CN1046942C

CN1046942C - 咪唑并吡啶

Info

Publication number: CN1046942C
Application number: CN95116867A
Authority: CN
Inventors: W·莫德斯基; D·道西; M·奥思瓦德; P·舍令; N·贝尔; K-O·敏克; I·鲁斯
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1994-09-15
Filing date: 1995-09-13
Publication date: 1999-12-01
Anticipated expiration: 2015-09-13
Also published as: CZ286739B6; ATE202104T1; PL310460A1; JPH0881466A; HU9502688D0; SK282116B6; DE4432860A1; EP0702013B1; UA41358C2; HU220042B; NO953624L; NO953624D0; TW323280B; CA2158225A1; SK112395A3; AU702722B2; CZ236295A3; NO305249B1; CN1129702A; EP0702013A3

Abstract

新的式I咪唑并吡啶衍生物及其盐，其中取代基如权利要求1中所定义，其对血管紧张素II显示拮抗药性并可用于高血压、醛甾酮增多症、心力不足、眼内压增高以及中枢神经系统疾病的治疗。

Description

咪唑并吡啶

本发明是关于式1的新的咪唑并吡啶衍生物及其盐其中R是R¹是F、Cl、Br、A或CF₃，R²是-SO₂NH-COR⁵,R³是A、C₂-C₆-链烯基、C₂-C₆-链炔基、C₃-C₃-环烷基-C_KH_2K-或C₁-C₆-烷基，其中一个CH₂基被O或S所替代，R⁴是H、R⁸、或C₂-C₆-链烯基、C₂-C₆-链炔基、-C_nH_2n-R⁹或-CHR¹⁰-C_KH_2K-R¹¹，其被COOH、COOA、CN、NO₂、NR⁶R⁷、NHCOR⁸、NHSO₂R⁸、卤素和/或Ar单取代或多取代，R⁵是A、-C_tH_2t-(C₃-C₈-环烷基)、-C_tH_2t-Ar、-OA、-O-CtH_2t-(C₃-C₈-环烷基)、-O-CtH_2t-Ar、-CpH_2p-O-C₃-C₈-环烷基或-CpH_2p-O-Ar,R⁶和R⁷各为H、A、C₂-C₆-链烯基或C₂-C₆-炔基、Ar、ArCnH_2n-或Het²,R⁶也是-CH₂COOA、-SO₂-A或-SO₂-Ar,R⁶和R⁷一起也可为有2-5个碳原子的亚烷基链，它可被羰基氧、Ar、Het²、-CO-Ar、-COOA、-CO-N(A)₂、-CH₂OH、-SO₂-Ar和/或-NH-CO-A单或多取代，和/或被O或-NR¹⁶-间断，R⁸是C₁-C₅-烷基，其中一个或更多的H原子可被F取代，R⁹是C₃-C₈-环烷基、CN、COOA、COOH、Ar、Het¹、Het²、1H-四唑-5-基、-CO-NR⁶R⁷、-CO-R⁸、-CO-Ar、-CO-Het²、-CO-R¹⁴、-C(=NR¹²)-A、-C(=NR¹²)-Het²、-S(O)_m-A、-S(O)_m-Ar、-S(O)_m-Het²、-SO₂-NH-Het²或-SO₂-OR¹⁵,R¹⁰是COOH、COOA、CONR⁶R⁷、CN、NO₂、NHCOR¹¹、NHSO₂R¹¹或1H-四唑-5-基，R¹¹是Ar或有3-8个C原子的环烷基R¹²是H、OH、CN、R¹³、OR¹³或OAr,R¹³是A、C₂-C₆-链烯基或C₂-C₆-炔基，R¹⁴是-NH-CHR¹⁶-COOH、-NH-CHR¹⁵-COOA、-CH₂S(O)_m-Ar、-CH₂-COOA、-CnH_2n-NO₂、-CnH_2n-NR⁶R⁷或-CnH_2n-NHCOOA,R¹⁵是H或A,R¹⁶是H、A、Ar、COOA、Het²或SO₂-Ar,A是C₁-C₆-烷基，Ar是未取代的苯基或被R⁸、OH、OR¹¹、COOH、COOA、CONH₂、CON-HA、CON(A)₂、CH₂OH、CH₂OA、CN、NO₂、NH₂、NHA、N(A)₂、NHCOR¹¹、NHCOOA、NHSO₂R⁸、卤素、和/或1H-四唑-5-基单取代或多取代的苯基，Het¹是有1-3个N、O和/或S原子的五或六原子饱和杂环，它可被羰基氧或=NR¹²单取代，和/或它环上的N原子可在各种情况下被A或Ar单或多取代，Het²是有1-3个N、O和/或S原子的五或六原子杂芳基，它也能与一个苯或吡啶环稠合，Hal是F、Cl、Br或I,K和t各为0、1、2、3或4,m是0、1、或2,n是1、2、3、4、5或6，和p是1或2。

类似的化合物已由欧洲专利申请A2-0400974公开。

本发明的目的在于发现有价值的新的化合物，尤其是能用于制药的化合物。

已发现式Ⅰ的化合物及其盐具备很有价值的药理学特性和良好的耐药性。尤其是它们对血管紧张素Ⅱ显示出拮抗药性，因而可作为药用活性成份被用于冠状动脉、心血管和血管疾病的预防和/或治疗，尤其用于治疗血管紧张素Ⅱ依赖型的高血压、醛甾酮多症、心力不足，眼内压高、中枢神经系统疾病、血管增生和过度膨胀、心脏增生和肥大、心绞痛、心肌梗塞、中风、心辨再狭窄、血管再造术、分流术、动脉硬化、青光眼、黄斑变性、血内尿酸过多、肾功能失调例如：肾衰竭、糖尿病的肾病、糖尿病的视网膜病、牛皮癣、在女性生殖器官中的血管紧张素Ⅱ-传递的失调、知觉障碍、例如痴呆、遗忘症、记忆功能混乱、焦虑、抑郁症和或癫痫。

这些作用可通过惯用的体外或体内的方法来测定，例如，美国专利4880804、5036048和国际专利申请91/1437以及由A.T.Chiu等人.,J.pharmocol.Exp.Therap.250,867-874(1989)，和由P.C.Wang等人.,ibid.252,719-725(1990；体内，用大鼠)所叙述的方法。

尤其是这些化合物对AT₁和AT₂受体有高亲和性，这一高亲和性可以被测定，例如在大鼠肾上腺髓质上按照S.Whitebread等人.,Biochem.Biophys.Res.Commun.163,284-291(1989)及按照A.T.Chiu等人.,Eur.J.Pharmacol.170,117-118(1989)。此外这些化合物在AT₁受体上显示一种功能的抗拮作用。

本发明涉及式Ⅰ的化合物及其盐以及一种制备该化合物及其盐的方法，其特征在于(a)相应于式Ⅰ但带有一取代R²的-SO₂NH₂-基团的化合物与式E-COR⁵的化合物反应，或(b)通过用一种溶剂分解或氢解试剂处理，一种式Ⅰ的化合物从一种它的功能衍生物中释放出来，和/或在于式Ⅰ化合物的一个或多个基团R和/或R²转化为一个或多个不同的基团R和/或R²，和/或式1的一种酸或碱转化为其盐的一种。

在上文和下文中，除非有特别的注明外，基团或参数R、R′-R¹⁶、A、Ar、Het¹、Het²、卤素、K、m、n、p、t和E如式1中所定义。

如果式Ⅰ的化合物含有几个符号相同的基团(例如A，链烯基、炔基、Ar、R⁶、R⁷或Het²)，它们可以是同一或互不相同的基团。

在以上各式中，A有1-6，优选1、2、3或4个碳原子。A优选甲基、要不然是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基或戊基、1-,2-或3-甲基丁基、1,1-,1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-,2-,3-或4-甲基戊基、1,1-,1,2-,1,3-,2,2-,2,3-，或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基或1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基。链烯基优选乙烯基、丙-1-烯基，丙-2-烯基或丁-1-烯基或戊-1-烯基或己-1-烯基。炔基优选乙炔基、丙-1-炔基、或丙-2-炔基、或丁-1-炔基、戊-1-炔基、己-1-炔基。如果式Ⅰ化合物中存在儿个基团A、链烯基或炔基，它们可以相同或相互不同。

卤素优选F、Cl或Br，要不然是1。

R是衍生自3H-咪唑并[4,5-c]-吡啶(“3H-1P”)的基闭，或更确地说，2-R³-4-氧代-5-R⁴-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基。

Ar优选非取代的或更一进，如所指出的，单取代的苯基；详细地说优选苯基、o-,m-或p-甲苯基、o-,m-或p-乙基苯基、o-,m-或p-三氟甲基苯基、o-,m-或p-甲氧基苯基、o-,m-或p-乙氧基苯基、o-,m-或p-二氟甲氧基苯基、o-,m-或p-三氟甲氧基苯基、o-,m-，或p-羧基苯基、o-,m-或p-甲氧基羰基苯基，o-,m-或p-乙氧基羰基苯基，o-,m-或p-氨基甲酰基，o-,m-或p-(N-甲基氨基甲酰基)苯基、o-,m-，或p-(N,N-二甲基氨基甲酰基)苯基、o-,m-，或p-羟甲基苯基、o-,m-或p-甲氧甲基苯基、o-,m-或p-氰基苯基、o-,m-或p-硝基苯基、o-,m-或p-氨基苯基、o-,m-或p-甲基氨基苯基、o-,m-，或p-二甲基氨基苯基、o-,m-，或p-三氟乙酰氨基苯基、o-,m-或p-甲氧羰基氨基苯基、o-,m-或p-乙氧羰基氨基苯基、o-,m-或p-甲基亚磺酰氨基苯基、o-,m-或p-三氟甲基亚磺酰氨基，o-,m-，或p-氟苯基，o-,m-或p-氯苯基、o-,m-，或p-溴苯基、o-,m-或p-(1H-四唑-5-基)苯基、还优选2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-或3,5-二甲基苯基、2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-或3,5-二甲氧基苯基。

Het¹优选四氢-2或-3-呋喃基、四氢-2-或-3-噻吩基、1-,2-,3-或3-吡咯烷基、2-,3-,4-或5-恶唑烷基、2-,3-,4-或5-噻唑烷基、1-,2-,3-,4-或5-咪唑烷基、2-,3-或4-四氢吡喃基、2-,3-或4-四氢噻喃基、1-,2-,3-或4-哌啶基、2-,3-或4-吗啉基、1-,2-或3-哌嗪基、1-甲基-2-或-3-吡咯烷基、1-甲基-2-,-3-或-4-哌啶基、4-甲基-2-或-3-吗啉基、1-甲基-2-,-3-或-4-哌嗪基、1-苯基-2-或-3-吡咯烷基、1-苯基-2-,-3-，或-4-哌啶基、4-苯基-2-或-3-吗啉基、1-苯基-2-,-3-或4-哌嗪基、2-氧代-3-,-4-或-5-恶唑烷基、2-氧代-3-,-4-或-5-噻唑烷基、2-氧代-1-,-3-,-4-或-5-咪唑烷基、2,4-二氧代-1-,-3-或-5-咪唑烷基、2-氧代-3-苯基-4-或-5-恶唑烷基、2-氧代-3-o-,-m-或-p-甲苯基-4-或-5-恶唑烷基、2-羟基-亚氨基-3-,-4-或-5-恶唑烷基、2-甲氧亚氨基-3-,-4-或-5-恶唑烷基、2-羟亚氨基-4-氧代-3-或-5-恶唑烷基、2-甲氧亚氨基-4-氧代-3-或-5-恶唑烷基。

Het²优选呋喃-2-或-3-基、噻吩-2-或-3-基、吡咯-1-,-2-或-3-基、咪唑-1-,-2-,-4-或-5-基、吡唑-1-,-3-,-4-或-5-基、恶唑-2-,-4-或-5-基、异恶唑-3-、-4-或-5-基、噻唑-2-,-4-或-5-基、异噻唑-3-,-4-或-5-基、吡啶-2-,-3-或-4-基或吡啶-2-,-4-,-5-或-6-基，或优选1,2,3-三唑-1-,-4-或-5-基、1,2,4-三唑-1-,-3-或-5-基、1,2,3-恶二唑-4-或-5-基、1,2,4-恶二唑-3-或-5-基、1,3,4-噻二唑-2-或-5-基、1,2,4-噻二唑-3-或-4-基、1,2,3-噻二唑-4-或-5-基、哒嗪-3-或-4-基、吡嗪基、苯并呋喃-2-,-3-,-4-,-5-,-6-，或-7-基、苯并噻吩-2-,-3-,-4-,-5-,-6-，或-7-基、吲哚-1-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6-或-7-基、异吲哚-1-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6-，或-7-基、苯并咪唑-1-,-2-,-4-，或-5-基、苯并吡唑-1-,-3-,-4-,-5-,-6-，或-7-基，苯并恶唑-2-,-4,-5-,-6-或-7-基、苯并异恶唑-3-,-4-,-5-,-6-或-7-基、苯并噻唑-2-,-4-,-5-,-6-或-7-基、苯并异噻唑-2-,-4-,-5-,-6-或-7-基、苯并-2,1,3-恶二唑-4-,-5-,-6-，或-7-基、喹啉-2-,-3-,-4-,-5-,-6-,-7-或-8-基、异喹啉-1-,-3-,-4-,-5-,-6-,-7-或-8-基、肉啉-3-,-4-,-5-,-6-,-7-或-8-基、喹唑啉-2-,-4-,-5-,-6-,-7-或-8-基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-,-2-,-5-,-6-或-7-基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-,-3-,-5-,-6-或-7-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-,-2-,-4-,-6-或-7-基或3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-,-3-,-4-,-6-或-7-基。

术语“Het²”还包括同系基团，其中杂芳环被一个或更多个的，优选1或2个基团A、优选甲基和/或乙基基团所取代，例如3-,4-或5-甲基呋喃-2-基、2-,4-或5-甲基呋喃-3-基、2,4-二甲基呋喃-3-基、3-,4-或5-甲基噻吩-2-基、3-甲基-5-叔丁基噻吩-2基、2-,4-或5-甲基噻吩-3-基、2-或3-甲基吡咯-1-基、1-,3-,4-或5-甲基吡咯-2基、3,5-二甲基-4-乙基吡咯-2基、2-,4-或5-甲基咪唑-1-基、4-甲基吡唑-5-基、4-或5-甲基异恶唑-3-基、3-或5-甲基异恶唑-4-基、3-或4-甲基异恶唑-5-基、3,4-二甲基异恶唑-5-基、4-或5-甲基噻唑-2-基、4-或5-乙基噻唑-2-基、2-或5-甲基噻唑-4-基、2-或4-甲基噻唑-5-基、2,4-二甲基噻唑-5-基、3-,4-,5-或6-甲基吡啶-2-基、2-,4-,5-或6-甲基吡啶-3-基、2-或3-甲基吡啶-4-基、4-甲基呲啶-2-基、4,5-二甲基吡啶2基、2-,5-或6-甲基吡啶-4-基、2,6-二甲基吡啶-4-基、3-,4-,5-,6-或7-甲基苯并呋喃-2-基、2-乙基苯并呋喃-3-基、3-,4-,5-,6-或7-甲基苯并噻吩-2-基、3-乙基苯并噻吩-2-基、1-,2-,4-,5-,6-或7-甲基吲哚-3-基、1-甲基-苯并咪唑-5-或-6-基或1-乙基苯并咪唑-5-或6-基。

基团-C_KH_2K-,-CnH_2n-,-CpH_2p-及-CtH_2t-是优选直链并因此优选-(CH₂)_n-,-(CH₂)_k-,-(CH₂)_p-及-(CH₂)_t-，尤其优选-CH₂-,-CH₂CH₂,-(CH₂)₃-,-(CH₂)₄-,-(CH₂)₅-或(CH₂)₆-，但也选，例如，-CH(CH₃)-,-CH₂-CH(CH₃)-或-C(CH₃)₂-。参数K也可优选0，这样就不存在基团-C_KH_2K。

基团R¹优选F。

基团R³优选直链及优选A，尤其是乙基，丙基或丁基，甲基、戊基或己基，及有3-7个C原子的环烷基，尤其是环丙烷基，环丁烷基，环戊烷基，环己烷基，环庚烷基，此外尤其优选有3-6个C原子的链烯基，尤其是烯丙基或1-丙烯基，1-丁烯基，1-戊烯基或1-己烯基；炔基优选含3-6个C原子，尤其是炔丙基或1-丙炔基，1-丁炔基，1戊炔基或1-己炔基；环烷基烷基优选含4-8个C原子，尤其是环丙基甲基，1-或2-环丙基乙基，环丁基甲基，环戊基甲基，环己基甲基；烷氧基优选含1-4个C原子，诸如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，异丁氧基；烷氧基烷基优选含2-5个C原子，诸如甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，2-甲氧基-乙基，3-甲氧基丙基，2-乙氧基乙基；烷基硫基优选含有1-4个C原子，诸如，甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基，异丁硫基；烷基硫基烷基优选含2-5个C原子，诸如，甲硫基甲基，乙硫基甲基，丙硫基甲基，2-甲硫基乙基，3-甲硫基丙基及2-乙硫基乙基。

基团R⁴优选H；R⁸，尤其CH₃,CF₃,C₂H₅,C₂F₅,CH₂CF₃,C₃H₇,CH₂CH₂CF₃,C₄H₉；Ar-C₂-C₆-链烯基，例如肉桂基；在链烯基部分被COOA取代的Ar-C₂-C₆-链烯基，例如3-乙氧基羰基-2-苯基-2-丙烯-1-基；-CnH_2n-R⁹(具体优选-CH²-R⁹)，尤其-CnH_2n-C₃-C₈-环烷基(诸如环丙基甲基)，环丁基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，-CnH_2n-CN(诸如氰甲基，2-氰乙基，3-氰丙基)，CnH_2n-COOA(诸如甲氧基羰基甲基，乙氧基羰基甲基，2-甲氧基-羰基乙基，2-乙氧基羰基乙基)，-CnH_2n-COOH(诸如羧基甲基，2-羧基乙基，3-羧基-丙基)，-CnH_2n-Ar(诸如苯甲基，1-或2-苯基乙基，1-,2，或3-苯基丙基，1-,2-,3-或4-苯基丁基，o-,m-或p-氟苯甲基，(优选)o-,m-或p-氯苯甲基，o-,m-或p-溴苯甲基，o-,m-或p-甲基苯甲基，o-,m-或p-三氟-甲基苯甲基，o,m-或p-甲氧基羰基苯甲基，o,m-或p-乙氧基羰基苯甲基，o,m-或p-氰基苯甲基，o,m-或p-羧基苯甲基，o,m-或p-硝基苯甲基，o,m-或p-氨基苯甲基，o,m-或p-三氟乙酰氨基苯甲基，o,m-或p-三氟甲基亚磺酰氨基苯甲基，o,m-或p-(1H-四唑-5-基)苯甲基，2-氯-6-硝基苯甲基)；-CnH_2n-Het¹(优选-CH₂-Het¹诸如-CH₂-(2-氧代-3-Ar-恶唑烷5基)，例如，2-氧代-3-m-甲苯基-恶唑烷-5-基甲基)；-CnH_2n-Het²(优选-CH₂-Het²诸如2-或3-呋喃基甲基，2-或3-噻唑基甲基，5-异恶唑基甲基，5-甲基-3-异恶唑基甲基，2-,3-或4-吡啶基甲基，吡嗪基甲基，2-,4,5-或6-嘧啶基甲基，3或4-哒嗪基甲基，2-,3-,4-,5-,6-或7-苯并呋喃基甲基，2-,3-,4-,5-,6-或7-苯并噻吩基甲基，2-,3-,4-,5-,6-或7-吲哚基-甲基)；-CnH_2n-(1H-四唑5-基)(诸如1H-四唑-5-基甲基)，2-(1H-四唑-5-基)乙基，3(1H-四唑-5-基-丙基；-CnH_2n-CONR⁶R⁷(其中n优选1或2,R⁶优选H或A及R⁷优选H,A、Ar,ArCnH_2n或Het²，诸如氨基甲酰基甲基，2-氨基甲酰基乙基，N-甲基氨基甲酰基-甲基，2-N-甲基氨基甲酰基乙基，N-乙基氨基甲酰基-甲基，2-N-乙基氨基甲酰基乙基，N-丙基氨基甲酰基-甲基，2-N丙基氨基甲基酰基乙基，N-异丙基氨基甲酰基-甲基，N-丁基氨基甲酰基甲基，2-N-丁基氨基甲酰基乙基，N-异丁基氨基甲酰基甲基，N-仲丁基氨基甲酰基甲基，N-叔丁氧基氨基甲酰基甲基，N,N-二甲基-氨基甲酰基甲基，2-N,N-二甲基氨基甲酰基乙基，N-甲-基-N-乙基氨基甲酰基甲基，N,N-二乙基-氨基甲酰基-甲基，N,N-二丙基氨基甲酰基-甲基，N,N二异丙基-氨基甲酰基甲基，N,N-二丁基氨基甲酰基-甲基；还例如，呲咯烷基羰基甲基，哌啶子基羰基甲基，吗啉代羰基甲基)；-CnH_2n-CO-NHAr，例如，N-苯基氨基甲酰基甲基，2-N-苯基氨基甲酰基乙基，N-o-m-o或-p-甲苯基氨基甲酰基甲基，N-o-,m-或-p-三氟甲基苯基氨基甲酰基甲基，N-o-,-m-或-p-羧基苯基氨基甲酰基甲基，N-o-,-m-或-p-乙氧基羰基苯基氨基甲酰基甲基，N-o-,-m-或p-氟苯基氨基甲酰基甲基，N-o-,-m-或-p-氯-苯基氨基甲酰基，N-(2,3-,N-(2,4,N-(2,5-,N-(2,6-,N-(3,4-或N-(3,5-二-甲基苯基)氨基甲酰基甲基，2-N-(2,3-,2-N-(2,4-,2-N-(2,5,2-N-(2,6-,2-N-(3,4-或2-N-(3,5-二-甲基苯基)氨基甲酰基乙基；-CnH_2n-CO-NH-Het²，例如，N-(2,N-(3-或N-(4-吡啶基)-氨基甲酰基甲基，2-N-(2-吡啶基)-氨基甲酰基乙基，N-(2-或N-(3-噻吩基)-氨基甲酰基甲基；-CnH_2n-CO-NAAr例如，N-甲基-N-苯基氨基甲酰基甲基，2-N-甲基-N-苯基氨基甲酰基-乙基，N-乙基N苯基氨基甲酰基甲基；-CnH_2n-CO-NA(CnH_2n-Ar)，例如，N-甲基-N-苯甲基氨基甲酰基甲基，N-甲基-N-(2-苯基乙基)氨基甲酰基甲基，N-甲基N-(1,1-二甲基-2-苯基乙基)氨基甲酰基甲基，2-N-甲基-N-(1,1-二甲基-2-苯基乙基)氨基甲酰基乙基；-CnH_2n-CO-N(Ar)₂,例如，N,N-二苯基氨基甲酰基甲基；-CnH_2n-CO-R⁸(优选-CH₂-CO-R⁸诸如2-氧代丙基，2-氧代丁基，3-氧代丁基，3-甲基-2-氧代丁基，3,3-二甲基-2-氧代丁基，3,3,3-三氟2-氧代丙基，3,3,4,4,4-五氟-2-氧代丁基)；-CnH_2n-CO-Ar(优选-CH₂-CO-Ar诸如苯甲酰甲基(=2-氧代-2-苯基乙基)，o-,m-或p-甲基苯甲酰甲基，o-,m-或p-乙基苯甲酰甲基，o-,m-或p-三氟甲基苯甲酰甲基，o-,m-或p-甲氧基苯甲酰甲基，o-,m-或p-乙氧基苯甲酰甲基，o-,m-或p-(二氟甲氧基)-苯甲酰甲基，o-,m-或p-(三氟甲氧基)-苯甲酰甲基，o-,m-或p-羧基-苯甲酰甲基，o-,m-或p-甲氧基羰基苯甲酰甲基，o-,m-或p-乙氧基羰基苯甲酰甲基，o-,m-或p-氰基苯甲酰甲基，o-,m或p-硝基苯甲酰甲基，o-,m-或p-氨基苯甲酰甲基，o-,m-或p-乙酰氨基苯甲酰甲基，o-,m-或p-三氟乙酰氨基苯甲酰甲基，o-,m-或p-甲基-亚磺酰氨基苯甲酰甲基，o-,m-或p-三氟甲基亚磺酰氨基苯甲酰甲基，o-,m-或p-(1H-四唑-5基)苯甲酰甲基)；-CnH_2n-CO-Het²(优选-CH₂-CO-Het²诸如2-糠酰甲基，2-噻吩甲酰甲基，甲基吡啶酰基甲基(picolinoylmethyl)，烟酰甲基，异烟酰甲基，吡嗪-羰基甲基，2-,4-,5-或6-嘧啶羰基甲基，3-或4-哒嗪羰基甲基，苯并呋喃-2-,-3-,-4-,-5-,-6-或-7-羰基甲基，苯并噻吩-2-,-3-,-4-,-5-,-6-或-7-羰基甲基，吲哚-2-,-3-,-4-,-5-,-6-或-7-羰基甲基)；-CnH_2n-CO-CH₂-NO₂，例如：3-硝基-2-氧代丙基，4-硝基-3-氧代丙基；-(CH₂)_t-CO-CnH_2n-NH-COOA，例如：4-BOC-氨基-2-氧代丁基，5-BOC-氨基-2-氧代戊基，6BOC-氨基-2-氧代己基；CnH_2n-CO-CnH_2n-NH₂，例如：3-氨基-2-氧代丙基，4-氨基-2-氧代丁基，5-氨基-2-氧代戊基，6-氨基-2-氧代己基，4-氨基-3-氧代丁基；-CnH_2n-CO-NH-SO₂Ar，例如：N-苯基磺酰基-氨基甲酰基甲基；-CnH_2n-C(=NR¹²)-A(优选CH₂-C(=NR¹²)-A-诸如-CH₂(=NOH)-CH₃,-CH₂-C(=NOCH₃)-C(CH₃)₃；-CnH_2n-S-A，例如：甲硫基甲基；-CnH_2n-S-Ar，例如：苯基硫基甲基；-CnH_2n-SO-A，甲基亚磺酰甲基；-CnH_2n-SO₂-A，例如甲基磺酰甲基；-CnH_2n-SO-Ar，例如：苯基亚磺酰甲基；-CnH_2n-SO₂-Ar，例如：苯基磺酰甲基；-CnH_2n-S-Het²，例如：(2-噻吩基)硫代甲基；-CnH_2n-SO-Het²，例如：(2-吡啶基)亚磺酰基甲基；-CnH_2n-SO₂-Het²，例如：(2-,(3-或(4-吡啶基)磺酰甲基；-CH(COOA)-Ar，例如：α-甲氧基羰基苄基，α-乙氧基羰基苄基，α-异丙氧基羰基苄基；-CH(CON(A)₂)-Ar，例如：α-(N,N-二甲基氨基甲酰基)苄基。

基团R⁵优选A，尤其甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，3-甲基丁基，2,2-二甲基丙基，己基或4-甲基戊基；OA，尤其乙氧基，丙氧基，甲氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，3-甲基丁氧基，环烷基，尤其环丙烷；环烷基烷基，尤其环丙基甲基，2-环丙基乙基，环戊基甲基，2-环戊基乙基，环己基甲基，2-环己基乙基，Ar-烷基，尤其苄基或2-苯基乙基；Ar-氧烷基，尤其苯氧基甲基；Ar-烷氧基，尤其苄氧基，2-苯基乙氧基。

基团R⁶和R⁷优选H或A,R⁶还优选Ar,Ar-CnH_2n或Het²。

更进一步优选的基团-NR⁶R⁷是那些其中R⁶和R⁷一起为含2-5个C原子的亚烷基链的基团，它可如所指示的那样被取代和/或被O或-NR¹⁶-所中断。这一类型尤其优选的基团NR⁶R⁷，例如：氮丙啶基，吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，哌嗪基(1位基)，-2-氧代吡咯烷基，2-烷氧基羰基-吡咯烷基(其中烷氧基含1-4个C原子)，诸如2-甲氧基羰基呲咯烷基或2-乙氧基羰基吡咯烷基，2-或3-烷酰基氨基吡咯烷基诸如2-或3-乙酰氨基-吡咯烷基，2-,3-或尤其4-氧代哌啶子基，2-,3-或尤其4-Ar-哌啶子基诸如2-,3-或4-苯基哌啶子基，4-o-,4-m-或4-p-甲氧基苯基哌啶子基，4-o-,4-m-或4-p-硝基苯基哌啶子基，4-o-,4-m-或4-p-氯苯基哌啶子基，3-羟基-甲基-4-p-氯苯基哌啶子基，2-,3-或4-(2-噻吩基)哌啶子基，2-,3-或4-N,N-二乙基氨基甲酰基哌啶子基，2-,3-或4-N,N-二甲基氨基甲酰基哌啶子基，2-,3-或4-苯甲酰基哌啶子基，2-,3-或4-p-甲氧基苯甲酰基哌啶子基，4-甲基哌嗪基，4-苯基哌嗪基，4-o-,4-m-或4-p-甲氧基苯基-哌嗪基，4-o-,4-m-或4-p-硝基苯基哌嗪基，4-o-,4-m-或4-p-氯苯基哌嗪基，4-(2-嘧啶基)哌嗪基，4-甲氧基羰基哌嗪基，4-乙氧基羰基哌嗪基，4-BOC-哌嗪基，4-苯基-磺酰哌嗪基，4-p-甲苯磺酰哌嗪基，4-o-,4-m-或4-p-氟苯基磺酰哌嗪基。

基团R⁸优选含1,2或3个C原子及优选甲基，乙基，三氟甲基，五氟乙基，2,2,2-三氟乙基或3,3,3-三氟丙基。

R⁹优选Ar,-COOA,-COOH或-CO-NR⁶R⁷，还优选-CO-R⁸,-CO-Ar,-CO-R¹⁴或-C(=NR¹²)-A。

R¹⁰优选COOH或COOA。

R¹¹优选Ar，尤其苯基

R¹²优选OH或OR¹⁶，尤其OA。

R¹³优选A。

R¹⁴优选-CnH_2n-NO₂或-CnH_2n-NR⁶R⁷，尤其-CnH_2n-NH₂。

R¹⁵优选H，还有含1-4个C原子的A。

R¹⁶优选H或A。

参数K优选0或1。参数m优选0或2。参数n优选1，还优选2,3或4。参数p优选1或2。

式Ⅰ化合物可具有一个或更多个手性中心，且因此可以不同的形式存在(旋光的或非旋光的)。式Ⅰ包括所有这些形式。

据此本发明尤其涉及那些至少有一个上述基团具有上述优选意义的式Ⅰ化合物。化合物的一些优选基团可用下列相应于式Ⅰ的部分式Ⅰa至Ⅰe来表示，其中没有更精确定义的基团则沿用式Ⅰ中的定义，除了：

在Ⅰa中R¹是F,Cl或Br；

在Ⅰb中R¹为F；

在Ⅰc中R¹为F,Cl或Br及

R⁵为-CtH_2t-环戊基或-CtH_2t-Ar；

在Ⅰd中R¹为F及

R⁵为-CtH_2t-(C₃-C₈-环烷基)或-CtH_2t-Ar；

在Ⅰe中R¹为F及

R⁵为-CH₂CH₂-环戊基或-CH₂CH₂C₆H₅。

在这些部分式中，优选那些R³为各含3-6个C原子的A或链烯基或环丙基的化合物。化合物的其它优选基团有式Ⅰ及以上给出的其它化学式，除了基团R⁴定义如下：

(a)链烯基-Ar，其中在链烯基部分有2-6个C原子，

(b)-CnH_2n-R⁹,

(c)-CnH_2n-Ar,

(d)-CnH_2n-CO-NR⁶R⁷,

(e)-CH₂-CO-NR⁶R⁷，其中R⁶及R⁷各为H,A或苯基，

(f)-CH₂-CO-NR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷一起为含2-5个C原子的亚烷基，且可被羰基氧，Ar,Het²,-CO-Ar,-COOA,-CO-N(A)₂,-CH₂OH,-SO₂-Ar及/或-NH-CO-A单取代或多取代及/或被O或-NR¹⁶-所间断，

(g)-CH₂-CO-NR⁶R⁷，其中-NR⁶R⁷是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，

(h)H,

(i)A,

(j)-CH₂Ar,

(k)-CH₂COOH,

(l)-CH₂COOA,

(m)-CH₂-CO-Ar,

(n)-CH₂-噻吩基，

(o)肉桂基，

(p)-CH(COOA)-Ar,

(q)-CH₂-S(O)_m-Ar,

(r)-CH₂-S-Ar,

(s)-CH₂-SO₂Ar。

式Ⅰ的化合物及用于制备它们的起始物质通过本身已知的方法来制备，诸如那些在文献中所描述的方法(例如在权威著作象Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie(Methode of OrganicChemistry),Geerg-Thieme-Verlag,Stuttgat，但尤其在欧洲专利申请A2-0430709，及美国专利4880804)，在已知的及适合于所述反应的条件下，利用这里没有更详细提到的已知变替方法是可能的。

如需要的话，起始物质可就地形成，以便它们不从反应混合物中分离出来，但立即进一步反应生成式Ⅰ化合物。

(a)式Ⅰ的化合物可优选通过相应于式Ⅰ的、但含一个-SO₂NH₂基团以取代一个R²基团的化合物的N-酰化作用来得到，合适的酰化剂为例如式E-CO-R⁵的化合物，其中E是离去基团，优选Cl,Br,I或一功能活性的改性OH基团，诸如有1-6个C原子的烷基磺酰基氧基(优选甲基磺酰基氧基)或有6-10个C原子的芳基磺酰基氧基(优选苯基-或p-甲苯基磺酰基氧基)。这种化合物的例子有氯甲酸甲酯和氯甲酸乙酯；乙酰氯，环丙烷羰基氯，苯甲酰氯，苯基乙酰氯，3-苯基丙酰基氯，环戊基乙酰基氯，3-环戊基丙酰基氯。

反应一般在一种或多种碱存在的情况下有利地在0-100℃温度内进行，碱优选叔胺，例如三乙基胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶。过量的胺还可用作溶剂。

(b)还可能通过溶剂分解作用(例如水解)或氢解作用从它的功能衍生物中释放出式Ⅰ化合物。

因此含(至少)一个COOH基团的式Ⅰ的羧酸可通过相应的烷基酯的皂化作用来得到，例如用NaOH或KOH水溶液，添加或不添加一种惰性有机溶剂诸如甲醇，乙醇，THF或二恶烷，在0-100℃的温度范围内，或通过相应的苯甲基酯氢解，例如用Pd/c在1-200bar压力范围内，温度在0-100℃之间，在一种所指出的惰性溶剂中。

起始物质，尤其那些式E-CO-R⁵化合物已为人们所熟知。如果它们不是已知的，则可用已知的物质通过已知的方法类似地制得。

也可通过将一个或多个R和/或R²基团转化成其它R和/或R²基团来将一种式Ⅰ化合物转化成另一种式Ⅰ化合物，例如通过一利式Ⅰ化合物(R⁴=H)与一种式E-R⁴化合物(其中R⁴不是H)反应或还原硝基成氨基(例如通过用阮内镍或Pd/c在一种惰性溶剂中，诸如甲醇或乙醇进行氢化)，和/或功能改性游离氨基和/或羟基，和/或通过溶剂分解或氢解释放功能改性的氨基和/或羟基，和/或水解腈基成COOH基，和/或氧化硫醚基成SO或SO₂基，例如用H₂O₂或过酸，诸如3-氯-过苯甲酸和/或将一种含一羰基的式Ⅰ化合物转化为含一个-C(=NR¹²)基团的式Ⅰ化合物，例如：通过与一种式H₂N-R¹²的化合物反应，诸如氨，羟胺，o-烷基-,o-链烯基-,o-炔基-或o-芳基羟胺，氨基腈或式H₂N-R¹³的伯胺，对-羧酸基团进行酯化或酰胺化，例如：通过与一种式AOH的醇或一种式HNR⁶R⁷或式H₂N-CHR¹⁵-COOA的胺反应。

在式Ⅰ化合物(R⁴=H)的烷基化作用中通过与式E-R⁴的化合物进行反应，反应优选在-惰性溶剂中在约-30至200℃的温度范围内，优选20-60℃进行，例如：一种酰胺诸如DMF，N-甲基吡咯烷酮，1,3-二甲基2-氧代六氢嘧啶或六甲基磷酰胺，一种醇诸如甲醇或叔丁醇，一种醚诸如THF或一种卤代烃诸如二氯甲烷或它们的混合物和/或存在有一种碱金属醇盐诸如甲醇钠或叔丁醇钾，和/或存在有一种碱金属的氢化物诸如氢化钠或氢化钾，和/或存在有一种碱金属的碳酸盐诸如碳酸钠或碳酸钾，和/或存在有一种碱金属的碳酸氢盐诸如碳酸氢钠或碳酸氢钾或一种叔胺诸如三乙基胺或乙基二异丙基胺。

此外，自由氨基可以惯用方法用一种酰氯或酸酐酰化，或用取代或未取代的烷基卤，通常在一惰性溶剂中，诸如二氯甲烷或THF，和/或在一种碱诸如三乙基胺或吡啶的存在下，在-60至30℃的温度范围内进行烷基化。

如果需要的话，式Ⅰ化合物中的功能改性的氨基和/或羟基可使用惯用方法通过溶剂分解或氢解被释放。这样的话，例如：一种含一个NHCOR¹¹或COOA基团的式Ⅰ化合物就可被转化为一种含一个NH₂或HOOC基团的式Ⅰ化合物。COOA基团可例如用NaOH或KOH在水、水/THF或水/二恶烷中，在0-100℃范围内被皂化。

在羧酸基的酰胺化过程，反应有利地按照肽合成的惯用方法，例如在Houben-Weyl,l.C.,Volume15/II,pages1-806(1974)所描述的进行。反应优选在一种脱水剂，例如：一种碳化二亚胺诸如N,N’-二环己基碳化二亚胺(“DCOI”)、1,1’-羰基二咪唑或N-3-二甲基氨基丙基-N’-乙基碳化二亚胺(“DAPECI’)、还有丙烷膦酸酐(Cf.Angew.Chem.92,129(1980))、二苯基磷酰基叠氮化物或2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉的存在下，在一种惰性溶剂，例如：一种卤代烃诸如二氯甲烷、一种醚诸如THF或二恶烷，一种酰胺诸如DMF或二甲基乙酰胺，一种腈诸如乙腈中，于-10至40℃的范围内，优选0-30℃内进行。

在反应中，可利用羧酸合适的活性衍生物替代羧酸，例如：其中活性基团被保护基团在中间保护的那些化合物。酸可以例如以它们的活性酯的方式被利用，这些酯可例如通过加入1-羟基苯并三吡咯或N-羟基琥珀酰亚胺有利地就地形成。

式Ⅰ的碱可通过用酸转化为相应的酸加成盐，例如通过等当量的碱和酸在一惰性溶剂诸如乙醇中反应，随后蒸发得到。可能用于这一反应的酸尤其为那些可生成生理可接受盐的酸。因而可能用无机酸，例如：硫酸、硝酸、氢卤酸诸如氢氯酸或氢溴酸、磷的酸诸如正磷酸、及氨基磺酸，有机酸，尤其脂族酸、脂环酸，芳脂族，芳族的或杂环一元的或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡萄酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲烷-或乙烷-磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、p-甲苯磺酸、萘-单磺酸、萘-二磺酸及十二烷基硫酸。生理可接受的酸的盐，例如苦味酸盐，可用作分离和/或纯化式Ⅰ的化合物。

另一方面，含COOH或例如四唑基的式Ⅰ化合物可用碱(例如钠或钾的氢氧化物或碳酸盐)转化成相应的金属盐，尤其是碱金属或碱土金属盐，或转化成相应的铝盐，尤其优选四唑衍生物的钾盐。

式Ⅰ的化合物可有一个或多个手性中心，因而可以不同的对映或非对映的形式存在，这些形式能用惯用的方法得到分离。式Ⅰ包含所有的这些形式。

通过混合入合适的剂型和至少一种赋形剂或添加剂以及，如果需要的话，一种或多种有效成份，新颖的式Ⅰ化合物及其生理可接受的盐可用于药物制备的生产。所得到的制剂可用作人的药物或兽医的药物。可能的赋形剂是适合于肠道的(例如口的或直肠的)或非肠道的给药或吸入喷雾给药的有机或无机物质，这些物质不与新颖的化合物反应，例如水、植物油，苯甲醇、聚乙二醇、甘油三醋酸酯，及其它脂肪酸的甘油酯、明胶、大豆卵磷脂、碳水化合物诸如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石及纤维素。片剂、包衣片剂、胶囊、糖浆、汁剂或滴剂、尤其用于口服给药；抗胃液的特别的包皮片剂及包衣或包壳胶囊很有意义。栓剂用于直肠给药以及溶液、优选油性的或水溶液，还有悬浮液、浮液或移植物用于非肠道给药。对于吸入喷雾给药，可用含溶于或悬浮于推进剂气体混合物中的有效成份的喷剂。这里便于使用微小颗粒形式的有效成份，可向其中向入一种或多种生理上可容的溶剂，例如乙醇。吸入剂溶液可借助于普通的吸入器给药。新颖的化合物可被冻干，所得的冻干物可用于例如注射制剂的生产。所述的制剂可被消毒和/或可含添加物诸如附腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲物质、色素和/或调味剂。如果需要的话，还可含有一种或多种其它的有效成份，例如一种或多种维生素、利尿剂或消炎剂。

根据本发明的物质的给药一般同其它已知的可从商业渠道获得的制剂，例如巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸或enalapril相类似，但尤其类似于美国专利4880804中所描述的化合物，优选剂量范围在大约1mg-1g内，尤其优选10-100mg/剂量单位。日剂量优选约0.02-10mg/kg，尤其优选0.1-1mg/kg(体重)。然而，用于每一病人的特定剂量取决于一很宽的因素变化，例如取决于所用的特定化合物的效能、年龄、体重、总的健康状态、性别、饮食、给药的时间和方式、排泄的速率、药物的配合及所治疗疾病的严重性。优选口服给药。

在上下文中，所有的温度都以℃给出。在下面实施例中：“惯用的处理”指：如需要的话加入水，如需要的话调PH值至2-10之间，这取决于最终产物的组成，用乙酸乙酯或二氯甲烷苹取并分离出有机相，用硫酸钠干燥，蒸发并通过硅胶色谱和/或结晶法纯化。

IP=咪唑并[4,5-c]吡啶，IPS=咪唑并[4,5-c]吡啶类，硅胶上的Rf值；流动相；乙酸乙酯/甲醇9-1；M⁺=质谱(EI)-分子峰。

实施例1

溶有170mg3-苯基丙酰氯的2ml吡啶加入到溶有539mg 2-丁基-3-(2’-氨基磺酰基-3-氟二苯基-4-基甲基)-4,5-二氢-4-氧代-5,N,N-二甲基氨基甲酰甲基-3H-1p[“A”；油性，Rf0.23；它可通过以下步骤得到，首先2-丁基-4-氧代-4,5-二氢-1(或3)H-IP与4’-溴甲基-3-氟二苯基-2-(N-叔丁基)氨磺酰(m.p.148-149℃)反应得出2-丁基-3-(2’-N-叔丁基氨基磺酰基-3-氟二苯-4-基-甲基)-4,5-二氢-4-氧代-3H-IP(“B”；m.p.259-260℃)，得到的反应产物继续与N,N-二甲基氯乙酰胺/叔丁醇钾在DMF中于20°反应得出2-丁基-3-(2’-N-叔丁基氨基磺酰基-3-氟二苯基-4-基甲基)-4,5-二氢-4-氧代-5-N,N-二甲基氨基甲酰基甲基-3H-IP(m.p.177-178-℃)并用CF₃COOH/苯甲醚除去叔丁基]和360mg4二甲基氨基吡啶的12ml吡啶中，混和物在20°搅拌48小时，加入8ml甲醇，混和物以惯用方法完成处理。得到2-丁基-3-(2’-(3-苯基丙酰基氨基磺酰基)-3-氟二苯基-4-基-甲基)-4,5二氢-4-氧代-5-N,N-二甲基-氨基甲酰基甲基-3H-IP,m.p.204-205℃。

类似地从“A”用

戊酰氯

己酰氯

4-甲基戊酰氯

3,3-二甲基丁酰氯

庚酰氯

5-甲基己酰氯

环丙基羰基氯

3-环戊基丙酰氯

苯基乙酰氯

氯甲酸乙酯

氯甲酸丁酯

氯甲酸异丁酯

氯甲酸叔丁酯

氯甲酸异戊酯(氯甲酸(3-甲基丁基)酯)

氯甲酸苯甲基酯

苯氧基乙酰氯

得到以下的2-丁基-3-(2’-R²-3-氟二苯基-4-基甲基)-4,5-二氢-4-氧代-5-N,N-二甲基氨基甲酰基甲基-3H-IPs：

-2’-戊酰基氨基磺酰基-

-2’-己酰基氨基磺酰基-

-2’-(4-甲基戊酰基氨基磺酰基)-,m.p.112-113°

-2’-(3,3-二甲基丁酰基氨基磺酰基)-

-2’-庚酰基氨基磺酰基-

-2’-(5-甲基己酰基氨基磺酰基)-

-2’-环丙基羰基氨基磺酰基

-2’-(3-环戊基丙酰基氨基磺酰基)-,Rf0.39

-2’-苯基乙酰基氨基磺酰基

-2’-(N-乙氧基羰基氨基磺酰基)-

-2’-(N-丁氧基羰基氨基磺酰基)-

-2’-(N-异丁氧基羰基氨基磺酰基)-

-2’-(N-叔丁氧基羰基氨基磺酰基)-

-2’-(N-异戊氧基羰基氨基磺酰基)

-2’-(N-苯甲氧基羰基氨基磺酰基)-

-2’-苯氧基乙酰基氨基磺酰基-。

类似地用相应的卤化物(例如：乙基溴)从“B”可获得以下的2-丁基-3-(2’(N-叔丁基氨基磺酰基)-3-氟二苯基-4-基甲基)-4,5-二氢-4-氧代-5-R⁴-3H-IPs：

-5-乙基-

-5-丙基-

-5-丁基-

-5-甲氧基羰基甲基

-5-乙氧基羰基甲基-

-5-氨基甲酰基甲基-

-5-N-乙基氨基甲酰基甲基-

-5-N-丁基氨基甲酰基甲基-

-5-N,N-二乙基氨基甲酰基甲基-

-5-N-苯基氨基甲酰基甲基

-5-(2-N-乙基氨基甲酰基乙基)

-5-(2-N-丁基氨基甲酰基乙基)-

-5-(2-N,N-二甲基氨基甲酰基乙基)-

-5-(2-N-苯基氨基甲酰基乙基)-

-5-(2-氧代丙基)-

-5-(3-氧代丁基)

-5-(2-氧代-3,3二甲基丁基)

-5-苯甲酰甲基-

-5-(2-甲氧基苯甲酰甲基)-

-5-吡咯烷基羰基甲基

-5-哌啶子基羰基甲基-

-5-吗啉代羰基甲基-

-5-苯甲基-

-5-(2-甲氧基羰基苯甲基)

-5-(2-乙氧基羰基苯甲基)-

5-(2-噻吩基甲基)-

-5-(α-(N,N-二甲基氨基甲酰基)苯甲基)-

-5-(2-氧代己基)

-5-苯甲酰基乙基

-5-N-叔丁基氨基甲酰基甲基-

-5-(α-异丙氧基羰基苯甲基)

-5-苯基硫代甲基-

-5-苯基亚磺酰基甲基

-5N-苯甲基氨基甲酰基甲基-

-5-N-丙基氨基甲酰基甲基-

-5-N-(2-甲基丙基)氨基甲酰基甲基

-5-N-苯基氨基甲酰基甲基-，

从中得到以下2-丁基-3-(2’-(氨基磺酰基)-3-氟二苯基-4-基甲基)-4,5二氢-4-氧代-5-R⁴-3H-IPs：

-5-乙基-

-5-丙基-

-5-丁基-

-5-甲氧基羰基甲基-

-5-乙氧基羰基甲基

-5-氨基甲酰基甲基-

-5-N-乙基氨基甲酰基甲基-

-5-N-丁基氨基甲酰基甲基-

-5-N,N-二乙基氨基甲酰基甲基-

-5-N-苯基氨基甲酰基甲基-

-5-(2-N-乙基氨基甲酰基乙基)

-5-(2-N-丁基氨基甲酰基乙基)-

-5-(2-N,N-二甲基氨基甲酰基乙基)-

-5-(2-N-苯基氨基甲酰基乙基)

-5-(2-氧代丙基)-

-5-(3-氧代丁基)-

-5-(2氧代-3,3-二甲基丁基)-

-5-苯甲酰甲基-

-5-(2-甲氧基苯甲酰甲基)

-5-(吡咯烷基羰基甲基)-

-5-(哌啶子基羰基甲基)-

-5(吗啉代羰基甲基)-

-5-苯甲基-

-5-(2-甲氧基羰基苯甲基)-

-5-(2-乙氧基羰基苯甲基)-

-5-(2-噻吩基甲基)-

-5-(α-(N,N-二甲基氨基甲酰基)苯甲基)-

-5-(2-氧代己基)-

-5-苯甲酰基乙基-

-5-N-叔丁基氨基甲酰基甲基-

-5-(α-异丙氧基羰基苯甲基)-

-5-苯基硫代甲基-

-5-苯基亚磺酰基甲基

-5-N-苯甲基氨基甲酰基甲基-

-5-N-丙基氨基甲酰基甲基-

-5-N-(2-甲基丙基)氨基甲酰基甲基-

-5-N-戊基氨基甲酰基甲基-，

以及用3-苯基丙酰基氯从中得到以下2-丁基-3-(2’-(3-苯基丙酰基氨基磺酰基)-3-氟二苯基-4-基甲基)-4,5-二氢-4-氧代-5-R⁴-3H-IPs:

-5-乙基-

-5-丙基-

-5-丁基-

-5-甲氧基羰基甲基-,Rf(乙酸乙酯)，0.44；M⁺658

-5-乙氧基羰基甲基-,m.p.125-126°

-5-氨基甲酰基甲基-

-5-N-乙基氨基甲酰基甲基-,

-5-N-丁基氨基甲酰基甲基-,Rf0.55；M⁺699

-5-N,N-二乙基氨基甲酰基甲基-,m.p.157-158°

-5-N-苯基氨基甲酰基甲基-

-5-(2-N-乙基氨基甲酰基乙基)-

-5-(2-N-丁基氨基甲酰基乙基)-

-5-(2-N,N-二甲基氨基甲酰基乙基)-

-5-(2-N-苯基氨基甲酰基乙基)-

-5-(2-氧代丙基)-,Rf0.75；M⁺642

-5-(3-氧代丁基)-，

-5-(2-氧代-3,3-二甲基丁基)-,m.p.126-127°

-5-苯甲酰甲基-,m.p.144-145°

-5-(2-甲氧基苯甲酰甲基)-

-5-吡咯烷基羰基甲基-

-5-哌啶子基羰基甲基m.p.204-205°-

-5-吗啉代羰基甲基-

-5-苯甲基-,m.p.121-122°

-5-(2-甲氧基羰基苯甲基)-

-5-(2-乙氧基羰基苯甲基)-

-5-(2-噻吩基甲基)-

-5-(α-(N,N-二甲基氨基甲酰基)苯甲基)-

-5-(2-氧代己基)-,m.p.89-90°

-5-苯甲酰基乙基-，m.p.67-68°

-5-N-叔丁基氨基甲酰基甲基-,m.p.116-117°

-5-(α-异丙氧基羰基苯甲基)

-5-苯基硫代甲基-

-5-苯基亚磺酰基甲基-

-5-N-苯甲基氨基甲酰基甲基-,m.p.128-129°

-5-N-丙基氨基甲酰基甲基-,m.p.125-126°

-5-N-(2-甲基丙基)氨基甲酰基甲基-,m.p.127-128°

-5-N-戊基氨基甲酰基甲基-。实施例2

类似于实施例1,2-乙基-3-(2’-(3-苯基丙酰基氨磺酰基)-3-氟二苯基-4-基-甲基)-4,5-二氢-4-氧代-5-N,N-二甲基氨基甲酰基-甲基3H-IP(m.p.226-227°)可通过用3-苯基丙酰基氯从2-乙基-3-(2’-氨基磺酰基-3-氟二苯基-4-基甲基)-4,5-二氢-4-氧代-5-N,N-二甲基氨基甲酰基甲基-3H-IP(可通过2-乙基-4,5-二氢-4-氧代-1(或3)H-IP、2-乙基-3-(2’-N-叔丁基氨基磺酰基-3-氟-二苯基-4-基甲基)-4,5-二氢-4-氧代-3H-IP和2-乙基-3-(2’-N-叔丁基氨基磺酰基-3-氟二苯基-4-基甲基)-4,5-二氢-4-氧代-5-N,N-二甲基氨基甲酰基甲基-3H-IP获得)得到。

类似地用例1中所指的酰基氯可得到以下的2-乙基-3-(2’-R2-3-氟二苯基-4-基甲基)-4,5-二氢-4-氧代-5-N,N-二甲基氨基甲酰基甲基-3H-IPs:

-2’-戊酰基氨基磺酰基-

-2’-己酰基氨基磺酰基-

-2’-(4-甲基戊酰基氨基磺酰基)-，

-2’-(3,3二甲基丁酰基氨基磺酰基)-

-2’-庚酰基氨基磺酰基-

-2’-(5-甲基己酰基氨基磺酰基)-

-2’-环丙基羰基氨基磺酰基-

-2’-(3-环戊基丙酰基氨基磺酰基)-，

-2’-苯基乙酰基氨基磺酰基-

-2’-(N-乙氧基羰基氨基磺酰基)-

-2’-(N-丁氧基羰基氨基磺酰基)-

-2’-(N-异丁氧基羰基氨基磺酰基)-

-2’-(N-叔丁氧基羰基氨基磺酰基)-

-2’-(N-异戊氧基羰基氨基磺酰基)-

-2’-(N-苯甲氧基羰基氨基磺酰基)

-2’-苯氧基乙酰基氨基磺酰基-。实施例3

类似于实施例1,2-丙基-3-(2’-(3-苯基丙酰基氨基磺酰基)-3-氟二苯基-4-基甲基)-4,5-二氢-4-氧代-5-N,N-二甲基氨基甲酰基-甲基-3H-IP(m.p.202-203°)可通过用3-苯基丙酰基氯由2-丙基-3-(2’-氨基磺酰基-3-氟二苯基-4-基甲基)-4,5-二氢-4-氧代-5-N,N-二甲基氨基甲酰基甲基-3H-IP(可通过2-丙基-4,5-二氢-4-氧代-1(或3)H-IP、2-丙基-3-(2’-N-叔丁基氨基磺酰基-3-氟-二苯基-4-基甲基)-4,5-二氢-4-氧代-3H-IP以及2-丙基-3-(2’-N-叔丁基氨基磺酰基-3-氟二苯基-4基甲基)-4,5-二氢4-氧代-5-N,N-二甲基氨基甲酰基甲基-3H-IP)得到。

类似地用实施例1中的酰基氯可得到如下的2-丙基-3-(2’-R²-3-氟二苯基-4-基甲基)-4,5-二氢-4-氧代-5-N,N-二甲基氨基甲酰基甲基-3H-IPs:

-2’-戊酰基氨基磺酰基-

-2’-己酰基氨基磺酰基-

-2’-(4-甲基戊酰基氨基磺酰基)-，

-2’-(3,3二甲基丁酰基氨基磺酰基)-

-2’-庚酰基氨基磺酰基-

-2’-(5-甲基己酰基氨基磺酰基)-

-2’-环丙基羰基氨基磺酰基-

-2’-(3-环戊基丙酰基氨基磺酰基)-,

-2’-苯基乙酰基氨基磺酰基-

-2’-(N-乙氧基羰基氨基磺酰基)-

-2’-(N-丁氧基羰基氨基磺酰基)-

-2’-(N-异丁氧基羰基氤基磺酰基)-

-2’-(N-叔丁氧基羰基氨基磺酰基)-

-2’-(N-异戊氧基羰基氨基磺酰基)

-2’-(N-苯甲氧基羰基氨基磺酰基)-

-2’-苯氧基乙酰基氨基磺酰基-。实施例4

类似于实施例1,2-丁基-3-(2’-(3-苯基丙酰基氨基磺酰基)-3-氟二苯基-4-基甲基)-4,5-二氢-4-氧代-3H-IP可由2-丁基-3-(2’-氨基磺酰基-3-氟二苯基-4-基甲基)-4,5-二氢-4-氧代-3H-IP(它可由“B”通过用CF₃COOH/苯甲醚除去叔丁基而获得)及3-苯基丙酰基氯获得。

类似地可得到2-丁基-3-(2’-(3-环戊基丙氧基氨基磺酰基)-3-氟二苯基-4-基甲基)-4,5二氢-4-氧代-3H-IP。实施例5

溶有1g2-丁基-3-(2’-(3-苯基丙酰基氨基磺酰基)-3-氟二苯基-4-基甲基)-4,5-二氢-4-氧代-5-苯甲氧基羰基甲基-3H-IP(由“B”与氯乙酸苯甲基酯反应，随后除去叔丁基且用3-苯基丙酰基氯酰化得到)的25ml甲醇溶液于常压下20℃时在0.2g5％Pd/C上加氢至完全。混和物过滤且蒸发，则得到2-丁基-3-(2’-(3-苯基丙酰基氨基磺酰基)-3-氟二苯基-4-基甲基)-4,5-二氢-4-氧代-5-羧基甲基-3H-IP,m.p.131-132°。实施例6

溶有5.80g2-丁基-3-(2’-(3-环戊基丙酰基氨基磺酰基)-3-氟二苯基-4-基甲基)-4,5-二氢-4-氧代-3H-IP(见实施例4)的35ml DMF溶液于20°在搅拌情况下用2.5g叔丁醇钾处理。搅拌45分钟之后，滴加入15ml溶有1.27g苯甲基氯的DMF溶液。混和物于20°进一步搅拌16小时且以“惯用方式完成”，就得到2-丁基-3-(2’-(3-环戊基-丙酰基氨基磺酰基)-3-氟二苯基-4-基甲基)-4,5-二氢-4-氧代-5-苯甲基-3H-IP。

类似地可得到2-丁基-3-(2’-(3环戊基丙酰基氨基磺酰基)-3-氟二苯基-4-基甲基)-4,5-二氢-4-氧代-5-R³-3H-IPs：

用乙基碘：

-5-乙基

用溴乙酸甲基酯：

-5-甲氧基羰基甲基-

用溴乙酸乙基酯：

-5-乙氧基羰基甲基-

用溴乙酸叔丁基酯：

-5-叔丁氧基羰基甲基

用溴乙酰胺：

-5-氨基甲酰基甲基-

用N,N-二甲基氯乙酰胺：

-5-N,N-二甲基氨基甲酰基甲基，Rf0.39

用N,N-二乙基氯乙酰胺：

-5-N,N-二乙基氨基甲酰基甲基

用N,N-二苯基氯乙酰胺：

-5-N,N-二苯基氨基甲酰基甲基-

用N-苯基氯乙酰胺：

-5-N-苯基氨基甲酰基甲基

用N-甲基-N-苯基氯乙酰胺：

-5-N-甲基-N-苯基氨基甲酰基甲基

用溴丙酮：

-5-(2氧代丙基)-

用2-氧代-3,3-二甲基丁基溴：

-5-(2-氧代-3,3-二甲基丁基)

用苯甲酰甲基溴：

-5-苯甲酰甲基-

用2-甲氧基苯甲酰甲基溴：

-5-(2-甲氧基苯甲酰甲基)-

用溴乙酸吡咯烷化物：

-5-吡咯烷基羰基甲基

用溴乙酸哌啶化物：

-5-哌啶子基羰基甲基-

用溴乙酸吗啉：

-5-吗啉代羰基甲基-

用2-溴甲基苯甲酸乙酯：

-5-(2-乙氧基羰基苯甲基)-

用2-氯苯甲基溴：

-5-(2-氯苯甲基)-

用2-噻吩基甲基氯：

-5-(2-噻吩基甲基)-

用α-溴苯基乙酸甲酯：

-5-α-甲氧基羰基苯甲基)-

用α-溴苯基乙酸异丙酯：

-5-(α-异丙氧基羰基苯甲基)-

用α-溴-(N,N-二甲基)苯基乙酰胺：

-5-(α-N,N-二甲基氨基甲酰基)-苯甲基)-

用苯基硫代甲基氯：

-5-苯基硫代甲基

用苯基磺酰基甲基氯：

-5-苯基磺酰基甲基-。实施例7

由1g2-丁基-3-(2’-(3-苯基-丙酰基氨基磺酰基)-3-氟二苯基-4基甲基)-4,5-二氢-4-氧代-5-乙氧基羰基甲基-3H-IP、12ml 2N NaOH水溶液及48ml甲醇组成的混和物于20°搅拌48小时，接着蒸发。混和物用盐酸/二氯甲烷以惯用方式完成处理，就得到2-丁基-3-(2’-(3-苯基丙酰基氨基磺酰基)-3-氟二苯基-4-基甲基)-4,5-二氢-4-氧代-3H-IP-5-乙酸。实施例8

类似于实施例3,2-丙基-3-(2’-N-叔丁基氨基磺酰基-3-氟二苯基-4-基甲基)-4,5-二氢-4-氧代-3H-IP(“C”)可通过2-丙基-4,5-二氢-4-氧代-1(或3)H-IP与4’-溴甲基-3-氟二苯基-2-(N-叔丁基)磺胺反应得到。通过“C”与适当的卤化物反应可得到化合物2-丙基-3-(2’-(N-叔丁基氨基磺酰基)-3-氟二苯基-4-基甲基)-4,5-二氢-4-氧代-5-R⁴-3H-IP，其中R⁴为

-N-叔丁基氨基甲酰基甲基-

-哌啶子基羰基甲基

-N-丁基氨基甲酰基甲基

-N-丙基氨基甲酰基甲基

-N-戊基氨基甲酰基甲基-

-N-(2-甲基丙基)氨基甲酰基甲基-

-N-(3-甲基丁基)氨基甲酰基甲基

-N-(4甲基戊基)氨基甲酰基甲基

从中得到以下2-丙基-3-(2’-氨基磺酰基-3-氟二苯基4-基甲基)-4,5-二氢-4-氧代-5-R⁴-3H-IP化合物，其中R⁴为：

-N-叔丁基氨基甲酰基甲基-

-哌啶子基羰基甲基

-N-丁基氨基甲酰基甲基-

-N-丙基氨基甲酰基甲基-

-N-戊基氨基甲酰基甲基-

-N-(2-甲基丙基)氨基甲酰基甲基-

-N-(3-甲基丁基)氨基甲酰基甲基-

-N-(4-甲基戊基)氨基甲酰基甲基-

用3-苯基丙酰基氯从中得到以下2-丙基-3-(2’-(3-苯基丙酰基氨基磺酰基)-3-氟二苯基-4-基甲基-4,5-二氢-4-氧代-5-R⁴-3H-IP化合物：

-5-N-叔丁基氨基甲酰基甲基-,m.p.109-110°

-5-哌啶子基羰基甲基-,m.p.206-207°

-5-N-丁基氨基甲酰基甲基-,m.p.121-122°

-5-N-丙基氨基甲酰基甲基-,m.p.167-168°

-5-N-戊基氨基甲酰基甲基-,m.p.131-132°

-5-N-(2-甲基丙基)氨基甲酰基甲基-,m.p.124-125°

-5-N-(3-甲基丁基)氨基甲酰基甲基-,m.p.107-108°

-5-N-(4-甲基戊基)氨基甲酰基甲基-,m.p.75-76°。实施例9

类似于实施例1,2-丁基-3-(2’-N-叔丁基氨基磺酰基-3-氟二苯基-4-甲基)-4,5-二氢-4-氧代-5-N-丁基氨基甲酰基甲基-3H-IP(“D”)可通过“B”与N-丁基氯乙酰胺反应得到。通过从“D”中除去叔丁基后与4-甲基戊酰基氯反应，就得到2-丁基-3-(2’-(4-甲基戊酰基氨基磺酰基)-3-氟二苯基-4-基甲基)-4,5-二氢-4-氧代-5-N-丁基氨基甲酰基-甲基-3H-IP,M⁺=680；Rf0.54。实施例10

类似于实施例1,2-丁基-3-(2’-N-叔丁基氨基磺酰基-3-氟二苯基-4-基甲基)-4,5-二氢-4-氧代-5哌啶子基羰基甲基-3H-IP可通过“B”与哌啶子基-N-羰基甲基氯反应得到。通过除去叔丁基且与氯甲酸苯甲酯反应从中可得到2-丁基-3-(2’-苯甲氧基-羰基氨基磺酰基-3-氟二苯基-4-基甲基)-4,5-二氢-4-氧代-5-哌啶子基羰基甲基-3H-IP,m.p.173-174°。

类似地，通过“B”与适当的卤化物(例如：N,N二乙基氯乙酰胺)反应，得到以下的2-丁基-3-(2’-(N-叔丁基氨基磺酰基)-3-氟二苯基-4-基甲基)-4,5-二氢-4-氧代-5-R⁴-3H-IP化合物，其中R4为：

-N,N-二乙基氨基甲酰基甲基-

-N,N-二甲基氨基甲酰基甲基-

-N-叔丁基氨基甲酰基甲基-

-N-丁基氨基甲酰基甲基-

-N-丙基氨基甲酰基甲基-

-N-(2-甲基丙基)氨基甲酰基甲基-

-N-(3-甲基丁基)氨基甲酰基甲基-，

从中得到以下2-丁基-3-(2’-氨基磺酰基-3-氟二苯基-4-基甲基)-4,5-二氢-4-氧代-5-R⁴-3H-IP化合物，其中R⁴为：

-N,N-二乙基氨基甲酰基甲基-

-N,N-二甲基氨基甲酰基甲基-

-N-叔丁基氨基甲酰基甲基

-N-丁基氨基甲酰基甲基

-N-丙基氨基甲酰基甲基-

-N-(2-甲基丙基)氨基甲酰基甲基-

-N-(3-甲基丁基)氨基甲酰基甲基-，

以及用氯甲酸苯甲酯从中得到以下2-丁基-3-(2’-苄氧基羰基氨基磺酰基-3-氟二苯基-4-基甲基)-4,5-二氢-4-氧代-5-R⁴-3H-IP化合物，其中R⁴为：

-N,N-二乙基氨基甲酰基甲基-

-N,N-二甲基氨基甲酰基甲基-

-N-叔丁基氨基甲酰基甲基-

-N-丁基氨基甲酰基甲基-

-N-丙基氨基甲酰基甲基-

-N-(2-甲基丙基)氨基甲酰基甲基-

-N-(3-甲基丁基)氨基甲酰基甲基-实施例11

类似于实施例8，通过“C”与适当的卤化物反应得到以下2-丙基-3-(2’-N-叔丁基氨基磺酰基)-3-氟二苯基-4-基甲基)-4,5-二氢-4-氧代-5-R⁴-3H-IP化合物，其中R⁴为：

-N,N-二乙基氨基甲酰基甲基-

-N,N-二甲基氨基甲酰基甲基-

-哌啶子基-N-氨基甲酰基甲基-

-N-叔丁基氨基甲酰基甲基-

-N-丁基氨基甲酰基甲基-

-N-丙基氨基甲酰基甲基-

-N-(2-甲基丙基)氨基甲酰基甲基-

-N-(3-甲基丁基)氨基甲酰基甲基-，

从中得到以下的2-丙基-3-(2’-氨基磺酰基-3-氟二苯基-4-基甲基)-4,5-二氢-4-氧代-5-R⁴-3H-IP化合物，其R⁴为：

-N,N-二乙基氨基甲酰基甲基-

-N,N-二甲基氨基甲酰基甲基-

-哌啶子基-N-氨基甲酰基甲基-

-N-叔丁基氨基甲酰基甲基-

-N-丁基氨基甲酰基甲基-

-N-丙基氨基甲酰基甲基-

-N-(2-甲基丙基)氨基甲酰基甲基-

-N-(3-甲基丁基)氨基甲酰基甲基-，

用氯甲酸苯甲酯从中得到2-丙基-3-(2’-(苄氧基羰基氨基磺酰基)-3-氟二苯基-4-基甲基)-4,5-二氢-4-氧代5R⁴-3H-IP化合物，其中R⁴为：

-哌啶子基-N-氨基甲酰基甲基-

-N,N-二乙基氨基甲酰基甲基-

-N,N-二甲基氨基甲酰基甲基-

-N-叔丁基氨基甲酰基甲基-

-N-丁基氨基甲酰基甲基-

-N-丙基氨基甲酰基甲基-

-N-(2-甲基丙基)氨基甲酰基甲基-

-N-(3-甲基丁基)氨基甲酰基甲基-，

以下实施例涉及含有放成份式Ⅰ或其盐的药物制剂。实施例A：片剂和包衣片剂

以惯用的方法通过压制生产下列组成的片剂，如需要的话，带有惯用的蔗糖基包衣：

式Ⅰ的有效成份 100mg

微晶纤维素 278.8mg

乳糖 110mg

玉米淀粉 11mg

硬脂酸镁 5mg

粉碎的二氧化硅 0.2mg实施例B：硬明胶胶囊

惯用的两部分硬明胶胶囊各填充有

式Ⅰ的有效成份 100mg

乳糖 150mg

纤维素 50mg

硬脂酸镁 6mg实施例C：软明胶胶囊

惯用的软明胶胶囊各填装有50mg有效成份及250mg橄榄油混合物实施例D：安瓿剂

由200g有效成份及2kg丙烷-1,2-二醇组成的溶液加水至10L并装进安瓿，使得每安瓿含20mg有效成份。实施例E：用于口服的水悬浮液

以惯用方法制备有效成份的水悬浮液。每单位剂量含100mg有效成份，100mg羧甲基纤维素钠，5mg苯甲酸钠及100mg山梨醇。

Claims

1．式Ⅰ的咪唑并吡啶化合物及其盐：

其中R是

R¹是F,

R²是-SO₂NH-COR⁵,

R³是A,

R⁴是C_nH_2n-CO-NR⁶R⁷,

R⁵是A、-C_tH_2t-(C₃-C₈-环烷基)、-C_tH_2t-Ar、-OA、-O-C_tH_2t-(C₃-C₈-环烷基)、-O-C_tH_2t-Ar、-C_pH_2p-O-(C₃-C₈-环烷基)或-C_pH_2p-O-Ar,

R⁶和R⁷各自为H、A、Ar或ArC_nH_2n,

R⁶和R⁷也可一起为有2-5个碳原子的烯链，

A是C₁-C₆-烷基，

Ar是未取代的苯基，

t是0、1、2或3,

n是1、2、3、4或5,

p是1或2。

2．根据权利要求1的化合物，该化合物为2-丁基-3-(2′-(3-苯基丙酰基氨基磺酰基)-3-氟二苯基-4-基甲基)-4,5-二氢-4-氧代-5-N,N-二甲基氨基甲酰基甲基-3H-咪唑并〔4,5-c〕吡啶。

3．根据权利要求1的式Ⅰ咪唑并吡啶及其盐的制备方法，其特征在于

(a)相应于式Ⅰ的但带有一个取代R²基的-SO₂NH₃-基的化合物与式E-COR⁵的化合物反应，或

(b)通过用溶剂分解或氢解试剂从式Ⅰ化合物的功能衍生物中释放出式Ⅰ化合物，

和/或其中式Ⅰ化合物中的1个或多个R和/或R²基团被转化成一个或多个不同的R和/或R²基团，和/或一种式Ⅰ的碱或酸被转化为其盐的一种。

4．药物制剂，其特征在于它含至少一种根据权利要求1的式Ⅰ化合物，和/或一种它的生理可接受的酸加成盐。

5．根据权利要求1的式Ⅰ化合物，和/或它们的生理可接受的酸加成盐用于药物的制备的用途。