H)。
化合物3(100mg，0.28mmol)，苯硼酸(45mg，0.36mmol)，Pd(PPh3)4(27mg，0.02mmol)，LiCl(15mg，0.28mmol)置于25mL烧瓶中，抽真空，N2保护，向其中加入0.5mL Na2CO3水溶液和5mL甲苯和乙醇的混合溶剂(甲苯∶乙醇＝4∶1)。得到的黄色混合物在100℃下回流反应36小时，然后倒入水中，乙酸乙酯萃取3次。得到的有机相水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析分离，得到黄色液体化合物4a(40mg，35.2％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.40(m，5H)，7.26(m，5H)，6.47(s，1H)，4.33(d，J＝5.7Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.51(s，3H)，3.43(m，2H)，2.81(m，2H)，2.59(m，2H)，2.26(b，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)：150.1，144.8，142.2，139.6，137.9，137.0，132.4，129.9，129.8，128.6，128.2，127.8，126.7，126.3，113.6，60.4，55.6，53.5，52.6，47.6，33.9；MS(EI-LR)：359(M+)；MS(EI-HR)：理论值359.1885(M+)，实测值359.1902(M+)。
化合物4a(40mg，0.36mmol)置于8mL CH2Cl2中，-78℃下搅拌半小时，然后向其中加入BBr3(1M在CH2Cl2)溶液6mL。低温搅拌半小时后移至常温搅拌20小时，然后将反应体系置于-78℃下搅拌30分钟后，加入6mL甲醇淬灭，低温搅拌半小时后移至室温搅拌过夜。旋干溶剂，加入甲醇，旋干。重复该操作数次。制备薄层板分离得到灰色固体化合物5a(14mg，30.6％)。mp 198-205℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.45(m，4H)，7.28(m，6H)，6.29(s，1H)，4.63(t，J＝5.4Hz，1H)，3.68(m，2H)，3.28(m，1H)，2.90(m，3H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ145.5，143.5，142.2，139.2，134.5，132.1，131.9，131.8，130.7，130.0，129.9，129.0，128.8，117.0，51.8，47.7，47.5，28.6；EI-MS m/z：331(M+)；元素分析：理论值C22H21NO2·2HBr·2H2O：C，49.93；H，5.14；N，2.65.实测值：C，49.93；H，5.30；N，2.38。
根据相似的步骤可以得到化合物5b，5c，5d和5e。
5b：mp 180-184℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.44(m，2H)，7.32(m，4H)，7.18(m，1H)，7.01(m，2H)，6.28(d，J＝7.2Hz，1H)，4.61(t，J＝5.4Hz，1H)，3.66(m，2H)，3.25(m，1H)，2.93(m，2H)，2.77(m，1H)，2.38(s，3H)；13CNMR(75MHz，CD3OD)δ145.5，143.4，142.3，142.2，139.7，139.1，134.5，134.4，132.5，132.4，132.2，130.7，129.9，129.5，129.0，128.9，128.8，117.0，116.9，51.8，51.7，47.8，47.7，47.5，28.6，22.0；EI-MS m/z：345(M+)；元素分析：理论值C23H23NO2·0.75HBr·2.0H2O：C，62.48；H，6.33；N，3.17.实测值：C，62.77；H，6.29；N，2.95。
5c：mp 203-205℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.44(m，4H)，7.25(m，5H)，6.29(s，1H)，4.59(brs，1H)，3.64(brs，2H)，3.22(m，1H)，2.93(m，2H)，2.71(m，1H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ145.4，143.5，142.4，138.0，134.8，134.6，133.6，133.5，130.7，130.0，129.9，129.1，128.9，117.2，52.0，48.1，47.5，29.0；EI-MS m/z：365(M+)；元素分析：理论值C22H20ClNO2·0.85HBr·0.75H2O：C，58.96；H，5.03；N，3.13.实测值：C，58.95；H，5.07；N，2.94。
5d：mp＞210℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.45(m，2H)，7.29(m，7H)，6.30(s，1H)，4.64(brs，1H)，3.68(brs，2H)，3.25(m，1H)，2.96(m，2H)，2.76(m，1H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ165.2，162.7，145.4，143.6，142.3，135.3，134.7，133.8，133.7，133.6，130.9，130.7，129.9，129.2，128.9，117.1，116.7，116.5，51.8，47.8，47.4，28.8；EI-MS m/z：349(M+)；元素分析：理论值C22H20FNO2·1.0HBr·0.75H2O：C，59.54；H，5.11；N，3.16.实测值：C，59.66；H，5.19；N，2.98。
5e：mp 215-217℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.81(m，4H)，7.46(m，4H)，7.33(m，4H)，6.33(s，1H)，4.64(t，J＝5.1Hz，1H)，3.64(m，2H)，3.23(m，1H)，2.86(m，3H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ145.5，143.7，142.3，136.8，136.7，135.7，135.4，134.6，134.5，133.6，132.0，131.2，130.7，130.6，130.1，129.9，129.4，129.2，129.1，129.0，127.8，127.6，123.9，117.1，51.8，47.8，47.5，28.8；EI-MS m/z：381(M+)；元素分析：理论值C26H23NO2·1.25HBr·1.0H2O：C，62.38；H，5.29；N，2.80.实测值：C，62.50；H，5.36；N，2.48。
化合物11a和11b的制备
Figure A20081020026200181
化合物8的合成步骤参考化合物3的合成。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(m，1H)，7.07(d，J＝7.2Hz，1H)，6.93(m，2H)，6.42(s，1H)，4.26(dd，J＝2.4，6.9Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.68(s，3H)，3.39(m，2H)，3.17(m，2H)，2.93(m，2H)，2.34(s，3H)，2.07(brs，1H)。
向化合物8(400mg，1.06mmol)的甲酸溶液中加入2.5mL 37％的甲醛水溶液，100℃下搅拌反应6小时。然后旋掉部分甲酸，得到的残余物用2N NaOH水溶液中和至碱性。混合物用CH2Cl2萃取2次，得到的有机相水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干溶剂，得到的残余物柱层析分离得到化合物9(360mg，86.75％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26(m，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，6.98(m，2H)，6.24(s，1H)，4.34(d，J＝8.1Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.59(s，3H)，3.38(m，1H)，3.14(m，2H)，2.84(m，2H)，2.35(s，3H)，2.34(s，3H)，2.28(m，1H)。
化合物9(100mg，0.26mmol)，3-甲基苯硼酸(70mg，0.51mmol)，Pd(OAc)2(12mg，0.53mmol)，P(o-Tol)3(60mg，0.20mmol)，K3PO4(544mg，2.56mmol)的DMF溶液在N2保护下，120℃下搅拌过夜。然后将得到的混合物浓缩，浓缩产物溶于CHCl3中，有机相水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干溶剂，得到的残余物柱层析分离得到66mg粗品10a。
66mg化合物10a置于9mL CH2Cl2中，-78℃下搅拌半小时，然后向其中加入BBr3(1M，CH2Cl2为溶剂)溶液5mL。低温搅拌半小时后移至常温搅拌过夜，然后将反应体系置于-78℃下搅拌30分钟后，加入10mL甲醇淬灭，低温搅拌半小时后移至室温搅拌2小时。浓缩，加入甲醇，旋干。重复该操作数次。制备薄层板分离得到白色固体11a(25mg，两步收率为21.6％)。1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ7.38-7.32(m，1H)，7.28-7.18(m，2H)，7.11-6.97(m，5H)，6.13(s，1H)，4.46(d，J＝9.0Hz，1H)，3.42-3.34(m，1H)，3.05-2.94(m，2H)，2.72(dd，J＝6.9，15.6Hz，1H)，2.48(s，3H)，2.40(d，J＝3.3Hz，3H)，2.35(s，3H)，1.34(t，J＝7.2Hz，2H)；13CNMR(100MHz，CDCl3+CD3OD)δ142.1，141.9，140.0，138.1，138.0，136.5，135.4，130.7，130.4，129.1，129.0，128.9，128.4，128.3，128.2，127.9，127.2，127.1，126.8，125.2，114.3，62.2，56.6，46.6，45.9，29.4，28.6，21.1，21.0；EI-MSm/z：373(M+)；元素分析：理论值C24H25NO2·0.65HBr·1.5H2O：C，66.27；H，6.82；N，3.09.实测值：C，66.32；H，6.90；N，3.21。
采用同样的合成步骤可以得到化合物11b。1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ7.82-7.71(m，3H)，7.59(s，1H)，7.39(dd，J＝3.0，6.0Hz，2H)，7.22(dd，J＝1.2，8.1Hz，1H)，7.12(t，J＝7.5Hz，1H)，6.97-6.87(m，3H)，6.05(s，1H)，4.27(d，J＝9.3Hz，1H)，3.18(d，J＝12.0Hz，1H)，2.76-2.54(m，4H)，2.27(s，3H)，2.23-2.14(m，4H)；13C NMR(100MHz，CDCl3+CD3OD)δ142.6，141.8，140.0，138.1，136.0，134.4，134.2，133.2，132.3，129.8，129.0，128.9，128.7，128.4，128.1，127.8，127.7，127.5，127.4，127.1，126.02，125.96，125.8，125.2，114.5，62.6，56.7，47.3，46.2，29.4，29.2，21.0；EI-MS m/z：409(M+)；元素分析：理论值C28H27NO2·0.25HBr·1.0H2O：C，75.11；H，6.58；N，3.13。实测值：C，75.08；H，6.42；N，2.92。
试验实施例
通过下面的药理试验阐述本发明所包括的化合物在多巴胺D1和D2受体，5-羟色胺1A受体，5-羟色胺2A受体上的活性及其潜在应用。
一、受体亲和力
1、多巴胺D1受体
(1)药物配制：
D1受体阳性药物SCH-23390和受试化合物，参考化合物SKF38393和SKF83959用DMSO溶解至0.01mol/L，用去离子水稀释至100μmol/L。
(2)实验材料：
D1受体同位素配基[3H]SCH23390，购自Amersham公司；(+)布他拉莫(Butaclamol)，购自RBI公司；GF/B玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；脂溶性闪烁液。Tris由吉泰科技有限公司分装。
(3)细胞：
HEK-293细胞，经48-72小时后受体蛋白在膜上大量表达，将细胞1000rpm离心5min后弃上清，收集胞体，存放于-20℃冰箱保存。实验时用Tris-Cl(pH 7.4)重新混悬。
(4)实验方法：
受体竞争结合实验：将待测化合物与同位素配基各20μl及160μl受体蛋白加入反应试管中，使受试化合物及阳性药物终浓度均为10μmol/L，30℃水浴孵育50min后，即刻移至冰浴终止其反应；在微孔细胞样品收集器上，经过GF/B玻璃纤维滤纸快速抽滤，并用洗脱液(50mM Tris-HCl，pH7.4)3ml×3次，用微波炉8～9min烘干，将滤纸移入0.5ml离心管中，加入500μl脂溶性闪烁液。避光静置30min以上，计数测定放射性强度。按以下公式计算各化合物对同位素配基结合的抑制率百分率：其中，cpm为每分钟同位素计数。
抑制率(I％)＝(总结合管cpm-化合物cpm)/(总结合管cpm-非特异结合管cpm)×100％
粗筛抑制率高于95％的化合物进行一系列浓度的受体结合试验，确定半数抑制量(IC50与各受体结合所需化合物浓度)。每浓度测定两副管，每个化合物进行两次独立试验。
2、多巴胺D2受体
(1)药物配制：
D2受体阳性药螺哌隆(spiperone)和受试化合物用DMSO溶解至0.01mol/L，用去离子水稀释至100μmol/L。
(2)实验材料：
[3H]Spiperone(118.0Ci/mmol)，购自Amersham公司；(+)Butaclamol，购自RBI公司；GF/B玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；脂溶性闪烁液。Tris由吉泰科技有限公司分装。
(3)细胞：
HEK-293细胞，经48-72小时后受体蛋白在膜上大量表达，将细胞1000rpm离心5min后弃上清，收集胞体，存放于-20℃冰箱保存。实验时用Tris-Cl(pH 7.4)重新混悬。
(4)实验方法：
受体竞争结合实验：将待测化合物与同位素配基各20μl及160μl受体蛋白加入反应试管中，使受试化合物及阳性药物终浓度均为10μmol/L，30℃水浴孵育50min后，即刻移至冰浴终止其反应；在微孔细胞样品收集器上，经过GF/B玻璃纤维滤纸快速抽滤，并用洗脱液(50mM Tris-HCl，pH7.4)3ml×3次，用微波炉8～9min烘干，将滤纸移入0.5ml离心管中，加入500μl脂溶性闪烁液。避光静置30min以上，计数测定放射性强度。按以下公式计算各化合物对同位素配基结合的抑制率百分率：
抑制率(I％)＝(总结合管cpm-化合物cpm)/(总结合管cpm-非特异结合管cpm)×100％
粗筛抑制率高于95％的化合物进行一系列浓度的受体结合试验，确定半数抑制量(IC50与各受体结合所需化合物浓度)。每浓度测定两副管，每个化合物进行两次独立试验。
3、5-羟色胺1A受体
(1)药物配制：
5-HT1A受体阳性药物5-羟色胺(5-hydroxytryptamine)用去离子水溶解至0.01mol/L；受试化合物用DMSO溶解至0.01mol/L，然后均用去离子水稀释至100μmol/L。
(2)实验材料：
5-HT1A受体同位素配基[3H]8-OH-DPAT；GF/C玻璃纤维滤纸；脂溶性闪烁液；HEK-293细胞表达的5-HT1A受体蛋白。
(3)实验方法：
粗筛测定每个化合物10μmol/L浓度对[3H]8-OH-DPAT与5-HT1A受体结合的竞争抑制率；抑制率高于90％的化合物进行一系列浓度的受体结合试验，确定半数抑制量(IC50，抑制50％[3H]8-OH-DPAT与5-HT1A受体结合所需化合物浓度)。每浓度测定两副管，每个化合物进行两次独立试验。
4、5-羟色胺2A受体
(1)药物配制：
阳性药spiperone和受试化合物均用DMSO溶解至0.01mol/L，然后用去离子水稀释至100μmol/L。
(2)实验材料：
a、5-HT2A细胞转染：
本实验用含有5-HT2A受体蛋白基因的质粒载体转染HEK-293细胞，使用磷酸钙转染法，并从转染后的细胞中，通过含G418的培养液培养，以及挑选细胞单克隆和放射性培基结合实验，最终获得能稳定表达5-HT2A受体蛋白的稳定细胞株。
b、受体结合实验材料：
同位素配基[3H]Ketanserin(酮色林)(67.0Ci/mmol)，购自PerkinElmer公司；(+)spiperone，购自RBI公司；GF/B玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液。Beckman LS-6500型多功能液体闪烁计数仪。
(3)实验方法：
用含以上各种基因的重组病毒分别感染HEK-293细胞，48-72小时后受体蛋白在膜上大量表达，将细胞1000rpm离心5min后弃培养液，收集胞体，保存于-20℃冰箱内备用。实验时用Tris-HCl反应缓冲液(pH 7.7)重新混悬。
受体竞争结合实验：将待测化合物与同位素配基各10μl及80μl受体蛋白加入反应试管中，使受试化合物及阳性药物终浓度均为10μmol/L，37℃水浴孵育15min后，即刻移至冰浴终止其反应；在微孔细胞样品收集器上，经过GF/B玻璃纤维滤纸快速抽滤，并用洗脱液(50mM Tris-HCl，pH7.7)3ml×3次，用微波炉8～9min烘干，将滤纸移入0.5ml离心管中，加入500μl脂溶性闪烁液。避光静置30min以上，计数测定放射性强度。按以下公式计算各化合物对同位素配基结合的抑制率百分率：
抑制率(I％)＝(总结合管cpm-化合物cpm)/(总结合管cpm-非特异结合管cpm)×100％
化合物每次实验做两副管，进行三次单独实验。
5、试验结果
本发明中化合物5a-e，11a-b的药理结果如表一和表二所示。
表一、化合物5a-e，11a-b的抑制率列表
Figure A20081020026200251
Figure A20081020026200261
表二、化合物5a-e，11a-b的Ki值列表
Figure A20081020026200262
Figure A20081020026200271
Figure A20081020026200281
NT：没有测试该受体的活性；NA：无活性。
由表一和表二可以看出，化合物5a-5e与参考化合物SKF 38393相比较，对D1受体的活性或是保持，或是提高。其中化合物5b对D1受体的亲和力有约10倍的提高；而化合物11a和11b与参考化合物SKF 83959相比较，不但对D1受体的活性得到了保持，而且对D2受体显示出了很高的亲和力，这是这类化合物中从未有过报道的。除此之外，本发明中的化合物还具有一定的5-HT1A和5-HT2A的活性，显示了这类化合物广泛的生物活性和很好的应用前景。
二、化合物11b对帕金森氏病药物左旋多巴引起运动障碍(dyskinesia)的研究
(1)药物配制：
左旋多巴溶于无菌生理盐水，浓度为6mg/ml，加入15mg/ml苄丝肼。化合物11b溶于DMSO，用生理盐水稀释到1mg/ml，最后DMSO浓度为1％。
(2)实验材料：
雄性SD大鼠(200～250g)，购自上海斯莱克实验动物公司。6-OHDA(6-羟多巴胺)、地昔帕明、阿朴吗啡购自Sigma公司。水合氯醛购自上海化学试剂有限公司。左旋多巴购自广西凌云制药厂，苄丝肼购自湖北黄冈金维康制药厂。
(3)实验方法：
PD模型制作：大鼠用水合氯醛(300mg/kg，ip)麻醉后，固定在脑立体定位仪上。以前囟为起点，按坐标(mm)将6-OHDA注射到中央前脑束(MFB)以损毁黑质：前后(AP)，-2.5；旁开(L)，+2.0；背腹(DV)，-8.5。本实验损毁左侧黑质。6-OHDA溶解在含0.05％维生素C的人工脑脊液中，浓度为2μg/μl。每只大鼠注射量为8μg/4μl。注射速度1μl/min，注射完后微量注射器停留2分钟，然后缓慢拔出。在6-OHDA注射前30分钟给予25mg/kg(ip)地昔帕明，防止去甲肾上腺素能神经元摄取6-OHDA而损伤。术后缝合伤口，给予5万单位青霉素(ip)，置于干净鼠笼中饲养。手术三周后，将大鼠置于一直径50cm盆中，适应10～20分钟后，皮下注射0.2mg/kg阿朴吗啡，记数其向对侧旋转情况。5分钟内向对侧旋转大于20转视为成功的PD模型，用于后续的实验。
左旋多巴诱导运动障碍：PD大鼠给予左旋多巴6mg/kg(ip)，每天一次，连续给药21天。运动障碍用异常不随意运动(AIM)评分评价。
结果用mean±se(平均值±标准误)表示，进行t检验，p值小于0.05被认为有统计学意义。
(4)试验结果：
大鼠经21天诱导明显的运动障碍。第22天，给予大鼠化合物11b1mg/kg或vehicle(溶剂对照)，15分钟后给予左旋多巴，进行AIM评分。结果发现化合物11b能显著减轻左旋多巴引起的运动障碍(图1。*p＜0.05。n＝9)。

Claims (9)

1、一类如下通式(I)表示的苯并氮杂卓类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物：
其中，
R1为氢、卤素、羟基、C1-C12烃基、C1-C12烃基氧基或C1-C12烃基氨基，所述的烃基为饱和或不饱和的直链、支链或环状烃基，且非必需地被卤素或含0-3个氧原子的五元或六元芳基取代；
R2为氢，未取代或者卤素、C1-C6烷氧基、含0-3个选自氧、氮和硫原子的五元或六元芳香或脂肪杂环取代的饱和或不饱和的直链或支链的C1-C10烃基、环状的C3-C10烃基或C1-C6的酰基；
R3为未取代或者卤素、羟基、C1-C6烃基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基或腈基取代的苯基、联苯基、萘基或含1-3个选自氧和硫原子的五元或六元杂芳基。
2、根据权利要求1所述的苯并氮杂卓类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其特征在于，通式(I)中：
R1为氢或C1-C12烷基；
R2为氢或C1-C10烷基；
R3为未取代或者卤素、C1-C6烃基或C1-C6烷氧基取代的苯基或萘基。
3、根据权利要求2所述的苯并氮杂卓类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其特征在于，通式(I)中：
R1的位置为苯环的间位，且为氢或C1-C3的烷基；
R2为氢或C1-C3的烷基；
R3为苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、氟苯基或2-萘基。
4、根据权利要求3所述的苯并氮杂卓类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其特征在于，所述化合物为：
Figure A2008102002620003C1
5、根据权利要求1-4任意一项所述的苯并氮杂卓类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐是该化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸的无机酸，或与柠檬酸、乳酸、苹果酸、葡糖酸、酒石酸，己二酸、醋酸、琥珀酸、富马酸、抗坏血酸或衣康酸的有机羧酸，或者与甲磺酸或苯磺酸的有机磺酸形成的无毒酸加成盐。
6、权利要求1所述的通式(I)表示的苯并氮杂卓类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物的制备方法，其特征在于，为下述两种方法中的任意一种：
方法一：
Figure A2008102002620004C1
首先，3，4-二甲氧基苯乙胺的氨基进攻R1取代的苯基环氧乙烷，得到氨基醇化合物；然后，该氨基醇化合物在三氟醋酸为溶剂时的浓硫酸的催化下成环形成苯并七元环化合物；该苯并七元环化合物在Br2的作用下，冰醋酸为溶剂时选择性地在6位发生溴化反应；得到的6-溴代物与R3取代的硼酸在Na2CO3水溶液，Pd(PPh3)4存在下，发生Suzuki偶联，得到6-位与R3偶联的化合物；该化合物在三溴化硼的作用下，7，8-位的双甲氧基保护基被脱除，得到目标化合物；或者与卤代物R2X作用，得到N-取代的化合物，N-取代的化合物在三溴化硼的作用下，可得目标化合物；
方法二：
Figure A2008102002620005C1
首先，3，4-二甲氧基苯乙胺和R1取代的苯基环氧乙烷发生反应，得到氨基醇化合物；然后，该氨基醇化合物在三氟醋酸为溶剂时的浓硫酸的催化下选择性成环形成苯并七元环化合物；得到的苯并七元环化合物再选择性地在6位发生溴化反应；得到的6-溴代化合物在甲醛水溶液，甲酸的存在下发生N-甲基化反应，或者与卤代物R2X反应，得到N-取代化合物；该类化合物与R3取代的硼酸在Pd(OAc)2、P(o-Tol)3、K3PO4存在下，DMF为溶剂时，发生Suzuki偶联，得到6-位与R3偶联的化合物；6-位与R3偶联的化合物在三溴化硼的作用下，7，8-位的双甲氧基保护基被脱除，从而得到目标化合物；
上述R1、R2和R3的定义与权利要求1相同。
7、权利要求1所述的通式(I)表示的苯并氮杂卓类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物在制备预防或治疗与多巴胺D1受体、多巴胺D2受体、5-羟色胺1A受体或5-羟色胺2A受体相关的疾病的药物中的用途。
8、根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述的与多巴胺D1受体、多巴胺D2受体、5-羟色胺1A受体或5-羟色胺2A受体相关的疾病为中枢神经系统的疾病。
9、根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的中枢神经系统的疾病包括：精神分裂症、抑郁症、焦虑症，帕金森氏症或抗帕金森氏病/精神分裂症药物引起的运动障碍以及神经保护。
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