KR20110059649A - 도파민 ｄ3 수용체의 조절제로서 유용한 벤조〔ｄ〕이속사졸-3-일-피페라진 유도체 - Google Patents

도파민 ｄ3 수용체의 조절제로서 유용한 벤조〔ｄ〕이속사졸-3-일-피페라진 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 도파민 D3 수용체에 대한 친화도 및 선택도를 갖는 화학식 I의 화합물, 그의 제법, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물들은 인지 장애의 치료적 및/또는 예방적 처치를 위해 유용하다:
[화학식 I]

Description

도파민 Ｄ3 수용체의 조절제로서 유용한 벤조〔Ｄ〕이속사졸-3-일-피페라진 유도체{BENZO[D]ISOXAZOL-3-YL-PIPERAZIN DERIVATIVES USEFUL AS MODULATORS OF DOPAMINE D3 RECEPTORS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 서로 독립적으로 불소 또는 염소이고;
n은 1 또는 2이고;
Z는 -NH- 또는 -O-이고;
R은, -CONH2, 3 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬; C1 -6 하이드록시알킬; C1 -6 알콕시; 3 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬; 또는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 3 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬 및 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬은, 할로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
상기 화학식 I의 화합물은 도파민 D3 수용체에 대해 친화도를 가져서, D3 수용체의 조정(특히, 길항작용/억제)이 유용한 증상의 치료, 예를 들어 약물 의존증의 치료에 또는 항정신병 제제로서 유용할 수 있음이 놀랍게도 발견되었다.
주요 카테콜아민 신경전달물질인 도파민은 감정, 인지, 운동 기능 및 정적 강화(positive reinforcement)를 포함하는 다양한 기능의 조절과 관련되어 있다(Purves, D. et al. (2004) Neuroscience. Sinauer, third edition, Sunderland, Massachusetts).
도파민의 생물학적 활성은 G 단백질 결합 수용체(GPCR)를 통해 매개되고, 인간에서 5종의 상이한 도파민 수용체, 즉 D1 내지 D5가 동정되어 있고, 상기 D2-유사 수용체(D2, D3 및 D4)는 G-단백질 GαI과 커플링된다(Missale, C. et al.. (1998) Dopamine receptors: from structure to function. Physiol. Rev. 78, 189-225). D3 도파민 수용체는 측좌 핵에서 가장 많이 발현되고(Gurevich, E. V., Joyce, J. N. (1999) Distribution of Dopamine D3 receptor expressing neurons in the human forebrain: comparison with D2 receptor expressing neurons. Neuropsychopharmacology 20, 60-80), 복측 피개 영역(ventral tegmental area), 해마 및 편도핵으로부터 측좌 핵쪽으로 돌출되어 있는 신경 돌출부(전전두엽, 띠다발 피질 및 다양한 시상 핵 쪽으로 돌출되어 있음)로 구성된 중변연계(mesolimbic) 경로를 조절하는 것으로 제안되어 있다. 변연 회로(limbic circuit)는 감정적인 거동에 중요한 것으로 생각되고 있기 때문에 D3 수용체 길항제들은 정신병적 증상, 예컨대, 환각, 망상 및 사고 장애를 조절하는 것으로 제안되어 있지만(Joyce, J. N. and Millan, M. J., (2005) Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 Jul, Vol. 10, No. 13, 917-25), 상기 길항제들은 D2에 의해 조절되는 선조 추체외로 시스템(D2 modulated striatal extrapyramidal system)(EPS 유도와 관련됨)을 공유한다. 또한, 약물 복용 경험이 없는 정신분열증 환자는 변경된 수준의 D3 수용체 발현(Gurevich, E. V. et al. (1997) Mesolimbic Dopamine D3 receptors and use of antipsychotics in patients with schizophrenia. A postmortem study. Arch. Gen. Psychiatry 54, 225-232) 및 도파민 방출(Laruelle, M. (2000) Imaging Dopamine dysregulation in schizophrenia: implication for treatment. Presented at Workshop Schizophr.: Pathol. Bases and Mech. Antipsychotic Action, Chicago)을 보이는데, 이것은 도파민의 교란된 항상성이 정신분열증 증상의 병인에 있어서 중요한 역할을 수행함을 나타낸다고 보고되어 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 약물 섭취, 약물 갈구 거동(drug-seeking behavior)으로의 악화, 그 이후의 알콜, 코카인, 아편제제, 니코틴, 벤조다이아제핀과 같은 약물의 남용으로부터의 자제 및 금단 증상 및 아편유사제에 의해 유발된 내성의 억제를 비롯한 모든 측면의 약물 의존증의 치료 뿐만 아니라 약물 갈망(drung craving) 치료에 사용할 수 있다. 또한, 이는 정신불열증, 분열정동형장애, 정신분열증양 질환, 정신병적 우울증(이 용어는 양극성 우울증, 단극성 우울증, 정신병적 특징, 긴장성 특징, 우울성 특징, 비정형적 특징 또는 산후 발병이 있거나 없는 단일성 또는 재발성 주요 우울성 에피소드(episode), 계절 정동성 장애 및 기분저하증, 비제한적으로 심근경색증, 당뇨병, 유산 또는 낙태를 비롯한 일반적인 의학적 상태로부터 생성된 우울 장애 포함), 불안 장애(범불안장애 및 사회불안장애 포함), 조증, 급성 조증, 편집증 및 망상 장애의 치료에 항정신병 제제로서 유용하다. 상기 화합물은 신체형 장애로 지칭되는 관련 장애의 부류 뿐만 아니라 조루를 치료하기 위해서도 유용하다.
상기 화합물은 추가로 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 중독(금연, 코카인 및 기타), 및 강박 장애(OCD)의 치료에 유용하다.
화학식 I의 화합물은, 통상적인 약학적으로 허용가능한 산에 의한 산 부가염, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말리에이트, 살리실레이트, 설페이트, 피루베이트, 시트레이트, 락테이트, 만델레이트, 타르타레이트 및 메탄설포네이트를 형성할 수 있다. 하이드로클로라이드 염이 바람직하다. 또한, 화학식 I의 화합물의 용매화물 및 수화물, 및 이들의 염도 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대, 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체 또는 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 광학적으로 활성인 형태는 예를 들어, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용출제를 사용한 크로마토그래피)에 의한 라세미체의 분리에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 이러한 형태들 모두를 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공하는 작용기에서 유도될 수 있음을 알 것이다. 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는 생리학적으로 허용가능한 유도체 및 대사적으로 불안정한 유도체도 본 발명의 범주 내에 있다.
본원에 사용된 용어 "C1 -6 알킬"은 "저급-알킬"과 동등한 용어로서, 탄소수 1 내지 6의, 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 일가의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 잔기를 지칭하며, 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 등을 들 수 있다. 바람직한 알킬기는 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 기이다. 가장 바람직한 알킬기는 메틸 및 에틸이다.
본원에 사용된, -CONH2, 3 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환된 "C1 -6 알킬"이란 바람직하게는 CONH2-메틸, 사이클로프로필-메틸 및 메톡시-사이클로헥실-메틸을 지칭한다.
용어 "할로겐"은 염소(클로로, Cl), 요오드(요오도, I), 불소(플루오로, F) 및 브롬(브로모, Br)을 지칭한다. 바람직한 할로겐으로는, 플루오로, 클로로 및 브로모이고, 플루오로 및 클로로가 보다 바람직하고, 플루오로가 가장 바람직하다.
용어 "C1-6 알콕시"는 R'가 전술한 바와 같은 C1-6 알킬인 -O-R' 기를 지칭한다. 메톡시-에틸이 바람직하다.
용어 "C1 -6 할로알킬"은, 알킬기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 치환된, 전술한 바와 같은 알킬 기이다. 할로알킬의 예로는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 하나 이상의 수소 원자가 Cl, F, Br 또는 I 원자로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸 또는 n-헥실, 뿐만 아니라 하기 예에 의해 구체적으로 예시되는 할로알킬 기를 들 수 있지만, 이로서 한정하는 것은 아니다. 바람직한 할로 알킬기 중에는 모노플루오로-, 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸, -에틸 또는 -프로필, 예를 들어 3,3,3-트라이플루오로프로필, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 플루오로메틸, 트라이플루오로메틸을 들 수 있다. 플루오로메틸이 바람직하다.
용어 "C1-6 하이드록시알킬"은 R''이 앞서 정의한 바와 같은 C1-6 알킬인 HO-R'' 기이다. 하이드록시-메틸이 바람직하다.
어구 "3 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬"은 고리 탄소수 3 내지 6의 일가 포화된 모노사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 그 예는 사이클로프로필, 사이클로부타닐, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 바람직한 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 사이클로프로필이 가장 바람직하다.
어구 "4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬"은 N, O 또는 S 중에서 선택된 하나, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 1가 포화된 4 내지 6원의 모노사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 5 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이 바람직하다. "헤테로사이클로알킬"은 본원에서 기술한 바와 같이 치환되거나 비치환될 수 있다. 테트라하이드로피라닐이 바람직하다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 및 "약학적으로 허용가능한 산 부가염"은 무기 및 유기 산, 예를 들어 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등에 의한 염을 포함한다.
치환체의 개수를 지칭하는 경우, "하나 이상"이란 하나의 치환체 내지 가능한 가장 높은 치환체의 개수, 즉 치환체로 하나의 수소가 치환되는 것 내지 모든 수소가 치환되는 것을 의미한다. 따라서, 하나, 2개 또는 3개의 치환체가 바람직하다.
상세하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
X는 서로 독립적으로 불소 또는 염소이고;
n은 1 또는 2이고;
Z는 -NH- 또는 -O-이고;
R은, -CONH2, 3 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬; C1 -6 하이드록시알킬; C1 -6 알콕시; 3 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬; 또는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 3 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬 및 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬은, 할로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 하이드록시알킬 및 C1 -6 알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I'에 관한 것이다:
[화학식 I']
Figure pct00003
상기 식에서, R, X, Z 및 n은 앞서 정의한 바와 같다.
하기 화학식 Ia 내지 Ia'의 화합물이 특히 바람직하다:
[화학식 Ia]
Figure pct00004
[화학식 Ia']
Figure pct00005
상기 식에서, Z 및 R은 앞서 정의한 바와 같다.
N-(트랜스-4-{2-[4-(5,7-다이플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드;
N-(트랜스-4-{2-[4-(5,7-다이플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-(트랜스-4-{2-[4-(5,7-다이플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-메톡시-아세트아마이드;
N-(트랜스-4-{2-[4-(5,7-다이플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-메톡시-프로피온아마이드;
N-(트랜스-4-{2-[4-(5,7-다이플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(트랜스-4-메톡시-사이클로헥실)-아세트아마이드;
N-(트랜스-4-{2-[4-(5,7-다이플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
2-사이클로프로필-N-(트랜스-4-{2-[4-(5,7-다이플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드;
테트라하이드로-피란-4-카복실산 (트랜스-4-{2-[4-(5,7-다이플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드; 및
N-(트랜스-4-{2-[4-(5,7-다이플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-말론아마이드
중에서 선택된 화학식 Ia'의 화합물이 특히 바람직하다.
하기 화학식 Ib 또는 화학식 Ib'의 화합물이 특히 바람직하다:
[화학식 Ib]
Figure pct00006
[화학식 Ib']
Figure pct00007
상기 식에서, Z 및 R은 전술한 바와 같이 정의된다.
N-(트랜스-4-{2-[4-(4,5-다이플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드 및
N-(트랜스-4-{2-[4-(4,5-다이플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-메톡시-프로피온아마이드
로 이루어진 군 중에서 선택된 화학식 Ib'의 화합물이 특히 바람직하다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, X가 서로 독립적으로 불소 또는 염소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, X가 불소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, X가 염소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, n이 1 또는 2인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, Z가 -NH- 또는 -O-인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, Z가 -NH-인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, Z가 -O-인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, n이 1인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, n이 2인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R이 -CONH2, 3 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬; C1 -6 하이드록시알킬; C1 -6 알콕시; 3 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬; 또는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 3 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬 및 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬은, 할로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 하이드록시알킬 및 C1 -6 알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R이 메틸, 하이드록시-메틸, 메톡시-메틸, 메톡시-에틸, 메톡시-사이클로헥실-메틸, 에틸, 사이클로프로필-메틸, 테트라하이드로피란일 또는 CONH2 -메틸인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R이 C1-6 알킬인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R이 메틸인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R이 에틸인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R이 -CONH2로 치환된 C1-6 알킬인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R이 CONH2-메틸인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R이 3 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬로 치환된 C1 -6 알킬인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R이 사이클로프로필-메틸인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R이 할로로 치환된 3 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬로 치환된 C1-6 알킬인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R이 하이드록시로 치환된 3 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬로 치환된 C1-6 알킬인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R이 메톡시-사이클로헥실-메틸인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R이 C1 -6 알킬로 치환된 3 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬로 치환된 C1 -6 알킬인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R이 C1-6 할로알킬로 치환된 3 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬로 치환된 C1-6 알킬인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R이 C1-6 하이드록시알킬로 치환된 3 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬로 치환된 C1-6 알킬인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R이 C1-6 알콕시로 치환된 3 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬로 치환된 C1-6 알킬인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R이 할로로 치환된 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-6 알킬인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R이 하이드록시로 치환된 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-6 알킬인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R이 C1-6 알킬로 치환된 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-6 알킬인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R이 C1-6 할로알킬로 치환된 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-6 알킬인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R이 C1-6 하이드록시알킬로 치환된 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-6 알킬인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 C1-6 알콕시로 치환된 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-6 알킬인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R이 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1 -6 알킬인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R이 C1 -6 하이드록시알킬인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R이 C1-6 알콕시인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R이 3 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R이 할로로 치환된 3 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R이 하이드록시에 의해 치환된 3 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R이 C1-6 알킬로 치환된 3 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 C1-6 할로알킬로 치환된 3 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R이 C1-6 하이드록시알킬로 치환된 3 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R이 C1 -6 알콕시로 치환된 3 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R이 할로에 의해 치환된 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R이 하이드록시에 의해 치환된 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R이 C1-6 알킬로 치환된 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R이 C1-6 할로알킬로 치환된 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R이 C1-6 하이드록시알킬로 치환된 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R이 C1 -6 알콕시에 의해 치환된 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은, R이 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬인 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양태는, 인지 장애, 약물 중독, 우울증, 불안증, 약물 의존증, 치매, 기억 손상, 정신분열증을 포함하는 정신병적 장애, 분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 우울증, 및 편집증 및 망상을 포함하는 정신병, 주의력 결핍 과다행동 증후군, 중독 및 강박 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양태는, 인지 장애, 약물 중독, 우울증, 불안증, 약물 의존증, 치매, 기억 손상, 정신분열증을 포함하는 정신병적 장애, 분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 우울증, 및 편집증 및 망상을 포함하는 정신병, 주의력 결핍 과다행동 증후군, 중독 및 강박 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양태는, 인지 장애, 약물 중독, 우울증, 불안증, 약물 의존증, 치매, 기억 손상, 정신분열증을 포함하는 정신병적 장애, 분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 우울증, 편집증 및 망상을 포함하는 정신병, 주의력 결핍 과다행동 증후군, 중독 및 강박 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양태는, 정신분열증, 인지 장애 및 약물 중독의 치료를 위한 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양태는, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia', Ib, Ib'의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양태는, 치료학적으로 활성인 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양태는, D3 수용체와 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양태는, 인간 또는 동물에게 화학식 I의 화합물의 투여를 포함하는, D3 수용체 결합 부위에 의해 매개되거나 D3 수용체 결합 부위의 조정에 의해 치료될 수 있는 장애 또는 질환의 치료적 및/또는 예방적 처치, 구체적으로 인지 장애, 약물 중독, 우울증, 불안증, 약물 의존증, 치매, 기억 손상, 정신분열증을 포함하는 정신병적 장애, 분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 우울증, 및 편집증 및 망상을 포함하는 정신병, 주의력 결핍 과다행동 증후군, 중독 및 강박 장애의 치료적 및/또는 예방적 처치를 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적이거나 집중적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 합성은 하기 반응식으로 나타낸다. 반응을 수행하고 생성된 생성물을 정제하는데 요구되는 기술은 당업계의 숙련자들에게 공지되어 있다. 방법에 대한 후술되는 설명에 사용되는 치환체 및 지수는 다르게 언급되지 않는 한, 본원에서 제공한 의미를 갖는다.
보다 상세하게, 화학식 I의 화합물은 실시예에서 제공된 방법 또는 유사한 방법에 의해 후술하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계를 위한 적합한 반응 조건은 당업계의 숙련자들에게 공지되어 있다.
출발 물질은 시판중이거나, 또는 후술하는 방법과 유사한 방법, 상세한 설명 또는 실시예에서 기술한 참고문헌에 기술된 방법, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조방법의 바람직한 실시양태는,
(a) 환원제의 존재하에 하기 화학식 I-2의 3-피페라진-1-일-1,2-벤즈이속사졸에 의해 하기 화학식 I-1의 알데하이드를 환원성 아민화하고, 산성 조건하에서 보호기 BOC를 제거하여 하기 화학식 I-3의 아민 중간체를 수득하는 단계; 및
(b) 하기 화학식 I-3의 아민 중간체를 카복실산 R-COOH 또는 산 클로라이드 R-COCl과 커플링하여 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
중 하나를 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00008
[상기 식에서, Z는 NH 및 R이고, X 및 n은 전술한 바와 같은 의미를 갖는다]
[화학식 I-1]
Figure pct00009
[화학식 I-2]
Figure pct00010
[화학식 I-3]
Figure pct00011
D3 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 결합능은 HEK-293 EBNA 세포에서 선별적으로 발현된 클로닝된 수용체에 결합하는 방사성리간드를 사용하여 측정하였다.
생물학적 데이타
인간 D 3 수용체를 위한 막 준비
HEK-293 EBNA 세포를, 인간 D3 도파민 수용체를 코딩하는 발현 플라스미드로 일시적으로 형질감염시켰다. 형질감염으로부터 48시간이 경과된 후, 세포를 모아, 냉각된 PBS로 3회 세척하고, 사용하기 전까지 -80℃에서 저장하였다. 펠렛을 10 mM EDTA(pH 7.4)가 함유된 냉각된 50 mM 트리스-HCl 완충제에 현탁시키고, 12,000 rpm에서 20 내지 30초 동안 폴리트론(Polytron; 카인매티카 아게(Kinematica AG), 스위스 바젤 소재)으로 균질화시켰다. 4℃ 및 48,000 X g에서 30분 동안 원심분리한 후, 펠렛을 0.1 mM EDTA(pH 7.4)가 함유된 냉각된 10 mM 트리스-HCl 완충제에 재현탁시키고, 전술한 바와 같이 균질화시키고 원심분리하였다. 이 펠렛을 0.1 mM EDTA(pH 7.4)가 함유된 보다 작은 부피의 빙냉 10 mM 트리스-HCl 완충제에 추가로 재현탁시키고, 12,000 rpm에서 20 내지 30초 동안 폴리트론으로 균질화시켰다. 이 균질화물의 단백질 함량은, 감마 글로불린을 표준물로서 사용하여 바이오-라드(브래드포드) 단백질 어세이(바이오라드 레이보레이토리스 게엠베하(Biorad Laboratories GmbH); 독일 뮌헨 소재)를 사용하여 제조자의 설명서에 따라 측정하였다. 이 균질화물을 분취액 형태로 -80℃에서 저장하고 사용하기 직전에 해동시켰다.
방사성리간드 결합 분석 조건
막 준비물의 분취액을 상온에서 해동시키고, 분석 완충제(50 mM 트리스-HCl, 120 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 5 mM KCl, 1.5 mM CaCl2, pH=7.4)에 재현탁시키고, 12,000 rpm에서 20 내지 30초 동안 폴리트론으로 균질화시키고, 최종 농도를 약 7.5 ㎍ 단백질/웰로 조절하였다.
상기 화합물의 결합 친화도(Ki)는 방사성리간드 결합을 사용하여 측정하였다. 막을 총 200 ㎕의 부피로 고정된 농도의 방사성리간드(최종 농도는 0.5 nM [3H]-스피페론임) 및 10 μM 내지 0.1 nM의 10개 농도의 시험 화합물과 함께 상온에서 1시간 동안 항온처리하였다. 항온처리 말기에, 반응 혼합물을 본디드 GF/C 필터(팩커드 바이오사이언스(Packard BioScience), 스위스 취리히 소재; 분석 완충제 중 0.1% 폴리에틸렌이민(PEI) 중에서 1시간 동안 예비항온처리됨) 및 필터메이트 196 회수기(팩커드 바이오사이언스)를 이용하여 유니필터 96-웰 백색 마이크로플레이트 상으로 여과하고 냉각된 분석 완충제로 3회 세척하였다. 비특이적 결합은 10 μM의 비표지된 스피페론의 존재 하에 동일하게 구성된 반응 혼합물을 사용하여 측정하였다. 웰 당 45 ㎕의 마이크로신트(Microscint) 40(퍼킨 엘머, 스위스 슈베르젠바흐 소재)을 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고, 20분 동안 진탕시키고, 소광 보정된 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(칸베라 팩커드 에스에이(Canberra Packard SA), 스위스 취리히 소재) 상에서 3분 동안 계수하였다.
데이터 계산
일정 농도의 경쟁 화합물의 중복 샘플 각각에 대한 CPM 값의 평균(y1)을 산출한 후, 특이적 결합률(%)을 수학식(((y1 - 비특이적 결합)/(총 결합 - 비특이적 결합))x100)에 따라 계산하였다. 레벤부르그 마르쿠아르츠(Levenburg Marquardt) 알고리즘을 사용하여 데이터를 반복적으로 작도하는 곡선 피팅 프로그램인 XLfit를 이용하여 특이적 결합률(%)을 그래프 형태로 작도하였다. 이용된 단일 부위 경쟁 분석 수학식은 y = A + ((B-A)/(1+((x/C)D)))이고, 이때 y는 특이적 결합률(%)이고, A는 최소 y이고, B는 최대 y이고, C는 IC50이고, x는 경쟁 화합물의 농도의 log10이고, D는 곡선의 기울기(힐 계수)이다. 이 곡선으로부터 IC50(방사성리간드의 50% 특이적 결합을 억제하는 억제 농도) 및 힐 계수를 측정하였다. 친화도 상수(Ki)는 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 수학식인 Ki = (IC50/1+([L]/Kd))를 이용하여 계산하였는데, 이때 [L]은 방사성리간드의 농도이고, Kd는 포화 등온선에 의해 측정된, 수용체에서의 방사성리간드의 해리 상수이다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물들 중 일부 예시적 화합물들의 경우 도파민 D3 수용체에 대한 Ki 값(단위: μM)을 보여주는 하기 활성도 표에서와 같이 도파민 D3 수용체의 강한 조절제이다:
[표 1]
활성도 표: 선택된 실시예의 인간 Ki 값
Figure pct00012
Figure pct00013
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 약학 제제 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 젤라틴 캡슐제, 연질 젤라틴 캡슐제, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예를 들어, 좌제의 형태로 직장 투여될 수 있거나, 예를 들어, 주사 용액의 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학 제제 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐제용 담체로서 예를 들어, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐제에 적합한 담체는 예를 들어, 식물유, 왁스, 지방, 반-고체 폴리올, 액체 폴리올 등이지만, 활성 물질의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐제의 경우 통상적으로 담체가 요구되지 않는다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 담체는 예를 들어, 물, 폴리올, 수크로스, 전화 당, 글루코스 등이다. 보조제, 예컨대, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등은 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 주사 수용액을 위해 사용될 수 있지만, 원칙적으로 요구되지 않는다. 좌제에 적합한 담체는 예를 들어, 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 약학 제제는 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
전술된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적으로 불활성인 부형제를 함유하는 약제, 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 필요에 따라 하나 이상의 다른 치료적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 제형으로 제조하는 단계를 포함하는 상기 약제의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
투여량은 광범위한 범위 내에서 달라질 수 있지만 구체적인 경우 각각에서 개개의 요건에 맞게 조절될 것이다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여에 효과적인 투여량은 0.01 내지 20 mg/kg/일이고, 전술된 질환 모두의 경우 0.1 내지 10 mg/kg/일의 투여량이 바람직하다. 따라서, 체중이 70 kg인 성인의 1일 투여량은 0.7 내지 1400 mg/일, 바람직하게는 7 내지 700 mg/일이다.
합성법
반응식 1: 일반적인 합성 경로
Figure pct00014
2-플루오로알데하이드(A-0)를, 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 상응하는 2-플루오로-벤즈알데하이드 옥심(A)으로 변형시키고, 그다음 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트와 반응시켜 4-(E,Z)-하이드록시이미노]-(2-플루오로-페닐)-메틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 수득하였다. KtBuO에 의해 폐환반응(ring closure)을 수행하여 중간체(C)가 수득되었다. 보호기 Boc를 제거한 후, 화합물(D)을 트랜스-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스터와 반응시켜 중간체(E)를 거쳐 중간체(F)를 수득하였다. 최종 생성물은, 목적하는 카복실산과 유리 아미노 작용기를 반응시킴으로써 수득되었다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하기 위해 제공된다.
실시예 1
N- 트랜스- (4-{2-[4-(5,7-다이플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드
Figure pct00015
단계 1: 2,3,5-트라이플루오로-벤즈알데하이드 옥심(중간체 A1)
Figure pct00016
2,3,5-트라이플루오로알데하이드(5.00 g, 31 mmol)를 EtOH(5 ml)에 용해시켰다. H2O(20 ml), 얼음(20 g) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.39 g, 34 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물에, 40분에 걸쳐 H2O(40 ml) 중 NaOH(3.12 g, 78 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 상온에서 2.5시간 동안 교반한 후, AcOH(pH = 6)로 중화시켰다. 침전된 백색 결정을 여과하여 수집하고 H2O(50 ml)로 세척하였다. 생성물을 1시간 동안 50℃ 및 20mbar 미만에서 건조시켜 5.20g(95%)의 백색 고체를 수득하였다. m/z = 174.0([M-H]-).
단계 2 : 4-[[( E , Z )-하이드록시이미노]-(2,3,5-트라이플루오로-페닐)-메틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(중간체 B1)
Figure pct00017
2,3,5-트라이플루오로-벤즈알데하이드 옥심(5.20 g, 30 mmol)을 MeCN(50 ml)에 용해시키고 N-클로로숙신이미드(4.16 g, 31 mmol)를 나눠서 첨가하였다. 발열 반응으로 내부 온도가 42℃까지 상승하였다.
황색 용액을 30분 이상 교반한 후, H2O를 첨가하고, EtOAc의 2개 분획으로 추출하였다. 유기층을 추가의 H2O 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 CH2Cl2(80 ml)에 용해시켰다. Et3N(4.15 ml, 31 mmol)를 첨가하여 황색 용액을 수득하였다. 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트(6.64 g, 37 mmol)를 나눠서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 포화 Na2CO3 수용액을 첨가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 건조(Na2SO4) 및 용매 증발 후에, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(100 g SiO2, 헵탄/EtOAc 100:0 -> 60:40)에 의해 정제하여 7.34g(69%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. m/z = 360.1([M+H]+); 304.1([M+H-C4H8]+).
단계 3 : 4-(5,7-다이플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(중간체 C1)
Figure pct00018
4-[[(E,Z)-하이드록시이미노]-(2,3,5-트라이플루오로-페닐)-메틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(7.30 g, 20 mmol)를 THF(75 ml)에 용해시키고 KtBuO(2.51 g, 22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반한 후, H2O로 희석하고 EtOAc의 2개 분획으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(300 g SiO2, 헵탄/EtOAc 100:0 -> 75:25)로 1.69(24%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. m/z = 340.1([M+H]+); 284.1([M+H-C4H8]+).
단계 4: 5,7-다이플루오로-3-피페라진-1-일-벤조[d]이속사졸 하이드로클로라이드(중간체 D1)
4-(5,7-다이플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1.69 g, 5.0 mmol)를 CH2Cl2(30 ml)에 용해시키고, 다이옥산 중 4 N HCl(24.9 ml, 100 mmol)를 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. iPr2O로 희석한 후, 생성물을 여과하여 수집하고 iPr2O의 하나의 분획으로 세척한 후, 이것을 고진공 및 50℃하에서 건조시켜 1.35 g(98%)의 백색 고체를 수득하였다. m/z = 240.1([M+H]+).
단계 5: 트랜스- (4-{2-[4-(5,7-다이플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로-헥실)-카밤산 3급-부틸 에스터(중간체 E1)
Figure pct00020
CH2Cl2(20 ml) 중 5,7-다이플루오로-3-피페라진-1-일-벤조[d]이속사졸 하이드로클로라이드(1.35 g, 4.9 mmol) 및 트랜스-[4-(2-옥소-에틸)-사이클로헥실]-카밤산 3급-부틸 에스터(1.77 g, 7.3 mmol; 국제특허 공개공보 제 WO2007/093540 호에 따라 제조함)의 용액을 상온에서 15분 동안 교반한 후, Na(AcO)3BH(1.87 g, 8.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 그다음 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고 생성물을 CH2Cl2의 3개 분획으로 추출하였다. 건조(Na2SO4) 및 용매의 증발 후, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(50 g SiO2, EtOAc/MeOH 100:0 -> 90:10)로 정제하여 2.59g(정량적)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. m/z = 465.3([M+H]+); 409.3([M+H-C4H8]+).
단계 6: 트랜스- 4-{2-[4-(5,7-다이플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로-헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 F1)
Figure pct00021
트랜스-(4-{2-[4-(5,7-다이플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-카밤산 3급-부틸 에스터(2.59 g, 5.6 mmol)를 CH2Cl2(40 ml)에 용해시키고, 다이옥산 중 4 N HCl(27.9 ml, 112 mmol)를 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. iPr2O로 희석한 후, 생성물을 여과하여 수집하고 iPr2O의 하나의 분획으로 세척하고, 이를 고 진공 및 50℃에서 건조시켜 1.98 g(88%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z = 365.2([M+H]+).
단계 7: N- 트랜스- (4-{2-[4-(5,7-다이플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드
트랜스-4-{2-[4-(5,7-다이플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(150 mg, 0.37 mmol)를 THF 및 AcOH(31 mg, 0.52 mmol)에 용해시키고, iPr2Net(193 mg, 1.5 mmol) 및 TBTU(144 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고 생성물을 EtOAc의 2개 분획으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(20 g SiO2, CH2Cl2/MeOH 100:0 -> 80:20)로 100 mg(66%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. m/z = 407.3([M+H]+).
실시예 2 내지 9
실시예 2 내지 9는 트랜스-4-{2-[4-(5,7-다이플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 F1) 및 적합한 카복실산으로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
[표 2]
실시예 2 내지 9
Figure pct00022
실시예 10 및 11
실시예 10 및 11은 트랜스-4-{2-[4-(4,5-다이플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(중간체 F2) 및 적합한 카복실산으로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
[표 3]
실시예 10 및 11
Figure pct00023
중간체의 합성
트랜스- (4-메톡시-사이클로헥실)-아세트산 리튬 클로라이드 부가염
Figure pct00024
단계 1: 트랜스- (4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트산
Figure pct00025
표제 화합물은 문헌[Journal of the American Chemical Society (1948), 70 1898-9]에 따라 제조될 수 있다.
단계 2: 트랜스- (4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터
Figure pct00026
상기 에스터는 4시간 동안 메탄올 중 상응하는 산 및 촉매작용 황산을 환류시킴으로써 제조될 수 있다.
단계 3: 트랜스- (4-메톡시-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터
Figure pct00027
트랜스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터(500 mg, 2.90 mmol)를 1.5 ml DMF 중에 용해시키고 0 내지 5℃까지 냉각시켰다. 나트륨 하이드라이드(190 mg, 4.35 mmol, 55%) 및 요오도메탄(3.62 ml, 23.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 0 내지 5℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3-용액으로 급랭시키고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출액을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질의 생성물(561 mg, 정량적)을 무색 오일로서 수득하고, 다음 단계를 위해 어떠한 추가의 정제 과정도 없이 사용하였다.
단계 4: 트랜스- (4- 메톡시 - 사이클로헥실 )-아세트산 리튬 클로라이드 부가염
트랜스-(4-메톡시-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터(600 mg, 3.22 mmol)를 THF(8 ml), MeOH(4 ml) 및 H2O(4 ml)의 혼합물에 용해시켰다. LiOH.H2O(270 mg, 6.44 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 2 N HCl로 산성화시킨 후, 완전히 증발시켜 생성물을 LiCl 부가염으로서 수득하였다. 수율: 600 mg(72%). 백색 고체.
중간체 F2
트랜스- 4-{2-[4-(4,5-다이플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드
Figure pct00028
상기 표제 화합물은, 2,3,6-트라이플루오로벤즈알데하이드로부터 출발하여 트랜스-(4-{2-[4-(5,7-다이플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-카밤산(중간체 F1)과 유사하게 제조하였다.
약학 제제
실시예 A
하기 성분들을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
[표 4]
필름 코팅된 정제의 예
Figure pct00029
활성 성분을 체질하고 미세결정질 셀룰로스와 혼합하고, 혼합물을 물 중 폴리비닐피롤리돈 용액으로 과립화한다. 과립물을 나트륨 전분 글라이콜레이트 및 스테아르산마그네슘과 혼합하고 타정하여 각각 120 또는 350 mg의 핵(kernel)을 수득하였다. 상기 핵을 전술한 필름 코트의 수용액/또는 수성 현탁액으로 도포한다.
실시예 B
하기 성분들을 함유하는 캡슐제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
[표 5]
캡슐의 예
Figure pct00030
성분들을 체질하고 혼합하고 크기 2의 캡슐에 충전시킨다.
실시예 C
주사 용액의 조성은 다음과 같을 수 있다:
[표 6]
주사 용액의 예
Figure pct00031
실시예 D
하기 성분들을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
[표 7]
연질 젤라틴 캡슐제의 예
Figure pct00032
활성 성분을 다른 성분들의 승온 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐 내로 충전시킨다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 절차에 따라 처리한다.
실시예 E
하기 성분들을 함유하는 샤세를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
[표 8]
샤세의 예
Figure pct00033
활성 성분을 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고 물 중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화한다. 과립물을 스테아르산마그네슘 및 풍미 첨가제와 혼합하고 샤세 내로 충전시킨다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00034

    상기 식에서,
    X는 서로 독립적으로 불소 또는 염소이고;
    n은 1 또는 2이고;
    Z는 -NH- 또는 -O-이고;
    R은, -CONH2, 3 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬; C1 -6 하이드록시알킬; C1 -6 알콕시; 3 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬; 또는 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 3 내지 6원의 모노사이클릭 사이클로알킬 및 4 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬은, 할로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 하이드록시알킬 및 C1 -6 알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Z가 -NH-인, 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    Z가 -O-인, 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R이 메틸, 하이드록시-메틸, 메톡시-메틸, 메톡시-에틸, 메톡시-사이클로헥실-메틸, 에틸, 사이클로프로필-메틸, 테트라하이드로피란일 또는 CONH2-메틸인, 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 I'의 화합물:
    [화학식 I']
    Figure pct00035

    상기 식에서, R, X, Z 및 n은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia 또는 Ia'의 화합물:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00036

    [화학식 Ia']
    Figure pct00037

    상기 식에서, Z 및 R은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    N-(트랜스-4-{2-[4-(5,7-다이플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드;
    N-(트랜스-4-{2-[4-(5,7-다이플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-(트랜스-4-{2-[4-(5,7-다이플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-메톡시-아세트아마이드;
    N-(트랜스-4-{2-[4-(5,7-다이플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-메톡시-프로피온아마이드;
    N-(트랜스-4-{2-[4-(5,7-다이플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-2-(트랜스-4-메톡시-사이클로헥실)-아세트아마이드;
    N-(트랜스-4-{2-[4-(5,7-다이플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-프로피온아마이드;
    2-사이클로프로필-N-(트랜스-4-{2-[4-(5,7-다이플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드;
    테트라하이드로-피란-4-카복실산 (트랜스-4-{2-[4-(5,7-다이플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아마이드; 및
    N-(트랜스-4-{2-[4-(5,7-다이플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-말론아마이드
    로 구성된 군 중에서 선택되는, 화학식 Ia'의 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib 또는 화학식 Ib'의 화합물:
    [화학식 Ib]
    Figure pct00038

    [화학식 Ib']
    Figure pct00039

    상기 식에서, Z 및 R은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  9. 제 8 항에 있어서,
    N-(트랜스-4-{2-[4-(4,5-다이플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-아세트아마이드, 및
    N-(트랜스-4-{2-[4-(4,5-다이플루오로-벤조[d]이속사졸-3-일)-피페라진-1-일]-에틸}-사이클로헥실)-3-메톡시-프로피온아마이드
    로 구성된 군 중에서 선택되는, 화학식 Ib'의 화합물.
  10. (a) 환원제의 존재하에 하기 화학식 I-2의 3-피페라진-1-일-1,2-벤즈이속사졸에 의해 하기 화학식 I-1의 알데하이드를 환원성 아민화하고, 산성 조건하에서 보호기 BOC를 제거하여 하기 화학식 I-3의 아민 중간체를 수득하는 단계; 및
    (b) 하기 화학식 I-3의 아민 중간체를 카복실산 R-COOH 또는 산 클로라이드 R-COCl과 커플링하여 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
    중 하나를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    [화학식 I]
    Figure pct00040

    [상기 식에서, Z는 NH 및 R이고, X 및 n은 제1항에서 정의된 의미를 갖는다]
    [화학식 I-1]
    Figure pct00041

    [화학식 I-2]
    Figure pct00042

    [화학식 I-3]
    Figure pct00043
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료학적으로 활성인 물질로서 사용하기 위한, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    D3 수용체와 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한, 화합물.
  13. 인지 장애, 약물 중독, 우울증, 불안증, 약물 의존증, 치매, 기억 손상, 정신분열증을 포함하는 정신병적 장애, 분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 우울증, 편집증 및 망상을 포함하는 정신병, 주의력 결핍 과다행동 증후군, 중독 및 강박 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 하나 이상 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제.
  14. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    인지 장애, 약물 중독, 우울증, 불안증, 약물 의존증, 치매, 기억 손상, 정신분열증을 포함하는 정신병적 장애, 분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 우울증, 편집증 및 망상을 포함하는 정신병, 주의력 결핍 과다행동 증후군, 중독 및 강박 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 인지 장애, 약물 중독, 우울증, 불안증, 약물 의존증, 치매, 기억 손상, 정신분열증을 포함하는 정신병적 장애, 분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 우울증, 편집증 및 망상을 포함하는 정신병, 주의력 결핍 과다행동 증후군, 중독 및 강박 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  16. 인간 또는 동물에게 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, D3 수용체 결합 부위에 의해 매개되거나 D3 수용체 결합 부위의 조정에 의해 치료될 수 있는 증상 또는 질환의 치료적 및/또는 예방적 처치, 구체적으로 인지 장애, 약물 중독, 우울증, 불안증, 약물 의존증, 치매, 기억 손상, 정신분열증을 포함하는 정신병적 장애, 분열정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 우울증, 편집증 및 망상을 포함하는 정신병, 주의력 결핍 과다행동 증후군, 중독 및 강박 장애의 치료적 및/또는 예방적 처치를 위한 방법.
  17. 전술한 바와 같은 발명.
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