CN101277952A - 异唑衍生物 - Google Patents

异唑衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101277952A
CN101277952A CNA2006800367885A CN200680036788A CN101277952A CN 101277952 A CN101277952 A CN 101277952A CN A2006800367885 A CNA2006800367885 A CN A2006800367885A CN 200680036788 A CN200680036788 A CN 200680036788A CN 101277952 A CN101277952 A CN 101277952A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
phenyl
carbonyl
indoles
isoxazoles
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2006800367885A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101277952B (zh
Inventor
B·布特尔曼
B·韩
H·柯纳斯特
M·内特科文
A·托马斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN101277952A publication Critical patent/CN101277952A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101277952B publication Critical patent/CN101277952B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式I的芳基－异唑－4－羰基－吲哚－甲酰胺衍生物及它们的可药用酸加成盐，其中R1是氢、低级烷基或芳基；R2是低级烷基；R3是氢或卤素；R4/R5彼此独立地是氢、低级烷基、低级炔基、－(CH2)n－环烷基、－(CH2)n－杂芳基、－(CH2)n－杂环基或－(CH2)n－OH；n是0、1、2或3。已经发现该类化合物对GABA A α5受体结合位点具有高亲和性和选择性，可用作认知增强剂或用于治疗认知障碍如阿尔茨海默病。

Description

异唑衍生物
本发明涉及式I的芳基-异噁唑-4-羰基-吲哚-甲酰胺衍生物，
Figure A20068003678800061
其中
R1是氢、低级烷基或芳基；
R2是低级烷基；
R3是氢或卤素；
R4/R5彼此独立地是氢、低级烷基、低级炔基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-杂芳基、-(CH2)n-杂环基或-(CH2)n-OH；
n是0、1、2或3；
及它们的可药用酸加成盐。
已经发现：该类化合物对GABA Aα5受体结合位点显示高亲和性和选择性，可用作认知增强剂或用于治疗认知障碍如阿尔茨海默病。
主要的抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的受体被分为两大类：(1)GABA A受体，其是配体门控的离子通道超家族的成员，和(2)GABA B受体，其是G-蛋白偶联受体家族的成员。GABA A受体复合物是膜结合的杂五聚蛋白聚合物，主要由α、β和γ亚基组成。
目前，已经克隆并测序了共计21个GABA A受体的亚基。需要三种亚基(α、β和γ)构建重组GABA A受体，其最密切地模拟得自哺乳动物脑细胞的天然GABA A受体的生物化学、电生理学和药理学功能。有强有力的证据表明：苯并二氮杂
Figure A20068003678800062
结合位点位于α和γ亚基之间。在重组GABA A受体中，α1β2γ2模拟典型I型BzR亚型的许多作用，而α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2γ2离子通道被称为II型BzR。
McNamara和Skelton在Psychobiology，21：101-108中已经显示：苯并二氮杂
Figure A20068003678800071
受体反相激动剂β-CCM增强Morris水迷宫中的空间学习能力。但是，β-CCM和其他常规苯并二氮杂
Figure A20068003678800072
受体反相激动剂是促惊厥的或引起惊厥的，这阻碍它们作为人类认知增强剂的用途。此外，这些化合物在GABA A受体亚基中是非选择性的，而GABA Aα5受体部分或全部反相激动剂相对而言对GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合位点无活性，可用于提供用于增强认知而无促惊厥活性或促惊厥活性减少的药物。还可能使用GABA Aα5反相激动剂，其对GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合位点并非没有活性但对含α5的亚基具有功能选择性。但是，优选对GABA Aα5亚基具有选择性且相对而言不具有GABA Aα1、α2和α3受体结合位点活性的反相激动剂。
本发明的目的是式I化合物及可药用盐、上述化合物的制备、含有它们的药物及其制备，以及上述化合物在控制或预防疾病、尤其前述类型疾病和障碍中的用途或在制备相应药物中的用途。
根据本发明最优选的适应症是阿尔茨海默病。
以下用于本说明书的通用术语的定义对无论是单独或组合出现的所述术语均适用。
本文使用的术语“低级烷基”表示直链或支链烷基基团，含有1-7、优选1-4个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
术语“低级炔基”表示直链或支链碳基团，其含有2-7、优选2-4个碳原子，且其中至少一个键是三键。
术语“芳基”表示不饱和碳环，例如苯基、苄基或萘基。优选的芳基是苯基。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”表示环状烷基环，具有3至7个碳环原子，例如环丙基、环戊基或环己基。
术语“杂环基”表示环状饱和碳环，具有1至3个杂原子如N、O或S，例如以下环：吗啉、硫吗啉、哌嗪、四氢吡喃、哌啶、吡咯烷或四氢呋喃。
术语“杂芳基”表示含有1至3个杂原子如N、O或S原子的芳族5或6元环。这类芳族杂芳基环的实例有异噁唑、呋喃、吡啶、噻吩、咪唑、噁唑或吡嗪。
术语“可药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸的盐，如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
示例性优选化合物的结合活性(hKi)低于0.01μM，对GABA Aα5亚基具有选择性，相对而言在GABA Aα1、α2和α3受体结合位点没有活性。
优选的式I化合物是那些化合物，其中R1、R2和R3如上所述，R4是氢，R5是低级炔基，例如以下化合物
3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)-1H-吲哚-6-甲酸丙-2-炔基酰胺，
3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸丙-2-炔基酰胺或
3-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1-苯基-1H-吲哚-6-甲酸丙-2-炔基酰胺。
此外，优选这些化合物，其中R1、R2和R3如上所述，R4是氢，R5是(CH2)n-环烷基，例如以下化合物
3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸环丙基甲基-酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)-1H-吲哚-6-甲酸环丙基甲基-酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)-1H-吲哚-6-甲酸环丙基酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)-1H-吲哚-6-甲酸环丁基酰胺，
3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸环戊基酰胺，
3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸环丙基酰胺或
3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸环丁基酰胺。
优选的化合物还有那些化合物，其中R1、R2和R3如上所述，R4是氢，R5是(CH2)n-杂芳基，例如以下化合物
3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)-1H-吲哚-6-甲酸[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)-1H-吲哚-6-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)-1H-吲哚-6-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺，
3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-酰胺，
3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺，
3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺，
3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺，或
3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺。
此外，优选这些化合物，其中R1、R2和R3如上所述，R4是氢，R5是(CH2)n-杂环基，例如以下化合物：
3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)-1H-吲哚-6-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)-1H-吲哚-6-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺，
3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺，
3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，或
3-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1-苯基-1H-吲哚-6-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺。
优选的化合物还有那些化合物，其中R1、R2和R3如上所述，R4是氢，R5是(CH2)n-OH，例如以下化合物：
3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺。
本发明的式I化合物和它们的可药用盐可通过本领域已知的方法制备，例如以下所述的方法，该方法包括
使式II化合物
Figure A20068003678800101
与式III的胺在N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑和Et3N存在下反应，
Figure A20068003678800102
得到式I化合物，
其中R1、R2、R3、R4和R5如上所述，
并且如果需要，将式I化合物转化为可药用盐。
以下方案I更详细地描述了制备式I化合物的方法。式III、IV和V的原料是已知化合物或可根据本领域已知的方法制备。
                    方案1
Figure A20068003678800111
R1、R2、R3、R4和R5如上所述，R是低级烷基。
根据方案1，式I化合物可如下制备：在0℃、氩气下向式IV的吲哚-6-甲酸酯(市售可得)在无水CH2Cl2中的搅拌溶液一次性加入SnCl4。将混合物在室温搅拌约40分钟，然后在0℃加入相应的式V化合物(根据J.Agric.Food Chem.1995，43，219-228由相应的酸制备)，继而一次性加入硝基甲烷。将混合物在0℃搅拌约15分钟。
向所得式VI的甲酸甲酯在THF和H2O中的溶液一次性加入LiOH·H2O。将反应混合物在回流下加热约16小时，得到相应的式II的羧酸。使式II化合物、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、Et3N和式III的胺在DMF中的溶液在室温反应过夜，得到式I化合物。
如前所述，式I化合物和它们的可药用盐具有有价值的药理学性质。已经发现：本发明的化合物是含有α5亚基的GABA A受体的配体，因此可用于需要认知增强的疗法。
按照下文给出的试验研究所述化合物。
                膜的制备和结合试验
化合物对GABA A受体亚型的亲和性通过竞争[3H]氟马西尼(85Ci/mmol；Roche)结合于HEK293细胞来测定，所述细胞表达大鼠(稳定转染的)或人(瞬时转染的)α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2受体组分。
将细胞沉淀混悬于Krebs-tris缓冲液(4.8mM KCl、1.2mM CaCl2、1.2mM MgCl2、120mM NaCl、15mM Tris；pH 7.5；结合试验缓冲液)，通过polytron在冰上均化约20秒，在4℃离心60分钟(50000g；Sorvall，转子：SM24＝20000rpm)。将细胞沉淀重新混悬于Krebs-tris缓冲液并通过polytron在冰上均化约15秒。测量蛋白(Bradford法，Bio-Rad)，制备1mL等分试样，保存在-80℃。
放射性配体结合试验以200mL体积进行(96-孔板)，其含有100mL细胞膜；[3H]氟马西尼，对于α1、α2、α3亚基浓度为1nM，对于α5亚基浓度为0.5nM；和试验化合物10-10-3x10-6M。非特异性结合通过10-5M地西泮确定，通常低于总结合的5％。将试验物在4℃孵育至平衡达1小时，利用Packard收集器并用冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris；pH 7.5)洗涤而过滤收集至GF/C uni-filters(Packard)上。干燥后，通过液体闪烁计数监测过滤器保留的放射活性。利用Excel-Fit(Microsoft)计算Ki值，其是两次测定的平均值。
在上述试验中测定了所附实施例的化合物，发现其从大鼠GABA A受体的α5亚基替换[3H]氟马西尼的Ki值均为100nM或更低。在优选的实施方式中，本发明的化合物对α5亚基相对于α1、α2和α3亚基具有结合选择性。
  实施例编号   Ki[μM]hα5   实施例编号   Ki[μM]hα5
  1   0.00645   15   0.00484
  2   0.00545   16   0.00365
  3   0.0029   17   0.0043
  4   0.00265   18   0.00185
  5   0.00395   20   0.00325
  6   0.0033   21   0.005
  7   0.0053   22   0.00975
  8   0.003   23   0.00305
  9   0.00435   24   0.00225
  11   0.00545   25   0.00675
  12   0.0026   49   0.0085
  13   0.00565   50   0.0098
  14   0.00455
式(I)化合物以及它们的可药用酸加成盐可用作药物，例如为药物制剂形式。药物制剂可以口服施用，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式。但是，施用也可以经直肠进行，例如以栓剂形式，或经胃肠外进行，例如以注射溶液形式。
式(I)化合物和它们的可药用酸加成盐可用药学惰性的无机或有机赋形剂加工以制备片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可用作这类赋形剂，例如用于片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。适合用于软明胶胶囊的赋形剂有例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
适合用于制备溶液和糖浆的赋形剂有例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适合用于注射溶液的赋形剂有例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
适合用于栓剂的赋形剂有例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可含有其他治疗有价值的物质。
剂量可在宽限度内变化，当然将适合于每种特定情况下的个体需求。通常，对于口服施用的情形，每人约10至1000mg通式I化合物的日剂量应当是适合的，但是当必要时也可以超过以上上限。
以下实施例说明而非限制本发明。所有温度以摄氏度给出。
                        实施例A
以常规方式制备以下组成的片剂：
                                            mg/片
活性物质                                    5
乳糖                                        45
玉米淀粉                                    15
微晶纤维素                                  34
硬脂酸镁                                    1
片重                                        100
                        实施例B
制备以下组成的胶囊：
                                            mg/胶囊
活性物质                                    10
乳糖                                        155
玉米淀粉                                    30
滑石                                        5
胶囊填充重量                                200
首先将活性物质、乳糖和玉米淀粉在混合器中、然后在粉碎机中混合。将混合物返回至混合器中，向其中加入滑石，充分混合。将混合物通过机器填充至硬明胶胶囊中。
                            实施例C
制备以下组成的栓剂：
                                            mg/栓
活性物质                                    15
栓剂基质                                    1285
共计                                        1300
将栓剂基质在玻璃或钢容器中熔化，充分混合，冷却至45℃。之后，将磨成细粉的活性物质加至其中，搅拌，直至其完全分散。将混合物倾至适合大小的栓剂模具中，冷却；然后从模具中取出栓剂，单独包装于蜡纸或金属箔中。
提供以下实施例1-51用于阐释本发明。它们不应被视为限制本发明的范围，而仅仅是其代表。已经详细描述了实施例1，相应地制备其余化合物。
                                实施例1
3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸环丙基甲基-酰胺
a)步骤1：
3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
在0℃、氩气下向1.75g(10mmol)吲哚-6-甲酸酯(市售可得)在15mL无水CH2Cl2中的搅拌溶液一次性加入1.41mL(12mmol)SnCl4。除去冰浴后，将混合物在室温搅拌40分钟，然后在0℃加入含2.39g(10mmol)3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酰氯(由相应的酸根据J.Agric.Food Chem.1995，43，219-228制备)的5mL CH2Cl2，继而一次性加入15mL硝基甲烷。将混合物在0℃搅拌15分钟，其后加入50mL冰-水以淬灭反应。分离有机相，将水溶液用CH2Cl2(2×20mL)萃取。合并萃取液，用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发，得到3.5g粗产物(纯度～30％，LCMS)，为棕色半固体。将粗产物用乙酸乙酯进一步洗涤，得到0.85g标题化合物，产率23％，为浅黄色粉末。(m/e)：379.2(MH+；100％)。
b)步骤2：
3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸(中间体1)
向0.7g(1.85mmol)3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯在12mL THF和6mL H2O中的溶液一次性加入0.39g(9.25mmol)LiOH·H2O。将反应混合物在回流下加热16小时。蒸发后，将混合物用Et2O(10mL)萃取，用2N HCl酸化至pH＝2-3。滤出所得固体，用水洗涤，干燥，得到0.65g标题化合物(中间体1)，产率97％，为白色固体。(m/e)：365.1(MH+；100％)。
c)步骤3：
3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸环丙基甲基-酰胺
使62mg(0.17mmol)3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸、41mg(0.21mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺、23mg(0.17mmol)1-羟基苯并三唑、59μL(0.43mmol)Et3N和0.26mmol环丙基胺在DMF(1mL)中的溶液在室温搅拌过夜。蒸发后，对混合物进行制备型反相HPLC纯化，用乙腈/水(0.05％NEt3)梯度洗脱，得到51mg标题化合物，产率72％，为白色固体。(m/e)：418.1(MH+；100％)。
中间体2
3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)-1H-吲哚-6-甲酸
a)步骤1：
3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
根据对于合成实施例1(步骤1)所述工艺，由吲哚-6-甲酸甲酯(市售可得)和5-甲基-3-苯基异噁唑-4-碳酰氯(市售可得)获得标题化合物，产率20％，为浅黄色固体。(m/e)：361.2(MH+；100％)。
b)步骤2：
3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)-1H-吲哚-6-甲酸
根据对于合成实施例1(步骤2)所述工艺，由3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯、经LiOH·H2O皂化获得标题化合物(中间体2)，产率95％，为白色固体。(m/e)：347.1(MH+；100％)。
中间体3
3-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸
a)步骤1：
3-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
根据对于合成实施例1(步骤1)所述工艺，由1H-吲哚-6-甲酸甲酯(市售可得)和3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸(WO2001029015A2)制备标题化合物，其以21％产率获得，为浅黄色固体。(m/e)：379.1(MH+；100％)。
b)步骤2：
3-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸
根据对于合成实施例1(步骤2)所述工艺，由3-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯、经LiOH·H2O皂化制备标题化合物(中间体3)，其以88％产率获得，为浅黄色固体。(m/e)：365.0(MH+；100％)。
中间体4
3-[3-(3-氟-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸
a)步骤1：
5-异丙基-3-(3-氟-苯基)-异噁唑-4-甲酸乙酯
在0℃向3.39g(53mmol)NaOEt在30mL EtOH中的搅拌溶液中滴加含8.56mL(53mmol)异丁酰基乙酸乙酯(市售可得)的10mL EtOH。将反应混合物在室温搅拌40分钟，然后在冰浴中滴加8.68g(0.05mol)3-氟-苯甲醛-氯-肟(根据J.Agric.Food Chem.1995，43，219-228制备)在30mL EtOH中的溶液，将所得悬液在室温搅拌2小时。然后蒸发混合物，使残余物在200mL乙酸乙酯和100mL H2O之间分配。然后分离水相，用乙酸乙酯萃取(2×60mL)。合并有机萃取液，用盐水洗涤(100mL)，经Na2SO4干燥，蒸发，得到15g粗产物(纯度～30％)，为黄色浆状物。粗产物未经纯化用于随后的水解反应。
5-异丙基-3-(3-氟-苯基)-异噁唑-4-甲酸
将15g粗5-异丙基-3-(3-氟-苯基)-异噁唑-4-甲酸乙酯和10.08g(240mmol)LiOH·H2O在75mL THF、50mL水中的混合物在回流下加热15小时。将混合物浓缩，酸化，用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，蒸发，得到4.1g(33％，两步)标题化合物，为浅黄色固体。(m/e)：250.1(MH+；100％)。
b)步骤2：
3-[3-(3-氟-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
根据对于合成实施例1(步骤1)所述工艺，由1H-吲哚-6-甲酸甲酯(市售可得)和3-(3-氟-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-甲酸制备标题化合物，其以17％产率获得，为黄色固体。(m/e)：407.1(MH+；100％)。
c)步骤3：
3-[3-(3-氟-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸
根据对于合成实施例1(步骤2)所述工艺，由3-[3-(3-氟-苯基)-5-异丙基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯、经LiOH·H2O皂化，制备标题化合物(中间体4)，其以75％产率获得，为浅黄色固体。(m/e)：393.1(MH+；100％)。
中间体5
3-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸
a)步骤1：
3-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
根据对于合成实施例1(步骤1)所述工艺，由N-甲基吲哚-6-甲酸甲酯(市售可得)和3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸(WO2001029015A2)制备标题化合物，其以40％产率获得，为棕色粉末。(m/e)：393.0(MH+；100％)。
b)步骤2：
3-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸
根据对于合成实施例1(步骤2)所述工艺，由3-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯、经LiOH·H2O皂化，制备标题化合物(中间体5)，其以92％产率获得，为红色粉末。(m/e)：379.1(MH+；100％)。
中间体6
3-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1-苯基-1H-吲哚-6-甲酸
a)步骤1：
3-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1-苯基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
根据对于合成实施例1(步骤1)所述工艺，由1-苯基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(WO2003004027A1)和3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸(WO2001029015A2)制备标题化合物，其以45％产率获得，为浅黄色粉末。(m/e)：455.1(MH+；100％)。
b)步骤2：
3-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1-苯基-1H-吲哚-6-甲酸
根据对于合成实施例1(步骤2)所述工艺，由3-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1-苯基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯制备标题化合物(中间体6)，其以93％产率获得，为浅黄色固体(m/e)：441.0(MH+；100％)。
根据对于合成实施例1所述的工艺，由表1提及的相应的中间体和表1提及的相应的胺合成其他芳基-异噁唑-4-羰基-吲哚-甲酰胺衍生物。所述化合物罗列于表1，包括实施例2至实施例51。
表1：
Figure A20068003678800191
Figure A20068003678800201
Figure A20068003678800211
Figure A20068003678800221
Figure A20068003678800231
Figure A20068003678800241
Figure A20068003678800251
Figure A20068003678800261
Figure A20068003678800271
Figure A20068003678800281

Claims (19)

1.式I的芳基-异噁唑-4-羰基-吲哚-甲酰胺衍生物，
其中
R1是氢、低级烷基或芳基；
R2是低级烷基；
R3是氢或卤素；
R4/R5彼此独立地是氢、低级烷基、低级炔基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-杂芳基、-(CH2)n-杂环基或-(CH2)n-OH；
n是0、1、2或3；
及它们的可药用酸加成盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R1、R2和R3如权利要求1中所述，R4是氢，R5是低级炔基。
3.根据权利要求2的式I化合物，该化合物是
3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)-1H-吲哚-6-甲酸丙-2-炔基酰胺，
3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸丙-2-炔基酰胺或
3-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1-苯基-1H-吲哚-6-甲酸丙-2-炔基酰胺。
4.根据权利要求1的式I化合物，其中R1、R2和R3如权利要求1中所述，R4是氢，R5是(CH2)n-环烷基。
5.根据权利要求4的式I化合物，该化合物是
3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸环丙基甲基-酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)-1H-吲哚-6-甲酸环丙基甲基-酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)-1H-吲哚-6-甲酸环丙基酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)-1H-吲哚-6-甲酸环丁基酰胺，
3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸环戊基酰胺，
3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸环丙基酰胺或
3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸环丁基酰胺。
6.根据权利要求1的式I化合物，其中R1、R2和R3如权利要求1中所述，R4是氢，R5是(CH2)n-杂芳基。
7.根据权利要求6的式I化合物，该化合物是
3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)-1H-吲哚-6-甲酸[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)-1H-吲哚-6-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)-1H-吲哚-6-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺，
3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-酰胺，
3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺，
3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺，
3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺或
3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺。
8.根据权利要求1的式I化合物，其中R1、R2和R3如上所述，R4是氢，R5是(CH2)n-杂环基。
9.根据权利要求8的式I化合物，该化合物是
3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)-1H-吲哚-6-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)-1H-吲哚-6-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，
3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺，
3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺，
3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺或
3-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1-苯基-1H-吲哚-6-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺。
10.根据权利要求1的式I化合物，其中R1、R2和R3如权利要求1中所述，R4是氢，R5是(CH2)n-OH。
11.根据权利要求10的式I化合物，该化合物是3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]-1H-吲哚-6-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺。
12.制备权利要求1所定义的式I化合物的方法，该方法包括：使式II化合物
Figure A20068003678800041
与式III的胺在N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑和Et3N存在下反应，
Figure A20068003678800042
得到式I化合物，
Figure A20068003678800043
其中R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所述，并且如果需要，将式I化合物转化为可药用盐。
13.根据权利要求1的式I化合物，其通过权利要求12所述方法或通过等同方法制备。
14.药物，包含一种或多种根据权利要求1的式I化合物和可药用赋形剂。
15.根据权利要求14的药物，用于治疗与GABA Aα5亚基相关的疾病，选自认知增强剂或认知障碍。
16.根据权利要求15的药物，用于治疗阿尔茨海默病。
17.根据权利要求1的式I化合物在制备用于治疗认知增强剂或认知障碍的药物中的用途。
18.根据权利要求1的式I化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
19.以上所述的本发明。
CN2006800367885A 2005-10-11 2006-10-02 异*唑衍生物 Expired - Fee Related CN101277952B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05109424.1 2005-10-11
EP05109424 2005-10-11
PCT/EP2006/066959 WO2007042420A1 (en) 2005-10-11 2006-10-02 Isoxazole derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101277952A true CN101277952A (zh) 2008-10-01
CN101277952B CN101277952B (zh) 2011-09-28

Family

ID=37499342

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006800367885A Expired - Fee Related CN101277952B (zh) 2005-10-11 2006-10-02 异*唑衍生物

Country Status (10)

Country Link
US (1) US7378435B2 (zh)
EP (1) EP1937674A1 (zh)
JP (1) JP2009511533A (zh)
KR (1) KR101022082B1 (zh)
CN (1) CN101277952B (zh)
AU (1) AU2006301376A1 (zh)
BR (1) BRPI0617306A2 (zh)
CA (1) CA2625301A1 (zh)
IL (1) IL190221A0 (zh)
WO (1) WO2007042420A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102317270A (zh) * 2009-02-19 2012-01-11 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 异*唑-异*唑和异*唑-异噻唑衍生物

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2227467T1 (sl) * 2007-12-04 2015-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivati izoksazolo-piridina
US8785435B2 (en) 2011-10-20 2014-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Solid forms
US8604062B2 (en) 2011-10-20 2013-12-10 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of isoxazolyl-methoxy nicotinic acids
US20150374705A1 (en) 2012-02-14 2015-12-31 Shanghai Institues for Biological Sciences Substances for treatment or relief of pain
WO2014001280A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Aniona Aps A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
EP2877463B1 (en) 2012-06-26 2018-11-07 Saniona A/S A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
WO2014001279A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Aniona Aps A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
WO2014001278A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Aniona Aps A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
IN2014DN11027A (zh) 2012-06-26 2015-09-25 Aniona Aps
BR102019014802A2 (pt) 2018-07-20 2020-02-04 Boehringer Ingelheim Int difluorometil-fenil triazóis
TW202202495A (zh) * 2020-03-26 2022-01-16 匈牙利商羅特格登公司 作為ｇａｍｍａ－胺基丁酸Ａ受體次單元ａｌｐｈａ ５受體調節劑之㖠啶及吡啶并〔３，４－ｃ〕嗒𠯤衍生物
WO2021191837A1 (en) * 2020-03-26 2021-09-30 Richter Gedeon Nyrt. 1,3-dihydro-2h-pyrrolo[3,4-c]pyridine derivatives as gabaa α5 receptor modulators

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA52698C2 (uk) * 1996-10-04 2003-01-15 Х. Луннбек А/С Похідні (3-алкоксіізоксазол-4-іл)заміщеної 2-амінокарбонової кислоти та їх сірковмісні аналоги, фармацевтична композиція на їх основі
IT1314191B1 (it) 1999-10-18 2002-12-06 Recordati Chem Pharm Derivati isossazolcarbossamidici
PA8535601A1 (es) * 2000-12-21 2002-11-28 Pfizer Derivados benzimidazol y piridilimidazol como ligandos para gabaa
GB0108475D0 (en) 2001-04-04 2001-05-23 Merck Sharp & Dohme New compounds
HUP0401880A2 (hu) 2001-07-05 2005-01-28 Synaptic Pharmaceutical Corporation Helyettesített anilin-piperidinek mint MCH-szelektív antagonisták, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
IL159926A0 (en) * 2001-08-06 2004-06-20 Pharmacia Italia Spa Aminoisoxazole derivatives active as kinase inhibitors
GB0128160D0 (en) * 2001-11-23 2002-01-16 Merck Sharp & Dohme Novel compounds
EP1773807A2 (en) * 2004-06-14 2007-04-18 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102317270A (zh) * 2009-02-19 2012-01-11 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 异*唑-异*唑和异*唑-异噻唑衍生物
CN102317270B (zh) * 2009-02-19 2014-10-08 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 异*唑-异*唑和异*唑-异噻唑衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
IL190221A0 (en) 2008-11-03
WO2007042420A1 (en) 2007-04-19
KR101022082B1 (ko) 2011-03-17
KR20080044346A (ko) 2008-05-20
US20070082936A1 (en) 2007-04-12
CN101277952B (zh) 2011-09-28
BRPI0617306A2 (pt) 2011-07-19
AU2006301376A1 (en) 2007-04-19
JP2009511533A (ja) 2009-03-19
CA2625301A1 (en) 2007-04-19
US7378435B2 (en) 2008-05-27
EP1937674A1 (en) 2008-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101277952B (zh) 异*唑衍生物
CN101346377B (zh) 芳基-异唑-4-基-咪唑并[1,5-a]吡啶衍生物
CN102317270B (zh) 异*唑-异*唑和异*唑-异噻唑衍生物
JP5952917B2 (ja) ベンゾチオフェン化合物又はその塩の、二水和物、及びその製造方法
CN101370807B (zh) 可用于经由gaba受体治疗阿尔茨海默病的芳基-异唑-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶
CN101304994B (zh) 3-芳基-异噁唑-4-羰基-苯并呋喃衍生物
CN102414206B (zh) 异*唑-吡啶衍生物
CN102414204B (zh) 异噁唑-哒嗪衍生物
CN101883769B (zh) 异噁唑-吡嗪衍生物
CN101263139A (zh) 作为GABA Aα5逆激动剂的异唑衍生物
EP3144308B1 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound
JP7095106B2 (ja) オキサジアゾール一過性受容器電位チャネル阻害剤
KR101344607B1 (ko) Ｇａｂａ ａ 조절제로서 하이드록시-메틸 아이속사졸 유도체
CN105121440B (zh) 吡唑并喹啉衍生物的盐及其晶体
CN101621998B (zh) 具有取代的杂环基团的苯并咪唑大麻素激动剂
JPH05279357A (ja) アザヘテロサイクリルメチル−クロマン類
JP7375076B2 (ja) モルヒナン誘導体
CN101896471A (zh) 氟代烷基取代的苯并咪唑大麻素激动剂
CN101778820B (zh) 作为5-ht2a和d3受体双重调节剂的苯甲酰基-哌啶衍生物
JP2018510918A (ja) Ａ２ｂ拮抗薬としてのキサンチン置換アルキニルカルバメート／逆カルバメート
CN105163727A (zh) 刺激神经发生的异喹啉衍生物
CN101679355B (zh) 苯并咪唑大麻素类激动剂
CN102869665B (zh) 苯并氮杂环庚三烯化合物
CN107405339A (zh) 有机化合物
CA2900300A1 (en) Substituted acetylene derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur4

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20110928

Termination date: 20121002