MX2011002752A - Derivados de benzo[d]isoxazol-3-il-piperazina utiles como moduladores de receptores de dopamina d3. - Google Patents
Derivados de benzo[d]isoxazol-3-il-piperazina utiles como moduladores de receptores de dopamina d3.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I), que tienen afinidad y selectividad para los receptores de dopamina D3, su manufactura, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de trastornos cognitivos.
Description
DERIVADOS DE BENZO [D] ISOXAZOL-3 - IL-PIPERAZINA UTILES COMO MODULADORES DE RECEPTORES DE DOPAMINA D3
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I) ,
X es independientemente el uno del otro fluoro o cloro;
n es 1 ó 2 ;
Z es -NH- u -O-;
R es alquilo Ci-6, en donde alquilo Ci-6 es opcionalmente sustituido por -CONH2, cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos o heterocxcloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos ;
hidroxialquilo C1-6;
alcoxi C1-6;
cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos; o heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos; en donde cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos y heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes
REF.: 218362 seleccionados a partir del grupo que consiste de halo, hidroxi , alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo C1-6 y alcoxi C1-6;
así como también sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de la fórmula (I) tienen afinidad para receptores de dopamina D3 y de este modo son útiles en el tratamiento de condiciones en donde la modulación, especialmente antagonismo/inhibición de receptores D3 es benéfica, por ejemplo, para tratar dependencia al fármaco o como agentes antipsicóticos .
Antecedentes de la Invención
La dopamina, un neurotransmisor de catecolamina principal, está involucrado en la regulación de una variedad de funciones las cuales incluyen emoción, cognición, funciones motoras y reforzamiento positivo, (Purves, D. et al. (2004) Neuroscience . Sinauer, third edition, Sunderland, Massachusetts) .
Las actividades biológicas de dopamina son mediadas a través de receptores acoplados a la proteína G (GPCRs) y en humanos, cinco diferentes receptores de dopamina Di-D5 han sido identificados, en donde los receptores similares a D2 (D2, D3 y D ) se acoplan a la proteína G Gal (Missale, C. et al.. (1998) Dopamine receptors : from structure to function.
Physiol. Rev. 78, 189-225). El receptor de dopamina D3 es muy altamente expresado en el núcleo acumbente (Gurevich, E. V. , Joyce, J. N. (1999) Distribution of dopamine D3 receptor expressing neurons in the human forebrain: comparison with D2 receptor expressing neurons. Neuropsychopharmacology 20, 60-80) , y está propuesto para modular la trayectoria mesolímbica que consiste de proyecciones neuronales del área tegmental ventral, hipocampo y amígdala al núcleo acumbente, el cual se proyecta a los córtices cingulados y prefrontales así como también a varios núcleos talámicos. El circuito límbico se piensa es importante para el comportamiento emocional y de este modo los antagonistas del receptor D3 están propuestos por modular los síntomas psicóticos tales como alucinaciones, ilusiones y trastornos del pensamiento (Joyce, J. N. and Millan, M. J. , (2005) Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 Jul, Vol . 10, No. 13, 917-25), mientras estos antagonistas evitan el sistema extrapiramidal estriatal modulado por D2 (asociado con la inducción de EPS) . Además, se ha reportado que pacientes esquizofrénicos no experimentados con fármacos muestran niveles alterados de la expresión del receptor D3 (Gurevich, E. V. et al. (1997) Mesolimbic dopamine D3 receptors and use of antipsychotics in patients with schizophrenia . A postmortem study. Arch. Gen. Psychiatry 54, 225-232) y liberación de dopamina (Laruelle, M. (2000) Imaging dopamine dysregulat ion in schizophrenia : implication for treatment . Presented at Workshop Schizophr. : Pathol . Bases and Mech. Antipsychotic Action, Chicago) , indicando que una homeostasis alterada de dopamina juega un papel importante en la etiología de síntomas esquizofrénicos.
Descripción Detallada de la Invención
Compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se han encontrado por ser útiles en el tratamiento de todos los aspectos de dependencia de fármaco, que incluyen absorción de fármaco, recaída en el comportamiento de búsqueda de fármaco después de la abstinencia y síntomas de retiro de fármacos de abuso tales como alcohol, cocaína, opiatos, nicotina, benzodiazepinas e inhibición de tolerancia inducida por opioides, así como también para el tratamiento de ansiedad de fármaco. También es útil como un agente antipsicót ico por ejemplo en el tratamiento de esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos , enfermedades esquizofreniformes , depresión psicótica (en la cual el término incluye depresión bipolar, depresión unipolar, episodios depresivos principales recurrentes o únicos con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas o comienzo post-parto, trastorno afectivo estacional y distimia, trastornos depresivos que resultan de una condición médica general que incluye, pero no se limita a, infarto de miocardio, diabetes, aborto o aborto involuntario) , trastornos de ansiedad (los cuales incluyen ansiedad generalizada y trastorno de ansiedad social) , manía, manía aguda, trastornos delirantes y paranoicos. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de una familia de trastornos relacionados referida como trastornos somatoformes , así como también para el tratamiento de eyaculación prematura.
Los compuestos son además útiles para el tratamiento de trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) , adicción (cesación de fumar, cocaína y otros) y trastorno obsesivo compulsivo (OCD) .
Compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácido con ácidos, tales como ácidos farmacéuticamente aceptables convencionales, por ejemplo clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, salicilato, sulfato, piruvato, citrato, lactato, mandelato, tartarato, y metansulfonato . Son preferidas las sales de clorhidrato. También solvatos e hidratos de compuestos de la fórmula (I) y sus sales forman parte de la presente invención.
Compuestos de la fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en la forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros , racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos . Las formas ópticamente activas se pueden obtener por ejemplo por resolución de los racematos, por síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía con absorbentes o eluyentes quirales) . La invención abarca todas estas formas.
Se apreciará, que los compuestos de la fórmula general (I) en esta invención pueden ser derivatizados a grupos funcionales para proporcionar derivados los cuales son capaces de conversión nuevamente al compuesto precursor in vivo. Derivados metabólicamente lábiles y fisiológicamente aceptables, los cuales son capaces de producir los compuestos precursores de la fórmula general (I) in vivo también están dentro del alcance de esta invención.
Como se usa en la presente, el término "alquilo Ci-6" denota una porción de hidrocarburo saturado ramificado o lineal monovalente, que consiste solamente de átomos de carbono e hidrógeno, que tienen desde 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tere-butilo y similares. Grupos alquilo preferidos son los grupos con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Grupos alquilo más preferidos son metilo y etilo .
Como se usa en la presente, el "alquilo Ci-6" opcionalmente sustituido por -CONH2, cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos o heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos denota preferiblemente CONH2-metilo, ciclopropil-metilo y metoxi-ciclohexil-metilo.
El término "halógeno" denota cloro (cloro, Cl) , yodo (yodo, I) , fluoro (fluoro, F) y bromo (bromo, Br) . Halógenos preferidos son fluoro, cloro y bromo, más preferidos son fluoro y cloro, más preferido es fluoro.
El término "alcoxi Ci-6" denota un grupo -0-R' en donde R' es alquilo Ci-6 como se define anteriormente. Preferido es metoxi-etilo .
El término "haloalquilo Ci-6" denota un grupo alquilo como se define anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo es reemplazado por un átomo de halógeno, preferiblemente fluoro o cloro, más preferiblemente fluoro. Ejemplos de haloalquilo incluyen pero no se limitan a metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo o n-hexilo en donde uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de Cl, F, Br o I, así como también aquellos grupos haloalquilo específicamente ilustrados por los ejemplos aquí abajo. Entre los grupos haloalquilo preferidos están monofluoro- , difluoro- o trifluoro-metilo, -etilo o -propilo, por ejemplo 3 , 3 , 3 -trifluoropropilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, fluorometilo, trifluorometilo . Preferido es fluorometilo .
El término "hidroxialquilo Ci-6" denota un grupo H0-R" en donde R" es alquilo Ci-6 como se define anteriormente. Preferido es hidroxi -metilo .
La frase "cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos" se refiere a un radical hidrocarburo monocíclico saturado monovalente de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo. Ejemplos son ciclopropilo, ciclobutanilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Ejemplos preferidos son ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Más preferido es ciclopropilo.
La frase "heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos" se refiere a un sistema de anillo monocíclico de 4- a 6- elementos saturado monovalente que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo seleccionados de N, 0 u S, los átomos en el anillo restantes son átomos de carbono. Son preferidos heterocicloalquilos monocíclicos de 5 o 6 elementos. "Heterocicloalquilo" puede ser insustituido o sustituido como se describe en la presente. Preferido es tetrahidropiranilo .
Los términos "sal farmacéuticamente aceptable" y
"sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" abarcan sales con ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metan-sulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares .
Cuando se indica el número de sustituyentes , el término "uno o más" significa de un sustituyente al número de sustitución más alto posible, es decir, reemplazo de un hidrógeno hasta el reemplazo de todos los hidrógenos por sustituyentes. Con ello, uno, dos o tres sustituyentes son preferidos .
En detalle, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I) ,
X" (I)
en donde :
X es independientemente el uno del otro fluoro o cloro;
n es 1 ó 2 ;
Z es -NH- u -0-;
R es alquilo Ci-6, en donde alquilo Ci-6 es opcionalmente sustituido por -C0NH2, cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos o heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos ;
hidroxialquilo Ci-6;
alcoxi C1-6;
cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos; o heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos; en donde cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos y heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de halo, hidroxi, alquilo Ci-6/ haloalquilo Ci-6/ hidroxialquilo Ci-6 y alcoxi Ci-6;
así como también sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad preferida la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (?')
en donde R, X, Z y n se definen como proporcionan anteriormente.
Se da especial preferencia a compuestos de fórmulas (la) o (la1):
( la'),
en donde Z y R se definen como se proporcionan anteriormente .
Se da especial preferencia a un compuesto de la fórmula (la1) seleccionado a partir del grupo que consiste de:
N- (trans-4- {2- 4- (5, 7-Difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil -ciclohexil) -acetamida;
N- (trans-4- {2- 4 - ( 5 , 7-Difluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil -ciclohexil) -2 -hidroxi-acetamida ;
N- (trans-4- {2- 4- (5, 7-Difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil -ciclohexil ) -2 -metoxi -acetamida ;
N- (trans-4- {2- 4 - (5 , 7 -Difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil -ciclohexil) -3 -metoxi-propionamida;
N- (trans-4- {2- 4- (5 , 7-Difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil -ciclohexil) -2- (trans-4 -metoxi-ciclohexil) -acetamida;
N- (trans-4- {2- [4- (5 , 7-Difluoro-benzo [d] isoxazol -3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -propionamida ;
2-Ciclopropil-N- (trans-4- {2- [4- (5, 7-difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida;
(trans-4- {2- [4- (5, 7-difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida del ácido tetrahidro-piran-4 -carboxílico; y
N- (trans-4-{2- [4- (5, 7-Difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -malonamida.
Se da especial preferencia a compuestos de las fórmulas (Ib) o (Ib' ) :
en donde Z y R se definen como se proporcionan anteriormente .
Se da especial preferencia a un compuesto de la fórmula (Ib') seleccionado a partir del grupo que consiste de:
N- (trans-4 - { 2- [4 - (4 , 5 -Difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -acetamida y
N- (trans-4 - { 2 - [4 - (4 , 5 -Difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il ) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -3-metoxi-propionamida .
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) en donde X es independientemente el uno del otro fluoro o cloro.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) en donde X es fluoro.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) en donde X es cloro.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) en donde n es 1 ó 2.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la ' , Ib, Ib' en donde Z es -NH- u -0-.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la1, Ib, Ib' en donde Z es -NH- .
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la1, Ib, Ib' en donde Z es -0- .
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) en donde n es 1.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) en donde n es 2.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la', Ib, Ib' en donde R es alquilo Ci-6, en donde alquilo Ci-6 es opcionalmente sustituido por -C0NH2, cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos o heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos ;
hidroxialquilo Ci-6;
alcoxi Ci-6;
cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos; o heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos; en donde cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos y heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de halo, hidroxi, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6 y alcoxi Ci-6.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la', Ib, Ib1 en donde R es metilo, hidroxi-metilo, metoxi-metilo, metoxi-etilo, metoxi-ciclohexil-metilo, etilo, ciclopropil-metilo, tetrahidropiranilo o CONH2-metilo .
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la1, Ib, Ib' en donde R es alquilo Ci-6.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la', Ib, Ib' en donde R es metilo .
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la1, Ib, Ib1 en donde R es etilo.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la1, Ib, Ib1 en donde R es alquilo Ci-6 sustituido por -CONH2.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la1, Ib, Ib1 en donde R es CONH2 -metilo.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la', Ib, Ib' en donde R es alquilo C1-6 sustituido por cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la', Ib, Ib' en donde R es ciclopropil -metilo .
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la', Ib, Ib' en donde R es alquilo Ci-S sustituido por cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos, en el cual el cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos es sustituido por halo.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la', Ib, Ib' en donde R es alquilo Ci-6 sustituido por cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos, en el cual el cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos es sustituido por hidroxi .
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la', Ib, Ib' en donde R es metoxi-ciclohexil-metilo .
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la', Ib, Ib' en donde R es alquilo Ci-6 sustituido por cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos, en el cual el cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos es sustituido por alquilo Ci-6.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la', Ib, Ib' en donde R es alquilo Ci-6 sustituido por cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos, en el cual el cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos es sustituido por haloalquilo Ci-6.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la', Ib, Ib' en donde R es alquilo Ci-6 sustituido por cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos, en el cual el cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos es sustituido por hidroxialquilo Ci-6.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la', Ib, Ib' en donde R es alquilo Ci-6 sustituido por cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos, en el cual el cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos es sustituido por alcoxi Ci-6- En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, a, la1, Ib, Ib1 en donde R es alquilo Ci-6 sustituido por heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos, en el cual el heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos es sustituido por halo.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la', Ib, Ib' en donde R es alquilo Ci-6 sustituido por heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos, en el cual el heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos es sustituido por hidroxi .
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la', Ib, Ib1 en donde R es alquilo Ci-6 sustituido por heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos, en el cual el heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos es sustituido por alquilo Ci-6.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la', Ib, Ib' en donde R es alquilo Ci-6 sustituido por heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos, en el cual el heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos es sustituido por haloalquilo Ci-6.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la1, Ib, Ib' en donde R es alquilo Ci-6 sustituido por heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos, en el cual el heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos es sustituido por hidroxialquilo Ci-6.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la', Ib, Ib' en donde R es alquilo C1-6 sustituido por heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos, en el cual el heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos es sustituido por alcoxi Ci-6.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la', Ib, Ib1 en donde R es alquilo C1-6 sustituido por heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la1, Ib, Ib1 en donde R es hidroxialquilo Ci-6.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la', Ib, Ib' en donde R es alcoxi Ci-6.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la1, Ib, Ib1 en donde R es cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la1, Ib, Ib1 en donde R es cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos, en el cual el cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos es sustituido por halo .
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la', Ib, Ib' en donde R es cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos, en el cual el cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos es sustituido por hidroxi .
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la', Ib, Ib' en donde R es cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos, en el cual el cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos es sustituido por alquilo Ci-6.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la' , Ib, Ib1 en donde R es cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos, en el cual el cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos es sustituido por haloalquilo Ci-6.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la1, Ib, Ib1 en donde R es cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos, en el cual el cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos es sustituido por hidroxialquilo Ci-6.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la', Ib, Ib' en donde R es cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos, en el cual el cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos es sustituido por alcoxi Ci-6.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la', Ib, Ib1 en donde R es heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos, en el cual el heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos es sustituido por halo.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la', Ib, Ib1 en donde R es heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos, en el cual el heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos es sustituido por hidroxi .
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la', Ib, Ib' en donde R es heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos, en el cual el heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos es sustituido por alquilo Ci-6 - En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la', Ib, Ib1 en donde R es heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos, en el cual el heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos es sustituido por haloalquilo Ci-6.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la', Ib, Ib1 en donde R es heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos, en el cual el heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos es sustituido por hidroxialquilo C1-6.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la', Ib, Ib' en donde R es heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos, en el cual el heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos es sustituido por alcoxi Ci-6.
En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de las fórmulas I, la, la', Ib, Ib' en donde R es heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un medicamento que contiene los compuestos de las fórmulas I, la, la1, Ib, Ib' y excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, adicción a fármacos, depresión, ansiedad, dependencia al fármaco, demencias, deterioro de memoria, trastornos psicóticos que comprenden esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos , enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica, psicosis que comprende paranoia y delirios, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, adicción y trastorno obsesivo compulsivo.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un medicamento que contiene los compuestos de las fórmulas I, la, la', Ib, Ib1 así como también su sal farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento o prevención de trastornos cognitivos, adicción a fármacos, depresión, ansiedad, dependencia al fármaco, demencias, deterioro de memoria, trastornos psicóticos que comprenden esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos , enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica, psicosis que comprende paranoia y delirios, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, adicción y trastorno obsesivo compulsivo.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un medicamento que contiene los compuestos de las fórmulas I, la, la', Ib, Ib' así como también su sal farmacéuticamente aceptable para la manufactura de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, adicción a fármacos, depresión, ansiedad, dependencia al fármaco, demencias, deterioro de memoria, trastornos psicóticos que comprenden esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos , enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica, psicosis que comprende paranoia y delirios, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, adicción y trastorno obsesivo compulsivo.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de las fórmulas I, la, la1, Ib, Ib1 para el tratamiento de esquizofrenia, trastornos cognitivos y adicción a fármacos.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere al proceso para la manufactura de compuestos de las fórmulas I, la, la', Ib, Ib1 como se define anteriormente.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere un compuesto de la fórmula (I) para uso como sustancia terapéuticamente activa.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere un compuesto de la fórmula (I) para el tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con el receptor D3.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de un trastorno o condición mediada por el sitio de enlace al receptor D3 , o que puede ser tratado vía modulación del sitio de enlace al receptor D3 , particularmente para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de trastornos cognitivos, adicción a fármacos, depresión, ansiedad, dependencia al fármaco, demencias, deterioro de memoria, trastornos psicóticos que comprenden esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos , enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica, psicosis que comprende paranoia y delirios, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, adicción y trastorno obsesivo compulsivo, en el cual el método comprende administrar un compuesto de la fórmula (I) a un ser humano o animal.
La preparación de compuestos de la fórmula (I) de la presente invención se puede llevar a cabo en rutas sintéticas convergentes o secuenciales . Las síntesis de la invención se muestran en los siguientes esquemas de reacción. Las habilidades requeridas para llevar a cabo la reacción y purificación de los productos resultantes se conocen por aquellos expertos en la técnica. Los sustituyentes e índices usados en la siguiente descripción de los procesos tienen el significado dado en la presente antes a menos que se indique lo contrario.
En más detalle, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser manufacturados por los métodos dados abajo, por los métodos dados en los ejemplos o por métodos análogos. Condiciones de reacción apropiadas para las etapas de reacción individuales se conocen por una persona experta en la técnica.
Los materiales de partida son ya sea comercialmente disponibles o pueden ser preparados por métodos análogos a los métodos dados abajo, por métodos descritos en las referencias citadas en la descripción o en los ejemplos, o por métodos conocidos en la técnica.
Una modalidad preferida de los procesos para preparar un compuesto de la fórmula (I) ,
(I)
en donde Z es NH y R, X y n tienen los significados como se dan anteriormente,
comprende una de las siguientes etapas:
a) aminación reductiva del aldehido de la fórmula
(1-1) con 3-piperazin-l-il-l, 2 -bencisoxazol de la fórmula (I- 2) en la presencia de un agente reductor, y
remoción del grupo Boc protector bajo condiciones acídicas para proporcionar el intermediario amina de la fórmula (1-3)
(1-3); y
b) acoplamiento del intermediario amina de la fórmula (1-3) con un ácido carboxílico R-COOH o cloruro del ácido R-C0C1 para proporcionar el compuesto de la fórmula (I) ·
La capacidad de los compuestos para enlazarse a los receptores D3 se determinó usando enlace de radioligando a receptores clonados selectivamente expresados en células EBNA HEK-293.
Datos Biológicos
Preparación de membrana para receptores D3 humanos
Células EBNA HEK-293 fueron temporalmente transíectadas con plásmidos de expresión que codifican para el receptor de dopamina D3 humana. Las células se recolectaron 48h post-transíección, se lavaron tres veces con PBS frío y almacenaron a -80°C previo al uso. La pelotilla se suspendió en amortiguador Tris-HCl 50 mM frío que contiene 10 mM DE EDTA (pH 7.4) y homogenizó con un Polytron (Kinematica AG( Basel, Suiza) por 20-30 seg a 12.000 rpm. Después de la centrifugación a 48.000 X g por 30 min a 4°C, la pelotilla se resuspendió en amortiguador Tris-HCl 10 mM frío que contiene 0.1 mM de EDTA (pH 7.4), homogenizado, y centrifugado como anteriormente. Esta pelotilla se resuspendió además en un volumen pequeño de amortiguador Tris-HCl 10 mM enfriado en hielo que contiene 0.1 mM de EDTA (pH 7.4) y homogenizada con un Polytron por 20-30 seg a 12.000 rpm. El contenido de proteína de este homogenado se determinó con el Ensayo de Proteína Bio-Rad (Bradford) (Biorad Laboratories GmbH, München, Germany) de conformidad con las instrucciones del fabricante usando gama globulina como el estándar. Este homogenado se almacenó a -80°C en alícuotas y se descongeló inmediatamente previo al uso.
Condiciones de ensayo de enlace de radioligando
Las alícuotas de preparaciones de membrana se descongelaron a TA, resuspendieron en amortiguador de ensayo (50 mM de Tris-HCl, 120 mM de NaCl , 5 mM de MgCl2, 1 mM de EDTA, 5 mM de KC1 , 1.5 mM de CaCl2, pH=7.4), homogenizado con un Polytron por 20-30 seg a 12.000 rpm y ajustado a una concentración final de aproximadamente 7.5 g de proteína/cavidad .
La afinidad de enlace (Ki) de los compuestos se determinó usando un enlace de radioligando. Las membranas se incubaron en un volumen total de 200 µ? con una concentración fija de radioligando (concentración final de aproximadamente 0.5 nM [3H] -espiperona) y después concentraciones del compuesto de prueba que varían entre 10 µ?-0.1 nM por 1 h a TA. Al final de la incubación, las mezclas de reacción se filtraron en placas blancas de 96 cavidades de unifiltro con filtros GF/C unidos (Packard BioScience, Zurich, Suizo; preincubadas por 1 h en 0.1% de poliet ilenimina (PEI) en amortiguador de ensayo) con un recolector Filtermate 196 (Packard BioScience) y se lavó 3 veces con amortiguador de ensayo frío. Se determinó el enlace no específico con mezclas de reacción igualmente compuestas en la presencia de 10 µ? de espiperona no etiquetada. Se agregaron 45 µ? de Microscint 40 por cavidad (Perkin Elmer, Schwerzenbach, Suiza) , las placas para sellado se sacudieron por 20 min y se contaron por 3 min en un Contador de Escintilación de Microplaca Topcount (Canberra Packard SA, Zurich, Suizo) con corrección de apagado .
Cálculo de Datos
Se promedió el valor de CPM para cada duplicado de una concentración de compuesto de competición (yl) , después se calculó el % de enlace específico de conformidad con la ecuación ( ( (yl - no específico) / (enlace total no específico) ) xlOO ) . Se trazaron las gráficas con el % de enlace específico usando XLfit, un programa de ajuste de curva que iterativamente traza los datos usando el algoritmo Levenburg Marquardt . La ecuación de análisis de competición de sitio único usada fue y = A + ( (B- A) / ( 1+ ( (x/C) D) ) ) , en donde y es el % de enlace específico, A es el mínimo y, B es el máximo, y C es el IC50, x es el logi0 de la concentración
del compuesto competente y D es la inclinación de la curva (el Coeficiente de Hill) . A partir de estas curvas, se determinaron los IC50 (concentración de inhibición en la cual se desplazó 50% de enlace específico del radioligando) y coeficiente Hill. La constante de afinidad (Ki) se calculó usando la ecuación Cheng-Prusoff Ki = ( IC50/l+ ( [L] /Kd) , en donde [L] es la concentración de radioligando y Kd es la constante de disociación del radioligando en el receptor como se determina por el isoterma de saturación.
Los compuestos de la presente invención son potentes moduladores de los receptores de dopamina D3 ya que este se muestra con la tabla de actividad posterior la cual proporciona los valores Ki en µ? para los receptores de dopamina D3 para algunos ejemplos de los compuestos de la presente invención:
Ej- Compuesto Nombre Receptor de dopamina D3 Ki : Humano (D3)
3 N- (trans-4- {2- [4- p (5 , 7-Difluoro- benzo [d] isoxazol-3- 0.015558 il) -piperazin-l-il] - etil} -ciclohexil) -2- metoxi-acetamida
4 N- (trans-4- {2- [4- (5 , 7-Difluoro- r i benzo [d] isoxazol-3 - 0.003662 il) -piperazin-l-il] - etil} -ciclohexil) -3- metoxi -propionamida
5 N- (trans-4- {2- [4- (5 , 7-Difluoro- benzo [d] isoxazol-3 - 0.011804 il) -piperazin-l-il] - etil } -ciclohexil ) -2- (trans-4 -metoxi - ciclohexil) -acetamida
6 N- (trans-4- {2- [4- (5, 7-Difluoro- benzo [d] isoxazol-3 - 0.004532 il) -piperazin-l-il] - etil} -ciclohexil) - proponamida
7 2-ciclopropil-N- (trans-4- {2- [4- (5, 7- Difluoro- 0.002716 benzo [d] isoxazol-3 - il) -piperazin-l-il] - etil} -ciclohexil) - acetamida
E - Compuesto Nombre Receptor de dopamina D3 Ki : Humano
(D3)
8 trans-4-{2- [4- (5,7- Difluoro- benzo [d] isoxazol-3- 0.009812 il) -piperazin-l-il] - etil} -ciclohexil) - amida del ácido
tetrahidro- iran-4 - carboxílico
9 N- (trans-4-{2- [4- (5, 7-Difluoro- benzo [d] isoxazol-3 - 0.005938 il) -piperazin- 1- il] - etil} -ciclohexil) - malonamida
10 N- (trans-4-{2- [4- (4 , 5-Difluoro- benzo[d] isoxazol-3- 0.008566 il) -piperazin-l-il] - etil } -ciclohexil) - acetamida
11 N- (trans-4-{2- [4- (4 , 5-Difluoro- benzo [d] isoxazol-3 - 0.00971 il) -piperazin- 1- il] - etil} -ciclohexil) -3- metoxi-propionamida
Tabla 1: Tabla de actividad: valores Ki humanos de ejemplos seleccionados.
Los compuestos de la fórmula (I) y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables se pueden usar como medicamentos, por ejemplo, en la forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente, por ejemplo, en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración también puede ser efectuada rectalmente, por ejemplo, en la forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo, en la forma de soluciones de inyección.
Los compuestos de la fórmula (I) y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables pueden ser procesados con portadores orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de preparaciones farmacéuticas. Lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales y similares pueden ser usados, por ejemplo, tales como portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Portadores adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, semi-sólidos y polioles líquidos y similares; dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, ningunos portadores son, sin embargo, usualmente necesarios en el caso de cápsulas de gelatina blanda. Portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa y similares. Adyuvantes, tales como alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares, pueden ser usados para soluciones de inyección acuosas de sales solubles en agua de compuestos de la fórmula (I) , pero como una regla no son necesarios. Portadores adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos y similares.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener preservativos, solublizadores , estabilizadores, agentes humectantes, emulsificadores , endulzantes, colorantes, saborizantes , sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Como se mencionó anteriormente, medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula (I) o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables y un excipiente terapéuticamente inerte también son un objeto de la presente invención, como es un proceso para la producción de tales medicamentos los cuales comprenden llevar uno o más compuestos de la fórmula (I) o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más de otras sustancias terapéuticamente valiosas en una forma de dosificación galénica junto con uno o más portadores terapéuticamente inertes.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y será, por supuesto, ajustada a los requerimientos individuales en cada caso particular. En general, la dosificación efectiva para administración oral o parenteral es entre ?'.01-20 mg/kg/día, con una dosificación de 0.1-10 mg/kg/día siendo preferida para todas las indicaciones descritas. La dosificación diaria para un adulto humano que está pesando 70 kg por consiguiente cae entre 0.7-1400 mg por día, preferiblemente entre 7 y 700 mg por día.
Síntesis
(E) R = Boc — HCI (C) R = Boc — HCI
(F) R = NH.HCI Diox./CH2CI2 (D) R = NH.HCI Diox./CH2CI2
Esquema de reacción 1: Ruta de síntesis general
2-Fluoroaldehído (A-O) es transformado en la oxima de
2-fluoro-benzaldehído (A) correspondiente con clorhidrato de hidroxilamina, seguido por la reacción con 1-piperazincarboxilato de tere-butilo conduciendo al éster terc-butílico del ácido 4- (E, Z) -hidroxiimino] - (2-fluoro-fenil) -metil] -piperazin-l-carboxílico. El cierre de anillo se realiza con KxBuO después de lo cual se obtiene el intermediario (C) . Después de la remoción del grupo protector Boc, (D) se hace reaccionar con éster terc-butílico del ácido trans- [4- (2-oxo-etil) -ciclohexil] -carbámico conduciendo al intermediario (F) vía (E) . El producto final se obtiene haciendo reaccionar la función de amina libre con el ácido carboxílico deseado.
Parte Experimental
Se proporcionan los siguientes ejemplos para además elucidar la invención
Ejemplo 1
N-trans- (4-{2- [4- (5, 7-Difluoro-benzo [d] isoxazol - 3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -acetamida
Etapa 1: Oxima de 2 , 3 , 5-Trifluoro-benzaldehído (Intermediario Al)
2 , 3 , 5-Trifluoroaldehído (5.00 g, 31 mmol) se disolvió en EtOH (5 mi) . Se agregaron H20 (20 mi) , hielo (20 g) y clorhidrato de hidroxilamina (2.39 g, 34 mmol) . A la mezcla resultante se agregó durante un periodo de 40 min una solución de NaOH (3.12 g, 78 mmol) en H20 (40 mi) . La solución amarillenta resultante se agitó 2.5 h a t.a. antes de la neutralización con AcOH (pH = 6) . Cristales blancos precipitados, se recolectaron por filtración y lavaron con H20 (50 mi) . El producto se secó 1 h a 50°C y <20 mbar para proporcionar 5.20 g (95%) de un sólido blanco, m/ z = 174.0 ( [M-H] " ) .
Etapa 2: Ester terc-but ílico del ácido 4-[[(E,Z)-Hidroxiimino] -(2,3, 5-trifluoro-fenil) -metill-piperazin-1-carboxílico (Intermediario Bl)
Oxima de 2 , 3 , 5-Trifluoro-benzaldehído (5.20 g, 30 mmol) se disolvió en MeCN (50 mi) y N-clorosuccinimida (4.16 g, 31 mmol) se agregó en porciones. La reacción exotérmica elevó la temperatura interna a 42°C.
La solución amarilla se agitó 30 min más antes de la adición de H20 y extracción con dos porciones de EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con más H20 y salmuera y secaron sobre Na2S04. El solvente se evaporó a sequedad y el residuo se disolvió en CH2C12 (80 mi). Se agregó Et3N (4.15 mi, 31 mmol) para obtener una solución amarilla. Se agregó 1-piperazincarboxilato de tere-butilo (6.64 g, 37 mmol) en porciones y la mezcla de reacción resultante se agitó 1 h a t.a. Se agregó Na2C03 sat . acuoso y el producto se extrajo con CH2C12. Después del secado (Na2S04) y evaporación del solvente el producto se purificó por cromatografía instantánea (100 g Si02, Hept/EtOAc 100:0 -> 60:40) proporcionando 7.34 g (69%) del compuesto del título como un sólido blanco, m/z = 360.1 ([M+H]+); 304.1 ( [M+H-C4H8] +) .
Etapa 3: Ester terc-butílico del ácido 4- (5, 7-Difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- 1-carboxílico
(Intermediario Cl)
Ester terc-butílico del ácido 4-[[(E,Z)-Hidroxiimino] - (2,3, 5-trifluoro-fenil) -metil] -piperazin-1-carboxílico (7.30 g, 20 mmol) se disolvió en THF (75 mi) y se agregó K^BuO (2.51 g, 22 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante la noche antes de la dilución con H20 y extracción con dos porciones de EtOAc . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, secaron (Na2S04) y el solvente se evaporó. La cromatografía instantánea (300 g Si02, Hept/EtOAc 100:0 -> 75:25) proporcionó 1.69 (24%) del compuesto del título como un sólido blanco, ra/z = 340.1 ([M+H]+); 284.1 ( [M+H-C4H8]+) .
Etapa 4: Clorhidrato de 5 , 7-Difluoro-3-piperazin-l-il -benzo [d] isoxazol (Intermediario DI)
Ester terc-butílico del ácido 4- (5 , 7-Difluoro-benzo [d] isoxazol-3 - il ) -piperazin-l-carboxílico (1.69 g, 5.0 mmol) se disolvió en CH2C12 (30 mi) y HC1 4N en dioxano (24.9 mi, 100 mmol) se agregó lentamente. La mezcla resultante se agitó durante la noche a t.a. Después de la dilución con 1Pr20 el producto se recolectó por filtración y lavó con una porción de xPr20 antes de secarlo bajo alto vacío a 50°C para obtener 1.35 g (98%) como un sólido blanco, m/z = 240.1 ( [M+H]+) .
Etapa 5: Ester terc-butílico del ácido trans- (4- {2- [4- (5, 7-Difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-1- il] -etil } -ciclohexil ) -carbámico (intermediario El)
Una solución en CH2C12 (20 mi) de clorhidrato de 5 , 7 -di fluoro- 3 -piperazin- 1 - i 1 -benzo [d] isoxazol (1.35 g, 4.9 mmol) y éster terc-butílico del ácido trans-[4-(2-oxo-etil ) -ciclohexil] -carbámico (1.77 g, 7.3 mmol; preparado de conformidad con WO2007/093540) se agitó 15 min a t.a. antes de la adición de Na(AcO)3BH (1.87 g, 8.8 mmol) . La mezcla de reacción se agitó 2 h a t.a., después se agregó NaHC03 acuoso saturado y el producto se extrajo con 3 porciones de CH2C12. Después del secado ( a2S04) y evaporación del solvente el producto se purificó por cromatografía instantánea (50 g Si02, EtOAc/MeOH 100:0 -> 90:10) para obtener 2.59 g (cuant.) del compuesto del título como un sólido blanco, m/z = 465.3 ([ +H]+); 409.3 ( [M+H-C4H8] +) .
Etapa 6: Clorhidrato de trans-4- {2- [4- (5, 7-Difluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (Intermediario Fl)
Éster terc-butílico del ácido trans - ( 4 - { 2 - [4 - (5, 7-Dif luoro-benzo [d] i soxazol - 3 - i 1 ) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -carbámico (2.59 g, 5.6 mmol) se disolvió en CH2C12 (40 mi) y HCl 4N en dioxano (27.9 mi, 112 mmol) se agregó lentamente. La mezcla resultante se agitó durante la noche a t.a. Después de
la dilución con 1Pr20 el producto se recolectó por filtración y lavó con una porción de 1Pr20 antes de secarlo bajo alto vacío a 50°C para obtener 1.98 g (88%) como un sólido blanco, m/z = 365.2 ([M+H]+) .
Etapa 7: N - 1rans - ( 4 - { 2 - [4 - ( 5 , 7 -Di f luoro -benzo [d] isoxazol - 3-il) -piperazin-l-il] - et i 1 } -ciclohexil) -acetamida
Clorhidrato de trans-4 - { 2 - [4 - ( 5 , 7 -Dif luoro-benzo [d] i soxazol -3-il)-piperazin-l-ll]-etil}-ciclohexilamina (150 mg , 0.37 mmol) se disolvió en THF y se agregaron AcOH (31 mg , 0.52 mmol), 1Pr2Net (193 mg, 1.5 mmol) y TBTU (144 m, 0.45 mmol) . La mezcla de reacción se agitó 2 h a t.a., después se agregó NaHC03 acuoso saturado y el producto se extrajo con 2 porciones de EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, secaron (Na2S04) y el solvente se evaporó. La cromatografía instantánea (20 g Si02, CH2Cl2/MeOH 100:0 -> 80:20) proporcionó 100 mg (66%) del compuesto del título como un sólido blanco, m/z = 407.3 ([M+H]+).
Ejemplos 2-9
Se prepararon los Ejemplos 2-9 en analogía al ejemplo 1 partiendo de clorhidrato de trans-4- {2- [4- (5,7- dif luoro-benzo [d] i soxazol -3-il) -piperazin-l-il] -et i 1 } - c i clohexi 1 amina (Intermediario Fl) y un carboxílico ácido apropiado.
Ej. Compuesto Ácido carboxílico m/z ( [M+H] +)
2 N- (trans-4-{2- [4- (5 , 7-Difluoro- benzo [d] isoxazol-3 - de ácido glicólico 423.2 il) -piperazin-l-il] - etil} -ciclohexil) -2- hidroxi-acetamida
3 N- (fcrans-4-{2- [4- (5 , 7-Difluoro- benzo [d] isoxazol-3 - de ácido 437.2 il) -piperazin- 1- il] - metoxiacético
etil} -ciclohexil) -2- metoxi-acetamida
4 N- (trans-4-{2- [4- (5, 7-Difluoro- benzo [d] isoxazol-3 - de ácido 3- 451.2 il) -piperazin-l-il] - metoxipropiónico
etil} -ciclohexil) -3- raetoxi-propionamida
5 N- (trans-4-{2- [4- (5 , 7-Difluoro- benzo [d] isoxazol-3- de ácido (trans-4- 519.4 il) -piperazin- 1- il] - metoxi-ciclohexil) - etil} -ciclohexil) -2- acético aducto LiCl
( rans-4 -metoxi- ciclohexil) -acetamida
6 N- (trans-4- {2- [4- (5 , 7-Difluoro- benzo [d] isoxazol-3- de ácido propiónico 421.2 il) -piperazin-l-il] - etil} -ciclohexil) - proponamida
Ej . Compuesto Ácido carboxílico m/z ([M+H]+)
7 2 -ciclopropil -N- (trans-4- {2- [4- (5,7- Difluoro- de ácido 447.4 benzo [d] isoxazol-3 - ciclopropilacético
il) -piperazin-l-il] - etil} -ciclohexil) - acetamida
8 trans-4-{2- [4- (5,7- Difluoro- benzo [d] isoxazol-3 - de ácido 477.3 il) -piperazin-l-il] - tetrahidropiran- - il- etil } -ciclohexil ) - carboxílico
amida del ácido
tetrahidro-piran-4- carboxílico
9 N- ( trans-4- {2- [4- (5 , 7-Difluoro- benzo [d] isoxazol-3- de mónoamida de 450.3 il) -piperazin-l-il] - metilmalónato
etil} -ciclohexil) - malonamida
Tabla 2: ejemplos 2-9
Ejemplos 10 y 11
Se prepararon los Ejemplos 10 y 11 en analogía al ejemplo 1 partiendo de clorhidrato de trans -4 - { 2 - [4 - (4 , 5 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (Intermediario F2) y un carboxílico ácido apropiado .
Ej. Compuesto Ácido carboxílico m/z ([M+H]+)
10 N- (trans-4- {2- [4- (4 , 5-Difluoro- benzo [d] isoxazol-3- de ácido acético 407.3 il) -piperazin-l-il] - etil } -ciclohexil) - acetamida
11 N- (trans-4- {2- [4- (4, 5-Difluoro- benzo [d] isoxazol-3- de ácido 3- 451.2 il) -piperazin-l-il] - metoxipropiónico
etil } -ciclohexil) -3 - metoxi-propionamida
Tabla 3: ejemplos 10-11
Síntesis de intermediarios
Aducto de cloruro de litio del ácido trans- (4- Metoxi-ciclohexil) -acético
Etapa 1: Ácido trans- (4-Hidroxi-ciclohexil) -acético
El compuesto del título puede ser preparado de conformidad con la literatura Journal of the American Chemical Society (1948), 70 1898-9.
Etapa 2: Ester metílico del ácido trans- (4 -Hidroxi-ciclohexil) -acético
El éster puede ser preparado sometiendo a reflujo el ácido correspondiente en metanol y ácido sulfúrico catalítico por 4 horas.
Etapa 3: Éster metílico del ácido trans- (4-Metoxi-ciclohexil) -acético
Éster metílico del ácido trans- (4-Hidroxi-ciclohexil) -acético (500 mg, 2.90 mmol) se disolvió en 1.5 mi DMF y enfrió a 0-5°C. Se agregaron hidruro de sodio (190 mg, 4.35 mmol, 55%) y yodometano (3.62 mi, 23.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por 4 horas a 0-5°C. La mezcla de reacción se apagó con solución saturada de NaHC03 y se extrajo con diclorometano . El extracto orgánico se lavó con salmuera, secó con sulfato de sodio, filtró y evaporó. El producto crudo (561 mg, cuant . ) se obtuvo como un aceite incoloro y se usó sin alguna purificación adicional para la siguiente etapa.
Etapa 4: Aducto de cloruro de litio de ácido trans- (4-Metoxi-ciclohexil) -acético
Se disolvió éster metílico del ácido trans- (4-Metoxi -ciclohexil ) -acético (600 mg, 3.22 mmol) en una mezcla de THF (8 mi) , MeOH (4 mi) y H20 (4 mi) . Se agregó LiOH.H20 (270 mg, 6.44 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a t.a. Después de la evaporación de los solventes y acidificación de residuo con HCl 2N, el producto se obtuvo como aducto de LiCl por evaporación completa. Proporcionando: 600 mg (72%) . Sólido blanco.
Intermediario F2
Clorhidrato de trans-4- { 2- [4- (4 , 5-Difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina
El compuesto del título se preparó en analogía al ácido trans- (4-{2- [4- (5, 7-difluoro-benzo [d] isoxazol -3 - il ) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -carbámico (Intermediario Fl) partiendo de 2 , 3 , 6 -trifluorobenzaldehído .
Preparaciones farmacéuticas
Ejemplo A
Tabletas revestidas de película que contienen los siguientes ingredientes pueden ser manufacturadas en una manera convencional :
Ingredientes Por tableta
Núcleo :
compuesto de la fórmula (I) 10.0 mg 200.0 mg celulosa microcristalina 23.5 mg 43.5 mg lactosa hidratada 60.0 mg 70.0 mg
Ingredientes Por tableta
Povidona K30 12.5 mg 15.0 mg glicolato almidón de sodio 12.5 mg 17.0 mg estearato de magnesio 1.5 mg 4.5 mg
(Peso de Núcleo) 120.0 mg 350.0 mg
Recubrimiento de película:
hidroxipropilmeti1celulosa 3.5 mg 7.0 mg
Polietilenglicol 6000 0.8 mg 1.6 mg
Talco 1.3 mg 2.6 mg óxido de hierro (amarillo) 0.8 mg 1.6 mg dióxido de titanio 0.8 mg 1.6 mg
Tabla 4: Ejemplo tabletas revestidas de película
El ingrediente activo es tamizado y mezclado con celulosa microcristalina y la mezcla es granulada con una solución de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con glicolato almidón de sodio y estearato de magnesio y se comprime para proporcionar núcleos de 120 ó 350 mg respectivamente. Los núcleos son laqueados con una solución acuosa/suspensión del recubrimiento de película mencionado anteriormente .
Ejemplo B
Capsules que contienen los siguientes ingredientes pueden ser manufacturadas en una manera convencional :
Ingredientes Por cápsula
Compuesto de la fórmula 25.0 mg
(I)
Lactosa 150.0 mg
Almidón de maíz 20.0 mg
Talco 5.0 mg
Tabla 5: Ejemplo de cápsulas
Los componentes son tamizados y mezclados y llenados en cápsulas de tamaño 2.
Ejemplo C
Soluciones de inyección pueden tener la siguiente composición :
Tabla 6: Ejemplo de soluciones de inyección
Ejemplo D
Cápsulas de gelatina blanda que contienen los siguientes ingredientes pueden ser manufacturadas
manera convencional:
Tabla 7: Ejemplo de cápsulas de gelatina blanda
El ingrediente activo se disuelve en una fusión caliente de los otros ingredientes y la mezcla es rellenada en cápsulas de gelatina blanda de tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda llenas son tratadas de conformidad con los procedimientos usuales .
Ejemplo E
Saquillos que contienen los siguientes ingredientes pueden ser manufacturados en una manera convencional :
Tabla 8: Ejemplo de saquillos
Él ingrediente activo es mezclado con lactosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio y granulado con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. Lo granulado es mezclado con estearato de magnesio y aditivos saborizantes y llenado en saquillos.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (15)
1. Un compuesto de la fórmula (I) : (i) caracterizado porque: X es independientemente el uno del otro fluoro o cloro; n es 1 ó 2 ; Z es -NH- u -O-; R es alquilo Ci-6( en donde alquilo Ci-6 es opcionalmente sustituido por -C0NH2, cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos o heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos ; hidroxialquilo Ci-6; alcoxi Ci-6; cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos; o heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos; en donde cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos y heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 elementos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de halo, hidroxi, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci-6 y alcoxi Ci-6; así como también sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es -NH- .
3. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es -O- .
4. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R es metilo, hidroxi-metilo, metoxi-metilo, metoxi-etilo, metoxi-ciclohexil-metilo, etilo, ciclopropil-metilo, tetrahidropiranilo o CONH2-metilo .
5. Un compuesto de la fórmula (V) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4: caracterizado porque R, X, Z y n son definidos de conformidad con la reivindicación 1.
6. Un compuesto de las fórmulas (la) o (la1) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4: caracterizado porque Z y R son definidos de conformidad con la reivindicación 1.
7. Un compuesto de la fórmula (la1) de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque es seleccionado a partir del grupo que consiste de: N- (trans-4- {2- 4- (5, 7-Difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil -ciclohexil) -acetamida; N- (trans-4- {2- 4- (5, 7-Difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil -ciclohexil) -2 -hidroxi-acetamida ; N- (trans-4- {2- 4 - (5 , 7 -Difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil -ciclohexil ) -2 -metoxi -acetamida ; N- (trans-4- {2- 4- (5 , 7-Difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil -ciclohexil) -3 -metoxi-propionamida; N- (trans-4- {2- 4- (5 , 7-Difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil -ciclohexil) -2- (trans-4-metoxi-ciclohexil) -acetamida; N- (trans-4- {2- 4- (5 , 7 -Difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil -ciclohexil) -propionamida; 2-Ciclopropil-N- (trans-4- {2- [4- (5, 7-difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil ) -acetamida; (trans-4- {2- [4- (5, 7 -difluoro-benzo [d] isoxazol- 3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida del ácido tetrahidro-piran-4 -carboxílico; y N- (trans-4 - {2- [4 - (5 , 7-Difluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -malonamida.
8. Un compuesto de las fórmulas (Ib) o (Ib1) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4: caracterizado porque Z y R son de conformidad con la reivindicación 1.
9. Un compuesto de la fórmula (Ib1) de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque es seleccionado a partir del grupo que consiste de: N- (trans-4 - { 2 - [4 - (4 , 5 -Difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -acetamida y N- (trans-4 - {2- [4 - (4 , 5 -Difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il ) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -3 -metoxi -propionamida .
10. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque Z es NH y R, X y n tienen los significados de conformidad con la reivindicación 1, que comprenden una de las siguientes etapas: a) aminación reductiva del aldehido de la fórmula (1-1) con 3 -piperazin-l-il -1 , 2 -bencisoxazol de la fórmula (I-2) en la presencia de un agente reductor, y remoción del grupo Boc protector bajo condiciones acídicas para proporcionar el intermediario amina de la fórmula (1-3) (1-3); y b) acoplamiento del intermediario amina de la fórmula (1-3) con un ácido carboxílico R-COOH o cloruro del ácido R-C0C1 para proporcionar el compuesto de la fórmula (I) ·
11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque es para uso como una sustancia terapéuticamente activa.
12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque es para el tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con el receptor D3.
13. Un medicamento caracterizado porque contiene uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, adicción a fármacos, depresión, ansiedad, dependencia al fármaco, demencias, deterioro de memoria, trastornos psicóticos que comprenden esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos , enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica, psicosis que comprende paranoia y delirios, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, adicción y trastorno obsesivo compulsivo.
14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 así como también su sal farmacéuticamente aceptable caracterizado porque es para uso en el tratamiento o prevención de trastornos cognitivos, adicción a fármacos, depresión, ansiedad, dependencia al fármaco, demencias, deterioro de memoria, trastornos psicóticos que comprenden esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos , enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica, psicosis que comprende paranoia y delirios, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, adicción y trastorno obsesivo compulsivo.
15. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 así como también su sal farmacéuticamente aceptable para la manufactura de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, adicción a fármacos, depresión, ansiedad, dependencia al fármaco, demencias, deterioro de memoria, trastornos psicóticos que comprenden esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica, psicosis que comprende paranoia y delirios, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, adicción y trastorno obsesivo compulsivo.
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