SK282116B6 - Derivát imidazopyridínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje - Google Patents

Derivát imidazopyridínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK282116B6
SK282116B6 SK1123-95A SK112395A SK282116B6 SK 282116 B6 SK282116 B6 SK 282116B6 SK 112395 A SK112395 A SK 112395A SK 282116 B6 SK282116 B6 SK 282116B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
group
opt
oxo
angiotensin
Prior art date
Application number
SK1123-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK112395A3 (en
Inventor
Werner Mederski
Dieter Dorsch
Mathias Osswald
Pierre Schelling
Norbert Beier
Klaus-Otto Minck
Ingeborg Lues
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK112395A3 publication Critical patent/SK112395A3/sk
Publication of SK282116B6 publication Critical patent/SK282116B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Derivát imidazopyridínu všeobecného vzorca (I), kde znamená R skupinu a, R1 atóm F, R2 -SO2NH-COR5, R3 A, R4 -CnH2nCO-NR6R7, -CnH2nCOOA, -CnH2nCOOH, -CnH2nAr, -CnH2nCOAr, alebo -CnH2nCOA, R5 A, -CtH2t-C3-8cykloalkyl, -CtH2t-Ar, alebo -O-CtH2t-Ar, R6 a R7 vždy H, A, ArCnH2n alebo R6 R7 spolu tiež C2-5alkylén, A C1-6alkyl, Ar fenyl, t vždy nulu, 1, 2, 3 alebo 4, n 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 a jeho fyziologicky vhodné soli sú pre svoje angiotenzín II antagonistické vlastnosti vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie vysokého krvného tlaku, aldosteronizmu, nedostatočnosti srdca a zvýšeného vnútroočného tlaku a na ošetrovanie porúch centrálneho nervového systému. Je opísaný aj spôsob jeho prípravy.ŕ

Description

Vynález sa týka derivátu imidazopyridínu, ktorý má hodnotné farmakologické vlastnosti, spôsobu jeho prípravy, jeho použitia na výrobu farmaceutického prostriedku a farmaceutického prostriedku, ktorý ho obsahuje.
Doterajší stav techniky
Podobné zlúčeniny ako podľa vynálezu sú známe zo zverejnenej európskej prihlášky vynálezu číslo EP-A2-0400974. Tieto zlúčeniny majú význam pre výrobu liečiv. Výskumu a vývoju zlúčenín, vhodných na farmaceutické účely, sa venuje stála pozornosť. Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, ktoré by sa dali použiť na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát imidazopyridínu všeobecného vzorca (I)
R' R2 kde znamená
R skupinu všeobecného vzorca a
R1 atóm fluóru,
R2 skupinu všeobecného vzorca -SO2NH-COR5,
R3 skupinu A,
R4 skupinu všeobecného vzorca -C„H2nCO-NR6R7, -C„H2nCOOA, -CnH2nCOOH, - CnH2nAr, -C„H2„COAr, alebo -CnH2nCOA,
R5 skupinu A, -CtH2t-cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele, skupinu -CtH2t-Ar alebo O CtH2t-Ar,
R6 a R7 vždy atóm vodíka, skupinu A alebo ArC„H2n alebo R6 a R7 spolu tiež alkylénový reťazec s 2 až 5 atómami uhlíka,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, Ar fenylovú skupinu t nulu, 1,2,3 alebo 4, n 1,2, 3,4,5 alebo 6 a a jeho soli.
Zistilo sa totiž, že deriváty imidazopyridínu všeobecného vzorca (I) a ich soli, pri dobrej znášanlivosti, majú veľmi hodnotné farmakologické vlastnosti. Osobitne vykazujú angiotenzín II-antagonistické vlastnosti a môžu sa preto použiť ako účinné zložky liečiv na profylaxiu a/alebo terapiu ochorení srdca, krvného obehu a ciev, predovšetkým na ošetrovanie od angiotenzínu II, závislého vysokého krvného tlaku, aldosteronizmu, srdcovej nedostatočnosti a zvýšeného vnútroočného tlaku, ako tiež porúch centrálneho nervového systému, ďalej hypertrofie a hyperplázie krvných ciev a srdca, angíny pectoris, infarktu srdca, mŕtvice, restenóz a angioplastie alebo operačného by passu, artériosklerózy, glaukómu, makulámej degenerácie, hyperurikémie, porúch obličiek napríklad zlyhania obličiek, diabetickej neuropatie, diabetickej retinopatie, psoriázy, porúch sprostredkovávaných angiotenzínom II ženských rozmnožovacích orgánov, porúch vnímania, napríklad demencie, amné zie, porúch pamäti, stavov úzkosti, depresie a/alebo epilepsie.
Účinnosť derivátov imidazopyridínu všeobecného vzorca (I) sa môže zisťovať známymi spôsobmi in vitro alebo in vivo alebo, ako je opísané v americkom patentovom spise číslo 4 880804, 5 036048 a v svetovom patentovom spise číslo WO 91/14367 a v publikáciách A. T. Chiu a kol., J. Pharmacol. Exp. Therap. 250, str. 867 až 874 (1989 a P. C. Wong a kol. tamtiež, 252, str. 719 až 725 (1990, in vivo na potkanoch).
Osobitne majú tieto zlúčeniny vysokú afinitu k ATr -receptoru a k AT2-receptoru, zistiteľnú napríklad na nadobličkovom medulla potkanov, spôsobom, ktorý opísal S. Whitebread a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun. 163, str. 284 až 291 (1989) a rovnako A. T. Chiu a kol., Eur. J. Pharmacol. 170, str. 117 až 118 (1989). Okrem toho vykazujú zlúčeniny, podľa vynálezu, funkčný antagonizmus na AT|-receptor.
Spôsob prípravy derivátu imidazopyridínu všeobecného vzorca (I) spočíva podľa vynálezu v tom, že derivát všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam, ktorý má však miesto skupiny symbolu R2 skupinu -SO2NH2, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca E-COR5, kde R5 má hore uvedený význam a E znamená uvoľňovanú skupinu, výhodne atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo reaktívnu, funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu ako alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylsulfonyloxyskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka za reakčných podmienok N-acylácie, to znamená v prítomnosti aspoň jednej zásady a pri teplote 0 až 100 °C, a zásada alebo kyselina derivátu všeobecného vzorca (I) sa prípadne mení na svoju soľ.
Jednotlivé skupiny a indexy R, R1 až R7, A, Ar, n a t majú pri všeobecnom vzorci (I) uvedený význam a E znamená uvoľňovanú skupinu, výhodne atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo reaktívne funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu ako alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylsulfonyloxyskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, pokiaľ to nie je inak výslovne uvedené.
Symbol A tu znamená skupinu s 1 až 6, výhodne s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka. Výhodne znamená A skupinu metylovú, ďalej etylovú, propylovú, izopropylovú, bufylovú, izobutylovú, sek.-buty1ovú alebo terc.-bufylovú, ďalej tiež skupinu pentylovú, 1-, 2- alebo 3-metylbutylovú, 1,1-,
1.2- alebo 2,2-dimetylpropylovú, 1-etylpropylovú, hexylovú, 1-, 2-, 3- alebo 4-metylpentylovú, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-,
2.3- alebo 3,3-dimetylbutylovú, 1- alebo 2-etylbutylovú, 1-efyl-l-mefylpropylovú, l-efyl-2-metylpropylovú, 1,1,2- alebo 1,2,2-trimefylpropylovú. Alkenyl znamená výhodne skupinu vinylovú, 1- alebo 2-propenylovú, 1-butenylovú, ďalej 1-pentenylovú alebo 1-hexenylovú. Alkinyl znamená výhodne skupinu etinylovú, 1- alebo 2-propinylovú, ďalej skupinu 1-butinylovú, 1-pentinylovú alebo 1-hexinylovú. Pokiaľ je v zlúčenine všeobecného vzorca (I) viac skupín A, alkenylových alebo alkinylových, môžu byť tieto skupiny vždy rovnaké alebo odlišné.
R znamená skupinu odvodenú od 3H-imidazo[4,5-c]pyridínu („3H-IP“) presnejšie skupinu 2-R3-4-oxo-5-R4-4,5-dihydro-3Himidazo[4,5-c]pyridín-3-ylovú.
Skupiny symbolu -C„H2n- a -CJú,- majú výhodne priamy reťazec a výhodne znamenajú skupinu vzorca -(CH2)n-, najmä skupinu -CH2- ďalej -CH2CH2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)3, alebo -(CH2)6-, avšak tiež napríklad skupinu vzorca -CH(CH3)-, -CH2-CH-(CH3)- alebo - C(CH3)2.
Skupina symbolu R3 má výhodne priamy reťazec a výhodne znamená skupinu etylovú, propylovú alebo butylovú, ďalej potom skupinu metylovú, pentylovú alebo hexylovú,
SK 282116 Β6 ako tiež cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, ako sú najmä skupina cyklopropylová, ďalej cyklobutylová, cyklopentylová a cyklohexylová.
Symbol R4 znamená výhodne skupinu všeobecného vzorca -C„H2n- COOA, ako je napríklad skupina metoxykarbonylmetylová, etoxykarbonylmetylová, 2-metoxykarbonyletylová, 2-etoxykarbonyletylová; skupinou všeobecného vzorca -CnH^-COOH, je napríklad skupina karboxymetylová, 2-karboxyetylová, 3-karboxypropylová; skupinou všeobecného vzorca -CnH2n-Ar je napríklad skupina 1alebo 2- fenyletylová, 1-, 2- alebo 3-fenylpropylová, 1-, 2-,
3- alebo 4-fenylbutylová; skupinou všeobecného vzorca -CnH2n-CONR6R7 (kde znamená n výhodne 1 alebo 2, R6 výhodne atóm vodíka alebo skupinu symbolu A a R7 výhodne atóm vodíka alebo skupinu symbolu A) je napríklad skupina karbamoylmetylová, 2-karbamoyletylová, N-metylkarbamoylmetylová, 2-N-metylkarbamoyletylová, N-etylkarbamoylmetylová, 2-N-etylkarbamoyletylová, N-propylkarbamoylmetylová, 2-N-propylkarbamoyletylová, N-izopropylkarbamoylmetylová, N-butylkarbamoylmetylová, 2-N-butylkarbamoyletylová, N-izobutylkarbamoylmetylová, N-sek.-butylkarbamoylmetylová, N-terc.-butylkarbamoylmetylová, Ν,Ν-dimetylkarbamoylmetylová, 2-N,N-dimetylkarbamoyletylová, N-metyl-N-etylkarbamoylmetylová, Ν,Ν-dietylkarbamoylmetylová, N,N-dipropylkarbamoylmetylová, Ν,Ν-diizopropylkarbamoylmetylová, Ν,Ν-dibutylkarbamoylmetylová; skupinou všeobecného vzorca -C„H2„-CO-Ar (výhodne -CH2-CO-Ar) je napríklad skupina fenacylová (= 2-oxo-2-fenyletylová), o-, m- alebo p-metylfenacylová, o-, m- alebo p-etylfenacylová, o-, m- alebo p-karboxyfenacylová alebo o-, m alebo p-aminofenacylová skupina.
Symbol R3 znamená výhodne skupinu symbolu A najmä skupinu metylovú, etylovú, propylovú, butylovú, pentylovú, 3-metylbutylovú, 2,2-dimetylpropylovú, hexylovú alebo 4-metylpentylovú skupinu; alebo znamená aralkylovú skupinu najmä skupinu benzylovú alebo 2-fenyletylovú; alebo znamená aroxyalkylovú skupinu najmä skupinu fenoxymetylovú; alebo znamená aralkoxyskupinu najmä benzyloxyskupinu alebo 2-fenyletoxyskupinu.
Symboly R6 a R7 znamenajú výhodne atóm vodíka alebo skupinu symbolu A. Ďalšie výhodné sú skupiny, kde R6 a R7 vytvárajú alkylénový reťazec s 2 až 5 atómami uhlíka.
Index n znamená výhodne 1 ďalej výhodne 2,3 alebo 4.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu môžu mať jedno alebo niekoľko chirálnych centier a môžu byť preto v rôznych opticky aktívnych alebo v opticky inaktivnych formách. Všeobecný vzorec (I) zahŕňa všetky tieto formy.
Vynález sa preto týka najmä zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú uvedený výhodný význam. Niektoré výhodné skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (I) majú nasledujúce čiastkové všeobecné vzorce (la) až (Id), ktoré spadajú pod všeobecný vzorec (I) a kde jednotlivé bližšie nešpecifikované symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), kde však znamená: vo vzorci (la) R1 atóm fluóru, vo vzorci (lb) R1 atóm fluóru, a R5 skupinu vzorca Ql-fycykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele alebo ClH2l-Ar vo vzorci (Ic) R1 atóm fluóru a R5 skupinu vzorca CtH2t-cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele alebo C,H2t-Ar vo vzorci (Id) R1 atóm fluóru a R5 skupinu vzorca CH2CH2-cyklopentylovú alebo vzorca CH2CH2C6H5.
Ďalšie výhodné skupiny zlúčenín zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I) aj ďalším uvedeným všeobecným vzorcom, kde však skupina symbolu R4 má nasledujúce významy:
a) -C„H2n-Ar
b) -C „H2„-CO- NR*R7
c) -CH2-CO-CNR6R7, kde R6 a R7 znamená vždy atóm vodíka, skupinu symbolu A alebo fenylovú skupinu,
d) -CH2-CO-CNR6R7, kde R6 a R7 spoločne znamenajú alkylénový reťazec s 2 až 5 atómami uhlíka,
e) -CH2Ar
f) -CH2COOH (g) - CH2COOA, (h) -CH2-CO-Ar,
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a tiež východiskové látky na ich prípravu sa vyrábajú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Metódy organickej chémie], nakladateľstvo Georg-Thieme, Stuttgart, najmä však v európskom patentovom spise číslo EP-A2- 0 430709 a v americkom patentovom spise číslo 4 880804), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pri tom sa dajú využiť známe, tu neopisované obmeny.
Prípadne môžu byť východiskové látky vytvorené in situ, takže sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reagujú okamžite so zlúčeninami všeobecného vzorca (I).
a) Výhodne je možné získať zlúčeniny všeobecného vzorca (I) N-acyláciou zlúčenín zodpovedajúcich všeobecnému vzorcu I, obsahujúcich však miesto skupiny R2 skupinu -SO2NH2-. Ako acylačné prostriedky sa hodia napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca E-CO-R3, kde znamená E uvoľňovanú skupinu, výhodne atóm chlóru, brómu alebo jódu, alebo reaktívne funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu, ako alkylsulfonyloxyskupinu s i až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele (výhodne metylsulfonyloxyskupinu), alebo arylsulfonyloxyskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom podiele (výhodne fenylovú alebo p-tolylsulfonyloxyskupinu). Príkladmi takých skupín sú metylester a etylester kyseliny chlórmravčej, acetylchlorid, cyklopropánkarbonylchlorid, benzoylchlorid, fenylacetylchlorid, 3-fenylpropionylchlorid, cyklopentylacetylchlorid, 3-cyklopentylpropionylchlorid.
Reakcia sa spravidla uskutočňuje v prítomnosti jednej alebo niekoľkých zásad, výhodne v prítomnosti terciámeho aminu, napríklad trietylamínu, pyridínu, 4-dimetylaminopyridinu, účelne pri teplote 0 až 100 °C. Nadbytok aminu môže slúžiť tiež ako rozpúšťadlo.
b) Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu uvoľňovať zo svojich funkčných derivátov solvolýzou (napríklad hydrolýzou) alebo hydrogenolýzou.
Tak sa môžu získať karboxylové kyseliny všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú (aspoň) jednu COOH-skupinu, zmydelnením zodpovedajúceho alkylesteru napríklad hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným vo vodnom roztoku, s prísadou alebo bez prísady inertného organického rozpúšťadla, ako sú metanol, etanol, tetrahydrofurán alebo dioxán, pri teplote 0 až 100 °C alebo hydrogenolýzou zodpovedajúceho benzylesteru napríklad na paládiu na uhlí počas tlaku 0,1 až 20 MPa a počas teploty 0 až 100 °C v jednom z uvedených rozpúšťadiel.
Východiskové látky, najmä všeobecného vzorca E-CO-R3, sú dobre známe. Pokiaľ nie sú známe, môžu sa pripraviť známymi spôsobmi podobne ako zlúčeniny známe.
Ďalej je možné premieňať zlúčeninu všeobecného vzorca (I) na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) tak, že sa jedna alebo niekoľko skupín symbolu R a/alebo R2 premieňa na inú skupinu symbolu R a/alebo R2, napríklad tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde znamená R4 atóm vodíka, reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca E-R4, kde má R4 význam odlišný od atómu vodika, alebo sa
SK 282116 Β6 nitroskupiny (napríklad hydrogenáciou na Raney-nikle alebo na paládiu na uhlí v inertnom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol) redukujú na aminoskupiny a/alebo sa voľné aminoskupiny a/alebo hydroxyskupiny funkčne obmieňajú a/alebo sa funkčne obmenené aminoskupiny a/alebo hydroxyskupiny uvoľňujú solvolýzou alebo hydrogenolýzou a/alebo sa nitrilové skupiny hydrolyzujú na skupiny COOH a/alebo sa tioéterové skupiny oxidujú na SO alebo SO2 skupiny napríklad peroxidom vodíka alebo peroxykyselinou napríklad kyselinou 3-chlórperoxybenzoovou a/alebo sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú karbonylovú skupinu, nechávajú reagovať na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú skupinu -C(=NR12) napríklad reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca H2N-R12, ako sú napríklad amoniak, hydroxylamín, O-alkyl-, Ο-alkenyl-, O- alkinyl- alebo O-arylhydroxylamíny, kyánamid alebo primáme amíny všeobecného vzorca H2N-R13, skupina karboxylovej kyseliny sa esteriflkuje alebo amiduje napríklad reakciou s alkoholom všeobecného vzorca A-OH alebo s amínom všeobecného vzorca NHR6R7 alebo všeobecného vzorca H2n-CHR15-COOA.
Pri alkylácii zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde znamená R4 atóm vodíka, reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca E-R4, kde má R4 význam odlišný od atómu vodíka, sa reakcia vykoná výhodne v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad amid kyseliny ako dimetylformamid, N-metylpyrolidón, l,3-dimetyl-2-oxohexahydropyrimidín alebo hexametyltriamid kyseliny fosforečnej, alkohol ako metanol alebo terc.butanol, éter ako tetrahydrofiirán alebo haiogénovaný uhľovodík ako dichlórmetán alebo ako sú ich zmesi a/alebo v prítomnosti alkoholátu alkalického kovu, ako sú nátriummetylát alebo kálium-terc.butylát, hydridu alkalického kovu, ako sú nátriumhydrid a káliumhydrid, uhličitanu alkalického kovu, ako sú uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, hydrogénuhličitanu alkalického kovu, ako sú hydrogénuhličitan sodný alebo hydrogénuhličitan draselný, alebo terciámeho amínu, ako sú trietylamín alebo etyldiizopropylamin, pri teplote -30 až 200 °C, výhodne pri teplote 20 až60°C.
Okrem toho je možné acylovať voľné aminoskupiny známym spôsobom, chloridom alebo anhydridom kyseliny alebo alkylovať nesubstituovaným alebo substituovaným alkylhalogenidom účelne, v inertnom rozpúšťadle, ako sú dichlórmetán alebo tetrahydrofurán a/alebo v prítomnosti zásady, ako trietylamínu alebo pyridínu pri teplote -60 až 30 °C.
Prípadne sa môže v zlúčenine všeobecného vzorca (I) funkčne obmenená aminoskupina a/alebo hydroxyskupina solvolýzou alebo hydrogenolýzou známymi spôsobmi uvoľňovať. Tak sa môže napríklad premieňať zlúčenina všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje skupinu všeobecného vzorca NHCOR11 alebo COOA, na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorá miesto toho obsahuje skupinu vzorca NH2 alebo HOOC. Skupiny všeobecného vzorca COOA sa môžu zmydelňovať napríklad hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným vo vode, v systéme voda-tetrahydrofurán alebo voda-dioxán pri teplote 0 až 100 °C.
Pri amidácii skupín kyseliny karboxylovej sa pracuje účelne obvyklými spôsobmi peptidovej syntézy, ktoré sú opisané napríklad v publikácii Houben-Weyl, I. c. zväzok 15/Π, str. 1 až 806 (1974). Reakcia sa darí najmä v prítomnosti dehydratačného prostriedku, ako karbodiimidu, ako je napríklad Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid („DCCI“), l,ľ-karbonyldiimidazol alebo N-3-dimetylaminopropyl-N'-etylkarbodiimid („DAPECI“), ďalej anhydridu propánfosfónovej kyseliny (Angew. Chem. 92, str. 129, 1980), difenyl
-fosforylazidu alebo 2-etoxy-N-etoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolínu, v prítomnosti inertného rozpúšťadla, napríklad halogenovaného uhľovodíka ako dichlórmetánu, éteru ako tetrahydrofuránu alebo dioxánu, amidu ako dimetylformamidu alebo dimetylacetamidu, nitrilu ako acetonitrilu, pri teplote -10 až 40 °C, výhodne pri teplote 0 až 30 °C.
Miesto karboxylových kyselín je možné pri reakcii tiež používať vhodné reaktívne deriváty týchto látok napríklad zlúčeniny, v ktorých sú reaktívne skupiny prechodne blokované. Kyseliny sa môžu používať vo forme svojich aktívnych esterov, ktoré sa účelne vytvárajú in situ, napríklad prísadou 1-hydroxy benzotriazolu alebo N-hydroxysukcínimidu.
Zásada všeobecného vzorca (I) sa môže premieňať na príslušnú adičnú soľ s kyselinou napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je etanol, a nasledujúcim odparením. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky nezávadné sol. Tak sa môžu používať anorganické kyseliny, ako sú napríklad kyselina sírová, dusičná, halogenovodíková, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečná ako ortofosforečná, sulfamínová, alebo organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové, ako sú napríklad kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fomarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naňalénmonosulfónová, naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s kyselinami, ktoré nie sú fyziologicky nezávadné, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo čistenie zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Na druhej strane sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú skupinu COOH alebo napríklad tetrazolovú skupinu, reakciou so zásadami, napríklad s hydroxidom alebo s uhličitanom sodným alebo draselným môžu premieňať na zodpovedajúce kovové soli, najmä na soli s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy alebo na zodpovedajúce amóniové soli. Obzvlášť výhodné sú draselné soli tetrazolových derivátov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu mať jedno alebo niekoľko chirálnych centier, a preto môžu byť v rôznych enantiomémych alebo diastereomémych formách, ktoré sa môžu deliť známymi spôsobmi. Všeobecný vzorec (I) zahŕňa všetky tieto formy.
Nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, pričom sa spolu s aspoň jedným nosičom alebo pomocnou látkou a pripadne spolu s ďalšou účinnou látkou premieňajú na vhodnú dávkovaciu formu. Takto získané prostriedky sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy organické a anorganické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne alebo rektálne) alebo parenterálne podanie alebo na podanie vo forme inhalačného spreja a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca (I), ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát a ďalšie glyceridy mastných kyselín, želatína, sójový lecitín, uhľohydráty ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a celulóza. Na orálne podávanie sú vhodné tablety, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy a kvapky, najmä lakované tablety a kapsuly s povlakom pripadne s obalom odolným žalúdočnej kyseline. Na rektálne podanie sú vhodné čapíky, na pa
SK 282116 Β6 renterálne podanie roztoky, výhodne olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty. Na podanie vo forme inhalačných sprejov sa môžu používať spreje, ktoré obsahujú účinnú látku buď rozpustenú alebo suspendovanú v zmesi hnacieho plynu. Účelne sa pritom používa účinná látka v mikronizovanej forme, pričom sa môže pridávať jedno alebo niekoľko prídavných fyziologicky prijateľných rozpúšťadiel, napríklad etanol. Inhalačné roztoky sa môžu podávať pomocou známych inhalátorov. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu používať na prípravu vstrekovateľných roztokov. Uvedené prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú konzervačné prísady, stabilízátoiy a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá a/alebo aromatické látky. Prípadne môžu obsahovať jednu alebo niekoľko ďalších účinných látok, ako sú vitamíny, diuretiká a antiflogistiká.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu, sa podávajú spravidla podobne ako iné, obchodne známe prostriedky, napríklad Captopril alebo Enalapríl, najmä však podobne ako zlúčeniny opísané v americkom patentovom spise číslo 4 8808904, výhodne vo forme dávkovacích jednotiek obsahujúcich približne 1 mg až 1 g, výhodne 10 až 100 mg. Denná dávka je výhodne približne 0,02 až 10 mg/kg, najmä 0,1 až 1 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre určitého jedinca závisí od rôznych faktorov, ako sú účinnosť určitej zlúčeniny, vek, telesná hmotnosť, všeobecný zdravotný stav, pohlavie ošetrovaného jedinca, strava, čas a spôsob podania, rýchlosť vylučovania, kombinácia liečiv a závažnosť ochorenia, pre ktoré je terapia určená. Výhodné je orálne podanie.
Všetky teploty sa tu uvádzajú v °C. V nasledujúcich príkladoch praktického rozpracovania sa výrazom „obvyklé spracovanie“ vždy rozumie: prípadne sa pridáva voda, prípadne sa podľa zloženia koncového produktu upravuje hodnota pH na 2 až 10, extrahuje sa etylacetátom alebo dichlórmetánom, oddelí sa, suší sa organická fáza síranom sodným, odparí sa a čistí sa chromatografiou na silikagéli a/alebo prekiyštalizovaním.
Používané skratky majú tento význam: IP = imidazo[4,5-c]pyridín, IPe = imidazo[4,5-c]pyridíny, Rf hodnota na silikagél, elučné činidlo systém etylacetát/metanol 9:1, M* hmotnostné spektrum (El)- molový pík.
Vynález bližšie objasňujú, nijak však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického rozpracovania.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Do roztoku 539 mg 2-butyl-3-(2'-aminosulfonyl-3-fluórbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-N,N-dimetylkarbamoylmetyl-3H-IP [„A“, olejovitý, Rf 0,23; pripraviteľný reakciou 2-butyl-4-oxo-4,5-dihydro- 1 (alebo 3)H-IP s (N-terc.-butylamid)om 4'-brómmety-3-fluórbifenyl-2-sulfónovej kyseliny (teplota topenia 148 až 149 °C) za získania 2-butyl-3-(2'-N-terc.-butylaminosulfonyl-3-fluórbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP („B“, teplota topenia 259 až 260 °C), reakciou s N,N-dimetylchlóracetamid/K-terc.-butanolátom v dimetylformamide pri teplote 20 °C za získania 2-butyl-3-(2'-N-terc.-butylaminosulfonyl-3-fluórbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-N,N-dimetylkarbamoylmetyl-3H-IP (teplota topenia 177 až 178 °C) a za odštiepenia terc.-butylovej skupiny reakciou so systémom CFjCOOH/anizol] a s 360 mg 4-dimetylaminopyridínu v 12 ml pyridínu sa pridá roztok 170 mg 3-fenyl propionylchloridu v 2 ml pyridínu, zmes sa mieša počas 48 hodín pri teplote 20 °C, pridá sa 8 ml metanolu a spracováva sa obvyklým spôsobom. Získa sa 2-butyl-3-(2'-(3-fenylpropionylaminosulfonyl)-3-fluórbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-N,N-dimetylkarbamoylmetyl-3H-IP s teplotou topenia 204 až 205 °C).
Obdobne sa získajú reakciou ,A“ a valerylchloridu hexanoylchloridu
4- metylpentanoylchloridu 3,3 -dimetylbutyrylchloridu heptanoylchloridu
5- metylhexanoylchloridu cyklopropylkarbonylchloridu
-cyklopentylpropionylchloridu fenylacetylchloridu etylchlórformiátu butylchlórformiátu izobutylchlórformiátu terc.-butylchlórformiátu izopentylchlórformiátu(=3-metylbutylchlórformiátu) benzylchlórformiátu fenoxyacetylchloridu nasledujúci 2-butyl-3-(2'-R2-3-fluór-bifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-N,N-dimetylkarbamoylmetyl-3H-IPe, kde znamená R2:
-2'-valerylaminosulfonyl-2'-hexanoylaminosulfonyl-2'-(4-metylpentanoylaminosulfonyl)-, teplota topenia 112 ažll3°C
-2'-(3,3-dimetylbutyrylaminosulfonyl)-2'-heptanoylaminosulfonyl-2'-(5-metylhexanoylaminosulfonyl)-2'-cyklopropylkarbonylaminosulfonyl-2'-(3-cyklopentylpropionylaminosulfonyl)-, Rf 0,39 -2'-fenylacetylaminosulfonyl-2'-(N-etoxykarbonylaminosulfonyl)-2'-(N-butoxykarbonylaminosulfonyl)-2'-(N-izobutoxykarbonylaminosulfonyl)-2'-(N-terc.-butoxykarbonylaminosulfonyl)-2'-(N-izopentyloxykarbonylaminosulfonyl)-2'-(N-benzyloxykarbonylaminosulfonyl)-2'-fenoxyacetylaminosulfonyl-.
Obdobne sa získa z „B“ reakciou so zodpovedajúcimi halogenidmi (napríklad s etylbromidom) nasledujúce 2-butyl-3-(2'-(N-terc.-butylaminosulfonyl)-3-fluórbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-R4-3H-IPe, kde znamená R4: -5-etyl-5-propyl-5-butyl-5 -metoxykarbonylmetyl-5 -etoxykarbonylmetyl-5 -karbamoylmetyl-5 -N-etylkarbamoylmetyl-5 -N-butylkarbamoylmetyl-5-N,N-dietylkarbamoylmetyl-5-N-fenylkarbamoylmetyl-5 -(2-N-etylkarbamoyletyl)-5 -(2-N-butylkarbamoyletyl)-5-(2-N,N-dimetylkarbamoyletyl)-5-(2-N-fenylkarbamoyletyl)-5-(2-oxopropyl)-5-(3-oxobutyl)-5-(2-oxo-3,3-dimetylbutyl) -5-fenacyl-5-(2-metoxyfenacyl)-5 -pyrolidinokarbonylmetyl5
SK 282116 Β6
-5-piperidinokarbonylmetyl-5-morfolinokarbonylmetyl-5-benzyl-5 -(2-metoxykarbonylbenzyl)-5-(2-etoxykarbonylbenzyl)-5-(2-tienylmetyl)-5-(a-(N,N-dimetylkarbamoyl)benzyl)-5-(2-oxohexyl)-5-benzoyletyl-5-N-terc.-butylkarbamoylmetyl-5-(a-izopropoxykarbonylbenzyl)-5-fenyltiometyl-5 -fenylsulfinylmetyl-5 -N-benzylkarbamoylmetyl-5-N-propylkarbamoylmetyl-5 -N-(2-metylpropyl)karbamoylmetyl-5-N-pentylkarbamoylmetyla z nich nasledujúce 2-butyl-3-(2'-(aminosulfonyl)-3-fluórbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-R4-3H-IPe, kde znamená R4:
-5-etyl-5-propyl-5-butyl-5 -metoxykarbonylmetyl-5-etoxykarbonylmetyl-5 -karbamoylmetyl-5 -N-etylkarbamoylmetyl-5-N-butylkarbamoylmetyl-5-N,N-dietylkarbamoylmetyl- ,
-5 -N-fenylkarbamoylmetyl)-5-(2-N-etylkarbamoyletyl)-5-(2-N-butylkarbamoyletyl)-5-(2-N,N-dimetylkarbamoyletyl)-5 -(2-N-fenylkarbamoyletyl)-5-(2-oxopropyl)-5-(3-oxobutyl)-5-(2-oxo-3,3-dimetylbutyl)-5-fenacyl-5-(2-metoxyfenacyl)-5-pyrolidinokarbonylmetyl-5-piperidinokarbonylmetyl-5-morfolinokarbonylmetyl-5-benzyl-5 -(2-metoxykarbonylbenzyl)-5 -(2-etoxykarbonylbenzyl)-5-(2-tienylmetyl)-5-(a-(N,N-dimetylkarbamoyl)benzyl)-5-(2-oxohexyl)
-5-benzoyletyl-5-N-terc.-butylkarbamoylmetyl-5 -(a-izopropoxykarbonylbenzyl)-5-fenyltiometyl-5-fenylsulfinylmetyl
-5-N-benzylkarbamoylmetyl-5 -N-propylkarbamoylmetyl-5-N-(2-metylpropyl)karbamoylmetyl-5-N-pentylkarbamoylmetyl a z nich s 3-fenylpropionylchloridom nasledujúce 2-butyl-3-(2'-(3-fenylpropionylaminosulfonyl)-3-íluórbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-R4-3H-IPe, kde znamená R4: -5-etyl-5-propyl-5-butyl-5-metoxykarbonylmetyl-, Rf (etylacetát) 0,44; M+ 658 -5-etoxykarbonylmetyl-, teplota topenia 125 až 126 °C -5 -karbamoylmetyl-5-N-etylkarbamoylmetyl-5-N-butylkarbamoylmetyl-, Rf 0,55; M+ 699 -5-N,N-dietylkarbamoylmetyl-, teplota topenia 157 až 158 °C -5-N-fenylkarbamoylmetyl)-5-(2-N-etylkarbamoyletyl)-5-(2-N-butylkarbamoyletyl)-5-(2-N,N-dimetylkarbamoyletyl)-5 -(2-N-fenylkarbamoyletyl)-5-(2-oxopropyl)-, Rf 0,75; M+ 642 -5-(3-oxobutyl)-5-(2-oxo-3,3-dimetylbutyl)-, teplota topenia 126 až 127 °C -5-fenacyl-, teplota topenia 144 až 145 °C
-5 -(2-metoxyfenacyl)-5-pyrolidinokarbonylmetyl-5-piperidinokarbonylmetyl-, teplota topenia 204 až 205 °C -5-morfolinokarbonylmetyl-5-benzyl-, teplota topenia 121 až 122 °C -5-(2-metoxykarbonylbenzyl)-5-(2-etoxykarbonylbenzyl)-5-(2-tienylmetyl) -5-(a-(N,N-dimetylkarbamoyl)benzyl)-5-(2-oxohexyl)-, teplota topenia 89 až 90 °C -5-benzoyletyl-, teplota topenia 67 až 68 °C -5-N-terc.-butylkarbamoyl-metyl-, teplota topenia 116 až 117 °C
-5 -(α-izopropoxykarbony lbenzy 1)-5-fenyltiometyl-5-fenylsulfinylmetyl-5-N-benzylkarbamoylmetyl-, teplota topenia 128 až 129 °C -5-N-propylkarbamoylmetyl-, teplota topenia 125 až 126 °C -5-N-(2-metylpropyl)karbamoylmetyl-, teplota topenia 127 až 128 °C
-5 -N-pentylkarbamoylmetyl-.
Príklad 2
Podobne ako podľa príkladu 1 sa získa reakciou 2-etyl-3-(2'-aminosulfonyl-3-fluórbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-N,N-dimetylkarbamoylmetyl-3H-IP (získateľného cez 2-etyl-4,5-dihydro-4-oxo-l (alebo 3)H-IP, 2-etyl-3-(2'-N-terc.-butyl-aminosulfonyl-3-fluórbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP a 2-etyl-3-(2’-N-terc.-butylaminosulfonyl-3-fluórbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-N,N-dimetylkarbamoylmetyl-3H-IP) s 3-fenylpropionylchloridom 2-etyl-3-(2'-(3-fenylpropionylaminosulfonyl)-3-fluórbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-N,N-dimetylkarbamoylmetyl-3H-IP s teplotou topenia 226 až 227 °C.
Podobne sa získajú s chloridmi kyselín podľa príkladu 1 nasledujúce 2-etyl-3-(2'-R2-3-fluórbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-N,N-dimetylkarbamoylmetyl-3H-IPe, kde znamená R2:
-2'-valerylaminosulfonyl-2'-hexanoylaminosulfonyl-2'-(4-metylpentanoylaminosulfonyl)-2'-(3,3-dimetylbutyrylaminosulfonyl)-2'-heptanoylaminosulfonyl-2'-(5-metylhexanoylaminosulfonyl)-2'-cyklopropylkarbonylaminosulfonyl-2'-(3-cyklopentylpropionylaminosulfonyl)-2'-fenylacetylaminosulfonyl-2'-(N-etoxykarbonylaminosulfonyl)-2'-(N-butoxykarbonylaminosulfonyl)-2'-(N-izobutoxykarbonylaminosulfonyl)-2'-(N-terc.-butoxykarbonylaminosulfonyl)-2’-(N-izopentyloxykarbonylaminosulfonyl)-2'-(N-benzyloxykarbonylaminosulfonyl)-2'-fenoxyacetylaminosulfonyl-.
SK 282116 Β6
Príklad 3
Podobne ako podľa príkladu 1 sa získa reakciou 2-propyl-S-^'-aminosulfonyl-S-fluórbifenylyM-metylj^S-dihydro-4-oxo-5-N,N-dimetylkarbamoylmetyl-3H-IP (získateľného cez 2-propyl-4,5-dihydro-4-oxo-l(alebo 3)H-IP, 2-propyl-3-(2'-N-terc.-butyl-aminosulfonyl-3-fluórbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP a 2-propyl-3-(2'-N-terc.-butylaminosulfonyl-3-fluórbifenylyl-4-metyl)4,5-dihydro-4-oxo-5-N,N-dimetylkarbamoylmetyl-3H-IP) a 3-fenylpropionylchloridom 2-propyl-3-(2'-(3-fenylpropionylaminosulfonyl)-3-fluórbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro^4-oxo-5-N,N-dimetylkarbamoylmetyl-3H-IP s teplotou topenia 202 až 203 °C.
Obdobne sa získajú s chloridmi kyselín podľa príkladu 1 nasledujúce 2-propyl-3-(2'-R2-3-fluórbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-N,N-dimetylkarbamoylmetyl-3H-IPe, kde znamená R2:
2'-valerylaminosulfonyl2'-hexanoylaminosulfonyl2'-(4-metylpentanoylaminosulfonyl)2'-(3,3-dimetylbutyrylaminosulfonyl)2'-heptanoylaminosulfonyl2'-(5-metylhexanoylaminosulfonyl)2'-cyklopropylkarbonylaminosulfonyl2'-(3-cyklopentylpropionylaminosulfonyl)2'-fenylacetylaminosulfonyl2'-(N-etoxykarbonylammosulfonyl)· 2'-(N-butoxykarbonylaminosulfonyl)2'-(N-izobutoxykarbonylaminosulfonyl)2'-(N-terc-butoxykarbonylaminosulfonyl)2'-(N-izopentyloxykarbonylaminosulfonyl)2'-(N-benzyloxykarbonylaminosulfonyl)2'-fenoxyacetylaminosulfonyl-.
Príklad 4
Podobne ako podľa príkladu 1 sa získa z 2-butyl-3-(-2'-aminosulfonyl-3-fluórbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-ΟΧΟ-3Η-ΙΡ (pripraviteľného z „B“ odštiepením terc.-butylovej skupiny systémom CF3COOH/anizol a reakciou s 3-fenyl-propionylchloridom 2-butyl-3-(2'-(3-fenylpropionylaminosulfonyl)-3-fluórbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-ΟΧΟ-3Η-ΙΡ.
Podobne sa získa 2-butyl-3-(2'-(3-cyklopentylpropionylaminosulfonyl)-3-fluórbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-OXO-3H-IP.
Príklad 5
Hydrogenuje sa roztok 1 g 2-butyl-3-(2'-(3-fenylpropionylaminosulfonyl)-3-fluórbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-benzyloxykarbonylmetyl-3H-IP (získateľný reakciou „B“ s benzylesterom chlóroctovej kyseliny, odštiepením terc.-butylskupiny a acyláciou 3-fenylpropionylchloridom v 25 ml metanolu za tlaku okolia a pri teplote 20 °C až do ustálenia na 0,2 g 5 % paládia na uhlí. Filtruje sa a odparí sa a získa sa 2-butyl-3-(2'-(3- fenylpropionylaminosulfonyl)-3-fluórbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-karbonylmetyl-3H-IP s teplotou topenia 131 až 132 DC.
Príklad 6
Nechá sa reagovať roztok 5,80 g 2-butyl-3 -(2-(3 -cyklopentylpropionylaminosulfonyl)-3-fluórbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP (podľa príkladu 4) v 35 ml dimetylformamidu za miešania pri teplote 20 °C s 2,5 g K-terc.-butylátu. Po 45 minútovom miešaní sa prikvapká roztok 1,27 g benzylchloridu v 15 ml dimetylforniamidu. Mieša sa ešte 16 hodín pri teplote 20 °C, spracuje sa obvyklým spôsobom a získa sa 2-butyl-3-(2'-(3-cyklopentyl propionylaminosulfonyl)-3-íluórbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-benzyl-3H-lP.
Podobne sa získajú nasledujúce deriváty 2-butyl-3-(2'-(3-cyklopentylpropionylaminosulfonyl)-3-fluórbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-R3-3H-IPe, kde znamená R3: s etyljodidom
-5-etyls metylesterom kyseliny brómoctovej:
-5 -metoxykarbonylmetyls etylesterom kyseliny brómoctovej:
-5 -etoxykarbonylmetyls terc, butylesterom kyseliny brómoctovej: -5-terc.-butoxykarbonylmetyls brómacetamidom:
-5 -karbamoylmetyls N,N-dimetylchlóracetamidom: -5-N,N-dimetylkarbamoylmetyl-, Rf 0,39 s N,N-dietylchlóracetamidom: -5-N,N-dietylkarbamoylmetyls N,N-difenylchlóracetamidom: -5-N,N-difenylkarbamoylmetyls N-fenylchlóracetamidom: -5-N-fenylkarbamoylmetyls N-metyl-N-fenylchlóracetamidom: -5-N-metyl-N-fenylkarbamoylmetyl s brómacetónom:
-5-(2-oxopropyl)s 2-oxo-3,3-dimetylbutylbromidom: -5-(2-oxo-3,3-dimetylbutyl)s fenacylbromidom:
-5-fenacyl s 2-metoxyfenacylbromidom: -5-(2-metoxyfenacyl)s pyrolididom kyseliny brómoctovej: -5-pyrolidmokarbonylmetyls piperidínom kyseliny brómoctovej: -5-piperidinokarbonylmetyls morfolidom kyseliny brómoctovej: -5-morfolinokarbonylmetyls etylesterom kyseliny 2-brómmetylbenzoovej: -5-(2-etoxykarbonylbenzyl)s 2-chlórbenzylbromidom: -5-(2-chlórbcnzyl)s 2-tienylmetylchloridom: -5-(2-tienylmetyl) s metylesterom kyseliny a-bróm-fenyloctovej: -5-(a-metoxykarbonylbenzyl)s izopropylesterom kyseliny a-brómfenyloctovej: -5-(a-izopropoxykarbonylbenzyl)s Ν,Ν-dimetylamidom kyseliny a-brómfenyloctovej: -5-(a-N,N-dimetylkarbamoylbenzyl)s fenyltiometylchloridom:
-5-fenyltiometyls fenylsulfonylmetylchloridom: -5-fenylsulfonylmetylPríklad 7
Mieša sa zmes 1 g 2-butyl-3-(2'-(3-fenylpropionylaminosulfonyl)-3-fluórbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-etoxykarbonylmetyl-3H-IP, 12 ml vodného 2N roztoku hydroxidu sodného a 48 ml metanolu 48 hodín pri teplote 20 “C a potom sa odparí. Spracuje sa obvyklým spôsobom so systémom vodná kyselina chlorovodíková/dichlórmetán a získa sa kyselina 2-butyl-3-(2'-(3-fenylpropionylaminosulfonyl)-3-fluórbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-ΙΡ-5-octová.
SK 282116 Β6
Príklad 8
Podobne ako podľa príkladu 3 sa získa reakciou 2-propyl-4,5-dihydro-4-oxo-l (alebo 3)H-IP s 4'-brómmetyl-3-fluórbifenyl-2-(N-terc.-butylamid)-sulfónovou kyselinou 2-propyl-3-(2'-N-terc.-butylaminosulfonyl-3-fluórbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP („C“). Reakciou „C“ s príslušnými halogenidmi sa získajú nasledujúce deriváty 2-propyl-3-(2'-N-terc.-butyiaminosulfonyl)-3-fluórdifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-R4-3H-IP, kde R4 znamená: -N-terc.-butylkarbamoylmetyl-piperidinokarbonylmetyl-N-butylkarbamoylmetyl-N-propylkarbamoylmetyl-N-pentylkarbamoylmetyl-N-(2-metylpropyl)karbamoylmetyl-N-(3 -metylbutyl)karbamoylmetyl-N-(4-metylpentyl)karbamoylmetyla z nich nasledujúce deriváty 2-propyl-3-(2'-(aminosulfonyl)-3-fluórbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-R4-3H-IP, kde znamená R4:
-N-terc.-butyl-karbamoylmetyl-piperidinokarbonylmetyl-N-butylkarbamoylmetyl-N-propylkarbamoylmetyl-N-pentylkarbamoylmetyl-N-(2-metylpropyl)karbamoylmetyl-N-(3-metylbutyl)karbamoylmetyl-N-(4-metylpentyl)karbamoylmetyla z nich s 3-fenylpropionylchloridom nasledujúce deriváty 2-propyl-3-(2'-(3-fenylpropionylaminosulfonyl)-3-fluórbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-R4-3H-IP, kde R4 znamená:
-5-N-terc.-butylkarbamoylmetyl-, s teplotou topenia 109 až 110°C
-5-piperidinokarbamoylmetyl-, s teplotou topenia 206 až 207 °C
-5-N-butylkarbamoylmetyl-, s teplotou topenia 121 až 122 °C -5-N-propylkarbamoylmetyl-, s teplotou topenia 167 až 168 °C -5-N-pentylkarbamoylmetyl-, s teplotou topenia 131 až 132 °C -5-N-(2-metylpropyl)karbamoylmetyl-, s teplotou topenia 124 až 125 °C
-5-N-(3-metylbutyl)karbamoylmetyl-, s teplotou topenia 107 až 108 °C
-5-N-(4-metylpentyl)-karbamoylmetyl-, s teplotou topenia 75 až 76 °C.
Príklad 9
Podobne ako podľa príkladu 1 sa získa reakciou „B“ s N-butylchlóracetamidom 2-butyl-3-(2'-N-terc.-butyl-aminosulfonyl-3-fluórbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-N-butylkarbamoylmetyl-3H-IP zlúčenina „D“. Odštiepením skupiny terc.-butylovej z „D“ a reakciou s 4-metylpentanoylchloridom sa získa 2-butyl-3-(2'-(4-metylpentanoylaminosulfonyl)-3-fluórbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-N-butylkarbamoylmetyl-3H-IP, M+ = 680; Rf 0,54.
Príklad 10
Podobne ako podľa príkladu 1 sa získa reakciou „B“ s piperidino-N-karbonylmetylchloridom 2-butyl-3-(2'-N-terc.-butylaminosulfonyl-3-fluórbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-piperidinokarbonylmetyl-3H-IP. Odštiepením skupiny terc.-butylovej a reakciou s benzylesterom kyseliny chlóruhličitej sa získa 2-butyl-3-(2'(benzyloxykarbonylaminosulfonyl)-3-fluórbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-piperidinokarbonylmetyl-3H-IP, s teplotou topenia 173 až 174 °C.
Podobne sa získajú reakciou „B“ s príslušnými halogenidmi (napríklad s Ν,Ν-dietylchlóracetamidom) nasledujúce deriváty 2-butyl-3-(2'-(N-terc.-butylaminosulfonyl)-3-fluórbifenylyl-4-metyl)4,5-dihydro-4-oxo-5-R4-3H-IP, kde R4 znamená:
-N,N-dietylkarbamoylmetyl-N,N-dimetylkarbamoylmetyl-N-terc.-butylkarbamoylmetyl-N -butylkarbamoylmetyl-N-propylkarbamoylmetyl-N-(2-metylpropyl)karbamoylmetyl-N-(3-metylbutyl)karbamoylmetyla z nich nasledujúce deriváty 2-butyl-3-(2'-(aminosulfonyl)-3-fluórbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-R4-3H-IP, kde znamená R4:
-N,N-dietyl-karbamoylmetyl-N,N-dimetyl-karbamoylmetyl-N-terc.-butyl-karbamoylmetyl-N-butyl-karbamoylmetyl-N-propyl-karbamoylmetyl-N-(2-metylpropy 1 )-karbamoylmetyl-N-(3-metylbutyl)-karbamoylmetyla z nich s benzylesterom kyseliny chlóruhličitej nasledujúce deriváty 2-butyl-3-(2'-(bezoyloxykarbonylaminosulfonyl)-3-fluórbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-R4-3H-IP, kde R4 znamená:
-N,N-dietylkarbamoylmetyl-N,N-dimetylkarbamoylmetyl-N-terc.-butylkarbamoylmetyl-N-butylkarbamoylmetyl-N-propylkarbamoylmetyl-N-(2-metylpropyl)karbamoylmetyl-N-(3-metylbutyl)karbamoylmetyl-.
Príklad 11
Podobne ako podľa príkladu 8 sa získajú reakciou „C“ s príslušnými halogenidmi nasledujúce deriváty 2-propyl-3-(2'-N-terc.-butylaminosulfonyl)-3-fluórbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-R4-3H-IP, kde R4 znamená: -N,N-dietylkarbamoylmetyl-N,N-dimetylkarbamoylmetyl-N-terc.-butylkarbamoylmetyl-N-butylkarbamoylmetyl-N-propylkarbamoylmetyl-N-(2-metylpropyl)karbamoylmetyl-N-(3-metylbutyl)karbamoyImetyla z nich nasledujúce deriváty 2-propyl-3-(2'-(aminosulfonyl)-3-fluórbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-R4-3H-IP, kde znamená R4:
-N,N-dietylkarbamoylmetyl-N,N-dimetylkarbamoylmetyl-N-terc.-butylkarbamoylmetyl-N-butylkarbamoylmetyl-N-propylkarbamoylmetyl-N-(2-metylpropyl)karbamoylmetyl-N-(3-metylbutyl)karbamoylmetyla z nich s benzylesterom kyseliny chlóruhličitej nasledujúce deriváty 2-propyl-3-(2'-(bezyloxykarbonylaminosulfonyl)-3-fluórbifcnylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-R4-3H-IP, kde R4 znamená:
-N,N-dietylkarbamoylmetyl-N,N-dimetylkarbamoylmetyl-N-terc. -butylkarbamoylmetyl-N-butylkarbamoylmetyl-N-propylkarbamoylmetyl-N-(2-metylpropyl)karbamoylmetyl-N-(3-metylbutyl)karbamoylmetyl-.
SK 282116 Β6
Nasledujúce príklady sa týkajú farmakologických prostriedkov, ktoré obsahujú účinné látky všeobecného vzorca (I) alebo ich soli.
Príklad A:
Tablety a dražé
Obvyklým spôsobom sa lisujú tablety nasledujúceho zloženia, ktoré sa pripadne poťahujú povlakom na základe sacharózy:
účinná látka vzorca (I) 100,0 mg
mikrokryštalická celulóza 278,8 mg
laktóza 110,0 mg
kukuričný škrob 11,0 mg
jemnozmný oxid kremičitý 0,2 mg
Príklad B:
Tvrdé želatínové kapsuly
Bežná dvojdielna tvrdá želatínová kapsula sa plní zmesou:
účinná látka vzorca (I) 100 mg
laktóza 150 mg
celulóza 50 mg
stearát horečnatý 6 mg
PríkladC:
Mäkké želatínové kapsuly
Bežné mäkké želatínové kapsuly sa plnia vždy 50 mg účinnej látky a 250 mg olivového oleja.
Príklad D:
Ampulky
Roztok 200 g účinnej látky v 2 kg 1,2-propándiolu sa doplní na 10 litrov vodou a plní sa do ampuliek tak, že každá ampulka obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad E:
Vodná suspenzia na orálne podanie
Vodná suspenzia účinnej látky sa pripraví obvyklým spôsobom. Jednotková dávka (5 ml) obsahuje 100 mg účinnej látky, 100 mg nátriumkarboxymetylcelulózy, 5 mg nátriumbenzoátu a 100 mg sorbitu.
Farmakologické testy
Derivát imidazopyridínu, podľa vynálezu, všeobecného vzorca (1) podľa vynálezu, prídavné na pôsobenie ako receptorový antagonista angiotenzínu II vykazuje tiež afinitu k obidvom subtypom(AT! a AT2) receptoru angiotenzínu Π.
Viazanie angiotenzínu II sa stanovuje podobným spôsobom, ktorý opísali A. T. Chiu a kol. (J. Pharmacol. Esp. Therap. 250, str. 867 až 874, 1989). Nasledujúce hodnoty IC50 [nM x liter1] sa uvádzajú pre niektoré typické zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
Zlúčeniny sa hodnotia in vitro s ohľadom na afinitu viazania AT] subtypu angiotenzínu II (ICJ0) zistenú pre potkanie adrenálne kortikálne membrány a na afinitu viazania AT2 subtypu angiotenzínu II (IC50) zistenú pre potkanie adrenálne preparáty medulla.
Tabuľka
Príklad Teplota R R1 IC50AT] ic50at2
topenia, °C
1 204-205 Bu CH2CONMe2 3,1 9,3
1 125 -126 Bu CH2COOEt 9,0 2,1
1 157-158 Bu CH2CONEt2 5,0 7,0
1 126-127 Bu CH2COtBu 17,0 32,0
1 144 -145 Bu CH2COPh 30,0 24,0
1 204 - 205 Bu piperidinoCOMe 4,0 3,8
1 121 -122 Bu CH2Ph 35,0 16,5
1 89-90 Bu CH2COnBu 8,3 46,0
1 67-68 Bu CH2CH2COPh 39,0 26,0
1 116-117 Bu CH2CONHtBu 3,9 3,0
1 128-129 Bu CH2CONHCH2Ph 11,5 7,0
1 125-126 Bu CH2CONHnPr 3,6 3,0
1 olej Bu CH2COMe 87,0 46,0
1 127-128 Bu CH2CONHCH2iPr 5,8 3,3
1 202-203 Bu CH2CONMe2 2,7 6,5
3 131-132 Pr CH2COOH 34,0 210,0
5 109-110 Bu CH2CONHtBu 3,7 2,1
8 206 - 207 Pr piperidinoCOMe 3,6 2,6
8 121 -122 Pr CH2CONHnBu 4,6 5,6
8 167-168 Pr CH2CONHnPr 2,7 1,8
8 131-132 Pr CH2CONHPn 8,7 8,4
8 107-108 Pr CH2CONH(CH2)3iPr 14,5 18,0
butyl, tBu = tere.-butyl, Pr = propyl, iPr = izopropyl, Pn = pentyl, Me = metyl, Et =
SK 282116 Β6
Priemyselná využiteľnosť
Použitie derivátu imidazopyridinu a jeho solí s angiotenzín II antagonistickými vlastnosťami na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie vysokého krvného tlaku, aldosteronizmu, nedostatočnosti srdca a zvýšeného vnútroočného tlaku a na ošetrovanie porúch centrálneho nervového systému.

Claims (6)

1. Derivát imidazopyridinu všeobecného vzorca (I) kde znamená
R skupinu všeobecného vzorca a “CCU. <
/ II o
R1 atóm fluóru
R2 skupinu všeobecného vzorca -SO2NH-COR5,
R3 skupinu A,
R4 skupinu všeobecného vzorca -C„H2nCO-NR6R7, -CnH2nCOOA, -CnHj„COOH, -CnH2„Ar, -C„H2nCOAr, alebo -C„H2nCOA,
R5 skupinu symbolu A, -CtH2t-cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele, skupinu -CtH2t-Ar alebo -O-C,H2t-Ar,
R6 a R7 vždy atóm vodíka, skupinu
A alebo ArCnH2ll alebo R6 a R7 spolu tiež alkylénový reťazec s 2 až 5 atómami uhlíka, A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
Ar fenylovú skupinu t vždy nulu, 1,2,3 alebo 4, n 1,2,3,4,5 alebo 6 a ajeho soli.
2. Derivát imidazopyridinu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorým je 2-butyl-3-(2'-(fenylpropionylaminosulfonyl)-3-íluórbifenylyl-4-metyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-N,N-dimetylkarbamoylmetyl-3H-imidazo[4,4-c]pyridín.
3. Spôsob prípravy derivátu imidazopyridinu všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, podľa nároku 1 a jeho soli, vyznačujúci sa tým, že derivát všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, ktorý má však namiesto skupiny symbolu R2 skupinu -SO2NH2, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca E-COR5, kde R5 má v nároku 1 uvedený význam, a E znamená uvoľňovanú skupinu, výhodne atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo reaktívnu funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu ako alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlika alebo arylsulfonyloxyskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka za reakčných podmienok N-acylácie, čiže v prítomnosti aspoň jednej zásady a pri teplote 0 až 100 °C, a zásada alebo kyselina derivátu všeobecného vzorca (I) sa prípadne mení na svoju soľ.
4. Farmaceutický prostriedok na ošetrovanie stavov súvisiacich s viazaním angiotenzínu II, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden derivát imidazopyridínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a/alebo jeho fyziologicky nezávadnú adičnú soľ s kyselinou.
5. Derivát imidazopyridinu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a jeho fyziologicky nezávadné adičné soli s kyselinou na použitie ako liečivo na liečbu stavov súvisiacich s viazaním angiotenzínu II, ako ochorenia srdca, krvného obehu a ciev, predovšetkým na ošetrovanie od angiotenzínu II závislého vysokého krvného tlaku, aidosteronizmu, srdcovej nedostatočnosti a zvýšeného vnútroočného tlaku, ako tiež porúch centrálneho nervového systému, ďalej hypertrofie a hyperplázie krvných ciev a srdca, angíny pectoris, infarktu srdca, mŕtvice, restenóz a angioplastie alebo operačného by passu, artériosklerózy, glaukómu, makulámej degenerácie, hyperurikémie, porúch obličiek, diabetickej neuropatie, diabetickej retinopatie, psoriázy, porúch sprostredkovávaných angiotenzínom II ženských pohlavných orgánov, porúch vnímania, napríklad demencie, amnézie, porúch pamäti, stavov úzkosti, depresie a/alebo epilepsie.
6. Použitie derivátu imidazopyridinu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a/alebo jeho fyziologicky nezávadných adičných solí s kyselinou na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie stavov súvisiacich s viazaním angiotenzínu II, ako ochorenia srdca, krvného obehu a ciev, predovšetkým na ošetrovanie od angiotenzínu II závislého vysokého krvného tlaku, aldosteronizmu, srdcovej nedostatočnosti a zvýšeného vnútroočného tlaku, ako tiež porúch centrálneho nervového systému, ďalej hypertrofie a hyperplázie krvných ciev a srdca, angíny pectoris, infarktu srdca, mŕtvice, restenóz a angioplastie alebo operačného by passu, artériosklerózy, glaukómu, makulámej degenerácie, hyperurikémie, porúch obličiek, diabetickej neuropatie, diabetickej retinopatie, psoriázy, porúch sprostredkovávaných angiotenzínom II ženských pohlavných orgánov, porúch vnímania, napríklad demencie, amnézie, porúch pamäti, stavov úzkosti, depresie a/alebo epilepsie.
SK1123-95A 1994-09-15 1995-09-11 Derivát imidazopyridínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje SK282116B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4432860A DE4432860A1 (de) 1994-09-15 1994-09-15 Imidazopyridine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK112395A3 SK112395A3 (en) 1997-06-04
SK282116B6 true SK282116B6 (sk) 2001-11-06

Family

ID=6528291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1123-95A SK282116B6 (sk) 1994-09-15 1995-09-11 Derivát imidazopyridínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5684015A (sk)
EP (1) EP0702013B1 (sk)
JP (1) JPH0881466A (sk)
KR (1) KR100373972B1 (sk)
CN (1) CN1046942C (sk)
AT (1) ATE202104T1 (sk)
AU (1) AU702722B2 (sk)
CA (1) CA2158225A1 (sk)
CZ (1) CZ286739B6 (sk)
DE (2) DE4432860A1 (sk)
DK (1) DK0702013T3 (sk)
ES (1) ES2159589T3 (sk)
GR (1) GR3036339T3 (sk)
HU (1) HU220042B (sk)
NO (1) NO305249B1 (sk)
PL (1) PL310460A1 (sk)
PT (1) PT702013E (sk)
RU (1) RU2156251C2 (sk)
SK (1) SK282116B6 (sk)
TW (1) TW323280B (sk)
UA (1) UA41358C2 (sk)
ZA (1) ZA957754B (sk)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19845153A1 (de) * 1998-10-01 2000-04-06 Merck Patent Gmbh Imidazo[4,5]-pyridin-4-on-derivate
EP1013273A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Novartis AG Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors
ATE354364T1 (de) * 1998-12-23 2007-03-15 Novartis Pharma Gmbh Verwendung von at-1 rezeptorantagonisten oder at- 2 rezeptormodulatoren zur behandlung von erkrankungen, die mit einer erhöhung an at-1 oder at-2 rezeptoren verbunden sind
US6465502B1 (en) 1998-12-23 2002-10-15 Novartis Ag Additional therapeutic use
CN101011390A (zh) 1999-01-26 2007-08-08 诺瓦提斯公司 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用
NZ513039A (en) * 1999-01-26 2003-11-28 Novartis Ag Use of angiotensin II receptor antagonists for treating acute myocardial infarction
AR037097A1 (es) * 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
US20060194825A1 (en) * 2002-12-20 2006-08-31 Migenix Corp. Ligands of adenine nucleotide translocase (ant) and compositions and methods related thereto
WO2004058683A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Migenix Corp. Ligands of adenine nucleotide translocase (ant) and compositions and methods related thereto
US7550590B2 (en) 2003-03-25 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
ZA200602051B (en) 2003-08-13 2007-10-31 Takeda Pharmaceutical 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005026148A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102127053A (zh) 2004-03-15 2011-07-20 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
US7687638B2 (en) 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7872124B2 (en) 2004-12-21 2011-01-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DK1942898T4 (da) 2005-09-14 2014-06-02 Takeda Pharmaceutical Dipeptidylpeptidase-inhibitorer til behandling af diabetes
KR101368988B1 (ko) 2005-09-16 2014-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 디펩티딜 펩티다제 억제제
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2727573A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Pfizer Inc. Diaryl compounds and uses thereof
GB201321735D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic Agents
WO2017184765A1 (en) * 2016-04-21 2017-10-26 MediSynergics, LLC Kappa opioid receptor compounds and methods of using same

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5036048A (en) 1986-03-07 1991-07-30 Schering Corporation Angiotensin II receptor blockers as antiglaucoma agents
US4880804A (en) 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
US5332744A (en) * 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
IL94390A (en) 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
JPH03223281A (ja) 1989-12-01 1991-10-02 Glaxo Group Ltd ベンゾチオフェン誘導体
US5140037A (en) 1990-03-20 1992-08-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of central nervous system disorders with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists
EP0503838A3 (en) * 1991-03-08 1992-10-07 Merck & Co. Inc. Heterocyclic compounds bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
DE4110019C2 (de) * 1991-03-27 2000-04-13 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
WO1992020662A1 (en) * 1991-05-10 1992-11-26 Merck & Co., Inc. Acidic aralkyl triazole derivatives active as angiotensin ii antagonists
US5238942A (en) * 1991-05-10 1993-08-24 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
WO1993004046A1 (en) * 1991-08-19 1993-03-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives
DE4141788A1 (de) * 1991-12-18 1993-06-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
DE4305602A1 (de) * 1992-06-17 1993-12-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
DE4225835A1 (de) * 1992-08-05 1994-02-10 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Imidazopyridinen
DE4236026A1 (de) * 1992-10-24 1994-04-28 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
DE4242459A1 (de) * 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
US5262412A (en) * 1993-03-10 1993-11-16 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazoles, compositions and use
DE4318813A1 (de) * 1993-06-07 1994-12-08 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
US5395844A (en) * 1993-06-10 1995-03-07 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazole 5-position substituted angiotensin II antagonists
ES2105939B1 (es) * 1994-08-02 1998-07-01 Uriach & Cia Sa J Nuevos pirazoles con actividad antagonista de la angiotensina ii.

Also Published As

Publication number Publication date
PL310460A1 (en) 1996-03-18
CZ236295A3 (en) 1996-04-17
PT702013E (pt) 2001-10-30
HU220042B (hu) 2001-10-28
KR100373972B1 (ko) 2003-06-02
KR960010639A (ko) 1996-04-20
ATE202104T1 (de) 2001-06-15
DK0702013T3 (da) 2001-09-03
TW323280B (sk) 1997-12-21
EP0702013A2 (de) 1996-03-20
CZ286739B6 (en) 2000-06-14
US5684015A (en) 1997-11-04
DE4432860A1 (de) 1996-03-21
NO953624D0 (no) 1995-09-14
CA2158225A1 (en) 1996-03-16
GR3036339T3 (en) 2001-11-30
CN1046942C (zh) 1999-12-01
NO953624L (no) 1996-03-18
EP0702013A3 (de) 1996-05-08
DE59509331D1 (de) 2001-07-19
ZA957754B (en) 1996-04-09
ES2159589T3 (es) 2001-10-16
EP0702013B1 (de) 2001-06-13
HU9502688D0 (en) 1995-11-28
JPH0881466A (ja) 1996-03-26
UA41358C2 (uk) 2001-09-17
RU2156251C2 (ru) 2000-09-20
HUT74939A (en) 1997-03-28
SK112395A3 (en) 1997-06-04
CN1129702A (zh) 1996-08-28
AU702722B2 (en) 1999-03-04
NO305249B1 (no) 1999-04-26
AU3171595A (en) 1996-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282116B6 (sk) Derivát imidazopyridínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
ES2244613T3 (es) Derivados de imidazopiridina.
US6489338B2 (en) Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents
US6518292B1 (en) Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
JP4220779B2 (ja) 化学化合物
AU669895B2 (en) Imidazopyridines
CZ287394A3 (en) Imadazopyridazines, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon and process for preparing thereof
SK285432B6 (sk) Disubstituované bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok sich obsahom a ich použitie
JPH11158073A (ja) アデノシンａ３拮抗剤
SK16972002A3 (sk) Beta-karbolínové deriváty použiteľné ako inhibítory fosfodiesterázy
KR20080094962A (ko) 아미드 유도체 또는 그의 염
ES2212657T3 (es) Pirazinas sustituidas piridin-4-il o pirimidin-4-il.
JP4819272B2 (ja) ホスホジエステラーゼｖｉｉ阻害剤として用いられるイミダゾール化合物
SK5732002A3 (en) Imidazopyridine derivative as phosphodiesterase vii inhibitor, its use and pharmaceutical composition containing the same
JP2009179616A (ja) ３−ナフチルピラゾール化合物
KR900004385B1 (ko) 카복사미드 유도체 및 그의 제조방법
TW201615637A (zh) 雜環化合物及其用途
SK67794A3 (en) Imidazopyridines
RU2126401C1 (ru) Производные бензимидазола, их таутомеры или их соли и лекарственное средство с антагонистическим в отношении ангиотензина ii действием
EP4201405A1 (en) Pyrrolopyridine derivative and use thereof
CA3210977A1 (en) Small molecule activators of yap transcriptional activity for regenerative organ repair
SK116293A3 (en) Imidazopiridines
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
JPH04120072A (ja) アンジオテンシン２拮抗性ピリミジン誘導体
US7371769B2 (en) Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites