BRPI0617306A2

BRPI0617306A2 - derivados de isoxazol

Info

Publication number: BRPI0617306A2
Application number: BRPI0617306-3A
Authority: BR
Inventors: Bernd Buettelmann; Bo Han; Henner Knust; Matthias Nettekoven; Andrew Thomas
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2005-10-11
Filing date: 2006-10-02
Publication date: 2011-07-19
Also published as: CN101277952B; CN101277952A; US7378435B2; EP1937674A1; IL190221A0; KR20080044346A; KR101022082B1; AU2006301376A1; CA2625301A1; WO2007042420A1; US20070082936A1; JP2009511533A

Abstract

DERIVADOS DE ISOXAZOL. A presente invenção refere-se aos derivados da amida do ácido aril-isoxazola-4-carbonil-indol carboxílico da fórmula (1), na qual R^ 1^ é hidrogênio, alquila inferior ou arila; R^ 2^ é alquila inferior; R^ 3^ é hidrogênio ou halogênio; R^ 4^/R^ 5^ é independente um do outro hidrogênio, alquita inferior, alquinila inferior,-(CH~ 2~)~ n~-cicloaIquiIa, -(CH~ 2~)~ n~-heteroarila, -(CH~ 2~)~ n~-heterociclila ou -(CH~ 2~)~ n~-OH; n é 0,1, 2 ou 3; e com seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Foi descoberto que essa classe de compostos exibe uma elevada afinidade e seletividade com relação aos sítios de ligação do receptor GABA A <244>5 e pode ser útil como um incentivador cognitivo ou para o tratamento de distúrbios cognitivos, tais como a doença de Alzheimer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE ISOXAZOL".

A presente invenção refere-se aos derivados da amida do ácidoaril-isoxazol-4-carbonil-indol-carboxílico da fórmula

<formula>formula see original document page 2</formula>

na qual

R1 é hidrogênio, alquila inferior ou arila;

R2 é alquila inferior;

R3 é hidrogênio ou halogênio;

R4/R5 é independente um do outro hidrogênio, alquila inferior,alquinila Inferiorj-(CH2)n-CicIoaIquiIa, -(CH2)n-heteroarila, -(CH2)n-heterociclilàOU-(CH2)n-OH;

η é 0, 1, 2 ou 3;

e com os seus sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis.

Foi descoberto que esta classe de compostos exibe uma altaafinidade e seletividade com relação aos sítios de ligação do receptor GABAA a5 e pode ser útil como um intensificador cognitivo ou para o tratamentode distúrbios cognitivos tais como a doença de Alzheimer.

Os receptores para o neurotransmissor inibitório principal, ácidogama-aminobutírico (GABA) são divididos em duas classes principais: (1)receptores GABA A, que são membros da superfamília de canal de íon reti-do a ligante e (2) receptores GABA B, que são membros da família de recep-tores ligados à proteína G. O complexo do receptor GABA A que é um polí-mero de proteína heteropentamérico ligado à membrana é composto princi-palmente de subunidades α, β, e γ.

Presentemente foram clonadas e seqüenciadas um número totalde 21 subunidades do receptor GABA A. Três tipos de subunidades (α,·β, eγ) são necessárias para a construção de receptores GABA A recombinantesque imitam mais proximamente as funções bioquímicas, eletrofisiológicas efarmacológicas dos receptores GABA A naturais obtidos a partir de célulasdo cérebro de mamíferos. Existe uma forte evidência de que o sítio de liga-ção da benzoadiazepina fica entre as subunidades α e γ. Entre os receptores recombinantes de GABA A, os α1 β2τ2 imitam muitos dos efeitos dos subti-pos clássicos 1 BzR, enquanto que os canais de íon α2β2γ2, α3β2γ2 eα5β2γ, são denominados como o tipo Il BzR.

Foi mostrado por McNamara e Skelton em Psychobiology,21:101-108 que o receptor da benzodiazepina inverso do agonista β-CCM aumenta o conhecimento espacial no labirinto aquático de Morris. No entan-to, o β-CCM e outro receptor convencional da benzodiazepina inversos deagonistas são pró-convulsivos ou convulsivos o que impede o uso dos mes-mos como agente de aumento da cognição em seres humanos. Além disso,esses compostos são não seletivos no interior das subunidades do receptorGABA A, enquanto que um agonista parcial ou totalmente inverso do recep-tor GABA A a5 que é relativamente isento de atividade nos sítios recepçãode ligação em GABA α1 e/ou oc2, e/ou ot3 podem ser usados como um medi-camento que seja útil para o aumento da cognição com atividade pré-convulsiva reduzida ou nenhuma atividade. Também é possível usar os ago- nistas inversos de GABA A oc5 que não estão isentos de atividade nos sítiosde receptor de ligação de em GABA A α1 e/ou α2 e/ou a3 porém que sãofuncionalmente seletivos com relação subunidades que contenham a5. Noentanto, os agonistas inversos que são seletivos para as subunidades deGABA A a5 e são relativamente isentos de atividade em sítios de receptoresde GABA A α1, a2 e cx3 são preferidos.

Os objetivos da presente invenção são os compostos da fórmulaI e os sais farmaceuticamente aceitáveis, a preparação dos compostos aci-ma mencionados, medicamentos que contenham os mesmos e a fabricaçãodos mesmos bem como o uso dos compostos acima mencionados para o controle ou a prevenção de moléstias, especialmente moléstias e distúrbiosdo tipo referido anteriormente ou na fabricação dos medicamentos corres-pondentes.A indicação de mais preferência de acordo com a presente in-venção é a doença de Alzheimer.

As definições que se segue, dos termos gerais usados na pre-sente descrição se aplicam sem que se leve em conta se o termo em ques-tão aparece de forma isolada ou em combinação.

Na forma usada aqui, neste pedido de patente, a expressão "al-quila inferior" indica um grupo de alquila de cadeia linear ou ramificada quecontenha a partir de 1 a 7, de preferência de 1 a 4 átomos de carbono, porexemplo metila, etila, propila, isopropila, n-butila, i-butila, t-butila e similares.

O termo "alquinila inferior" indica um grupo de carbono de cadeialinear ou de cadeia ramificada contendo a partir de 2 a 7, de preferência de 2a 4 átomos de carbono, e no qual pelo menos uma ligação é uma ligaçãotripla.

O termo "arila" indica um anel de carbono não saturado, por e-xemplo um grupo fenila, benzila ou naftila. Um grupo arila de preferência éfenila.

O termo "halogênio" indica cloro, iodo, flúor e bromo.

O termo "cicloalquila" indica um anel de alquila cíclico, tendo apartir de 3 até 7 átomos de carbono no anel, por exemplo ciclopropila, ciclo-pentila ou ciclohexila.

O termo "heterociclila" indica um anel de carbono saturado cícli-co, tendo a partir de um até três heteroátomos, tais como Ν, O ou S, por e-xemplo, os anéis seguintes: morfolina, tiomorfolina, piperazina, tetraidropira-no, piperidina, pirrolidina ou tetraidrofurano.

O termo "heteroarila" indica um anel aromático de 5 ou 6 ele-mentos contendo a partir de um até três heteroátomos, tais como Ν, O ou S.Os exemplos de tais anéis de heteroarila aromáticos são a isoxazol, furano,piridina, tiofeno, imidazol, ozaxol ou pirazina.

O termo "sais ácidos de adição farmaceuticamente aceitáveis"engloba os sais com ácidos inorgânicos ou orgânicos tais como o ácido clo-rídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fór-mico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácidotartárico, ácido metanossulfônico, ácido p-toiuenossulfônico e similares.

A título de exemplo, os compostos de preferência têm uma ativi-dade de ligação (hKi) mais baixa do que 0,01 μΜ e são seletivos com rela-ção às subunidades GABA A a5 e são relativamente isentos de atividadenos sítios de ligação com o receptor em GABA A α1, a2 e a3.

Os compostos de preferência da fórmula I são aqueles nos quaisR1, R2 e R3são como descritos acima, R4 é hidrogênio e R5 é alquila inferior,por exemplo, os compostos que se seguem: prop-2-inilamida de ácido 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-indol-6-carboxílico, prop-2-inilamida deácido 3-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazola-4-carbonil]-1H-indol-6-carboxílicoou prop-2-inilamida de ácido 3-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazola-4-carbonil]-1-fenil-1 H-indol-6-carboxílico.

Além desses, são preferidos os compostos, nos quais R1, R2 eR3 são como descritos acima, R4 é hidrogênio e R5 é (CH2)n-cicloalquila, porexemplo, os compostos que se seguem:

ciclopropilmetil-amida de ácido 3-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazola-4-carbonil]-1H-indol-6-carboxílico,

ciclopropilmetil-amida de ácido 3-(5-metil-3-fenil-isoxazola-4-carbonil)-1H-indol-6-carboxílico,ciclopropilamida de ácido 3-(5-metil-3-fenil-isoxazola-4-carbonil)-1 H-indol-6-carboxílico,

ciclobutilamida de ácido 3-(5-metil-3-fenil-isoxazola-4-carbonil)-1 H-indol-6-carboxílico,

ciclopentilamida de ácido 3-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazola-4-carbonil]-1H-indol-6-carboxílico,

ciclopropilamida de ácido 3-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazola-4-carbonil]-1 H-indol-6-carboxílico ou

ciclobutilamida de ácido 3-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazola-4-carbonil]-1 H-indol-6-carboxílico.

São ainda preferidos aqueles compostos, nos quais R1f R2 e R3são como descritos acima, R4 é hidrogênio e R5 é (CH2)n heteroarila, por e-xemplo, os compostos que se seguem:[2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-amida de ácido 3-(5-Metil-3-fenil-isoxazola-4-carbonil)-1 H-indol-6-carboxílico,

(piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 3-(5-metil-3-fenil-isoxazola-4-carbonil)-1 H-indol-6-carboxílico,

(furan-2-ilmetil)-amida de ácido 3-(5-metil-3-fenil-isoxazola-4-carbonil)-1H-indol-6-carboxílico,

[2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-amida de ácido 3-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazola-4-carbonil]-1H-indol-6-carboxílico,

(piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 3-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil- isoxazola-4-carbonil]-1H-indol-6-carboxílico,

(furan-2-ilmetil)-amida de ácido 3-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazola-4-carbonil]-1H-indol-6-carboxílico,

(piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 3-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazola-4-carbonil]-1 H-indol-6-carboxílico ou(piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 3-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazola-4-carbonil]-1 H-indol-6-carboxílico.

Além desses são também preferidos, os compostos nos quaisR11 R2 e R3 são como descritos acima, R4 é hidrogênio e R5 é (CH2)- hetero-ciclila, por exemplo, os compostos que se seguem:

(2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-indol-6-carboxílico,

(tetraidro-piran-4-il)-amida de ácido 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-indol-6-carboxílico,

(2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 3-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil- isoxazol-4-carbonil]-1H-indol-6-carboxílico,

(3-morfolin-4-il-propil)-amida de ácido 3-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-indol-6-carboxílico,

(tetraidro-piran-4-il)-amida de ácido 3-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-indol-6-carboxílico ou

(tetraidro-piran-4-il)-amida de ácido 3-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 -fenil-1 H-indol-6-carboxílico.

Também são preferidos aqueles compostos nos quais R1, R2 eR3 são como descritos acima, R4 é hidrogênio e R5 é (CH2)n -OH1 por exem-plo, o composto que se segue:

(2-hidroxi-etil)-amida de ácido 3-[3-(4-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-indol-6-carboxílico.

Os presentes compostos da fórmula I e os sais farmaceutica-mente aceitáveis dos mesmos podem ser preparados através de métodosconhecidos na técnica, por exemplo, através de processos descritos abaixo,cujos processos compreende reagindo um composto da fórmula

<formula>formula see original document page 7</formula>

com uma amina da fórmula

<formula>formula see original document page 7</formula>

na presença de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil carbodiimida, 1-hidroxi ben-zotriazol e Et3N para dar um composto da formula

na qual R1, R2, R3, R4 e R5 são como descritos acima, e se desejado, con-vertendo um composto da fórmula I em um sal farmaceuticamente aceitável.

O esquema I que se segue descreve o processo para a prepara-ção dos compostos da fórmula I em mais detalhe. Os materiais de partidadas fórmulas III, IV e V são compostos conhecidos ou podem ser preparadosde acordo com métodos conhecidos na técnica.Esquema 1

<formula>formula see original document page 8</formula>

R1, R2, R3, R4 e R5 são como descritos acima e R é alquila inferior.

De acordo com o esquema 1, os compostos da fórmula 1 podemser preparados da maneira que se segue:

A uma solução agitada de um indol-6-carboxílato (comercialmen-te disponível) da fórmula IV em CH2CI2 sob argônio a O0C é adicionado Sn-CU em uma porção. A mistura é agitada durante cerca de 40 minutos emtemperatura ambiente em seguida um composto correspondente da fórmulaV (preparado a partir do ácido correspondente de acordo com o J. Agric. Fo-od Chem. 1995, 43, 219-228.) é adicionado a O0C seguido pela adição denitrometano em uma porção. A mistura é agitada durante cerca de 15 minu-tos a 0°C.

À solução do metil éster do ácido carboxílico obtido da fórmulaVI em THF e H2O1 é adicionado LiOH H2O em uma porção. A mistura de re-ação é aquecida sob refluxo durante cerca de 16 horas para ser obtido oácido carboxílico correspondente da fórmula II. Uma solução de um compos-to da fórmula II, N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil carbodiimida, 1-hidroxi ben-zotriazol, Et3N e uma amina da fórmula Ill em DMF é reagida na temperaturaambiente de um dia para o outro para ser obtido um composto da fórmula I.

Como mencionado mais cedo, os compostos da fórmula I e ossais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos possuem propriedades far-macológicas valiosas. Foi descoberto que os compostos da presente inven-ção são Iigantes para os receptores GABA A que contém a subunidade a5 esão por esse motivo úteis para a terapia na qual é exigida o aumento dacognição.

Os compostos foram investigados de acordo com o teste dado aseguir aqui, neste pedido de patente.

Preparação da membrana e análise de ligação

A afinidade dos compostos nos subtipos do receptor GABA A foimedida através de competição com relação à [3H] flumazenila (85 Ci/mmol;Roche) se ligando a células HRK293 expressando receptores de rato (trans-fectados de forma estável) ou humano (transfectados de forma transitória)da composição αίβ3γ2, α2β3γ2, α1 β3γ2 e α5β3γ2.

Os péletes de células foram suspensos e, tampão Krebs-tris (4,8mM KCI, 1,2 mM CaCI2, 1,2 mM MgCI2, 120 mM NaCI, 15 mM Tris; pH 7,5;tampão de análise de ligação) homogeneizado por Polytron durante cerca de20 segundos sobre gelo e centrifugado durante 60 minutos a 4°C (50000 g:Sorval, rotor: SM24 = 20000 rpm). Os péletes de células foram ressuspen-sos em tampão Krebs-tris e homogeneizados por Polytron durante cerca de15 segundos sobre gelo. A proteína foi medida (Método Bradford, Bio-Rad) ealíquotas de 1 ml foram preparadas e armazenadas a -80°C.

As análises de ligação por radioligante foram executadas em umvolume de 200 ml (pratos de 96 cavidades) que continham 100 ml de mem-branas de células, [3H] flumazenila em uma concentração de 1 nM para assubunidades α1, α2, a3, e o,5 nM para as subunidades a5, e o composto deteste na faixa de 10-10-3 χ 10'6 Μ. A ligação não específica foi definida atra-vés de 10'5 M de diazepam e representou tipicamente menos do que 5% dasligações totais. As análises foram incubadas até o equilíbrio durante 1 hora a4°C e colhidas em unifiltros GF/C (Packard) através de filtragem com a utili-zação de um colhedor Packard e lavando com tampão de lavagem gelado(50 mM Tris; pH 7,5). Depois da secagem, a radioatividade retida no filtro foidetectada através de contagem de cintilação líquida, os valores Ki foram cal-culados com a utilização de Excel-Fit (Microsoft) e são a média de duas de-terminações.

Os compostos dos exemplos que acompanham foram testadosna análise acima descrita, e todos foram encontrados como possuindo umvalor Ki com relação ao deslocamento de [3H] fIumazenil a partir da subuni-dade α5 com relação às subunidades α1, cx2 e cc3.

<table>table see original document page 10</column></row><table>

Os compostos da fórmula 1 bem como os sais ácidos de adiçãofarmaceuticamente usáveis dos mesmos podem ser usados como medica-mentos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As prepara-ções farmacêuticas podem ser administradas por via oral, como por exem-plo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulasde gelatina dura e macia, soluções, emulsões ou suspensões. A administra-ção pode, no entanto, também ser efetuada por via retal, como por exemplo,na forma de supositórios ou por via parenteral, como por exemplo, na formade soluções para injeção.

Os compostos da fórmula 1 e os seus sais ácidos de adição far-maceuticamente utilizáveis podem ser processados com excipiente farma-ceuticamente inertes, inorgânicos ou orgânicos para a produção de compri-midos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e macia.A lactose, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácido esteáricoou os sais do mesmo podem ser usados com tais excipientes, como por e-xemplo, para comprimidos, drágeas, e cápsulas de gelatina dura e macia.Os excipientes adequados para cápsulas de gelatina macia são, por exem-plo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos ou líquidos, etc.

Os excipientes adequados para a fabricação de soluções e xa-ropes são, por exemplo, a água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicoseetc.

Os excipientes adequados para as soluções para injeção são,por exemplo, a água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais etc.

Os excipientes adequados para supositórios são, por exemplo,óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líqui-dos etc.

Além disso, as composições farmacêuticas podem conter con-servantes, solubilizantes, estabilizadores, agentes de umedecimento, emulsi-ficadores, adoçantes, corantes, flavorizantes, sais para a variação da pres-são osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Elestambém podem conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.

A dosagem pode variar dentro de limites amplos e será, por cer-to, ajustada às necessidades individuais de cada caso específico. Em geral,no caso da administração oral uma dosagem diária de 10 até 1000 mg porpessoa de um composto da fórmula geral 1 deve ser apropriada, embora olimite superior também possa ser excedido quando necessário.

Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção semlimitar a mesma. Todas as temperaturas são dadas em graus Celsius.

Exemplo A

São fabricados da maneira usual comprimidos com a composi-ção que se segue:mg/comprimidoSubstância ativa 5

Lactose 45

Amidodemilho 15

Celulose microcristalina 34

Estearato de magnésio 1

Pesodocomprimido 100

Exemplo B

São fabricadas cápsulas com a composição que se segue: mg/cápsula

Substância ativa 10

Lactose 155

Amidodemilho 30

Talco 5

Peso do enchimento da cápsula 200

A substância ativa, a Iactose e o amido de milho são primeira-mente misturados em um misturador e em seguida em uma maquina de tritu-ração. A mistura é retornada para o misturador, o talco é adicionado à mes-ma e totalmente misturado. A mistura é cheia por máquina no interior de cápsulas de gelatina dura.

Exemplo C

São fabricados supositórios da composição que se segue:

ma/ supositórioSubstância ativa 15

Massa para supositório 1285

Total 1300

A massa para supositórios é derretida em um recipiente de vidroou de aço, misturada completamente e resfriada para 45°C. Sobre a mesma,a substância ativa finamente dividida em pó é adicionada à mesma e agitada até que ela tenha se dispersado completamente. A mistura é vertida no inte-rior de moldes para supositório de tamanho adequado, deixada esfriar, emseguida os supositórios são removidos dos moldes e embalados individual-mente em papel de cera ou folha de metal.

Os exemplos de 1 a 51 que se seguem são providos para a ilus-tração da invenção. Eles não devem ser considerados como limitando o âm-bito da invenção, porém meramente como sendo representativos da mesma.O exemplo 1 foi descrito em detalhe, os compostos restantes foram prepara-dos de acordo.

Exemplo 1

Ciclopropilmetil-amida do ácido 3-f3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonilM H-indol-6- carboxílico

a) Etapa 1:

Metil éster do ácido 3-f3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carboniri-1 H-indol-6-carboxílico

A uma solução agitada de 1,75 g (10 mmols) de indol-6-carboxilato de metila (comercialmente disponível) em 15 ml CH2CI2 seco sobargônio a 0 °C foi adicionado 1,41 ml (12 mmols) de SnCI4 em uma porção.Depois da remoção do banho de gelo, a mistura foi agitada durante 40 minu-tos em temperatura ambiente e em seguida 2,39 g (10 mmols) de cloreto doácido f 3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4- carboxílico (Preparado a partir doácido correspondente de acordo com: J. Agric. Food Chem. 1995, 43, 219-228.) em 5 ml de CH2CI2 foram adicionados a 0 0C seguido pela adição deml de nitrometano em uma porção. A mistura foi agitada durante 15 minu-tos a 0 °C, depois do que foram adicionados 50 ml de água gelada para ex-tinguir a reação. A fase orgânica foi separada e a solução aquosa foi extraí-da com CH2CI2 (2 ( 20 ml). Os extratos combinados foram lavados com sal-moura (30 ml), secados sobre Na2S04e evaporados para dar 3,5 g do pro-duto em bruto (pureza ~ 30%, LCMS) como um semi-sólido marrom. O pro-duto em bruto foi ainda lavado com acetato de etila para dar 0,85 g do com-posto do título em um rendimento de 23% como um pó amarelo claro, (m/e):-379,2 (MH+; 100%).

b) Etapa 2:

Ácido 3-í3-(4-Flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonin-1H-indol-6-carboxílico(intermediário 1)A uma solução de 0,7 g (1,85 mmol) de metil éster do ácido 3-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-indol-6-carboxílico em 12 ml deTHF e 6 ml de H2O, foi adicionado 0,39 g (9,25 mmols) de LiOH H2O emuma porção. A mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 16 h. De-pois da evaporação a mistura foi extraída com Et2O (10 ml), e acidificadapara o pH =2 - 3 com HCI a 2 Ν. O sólido resultante foi removido por filtra-gem, lavado com água e secado para dar 0,65 g do composto do título (in-termediário 1) em 97% de rendimento como um sólido branco, (m/e): 365,1(MH+; 100%).

c) Etapa 3:

Ciclopropilmetil-amida do ácido -f3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-cárbonin-1 H-indol-6- carboxílico

Uma solução de 62 mg (0,17 mmol) de ácido 3-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-indol-6- carboxílico, 41 mg (0,21 mmol) de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil carbodiímida, 23 mg (0,17 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol, 59 uL (0,43 mmol) de Et3N e 0,26 mmol de ciclopropilamina emDMF (1 ml) foi reagida em temperatura ambiente de um dia para o outro.Depois de evaporação a mistura foi submetida à purificação por HPLC depreparação em fase revertida eluindo com um gradiente de acetonitrila / á-gua (0,05% NEt3) para dar 51 mg do composto do título em 72% de rendi-mento como um sólido branco, (m/e): 418,1 (MH+; 100%).

Intermediário 2

Ácido 3-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1 H-indol-6- carboxílicoa) Etapa 1:

Metil éster do ácido 3-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1 H-indol-6- carbo-xílico

De acordo com o procedimento descrito para a síntese do E-xemplo 1 (Etapa 1) o composto do título foi obtido a partir do indol-6-carboxilato de metila (comercialmente disponível) e do cloreto de 5-metil-3-fenilisoxazol-4-carbonila (comercialmente disponível) em 20% de rendimentocomo um sólido amarelo claro, (m/e): 361,2 (MH+; 100%).b) Etapa 2:

Ácido 3-(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1 H-iridol-6- carboxílico

De acordo com o procedimento descrito para a síntese do E-xemplo 1 (Etapa 2) o composto do título (intermediário 2) foi obtido a partir do metil éster do ácido 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1 H-indol-6- car-boxílico através da saponificação com LiOH H2O em 95% de rendimentocomo um sólido branco, (m/e): 347,1 (MH+; 100%).Intermediário 3

Ácido 3-r3-(3-Flúor-feniD-5-metil-isoxazol-4-carbonin-1 H-indol-6- carboxílico a) Etapa 1 :

Metil éster do ácido 3-r3-(3-Flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil1-1 H-indol-6- carboxílico

De acordo com o procedimento descrito para a síntese do E-xemplo 1 (Etapa 1) o composto do título foi preparado a partir de metil ésterdo ácido 1 H-indol-6- carboxílico (comercialmente disponível) e do ácido 3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxílico (W02001029015A2) que foi obtidoem 21% de rendimento como um sólido amarelo claro, (m/e): 379,1 (MH+;100%).

b) Etapa 2:

Ácido 3-r3-(3-Flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonin-1 H-indol-6- carboxílicoDe acordo com o procedimento descrito para a síntese do E-xemplo 1 (Etapa 2) o composto do título (intermediário 3) foi preparado apartir do metil éster do ácido 3-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-indol-6- carboxílico através de saponificação com LiOH H2O que foi obti- do em 88% de rendimento como um sólido amarelo claro, (m/e): 365,0(MH+; 100%).Intermediário 4

Ácido 3-f3-(3-Flúor-feniD-5-isopropil-isoxazol-4-carboniH-1 H-indol-6- carboxí-lico

a) Etapa 1:

Etil éster do ácido 5-lsopropil-3-(3-flúor-fenil)-isoxazol-4- carboxílico

A uma solução agitada de 3,39 g (53 mmols) de NaOEt em 30ml de EtOH1 a 0 (C, foram adicionados gota a gota 8,56 ml (53 mmols) deisobutiril acetato de etila (comercialmente disponível) em 10 ml de EtOH. Amistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos,e em seguida 8,68 g (0,05 mol) de uma solução de 3-flúor-benzaldeído-cloro-oxima (Preparada de acordo com: J. Agric. Food Chem. 1995, 43, 219-228.) em 30 ml de EtOH foram adicionados gota a gota em um banho degelo e a suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante2 h. A mistura foi em seguida evaporada e o resíduo dividido em partes i-guais em 200 ml de acetato de etila e 100 ml de H20. A fase aquosa foi emseguida separada e extraída com acetato de étila (2 ( 60 ml). Os extratosorgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 ml), secados sobreNa2S04 e evaporados para dar 15 g do produto em bruto (pureza - 30%)como um xarope amarelo. O produto em bruto foi usado na hidrólise subse-qüente sem purificação.

Ácido 5-lsopropil-3-(3-flúor-fenil)-isoxazol-4- carboxílico

Uma mistura de 15 g etil éster do ácido 5-isopropil-3-(3-flúór-fenil)-isoxazol-4- carboxílico em bruto e 10,08 g (240 mmols) de LiOH H2Oem 75 ml THF, 50 ml de água, foi aquecida sob refluxo durante 15 h. A mis-tura foi concentrada, acidificada e extraída com acetato de etila. Os extratosorgânicos combinados foram secados com Na2SO4 e evaporados para umrendimento de 4,1 g (33% em duas Etapas) do composto do título como umsólido amarelo claro, (m/e): 250,1 (MH+; 100%).

b) Etapa 2:

Metil éster do ácido 3-f3-(3-Flúor-feniO-5-isopropil-isoxazol-4-carboniri-1H-indol-6- carboxílico

De acordo com o procedimento descrito para a síntese do E-xemplo 1 (Etapa 1) o composto do título foi preparado a partir do metil ésterdo ácido 1H-indol-6- carboxílico (comercialmente disponível) e do ácido 3-(3-flúor-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4- carboxílico que foi obtido em 17% de ren-dimento como um sólido amarelo, (m/e): 407,1 (MH+; 100%).

c) Etapa 3:

Ácido 3-f3-(3-Flúor-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-carbonin-1 H-indol-6- carboxí-lico

De acordo com o procedimento descrito para a síntese do E-xemplo 1 (Etapa 2) o composto do título (intermediário 4) foi preparado apartir de metil éster do ácido 3-[3-(3-flúor-fenil)-5-isopropil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-indol-6- carboxílico através de saponificação com LiOH H2O, oqual foi obtido em 75% de rendimento as a sólido amarelo claro, (m/e): 393,1(MH+; 100%).Intermediário 5

Ácido 3-í3-(3-Flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil1-1-metil-1 H-indol-6- car-boxílicoa) Etapa 1:

Metil éster do ácido 3-í3-(3-Flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil1-1-metil-1 H-indol-6- carboxílico

De acordo com o procedimento descrito para a síntese do E-xemplo 1 (Etapa 1) o composto do título foi preparado a partir de metil ésterdo ácido N-metilindol-6- carboxílico (comercialmente disponível) e do ácido3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4- carboxílico (W02001029015A2), que foiobtido em 40% de rendimento como um pó marrom, (m/e): 393,0 (MH+;100%).b) Etapa 2:

Ácido 3-f3-(3-Flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonin-1 -metil-1 H-indol-6- car-boxílico

De acordo com o procedimento descrito para a síntese do E-xemplo 1 (Etapa 2) o composto do título (intermediário 5) foi preparado apartir de metil éster do ácido 3-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 -metil-1 H-indol-6- carboxílico através de saponificação com LiOH H2O, o qualfoi obtido em 92% de rendimento como um pó vermelho, (m/e): 379,1 (MH+;100%).

Intermediário 6

Ácido 3-í3-(3-Flúor-feniD-5-metil-isoxazol-4-carboniH-1 -fenil-1 H-indol-6- car-boxílico

a) Etapa 1:Metil éster do ácido 3-[3-(3-Flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1-fenil-1H-indol-6- carboxílico

De acordo com o procedimento descrito para a síntese do E-xemplo 1 (Etapa 1) o composto do título foi preparado a partir do metil ésterdo ácido 1 -fenil-1 H-indol-6- carboxílico (W02003004027A1) e do ácido 3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4- carboxílico (W02001029015A2), o qual foi ob-tido em 45% de rendimento como um pó amarelo claro, (m/e): 455,1 (MH+; 100%).

b) Etapa 2:

Ácido 3-[3-(3-Flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 -fenil-1 H-indol-6- car-boxílico

De acordo com o procedimento descrito para a síntese do E-xemplo 1 (Etapa 2) o composto do título (intermediário 6) foi preparado apartir de metil éster do ácido 3-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1-fenil-1 H-indol-6- carboxílico que foi obtido em 93% de rendimento como umsólido amarelo claro, (m/e): 441,0 (MH+; 100%).

De acordo com o procedimento descrito para a síntese do E-xemplo 1 outros derivados da amida do ácido aril-isoxazol-4-carbonil-indol-carboxílico foram sintetizados a partir dos respectivos intermediários men-cionados na Tabela 1. Os compostos foram compilados na Tabela 1 e com-preendem do Exemplo 2 até o Exemplo 51.<table>table see original document page 19</column></row><table><table>table see original document page 20</column></row><table><table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table><table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table>Continuacao

<table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table>

Claims

1. Derivados da amida do ácido aril-isoxazol-4-carbonil-indol-carboxílico, da fórmula<formula>formula see original document page 41</formula>em queR1 é hidrogênio, ãlquila inferior ou arila;R2 é alquila inferior;R3 é hidrogênio ou halogênio;R4/R5 é independente um do outro hidrogênio, alquila inferior,alquinila inferior,-(CH2)n-cicloalquila, -(CH2)rTheteroariIa, -(CH2)n-heterociclila ou -(CH2)n-OH;η é O, 1, 2 ou 3;e o seus sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis.

2. Compostos da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1, nosquais R1, R2 e R3 são como descritos na reivindicação 1, R4 é hidrogênio eR5 é alquinila inferior.

3. Compostos da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 2,cujos compostos são:prop-2-inilamida de ácido 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)--1 H-indol-6-carboxílico,prop-2-inilamida de ácido 3-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-indol-6-carboxílico ouprop-2-inilamida de ácido 3-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1-fenil-1 H-indol-6-carboxílico.

4. Compostos da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1, nosquais R1, R2 e R3 são como descritos na reivindicação 1, R4 é hidrogênio eR5 é (CH2)n- cicloalquila.

5. Compostos da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 4,cujos compostos são:ciclopropilmetil-amida de ácido 3-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-indol-6-carboxílico,ciclopropilmetil-amida de ácido 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-indol-6-carboxílico,ciclopropilamida de ácido 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)--1H-indol-6-carboxílico,ciclobutilamida de ácido 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)--1H-indol-6-carboxílico,ciclopentilamida de ácido 3-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-indol-6-carboxílico,ciclopropilamida de ácido 3-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4*carbonil]-1 H-indol-6-carboxílico ouciclobutilamida de ácido 3-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-indol-6-carboxNico,

6. Compostos da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1, nosquais R11 R2 e R3 são como descritos na reivindicação 1, R4 é hidrogênio eR5 é (CH2)n- heteroarila.

7. Compostos da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 6,cujos compostos são:[2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-amida de ácido 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1 H-indol-6-carboxílico,(piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1 H-indol-6-carboxílico,(furan-2-ilmetil)-amida de ácido 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-indol-6-carboxílico,[2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-amida de ácido 3-[3-(4-flúor-fenil)^5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-indol-6-carboxílico,(piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 3-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-indol-6-carboxílico,(furan-2-ilmetil)-amida de ácido 3-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-indol-6-carboxílico,(piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 3-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-indoI-6-carboxílico ou(piridin-3-ilmetií)-amida de ácido 3-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-indol-6-carboxílico.

8. Compostos da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1, nosquais R1, R2 e R3 são como descritos na reivindicação 1, R4 é hidrogênio eR5 é (CH2)n- heterociclila.

9. Compostos da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 8,cujos compostos são:(2-morfolin-4-il-etÍI)-amida de ácido 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-indol-6-carboxílico,(tetraidro-piran-4-il)-amida de ácido 3-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-carbonil)-1H-indol-6-carboxílico,(2-morfolin-4-il-eti1)-amida de ácido 3-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1H-indol-6-carboxílico,(3-morfolin-4-il-propil)-amida de ácid 3-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-indol-6-carboxílico,(tetraidro-piran-4-il)-amída de ácido 3-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-indol-6-carboxílico ou(tetraidro-piran-4-il)-amida de ácido 3-[3-(3-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 -fenil-1 H-indol-6-carboxílico.

10. Compostos da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1,nos quais R1, R2 e R3 são como descritos na reivindicação 1, R4 é hidrogênioe R5 é (CH2)n- OH.

11. Compostos da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 10,cujo composto é:(2-hidroxi-etil)-amida de ácido 3-[3-(4-flúor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-1 H-indol-6-carboxílico.

12. Processo para a preparação de compostos da fórmula 1 co-mo definidos na reivindicação 1, cujo processo compreende:por em reação um composto da fórmulacom uma amina da fórmula<formula>formula see original document page 44</formula>na presença de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil carbodiimida, 1-hidroxi ben-zotriazol e Et3N para dar um composto da fórmulaem que R1, R2, R3, R4 e R5 são como descritos na reivindicação 1, e se de-sejado, convertendo um composto da fórmula I em um sal farmaceuticamen-te aceitável.

13. Composto da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1,sempre que preparado através de um processo como definido na reivindica-ção 12, ou através de um método equivalente.

14. Medicamento que contenha um ou mais compostos da fór-mula 1, de acordo com a reivindicação 1 e excipientes farmaceuticamenteaceitáveis.

15. Medicamento de acordo com a reivindicação 14 para o tra-tamento de doenças relacionadas com a subunidade GABA A a5 seleciona-das a partir de intensificador cognitivo ou distúrbios cognitivos.

16. Medicamento de acordo com a reivindicação 15 para o tra-tamento da doença de Alzheimer.

17. Uso de um composto da fórmula 1 de acordo com a reivindi-cação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de inten-sificador cognitivo ou distúrbios cognitivos.

18. Uso de um composto da fórmula 1 de acordo com a reivindi-cação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento da doen-ça de Alzheimer.

19. Invenção como descrita anteriormente aqui, neste pedido depatente.