PT1054885E

PT1054885E - Derivativos de benzisoxazole tendo uma actividade d4-antagonista

Info

Publication number: PT1054885E
Application number: PT99914450T
Authority: PT
Inventors: Jacobus A J Den Hartog; Gerben M Visser; Bartholomeus J Van Steen; Eric Ronken; Josephus H M Lange; Martinus T M Tulp; Cornelis G Kruse
Original assignee: Duphar Int Res
Priority date: 1998-02-09
Filing date: 1999-02-05
Publication date: 2007-10-03
Also published as: CA2320120A1; JP4627882B2; ATE367389T1; WO1999040067A2; WO1999040067A3; CA2320120C; ES2291023T3; EP1054885B1; EP1054885A2; JP2002502842A; DE69936572D1; AU3327399A; US6335326B1; DK1054885T3; DE69936572T2

Description

DESCRIÇÃO DERIVATIVOS DE BENZISOXAZOLE TENDO DMA ACTIVIDADE D4-

ANTA60NISTA A presente invenção refere-se a um grupo de derivativos de benzisoxazole novos, a um método para a preparação destes compostos, e a composições farmacêuticas contendo um ou mais destes compostos como uma componente activa.

Surpreendentemente descobriu-se que os compostos e os seus sais da fórmula (1) y™\ (R ! » II * ia f!) em que (Ri )n representa 0, 1 ou 2 substituintes, que podem ser os mesmos ou diferentes, do grupo Ci_3 alquila ou alcoxi, halogéneo, trifluorometilo, nitro, amina, mono- ou dialquila (C1-2) -amina, sulfonilo- (C1-3) alquila ou alcoxi, sulfonilo trifluorometilo, sulfonilo amina, mono- ou dialquila (Ci_2) -amina, X é O, S, NH ou NCH3, Y representa CH2 ou (CH2)2 (R2)m representa 0, 1 ou 2 substituintes, que podem ser os mesmos ou diferentes, do grupo metilo e etilo, ou (R2)m é uma ponte de metileno ou uma ponte de etileno, A é um grupo -CH2-(CRH)P - em que R é hidrogénio ou metilo e p é 0 ou 1, e B representa 2- ou 3- indolilo ou benzimidazolilo, grupos esses que podem ser substituídos em carbono com 1 1 ou 2 substituintes do grupo C-i_3-alquila ou alcoxi, halogéneo, trifluorometilo, nitro, amina, mono- ou dialquila (Ci_2) -amina, sulfonilo- (C1-3) alquila ou alcoxi, sulfonilo trifluorometilo, sulfonilo amina, sulfomilo mono- ou dialquila (Ci_2) -amina, são antagonistas potentes e selectivos do receptor D4 dopamina.

Compostos tendo a fórmula (I) em que A é o grupo CH2, Y é CH2, X é 0, NH ou NCH3 e m e n são 0, e B tem 0 significado acima, e sendo preferidos sais destes.

Devido à actividade antagonista D4 potente e selectiva, os compostos de acordo com a invenção são apropriados para o uso no tratamento de perturbações psiquiátricas tal como psicose, ansiedade, depressão, déficits de atenção e perturbações da memória, perturbações neurológicas tal como a doença de Parkinson e isquemia e outras doenças SNC envolvendo neurotransmissão dopaminergénica. A U.S. Patente N° 4.352.811 (5 de Outubro 1982) revela compostos de benzisoxazole com actividade neuroléptica, em que há um elo de ligação directo entre a piridina e os grupos benzisoxazole. A aplicação de patente europeia N° 0 602 242 AI (22 Junho 1994) revela compostos benzisoxazole tendo uma actividade inibitória acetilcolinesterase e/ou uma afinidade potente para o receptor sigma, em que o grupo de ligação entre a piridina e os grupos de benzisoxazole é um alquileno de cadeia direita ou ramificada. A afinidade dos compostos da invenção para os receptores D4 dopamina foi determinada usando células CHO-Kl que são 2 estavelmente transfectadas, para expressar o receptor dopamina recombinante humano, subtipo D4,2 (Van Tol et al., Nature 350, 610, 1991) e usando [3H]-espiperona como ligando. Depois da incubação de uma preparação de membrana de célula preparada de fresco com ο [3H]-ligando, com ou sem adição dos compostos da invenção, a separação do ligando livre e limitado foi realizada por filtragem sobre filtros de fibra de vidro (protocolo Internacional de Pesquisa Bioquímica, catálogo N° D-177) . Radioactividade no filtro foi medida por contagem de cintilação liquida. Os resultados são expressos como valores CI50 e transformados em constantes inibitórias (Ki) . A actividade antagonista D4 dopamina dos compostos da invenção foi determinada por estudos funcionais usando células CHO-Kl estavelmente expressando o receptor D4,4 dopamina humano (Van Tol et al, Nature 358, 149, 1992) . Estas células foram montadas com uma construção codificando uma forma truncada de fosfatase alcalina, fazendo com que esta seja ocultada pelas células. Expressão desta fosfatase alcalina com a possibilidade de se ocultar (SeAP) está sob controlo directo de AMP ciclico celular (Berger et al, Gene, 66, 1, 1988) . Medições SeAP foram feitas com p-nitrofenilfosfato (pNPP) como o substrato usando leitura colorimétrica a 450 nm. A actividade antagonista D4 dopamina foi determinada por co-incubação de células com prostaglandina PGEl (ΙμΜ) e quinpirole (ΙμΜ), com ou sem adição dos compostos da invenção, para estimulação mediada por receptor de adenilato ciclase e para uma máxima supressão mediada por receptor D4 dopamina, respectivamente. O efeito antagonista dos compostos da invenção contra a atenuação dependente agonista da formação SeAP mediada por receptor D4 dopamina foi quantificado, produzindo estimativas de 3 actividade intrínseca e potência (valores pA2). Clozapina e espiperona foram usadas como referência de antagonistas dopamina. A ausência de actividade agonista D4 dopamina foi confirmada, usando o mesmo ensaio, mas deixando de parte a quinpirole agonista D4 dopamina padrão, por determinação da atenuação dependente da concentração da formação SeAP mediada por receptor D4 dopamina por compostos da invenção.

Propriedades antagonistas D4 dopamina e a ausência das propriedades agonistas D4 dopamina de compostos seleccionados da invenção foram para além disso confirmadas usando medições radioactivas de formação AMPc de acordo com Salomon et al. (Anal Biochem, 58, 541, 1974) como modificado por Weiss et al. (J.Neurochem 45, 869, 1985). A selectividade dos compostos da invenção com respeito ao receptor D2 dopamina, foi determinado medindo a afinidade para receptores D2 dopamina usando cérebro de murganho homogeneizado e (3H)-espiperona como o ligando (Leysen et al, Biochem Pharmacol 27, 307, 1978). Depois de incubação de uma preparação de uma membrana de célula recém preparada, com o (3H)-lingando, com ou sem adição dos compostos da invenção, a separação de ligando livre e contido foi realizado por filtragem sobre filtros de fibra de vidro. Radioactividade no filtro foi medida por contagem de cintilação líquida. Os resultados são expressos como valores CI50 e transformados em constantes inibitórias (Ki). A actividade (ant)agonista dopamina D2 dos compostos da invenção foi determinada por estudos funcionais baseados em medições radioactivas de formação AMPc de acordo com Salomon 4 et al. (Anal Biochem, 58, 541, 1974) como modificado por

Weiss et al. (J Neurochem, 45, 869, 1985), usando células CHO, expressando estavelmente receptores D2L dopamina humanos (Grandy et al, Proc Natl Arcad Sei USA, 86, 9762, 1989). Ácidos apropriados com os quais os compostos podem formar sais de adição ácidos aceitáveis farmacologicamente são por exemplo ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico e ácidos orgânicos tal como ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido acético, ácido benzóico, ácido p-tolueno sulfónico, ácido metano sulfónico, e ácido naftaleno sulfónico.

Os compostos da invenção podem ser apresentados em formas apropriadas à administração, por meio de processos usuais usando substancias auxiliares e/ou materiais portadores líquidos ou sólidos.

Os compostos da invenção tendo a formula (I) podem ser obtidos, de acordo com métodos conhecidos, para a síntese de compostos relacionados estruturalmente.

Uma síntese apropriada para os compostos de acordo com a presente invenção é a seguinte:

Etapa 1

Reacção de um composto tendo a fórmula (II) 5 com um composto da fórmula (III)

\4J «U,

Esta reacção é levada a cabo num solvente polar aprótico tal como dimetilformamida na presença de uma quantidade equivalente de uma base tal como hidrato de sódio a 20-120°C. O grupo benzilo de protecção é então retirado do produto obtido.

Etapa 2

Quando B é o grupo 2- ou 3- indolilo, tendo o composto "deprotected" assim obtido a fórmula (IV) Y sv.v.v X->> \ν.,.Λνν. ..<x. '\sssYY ;-.V. ^..vvv . >' •\vV. ο··' V »·«, \v é reagido com um derivativo de 2-ou 3-indolilo ácido carboxílico opcionalmente substituído da fórmula Β-Α'-COOH, em que A' é o grupo -(CRH)P-, em que R é hidrogénio ou metilo e p tem o valor 0 ou 1. Esta reacção é levada a cabo na presença de uma quantidade equivalente de 1,1'-carbonildiimidazole num solvente aprótico tal como tetraidrofurano. 6

Etapa 3 0 grupo ceto no composto obtido da fórmula (V) X ·'"'··< .......♦" ····....· s.—>^ V' Í

V I pí;|rt fí ;N ;»*

.X" ··- Λ ' \; W é reduzido a CH2 numa maneira conhecida per se, ex. por meio de um excesso de borohidruro de sódio na presença de ácido acético num solvente tal como dimetoxietano sob uma atmosfera de nitrogénio para dar o composto desejado tendo a fórmula (I) ·

Para preparar um composto tendo a fórmula (I) em que B é o grupo 2-benzimidazolilo, o composto tendo a fórmula (IV) é reagido com um derivativo benzimidazole 2-halometilo substituído opcionalmente da fórmula B-A-Z, em que A tem o significado acima e Z é Cl ou Br. Esta reacção é levada a cabo na presença de uma base tal como trietilamina num solvente polar aprótico tal como acetonitrilo em 20-80°C. A preparação dos compostos está ilustrada nos seguintes exemplos.

Exemplo 1 3-(Oxo-[2-metilindolilo)piperidino])-benzisoxazole. cloridrato 7

Parte A: Uma quantidade de 19,1 g (100 mmol) comercialmente disponível, de 4-hidroxi-l-benzilo-piperidine seco foi dissolvida em dimetilformamida (150 ml) e 6,4 g (qualidade 55%; 100 mmol) hidrato de sódio foi adicionado. Depois de agitar a 80°C durante 1 hora a mistura foi arrefecida a uma temperatura ambiente e 15,4 (lOOmmol) de 3-cloro-benzisoxazole (H.Boshagen, Chem. Ber. 1967, 100, página 3326) foi adicionado em porções. Depois de agitar a uma temperatura ambiente durante 1 hora e a 80°C durante 3 horas, a mistura foi arrefecida a temperatura ambiente e foi adicionado água (300 ml). A solução foi extraída com diclorometano (três vezes 150 ml), a camada orgânica foi subsequentemente lavada com água (três vezes 40 ml), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O produto foi purificado aplicando uma cromatografia rápida sobre gel de sílica usando diclorometano/metanol 99:1 como o eluente. Depois da concentração em vácuo foi obtido um total de 25,6 de 3-(4-oxo-l-benzilpiperidino)-benzisoxale (83% de produção).

Parte B: A uma solução de 25,6 g (83 mmol) de 3- (4-oxo-1-benzilo-piperidino)-benzisoxazole em 1,2-dicloetano (200 ml), uma solução de 1-cloroetilo cloroformato (13,6 ml, 125 mmol, 1,5 equivalente) foi adicionada gota a gota sob arrefecimento de gelo. A mistura foi agitada a 0°C durante 1/2 hora, a temperatura ambiente durante 1 hora, posta em refluxo durante 2 horas e subsequentemente arrefecida a temperatura ambiente. Depois de concentração em vácuo, metanol (200 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi posta em refluxo durante 2 horas. O precipitado obtido depois de arrefecimento subsequente a 0°C foi recolhido por filtração, lavado com éter de petróleo (40-60) e seco em vácuo. Desta forma 14,5 g de 3- (4-oxo-piperidino)-benzisoxale.cloridrato foi obtido como um sólido rosa (produção 69%).

Parte C: Uma quantidade de 9,7 g (60 mmol) de indole-2-ácido carboxilico disponível comercialmente e 9,8 g (60 mmol) de 1,1'-carbonilodiimidazole disponível comercialmente foram dissolvidos em tetrahidrofurano seco (300 ml), a mistura da reacção foi posta em refluxo sob nitrogénio durante 1 hora e subsequentemente arrefecida em gelo. Entretanto, os obtidos 14,5 g (57 mmol) de 3- (4-oxo-piperidino)-benzisoxale.cloridrato foram dissolvidos numa solução de hidróxido de sódio em água (2N, 200 ml) e extraído com diclorometano (três vezes 100 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, concentradas em vácuo e dissolvidas em tetrahidrofurano seco (70 ml). A solução obtida de 3- (4-oxo-piperidino)-benzisoxale foi adicionada à solução de indole-2-ácido carboxilico activado e a mistura resultante da reacção foi posta em refluxo durante 2 horas. Depois de concentração em vácuo, foi adicionada água (200 ml). Depois de lavar com diclorometano (três vezes 70 ml) as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (três vezes 40 ml), secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O sólido amarelo resultante foi suspenso debaixo de agitação em diisopropileter (300 ml). Depois de 40 horas o precipitado foi recolhido por filtração, lavado com diisopropileter (duas vezes 150 ml) e seco em vácuo. Uma quantidade de 18,4 g de 3- (4-oxo- [1-(2-carboxi-indolilo) piperidino]) benzisoxale foi obtida como um sólido branco (produção 89%). 9

Parte D: A uma solução de 18,4 g (50 mmol) de 3- (4-oxo-[1-(2-carboxi-indolilo) piperidino]) benzisoxale e 9,5 g (250 mmol, 5 equivalente) de borohidruro de sódio em 1,1-dimetoxietano (400 ml) seco sob nitrogénio, uma solução de 14,3 ml (250 mmol) de ácido acético em 1,2-dimetoxietano (100 ml) seco foi adicionada gota a gota em 1/2 hora. A mistura foi posta em refluxo durante 1 hora. Depois de arrefecimento da mistura da reacção em gelo, adição gota a gota subsequente foi levada a cabo de: 1) uma mistura de água (9,5 ml) e 1,2-dimetoxietano (100 ml), 2) água (90 ml) e 3) uma solução de hidróxido de sódio em água (2N, 15 ml) . A mistura da reacção foi posta em refluxo durante 2 horas. O precipitado obtido depois de arrefecimento a temperatura ambiente foi removido por filtração. Ao filtrado foi adicionado água (300 ml) e etilacetato (50 ml), a camada de água foi depois extraída com etilacetato (duas vezes 150 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (três vezes 70 ml), secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. 0 óleo amarelo residual foi dissolvido em etanol absoluto (200 ml), aquecido a 70°C e uma solução de 1,83 de cloridrato (50 mmol) em etanol absoluto (15 ml) foi adicionada. Depois de agitar durante 1/2 hora a 70°C, arrefecimento subsequente e agitação a temperatura ambiente durante 2 horas, o precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com etanol absoluto (duas vezes 25 ml) e seco em vácuo. Desta forma 15,2 g de 3- (4-oxo- [1—(2— metilindolilo) piperidino]) benzisoxale.cloridrato foi obtido como um sólido branco (79% produção) com um ponto de fusão de 225°C. 10

De uma forma análoga foram preparados os compostos tendo a fórmula (I) listados em baixo:

Tabela

Exemplo (Rl)n X Y (R2)m A B Sal II H nch3 ch2 H ch2 2-indolilo Base III H NH ch2 H ch2 2-indolilo Fumarato IV H nch3 ch2 H ch2 2-benzimida- HC1 zolilo V H nch3 ch2 H ch2 4-Cl-2-indolilo Base VI H nch3 ch2 H ch2 5-F-2-indolilo Base VII H nch3 ch2 H ch2 3-indolilo Fumarato 21-09-2007 11

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula (I) ou um seu sal X· V*'"% * *íi em que (Ri)n representa 0, 1 ou 2 substituintes, que podem ser os mesmos ou diferentes, do grupo Ci-3-alquila ou alcoxi, halogéneo, trifluorometilo, nitro, amina, mono- ou dialquila (C1-2) -amina, sulfonilo- (Ci_ 3)alquila ou alcoxi, sulfonilo trifluorometilo, sulfonilo amina, e sulfonilo mono- ou dialquila (Ci_ 2) -amina, - X é O, S, NH ou NCH3 - Y representa CH2 ou (CH2)2 - (R-2)m representa 0, 1, ou 2 substituintes, que podem ser os mesmos ou diferentes, do grupo metilo ou etilo, ou (R2) m é uma ponte de metileno ou uma ponte de etileno, - A é um grupo -CH2-(CRH) p-em que R é hidrogénio ou metilo e p é 0 ou 1, e - B representa 2- ou 3 indolilo ou 2-benzimidazolilo, grupos esses que podem ser substituídos em carbono com 1 ou 2 substituintes do grupo Ci_3-alquila ou alcoxi, halogéneo, trifluorometilo, nitro, amina, mono ou dialquila (C1-2) amina, sulfonilo- (Ci- 3) alquila ou alcoxi, sulfonilo trifluorometilo, 1 sulfonilo amina, sulfomilo mono- ou dialquila(Ci_2) amina.
2. Composto como reivindicado na reivindicação 1, em que A é CH2, Y é CH2, X é 0, NH ou NCH3, m e n são 0, e B tem os significados dados na reivindicação 1.
3. Composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto, como reivindicado em 1, como um componente activo.
4. Método de preparação de composições farmacêuticas caracterizado por uma composição, como reivindicada em 3, ser preparada trazendo um composto, como reivindicado na reivindicação 1, numa forma apropriada para administração.
5. Método para a preparação de derivativos de benzisoxazole, caracterizado por um composto reivindicado na reivindicação 1, ser preparado por reacção de um composto da fórmula (IV):

a) com um derivativo 2-3-indolilo ácido carboxilico substituído opcionalmente da fórmula B-A'-C00H; em que A' tem o significado (CRH)P em que R é hidrogénio ou metilo, e p é 0 ou 1, seguido por redução do grupo ceto no composto obtido da fórmula (V): 2 χ jf

ψβ lí Ο ou b)com um derivativo benzimidazol 2- halometilo substituído opcionalmente da fórmula B-A-Z, em que B é o grupo 2-benzimidazolilo, A tem o significado dado na reivindicação 1, e Z é cloro ou bromo.
6. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de perturbações psíquicas tal como psicose, ansiedade, depressão, déficits de atenção e perturbações de memória, perturbações neurológicas tal como a doença de Parkinson e isquemia e outras doenças SNC envolvendo transmissão dopaminérgica. 21-09-2007 3