ES2498673T3 - Moduladores duales de los receptores 5-HT2a y D3 - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): en el que: X es independientemente halógeno, ciano; alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6 o haloalquilo-C1-6; n es 0, 1, 2 o 3; R1 es H o alquilo-C1-6; R2 es o ; R3 es hidrógeno, alquilo-C1-6, alquenilo-C2-6, alquinilo-C2-6, alcoxi-C1-6, cicloalquilo-C3-10, arilo, heterociclo15 alquilo de 4 a 10 miembros, o heteroarilo de 5 a 10 miembros, que están opcionalmente sustituidos por uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halo, ciano, -SO2-alquilo-C1-6, hidroxilo, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, -CO(O)-alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más Ra, cicloalquilo-C3-10 opcionalmente sustituido por uno o más Ra, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra, arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra, y -NRbRc, en el que Rb es H o alquilo-C1-6 y en el que Rc es H, alquilo-C1-6 o arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra; en el que Ra se selecciona a partir de: halo, ciano, oxo, hidroxilo, halobencenosulfonilo, alquilo-C1-6 haloalquilo-C1-6, -NH(CO)-alquilo-C1-6, dialquilamino-C1-6, -O(CO)-alquilo-C1-6, alquilosulfonilo-C1-6, alcoxi-C1-6 haloacoxi-C1-6, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros arilo, ariloxi, o heteroarilo de 5 a 10 miembros; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos

Description

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DESCRIPCIÓN

Moduladores duales de los receptores 5-HT2a y D3

La presente invención se refiere a compuestos con la fórmula general (I) NR1R2 N

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O

(I)

X n

en la que: X es independientemente halógeno, ciano; alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6 o haloalquilo-C1-6; n es 0, 1, 2 o 3;

R1 es H o alquilo-C1-6;

OO

imagen5S R3R2 es o ;R3

O R3 es hidrógeno, alquilo-C1-6, alquenilo-C2-6, alquinilo-C2-6, alcoxi-C1-6, cicloalquilo-C3-10, arilo, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, o heteroarilo de 5 a 10 miembros, que están opcionalmente sustituidos por uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halo, ciano, -SO2-alquilo-C1-6, hidroxilo, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, -CO(O)-alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más Ra, cicloalquilo-C3-10 opcionalmente sustituido por uno o más Ra, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra,

arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra, y –NRbRc, en el que Rb es H o alquilo-C1-6 y en el que Rc es H, alquilo-C1-6 o arilo opcionalmente sustituido

por uno o más Ra;

en el que Ra se selecciona a partir de: halo, ciano, oxo, hidroxilo, halobencenosulfonilo, alquilo-C1-6 haloalquilo-C1-6, -NH(CO)-alquilo-C1-6, dialquilamino-C1-6, -O(CO)-alquilo-C1-6, alquilosulfonilo-C1-6, alcoxi-C1-6 haloacoxi-C1-6, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros arilo, ariloxi, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;

así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Sorprendentemente, se ha encontrado que los compuestos con la fórmula (I) de acuerdo con la invención son moduladores duales de los receptores 5-HT2a de la serotonina y D3 de la dopamina.

Los compuestos de la invención tienen una elevada afinidad por los receptores D3 de la dopamina y 5-HT2A de la serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) y son efectivos en el tratamiento de trastornos psicóticos, así como otras enfermedades como la depresión y ansiedad, dependencia de fármacos, demencias y deterioro de la memoria. Los trastornos psicóticos engloban una serie de enfermedades, que incluyen la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y otras psicosis que involucran paranoia y delirios.

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5 En particular, la esquizofrenia se caracteriza por una sintomatología compleja que incluye síntomas positivos, (es decir, delirios y alucinaciones), y síntomas negativos, (es decir, anhedonia, fluidez y productividad restringidas de pensamiento y discurso). Además, actualmente se reconoce que los deterioros cognitivos son la tercera categoría diagnóstica principal de la esquizofrenia, que se caracteriza por una pérdida de la memoria de trabajo así como otros déficits. Otros síntomas incluyen la agresividad, depresión y ansiedad (Stahl, S. M., (2000) Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. Cambridge University Press, segunda edición, Cambridge, UK). Las diferentes categorías y las características clínicas del trastorno se definen en esquemas diagnósticos como el DSM-IV (Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4ª edición) o ICD-10 (International classification of diseases, 10ª edición). Las medicaciones que actualmente se utilizan para el tratamiento de la esquizofrenia, manía bipolar y otras psicosis, incluyen los antipsicóticos típicos (preferentemente D2/D3) y, más recientemente, los

15 atípicos, que muestran polifarmacología al interaccionar con múltiples receptores (por ejemplo, D1, D2, D3, D4, 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, H1, M1, M2, M4, etc; Roth, B. L. et al., (2004) Magic shotguns versus magic bullets: selectively non-selective drugs for mood disorders and schizophrenia. Nat. Rev. Drug Discov., 3, 353-359). Estos antipsicóticos, aunque tienen un éxito relativo (algunos pacientes muestran resistencia al tratamiento) en el tratamiento de los síntomas positivos de la esquizofrenia, son menos efectivos en el tratamiento de los síntomas negativos, los déficits cognitivos y la depresión y ansiedad asociadas, todos ellos resultantes en una reducción de la calidad de vida del paciente y en problemas socioeconómicos (Lieberman, J. A. et al., Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators., (2005), Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med., 353, 1209-1223). Además, el cumplimiento del paciente está comprometido por los efectos colaterales prevalentes como el aumento de peso, síntomas extrapiramidales (EPS) y efectos

25 cardiovasculares (Lieberman, J. A. et al., Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators., (2005), Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med., 353, 1209-1223). En la presente invención, se describen compuestos con elevada afinidad y una mayor selectividad por los receptores D3 y 5-HT2A y se proponen como tratamiento para las psicosis y otras enfermedades, con menos efectos colaterales asociados.

La dopamina, un neurotransmisor catecolamina princi-pal, está involucrado en la regulación de una serie de funciones que incluyen la emoción, conocimiento, funciones motoras y refuerzo positivo (Purves, D. et al., (2004), Neuroscience. Sinauer, tercera edición, Sunderland, Massachusetts). Las actividades biológicas de la dopamina están mediadas por receptores acoplados a proteína G (GPCR) y, en humanos, se han identificado cinco receptores 35 diferentes de la dopamina D1-D5, de los que los receptores tipo D2 (D2, D3 y D4) se acoplan a la proteína G GI (Missale, C. et al., (1998), Dopamine receptors: from structure to function. Physiol. Rev., 78, 189-225). El receptor de dopamina D3 se expresa principalmente en el nucleus accumbens (Gurevich, E. V., Joyce, J. N., (1999), Distribution of dopamine D3 receptor expressing neurons in the human forebrain: comparison with D2 receptor expressing neurons. Neuropsychophar-macology, 20, 60-80), y se ha propuesto que modula la ruta mesolímbica que consiste en proyecciones neuronales desde el área tegmental ventral, hipocampo y amígdala hacia el nucleus accumbens, que proyecta hacia el córtex prefrontal y cingulado, así como varios núcleos talámicos. Se cree que el circuito límbico es importante en el comportamiento emocional y por lo tanto, se ha propuesto que los antagonistas del receptor D3 modulan los síntomas psicóticos como las alucinaciones, delirios y deterioro del pensamiento (Joyce, J.

N. y Millan, M. J., (2005), Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 Jul,

45 Vol. 10, Nº 13, 917-25), ya que estos antagonistas evitan el sistema extrapiramidal estriado modulado por los D2 (asociado con la inducción de EPS). Además, se ha descrito que los pacientes esquizofrénicos que no han recibido tratamiento con fármacos muestran niveles alterados de la expresión del receptor D3 (Gurevich, E. V. et al., (1997), Mesolimbic dopamine D3 receptors and use of antipsychotics in patients with schizophrenia. Un estudio postmortem. Arch. Gen. Psychiatry, 54, 225-232) y de la liberación de dopamina (Laruelle, M., (2000), Imaging dopamine dysregulation in schizophrenia: implication for treatment. Presentado en el Workshop Schizophr.: Pathol. Bases and Mech. Antipsychotic Action, Chicago), indican que las anomalías de la homeostasis de la dopamina tienen un papel importante en la etiología de los síntomas esquizofrénicos.

El neurotransmisor serotonina está implicado en diferentes estados psiquiátricos, lo que incluye la esquizofrenia

55 (Kandel, E. R. et al. (Eds. 2000) Principles of Neural Science, 3ª edición, Appleton & Lange, Norwalqu, CT). La participación de la serotonina en los trastornos psicóticos se ha sugerido en múltiples estudios que incluyen el tratamiento en humanos con la droga psicotrópica ácido lisérgico (LSD; un agonista de la serotonina) que puede inducir síntomas tipo esquizofrenia como las alucinaciones (Leikin, J. B. et al., (1989), Clinical features and management of intoxication due to hallucinogenic drugs. Med. Toxicol. Adverse Drug Exp., 4, 324-350). Además, en pacientes esquizofrénicos se ha detectado una distribución cerebral alterada de los receptores de serotonina, así como un tono serotonérgico alterado (Harrison, P. J., (1999), Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D1, D3, D4) and 5-HT2A receptors. Br.

J. Psychiatry Suppl., 38, 12-22). En mamíferos, la serotonina ejerce sus actividades biológicas a través de una familia de 14 GPCR 5-HT (Barnes, N. M., Sharp, T., (1999), A review of central 5-HT receptors and their function.

65 Neuropharmacology, 38, 1083-1152). El receptor 5-HT2A se expresa principalmente en el córtex prefrontal y con niveles inferiores en los ganglios basales y el hipocampo en el cerebro humano (Pompeiano, M. et al., (1994), Distribution of the sero-tonine 5-HT2 receptor family mRNAs: comparison between 5-HT2A and 5-HT2C receptors.

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Brain Res. Mol. Brain Res., 23, 163-178; Pazos, A., Probst, A., Palacios, J. M., (1987), Serotonine receptors in the human brain-IV. Autoradiographic mapping of serotonin-2 receptors. Neuroscience, 21, 123-139), y está acoplado predominantemente a la proteína G Gq (Roth, B. L. et al., (1998), 5-Hidroxy-tryptamine2-family receptors (5hidroxytryptamine2A, 5-hidroxytrypta-mine2B, 5-hidroxytryptamine2C): where structure meets function. Pharmacol. 5 Ther., 79, 231-257). Estudios de ligamiento genético de un polimorfismo de 5-HT2A con la esquizofrenia (Spurlock, G. et al., (1998), A family based association study of T102C polymorphism in 5HT2A and schizophrenia plus identification of new polymorphisms in the promoter, Mol. Psychiatry, 3, 42-49), así como la respuesta a los fármacos antipsicóticos (Arranz, M. J. et al., (2000), Pharmacogenetic prediction of clozapine response. Lancet, 355, 16151616), también sugieren un papel del receptor 5-HT2A en el tratamiento y la patología de la psicosis. Además, la neurotransmisión dopaminérgica parece estar bajo la regulación aferente del receptor 5-HT2A (Porras, G. et al., 5-HT2A and 5-HT2C/2B receptor subtypes modulate dopamine release induced in vivo by amphetamine and morphine in both the rat nucleus accumbens and striatum. Neuropsychopharmacology, 26, 311-324 - 2002). Se ha propuesto que los antagonistas totales del receptor 5-HT2A son adecuados para el tratamiento de trastornos asociados con la disfunción de los sistemas dopaminérgicos. También se ha reconocido el antagonismo del receptor 5-HT2A como

15 beneficioso en el tratamiento de la psicosis (revisado en de Angelis, L., (2002), 5-HT2A antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs, 3, 106-112) y además, es una de las características que definen los llamados fármacos antipsicóticos atípicos, que se caracterizan por una afinidad relativamente elevada por el receptor 5-HT2A respecto del D2 (Meltzer, H. Y. et al., (1989), Classification of typical and atypical antipsychotic drugs on the basis of dopamine D-1, D-2 and serotonin2 pKi values. J. Pharmacol. Exp. Ther., 251, 238-246).

Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la invención tienen una elevada afinidad por los receptores D3 de la dopamina y 5-HT2A de la serotonina, y se espera que sean efectivos en el tratamiento de trastornos psicóticos que incluyen la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica, y otras psicosis que involucran paranoia y delirios (Reavill-C, et al., (2000), Pharmacological 25 actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154–1165; Harrison, P. J., (1999), Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D1, D3, D4) and 5-HT2A receptors. Br. J. Psychiatry Suppl., 38, 12-22; de Angelis, L., (2002), 5-HT2A antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs, 3, 106112; Joyce, J. N. and Millan, M. J., (2005), Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 Jul, Vol. 10, Nº 13, págs. 917-25); dependencia, abuso y abandono de drogas (Vorel, S. R. et al., (2002), Dopamine D3 receptor antagonism inhibits cocaine-seeking and cocaine-enhanced brain reward in rats. J. Neurosci., 22, 9595–9603; Campos, A. C. et al., (2003), The dopamine D3 receptor antagonist SB277011A antagonizes nicotine-enhanced brain-stimulation reward in rat. Soc. Neurosci. Abstr., 322,8; Ashby, et al., (2003), Acute administration of the selective D3 receptor antagonist SB-277011-A blocks the acquisition and expression of the

35 conditioned place preference response to heroin in male rats. Synapse, 48, 154–156); ansiedad y depresión (Reavill-C et al., (2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154–1165; Drescher, K. et al., (2002), In vivo effects of the selective dopamine D3 receptor antagonist A-437203. Am. Soc. Neurosci., 894,6).

La WO95011680 describe heteroarilpiperidinas, pirrolidinas y piperacinas y su empleo como antipsicóticos y analgésicos.

Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición ácida con ácidos, como los ácidos farmacéuticamente aceptables convencionales, por ejemplo clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, salicilato,

45 sulfato, piruvato, citrato, lactato, mandelato, tartarato y metanosulfonato. Las sales de clorhidrato son preferibles. También forman parte de la presente invención los solvatos e hidratos de los compuestos de fórmula I y sus sales.

Los compuestos de fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétrico y pueden aparecer en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por ejemplo por resolución de los racematos, mediante síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsorbente o eluyente quiral). La invención engloba todas estas formas.

55 Se apreciará que los compuestos de fórmula general (I) en esta invención, pueden modificarse en grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de revertir al compuesto parental in vivo. Los derivados fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, que son capaces de producir los compuestos parentales de fórmula general I in vivo también están dentro del alcance de esta invención.

Las siguientes definiciones de los términos generales utilizados en la presente descripción se aplican independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. Deberá apreciarse que, tal como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones anexadas, las formas singulares "un/uno/una," y "el/la" incluye las formas plurales a menos que el contexto claramente lo indique de otra manera.

65 "Arilo" representa un grupo carbocíclico aromático que consiste en un anillo individual, o uno o más anillos fusionados en los que al menos un anillo es aromático en su naturaleza. Los grupos arilo preferibles son aquellos

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que poseen de 6 a 10 átomos en el anillo. Los grupos arilo preferibles incluyen fenilo y naftilo, así como aquellos específicamente ilustrados en los ejemplos a continuación. “Ariloxi” denota un grupo arilo como se ha definido aquí con anterioridad y el grupo arilo está conectado a través de un átomo de oxígeno. Un ejemplo de ariloxi es fenoxi.

5 “Alquilo C1-6” denota un grupo de una cadena de carbono sencilla o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, n-hexilo, así como aquellos específicamente ilustrados en los ejemplos a continuación.

“Dialquilamino C1-6” denota un átomo de nitrógeno sustituido con dos grupos alquilo C1-6 como se han definido anteriormente. Ejemplos de dialquilamino C1-6 son dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, metiletilamino, así como aquellos grupos específicamente ilustrados en los ejemplos a continuación.

“Halo” o “Halógeno” denotan cloro, yodo, flúor y bromo.

15 “Haloalquilo C1-6” denota un grupo alquilo C1-6 como se han definido anteriormente, que está sustituido con uno o más átomos de halógeno. Ejemplos de haloalquilo C1-6 incluyen pero no se limitan a metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo o n-hexilo sustituido con uno o más átomo(s) de Cl, F, Br o I, así como aquellos grupos específicamente ilustrados en los ejemplos a continuación. Los haloalquilos C1-7 preferibles son difluoro- o trifluoro-metilo o etilo.

“Alquilsulfonilo C1-6” denota un grupo sulfonilo (SO2) que está sustituido con un grupo alquilo C1-6 como se han definido anteriormente.

25 “Alcoxi C1-6” denota un grupo en los que el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente y el grupo alquilo está conectado a través de un átomo de oxígeno.

“Haloalcoxi C1-6” denota un grupo alcoxi C1-6 como se han definido anteriormente, que está sustituido con uno o más átomos de halógeno. Ejemplos de haloalcoxi C1-6 incluyen pero no se limitan a metoxi o etoxi, sustituido con uno o más átomo(s) de Cl, F, Br o I, así como aquellos grupos específicamente ilustrados en los ejemplos a continuación. Los haloalcoxi C1-7 preferibles son el difluoro- o trifluoro-metoxi o etoxi.

El término “alquenilo inferior” denota un grupo de carbonos ramificados o rectos que contienen de 2 a 7, preferiblemente de 2 a 4, átomos de carbono, en el que al menos un enlace es un doble enlace.

35 El término “tioalquilo” denota el grupo –SR en el que R es un grupo alquilo como se ha definido antes.

“Cicloalquilo C3-10” denota una porción saturada monovalente cíclica, que consiste en uno, dos o tres anillos de carbono con entre 3 y 10 átomos de carbono como miembros del anillo, e incluye pero no se limita a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y los grupos polispiro como biciclo[2,2,2]octanilo, biciclo [2,2,1]heptanilo, biciclo[3,2,1]octanilo o adamantanilo, así como aquellos grupos específicamente ilustrados en los ejemplos a continuación.

El término “tiofenilo” tal como se usa aquí es sinónimo de “tienilo” y denota un sustituyente tiofeno, es decir, C4H4S.

45 “Heteroarilo de 5 a 10 miembros” significa un radical monocíclico, bicíclico o tricíclico de 5 a 10 átomos en el anillo con al menos un anillo aromático y que contiene además uno, dos, o tres heteroátomos en el anillo seleccionados de entre N, O, y S, y en el que los átomos restantes en el anillo son C. El heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, en los que cada sustituyente es independientemente hidroxi, ciano, alquilo, alcoxi, tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, amino, acetilo, NHCOOC(CH3)3 o bencilo sustituido con halógeno, o en la parte no aromática del anillo cíclico también por oxo, a menos que se indique específicamente de otro modo. Ejemplos de porciones heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, imidazolilo opcionalmente sustituido, tiofenilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo

55 opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido, indonilo opcionalmente sustituido, isoindolilo opcionalmente sustituido, 2,3-dihidroindolilo opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, naftiridinilo opcionalmente sustituido, isoquinolinilo opcionalmente sustituido, carbazol-9-ilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, benzofuranilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, benzo[1,3]-dioxolilo opcionalmente sustituido, benzo[1,2,3]-tiadiazolilo opcionalmente sustituido, benzo[b]tiofenilo opcionalmente sustituido, 9H-tioxantenilo opcionalmente sustituido, tieno[2,3-c] piridinilo opcionalmente sustituido, 3H-imidazo[4,5,b]piridinilo opcionalmente sustituido, ftalazinilo opcionalmente sustituido, 2,3-dihidro-benzo-[1,4]dioxinilo opcionalmente sustituido, y similares o aquellos que se ejemplifican específicamente aquí. Los heteroarilos de 5 a 10 miembros preferibles son los heteroarilos de 5 o 6 miembros.

65 “Heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros” significa una porción saturada monovalente, que consiste en uno, dos o tres anillos, que incorporan uno, dos, o tres heteroátomos (elegidos de entre nitrógeno, oxígeno o azufre). El heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, en el que cada sustituyente es independientemente hidroxi, alquilo, alcoxi, tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, o carbonilamino, a menos que se indique específicamente de otro modo. Ejemplos de porciones heterocíclicas incluyen, pero no se limitan a, piperidinilo, piperazinilo,

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5 homopiperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, cromanilo, tiadiazolilidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolididinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, dioxotiomorfolinilo tiomorfolinilsulfóxido, tiomorfolinilsulfona, dihidroquinolinilo, dihidrisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 1-oxo-tiomorfolino, 1,1-dioxo-tio-morfolino, 1,4-diazepan, 1,4-oxazepan, así como aquellos grupos específicamente ilustrados en los ejemplos a continuación. Los heterocicloalquilos de 5 a 10 miembros preferibles son los heterocicloalquilos de 5 o 6 miembros.

“Uno o más” denota aquí, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10, preferiblemente 1, 2, 3, 4 o 5, y más preferiblemente 1, 2 o 3.

15 “Oxo” denota un grupo =O.

R8

R9 imagen10R10 En el que R3 es el grupo, R8 y R9 pueden formar un anillo saturado de 3-, 4-, 5-, o 6 miembros, que comprende opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno y R10 puede ser un sustituyente en el amillo formado por R8 y R9. En tales casos R10 puede ser, por ejemplo, halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, y alcoxi-C1-6.

“Farmacéuticamente aceptable” como puede ser un transportador, excipiente, sal, etc. farmacéuticamente aceptable, significa farmacológicamente aceptable generalmente seguro, sustancialmente no tóxico al sujeto al que se le va a administrar el compuesto particular ni biológicamente ni de ninguna otra forma indeseable.

25 “Sales farmacéuticamente aceptables” de un compuesto significa las sales que son farmacéuticamente aceptables, como se han definido aquí, y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto parental. Tales sales incluyen las sales de adición ácida formadas con ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos como el ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido camforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftaleno-sulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido ptoluenosulfónico, ácido trimetilacético y similares.

35 “Cantidad terapéuticamente efectiva” indica una cantidad que es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto a tratar.

También están comprendidos por los compuestos de fórmula (I) aquellos compuestos en los que X es independientemente halógeno, ciano; alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6 o haloalquilo-C1-6; n es 0, 1, 2 o 3; R1 es H o alquilo-C1-6;

OOR2 es

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; 45

S R3R3 O

R3 es hidrógeno, alquilo-C1-6, alquenilo-C2-6, alquinilo-C2-6, alcoxi-C1-6, cicloalquilo-C3-10, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, o heteroarilo de 5 a 10 miembros, que están opcionalmente sustituidos por uno a cinco sustituyentes selecciona del grupo que consiste en:

halo, hidroxi, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6,

55 -CO(O)-alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más Ra, cicloalquilo-C3-10 opcionalmente sustituido por uno o más Ra, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra, arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra, y –NRbRc, en el que Rb es H o alquilo-C1-6 y en el que Rc es H, alquilo-C1-6 o arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra;

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en el que Ra se selecciona a partir de: halo, ciano, oxo,

5 hidroxi, halobencenosulfonilo, alquilo-C1-6 haloalquilo-C1-6, -NH(CO)-alquilo-C1-6,

10 dialquilamino-C1-6, -O(CO)-alquilo-C1-6, alquilosulfonilo-C1-6, alcoxi-C1-6 haloacoxi-C1-6,

15 heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros arilo, ariloxi, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;

así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

20 También están comprendidos por los compuestos de fórmula (I) aquellos compuestos en los que X es flúor o cloro; n es 0, 1 o 2; R1 es hidrógeno;

25 R2 es , y

R3

30 en el que R3 es como se ha definido anteriormente para la fórmula (I) así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

También están comprendidos por los compuestos de fórmula (I) los compuestos de fórmula (Ia)

imagen14

imagen15

35 en la que X es flúor o cloro; n es 0, 1 o 2 m es 0, 1, 2 o 3;

40 R4 se selecciona del grupo que consiste en: halo, ciano, hidroxi, alquilo-C1-6,

45 haloalquilo-C1-6, dialquilamino-C1-6, -CO(O)-alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más Ra, cicloalquilo-C3-10 opcionalmente sustituido por uno o más Ra,

50 heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra, arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra, y –NRbRc, en el que Ra, Rb y Rc son como se ha definido anteriormente para la fórmula (I),

55 así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

imagen16

Los compuestos preferidos de fórmula (Ia) son los compuestos en los que X es flúor o cloro; n es 1;

5 m es 0, 1 o 2;

R4 se selecciona del grupo que consiste en: halo, alcoxi-C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más Ra, heterocicloalquilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra, y

10 heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra, en el que Ra se selecciona a partir de halo, oxo, hidroxilo y alquilo-C1-6, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos especialmente preferidos de fórmula (Ia) son por ejemplo los siguientes compuestos:

15 3-fluoro-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-morfolin-4-il-benzamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-metoxi-benzamida 4-terc-butoxi-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d] isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida, 4-cloro-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida, N-trans(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-pirrol-1-il-benzamida,

20 trans-(4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido benzo[1,3] dioxol-5carboxílico, y trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido benzo[1,3] dioxol-5carboxílico.

25 También están comprendidos por los compuestos de fórmula (I) los compuestos de fórmula (Ib):

imagen17

imagen18

N Y

A4imagen19

A5 imagen20A3

H

imagen21N

imagen22 imagen23A2

A1

O

N

imagen24

imagen25

N

O (Ib)

imagen26X n

en los que

30 X es flúor o cloro; n es 0, 1 o 2; m, p son independientemente el uno del otro 0, 1 o 2; R4 y R5 están seleccionados del grupo que consiste en:

halo,

35 ciano, hidroxi, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, -CO(O)-alquilo-C1-6,

40 alcoxi-C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más Ra, cicloalquilo-C3-10 opcionalmente sustituido por uno o más Ra, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra, arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra, y

45 –NRbRc,

en el que Ra, Rb y Rc son como se ha definido en la reivindicación 1; Y es oxígeno o -SO2-; uno, dos o tres de A1, A2, A3, A4 y A5 son nitrógeno y los otros son CR6, o A1, A2, A3, A4 y A5 son CR6 cuando

cada R6 es independientemente hidrógeno o R7; y

imagen27

imagen28

imagen29

imagen30

5 Los compuestos preferidos de fórmula (Ib) son los compuestos en los que X es flúor; n, m son 0 o 1; p es 0;

10 R4 se selecciona del grupo que consiste en: halo, ciano, hidroxi, alquilo-C1-6,

15 haloalquilo-C1-6, Y es oxígeno o -SO2-; uno o dos de A1, A2, A3, A4 y A5 son nitrógeno y los otros son CH2; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

20 Los compuestos especialmente preferidos de fórmula (Ib) son por ejemplo los siguientes compuestos: N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-morfolin-4-il-benzamida, N-trans-(4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-morfolin-4-il-benzamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-6-morfolin-4-il-nicotinamida, trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-morfolin-4-il-pirazina-2

25 carboxílico, trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 6-morfolin-4-il-piridazina3- carboxílico, trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 2-morfolin-4-il-pirimidina5-carboxílico,

30 3-fluoro-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-morfolin-4-il-benzamida, 4-(1,1-Dioxo-1,6-tiomorfolin-4-il)-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)benzamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-morfolin-4-il-isonicotinamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-piperidin-1-il-benzamida,

35 N-trans-(4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-piperidin-1-il-benzamida, 4-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-N-trans-(4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida, 4-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida, y 4-(1,1-dioxo-1,6,4-tiomorfolin-4-il)-N-trans--(4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)benzamida.

40 También están comprendidos por los compuestos de fórmula (I) los compuestos de fórmula (Ic):

R8

imagen31

45 en los que X es flúor o cloro; n es 0, 1 o 2; R8 y R9 forma un anillo saturado de 3-, 4-, 5-, o 6-miembros, que comprende opcionalmente uno o dos heteroátomos

seleccionados a partir de oxígeno y nitrógeno;

R10

50 puede ser un sustituyente en el anillo formado por R8 y R9 y está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6 y alcoxi-C1-6;

así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

55 También están comprendidos por los compuestos de fórmula (I) los compuestos de fórmula (Id):

imagen32

5

10

15

20

25

30

35

H

imagen33 imagen34N

imagen35R11

O N N

O (Id)

X2

X1

en los que X1 = H y X2= flúor o cloro; o X2 = H y X1= flúor o cloro; y

R11

se selecciona del grupo que consiste en alquilo-C1-6 y alcoxi-C1-6, que están opcionalmente sustituidos por

halógeno, hidroxi, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, alcoxi-C1-6 y C5-6-cicloalquilo opcionalmente sustituido por

alquilo-C1-6 o alcoxi-C1-6; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Se le da una especial preferencia a los compuestos de fórmula (Id’): en el que X1, X2, y R11 son como se ha definido anteriormente para la fórmula (Id) así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

H

imagen36 imagen37N

imagen38R11

imagen39 imagen40O N

N

O (Id')

X2

X1

Los compuestos especialmente preferidos de fórmula (Id’) son por ejemplo los siguientes compuestos:

4N-trans(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida, trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-piran-4carboxílico, N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida, N-trans-(4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida, trans-4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina, trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 2,3-dihidro- benzo[1,4]dioxina-2-carboxílico, N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(3-metil-pirazol-1-il)-acetamida, 3,3,3-trifluoro-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d] isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida, 2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propionamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-2-il)-acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(4-metoxi-ciclohexil)-acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(1,4-dioxa-spiro[4,5]dec-8-il)acetamida, y N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3,3-dimetoxi-propionamida.

También están comprendidos por los compuestos de fórmula (I) los compuestos de fórmula (Ie): Cicloalquilo-C3-C7H

imagen41

imagen42

imagen43Nimagen44H R12 O

imagen45N N

O (Ie)

imagen46X2 X1 en los que X1 = H y X2= flúor o cloro; o X2 = H y X1= flúor o cloro; y R12 se selecciona del grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6 y alcoxi-C1-6; 10 así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

imagen47

Se le da una especial preferencia a los compuestos de fórmula (Ie’):

15 imagen48Cicloalquilo-C3-C7

H

H

imagen49 imagen50N

R12

imagen51O

imagen52N

N

imagen53

O (Ie')

imagen54

imagen55X2 X1

en los que X1, X2, y R12 son como se ha definido anteriormente para la fórmula (Ie) así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

20 Los compuestos especialmente preferidos de fórmula (Ie’) son por ejemplo los siguientes compuestos: trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 1-hidroxiciclopropanocarboxílico, y trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 1-trifluoro-metil- ciclobutanocarboxílico.

25 También están comprendidos por los compuestos de fórmula (I) los compuestos de fórmula (Ig): H

imagen56

imagen57

imagen58

O

imagen59

en los que

5 X es flúor o cloro; n es 0, 1 o 2; R13 se selecciona del grupo que consiste en alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, arilo opcionalmente sustituido

por uno o más Ra, y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra; Ra halo, alquilo-C1-6 y alcoxi-C1-6; 10 así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos especialmente preferidos de fórmula (Ig) son por ejemplo los siguientes compuestos: (4-trans-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido etanosulfónico, 4-cloro-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-bencenosulfonamida,

15 N-trans(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-metoxi-bencenosulfona-mida, y trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido piridina-3-sulfónico.

Se le da una especial preferencia a los siguientes compuestos:

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-ciano-propionamida,

20 N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-ciano-acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(R)-tetrahidro-furan-2-il-acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-ciclopropil-acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-hidroxi-acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metanosulfonilo-acetamida,

25 N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-[1,3]dioxan-2-il-acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-metoxi-ciclohexil)-acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-metanosulfonamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-furan-2-il)

30 acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metoxi-acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-((1R,3R)-3-metoxi-ciclopentil)acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-metoxi-ciclohexil)-acetamida,

35 N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida, N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-hidroxi-acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-hidroxi-propionamida, N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-hidroxi-ciclohexil)-acetamida,

40 N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-((1R,3R)-3-hidroxi-ciclopentil)acetamida, trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-piran-4carboxílico, N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-[1,3]dioxan-2-il-acetamida,

45 N-trans-(4-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) (Id’), (Ie), (Ie’) y (Ig) para el tratamiento de la esquizofrenia, trastornos cognitivos y adicción a drogas.

50 Otro aspecto de la presente invención se refiere al proceso para la fabricación de compuestos de fórmula (I) tal como se ha definido antes.

La preparación de compuestos de fórmula (I) de la presente invención puede llevarse a cabo en rutas de síntesis 55 secuenciales o convergentes. La síntesis de la invención se muestra en los siguientes esquemas. Las habilidades

imagen60

5

10

15

20

25

30

35

necesarias para llevar a cabo la reacción y purificación de los productos resultantes son conocidos por los expertos en la materia. Los sustituyentes e índices utilizados en la siguiente descripción de los procesos poseen el significado dado aquí anteriormente, a no ser que se indique lo contrario.

En más detalle, los compuestos de fórmula (I) pueden elaborarse mediante los métodos proporcionados más adelante, mediante los métodos proporcionados en los ejemplos o mediante métodos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para los pasos de reacción individuales son conocidas por una persona experta en la materia. Los materiales de partida pueden estar comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante métodos análogos a los métodos proporcionados más adelante, mediante métodos descritos en las referencias citadas en la descripción o en los ejemplos, o mediante métodos conocidos en la técnica.

Esquema 1

imagen61O

OIA

Los derivados de 4-(benzo-isoxazol-3-il)-piperidin-1-il trans-etil-ciclohexil-amidas o trans-1,4-ciclohexil etilo de fórmula IA pueden prepararse como se describe en el esquema 1 partiendo de ácido 4-nitro-fenilacético que se hidrogenó utilizando níquel Raney como catalizador. La hidrogenación con níquel da lugar preferentemente al isómero trans-deseado (de acuerdo con Journal of Medicinal Chemistry, 1998, 41, 760-771). El éster de etilo puede prepararse de acuerdo con los métodos conocidos por los expertos en la materia y descritos en la literatura mencionada (por ejemplo mediante el tratamiento con etanol en presencia de un ácido como HCl). La sal de HCl puede cristalizarse y después la mezcla cis/ trans-puede resolverse y proporcionar el cloruro de trans-amino éster puro B. La reacción con un grupo protector como el dicarbonato de terc-butilo en presencia de una base como la trietilamina y un catalizador como la dimetil aminopiridina, y la reducción con hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) en un solvente adecuado como, por ejemplo el tolueno a -78°C da lugar al aldehído C, que puede utilizarse sin purificación en el siguiente paso. La aminación reductiva del aldehído C con un 4-(benzo [d]isoxazol-3-il)-piperidina sustituida D, puede realizarse utilizando los métodos descritos en la bibliografía, mediante métodos descritos en esta patente o mediante métodos conocidos en la materia. La aminación reductiva puede tener lugar en presencia de un solvente, como 1,2-diclorometano, y/o un agente reductor, como triacetoxiborhidruro sódico para proporcionar el intermediario E. La eliminación del grupo protector Boc en condiciones acídicas, como con ácido trifluoroacético, en un solvente adecuado como por ejemplo THF, da lugar al intermediario trans-aminociclohexiletilo F (generalmente la sal de TFA). El acoplamiento del intermediario amina F con ácidos carboxílicos (comercialmente disponibles o accesibles mediante los métodos descritos en las referencias o mediante los métodos conocidos en la materia) se ha descrito extensamente en la literatura (por ejemplo, Comprehensive Organic transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ª Edición, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY., 1999) y puede conseguirse mediante la utilización de reactivos de acoplamiento como, por ejemplo N,N’-carbonildiimidazol (CDI), 1-hidroxi1,2,3-benzotriazol (HOBT) o tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (TBTU) en un solvente adecuado como, por ejemplo dimetilformamida (DMF) o dioxano en presencia de una base (por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina) para dar lugar a los compuestos de fórmula IA. En otros casos, también puede utilizarse un cloruro ácido en presencia de una base (por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina) en un solvente como diclorometano.

imagen62

Esquema 2A

O

HO

Cl

imagen63 imagen64 Cl/F O imagen65 Cl/F imagen66 N NH2OH HCl O

imagen67Cl/Fimagen68N

imagen69

imagen70

imagen71EtOH

AlCl3R R R ~75% KOtBu 60%

imagen72THF

D

Alguna 4-(benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidina sustituida de fórmula D puede obtenerse mediante la acilación Friedel-Crafts de un derivado adecuado de benceno utilizando un ácido de Lewis apropiado como el cloruro de aluminio en

10 presencia de cloruro de 1-acetilisonipecotoilo en un solvente como diclorobenceno calentándolo a una temperatura de 70°C tal como se describe en el Journal of Medicinal Chemistry , 1985, 28, 761-769, Journal of Medicinal Chemistry, 1970, 13, 1-6 o la Patente Estadounidense nº 4.355.037.

Esquema 2B 15

imagen73F O HC(OMe) 3 imagen74P(OEt), TiCl4imagen75

FOMe 3FOMe pTsOH

imagen76OEt CH2Cl2H

imagen77OMe

imagen78PR R OEt R O

imagen79F OMe 37% HCl ac imagen80F O

i) nBuLi, THF, -78°C acetona RR NBn

imagen81

imagen82

imagen83

NBn

ii) -78°C -> ta

O NBn

imagen84

imagen85OH

imagen86FN imagen87ON

NH2OH.HCl

KOtBu

DIPEA, EtOH

THF

imagen88R

imagen89RNBn NBn

imagen90ClO imagen91 imagen92ON i) OCl 2Cl2

imagen93R

NH.HCl

ii) MeOH, reflujo

D

imagen94

imagen95

Pueden obtenerse de forma alternativa las 4-(benzo[d ]isoxazol-3-il)-piperidinas de fórmula D partiendo de un benzaldehído apropiadamente sustituido que contiene un grupo saliente como por ejemplo F en la posición orto (en

imagen96

imagen97

analogía a WO02066446). El benzaldehído puede convertirse en un dimetil acetal con un reactivo, como ortoformiato de trimetilo, en presencia de una cantidad catalítica de un ácido, como pTsOH. La reacción del acetal con ortofosfito de trietilo en presencia de un ácido de Lewis, como por ejemplo TiCl4, en un solvente, como por ejemplo CH2Cl2, produce un fosfonato que puede desprotonarse con una base, como por ejemplo nBuLi, en un solvente, como THF, 5 y reaccionar con 1-bencil-piperidin-4-ona para obtener un éter enólico como se describe en el Esquema 2B. El tratamiento del éter enólico con un ácido, como HCl acuoso concentrado, en un solvente, como por ejemplo acetona, proporciona la correspondiente cetona. La reacción de la cetona con NH2OH.HCl en presencia de una base, como por ejemplo DIPEA, en un solvente, como EtOH, seguido de la desprotonación de la oxima con una base, como por ejemplo KOtBu, en THF y la ciclación intramolecular produce el derivado de benzo[d]isoxazol. Las 4

10 (benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidinas de fórmula D se obtienen entonces mediante la desbencilación utilizando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo mediante reacción con cloroformato de ��cloroetilo y el posterior tratamiento con MeOH en reflujo.

Esquema 3 15

N

O N

imagen98

imagen99

imagen100 NH2 R

F RSO2Cl, Et3N,

THF, 50°C

N

O N

imagen101

imagen102

imagen103

imagen104

imagen105N

imagen106

O

imagen107

S

R

imagen108

O

imagen109

R1

IA

imagen110

En otros ejemplos el intermediario F puede también reaccionar con un cloruro de sulfonilo en presencia de una base como trietilamina para proporcionar el correspondiente derivado de sulfonilo de fórmula IA.

20 La capacidad de los compuestos para unirse a los receptores 5-HT2A, D3 y D2 se determinó utilizando unión de radioligando en receptores clonados y expresados de forma selectiva en células HEK-293 EBNA.

Preparación de membranas con receptores humanos D2, receptores humanos D3 y receptores humanos 5-HT2A Las células HEK-293 EBNA se transfectaron de forma transitoria con los plásmidos de expresión que codifican los

25 receptores humanos D2 o D3 de la dopamina o el receptor humano 5-HT2A de la serotonina, respectivamente. Las células se recogieron 48 h tras la transfección, se lavaron tres veces con PBS frío y se guardaron a -80°C hasta su uso. El botón se resuspendió en tampón Tris-HCl 50 mM frío que contenía EDTA 10 mM (pH 7,4) y se homogeneizó con un Polytron (Kinematica AG, Basilea, Suiza) durante 20-30 s. a 12000 rpm. Tras la centrifugación a 48000 x g durante 30 min. a 4°C, el botón se resuspendió en tampón Tris-HCl 10 mM frío que contenía EDTA 0,1 mM (pH 7,4),

30 se homogeneizó y se centrifugó como anteriormente. Este botón se resuspendió en un volumen menor de tampón Tris-HCl 10 mM enfriado con hielo que contenía EDTA 0,1 mM (pH 7,4) y se homogeneizó con un Polytron durante 20-30 s. a 12000 rpm. El contenido de proteína de este homogenado se determinó con el ensayo de proteínas de Bio-Rad (Bradford) (Biorad Laboratories GmbH, Munich, Alemania) de acuerdo con las instrucciones del fabricante utilizando gamma-globulina como estándar. Este homogenado se almacenó a -80°C en alícuotas y se descongeló

35 inmediatamente antes a su uso.

Condiciones del ensayo de unión de radioligandos Se descongelaron alícuotas de las preparaciones de membrana a TA, se resuspendieron en tampón de ensayo (D2, D3: Tris-HCl 50 mM, NaCl 120 mM, MgCl2 5 mM, EDTA 1 mM, KCl 5 mM, CaCl2 1,5 mM, pH=7,4; 5-HT2A: Tris-HCl 50

40 mM, MgCl2 10 mM, EGTA 1 mM, pH=7,4), se homogenizaron con un Polytron durante 20-30 s. a 12000 rpm y se ajustó hasta una concentración final de aproximadamente 7,5 g de proteína/ pocillo (D2, D3) y 15 g de proteína/ pocillo (5-HT2A), respectivamente.

La afinidad de unión (Ki) de los compuestos se determinó utilizando la unión de un radioligando. Las membranas se

45 incubaron en un volumen total de 200 µl con una concentración fija de radioligando (concentración final de aproximadamente [3H]-espiperona 0,7 nM para el D2, [3H]-espiperona 0,5 nM para el D3 y [3H]-cetanserina 1,1 nM para el 5-HT2A) y diez concentraciones del compuesto de prueba que oscilaron entre 10 M–0,1 nM durante 1 h a TA. Al final de la incubación, la mezcla de reacción se filtró en microplacas blancas de 96 pocillos Unifilter con filtros GF/C unidos (Packard BioScience, Zürich, Suiza; preincubada durante 1 h en polietilenimina (PEI) al 0,1% en tampón de ensayo) con un recolector Filtermate 196 (Packard BioScience) y se lavó 3 veces con tampón de ensayo frío. La unión no específica se determinó con mezclas de reacción con la misma composición en presencia de espiperona 10 M no marcada. Se añadieron 45 µl de Microscint 40 (Perkin Elmer, Schwerzenbach, Suiza) por

imagen111

5 pocillo, en placas selladas, agitadas durante 20 min. y se contaron durante 3 min. en un contador de centelleo de microplacas Topcount (Canberra Packard SA, Zürich, Suiza) con corrección del apantallamiento.

Cálculo de datos Se realizó el promedio del valor de CPM de cada duplicado de una concentración de compuesto competidor (y1),

10 luego se calculó el % específico de unión de acuerdo con la ecuación (((y1 -no específico)/(unión total no específica))x100). Las gráficas se representaron con el % específico de unión utilizando XLfit, un programa de ajuste de la curva que representa iterativamente los datos utilizando algoritmos Levenburg Marquardt. La ecuación utilizada para el análisis de la competición de un único punto fue y = A + ((B-A)/(1+((x/C)D))), en la que y es el % específico de unión, A es el mínimo, B es el máximo y C es la CI50, x es el log10 de la concentración del compuesto competidor y D

15 es la pendiente de la curva (el coeficiente de Hill). A partir de esas curvas, la concentración CI50 (inhibición a la que el 50% de la unión específica de radioligando se desplaza) y se determinó el coeficiente de Hill. La constante de afinidad (Ki) se calculó utilizando la ecuación Cheng-Prusoff Ki = (CI50/1+([L]/Kd), en la que [L] es la concentración de radioligando y Kd es la constante de disociación del radioligando del receptor como se determina mediante la isoterma de saturación.

20 Los compuestos de la presente invención son moduladores duales selectivos de los receptores 5-HT2a de la serotonina y D3 de la dopamina como se muestra con la tabla de actividad a continuación que muestra los valores de Ki en �M de los receptores 5-HT2a de la serotonina, D3 de la dopamina y D2 de la dopamina de algunos ejemplos de los compuestos de la presente invención:

25 Tabla de actividad

Ej.

Compuesto Nombre Ki de 5-HT2a: (5HT2a) Humano Ki del receptor de dopamina d3: (D3) humano

1

NO N F NH O 4N-trans(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d] isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-acetamida 0,002224 0,004964

2

O N N F

N H O O trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d] isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico 0,001739 0,009744

imagen112

Ej.

Compuesto Nombre Ki de 5- Ki del

HT2a: (5HT2a)

receptor de dopamina

Humano

d3:

(D3)

humano

3

N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]

isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-

N H O

ciclohexil)-3-metoxi-propionamida

N

N O

O

F

0,001809

0,004749

4

N H O N N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d] isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-4-morfolin-4-ilbenzamida

N

O N

O

F

0,009519

0,028161

4A

NO N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d] isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}

imagen113

ciclohexil)-6-morfolin-4-il-

N F

nicotinamida

NH

O

NN

O

0,002701

0,007948

4B

NO N F trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d] iso-xazol-3-il)-piperi-din-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido 5morfo-lin-4-il-pirazina-2carboxílico

NH

N

O

NN

O

0,00381

0,019443

imagen114

Ej.

Compuesto Nombre Ki de 5-HT2a: (5HT2a) Humano Ki del receptor de dopamina d3: (D3) humano

4C

NO N F imagen115 trans-(4-{2-[4-(6-fluorobenzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 6-morfo-lin-4-il-piridazina-3carboxílico

N O

N N NH O 0,003181 0,025326

4D

NO N N O F N N NH O trans-(4-{2-[4-(6-fluorobenzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 2-morfo-lin-4-il-pirimidina-5carboxílico 0,002453 0,01534

5

N H O

N N O

imagen116 N F O 3-fluoro-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1il]-etil}-ciclohexil)-4-morfolin-4-ilbenzamida

F

0,01746 0,045277

6

N H O

N N F O

imagen117 N 3-fluoro-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1il]-etil}-ciclohexil)-4-morfolin-4-ilbenzamida 0,011383 0,01152

imagen118

Ej.

Compuesto Nombre Ki de 5-HT2a: (5HT2a) Humano Ki del receptor de dopamina d3: (D3) humano

7

N H N N F O O O O Trans-4-{2-[4-(6-fluorobenzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din1-il]-etil}-ci-clohexilamina (puede obtenerse como la sal del ácido trifluoroacético) y ácido 3,4(metilen-dioxi) fenilacético

0,002087

0,004015

8

N N F O N H O O N-trans-(4-{2-[4-(6-fluorobenzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din1-il]-etil}-ci-clohexil)-4-metoxibenzamida 0,003654 0,004525

9

N N F O N H O O 4-terc-butoxi-N-trans-(4-{2-[4-(6fluoro-benzo[d]iso-xazol-3-il)piperi-din-1-il]-etil}-ci-clohexil)benzamida 0,001724 0,003417

10

N N F O N H O Cl 4-cloro-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1il]-etil}-ciclohexil)-benzamida 0,002666 0,003498

imagen119

Ej.

Compuesto Nombre Ki de 5-HT2a: (5HT2a) Humano Ki del receptor de dopamina d3: (D3) humano

11

4-(1,1-Dioxo-1,6-tiomorfolin-4-il)-

N H O

N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro

imagen120

benzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din-

N N O N S O O

1-il]-etil}-ci-clohexil)-benzamida

F

0,002483

0,004674

12

N H O N N F O N N O N-trans-(4-{2-[4-(6-fluorobenzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din1-il]-etil}-ci-clohexil)-2-morfo-lin-4il-isonicoti-namida 0,002459 0,005747

13

N H O N N F O N O N-trans-(4-{2-[4-(6-fluorobenzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din1-il]-etil}-ci-clohexil)-2-metoxiisonicotinamida 0,001623 0,003738

14

N H O N N F O N N-trans-(4-{2-[4-(6-fluorobenzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din1-il]-etil}-ci-clohexil)-4-piperi-din-1il-benzamida 0,002598 0,008685

imagen121

Ej.

Compuesto Nombre Ki de 5-HT2a: (5HT2a) Humano Ki del receptor de dopamina d3: (D3) humano

15

N N F O N H O O O trans-(4-{2-[4-(6-fluorobenzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din1-il]-etil}-ci-clohexil)-amida del ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-2-carboxílico 0,00257 0,01266

16

N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-

H O

benzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din-

N N

1-il]-etil}-ci-clohexil)-2-(3-metil-

N N F O

N pirazol-1-il)-acetamida

0,002795

0,027618

17

N N F O N H O N N-trans(4-{2-[4-(6-fluorobenzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din1-il]-etil}-ci-clohexil)-4-pirrol-1-ilbenzamida 0,00245 0,002607

18

N N F O N H O OH trans-(4-{2-[4-(6-fluorobenzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din1-il]-etil}-ci-clohexil)-amida del ácido 1-hidroxi-ciclopropanocarboxílico 0,001444 0,005916

imagen122

Ej.

Compuesto Nombre Ki de 5-HT2a: (5HT2a) Humano Ki del receptor de dopamina d3: (D3) humano

19

N N F O N H O F F F trans-(4-{2-[4-(6-fluorobenzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din1-il]-etil}-ci-clohexil)-amida del ácido 1-trifluorome-tilciclobutanocar-boxílico 0,002257 0,00774

20

N N F O imagen123 N H O F F F 3,3,3-trifluoro-N-trans-(4-{2-[4-(6fluoro-benzo[d]iso-xazol-3-il)piperi-din-1-il]-etil}-ci-clohexil)propiona-mida 0,002782 0,005189

21

N N F O N H O O O 2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-trans-(4{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)acetamida 0,002953 0,008772

22

4-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-N-

N H

O trans-(4-{2-[4-(6-fluorobenzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din-

N N F O

imagen124 N O 1-il]-etil}-ci-clohexil)-benzamida

0,021224

0,136625

imagen125

Ej.

Compuesto Nombre Ki de 5-HT2a: (5HT2a) Humano Ki del receptor de dopamina d3: (D3) humano

23

N N F O N H O O O trans-(4-{2-[4-(6-fluorobenzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din1-il]-etil}-ci-clohexil)-amida del ácido benzo[1,3]-dioxol-5carboxílico 0,001714 0,002746

24

N-trans-(4-{2-[4-(5-fluoro-

NO N F

imagen126 NH O benzo[d]iso-xazol-3-il)-pipe-ridin1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida

0,046865

0,002438

25

NO N N O F imagen127 NH O N-trans-(4-{2-[4-(5-fluorobenzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din1-il]-etil}-ci-clohexil)-4-morfo-lin-4il-benzamida 0,02232 0,009036

26

NO N F N H O O N-trans-(4-{2-[4-(5-fluorobenzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din1-il]-etil}-ci-clohexil)-3-metoxipropionamida

0,036954

0,003099

imagen128

Ej.

Compuesto Nombre Ki de 5-HT2a: (5HT2a) Humano Ki del receptor de dopamina d3: (D3) humano

27

N H O N O N F N N-trans-(4-{2-[4-(5-fluorobenzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din1-il]-etil}-ci-clohexil)-4-piperi-din-1il-benzamida

0,007004

0,0077

28

N H O N O N F N O 4-(2,6-Dimetil-mor-folin-4-il)-Ntrans-(4-{2-[4-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1il]-etil}-ciclohexil)-benzamida

0,099138

0,085773

29

N H O 4-(1,1-Dioxo-1,6,4-tiomorfolin-4il)-N trans-(4-{2-[4-(5-fluorobenzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din1-il]-etil}-ci-clohexil)-benzamida

N O N F N S O O

0,012352

0,005936

30

N H O N N O O O F trans-(4-{2-[4-(5-fluorobenzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din1-il]-etil}-ci-clohexil)-amida del ácido benzo[1,3]dio-xol-5carboxílico

0,011217

0,003861

imagen129

Ej.

Compuesto Nombre Ki de 5-HT2a: (5HT2a) Humano Ki del receptor de dopamina d3: (D3) humano

32

NO N N H O Cl O N-trans-(4-{2-[4-(6-clorobenzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din1-il]-etil}-ci-clohexil)-3-metoxipropionamida

0,01655

0,008497

33

NO

N Cl

imagen130

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro

imagen131

benzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din-

NH

1-il]-etil}-ci-clohexil)-3,3,3-tri-

O F FF HO

fluoro-2-hidroxi-propionamida

0,021866

0,011029

34

NO N-trans-(4-{2-[4-(6-clorobenzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din

imagen132

1-il]-etil}-ci-clohexil)-2-(tetra-hidro-

N NH O O Cl

piran-2-il)-acetamida

0,005829

0,010734

34A

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-

NO

benzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din-

imagen133

1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(R)-

N Cl

tetrahidro-piran-2-il-acetamida

NH O O H

0,01368

0,010734

imagen134

Ej.

Compuesto Nombre Ki de 5-HT2a: (5HT2a) Humano Ki del receptor de dopamina d3: (D3) humano

34B

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-

NO

benzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din-

imagen135

1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(S)-

N Cl

tetrahidro-piran-2-il-acetamida

NH O O H

0,015304

0,003708

35

NO N Cl N-trans-(4-{2-[4-(6-clorobenzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din1-il]-etil}-ci-clohexil)-2-trans-(4metoxi-ciclohe-xil)-acetamida

NH O

O

0,009637 0,011578

36

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro

benzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din

1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(1,4-dioxa

spiro[4,5]dec-8-il)-acetamida

NO N N H O OO Cl

0,00831

0,012221

37

NO N N H O Cl O O N-trans-(4-{2-[4-(6-clorobenzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din1-il]-etil}-ci-clohexil)-3,3-dime-toxipropionamida

0,01365

0,00903

imagen136

Ej.

Compuesto Nombre Ki de 5-HT2a: (5HT2a) Humano Ki del receptor de dopamina d3: (D3) humano

38

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro

benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1

il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro

furan-2-il)-acetamida

NO N N H O O Cl

0,013

0,009

39

NO N N H O Cl OH (R)-N-trans-(4-{2-[4-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1il]-etil}-ciclohexil)-3-hidroxibutiramida

0,013

0,017

40

NO O N O N H O Cl N-trans-(4-{2-[4-(6-clorobenzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din1-il]-etil}-ci-clohexil)-2-((S)-2,2dimetil-[1,3]-dioxolan-4-il)acetamida 0,025 0,006

41

NO N N H O Cl O N-trans-(4-{2-[4-(6-clorobenzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din-1-il]-etil}-ci-clohexil)-2-((1S, 3S)-3metoxi-ciclo-pentil)-acetamida

0,014

0,010

imagen137

Ej.

Compuesto Nombre Ki de 5-HT2a: (5HT2a) Humano Ki del receptor de dopamina d3: (D3) humano

42

NO O

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-

N N H O Cl

benzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din1-il]-etil}-ci-clohexil)-2-(4-meto-xi

4-metil-ciclohe-xil)-acetamida

0,019

0,008

42A

NO N N H O Cl O

N-trans-(4-{2-[4-(6-clorobenzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din1-il]-etil}-ci-clohexil)-2-(4-transmetoxi-4-metil-ciclohexil)acetamida 0,016 0,006

42B

NO N N H O Cl O N-trans-(4-{2-[4-(6-clorobenzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din1-il]-etil}-ci-clohexil)-2-(4-cismetoxi-4-metil-ci-clohexil)acetamida 0,014 0,004

43

NO N N H O Cl O N-trans-(4-{2-[4-(6-clorobenzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din1-il]-etil}-ci-clohexil)-3-metoxibutiramida 0,013 0,010

imagen138

Ej.

Compuesto Nombre Ki de 5-HT2a: (5HT2a) Humano Ki del receptor de dopamina d3: (D3) humano

43A

NO N N H O O Cl (R)-N-trans-(4-{2-[4-(6-clorobenzo[d] isoxazol-3-il)-pipe-ridin1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxibutiramida 0,016 0,015

43B

NO N N H O Cl O (S)-N-(4-{2-[4-(6-clorobenzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxibutiramida 0,016 0,006

44

NO N N H O Cl N-trans-(4-{2-[4-(6-clorobenzo[d]isoxa-zol-3-il)-piperidin-1il]-etil}-ciclohe-xil)-2-trans-(4-metoximetilciclohexil)-acetamida 0,019 0,009

O

45

NO N

Cl

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-

O

benzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din-

N H

1-il]-etil}-ci-clohexil)-2-(4-hi-droxi-

OH

4-metil-ciclo-hexil)-acetamida

0,015

0,007

imagen139

Ej.

Compuesto Nombre Ki de 5-HT2a: (5HT2a) Humano Ki del receptor de dopamina d3: (D3) humano

46

NO N Cl N H O N-trans-(4-{2-[4-(6-clorobenzo[d]isoxa-zol-3-il)-piperidin-1il]-etil}-ciclohe-xil)-acetamida 0,023745 0,008189

47

N N F O N H S O O (4-trans{2-[4-(6-fluorobenzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din1-il]-etil}-ci-clohexil)-amida del ácido etanosulfónico 0,001664 0,005852

48

N N O N H S O O Cl 4-cloro-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoroben-zo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1il]-etil}-ciclohexil)bencenosulfonamida

F

0,005132

0,005867

49

N N O N H S O O O N-trans(4-{2-[4-(6-fluorobenzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din1-il]-etil}-ci-clohexil)-4-metoxibencenosulfonamida

F

0,004394

0,003719

imagen140

Ej.

Compuesto Nombre Ki de 5- Ki del

HT2a: (5HT2a)

receptor de dopamina

Humano

d3:

(D3)

humano

50

N H S O O N N N trans(4-{2-[4-(6-fluorobenzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din1-il]-etil}-ci-clohexil)-amida del ácido piridina-3-sulfónico

O

F

0,002476

0,00195

51

O N N-trans-(4-{2-[4-(6-clorobenzo[d]isoxa-zol-3-il)-piperidin-1il]-etil}-ciclohe-xil)-3-ciano-propionamida

N N N OCl

0,023745

0,008189

52

NO N-trans-(4-{2-[4-(6-clorobenzo[d]isoxa-zol-3-il)-piperidin-1il]-etil}-ciclo-hexil)-2-cianoacetamida

N N N OCl

0,015582

0,008772

53

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro

benzo[d]isoxa-zol-3-il)-piperidin-1

il]-etil}-ciclo-hexil)-2-(R)-tetra

hidro-furan-2-il-acetamida

O N O O Chiral

N N H

Cl

0,006193

0,014446

imagen141

Ej.

Compuesto Nombre Ki de 5-HT2a: (5HT2a) Humano Ki del receptor de dopamina d3: (D3) humano

54

NO N Cl N O N-trans-(4-{2-[4-(6-clorobenzo[d]isoxa-zol-3-il)-piperidin-1il]-etil}-ciclohe-xil)-2-ciclopropilacetamida 0,013092 0,003206

55

O N NCl N O O N-trans-(4-{2-[4-(6-clorobenzo[d]isoxa-zol-3-il)-piperidin-1il]-etil}-ciclohe-xil)-2-hidroxiacetamida 0,014991 0,01681

56

NO NCl SN O OO N-trans-(4-{2-[4-(6-clorobenzo[d]isoxa-zol-3-il)-piperidin-1il]-etil}-ciclohe-xil)-2-metanosulfonilo-acetamida 0,015216 0,014784

57

O N N Cl N O OO N-trans-(4-{2-[4-(6-clorobenzo[d]isoxa-zol-3-il)-piperidin-1il]-etil}-ciclohe-xil)-2-[1,3]dioxan-2il-acetamida 0,017625 0,00613

imagen142

Ej.

Compuesto Nombre Ki de 5-HT2a: (5HT2a) Humano Ki del receptor de dopamina d3: (D3) humano

58

ON N Cl N O O N-trans-(4-{2-[4-(5-clorobenzo[d]isoxa-zol-3-il)-piperidin-1il]-etil}-ciclohe-xil)-2-(4-metoxiciclohexil)-acetamida 0,02467 0,008381

59

NO N F SN O O N-trans-(4-{2-[4-(5-fluorobenzo[d]iso-xazol-3-il)-piperi-din1-il]-etil}-ciclohexil)metanosulfonamida 0,027483 0,00798

60

O N N F Cl N O O N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-5-fluorobenzo [d]isoxazol-3-il)-piperidin-1il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxipropionamida 0,043968 0,01354

61

O N N F Cl N O O N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-5-fluorobenzo [d]isoxazol-3-il)-piperidin-1il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidrofuran-2-il)-acetamida 0,031001 0,017732

imagen143

Ej.

Compuesto Nombre Ki de 5-HT2a: (5HT2a) Humano Ki del receptor de dopamina d3: (D3) humano

62

O N N F F N O O N-trans-(4-{2-[4-(5,6-Difluorobenzo [d]isoxazol-3-il)-piperidin-1il]-etil}-ciclohexil)-2-metoxiacetamida 0,01052 0,032674

63

O N N F F N O O N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluorobenzo [d]isoxazol-3-il)-piperidin-1il]-etil}-ciclohexil)-2-((1R,3R)-3metoxi-ciclopentil)-acetamida 0,013209 0,019994

64

O N N F F N O O N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluorobenzo [d]isoxazol-3-il)-piperidin-1il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-metoxiciclohe-xil)-acetamida 0,00767 0,017303

65

O N N F F N O O N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxipropionamida 0,012918 0,011356

imagen144

Ej.

Compuesto Nombre  2a: (5HT2a) Humano Ki del receptor de dopamina d3: (D3) humano

66

O N N F F N O N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluorobenzo [d]isoxazol-3-il)-piperidin-1il]-etil}-ciclohexil)-acetamida 0,017739 0,011368

67

O N N F F N O O N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluorobenzo [d]isoxazol-3-il)-piperidin-1il]-etil}-ciclohexil)-2-hidroxiacetamida 0,011782 0,01995

68

O N N F F N O O N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluorobenzo [d]isoxazol-3-il)-piperidin-1il]-etil}-ciclohexil)-3-hidroxipropionamida 0,024792 0,01172

69

O N N F F N O O N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluorobenzo [d]isoxazol-3-il)-piperidin-1il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-hidroxiciclohe-xil)-acetamida 0,007848 0,020912

imagen145

Ej.

Compuesto Nombre Ki de 5-HT2a: (5HT2a) Humano Ki del receptor de dopamina d3: (D3) humano

70

O N N F F N O O N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1il]-etil}-ciclohexil)-2-((1R,3R)-3hidroxi-ciclopentil)-acetamida 0,011439 0,019756

71

O N N F F N O O trans-(4-{2-[4-(5,6-difluorobenzo[d] isoxazol-3-il)-pipe-ridin1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahi-dro-piran-4-carboxílico 0,00786 0,018169

72

O N N F F N O OO N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluorobenzo [d]isoxazol-3-il)-piperidin-1il]-etil}-ciclohexil)-2-[1,3]dioxan-2il-acetamida 0,009394 0,013512

73

O N N N O N-trans-(4-{2-[4-(6-metilbenzo[d]isoxa-zol-3-il)-piperidin-1il]-etil}-ciclohe-xil)-acetamida 0,016758 0,009275

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la invención, por ejemplo, compuestos de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y un transportador farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de

5 comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de supositorios o soluciones para inyección.

Las composiciones farmacéuticas de la invención, además de uno o más compuestos de la invención, contiene un

10 transportador farmacéuticamente aceptable. Los transportadores farmacéuticamente aceptables incluyen transportadores farmacéuticamente inertes, orgánicos o inorgánicos. Pueden utilizarse lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales y similares, por ejemplo, como transportadores en los comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina duras. Los transportadores adecuados para las cápsulas de gelatina blandas son, por ejemplo, los aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, y similares; sin embargo, normalmente y dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa no son necesarios transportadores en el caso de las cápsulas de gelatina blandas. Los transportadores adecuados para la

imagen146

5 producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa y similares. Los adyuvantes, como los alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares, pueden utilizarse en las soluciones acuosas para inyección de sales solubles en agua de los compuestos de fórmula I, pero como norma no son necesarios. Los transportadores adecuados para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos y similares.

Además, las composiciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, endulzantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas.

15 La presente invención también proporciona un método para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Dicho proceso comprende llevar uno o más compuestos de fórmula I y/o sales de adición ácida de los mismos farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más de otras sustancias terapéuticamente valiosas en una forma de administración galénica junto con uno o más transportadores terapéuticamente inertes.

Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden administrarse de forma convencional, por ejemplo, por vía oral, rectal, o parenteral. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. Las composiciones farmacéuticas también pueden administrarse

25 por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones para inyección.

Tal como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la invención poseen una gran afinidad por los receptores D3 de la dopamina y 5-HT2A de la serotonina y se espera que sean efectivos en el tratamiento de trastornos psicóticos que incluyen la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica, y otras psicosis que involucran paranoia y delirios (Reavill-C, et al. (2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154–1165; Harrison, P. J. (1999) Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D1, D3, D4) and 5-HT2A receptors. Br. J. Psychiatry Suppl.

35 38, 12-22; de Angelis, L. (2002) 5-HT2A antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112; Joyce, J. N. y Millan, M. J., (2005) Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 Jul, Vol. 10, Nº 13, P. 917-25); dependencia, abuso y abandono de drogas (Vorel, S. R. et al. (2002) Dopamine D3 receptor antagonism inhibits cocaine-seeking and cocaine-enhanced brain reward in rats. J. Neurosci., 22, 9595– 9603; Campos, A. C. et al. (2003) The dopamine D3 receptor antagonist SB277011A antagonizes nicotine-enhanced brain-stimulación reward in rat. Soc. Neurosci. Abstr., 322,8; Ashby, et al. (2003) Acute administración of the selective D3 receptor antagonist SB-277011-A blocks the acquisition and expression of the conditioned place preference response to heroin in male rats. Synapse, 48, 154–156); ansiedad y depresión (Reavill-C et al. (2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-

A. JPET 294:1154–1165; Drescher, K. et al. (2002) In vivo effects of the selective dopamine D3 receptor antagonist 45 A-437203. Am. Soc. Neurosci. 894,6).

La dosificación en la que los compuestos de la invención puede administrarse puede variar dentro de amplios límites y, por supuesto, se ajustará a las necesidades individuales de cada caso particular. En general, la dosificación efectiva para la administración oral o parenteral está entre 0,01-20 mg/kg/día, con una dosificación preferible de 0,110 mg/kg/día para todas las indicaciones descritas. La dosificación diaria para un ser humano adulto de 70 kg de peso es de entre 0,7-1400 mg por día, preferiblemente entre 7 y 700 mg por día.

Los siguientes ejemplos se proporcionan para clarificar la invención:

55 Ejemplo 1 4N-trans(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida Intermediario B Trans-(4-amino-ciclohexil)-acetato de etilo Paso 1 Se añadió ácido (4-nitro-fenil)-acético (50 g, 276 mmol) a una solución agitada de 22,08 g de solución de hidróxido sódico al 50% en 450 mL de agua desionizada. La solución amarilla clara se transfirió a un autoclave de alta presión que estaba cargado con 30 g (511 mmol) de catalizador níquel en esponja humedecido con agua. El autoclave se selló, se purgó con nitrógeno y luego se presurizó hasta 115 bar con hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó y calentó hasta 125°C durante 48h. En ese momento el autoclave se enfrió, ventiló y cargó bajo nitrógeno con otros 30

65 g (511 mmol) del catalizador níquel en esponja. El autoclave se purgó de nuevo con nitrógeno, luego se presurizó hasta 115 bar y el recipiente se calentó hasta 130°C en agitación (se observó una presión máxima de 130 bar). La hidrogenación se continuó durante 5 días hasta 130°C. Entonces se enfrió el autoclave, se ventiló y se purgó con nitrógeno y el contenido se separó y filtró con la ayuda de un filtro para eliminar el catalizador. Tras la eliminación del solvente se obtuvieron 74 g de material crudo. El intermediario se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación. EM (m/e): 158,3 (M+H+)

imagen147

5 Paso 2 La solución de ácido trans-(4-amino-ciclohexil)-acético obtenida (74 g, 476 mmol) se ajustó a pH 5 con HCl al 25%. La mezcla se evaporó hasta la sequedad y se secó al vacío durante toda la noche. El residuo se resuspendió en 146 mL de una solución de HCl etanólico 6,5 N y se añadieron 0,6 L de etanol a la mezcla. Tras 4 h de reflujo, la mezcla se enfrió y filtró, y el filtrado se concentró hasta la sequedad al vacío. El residuo se disolvió en etanol, se trató con éter y se enfrió durante toda la noche en el refrigerador para dar lugar a clorhidrato de trans-(4-amino-ciclohexil)acetato de etilo (19,7 g, 32% en los dos pasos) como un sólido blanco que se filtró y se secó al vacío. EM (m/e): 186,1 (M+H+)

Intermediario C

15 Paso 1 trans-(4-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexil)-acetato de etilo A una solución de trans-(4-amino-ciclohexil)-acetato de etilo (1,28 g, 7 mmol), en diclorometano (15 mL), se añadieron di-terc-butil-dicarbonato (2,26 g, 10 mmol), trietilamina (0,699 mL, 7 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,042 mL, 0,35 mmol). La mezcla se agitó durante 8h hasta que la TLC indicó que la reacción se había completado. Se añadió agua y la solución se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice con hexano: acetato de etilo (de 4:2 a 3:2) para proporcionar 1,2 g (60%) del producto como un sólido blanco. EM (m/e): 284,4 (M-H+).

25 Paso 2 trans-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-carbamato de terc-butilo A una solución de trans-(4-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexil)-acetato de etilo (1,04 g, 4 mmol), en tolueno (10 mL) a -78°C se añadió una solución de DIBAL-H 1,2 M (5,1 mL, 6 mmol) en tolueno. La mezcla se agitó a -78°C hasta que la TLC tras 0,5 h indicó que la reacción se había completado. Se añadió agua y la solución se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y evaporaron. El producto bruto se utilizó sin purificación en el siguiente paso. EM (m/e): 242,3 (M+H+).

Intermediario E

35 Trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de terc-butilo Se agitó una mezcla de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-bencisoxazol (4 g, 18,1 mmol), trans-[4-(2-oxo-etil)-ciclo-hexil]carbamato de terc-butilo (5,4 g, 22,7 mmol), en 1,2 dicloroetano (55 mL) durante 4 h a temperatura ambiente y se añadió lentamente triacetoxiborhidruro sódico (6,9 g, 32,7 mmol) y la solución resultante se agitó durante 12 horas hasta que la TLC indicó que se había completado la reacción. La mezcla se filtró y se concentró hasta la sequedad y se purificó con cromatografía en columna con gel de sílice utilizando CH2Cl2 –CH2Cl2 /MeOH (1-9:1). Las fracciones del producto se concentraron para proporcionar 9,4 g (21 mmol, rendimiento del 100%) de un sólido de color marrón claro. EM (m/e): 446,3 (M+H+).

Intermediario F

45 trans-4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperi-din-1-il]-etil}-ciclohexilamina (puede obtenerse como la sal del ácido trifluoroacético) 9,4 g (21 mmol) de (4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxa-zol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de terc-butilo se disolvieron en diclorometano (100 mL), se añadió ácido trifluoroacético a 0°C (13,3 mL, 174mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió lentamente NaHCO3 hasta pH 9 y la mezcla se extrajo 3 veces con diclorometano y acetato de etilo. El solvente se evaporó para proporcionar 5,5 g (16 mmol, 77%) de un sólido de color marrón claro que se utilizó sin purificación en los siguientes pasos. EM (m/e): 346,5 (M+H+).

4N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida Se suspendió 4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (0,03 g, 0,087 mmol) en

55 diclorometano (0,600mL) y se añadió trietilamina (0,013 mL, 0,096mmol) seguida de cloruro de acetilo (0,008 mL, 0,104 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente hasta que la TLC indicó la finalización de la reacción. Se añadió una solución de bicarbonato sódico hasta pH 9 y la reacción se extrajo 3 veces con diclorometano. La fase orgánica se secó y se purificó con cromatografía en columna con gel de sílice utilizando CH2Cl2 –CH2Cl2 /MeOH (1-9:1). Las fracciones de producto se concentraron para proporcionar 0,022 g (0,056 mmol, rendimiento del 65%) de un sólido de color blanco. EM (m/e): 388,5 (M+H+).

Ejemplo 2trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-piran4-carboxílico

65 Se agitó ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico (0,013 g, 0,096 mmol), tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)1,1,3,3-tetrametil uronio (0,026 g, 0,08 mmol) y (0,04 mL, 0,24 mmol) de N-etildiisopropilamina en 0,6 mL de DMF durante 0,5 h a temperatura ambiente y se añadió trans-4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexilamina (puede obtenerse como la sal del ácido trifluoroacético) (sal de ácido trifluoroacético) (0,030 g, 0,08 mmol). La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró hasta la sequedad y el residuo se recogió en metanol y se purificó con HPLC preparativa en fase reversa eluyendo con acetonitrilo/agua. Las fracciones producidas combinadas se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar 0,027 g de un sólido

imagen148

5 de color blanco apagado (0,06 mmol, 74%). EM (m/e): 458,5 (M+H+).

De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 2, se han sintetizado otros derivados a partir de la respectiva trans-4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d] isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (puede obtenerse como la sal del ácido trifluoroacético) y el correspondiente ácido. Estos comprenden los ejemplos 2 al 41 en la Tabla

10 1.

Tabla 1

Ej.

Nombre sistemático PM Materiales de partida PM enc. (M+H)+

2

trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo [d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]etil}-ciclo-hexil)-amida del ácido tetrahidro-piran-4carboxílico 457,59 trans-4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (puede obtenerse como la sal del ácido trifluoroacético) y ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico 458,5

3

N-trans-(4-{2-[4-(6-fluorobenzo [d]isoxazol-3-il)piperidin-1-il]-etil}-ciclo-hexil)3-metoxi-propionamida 431,55 trans-4-{2-[4-(6-fluo-robenzo[d]isoxazol3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (puede obtenerse como la sal del ácido trifluoroacético) y ácido 3-metoxipropiónico 432,2

4

N-trans-(4-{2-[4-(6-fluorobenzo [d]isoxazol-3-il)piperidin-1-il]-etil}-ciclo-hexil)4-morfo-lin-4-il-benzamida 534,68 trans-4-{2-[4-(6-fluo-robenzo[d]isoxazol3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (puede obtenerse como sal del ácido trifluoroacético) y ácido 4-morfolin-4-ilbenzoico 535,5

4A

N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro 535,6 trans-4-{2-[4-(6-fluo-robenzo[d]isoxazol 536,0

benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin

3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina

1-il]-etil}-ciclohexil)-6-morfolin

(puede obtenerse como la sal del ácido

4-il-nicotinamida

trifluoroacético) y ácido 6-morfolino nicotínico

4B

trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo [d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]etil}-ciclo-hexil)-amida del ácido 5-morfolin-4-il-pirazina-2carboxílico 536,6 trans-4-{2-[4-(6-fluo-robenzo[d]isoxazol3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (puede obtenerse como la sal del ácido trifluoroacético) y ácido 5-morfolin-4-ilpira-zina-2-carboxílico (éster preparado por sustitución de derivado de cloro utilizando morfolina con TEA en Dioxano a 45°C durante 16 horas) 537,2

4C

trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo [d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]etil}-ciclo-hexil)-amida del ácido 6-morfolin-4-il-piridazina3-carboxílico 536,6 trans-4-{2-[4-(6-fluo-robenzo[d]isoxazol3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (puede obtenerse como la sal del ácido trifluoroacético) y ácido 6-morfolin-4-ilpiri-dazina-3-carboxílico (éster preparado por sustitución de derivado de cloro utilizando morfolina con TEA en dioxano a 45°C durante 16 horas 537,5

4D

trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo [d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]etil}-ciclo-hexil)-amida del ácido 2-morfolin-4-il-pirimidina5-carboxílico 536,6 trans-4-{2-[4-(6-fluo-robenzo[d]isoxazol3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (puede obtenerse como la sal del ácido trifluoroacético) y ácido 2-morfolin-4-ilpiri-midina-5-carboxílico (disponible 537,7

imagen149

Ej.

Nombre sistemático PM Materiales de partida PM enc. (M+H)+

comercialmente)

5

3-fluoro-N-trans-(4-{2-[4-(6fluo-ro-benzo[d] isoxazol-3-il)piperidin-1-il]-etil}-ciclohe-xil)4-morfolin-4-il-benzamida 552,6 trans-4-{2-[4-(6-fluo-robenzo[d]isoxazol3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (puede obtenerse como la sal del ácido trifluoroacético) y ácido 3-fluoro-4morfolin-4-il-benzoico (preparado por hidrólisis de LiOH del éster metílico disponible comercialmente) 553,5

6

4-Dimetilamino-N-trans-(4-{2[4-(6-fluoro-benzo [d]isoxazol3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida 492,6 trans-4-{2-[4-(6-fluo-robenzo[d]isoxazol3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (puede obtenerse como la sal del ácido trifluoroacético) y ácido 4-dimetilamino benzoico 493,1

7

2-benzo[1,3] dioxol-5-il-Ntrans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo [d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]etil}-ciclo-hexil)-acetamida 507,6 trans-4-{2-[4-(6-fluo-robenzo[d]isoxazol3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (puede obtenerse como la sal del ácido trifluoroacético) y ácido 3,4(metilenedioxi) fenilacético 508,4

8

N-trans-(4-{2-[4-(6-fluorobenzo [d]isoxazol-3-il)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4metoxi-benzamida 479,6 trans-4-{2-[4-(6-fluo-robenzo[d]isoxazol3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (puede obtenerse como la sal del ácido trifluoroacético) y ácido 4-metoxibenzoico 480,3

9

4-terc-Butoxi-N-trans-(4-{2-[4(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)benzamida 521,7 trans-4-{2-[4-(6-fluo-robenzo[d]isoxazol3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (puede obtenerse como la sal del ácido trifluoroacético) y ácido 4-terc-Butoxibenzoico 522,7

10

4-cloro-N-trans-(4-{2-[4-(6fluoro-benzo [d]isoxazol-3-il)piperidin-1-il]-etil}-ciclo-hexil)benzamida 484,01 trans-4-{2-[4-(6-fluo-robenzo[d]isoxazol3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (puede obtenerse como la sal del ácido trifluoroacético) y ácido 4- terc-clorobenzoico 484,4

11

4-(1,1-Dioxo-1,6-tiomorfolin-4il)-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida 582,74 trans-4-{2-[4-(6-fluo-robenzo[d]isoxazol3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (puede obtenerse como sal del ácido trifluoroacético) y ácido 4-(1,1-dioxo1,6-tiomor-folin-4-il)-benzoico 583,2

12

N-trans-(4-{2-[4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin1-il]-etil}-ciclohexil)-2-morfolin4-il-isonicotinamida 535,66 trans-4-{2-[4-(6-fluo-robenzo[d]isoxazol3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (puede obtenerse como la sal del ácido trifluoroacético) y ácido 2-morfolin-4-ilisonicotínico 536,5

13

N-trans-(4-{2-[4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metoxiisonicotinamida 480,6 trans-4-{2-[4-(6-fluo-robenzo[d]isoxazol3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (puede obtenerse como la sal del ácido trifluoroacético) y ácido 2-metoxiisonicotínico 481,4

14

N-trans-(4-{2-[4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin1-il]-etil}-ciclohexil)-4-piperidin1-il-benzamida 532,7 trans-4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (puede obtenerse como la sal del ácido trifluoroacético) y ácido 4-piperidin-1-ilbenzoico 533,3

15

trans-(4-{2-[4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin1-il]-etil}-ciclohe-xil)-amida del á-cido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxi-ina-2-carboxílico 507,6 trans-4-{2-[4-(6-fluo-robenzo[d]isoxazol3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (puede obtenerse como la sal del ácido trifluoroacético) y ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4] dioxina-2-carboxílico 508,4

imagen150

Ej.

Nombre sistemático PM Materiales de partida PM enc. (M+H)+

16

N-trans-(4-{2-[4-(6-fluorobenzo [d]isoxazol-3-il)piperidin-1-il]-etil}-ciclo-hexil)2-(3-metil-pirazol-1-il)acetamida 467,6 trans-4-{2-[4-(6-fluo-robenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]etil}-ciclohexilamina (puede obtenerse como la sal del ácido trifluoroacético) y ácido (3-metil-pirazol-1-il)-acético 468,4

17

N-trans(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo [d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]etil}-ciclo-hexil)-4-pirrol-1-ilbenzamida 514,6 trans-4-{2-[4-(6-fluo-robenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]etil}-ciclohexilamina (puede obtenerse como la sal del ácido trifluoroacético) y ácido 4-pirrol-1-il-benzoico 515,0

18

trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo [d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]etil}-ciclo-hexil)-amida del ácido 1-hidroxiciclopropanocarboxílico 429,5 trans-4-{2-[4-(6-fluo-robenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]etil}-ciclohexilamina (puede obtenerse como la sal del ácido trifluoroacético) y ácido 1-hidroxi-ciclopropa-nocarboxílico 430,3

19

trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo [d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]etil}-ciclo-hexil)-amida del ácido 1-trifluo-rometil-ciclobutanocarboxílico 495,6 trans-4-{2-[4-(6-fluo-robenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]etil}-ciclohexilamina (puede obtenerse como la sal del ácido trifluoroacético) y ácido 1-trifluorometilciclobutanocarboxílico 496,1

20

3,3,3-trifluoro-N-trans-(4-{2-[4(6-fluoro-benzo [d]isoxazol-3il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida 455,5 trans-4-{2-[4-(6-fluo-robenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (puede obtenerse como sal del ácido trifluo-roacético) y ácido 3, 3,3-trifluoro propiónico 456,3

21

2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-N-trans(4-{2-[4-(6-fluo-robenzo[d]isoxa-zol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)acetamida 523,6 trans-4-{2-[4-(6-fluo-robenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]etil}-ciclohexilamina (obtenible como sal de ácido trifluoroacético) y ácido 2-(3,5di-metoxi-fenil)-acético 524,3

22

4-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-Ntrans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo [d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]etil}-ciclo-hexil)-benzamida 562,7 trans-4-{2-[4-(6-fluo-robenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]etil}-ciclohexilamina (puede obtenerse como la sal del ácido trifluoroacético) y ácido 4-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)benzoico 563,5

23

trans-(4-{2-[4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido benzo[1,3]dioxol-5carboxílico 498,6 trans-4-{2-[4-(6-fluo-robenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]etil}-ciclohexilamina (puede obtenerse como la sal del ácido trifluoroacético) y ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico 499,5

Ejemplo 24

N-trans-(4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida

Intermediario E

5 Trans-(4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de terc-butilo Una mezcla de 5-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benciso-xazol (1,3 g, 5 mmol), trans-[4-(2-oxo-etil)-ciclohexil]-carbamato de terc-butilo (ejemplo 1, intermediario C) (1,6 g, 6 mmol), trietilamina (0,64 mL, 5 mmol) en 1,2 dicloroetano (27mL) se agitó durante 4 h a temperatura ambiente y se añadió lentamente triacetoxiborhidruro sódico (1,9 g, 9 mmol) y la solución resultante se agitó durante 12 horas hasta que la TLC indicó que se había completado la reacción. La

10 mezcla se filtró y se concentró hasta la sequedad y se purificó con cromatografía en columna con gel de sílice utilizando CH2Cl2 –CH2Cl2 /MeOH (1-9:1). Las fracciones del producto se concentraron para proporcionar 2,3 g (5,1 mmol, rendimiento del 100%) de un sólido de color blanco apagado. EM (m/e): 446,3 (M+H+).

Intermediario F

15 Trans-4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina; compuesto con ácido trifluoro-acético 2,3 g (5 mmol) de trans-(4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d] isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de terc-butilo se disolvió en diclorometano (15mL) y se añadió ácido trifluoroacético a 0°C (10,7 mL, 46 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió lentamente NaHCO3 hasta alcanzar pH 9 y la mezcla se extrajo 3 veces con diclorometano y acetato de etilo. El solvente se evaporó para proporcionar 1,86 g (5,3 mmol, 100%) de un sólido de color blanco que se usó sin purificación en los siguientes pasos. EM (m/e): 346,3 (M+H+). N-trans-(4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida Se preparó como se describe en el ejemplo 1 para la trans-4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}

imagen151

5 ciclohexilamina en diclorometano con trietilamina y cloruro de acetilo. EM (m/e): 388,3 (M+H+).

Ejemplo 25

N-trans-(4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-morfolin-4-il-benzamida

Ácido 4-morfolinobenzoico (0,153 g, 0,74 mmol), tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronio

10 (0,026 g, 0,69 mmol) y (0,350 mL, 2,02 mmol) de N-etildiisopropilamina se agitaron en 5 mL de DMF durante 0,5 h a temperatura ambiente y se añadió trans-4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (sal de ácido trifluoroacético) (0,300 g, 0,69 mmol). La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró hasta la sequedad y el residuo se recogió en metanol y se purificó con cromatografía eluyendo con CH2Cl2 –CH2Cl2 /MeOH (1-9:1). Las fracciones producidas combinadas se evaporaron bajo presión reducida

15 para proporcionar 0,24 g de un sólido de color blanco apagado (0,5 mmol, 70%). EM (m/e): 535,3 (M+H+).

Ejemplo 26

N-trans-(4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida

Se preparó como se describe en el ejemplo 25 utilizando ácido 3-metoxi-propiónico) y, tetrafluoroborato de 2-(1H

20 benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronio, N-etil-diisopropilamina en DMF y trans-4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d] isoxazol3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (sal del ácido trifluoroacético) para proporcionar 0,023 g de un sólido de color blanco (0,05 mmol, 37%). EM (m/e): 332,4 (M+H+).

Ejemplo 27

25 N-trans-(4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-piperidin-1-il-benzamida Se preparó como se describe en el ejemplo 26 utilizando ácido 4-piperidin-1-il-benzoico, tetrafluoroborato de 2-(1Hbenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronio, N-etil-diisopropilamina en DMF y trans-4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d] isoxazol3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (sal del ácido trifluoroacético). La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró hasta la sequedad y el residuo se recogió en metanol y se purificó

30 con HPLC preparativa en fase reversa eluyendo con acetonitrilo/agua. Las fracciones producidas combinadas se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar 0,028 g de un sólido de color blanco apagado (0,05 mmol, 49%). EM (m/e): 533,0 (M+H+).

De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 26, se han sintetizado más derivados a partir

35 de la respectiva trans-4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d] isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (sal del ácido trifluoroacético) y el ácido correspondiente. Éstos comprenden los ejemplos 28 a 30 en la Tabla 2.

Tabla 2

Ej.

Nombre sistemático PM Materiales de partida PM enc. (M+H)+

28

4-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-Ntrans-(4-{2-[4-(5-fluoro-benzo [d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]etil}-ciclo-hexil)-benzamida 562,7 trans-4-{2-[4-(5-fluo-robenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]etil}-ciclohexilamina (sal del ácido trifluoroacético) y ácido 4-morfolinobenzoico 563,0

29

4-(1,1-dioxo-1���,6,4-tiomorfolin-4-il)-N-trans-(4-{2-[4-(5-fluorobenzo [d]isoxazol-3-il)-piperidin1-il]-etil}-ciclo-hexil)-benzamida 582,7 trans-4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (sal del ácido trifluoroacético) y ácido 4-(1,1-dioxo tiomorfolino) benzoico 583,2

30

trans-(4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d] isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-amida del ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico 493,5 trans-4-{2-[4-(5-fluo-robenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]etil}-ciclohexilamina (sal del ácido trifluo-roacético) y ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico 494,4

40 Ejemplo 32 N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida

Intermediario D 1-[4-(2,4-dicloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etanona Se añadió cloruro de aluminio (11,24 g, 84 mmol) en porciones a 23 mL de diclorobenceno (200 mmol). A esta

45 suspensión se le añadió también en porciones 8 g de cloruro de 1-acetilisonipecotoilo (42 mmol). La mezcla se agitó 10 minutos a temperatura ambiente y después a 90°C durante 4 horas hasta que la TLC indicó la finalización de la reacción que cambió de un solución amarilla/naranja a una solución naranja oscura después de calentarla. Se añadió agua y la solución se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice con hexano: acetato de etilo (1:0 a 0:1) para proporcionar 6,3 g (50%) del producto como un aceite de color naranja. EM (m/e): 300,2 (M +).

imagen152

1-(4-{(2,4-dicloro-fenil)-[(E)-hidroxiimino]-metil}-piperidin-1-il)-etanona

5 1-[4-(2,4-dicloro-benzoil)-piperidin-1-il]-etanona (5,6 g, 19 mmol) se disolvió en etanol (140 mL). Se añadió hidroxilamina (5,2 g, 75 mmol) seguida de N,N-diisopropil etil amina (12,8 mL, 75 mmol) y la reacción se sometió a reflujo a 100°C durante 12-20 horas hasta que la TLC indicó la finalización de la reacción. Se añadió agua y la solución se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante

10 cromatografía rápida sobre gel de sílice con hexano: acetato de etilo (1:0 a 0:1) para proporcionar 2,15 g (37 %) del producto como un sólido de color blanco y 1,12 g del material de partida que se recuperó. EM (m/e): 315,1 (M +H+).

1-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etanona 1-(4-{(2,4-dicloro-fenil)-[(E)-hidroxiimino]-metil}-piperidin-1-il)-etanona (2,15 g, 7 mmol) se disolvió en THF (34 mL) y

15 se añadió terc-butóxido de potasio (0,844 g, 7,5 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas hasta que la TLC indicó la finalización de la reacción. Se eliminó el solvente y la mezcla se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice con hexano : acetato de etilo (1:0 a 0:1). Las fracciones producidas combinadas se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar 1,45 g de un aceite incoloro (75%). EM (m/e): 279,1 (M+H+).

20 Clorhidrato de 6-cloro-3-piperidin-4-il-benzo[d]isoxa-zol 1-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etanona (1,45 g, 5,3 mmol) se diluyó con una solución acuosa de HCl 6N (13,8 mL, 16 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo toda la noche. Tras enfriar, se añadió 2X20 mL de éter y se extrajo la mezcla. Se añadió una solución de NaOH a la fase acuosa hasta alcanzar pH 11 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las fracciones de acetato de etilo combinadas se secaron y se evaporaron bajo

25 presión reducida para proporcionar 1,14 g de un sólido de color marrón claro (93%). EM (m/e): 236,9 (M+H+).

Intermediario E Trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de terc-butilo Se preparó como se describe para el intermediario F (ejemplo 1) clorhidrato de 6-cloro-3-piperidin-4-il-benzo

30 [d]isoxazol (0,942 g, 4 mmol), trans-[4-(2-oxo-etil)-ciclo-hexil]-carbamato de terc-butilo (1,06 g, 4 mmol) y triacetoxiborhidruro sódico (1,51 g, 7 mmol) en 1, 2 dicloroetano (9,8mL). Las fracciones del producto se concentraron para proporcionar 1,2 g (2,6 mmol, rendimiento del 64,3%) de un sólido de color marrón claro. EM (m/e): 462,4 (M+H+).

35 Intermediario F Trans-4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (puede obtenerse como la sal del ácido trifluoroacético) Se preparó como se describe para el ejemplo 1 a partir de trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperi-din-1il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de terc-butilo y ácido trifluoroacético a 0°C. El producto se obtuvo como un sólido de

40 color amarillo claro (0,197 g, 52%). EM (m/e): 362,4 (M+H+).

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida Se preparó como se describe para el ejemplo 2 a partir de ácido 3-metoxi-propiónico, tetrafluoroborato de 2-(1Hbenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronio, N-etildiiso-propilamina y trans-4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)

45 piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (sal de ácido trifluoroacético) en DMF durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró hasta la sequedad y el residuo se recogió en metanol y se purificó con cromatografía eluyendo con CH2Cl2 –CH2Cl2 /MeOH (1-9:1). Las fracciones producidas combinadas se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar 0,022 g de un sólido de color blanco apagado (0,05 mmol, 45%). EM (m/e): 448,3(M+H+).

50 De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 32 se sintetizaron otros derivados a partir de trans-4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexilamina y los ácidos correspondientes: disponibles comercialmente, u obtenidos mediante métodos conocidos en la técnica (por ejemplo, hidrólisis del éter correspondiente) o mediante métodos descritos aquí anteriormente (ver Tabla 3).

55 Tabla 3

Ej. Nº

Nombre sistemático PM Materiales de partida PM enc. (M+H)+

33

N-trans-(4-{2-[4-(6-clorobenzo [d]isoxa-zol-3-il)pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropionamida 487,9 Trans-4-{2-[4-(6-clo-robenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]etil}-ciclohexil-amina (sal del ácido trifluoro-acético) y ácido 3,3,3-trifluo-ro2-hidroxi-propiónico (disponible comercialmente) 488,1

34 34A 34B

N-trans-(4-{2-[4-(6-clorobenzo[d] isoxazol-3-il)piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-2-(tetrahidro 488,0 Trans-4-{2-[4-(6-clo-robenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]etil}-ciclohexil-amina (sal del ácido trifluoro-acético) y ácido 2-(tetrahidropi 488,3

imagen153

Ej. Nº

Nombre sistemático PM Materiales de partida PM enc. (M+H)+

piran-2-il)-acetamida

ran-2-il)-acético (disponible comercialmente) Nota : La separación quiral da lugar a ambos enantiómeros.

34A

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro 488,0 Separación de la mezcla racémica 488,4

benzo[d]isoxa-zol-3-il)-pi

mediante columna quiral

peri-din-1-il]-etil}-ciclohe

xil)-2-(R)-te-trahidro-piran

2-il-acetamida

34B

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro 488,0 Separación de la mezcla racémica 488,4

benzo[d]isoxa-zol-3-il)

mediante columna quiral

piperi-din-1-il]-etil}-ciclohe

xil)-2-(S)-te-trahidro-piran

2-il-acetamida

35

N-trans-(4-{2-[4-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-2-trans-(4metoxi-ciclohexil)acetamida 516,12 Trans-4-{2-[4-(6-clo-robenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]etil}-ciclohexilamina (sal del ácido trifluoro-acético) y ácido trans-(4-metoxi-ciclohexil)-acético (preparado a partir de 4-hidroxifenil acetato de metilo y aleación aluminio-níquel en MeOH y posterior metilación con NaH, MeI e hidrólisis del éster con LiOH) 516,5

36

N-trans-(4-{2-[4-(6-clorobenzo[d]isoxa-zol-3-il)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il)acetamida 544,1 Trans-4-{2-[4-(6-clo-robenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]etil}-ciclohexilamina (sal del ácido trifluoro-acético) y ácido (1,4-dioxaspiro [4,5]dec-8-il)-acético (preparado mediante hidrólisis del éster etílico disponible comercialmente) 544,0

37

N-trans-(4-{2-[4-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidin-1-il]-etil}ciclohexil)-3,3-dimetoxipropionamida 478,0 Trans-4-{2-[4-(6-clo-robenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]etil}-ciclohexilamina (sal del ácido trifluoro-acético) y 3,3-dimetoxipropiónico ácido (preparado mediante hidrólisis del éster metílico disponible comercialmente) 478,1

38

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro 474,0 Trans-4-{2-[4-(6-clo-ro 474,1

benzo[d]isoxazol-3-il)

benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]

piperidin-1-il]-etil}

etil}-ciclohexilamina (sal del ácido

ciclohexil)-2-(tetrahidro

trifluoro-acético) y ácido 2-(tetrahidro

furan-2-il)-acetamida

furan-2-il)-acético (preparado mediante hidrólisis del éster metílico disponible comercialmente)

39

(R)-N-trans-(4-{2-[4-(6cloro-benzo[d]isoxa-zol-3il)-pipe-ridin-1-il]-etil}ciclohe-xil)-3-hidroxibutiramida 448,0 Trans-4-{2-[4-(6-clo-robenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]etil}-ciclohexilamina (sal del ácido trifluoro-acético) y ácido (R)-3-hidroxibutírico 448,1

40

N-trans-(4-{2-[4-(6-clorobenzo[d]isoxa-zol-3-il)pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-((S)-2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-il)acetamida 504,0 Trans-4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (sal del ácido trifluoro-acético) y sal potásica del ácido –(4S)-2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-il)-acético (preparado mediante conversión con KOtSiMe3 del éster metílico en las sal anhidra siguiendo Tet. Letters, 25(51), 1984, 5831-5834) 504,0

41

N-trans-(4-{2-[4-(6-clorobenzo[d]isoxa-zol-3-il)piperidin-1-il]-etil} 502,1 Trans-4-{2-[4-(6-clo-robenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]etil}-ciclohexilamina (sal del ácido 502,1

imagen154

Ej. Nº

Nombre sistemático PM Materiales de partida PM enc. (M+H)+

ciclohexil)-2-((1S,3S)-3metoxi-ciclopentil)acetamida

trifluoroacético) y sal potásica del ácido ((1S,3S)-3-metoxi-ciclopentil)-acético (preparado mediante conversión con KOtSiMe3 del éster metílico en el ácido anhidro del correspondiente éster metílico sintetizado siguiendo Helvetica Chimica Acta, Vol 75, 1992, 19451950)

Ejemplo 42 N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-metoxi-4-metil-ciclohexil)acetamida

5 8-Metil-1,4-dioxa-spiro (4,5) decan-8-ol Preparado mediante el tratamiento de 1,4,-ciclohexano-diona monoetileno acetal con metil litio en éter o MeMg I de acuerdo con el procedimiento descrito en Journal of Organic Chemistry, 71(22), 2006, 8424-8430.

4-metoxi-4-metil-ciclohexanona

10 Preparado a partir de la reacción de 8-metil-1,4-dioxa-spiro (4,5) decan-8-ol (11,7 g, 68 mmol), NaH (137 mmol), MeI (273 mmol) y Me4NBr (17 mmol) en tetrahidrofurano (150mL) a temperatura ambiente para obtener el compuesto ometilado 1,4-dioxa spiro seguido por el tratamiento con HCl al 25% (13,5 mL) en acetona para obtener (9,48 g, 97,6%) de la 4-metoxi-4-metil-ciclohexanona deseada como un aceite.

15 (4-metoxi-4 metil-ciclohexiliden)–acetato de metilo Una mezcla de fosfonoacetato de trimetilo (9,11 mL, 56 mmol) y (40 mL, 64 mmol) de n-BuLi (1,6 N) en DME (60 mL) se agitó durante 10 minutos a 0°C. Se añadió 4-hidroxi-4-metil-ciclohexanona (8 g, 56 mmol) y la mezcla se agitó 2,5 horas a 0°C hasta que la TCL indicó la finalización de la reacción. El producto se obtuvo tras la extracción con diclorometano (7,71 g, 69%).

20 (4-cis/trans-metoxi-4-metil-ciclohexil) acetato de metilo Preparado a partir de (4-metoxi-4-metil-ciclohexe-xiliden)–acetato de metilo (7 g, 35 mmol) con Pd/C (10%) (35 mmol) en acetato de etilo bajo hidrógeno toda la noche a temperatura ambiente. EM (m/e): 201,2 (M+H+).

25 N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-cis,trans-metoxi-4-metil-ciclohexil)acetamida Se preparó ácido (4-cis/trans-metoxi-4-metil-ciclo-hexil) acético (sal de potasio anhidra) mediante la conversión de (4-cis/trans-metoxi-4-metil-ciclohexil) acetato de metilo (0,157 g, 1 mmol) en la sal ácida anhidra utilizando trimetilsilanolato potásico KOtSiMe3 (0,202 g, 2 mmol) y agitando con 2 mL de diclorometano toda la noche siguiendo

30 Tet. Letters, 25(51), 1984, 5831-5834. El solvente se evaporó y la sal obtenida se disolvió en DMF (2 mL) y reaccionó como se describe para el ejemplo 32, con trans-4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexilamina (sal de ácido trifluoroacético) (0,300 g, 1 mol) tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrametil uronio (0,328 g, 1 mmol) y (0,530 mL, 3 mmol) de N-etildiisopropilamina durante 12 horas a temperatura ambiente. EM (m/e): 530,0 (M+H+).

35

Ejemplo 42AN-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-trans-metoxi-4-metilciclohexil)-acetamida

Se obtuvo a partir de la separación, utilizando una columna quiral (chiralpak AD), de la mezcla cis y trans de N-trans40 (4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-metoxi-4-metil-ciclohexil)-acetamida. EM (m/e): 530,0 (M+H+).

Ejemplo 42B N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-cis-metoxi-4-metil

45 ciclohexil)-acetamida Se obtuvo a partir de la separación, utilizando una columna quiral (chiralpak AD), de la mezcla cis y trans de N-trans(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-cis-metoxi-4-metil-ciclohexil)-acetamida. EM (m/e): 530,1 (M+H+).

50 Ejemplo 43 N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-butiramida

Se preparó como se describe para el ejemplo 32 a partir de ácido 3-metoxi-butírico y trans-4-{2-[4-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (sal de ácido trifluoroacético) en DMF durante 4-12 horas a temperatura ambiente. EM (m/e): 462,3 (M+H+).

55

Ejemplo 43A(R)-N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-butiramida

imagen155

Se obtuvo a partir de la separación, utilizando una columna quiral (chiralpak AD), de N-trans-(4-{2-[4-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-butiramida. EM (m/e): 462,5 (M+H+).

Ejemplo 43B

5 (S)-N-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-butiramida Se obtuvo a partir de la separación, utilizando una columna quiral (chiralpak AD), de N-trans-(4-{2-[4-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-butiramida. EM (m/e): 462,5 (M+H+).

Ejemplo 44 N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(4-metoximetilciclohexil)-acetamida

8-metoximetil-1,4-dioxa-spiro[4,5]decano El 1,4-dioxaspiro[4,5]decano-8-metanol (2 g, 1 mmol) (disponible comercialmente o preparado como en Bioorganic & Medicinal Chemistry, 13(23), 6309-6323; 2005 ) se metiló utilizando MeI (1,81 mL, 29 mmol) y NaH (0,813 g, 20

15 mmol) en tetrahidrofurano para obtener tras 2 horas de agitación a temperatura ambiente 1,4 g (7,8 mmol) del compuesto deseado. EM (m/e): 187,3 (M+H+).

(4-metoximetil-ciclohexiliden)-acetato de metilo La 4-metoximetil-ciclohexanona se obtuvo mediante el tratamiento de 8-metoximetil-1,4-dioxa-spiro[4,5]decano (1,45 g, 8 mmol) con HCl 1N (15,6 mL, 16 mmol) en acetona (3 5mL). La acetona se eliminó y el producto se extrajo con diclorometano. La 4-metoximetil-ciclohexanona bruta se disolvió en 1 mL de dimetoxietano y se añadió en una mezcla previamente preparada añadiendo n-BuLi (3,54 mL, 6 mmol) a dietilfosfonoacetato de metilo (1,03 g, 5 mmol) en DME mediante agitación durante 10 minutos a 0°C. Tras 2 horas la TLC indicó la formación del (4-metoximetilciclohexiliden)-acetato de metilo (0,552 g, 2,7 mmol). EM (m/e): 199,1 (M+H+).

25 (4-metoximetil-ciclohexil)-acetato de metilo Preparado a partir de (4-metoximetil-ciclohexiliden)-acetato de metilo (0,550 g, 3 mol) mediante hidrogenación utilizando Pd/C (10%) (0,295g, 0,3 mmol) en acetato de etilo (15 mL), mezcla 1/3 cis/trans. N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(4-metoximetil-ciclohexil)acetamida Se preparó a partir de KOtSiMe3 y (4-metoximetil-ciclohexil)-acetato de metilo en su sal de potasio como se describe en el ejemplo 42 y la reacción de la sal con trans-4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexilamina (sal de ácido trifluoroacético), proporcionó tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrametil uronio y N-etildiisopropilamina que se agitaron durante 12 horas a temperatura ambiente. La adición de

35 éter y la filtración proporcionó el principal trans-isómero como un sólido blanco. EM (m/e): 530,2 (M+H+).

Ejemplo 45 N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-hidroxi-4-metil-ciclohexil)acetamida

Ácido (4-oxo-ciclohexil)-acético Preparado a partir de la hidrólisis de LiOH de (4-oxo-ciclohexil)-acetato de metilo (disponible comercialmente). Ácido (4-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-acético Se preparó utilizando un exceso de MeMgBr (26 mmol) en THF (20 ml) con ácido (4-oxo-ciclohexil)-acético (13 mmol) como se describe en el Journal of American Society 93 (1), 1971, 121-129.

45 N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-acetamida Se preparó como se describe para el ejemplo 32 a partir de (4-Hidroxi-4-metil-ciclohexil)-acético ácido y Trans-4-{2[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (sal de ácido trifluoroacético) en DMF durante 412 horas a temperatura ambiente. EM (m/e): 516,1 (M+H+).

Ejemplo 46 N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida

Se preparó como se describe en el ejemplo 1 a partir de Trans-4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]etil}-ciclohexilamina (sal de ácido trifluoroacético) en diclorometano con trietilamina y cloruro de acetilo. EM (m/e): 55 404,4 (M+H+).

Ejemplo 47 (4-trans-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido etanosulfónico

La trans-4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (puede obtenerse como la sal del ácido trifluoroacético) (intermediario F , ejemplo 1) (0,038 g, 0,11 mmol) se disolvió en THF (0,6 mL), se añadió cloruro de etanosulfonilo seguido de trietilamina (0,018 mL, 0,13 mmol) y la solución se agitó toda la noche. La mezcla se concentró hasta la sequedad y el residuo se recogió en metanol y se purificó con HPLC preparativa sobre fase reversa eluyendo con acetonitrilo/agua. Las fracciones producidas combinadas se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar (0,023 g, 49%) del producto como un sólido de color blanco. EM (m/e):: 438,1 (M+H+).

65 De acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 47 se sintetizaron otros derivados a partir de la respectiva trans-4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxa-zol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (puede obtenerse como la sal del ácido trifluoroacético) y el correspondiente cloruro de sulfonilo. Éstos comprenden los ejemplos 48 a 50 en la tabla 4 siguiente.

imagen156

Tabla 4

Ej. Nº

Nombre sistemático PM Materiales de partida PM enc. (M+H)+

48

4-cloro-N-trans-(4-{2-[4-(6fluo-ro-benzo[d]isoxa-zol-3-il)piperi-din-1-il]-etil}-ciclohexil)ben-cenosulfonamida 520,1 trans-4-{2-[4-(6-fluo-robenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]etil}-ciclohexilamina (puede obtenerse como la sal del ácido trifluoroacético) y cloruro de bencenosulfonilo 520,3

49

N-trans(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo [d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]etil}-ciclo-hexil)-4-metoxibencenosulfonamida 515,7 trans-4-{2-[4-(6-fluo-robenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]etil}-ciclohexilamina (puede obtenerse como la sal del ácido trifluoroacético) y cloruro de 4-metoxi-benceno sulfonilo 516,3

50

Piridina-3-sulfónico ácido trans(4-{2-[4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)amida 487,6 trans-4-{2-[4-(6-fluo-robenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]etil}-ciclohexilamina (puede obtenerse como la sal del ácido trifluoroacético) y clorhidrato de cloruro de piridina-3sulfonilo 488,2

5

Ejemplo 51

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-ciano-acetamida

Preparado en analogía al ejemplo 32 a partir de trans-4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexilamina (sal de ácido trifluoroacético) y ácido cianoacético con trietil amina como la base. EM (m/e): 429,4

10 (M+H+).

Ejemplo 52

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-ciano-propionamida

Preparado en analogía al ejemplo 40 a partir de trans-4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}

15 ciclohexilamina (sal del ácido trifluoro-acético) y sal potásica del ácido 3-cianopropiónico (preparada mediante conversión con KOtSiMe3 del éster metílico en la sal ácida anhidra siguiendo Tett. Letters, 25(51), 1984, 5831-5834). EM (m/e): 443,2 (M+H+).

Ejemplo 53

20 N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(R)-tetrahidro-furan-2-ilacetamida Se obtuvo a partir de la separación, utilizando una columna quiral (chiralpak AD), de N-trans-(4-{2-[4-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclo-hexil)-2-(tetrahidro-furan-2-il)-acetamida (Ejemplo 38). EM (m/e): 474,2 (M+H+).

25

Ejemplo 54

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-ciclopropil-acetamida

El compuesto del título, EM: m/e = 444,3 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 32 a partir de trans-4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (sal del ácido clorhídrico) y

30 ácido ciclopropilacético.

Ejemplo 55

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-hidroxi-acetamida

El compuesto del título, EM: m/e = 420,2 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 32 a

35 partir de trans-4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (sal del ácido clorhídrico) y ácido glicólico.

Ejemplo 56

N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metanosulfonilo-acetamida

40 El compuesto del título, EM: m/e = 482,1/484,0 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 32 a partir de trans-4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (sal del ácido clorhídrico) y ácido metanosulfoniloacético.

Ejemplo 57

45 N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-[1,3]dioxan-2-il-acetamida Paso 1: [1,3]dioxan-2-il-acetato de metilo Se disolvió propano-1,3-diol (2,45 ml, 36 mmol) en 100 ml de THF y se enfrió a 0-5 °C. Se añadió hidruro sódico (1,43 g, 40 mmol, 55%) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a 0-5 °C. Se añadió por goteo propionato de metilo (2,97 ml, 36 mmol) disuelto en 10 ml de THF y se agitó durante 3 horas a 0-5°C. La mezcla de reacción se paró con solución de HCl 2N y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice (diclorometano). El compuesto deseado se obtuvo como un líquido incoloro (2,96 g, 52%).

imagen157

5 Paso 2: N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-[1,3]dioxan-2-il-acetamida El [1,3]dioxan-2-il-acetato de metilo (130 mg, 0,81 mmol) (Paso 1) se disolvió en 2 ml de THF, 1 ml de metanol y 1 ml de agua. Se añadió hidróxido de litio monohidrato (102 mg, 2,43 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El solvente orgánico se evaporó y la mezcla acuosa se acidificó con HCl 2N a pH 1.

10 La mezcla se evaporó hasta la sequedad y se añadió trans-4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}ciclohexilamina (como una sal del ácido clorhídrico) (150 mg, 0,41 mmol) (Ejemplo 32, Intermediario F) en 1 ml de DMF. Se añadieron N,N-diisopropiletilamina (205 µl, 1,22 mmol) y tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)1,1,3,3-tetrametil uronio [TBTU] (157 mg, 0,49 mmol) y la reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se paró con una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. El extracto

15 orgánico se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico, se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice (diclorometano / metanol gradiente 100:0 -> 90:10). El compuesto deseado se obtuvo como un sólido de color amarillo claro (61 mg, 33%), EM: m/e = 490,3 (M+H+).

Ejemplo 58 20 N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-metoxi-ciclohexil)acetamida

Paso 1: clorhidrato de 5-cloro-3-piperidin-4-il-benzo[d]isoxazol El compuesto del título puede prepararse de acuerdo con la bibliografía descrita en la patente WO02066446 (Ejemplo 46 y 48) utilizando 5-cloro-2-fluorobenzaldehído como material de partida.

25 Paso 2: Trans-(4-{2-[4-(5-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de terc-butilo El compuesto del título, EM: m/e = 462,3 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, intermediario E a partir de una mezcla de clorhidrato de 5-cloro-3-piperidin-4-il-benzo[d]isoxazol y trans-[4-(2-oxoetil)-ciclohexil]-carbamato de terc-butilo (Ejemplo 1, Intermediario C).

30 Paso 3: Clorhidrato de trans-4-{2-[4-(5-cloro-benzo[d] isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina Trans-(4-{2-[4-(5-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbamato de terc-butilo (1,35 g, 2,92 mmol) se disolvió en 2 ml de diclorometano y se añadió HCl 4N en dioxano (8,8 ml, 38,8 mmol). La suspensión blanca se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, se diluyó con éter diisopropílico y se filtró. Los cristales se

35 lavaron con éter diisopropílico y se secaron durante 2 horas a 50°C y <20 mbar, para obtener la sal deseada como un sólido de color blanco (1,65 g, cuant.) [EM: m/e = 362,2 (M+H+)].

Paso 4: N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-metoxi-ciclohexil)-acetamida Se preparó como se describe para el ejemplo 40 a partir de clorhidrato de trans-4-{2-[4-(5-cloro-benzo[d] isoxazol-3

40 il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (ejemplo 58, paso 3) y sal potásica del ácido trans-(4-metoxi-ciclohexil)-acético (preparado a partir de 4-hidroxifenil acetato de metilo y aleación aluminio-níquel en MeOH y posterior metilación con NaH, MeI y mediante conversión con KOtSiMe3 del éster metílico con la sal ácida anhidra siguiendo Tett. Letters, 25(51), 1984, 5831-5834). EM: m/e = 516,0/517,1 (M+H+).

45 Ejemplo 59 N-trans-(4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-metanosulfonamida

Paso 1: Clorhidrato de trans-4-{2-[4-(5-fluoro-benzo [d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina El compuesto del título, EM: m/e = 346,2 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 58, paso 1, 2 y 3 partiendo de 2,5-difluorobenzaldehído.

50 Paso 1: N-trans-(4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-metanosulfonamida El compuesto del título, EM: m/e = 424,2 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 47 a partir de clorhidrato de trans-4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d] isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina y cloruro de metansulfonilo.

55

Ejemplo 60 N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida

Paso 1: Clorhidrato de trans -4-{2-[4-(6-cloro-5-fluo-ro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexi-lamina El compuesto del título, EM: m/e = 380,3/382,3 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 60 58, paso 1, 2 y 3 partiendo de 4-cloro-2,5-difluorobenzaldehí-do.

Paso 2: N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-5-fluoro-benzo[d] isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida El compuesto del título, EM: m/e = 466,1/468,3 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 32 a partir de clorhidrato de trans-4-{2-[4-(6-cloro-5-fluoro-benzo[d]isoxa-zol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexila-mina y

65 ácido 3-metoxipropiónico.

imagen158

El compuesto del título, EM: m/e = 492,3 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 60 a 5 partir de clorhidrato de trans-4-{2-[4-(6-cloro-5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilami-na y ácido 2-(tetrahidro-furan-2-il)-acético (preparado mediante hidrólisis del éster metílico disponible comercialmente).

Ejemplo 62

N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metoxi-acetamida

Paso 1: Clorhidrato de trans-4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexila-mina El compuesto del título, EM: m/e = 364,4 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 58, paso 1, 2 y 3 partiendo de 2,4,5-trifluorobenzaldehído.

Paso 2: N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxa-zol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metoxi-acetamida

15 El compuesto del título, EM: m/e = 436,3/437,4 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 32 a partir de clorhidrato de trans-4-{2-[4-(6-cloro-5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexila-mina y ácido metoxiacético.

Ejemplo 63 N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-((1R,3R)-3-metoxiciclopentil)-acetamida

El compuesto del título, EM: m/e = 504,3 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 40 a partir de clorhidrato de trans-4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo [d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (ejemplo 62, paso 1) y sal potásica del ácido rac-trans-(3-metoxi-ciclopentil)-acético (preparado a partir de rac-trans-(3-hidroxi

25 ciclopentil)-acetato de metilo (Helvetica Chimica Acta – Vol. 75 (1992) Página 1945 y 1950) y posterior metilación con NaH, MeI y mediante conversión con KOtSiMe3 del éster metílico en la sal ácida anhidra siguiendo Tett. Letters, 25(51), 1984, 5831-5834).

Ejemplo 64 N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-metoxi-ciclohexil)acetamida

El compuesto del título, EM: m/e = 518,4 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 40 a partir de clorhidrato de trans-4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo [d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (ejemplo 62, paso 1) y sal potásica del ácido trans-(4-metoxi-ciclohexil)-acético (preparado a partir de 4-hidroxifenil acetato de

35 metilo y aleación aluminio-níquel en MeOH y posterior metilación con NaH, MeI y mediante conversión con KOtSiMe3 del éster metílico en la sal ácida anhidra siguiendo Tett. Letters, 25(51), 1984, 5831-5834).

Ejemplo 65

N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida

El compuesto del título, EM: m/e = 450,3 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 32 a partir de clorhidrato de trans-4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo [d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (ejemplo 62, paso 1) y ácido 3-metoxipropiónico.

Ejemplo 66

45 N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida El compuesto del título, EM: m/e = 406,3 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 32 a partir de clorhidrato de trans-4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo [d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (ejemplo 62, paso 1) y ácido acético.

Ejemplo 67

N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-hidroxi-acetamida

El compuesto del título, EM: m/e = 422,2 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 32 a partir de clorhidrato de trans-4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo [d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (ejemplo 62, paso 1) y ácido glicólico.

55

Ejemplo 68

N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-hidroxi-propionamida

El compuesto del título, EM: m/e = 436,0 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 32 a partir de clorhidrato de trans-4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo [d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (ejemplo 62, paso 1) y ácido 3-hidroxipropiónico.

Ejemplo 69 N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-hidroxi-ciclohexil)acetamida

65 El compuesto del título, EM: m/e = 504,1 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 40 a partir de clorhidrato de trans-4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo [d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (ejemplo 62, paso 1) y sal potásica del ácido trans-(4-hidroxi-ciclohexil)-acético (preparado a partir de 4-hidro-xifenil acetato de metilo y aleación aluminio-níquel en MeOH y mediante conversión con KOtSiMe3 del éster metílico en la sal ácida anhidra siguiendo Tett. Letters, 25(51), 1984, 5831-5834).

imagen159

Ejemplo 70 5 N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-((1R,3R)-3-hidroxiciclopentil)-acetamida

El compuesto del título, EM: m/e = 490,4 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 40 a partir de clorhidrato de trans-4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo [d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (ejemplo 62, paso 1) y sal potásica del ácido rac-trans-(3-hidroxi-ciclopentil)-acético (preparado como se describe en la

10 bibliografía de Helvetica Chimica Acta – Vol. 75 (1992) Página 1945 y 1950 y mediante conversión con KOtSiMe3 del éster metílico en la sal ácida anhidra siguiendo Tett. Letters, 25(51), 1984, 5831-5834).

Ejemplo 71 Trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro

15 piran-4-carboxílicoEl compuesto del título, EM: m/e = 476,3 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 32 a partir de clorhidrato de trans-4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo [d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (ejemplo 62, paso 1) y ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico.

20 Ejemplo 72 N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-[1,3]dioxan-2-il-acetamida

El compuesto del título, EM: m/e = 492,3 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 40 a partir de clorhidrato de trans-4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo [d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina (ejemplo 62, paso 1) y sal potásica del ácido [1,3]dioxan-2-il-acético (preparado como se describe en el ejemplo 57, paso 1 y

25 mediante conversión con KOtSiMe3 del éster metílico en la sal ácida anhidra siguiendo Tett. Letters, 25(51), 1984, 5831-5834).

Ejemplo 73 N-trans-(4-{2-[4-(6-Metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida

30 Paso 1: Clorhidrato de trans-4-{2-[4-(6-metil-benzo [d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina El compuesto del título, EM: m/e = 342,3 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 58, paso 1, 2 y 3 partiendo de 2-fluoro-4-metilbenzaldehído.

Paso 2: N-trans-(4-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida 35 El compuesto del título, EM: m/e = 384,3 (M+H+), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 32 a partir de clorhidrato de trans-4-{2-[4-(6-metil-benzo[d] isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexilamina y ácido acético.

Ejemplo A

Pueden elaborarse de forma convencional los comprimidos recubiertos de película que contienen los siguientes 40 ingredientes:

Ingredientes

Por comprimido

Núcleo:

Compuesto de fórmula (I)

10,0 mg 200,0 mg

Celulosa microcristalina

23,5 mg 43,5 mg

Lactosa hidratada

60,0 mg 70,0 mg

Povidona K30

12,5 mg 15,0 mg

Glicolato de almidón sódico

12,5 mg 17,0 mg

Estearato magnésico

1,5 mg 4,5 mg

(Peso del núcleo)

120,0 mg 350,0 mg

Recubrimiento de película:

Hidroxipropilmetilcelulosa

3,5 mg 7,0 mg

Polietilenglicol 6000

0,8 mg 1,6 mg

Talco

1,3 mg 2,6 mg

Óxido de hierro (amarillo)

0,8 mg 1,6 mg

dióxido de titanio

0,8 mg 1,6 mg

El ingrediente activo se tamiza y mezcla con celulosa microcristalina y la mezcla se granula con una solución de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con glicolato de almidón sódico y estearato magnésico, y se comprime para proporcionar núcleos de 120 o 350 mg respectivamente. Los núcleos se lacan con una solución/

45 suspensión acuosa del recubrimiento de película anteriormente mencionado.

Ejemplo B

Pueden elaborarse de forma convencional cápsulas que contienen los siguientes ingredientes: Los componentes se pueden tamizar y mezclar y después introducir en cápsulas de tamaño 2.

Ingredientes

Por cápsula

Compuesto de fórmula (I)

25,0 mg

Lactosa

150,0 mg

imagen160

Ejemplo C

Las soluciones para inyección pueden tener la siguiente composición: Compuesto de fórmula (I) 3,0 mg Gelatina 150,0 mg Fenol 4,7 mg Carbonato sódico para obtener un pH final de

7 Agua para soluciones inyectables hasta 1,0 ml 5

Ejemplo D

Pueden elaborarse de forma convencional cápsulas de gelatina blandas que contienen los siguientes ingredientes:

Contenido de la cápsula

Compuesto de fórmula (I) 5,0 mg Cera amarilla 8,0 mg Aceite de semilla de soja hidrogenado 8,0 mg Aceites vegetales parcialmente hidrogenados 34,0 mg Aceite de semilla de soja 110,0 mg Peso del contenido de la cápsula 165,0 mg

Cápsula de gelatina

Gelatina 75,0 mg Glicerol al 85% 32,0 mg Karion 83 8,0 mg (materia seca) Dióxido de titanio 0,4 mgÓxido de hierro amarillo 1,1 mg

El ingrediente activo se disuelve en una fusión templada del resto de los ingredientes y la mezcla se introduce en 10 cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda rellenas se tratan de acuerdo con los procedimientos usuales.

Ejemplo E

Pueden elaborarse de forma convencional sobres que contienen los siguientes ingredientes: Compuesto de fórmula (I) 50,0 mg Lactosa, polvo fino 1015,0 mg Celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400,0 mg Carboximetilcelulosa sódica 14,0 mg Polivinilpirrolidona K 30 10,0 mg Estearato magnésico 10,0 mg Aditivos aromatizantes 1,0 mg

15 El ingrediente activo se mezcla con lactosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica, y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con estearato magnésico y los aditivos aromatizantes y se introduce en los sobres.

Claims (12)

1. imagen1

   imagen2

   REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de fórmula (I):

   imagen3

   5 en el que: X es independientemente halógeno, ciano; alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6 o haloalquilo-C1-6; n es 0, 1, 2 o 3; R1 es H o alquilo-C1-6;

   OR2imagen4O10 es o

   ;S

   R3 R3

   O

   R3 es hidrógeno, alquilo-C1-6, alquenilo-C2-6, alquinilo-C2-6, alcoxi-C1-6, cicloalquilo-C3-10, arilo, heterociclo15 alquilo de 4 a 10 miembros, o heteroarilo de 5 a 10 miembros, que están opcionalmente sustituidos por uno

   a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halo, ciano, -SO2-alquilo-C1-6,

   20 hidroxilo, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, -CO(O)-alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más Ra,

   25 cicloalquilo-C3-10 opcionalmente sustituido por uno o más Ra, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra, arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra, y –NRbRc, en el que Rb es H o alquilo-C1-6 y en el que Rc es H, alquilo-C1-6 o arilo opcionalmente

   30 sustituido por uno o más Ra;

   en el que Ra se selecciona a partir de: halo, ciano, oxo,

   35 hidroxilo, halobencenosulfonilo, alquilo-C1-6 haloalquilo-C1-6, -NH(CO)-alquilo-C1-6,

   40 dialquilamino-C1-6, -O(CO)-alquilo-C1-6, alquilosulfonilo-C1-6, alcoxi-C1-6 haloacoxi-C1-6,

   45 heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros arilo, ariloxi, o heteroarilo de 5 a 10 miembros;

   así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 50
2. 2. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: X es flúor o cloro; n es 0, 1 o 2; R1 es hidrógeno;

   55 O R2 es , y

   imagen5

   imagen6

   en el que R3 es como se ha definido en la reivindicación 1; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. 3. Un compuesto de fórmula (Ia) de acuerdo con la reivindicación 1:

   imagen7

   en el que

   10 X es flúor o cloro; n es 0, 1 o 2; m es 0, 1, 2 o 3; R4 se selecciona del grupo que consiste en:

   halo,

   15 ciano, hidroxi, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, dialquilamino-C1-6,

   20 -CO(O)-alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más Ra, cicloalquilo-C3-10 opcionalmente sustituido por uno o más Ra, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra, arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra,

   25 heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra, y

   –NRbRc, en el que Ra, Rb y Rc son como se ha definido en la reivindicación 1; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

   30 4. Un compuesto de fórmula (Ib) de acuerdo con la reivindicación 1:

   imagen8

   imagen9

   NY

   A4imagen10

   A5 imagen11A3

   H

   imagen12N

   imagen13 imagen14A2

   imagen15A1

   O N

   N

   O

   imagen16(Ib)

   X

   n

   imagen17

   imagen18

   en el que X es flúor o cloro; n es 0, 1 o 2; m, p son independientemente el uno del otro 0, 1 o 2; R4 y R5 están seleccionados del grupo que consiste en:

   halo, ciano, hidroxi,

   imagen19

   imagen20

   alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, -CO(O)-alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más Ra,

   5 cicloalquilo-C3-10 opcionalmente sustituido por uno o más Ra, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra, arilo opcionalmente sustituido por uno o más Ra, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra, y –NRbRc,

   10 en el que Ra, Rb y Rc son como se ha definido en la reivindicación 1; Y es oxígeno o -SO2-; uno, dos o tres de A1, A2, A3, A4 y A5 son nitrógeno y los otros son CR6, o A1, A2, A3, A4 y A5 son CR6 en los que cada R6 es independientemente hidrógeno o R7; y

   15 cada R7 es independientemente alquilo-C1-6, alquiloxi-C1-6, hidroxilo, amino, alquilamino-C1-6, N,N-dialquila-mino-C1-6, halo, halo-alquilo-C1-6, halo-alcoxi-C1-6, hetero-alquilo-C1-6, alquilosulfonilo-C1-6, alquilosulfaniloC1-6, ciano; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

   20 5. Un compuesto de fórmula (Ib) de acuerdo con la reivindicación 4, en el que X es flúor; n, m son 0 o 1; p es 0; R4 se selecciona del grupo que consiste en:

   25 halo, ciano, hidroxi, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6,

   30 Y es oxígeno o -SO2-; uno o dos de A1, A2, A3, A4 y A5 son nitrógeno y los otros son CH2; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. 6. Un compuesto de fórmula (Ic) de acuerdo con la reivindicación 1: 35

   R8

   imagen21

   en el que X es flúor o cloro; 40 n es 0, 1 o 2; R8 y R9 forma un anillo saturado de 3-, 4-, 5-, o 6- miembros, que comprende opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno y nitrógeno; R10 puede ser un sustituyente en el anillo formado por R8 y R9 y se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6 y alcoxi-C1-6; 45 así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

   imagen22

   imagen23
5. 7. Un compuesto de fórmula (Id) de acuerdo con la reivindicación 1: H

   imagen24 imagen25N

   imagen26R11

   O

   N

   N

   imagen27

   O (Id)

   X2

   X1 en el que X1 = H y X2= flúor o cloro; o 5 X2 = H y X1= flúor o cloro; y R11 se selecciona del grupo que consiste en alquilo-C1-6 y alcoxi-C1-6, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, hidroxi, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, alcoxi-C1-6 y C5-6-cicloalquilo opcionalmente sustituido por alquilo-C1-6 o alcoxi-C1-6; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 10
6. 8. Un compuesto de fórmula (Id’) de acuerdo con la reivindicación 7:

   H

   imagen28 imagen29N

   imagen30R11

   imagen31O N

   imagen32

   N

   imagen33

   O (Id') X2 X1

   en el que X1, X2, y R11 son como se ha definido en la reivindicación 7; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
7. 9. Un compuesto de fórmula (Ie) de acuerdo con la reivindicación 1:

   imagen34

   20 en el que X1 = H y X2= flúor o cloro; o X2 = H y X1= flúor o cloro; y R12 se selecciona del grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6 y alcoxi-C1-6;

   25 así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

   imagen35

   imagen36

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40
8. 10. Un compuesto de fórmula (Ie’) de acuerdo con la reivindicación 9:

   imagen37Cicloalquilo-C3-C7

   H

   H

   imagen38N

   R12

   O

   imagen39N

   O (Ie')

   X2 X1 en el que X1, X2, y R12 son como se ha definido en la reivindicación 9; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
9. 11. Un compuesto de fórmula (Ig) de acuerdo con la reivindicación 1:

   H O

   imagen40 imagen41N

   imagen42S O imagen43R13 N

   imagen44

   imagen45

   N

   O (Ig)

   X

   imagen46n

   en el que X es flúor o cloro; n es 0, 1 o 2; R13 se selecciona del grupo que consiste en alquilo- C1-6, haloalquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, arilo opcionalmente

   sustituido por uno o más Ra, y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más Ra

   ; Ra halo, alquilo-C1-6 y alcoxi-C1-6; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
10. 12. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se selecciona de entre el grupo que consiste en: 4N-trans(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-piran-4carboxílico, N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-morfolin-4-il-benzamida, N-Trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-6-morfolin-4-il-nicotinamida, trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-morfolin-4-il-pirazina-2carboxílico, trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 6-morfolin-4-il-piridazina3-carboxílico, trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 2-morfolin-4-il-pirimidina-5carboxílico, 3-fluoro-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-morfolin-4-il-benzamida, 3-fluoro-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-morfolin-4-il-benzamida, trans-4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexilamina, N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-metoxi-benzamida, 4-terc-Butoxi-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d] isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida, 4-cloro-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida, 4-(1,1-Dioxo-1,6-tiomorfolin-4-il)-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)benzamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-morfolin-4-il-isonicotinamida,

    imagen47

    N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metoxi-isonicotinamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-piperidin-1-il-benzamida, trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-2-carboxílico,

    5 N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(3-metil-pirazol-1-il)-acetamida, N-trans(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-pirrol-1-il-benzamida, trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 1-hidroxiciclopropanocarboxílico, trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 1-trifluoro-metilciclobutanocarboxílico, 3,3,3-Trifluoro-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d] isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida, 2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida, 4-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida, trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido benzo[1,3] dioxol-5

    15 carboxílico, N-trans-(4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-morfolin-4-il-benzamida, N-trans-(4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida, N-trans-(4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-piperidin-1-il-benzamida, 4-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-N-trans-(4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida, 4-(1,1-dioxo-1,6,4-tiomorfolin-4-il)-N-trans-(4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)benzamida, trans-(4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido benzo[1,3] dioxol-5carboxílico,

    25 N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propionamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-2-il)-acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(R)-tetrahidro-piran-2-il-acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(S)-tetrahidro-piran-2-il-acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(4-metoxi-ciclo-hexil)-acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(1,4-dioxa-spiro[4,5]dec-8-il)acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3,3-dimetoxi-propionamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-furan-2-il)-acetamida,

    35 (R)-N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-hidroxi-butiramida, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-pipe-ridin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dio-xolan-4-il)acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-((1S,3S)-3-metoxi-ciclo-pentil)acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-metoxi-4-metil-ciclohe-xil)acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-trans-metoxi-4-metil-ciclohexil)acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-cis-metoxi-4-metil-ciclohexil)

    45 acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-butiramida, (R)-N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-butiramida, (S)-N-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-butiramida, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-trans-(4-metoximetil-ciclo-hexil)acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-hidroxi-4-metil-ciclo-hexil)acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida, (4-trans-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido etanosulfónico,

    55 4-cloro-N-trans-(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-bencenosulfonamida, N-trans(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-metoxi-bencenosulfonamida, y trans(4-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido piridina-3-sulfónico, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-ciano-propionamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-ciano-acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(R)-tetrahidro-furan-2-il-acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-ciclopropil-acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-hidroxi-acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metanosulfonilo-acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-[1,3]dioxan-2-il-acetamida,

    65 N-trans-(4-{2-[4-(5-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-metoxi-ciclohexil)-acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-metanosulfonamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propiona-mida, N-trans-(4-{2-[4-(6-cloro-5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-furan-2-il)acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metoxi-acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-((1R,3R)-3-metoxi-ciclopentil)

    imagen48

    5 acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-metoxi-ciclohexil)-acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida, N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-hidroxi-acetamida,

    10 N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-hidroxi-propionamida, N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(4-hidroxi-ciclohexil)-acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-((1R,3R)-3-hidroxi-ciclopentil)acetamida, trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-piran-4

    15 carboxílico, N-trans-(4-{2-[4-(5,6-difluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-[1,3]dioxan-2-il-acetamida, N-trans-(4-{2-[4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida.
11. 13. Un medicamento que contiene uno o más compuestos como los que se reivindican en cualquiera de las

    20 reivindicaciones de 1 a 12 y excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento y/o prevención de trastornos cognitivos, adicción a drogas, depresión, ansiedad, dependencia de fármacos, demencias, deterioro de la memoria, trastornos psicóticos que incluyen la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que comprenden paranoia y delirios.

    25 14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 así como sus sales farmacéuticamente aceptables para su utilización en el tratamiento o prevención de trastornos cognitivos, adicción a drogas, depresión, ansiedad, dependencia de fármacos, demencias, deterioro de la memoria, trastornos psicóticos que incluyen la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que comprenden paranoia y delirios.

    30
12. 15. La utilización de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 así como su sal farmacéuticamente aceptable para la elaboración de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de trastornos cognitivos, adicción a drogas, depresión, ansiedad, dependencia de fármacos, demencias, deterioro de la memoria, trastornos psicóticos que incluyen la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manía,

    35 depresión psicótica y psicosis que comprenden paranoia y delirios.