MX2007006757A - Tetrahidropiridin-4-il-indoles con una combinacion de afinidad para receptores de dopamina-d2 y sitios de reabsorcion de serotonina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un grupo de nuevos tetrahidropiridin-4-il-indoles con un doble modo de accion; inhibicion de la reabsorcion de la serotonina y afinidad para receptores de dopamina-D2, a metodos para la preparacion de estos compuestos y a nuevos compuestos intermedios utiles para la sintesis de dichos tetrahidropiridin-4-il-indoles. La invencion tambien se refiere al uso de un compuesto revelado en esta para la fabricacion de un medicamento que tiene un efecto beneficioso, la invencion se refiere a nuevos tetrahidropiridin-4-il-indoles de formula. (ver formula (I)) y tautomeros, estereoisomeros, profarmacos, N-oxidos, sales farmacologicamente aceptables, hidratos y solvatos de los mismos, donde: - R1 es hidrogeno, halogeno, alquilo(C1-3) o alcoxi(C1-3), CN o CF3, -R2 es hidrogeno o alquilo(C1-3), - R3 es hidrogeno o alquilo(C1-3), -Z es hidrogeno o alquilo(C1-3), alcoxi(C1-3) o alquiltio(C1-3), -A es hidrogeno o alquilo(C1-3), o - A y Z conjuntamente forman un anillo de 5 o 6 miembros saturado o (parcialmente) insaturado que puede estar sustituido con halogeno, alquilo(C1-3) o fenilo, donde el anillo Z representa carbono, azufre o nitrogeno.

Description

TETRAHIDROPIRIDIN-4-IL-1NDOLES CON UNA COMBINACIÓN DE AFINIDAD PARA RECEPTORES DE DOPAMINA-D2 Y SITIOS DE REABSORCIÓN DE SEROTONINA MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a un grupo de nuevos tetrahidropiridin-4-il-indoles con un doble modo de acción: inhibición de la reabsorción de la serotonina y afinidad para receptores de dopamina-D2, a métodos para la preparación de estos compuestos y a nuevos compuestos intermedios útiles para la síntesis de dichos tetrahidropiridin-4-il-indoles. La invención también se refiere al uso de un compuesto revelado en ésta para la fabricación de un medicamento que tiene un efecto beneficioso. Un efecto beneficioso se revela en ésta o es aparente para una persona experta en la técnica a partir de la memoria descriptiva y el conocimiento general comprendido en la técnica. La invención también se refiere al uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o condición. Más particularmente, la invención se refiere al uso de estos nuevos compuestos para el tratamiento de una enfermedad o condición revelada en ésta o aparente para una persona experta en la técnica a partir de la memoria descriptiva y el conocimiento general comprendido en la técnica. En modalidades de la invención se usan compuestos específicos revelados en ésta para la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de trastornos en los cuales están implicados receptores de dopamina-D2 y sitios de reabsorción de serotonina, o que pueden tratarse vía la manipulación de aquellos receptores. Derivados de tetrahidropiridin-4-il-indol con una acción doble como antagonistas de dopamina-D2 e inhibidores de reabsorción de serotonina se conocen a partir de WO 00/023441 y WO 00/069424, y un compuesto promisorio para aplicación clínica revelado en estas solicitudes de patente también fue descrito por Van Hes eí al. (Bioorganíc and Medicinal Chemistry Letters, 13(3), 405-408, 2003). En una publicación por Timms et al. (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 14(10), 2469-2472, 2004) se descpben derivados de tetrahidropiridin-4-il-indol con una acción doble como antagonistas de serotonina 5-HTto e inhibidores de reabsorción de serotonina, y también en este grupo de compuestos se mostró que algunos poseen actividad antagonista de dopamina-D2. En WO 2004/020437 se describe un compuesto específico como antagonista de dopamina-D e inhibidor de reabsorción de serotonina: S-(+)-3-{1-[2-(2,3-dihidro-1 H-indol-3-il)etil]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-6-cloro-1 H-indol. No se reveló afinidad para dopamina- D2 de este compuesto. El objeto de la presente invención fue proveer compuestos adicionales con una acción doble como antagonistas de dopamina-D2 e inhibidores de reabsorción de serotonina. Sorprendentement e, se encontró una actividad antagonista potente contra dopamina D2 combinada con una actividad inhibitoria potente de la reabsorción de serotonina en un grupo de nuevos 1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il-indoles de fórmula (I) (I) y tautómeros, estereoisómeros, profármacos, N-óxidos, sales farmacológicamente aceptables, hidratos y solvatos de los mismos, donde: - Ri es hidrógeno, halógeno, alquilo de (C-?-3) o alcoxi de (C1-3), CN o CF3, - R2 es hidrógeno o alquilo de (C^), - R3 es hidrógeno o alquilo de (C?-3), - Z es hidrógeno o alquilo de (C-?-3), alcoxi de (C-?.3) o alquiltio de - A es hidrógeno o alquilo de (C-?-3), o - A y Z conjuntamente forman un anillo de 5 ó 6 miembros saturado o (parcialmente) insaturado que puede estar sustituido con halógeno, alquilo de (C^) o fenilo, donde el anillo Z representa carbono, azufre o nitrógeno. En la descripción de los sustituyentes, la abreviación alquilo de (C?.3) significa metilo, etilo, n-propilo o isopropilo. Los profármacos de los compuestos arriba mencionados se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Los profármacos son agentes terapéuticos que son inactivos de por sí, pero que son transformados en uno o más metabolitos activos. Los profármacos son derivados bioreversibles de moléculas de fármaco, usados para superar algunas barreras que limitan la utilidad de la molécula del fármaco madre. Estas barreras incluyen, pero no están limitadas a, solubilidad, permeabilidad, estabilidad, metabolismo presistémico y limitaciones del blanco (Medicinal Chemistry: Principies and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F. D. King, p. 215; J. Stella, "Prodrugs as therapeutics" , Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004; P. Ettmayer et al., "Lessons learned from marketed and investigational prodrugs", J. Med. Chem., 47, 2393-2404, 2004). Los profármacos, es decir los compuestos que al ser administrados a humanos por cualquier ruta conocida son metabolizados a compuestos que tienen la fórmula (1 ), pertenecen a la invención. Esto se refiere en particular a compuestos con grupos amino primarios o secundarios o hidroxi. Tales compuestos pueden hacerse reaccionar con ácidos orgánicos para proporcionar compuestos que tienen la fórmula (1 ) que presentan un grupo adicional que puede ser separado fácilmente después de la administración, por ejemplo, pero no estando limitado a, un grupo amidino, enamino, una base de Mannich, un derivado de hidroxil-metileno, un depvado de O-(aciloxímetilencarbamato), carbamato, éster, amida o enaminona.

Los N-óxidos de los compuestos arriba mencionados se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Las aminas terciarias pueden formar o no metabolitos de N-óxido. La medida en la cual tiene lugar la N-oxidación varía desde cantidades de trazas hasta una conversión casi cuantitativa. Los N-óxidos pueden ser más activos o menos activos que las aminas terciarias correspondientes. Mientras que los N-óxidos son reducidos fácilmente a sus aminas terciarias correspondientes mediante medios químicos, en el cuerpo humano esto ocurre en grados variables. Algunos N-óxidos sufren una conversión reductiva casi cuantitativa para formar las aminas terciarias correspondientes, en otros casos la conversión meramente es una reacción de trazas o aún completamente ausente. (M.H. Bickel: "The pharmacology and Biochemistry of N-oxides", Pharmacological Reviews, 21(4), 325 - 355, 1969). Compuestos preferidos de la invención son compuestos que tienen la fórmula (I) donde Ri es hidrógeno o halógeno, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, Z es SCH3 y A es CH3, o Z+A forman un anillo de 6 miembros (parcialmente) insaturado que puede estar sustituido con CH3, C2H5 o i-C3H7. Especialmente preferidos son los compuestos que tienen la fórmula (I) donde R1=R2=H, R3 es CH3 y Z+A conjuntamente representan C(CH3)=CH-CH=CH-, y las sales de los mismos. Se encontró que los compuestos de acuerdo con la invención muestran elevada afinidad para ambos, el receptor de dopamina D2 y el sitio de reabsorción de serotonina. Esta combinación es útil para el tratamiento de esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, lo que permite un tratamiento más completo de todos los síntomas de la enfermedad (por ejemplo, síntomas positivos y síntomas negativos). Algunos de los compuestos que tienen la fórmula (I) muestran una actividad agonista parcial contra los receptores de dopamina, lo que los hace particularmente adecuados para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Los compuestos muestran actividad como antagonistas contra los receptores de dopamina D2 debido a que antagonizan potencialmente el comportamiento de trepado inducido por apomorfina en ratones. Los compuestos también muestran actividad como inhibidores de la reabsorción de serotonina, debido a que potencian el comportamiento de ratones inducido por 5-HTP. Los compuestos son activos en modelos terapéuticos sensibles a antipsicóticos clínicamente relevantes (por ejemplo en la respuesta condicionada para evitar ansiedad; Van der Heyden & Bradford, Behav. Brain Res., 1988, 31 :61-67) y a antidepresivos o ansiolíticos (por ejemplo en la supresión de la vocalización inducida por stress; van der Poel et al., Psychopharmacology, 1989, 97: 147-148). Contrariamente a los antagonistas del receptor de dopamina D2 clínicamente relevantes, los compuestos descritos tienen una baja tendencia a inducir catalepsia en roedores, y por lo tanto probablemente inducen menos efectos laterales extrapiramidales que los agentes antipsicóticos existentes. La actividad inhibitoria de la reabsorción de la serotonina inherente en estos compuestos puede ser responsable por los efectos terapéuticos observados en modelos de comportamiento sensibles a antidepresivos o ansiolíticos. Los compuestos pueden usarse para el tratamiento de afecciones o enfermedades del sistema nervioso central causadas por trastornos en los sistemas dopamínérgicos o serotonérgicos, por ejemplo: agresión, trastornos de ansiedad, autismo, vértigo, depresión, trastornos de la cognición o memoria, enfermedad de Parkinson, y en particular esquizofrenia y otros trastornos psicótícos.

Aspectos generales de síntesis Los compuestos que tienen la fórmula (I) pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (lll) donde los símbolos R-i, R2, R3, Z y A tienen los significados arriba indicados, y L es un así llamado grupo saliente, por ejemplo halógeno o un grupo mesilo. Esta reacción preferentemente se lleva a cabo en un solvente orgánico tal como acetonitrilo en presencia de trietilamina o K2CO3 y Kl a temperatura de reflujo. Los compuestos de partida de esta síntesis de fórmula (II) pueden obtenerse de un modo conocido de por sí haciendo reaccionar un derivado de indol opcionalmente sustituido con 4-piperidona. Los compuestos de partida de fórmula (lll) pueden obtenerse de acuerdo con métodos conocidos para la síntesis de compuestos análogos. La selección de los procedimientos sintéticos particulares depende de factores conocidos por los expertos en la técnica tales como la compatibilidad de grupos funcionales con los reactivos usados, la posibilidad de utilizar grupos protectores, catalizadores, reactivos de activación y acoplamiento y las características estructurales últimas presentes en el compuesto final que se prepara. Sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse mediante procedimientos estándar bien conocidos en el arte, por ejemplo mezclando un compuesto de la presente invención con un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, o con un ácido orgánico.

Preparaciones Farmacéuticas Los compuestos de la invención pueden ser llevados a formas adecuadas para la administración mediante procedimientos usuales, utilizando substancias auxiliares tales como materiales excipientes líquidos o sólidos. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse en forma entérica, oral, parenteral (intramuscular o intravenosa), rectal o local (tópica). Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en la forma de soluciones, polvos, tabletas, cápsulas (incluyendo microcápsulas), ungüentos (cremas o geles) o supositorios. Excipientes adecuados para tales formulaciones son los rellenos y diluyentes líquidos o sólidos, solventes, emulsionantes, lubricantes, saborizantes, colorantes y/o sustancias reguladoras de pH farmacéuticamente usuales. Sustancias auxiliares usadas frecuentemente que pueden mencionarse son carbonato de magnesio, dióxido de titantio, lactosa, manitol y otros azúcares, talco, lactoproteína, gelatina, almidón, celulosa y sus derivados, aceites animales y vegetales tales como aceite de hígado de pescado, aceite de girasol, maní o sésamo, polietilenglicol y solventes tales como, por ejemplo, agua estéril y alcoholes mono- o polihídricos tales como glicerol. Los compuestos de la presente invención son administrados generalmente como composiciones farmacéuticas que son modalidades importantes y nuevas de la invención debido a la presencia de los compuestos, más particularmente los compuestos específicos revelados en ésta. Tipos de composiciones farmacéuticas que pueden usarse incluyen, pero no están limitados a, tabletas, tabletas masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales, supositorios, suspensiones y otros tipos revelados en ésta o aparentes para una persona experta en la técnica de esta memoria descriptiva y el conocimiento general de la técnica. En modalidades de la invención, se provee un empaque o equipo farmacéutico que comprende uno o más contenedores llenados con uno o más de los ingredientes de una composición farmacéutica de la invención. Con tal contenedor (tales contenedores) pueden estar asociados varios materiales escritos, tales como instrucciones de uso o una nota en la forma exigida por una agencia gubernamental que regula la fabricación, el uso o la venta de productos farmacéuticos, nota que refleja la aprobación por la agencia de la fabricación, el uso o la venta para la administración humana o veterinaria.

Métodos Farmacológicos Afinidad in vitro por receptores de dopamina-D La afinidad de los compuestos por receptores de dopamina-D2 se determinó utilizando el ensayo de unión del receptor descrito por: I. Créese, R. Schneider y S.H. Snyder: "[3H]-Spiroperidol labels dopamine receptors in rat p.tuitary and brain", Eur.J. Pharmacol., 46, 377 - 381 , 1977.

Afinidad in vitro por sitios de reabsorción de serotonina La afinidad de los compuestos por sitios de reabsorción de serotonina se determinó utilizando el ensayo de unión de receptor descrito por E. Habert et al.: "Characterisation of [3H]-paroxetine binding to rat cortical membranes", Eur.J. Pharmacol., 118, 107 - 114, 1985.

Dosificación La afinidad de los compuestos de la invención por receptores de dopamina- D2 y sitios de reabsorción de serotonina se determinó según lo descrito previamente. A partir de la afinidad de unión medida para un compuesto dado de fórmula (1 ), puede estimarse una dosis efectiva mínima teórica. A una concentración del compuesto igual a dos veces el valor K, medido, 100% de los receptores serán ocupados probablemente por el compuesto. Convirtiendo esta concentración a mg de compuesto por kg de paciente proporciona una dosis efectiva mínima teórica, asumiendo una biodisponibilidad ideal. Consideraciones farmacocinétícas, farmacodinámicas y otras pueden modificar la dosis efectivamente administrada a un valor mayor o menor. La dosificación administrada convenientemente es de 0.001 — 1000 mg/kg, preferentemente 0.1 -100 mg/kg de peso corporal del paciente.

Tratamiento El término "tratamiento", según lo usado en ésta, se refiere a cualquier tratamiento de una condición o enfermedad de un mamífero, preferentemente humano, e incluye: (1 ) prevenir que la enfermedad o condición ocurra en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad, pero ésta no ha sido diagnosticada todavía, (2) inhibir la enfermedad o condición, es decir, detener su desarrollo, (3) aliviar la enfermedad o condición, es decir, causar una regresión de la condición, o (4) aliviar las condiciones causadas por la enfermedad, es decir, detener los síntomas de la enfermedad. La preparación de los compuestos que tienen la fórmula (I) será descrita ahora con mayor detalle en los ejemplos siguientes.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Materiales y métodos Se registraron espectros de resonancia nuclear magnética (NMR) de 1H y 13C con un instrumento Bruker Avance DRX600 (600 MHz), un instrumento Varian UN400 (400 MHz) o un instrumento Varían VXR20O (200 MHz) utilizando el DMSO-D6 o CDCI3 como solventes con tetrametilsilano como estándar interno. Los desplazamientos químicos se dan en ppm (escala d) con respecto a tetrametilsilano. Las constantes de acoplamiento (J) se expresan en Hz. La cromatografía instantánea (Flash chromatography) se realizó utilizando silicagel 60 (0.040-0.063 mm, Merck). La cromatografía de columna se realizó utilizando silicagel 60 (0.063-0.200 mm, Merck). Los puntos de fusión se registraron con un aparato de puntos de fusión Büchi B-545. Los espectros de masa se registraron con un instrumento Micromass QTOF-2 con software de aplicación MassLynx para la adquisición y reconstrucción de los datos. Se midió la masa exacta del ion cuasimolecular [M+H]+.

EJEMPLO 2 Síntesis de compuestos específicos Compuesto No. 26 a) Preparación de 5-fluoro-3- (1 , 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) indol. A una solución de sodio (60 g, 2.6 moles) en 1000 ml de metanol se agregaron 5-fluoroíndol (49 g, 0.36 moles) y 4-piperídona.H2O.HCI ( 170 g, 1.11 moles). La mezcla se calentó bajo reflujo durante 18 h, se concentró, se agregó agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron. El sólido resultante se disolvió en metanol (aproximadamente 200 ml) y luego se diluyó con agua (aproximadamente 1000-1500 ml). El precipitado se recolectó, se lavó con agua y éter de petróleo y luego se secó en una estufa de vacío a 60°C. Rendimiento: 74 g (95%) de un sólido amarillo. b) Preparación de 3- (2-cloroetil)-2, 9-dimetil-4H-pirido [1 , 2-al-pirimidin-4-ona. A una solución de 2-amino-3-picolina (3.3 g, 30 mmoles) en oxicloruro de fósforo (11 ml) se agregó 2-acetilbutírolactona (3.25 ml, 30 mmoles). La mezcla se calentó a 100°C durante 18 horas, se enfrió, se vertió sobre hielo, se alcalinizó con una solución de hidróxido de sodio 2N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó, se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna de silicagel (diclorometano/metanol=95/5). Rendimiento: 2.5 g (35%) de un sólido blanco. c) Preparación de 3-f2-[4-(5-fluoro-1 H-indol-3-il)-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-1-inetil1-2,9-dimetil-4H-pirido[1 ,2-alp¡rimidin-4-ona. Una solución de 5-fluoro-3-(1 ,2,3,6-tetrahidropirídin-4-il)indol (5.5 g, 0.025 moles), 3-(2-cloroetil)-2,9-dimetil-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (7.2 g, 0.030 moles), diisopropilamina (5 ml) y yoduro de potasio (1 g) en acetonitrilo (100 ml) se calentó bajo reflujo durante 24 h. Después de enfriar, el precipitado se recolectó y se lavó con acetonitrilo (20 ml), alcohol isopropílico (3 x 20 ml) y éter de petróleo (25 ml), respectivamente. Rendimiento: 7.13 g (67%) de un sólido amarillo pálido. P.f.: 229-230°C.

Base libre del compuesto No. 22 a) Preparación de 3-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)índol A una solución de metóxido de sodio (450 ml, 30% en metanol, 2.5 moles) en 1000 ml de metanol se agregaron indol (50 g, 0.427 moles) y 4-piperidona.H2O.HCI (162 g, 1.05 moles). La mezcla se calentó bajo reflujo durante 18 h con la formación de un precipitado amarillo. La mezcla se concentró y se agregó agua (1000 ml). El precipitado se recolectó, se lavó con agua y éter de petróleo y luego se secó en una estufa de vacío a 50°C. Rendimiento: 77 g (91 %) de un sólido amarillo pálido. b) Preparación de 3-f2~r4-(1 H-indol-3-il)-1 ,2,3.6-tetrahidropiridin- 1 -¡n-et¡n-2,9-dimetil-4H-pirido[1 ,2-alpirimidin-4-ona Una solución de 3-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)indol (25 g, 0.126 moles), 3-(2-cloroetil)-2,9-dimetil-4H-pirído[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (33 g, 0.139 moles) y carbonato de potasio (17.5 g, 0,127 moles) en acetonitrilo (500 ml) y agua (100 ml) se calentó bajo reflujo durante 18 h. Después de enfriar, el precipitado se recolectó y se lavó con agua, alcohol isopropílico y éter de petróleo, respectivamente. Rendimiento: 38 g (76%) de un sólido amarillo pálido. P.f.: 210-212°C.

Compuesto No. 12 a) Preparación de 2-tio-5-(2-hidroxietil)-6-metilurac¡lo A una solución de sodio (55.6 g, 2.4 moles) en etanol (1000 ml) se agregó lentamente 2-acetilbutirolactona (155 g, 1.2 moles) y luego se agregó tiourea (128 g, 1.65 moles) en pequeñas porciones. La mezcla se calentó bajo reflujo durante 16 h, se concentró, se agregó agua (800 ml) y se acidificó lentamente con ácido clorhídrico concentrado (200 ml). El precipitado se recolectó y se lavó con agua, alcohol isopropílico y éter de petróleo. Rendimiento: 125 g (56%) de un sólido blanco. b) Preparación de 2-metiltio-5-(2-hidroxietil)-6-metil-3H-pir¡m¡din-4-ona A una suspensión de 2-tio-5-(2-hidroxietil)-6-metiluracilo (50 g, 0.26 moles) en DMF (320 ml) se agregó lentamente un equivalente de hidruro de sodio. Luego se agregó lentamente un equivalente de yoduro de metilo (16,6 ml). La mezcla se agitó durante dos horas a 30°C, y luego se agregó agua (800 ml). El precipitado se recolectó y se lavó con agua, alcohol isopropílico y éter de petróleo. Rendimiento: 34.4 g (64%). c) Preparación de 2-metiltio-5-(2-hidroxietil)-3,6-dimetil-3H-pirimidin-4-ona A una suspensión de 2-metíltio-5-(2-hidroxietil)-6-metíl-3H-pirimidin-4-ona (34 g, 0.17 moles) en DMF (300 ml) se agregó lentamente un equivalente de hidruro de sodio (55%, 7.4 g). Luego se agregó lentamente un equivalente de yoduro de metilo (10.5 ml). La mezcla se agitó durante dos horas a 50°C, luego se separó la mayor parte de la DMF en vacío. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron y purificaron mediante cromatografía instantánea (eluyentes: éter seguido por éter/metanol=9/1 ). Rendimiento: 20.3 g (56%), p.f. 117-118°C. d) Preparación de 2-metiltio-5-(2-cloroetil)-3,6-dimetil-3H-pihmidin-4-ona A una solución de 2-metiltio-5-(2-hidroxietil)-3,6-dimetil-3H-pírimidin-4-ona (20.3 g, 0.095 moles) en cloroformo (200 ml) se agregó un equivalente de piridina (7.6 ml), seguido por el agregado lento de tres equivalentes de cloruro de tionilo (21 ml). Después de agitar durante 15 minutos, la mezcla se concentró y se agregó agua (300 ml). El precipitado se recolectó y se lavó con agua, alcohol isopropílico y éter de petróleo. Rendimiento: 34.4 g (64%). Rendimiento: 20.3 g (92%). P.f. 135-137°C. e) Preparación de 5-,2-r4-(1 H-¡ndol-3-il)-1 ,2,3,6-tetrahidrop¡ridin-1 -il1etil1-2-met¡lt¡o-3,6-dimetil-3H-pirim¡din-4-ona A una solución de 3-(1 ,2,3,6-tetrahidropirídin-4-il)indol (1.0 g, 5 mmoles) en acetonitrilo (30 ml) se agregaron 2-metiltio-5-(2-cloroetil)-3,6-dimetil-3H-pirimidin-4-ona (1.42 g, 6.1 mmoles), yoduro de potasio (0.84 g, 5 mmoles) y trietilamina (1.4 ml, 10 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C durante 8 horas, se enfrió, se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea (diclorometano/metanol/amoníaco = 95/4.5/0.5). Rendimiento: 1.83 g (92%) de un compuesto amarillo. P.f. 245-246°C.

Compuesto No. 18 a) Preparación de 2-metoxi-5-(2-hidroxietil)- 6-metil-3H-pirimidin-4-ona. A una solución de sulfato ácido de O-metilisourea (17.2 g, 0.1 moles) en agua (90 ml) se agregó hidróxído de calcio (8.14 g, 0.11 moles) seguido por una solución de 2-acetilbutirolactona (10.7 ml, 0.1 moles) en etanol (70 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos días, se filtró y se lavó con etanol. El filtrado se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea (diclorometano/metanol=95/5). Rendimiento: 2.6 g (14%) de un sólido blanco. b) Preparación de 2-metoxi-5-(2-hidroxietil)-3, 6-dimetil-3H-pirimidin-4-ona A una suspensión de 2-metoxi-5-(2-hidroxietil)-6-metil-3H-pirimidin-4-ona (2.6 g, 0.014 moles) en DMF (25 ml) se agregó un equivalente de hidruro de sodio (55%, 0.6 g). Después de agitar durante 0.5 h, se agregó yoduro de metilo (0.81 ml, 0.014 moles) y se calentó la mezcla a 50°C durante cinco horas. Después de enfriar, la mayor parte de la DMF se separó en vacío. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron. Rendimiento: 2.0 g (71 %) de un aceite amarillo. c) Preparación de 2-metoxi-5-(2-mesiloxietil)-3, 6-dimetil-3H-pipmidin-4-ona A una solución de 2-metoxi-5-(2-hidroxietil)-3,6-dimetil-3H-pirimidin-4-ona (2.0 g, 0.01 moles) en acetato de etilo seco (100 ml) se agregó trietilamina (2J ml). Después de enfriar en agua con hielo, se agregó lentamente cloruro de mesilo (0.9 ml, 0.011 moles). Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, el precipitado se separó por filtración y se usó el filtrado (70 ml) sin purificación ulterior. d) Preparación de 5-,2-í4-(1 H-indol-3-il)-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -¡l1etil1-2-metox¡-3,6-dimetil-3H-pirim¡d¡n-4-ona Al filtrado arriba mencionado (35 ml, aproximadamente 5 mmoles) se agregaron 3-(1 ,2,3,6-tetrahidrop¡ridin-4-il)indol (1.0 g, 5 mmoles), trietilamina (2 ml), yoduro de potasio (0.84 g, 5 mmoles) y acetonitrilo (50 ml). La mezcla se calentó a 80°C durante 16 horas y luego se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea (eluyente: diclorometano/metanol/amoníaco= 95/4.5/0.5). Rendimiento: 0.5 g (26%), p.f. 209-211°C. Los compuestos de fórmula (I) enumerados en el cuadro 1 siguiente se prepararon de acuerdo con los métodos de los Ejemplos 1 a 4.

CUADRO 1 EJEMPLO 3 Formulación del compuesto 22 en estudios animales Para administración oral (p.o.): a la cantidad deseada (0.5-5 mg) del compuesto sólido 22 en un tubo de vidrio, se agregaron algunas perlas de vidrio y el sólido se trituró mediante agitación con formación de vórtice durante 2 minutos. Después de agregar 1 ml de una solución de 1 % de metilcelulosa en agua y 2% (v/v) de Poloxamer 188 (Lutrol F68), el compuesto se suspendió agitando durante 10 minutos con formación de vórtice. El pH se ajustó a 7 con unas pocas gotas de NaOH acuoso (0.1 N). Las partículas remanentes de la suspensión se suspendieron adicionalmente mediante el uso de un baño ultrasónico. Para administración intraperitoneal (i.p.): a la cantidad deseada (0.5-15 mg) del compuesto sólido 22 en un tubo de vidrio, se agregaron algunas perlas de vidrio y el sólido se trituró mediante agitación con formación de vórtice durante 2 minutos. Después del agregado de 1 ml de una solución de 1 % de metilcelulosa y 5% de manitol en agua, el compuesto se suspendió agitando durante 10 minutos con formación de vórtice. Finalmente el pH se ajustó a 7.

EJEMPLO 4 Resultados de ensayos farmacológicos El cuadro 2 siguiente muestra los datos de afinidad para el receptor de la dopamina-D2 y el sitio de reabsorción de serotonina obtenidos de acuerdo con los protocolos dados previamente.

CUADRO 2 Afinidades in vitro de compuestos de la invención

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto derivado de tetrahidropiridin-4-il-indol de fórmula (I): (l) y tautómeros, estereoisómeros, profármacos, N-óxidos, sales farmacológicamente aceptables, hidratos y solvatos del mismo, donde: - Ri es hidrógeno, halógeno, alquilo de (C-?-3) o alcoxi de (C^), CN o CF3, - R2 es hidrógeno o alquilo de (C-?-3), - R3 es hidrógeno o alquilo de (C?-3), - Z es hidrógeno o alquilo de (C?-3), alcoxi de (C1-3) o alquiltio de (C1-3), - A es hidrógeno o alquilo de (C?-3), o - A y Z conjuntamente forman un anillo de 5 ó 6 miembros saturado o (parcialmente) insaturado que puede estar sustituido con halógeno, alquilo de (C?.3) o fenilo, donde el anillo Z representa carbono, azufre o nitrógeno. 2 - El compuesto y tautómeros, estereoisómeros, profármacos, N-óxidos, sales farmacológicamente aceptables, hidratos y solvatos del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri es hidrógeno o halógeno, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, Z es SCH3 y A es CH3, o Z+A forman un anillo de 6 miembros (parcialmente) insaturado que puede estar sustituido con CH3, C2H5 o i-C3H7. 3.- El compuesto y tautómeros, estereoisómeros, profármacos, N-óxidos, sales farmacológicamente aceptables, hidratos y solvatos del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1=R2=H, R3 es CH3 y Z+A conjuntamente representan -C(CH3)=CH-CH=CH-. 4.- El compuesto y tautómeros, estereoisómeros, profármacos, N-óxídos, sales farmacológicamente aceptables, hidratos y solvatos del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es seleccionado del grupo:

R* R2 R3 Z A (Z + A) Z A

H H CH3 -CH=CH-CH=CH- 7-CI H CH3 -CH=CH-CH=CH- 5 5--CCHH33 H H C CHH33 - - -CH=CH-CH=CH- 6-CI H CH3 -CH=CH-CH=CH- 5-CI H CH3 -CH=CH-CH=CH- 5-CN H CH3 -CH=CH-CH=CH- 5-F H CH3 - - -CH=CH-CH=CH- 5-Br H CH3 - - -CH=CH-CH=CH- H H CH3 - - -CH=CH-C(CH3)=CH- H H CH3 - - -S-CH2-CH2- H H CH3 - - -S-CH=CH- H H CH3 SCH3 CH3 7-CH3 H CH3 - - -CH=CH-CH=CH- H H CH3 SCH3 H - H H CH3 - - -CH=C(CH3)-CH=CH- H H CH3 - - -S-CH=C(C6H5)- H H CH3 - - -NH-(CH2)3- H H CH3 OCH3 CH3 - 5-F H CH3 SCH3 CH3 - H CH3 CH3 SCH3 CH3 - 5-F H CH3 - - -CH=C(CH3)-CH=CH- H H CH3 - - -C(CH3)=CH-CH=CH- H H CH3 - - -CH=CH-CH=C(CH3)- 5-F H CH3 - - -CH=C(C2H5)-CH=CH- H H CH3 - - -CH=C(C2H5)-CH=CH- 5-F H CH3 - - -C(CH3)=CH-CH=CH- H H CH3 - - -CH=C(C6H5)-CH=CH- 5-F H CH3 - - -CH=C(i-C3H7)-CH=CH

H H CH3 - - -CH=C(i-C3H7)-CH=CH 5-CI H C2H5 H CH3 5-Br H C2H5 H CH3 5-CN H C2H5 H CH3 5-F H CH3 H CH3

5.- Un método para la preparación de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde un compuesto que tiene la fórmula (II) (ll) se hace reaccionar bajo condiciones básicas con un compuesto que tiene la fórmula (lll) (lll) teniendo los símbolos de las fórmulas los significados dados en la reivindicación 1 , y L es un así llamado grupo saliente.

6.- Una composición farmacéutica que comprende, además de un excipiente farmacéuticamente aceptable y/o al menos una sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo una cantidad farmacológicamente activa de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal del mismo.

7.- Un método para preparar una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, en donde un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 se lleva a una forma farmacéutica adecuada para la administración.

8.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para la preparación de una composición farmacéutica útil para el tratamiento de trastornos del Sistema Nervioso Central.

9.- El uso como se reclama en la reivindicación 8, en donde dichos trastornos del Sistema Nervioso Central son agresión, trastornos de ansiedad, autismo, vértigo, depresión, alteraciones de la cognición o memoria, esquizofrenia y otros trastornos psicóticos.