CZ286739B6 - Imidazopyridine derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation containing thereof - Google Patents

Imidazopyridine derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ286739B6
CZ286739B6 CZ19952362A CZ236295A CZ286739B6 CZ 286739 B6 CZ286739 B6 CZ 286739B6 CZ 19952362 A CZ19952362 A CZ 19952362A CZ 236295 A CZ236295 A CZ 236295A CZ 286739 B6 CZ286739 B6 CZ 286739B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
group
oxo
methyl
dihydro
Prior art date
Application number
CZ19952362A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ236295A3 (en
Inventor
Werner Dr Mederski
Dieter Dr Dorsch
Mathias Dr Osswald
Pierre Prof Dr Schelling
Norbert Dr Beier
Klaus-Otto Dr Minck
Ingeborg Dr Lues
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ236295A3 publication Critical patent/CZ236295A3/cs
Publication of CZ286739B6 publication Critical patent/CZ286739B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

(54) Název vynálezu:
Derivát imidazopyridinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje (5 7) Anotace:
Derivát imidazopyridinu obecného vzorce I, kde znamená R skupinu obecného vzorce a, R1 atom fluoru, R2 -SChNH-COR5, R3 A R4 -C„H2nCO-NR6R7, -CnH2nCOOA, -CnHmCOOH, -CnH2nAr, -CnH2nCOAr, nebo -Q,H2nCOA R5 A -CiHjt-C^cykloalkyl, -QH2t-Ar, nebo -O-QH2l-Ar, R6 a R7 vždy H, A ArCnH2n nebo R6 a R7 spolu také C2_5alkylen, A Cwalkyl, Ar fenyl, t vždy nulu, 1,2, 3, nebo 4, η 1,2,3,4,5 nebo 6 a jeho fyziologicky vhodné soli jsou pro své angiotensin II antagonistické vlastnosti vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřováni vysokého krevního tlaku, aldosteronismu, nedostatečnosti srdce a zvýšeného nitroočního tlaku a k ošetřování poruch centrálního nervového systému.
Derivát imidazopyridinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu imidazopyridinu, který má hodnotné farmakologické vlastnosti, způsobu jeho přípravy, jeho použití pro výrobu farmaceutického prostředku a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Podobné sloučeniny jako podle vynálezu jsou známy ze zveřejněné evropské přihlášky vynálezu EP-A2-0400974. Tyto sloučeniny mají význam pro výrobu léčiv. Výzkumu a vývoji sloučenin, vhodných pro farmaceutické účely, se věnuje stálá pozornost. Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, kterých by se dalo použít pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát imidazopyridinu obecného vzorce I
kde znamená
R2 skupinu obecného vzorce -SO2NH-COR5,
R3 skupinu A,
R4 skupinu obecného vzorce -CnH2nCO-NR6R7, -CnH2nCOOA, -CnH2nCOOH, -CnH2nAr, -CnH2nCOAr, nebo -C„H2nCOA,
R5 skupinu symbolu A, -CtH2t-cykIoalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylovém podílu, skupinu -CtH2t-Ar, nebo -O-CtH2t-Ar,
- 1 CZ 286739 B6
R6 a R7 vždy atom vodíku, skupinu A nebo ArCnH2n nebo R6 a R7 spolu také alkylenový řetězec se 2 až 5 atomy uhlíku,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Ar fenylovou skupinu t vždy nulu, 1, 2, 3 nebo 4, η 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 a jeho soli.
Zjistilo se totiž, že deriváty imidazopyridinu obecného vzorce I a jejich soli při dobré snášenlivosti mají velmi hodnotné farmakologické vlastnosti. Obzvláště vykazují angiotensin IIantagonistické vlastnosti a může se jich proto použít jakožto účinných složek léčiv k profylaxi a/nebo terapii onemocnění srdce, krevního oběhu a cév, především k ošetřování na angiotensinu II závislého vysokého krevního tlaku, aldosteronismu, srdeční nedostatečnosti a zvýšeného nitroočního tlaku, jakož také poruch centrálního nervového systému, dále hypertrofíe a hyperplasie krevních cév a srdce, angíny pectoris, infarktu srdce, mrtvice, restenos a angioplastie nebo operačního by passu, arteriosklerózy, glaukomu, makulámí degenerace, hyperurikemie, poruch ledvin například selhání ledvin, diabetické neuropatie, diabetické retinopatie, lupenky, poruch zprostředkovávaných angiotensinem II ženských rozmnožovacích orgánů, poruch vnímání, například demence, amnézie, poruch paměti, stavů úzkosti, deprese a/nebo epilepsie.
Účinnost derivátů imidazopyridinu obecného vzorce I se může zjišťovat o sobě známými způsoby in vitro nebo vivo nebo, jak je popsáno v americkém patentovém spise 4 880804, 5 036048 a ve světovém patentovém spise, WO 91/14367 a v publikacích A. T. Chiu a kol., J. Pharmacol. Exp. Therap. 250, str. 867 až 874 (1989 a P. C. Wong a kol. tamtéž, 252, str. 719 až 725 (1990, in vivo na krysách).
Obzvláště mají tyto sloučeniny vysokou afinitu k ATi-receptoru a k AT2-receptoru, zjistitelnou například na nadledvinkovém medulla krys způsobem, který popsal S. Whitebread a kol. Biochem. Biophys. Res. Commun. 163, str. 284 až 291 (1989) a rovněž A. T. Chiu a kol., Eur. J. Pharmacol. 170, str. 117 až 118 (1989). Kromě toho vykazují sloučeniny podle vynálezu funkční antagonismus na ATj-receptor.
Způsob přípravy derivátu imidazopyridinu obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že derivát obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, která má však místo skupiny symbolu R2 skupinu -SO2NH2, reaguje se sloučeninou obecného vzorce E-COR5, kde R5 má shora uvedený význam a E znamená uvolňovanou skupinu, s výhodou atom chloru, bromu nebo jodu nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu jako alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku za reakčních podmínek N-acylace, to znamená v přítomnosti alespoň jedné zásady, a při teplotě 0 až 100 °C, a zásada nebo kyselina derivátu obecného vzorce I se popřípadě převádí na svoji sůl.
Jednotlivé skupiny a indexy R, R1 až R7, A, Ar, n a t mají u obecného vzorce I uvedený význam a E znamená uvolňovanou skupinu, s výhodou atom chloru, bromu nebo jodu nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu jako alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, pokud není jinak vysloveně uvedeno.
Symbol A zde znamená skupinu s 1 až 6, s výhodou s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku. S výhodou znamená A skupinu methylovou, dále ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou,
-2 CZ 286739 B6 isobutylovou, sek.-butylovou nebo terc.-butylovou, dále také skupinu pentylovou, 1-, 2- nebo 3-methylbutylovou, 1,1-, 1,2-nebo 2,2-dimethylpropylovou, 1-ethylpropylovou, hexylovou, 1, 2-, 3- nebo 4-methylpentylovou, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylovou, 1nebo 2-ethylbutylovou, 1-ethyl-1-methylpropylovou, l-ethyl-2-methylpropylovou, 1,1,2— nebo 1,2,2-trimethylpropylovou. Alkenyl znamená s výhodou skupinu vinylovou, 1- nebo 2propenylovou, 1-butenylovou, dále 1-pentenylovou nebo 1-hexenylovou. Alkinyl znamená s výhodou skupinu ethinylovou, 1- nebo 2-propinylovou, dále skupinu 1-butinylovou, 1-pentinylovou nebo 1-hexinylovou. Pokud je ve sloučenině obecného vzorce I více skupin A, alkenylových nebo alkinylových, mohou být tyto skupiny vždy stejné nebo odlišné.
R znamená skupinu odvozenou od 3H-imidazo[4,5-c]pyridinu („3H-IP“) přesněji skupinu 2R3-4-oxo-5-R4-4,5-dihydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-ylovou.
Skupiny symbolu -CnH2n- a -CtH2t- mají s výhodou přímý řetězec a s výhodou znamenají skupinu vzorce -(CH2)n-, zvláště skupinu -CH2- dále -CH2CH2-, -(CH2)3-, -(CH2)4- -(CH2)5-, nebo -(CH2)6-, avšak také například skupinu vzorce -CH(CH3)-, -CH2-CH-(CH3)- nebo C(CH3)2-.
Skupina symbolu R3 má s výhodou přímý řetězec a s výhodou znamená skupinu ethylovou, propylovou nebo butylovou, dále pak skupinu methylovou, pentylovou nebo hexylovou, jakož také cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, jako jsou zvláště skupina cyklopropylová, dále cyklobutylová, cyklopentylová a cyklohexylová.
Symbol R4 znamená s výhodou skupinu obecného vzorce -CnH2n-COOA, jako je například skupina methoxykarbonylmethylová, ethoxykarbonylmethylová, 2-methoxykarbonylethylová, 2ethoxykarbonylethylová); skupinou obecného vzorce -CnH2n-COOH, jako je například skupina karboxymethylová, 2-karboxyethylová, 3-karboxypropylová; skupinou obecného vzorce -CnH2n-Ar je například skupina 1- nebo 2-fenylethylová, 1-, 2- nebo 3-fenylpropylová, 1-, 2-, 3- nebo 4-fenylbutylová; skupinou obecného vzorce -CnH2n-CONR6R7 (kde znamená n s výhodou 1 nebo 2, R6 s výhodou atom vodíku nebo skupinu symbolu A a R7 s výhodou atom vodíku nebo skupinu symbolu A) je například skupina karbamoylmethylová, 2-karbamoylethylová, N-methylkarbamoylmethylová, 2-N-methylkarbamoylethylová, N-ethylkarbamoylmethylová, 2-N-ethylkarbamoylethylová, N-propylkarbamoylmethylová, 2-N-propylkarbamoylethylová, N-isopropylkarbamoylmethylová, N-butylkarbamoylmethylová, 2-N-butylkarbamoylethylová, N-isobutylkarbamoylmethylová, N-sek.-butylkarbamoylmethylová, Nterc.-butylkarbamoylmethylová, Ν,Ν-dimethylkarbamoylmethylová, 2-N,N-dimethylkarbamoylethylová, N-methyl-N-ethylkarbamoylmethylová, Ν,Ν-diethylkarbamoylmethylová, N,Ndipropylkarbamoylmethylová, Ν,Ν-diisopropylkarbamoylmethylová, N,N-dibutylkarbamoylmethylová; skupinou obecného vzorce -CnH2n-CO-Ar (s výhodou -CH2-CO-Ar) je například skupina fenacylová (= 2-oxo-2-fenylethylová), o-, m- nebo p-methylfenacylová, o-, m- nebo p-ethylfenacylová, o-, m- nebo p-karboxyfenacylová nebo o-, m- nebo p-aminofenacylová skupina.
Symbol R5 znamená s výhodou skupinu symbolu A zvláště skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, butylovou, pentylovou, 3-methylbutylovou, 2,2-dimethylpropylovou, hexylovou nebo 4-methylpentylovou skupinu; nebo znamená Aralkylovou skupinu zvláště skupinu benzylovou nebo 2-fenylethylovou; nebo znamená aroxyalkylovou skupinu zvláště skupinu fenoxymethylovou; nebo znamená aralkoxyskupinu zvláště benzyloxyskupinu nebo 2fenylethoxyskupinu.
Symboly R6 a R7 znamenají s výhodou atom vodíku nebo skupinu symbolu A. Dalšími výhodnými jsou skupiny, kde R6 a R7 vytvářejí alkylenový řetězec s 2 až 5 atomy uhlíku.
Index n znamená s výhodou 1 dále s výhodou 2, 3 nebo 4.
-3 CZ 286739 B6
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou mít jedno nebo několik chirálních center a mohou být proto v různých opticky aktivních nebo v opticky inaktivních formách. Obecný vzorec I zahrnuje všechny tyto formy.
Vynález se proto týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený výhodný význam. Některé výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce I mají následující dílčí obecné vzorce la až Id, které spadají pod obecný vzorec I a kde jednotlivé blíže nespecifikované symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, kde však znamená:
ve vzorci la R1 atom fluoru, ve vzorci lb R1 atom fluoru, a R5 skupinu vzorce CtH2t-cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylovém podílu nebo CtH2t-Ar ve vzorci lc R1 atom fluoru a R5 skupinu vzorce CtH2t-cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylovém podílu nebo CtH2t-Ar ve vzorci Id R1 atom fluoru a R5 skupinu vzorce CH2CH2-cyklopentylovou nebo vzorce CH2CH2C6H5.
Další výhodné skupiny sloučenin odpovídají obecnému vzorci I i dalším shora uvedeným obecným vzorcům, kde však skupina symbolu R4 má následující významy:
(a) -CnH2n- Ar (b) -CnH2n-CO-NR6R7 (c) -CH2-CO-CNR6R7, kde R6 a R7 znamená vždy atom vodíku, skupinu symbolu A nebo fenylovou skupinu, (d) -CH2-CO-CNR6R7, kde R6 a R7 společně znamenají alkylenový řetězec se 2 až 5 atomy uhlíku, (e) -CH2Ar (f) -CH2COOH (g) -CH2COOA, (h) -CH2-CO-Ar,
Sloučeniny obecného vzorce I a také výchozí látky k jejich přípravě se vyrábějí o sobě známými způsoby, jak jsou popsány v literatuře (například ve standardních dílech Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Metody organické chemie], nakladatelství Georg-Thieme, Stuttgart, obzvláště však v evropském patentovém spise EP-A2-0 430709 a v americkém patentovém spise 4 880804), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známé a vhodné. Při tom lze využít i o sobě známých, zde nezmíněných obměn.
Případně mohou být výchozí látky vytvořeny in šitu, takže se z reakční směsi neizolují, ale reagují okamžitě se sloučeninami obecného vzorce I.
(a) S výhodou lze získat sloučeniny obecného vzorce I N-acylací sloučenin odpovídajících obecnému vzorci I, obsahujících však místo skupiny R2 skupinu -SO2NH2- Jako acylační prostředky se hodí například sloučeniny obecného vzorce E-CO-R5, kde znamená E uvolňovanou skupinu, s výhodou atom chloru, bromu nebo jodu, nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu, jako alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podíle (s výhodou methylsulfonyloxyskupinu), nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylovém podílu (s výhodou fenylovou nebo p-tolyl
-4 CZ 286739 B6 sulfonyloxyskupinu). Příklady takových skupin jsou methylester a ethylester kyseliny chlormravenčí, acetylchlorid, cyklopropankarbonylchlorid, benzoylchlorid, fenylacetylchlorid, 3-fenylpropionylchlorid, cyklopentylacetylchlorid, 3-cyklopentylpropionylchlorid. Reakce se zpravidla provádí v přítomnosti jedné nebo několika zásad, s výhodou v přítomnosti terciárního aminu, například triethylaminu, pyridinu, 4-dimethylaminopyridinu, účelně při teplotě 0 až 100 °C. Nadbytek aminu může sloužit také jako rozpouštědlo.
(b) Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I mohou uvolňovat ze svých funkčních derivátů solvolýzou (například hydrolýzou) nebo hydrogenolýzou.
Tak se mohou získat karboxylové kyseliny obecného vzorce I, které obsahují (alespoň) jednu COOH-skupinu, zmýdelněním odpovídajícího alkylesteru například hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným ve vodném roztoku s přísadou nebo bez přísady inertního organického rozpouštědla, jako jsou methanol, ethanol, tetrahydrofuran nebo dioxan, při teplotě 0 až 100 °C nebo hydrogenolýzou odpovídajícího benzylesteru například na palladiu na uhlí za tlaku 0,1 až 20 MPa a za teploty 0 až 100 °C v jednom z uvedených rozpouštědel.
Výchozí látky, zvláště obecného vzorce E-CO-R5, jsou široce známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravit o sobě známými způsoby podobně jako sloučeniny známé.
Dále je možné převádět sloučeninu obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I tak, že se jedna nebo několik skupin symbolu R a/nebo R2 převádí na jinou skupinu symbolu R a/nebo R2, například tak, že se sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R4 atom vodíku, reakcí se sloučeninou obecného vzorce E-R4, kde má R4 význam odlišný od atomu vodíku, nebo se nitroskupiny (například hydrogenací na Raneyově niklu nebo na palladiu na uhlí v inertním rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol) redukují na aminoskupiny a/nebo se volné aminoskupiny a/nebo hydroxyskupiny funkčně obměňují a/nebo se funkčně obměněné aminoskupiny a/nebo hydroxyskupiny uvolňují solvolýzou nebo hydrogenolýzou a/nebo se nitrilové skupiny hydrolyzují na skupiny COOH a/nebo se thioetherové skupiny oxidují na SO nebo SO2 skupiny například peroxidem vodíku nebo peroxykyselinou například kyselinou 3chlorperoxybenzoovou a/nebo se sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují karbonylovou skupinu, nechávají reagovat na sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují skupinu -C(=NR12) například reakcí se sloučeninou obecného vzorce H2N-R12, jako jsou například amoniak, hydroxylamin, O-alkyl-, Ο-alkenyl-, O-alkinyl- nebo O-arylhydroxylaminy, kyanamid nebo primární aminy obecného vzorce H2N-R13, skupina karboxylové kyseliny se esterifikuje nebo amiduje například reakcí s alkoholem obecného vzorce A-OH nebo s aminem obecného vzorce NHR6R7 nebo obecného vzorce H2N-CHR15-COOA.
Při alkylaci sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R4 atom vodíku, reakcí se sloučeninou obecného vzorce E-R4, kde má R4 význam odlišný od atomu vodíku, se reakce provádí s výhodou v inertním rozpouštědle, jako je například amid kyseliny jako dimethylformamid, Nmethylpyrrolidon, l,3-dimethyl-2-oxohexahydropyrimidin nebo hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, alkohol jako methanol nebo terč-butanol, ether jako tetrahydrofuran nebo halogenovaný uhlovodík jako dichlormethan nebo jako jsou jejich směsi a/nebo v přítomnosti alkoholátu alkalického kovu, jako jsou natriummethylát nebo kalium-terc.-butylát, hydridu alkalického kovu, jako jsou natriumhydrid a kaliumhydrid, uhličitanu alkalického kovu, jako jsou uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, hydrogenuhličitanu alkalického kovu, jako jsou hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, nebo terciárního aminu, jako jsou triethylamin nebo ethyldiisopropylamin, při teplotě -30 až 200 °C, s výhodou při teplotě 20 až 60 °C.
Kromě toho lze acylovat volné aminoskupiny o sobě známým způsobem chloridem nebo anhydridem kyseliny nebo alkylovat nesubstituovaným nebo substituovaným alkylhalogenidem
-5CZ 286739 B6 účelně v inertním rozpouštědle, jako jsou dichlormethan nebo tetrahydrofuran a/nebo v přítomnosti zásady, jako triethylaminu nebo pyridinu při teplotě -60 až 30 °C.
Popřípadě se může ve sloučenině obecného vzorce I funkčně obměněná aminoskupina a/nebo hydroxyskupina solvolýzou nebo hydrogenolýzou o sobě známými způsoby uvolňovat. Tak se může například převádět sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu obecného vzorce NHCOR11 nebo COOA, na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, která místo toho obsahuje skupinu vzorce NH2 nebo HOOC. Skupiny obecného vzorce COOA se mohou zmýdelňovat například hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným ve vodě, v systému voda-tetrahydrofuran nebo voda-dioxan při teplotě 0 až 100 °C.
Při amidaci skupin kyseliny karboxylové se pracuje účelně obvyklými způsoby peptidové syntézy, které jsou popsány například v publikaci Houben-Weyl, I.c. svazek 15/11, str. 1 až 806 (1974). Reakce se daří zvláště v přítomnosti dehydratačního prostředku, jako karbodiimidu, jako je například Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid („DCCI“), l,l'-karbonyldiimidazol nebo N-3dimethylaminopropyl-N'-ethylkarbodiimid („DAPECI“), dále anhydridu propanfosfonové kyseliny (Angew. Chem. 92, str. 129. 1980), difenylfosforylazidu nebo 2-ethoxy-Nethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolinu, v přítomnosti inertního rozpouštědla, například halogenovaného uhlovodíku jako dichlormethanu, etheru jako tetrahydrofuranu nebo dioxanu, amidu jako dimethylformamidu nebo dimethylacetamidu, nitrilu jako acetonitrilu, při teplotě -10 až 40 °C, s výhodou při teplotě 0 až 30 °C.
Místo karboxylových kyselin lze při reakci také používat vhodných reaktivních derivátů těchto látek například sloučenin, ve kterých jsou reaktivní skupiny přechodně blokovány. Kyseliny se mohou používat ve formě svých aktivních esterů, které se účelně vytvářejí in šitu, například přísadou 1-hydroxybenzotriazolu neboN-hvdroxysukcinimidu.
Zásada obecného vzorce I se může převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je ethanol, a následným odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Tak se může používat anorganických kyselin, jako jsou například kyselina sírová, dusičná, halogenovodíková, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečná jako ortofosforečná, sulfaminová, nebo organických kyselin, zvláště alifatických, alicyklických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických jednosytných nebo několikasytných karboxylových, sulfonových nebo sírových, jako jsou například kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová, naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Soli s kyselinami, které nejsou fyziologicky nezávadné, například pikráty, se mohou používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují skupinu COOH nebo například tetrazolovou skupinu, reakcí se zásadami, například s hydroxidem nebo s uhličitanem sodným nebo draselným mohou převádět na odpovídající kovové soli, zvláště na soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniové soli. Obzvláště výhodnými jsou draselné soli tetrazolových derivátů.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik chirálních center, a proto mohou být v různých enantiomemích nebo diastereomerních formách, které se mohou dělit o sobě známými způsoby. Obecný vzorec I zahrnuje všechny tyto formy.
-6CZ 286739 B6
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, přičemž se spolu s alespoň jedním nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě spolu s další účinnou látkou převádějí na vhodnou dávkovači formu. Takto získaných prostředků se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu organické a anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální nebo rektální) nebo parenterální podání nebo pro podání ve formě inhalačního spreje a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glycerintriacetát a další glyceridy mastných kyselin, želatina, sojový lecithin, uhlohydráty jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a celulóza. Pro orální podávání jsou vhodné tablety’, dražé, kapsle, sirupy, šťávy a kapky, zvláště lakované tablety a kapsle s povlakem popřípadě s obalem odolným žaludeční kyselině. Pro rektální podání jsou vhodné čípky, pro parenterální podání roztoky, s výhodou olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty. Pro podání ve formě inhalačních sprejů se může používat sprejů, které obsahují účinnou látku buď rozpuštěnou, nebo suspendovanou ve směsi hnacího plynu. Účelně se přitom používá účinné látky v mikronizované formě, přičemž se může přidávat jedno nebo několik přídavných fyziologicky snášených rozpouštědel, například ethanol. Inhalační roztoky se mohou podávat pomocí o sobě známých inhalátorů. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou lyofilizovat a získané lyofilizáty se mohou používat k přípravě vstřikovatelných roztoků. Uvedené prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou konservační přísady, stabilizátory a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva a/nebo aromatické látky. Popřípadě mohou obsahovat jednu nebo několik dalších účinných látek, jako jsou vitaminy, diuretika a antiflogistika.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se podávají zpravidla podobně jako jiné, obchodně známé prostředky, například Captopril nebo Enalapril zvláště však podobně jako sloučeniny popsané v americkém patentovém spise 4 880804, s výhodou ve formě dávkovačích jednotek obsahujících přibližně 1 mg až 1 g, s výhodou 10 až 100 mg. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg, zvláště 0,1 až 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro určitého jedince závisí na různých faktorech, jakou jsou účinnost určité sloučeniny, stáří, tělesná hmotnost, všeobecný zdravotní stav, pohlaví ošetřovaného jedince, strava, doba a způsob podání, rychlost vylučování, kombinace léčiv a závažnost onemocnění, pro které je terapie určena. Výhodné je orální podání.
Všechny teploty se zde uvádějí ve °C. V následujících příkladech praktického provedení se výrazem „obvyklé zpracování“ vždy míní: popřípadě se přidává voda, popřípadě se podle složení konečného produktu upravuje hodnota pH na 2 až 10, extrahuje se ethylacetátem nebo dichlormethanem, oddělí se, suší se organická fáze síranem sodným, odpaří se a čistí se chromatografii na silikagelu a/nebo překrystalováním.
Používané zkratky mají tento význam“ IP = imidazo[4,5-c]pyridin, IPe = imidazo[4,5-c]pyridiny, Rf hodnota na silikagelu, eluční činidlo systém ethylacetát/methanol 9 : 1, M+ hmotové spektrum (EI)-molový pík.
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
-7CZ 286739 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Do roztoku 539 mg 2-butyl-3-(2'-aminosulfonyl-3-fluorbifenyl—4-methyl)-4,5-dihydro-4oxo-5-N,N-dimethylkarbamoylmethyl-3H-IP [„A“, olejovitý, Rf 0,23; připravitelný reakcí 2butyl-4-oxo-4,5-dihydro-l(nebo 3)H-IP s (N-terc.-butylamid)em 4'-brommethyI-3-fluorbifenyl-2-sulfonové kyseliny (teplota tání 148 až 149 °C) za získání 2-butyl-3-(2'-N-terc.butylaminosulfonyl-3-fluorbifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP („B“, teplota tání 259 až 260 °C), reakcí s N,N-dimethylchloracetamid/K-terc.-butanolátem v dimethylformamidu při teplotě 20 °C za získání 2-butyl-3-(2'-N-terc.butylaminosulfonyl-3-fluorbifenylyMmethyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-N,N-dimethylkarbamoylmethyl-3H-IP (teplota tání 177 až 178 °C) a za odštěpení terc.-butylové skupiny reakcí se systémem CF3COOH/anisolem] a s 360 mg 4-dimethylaminopyridinu ve 12 ml pyridinu se přidá roztok 170 mg 3-fenylpropionylchloridu ve 2 ml pyridinu, směs se míchá po dobu 48 hodin při teplotě 20 °C, přidá se 8 ml methanolu a zpracovává se obvyklým způsobem. Získá se 2-butyl-3-(2'-(3-fenylpropionylaminosulfonyl)-3-fluorbifenylyl-4-methyl}-4,5-dihydro-4-oxo-5-N,N-dimethylkarbamoyImethyl-3H-IP o teplotě tání 204 až 205 °C)
Obdobně se získají reakcí „A“ a valerylchloridu hexanoylchloridu
4- methylpentanoylchloridu
3,3-dimethylbutyry lchloridu heptanoylchloridu
5- methylhexanoylchloridu cyklopropylkarbonylchloridu
3-cyklopentylpropionyIchloridu fenylacetylchloridu ethy leh lorform iátu butylchlorformiátu isobuty leh lorform iátu terc.-butylchlorformiátu isopentylchlorformiátu (=3-methylbutylchlorformiát) benzylchlorformiátu fenoxyacetylchloridu následující 2-butyl-3-(2'-R2-3-fluor-bifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-N,Ndimethylkarbamoylmethyl-3H-IPe, kde znamená R2:
-2'-valerylaminosulfonyl-2'-hexanoylaminosulfonyl— -2'-(4-methylpentanoylaminosulfonyl)-, teplota tání 112 až 113 °C -2'-(3,3-dimethylbutyrylaminosulfonyl)-2'-heptanoylaminosulfonyl-2'-(5-methyIhexanoylaminosulfonyl)-2'-cyklopropylkarbonylaminosulfonyl-2'-(3-cyklopentylpropionylaminosulfonyl)-, Rf 0,39 -2'-fenylacetylaminosulfonyl-2'-(N-ethoxykarbonylaminosulfonyl)-2'-(N-butoxykarbonylaminosulfonyl)-2'-(N-i sobutoxykarbony lam inosu lfony 1)-8CZ 286739 B6
-2'-(N-terc.-butoxykarbonylaminosulfonyl)-2'-(N-isopentyloxykarbonylaminosulfonyl)-2'-(N-benzyloxykarbonylaminosulfonyl)-2'-fenoxyacetylaminosulfonyl-.
Obdobně se získá z „B“ reakcí s odpovídajícími halogenidy (například s ethylbromidem) následující 2-butyl-3-(2'-(N-terc.-butylaminosulfbnyl)-3-fluorbifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro-
4- oxo-5-R4-3H-IPe, kde znamená R4:
-5-ethyl-5-propyl-5-butyl-5-methoxykarbonylmethyl-5-ethoxykarbonyImethyl-5-karbamoylmethyl-5-N-ethylkarbamoylmethyl-5-N-butylkarbamoylmethyl-5-N,N-diethylkarbamoylmethyl-
5- N-fenylkarbamoylmethyl-
-5-(2-N-ethylkarbamoylethyl)-5-(2-N-butylkarbamoylethyl)-5-(2-N,N-dimethylkarbamoylethyl)-5-(2-N-fenylkarbamoylethyl)-5-(2-oxopropyl)-5-(3-oxobutyl)-5-(2-oxo-3,3-dimethylbutyl)-5-fenacyl-5-(2-methoxyfenacyl)-5-pyrrolidinokarbonylmethyl—
-5-piperidinokarbonylmethyl-5-morfolinokarbonylmethyl-5-benzyl-5-(2-methoxykarbonylbenzyl)-5-(2-ethoxykarbonylbenzyl)-5-(2-thienylmethyl)-5-(a-(N,N-d i methy lkarbamoy l)benzy 1)-5-(2-oxohexyl)-5-benzoylethyl-5-N-terc.-butylkarbamoylmethyl-5-(a-isopropoxykarbonylbenzyl)-5-feny lth iomethy 1-5-fenylsulfinylmethyl-5-N-benzylkarbamoylmethyl-5-N-propylkarbamoylmethyl-5-N-(2-methylpropyl)karbamoylmethyl-5-N-pentylkarbamoylmethyla žních následující 2-butyl-3-(2'-(aminosulfonyl)-3-fluorbifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro4-oxo-5-R4-3H-IPe, kde znamená R4:
-5-ethyl-5-propyl-5-butyl-5-methoxykarbonylmethyl-5-ethoxykarbonyImethyl-9CZ 286739 B6
-5-karbamoylmethyl-5-N-ethylkarbamoylmethyl-5-N-butylkarbamoylmethyl-5-N,N-diethylkarbamoylmethyl-5-N-fenylkarbamoylmethyl)-5-(2-N-ethylkarbamoylethyl)-5-(2-N-butylkarbamoylethyl)-5-(2-N,N-dimethylkarbamoylethyl)-5-(2-N-fenylkarbamoylethyl)-5-(2-oxopropyl)-5-(3-oxobutyl)-5-(2-oxo-3,3-dimethylbutyl)-5-fenacyl-5-(2-methoxyfenacyl)-5-pyrrolidinokarbonylmethyl-5-piperidinokarbonylmethyl-5-morfolinokarbonylmethyl-5-benzyl-5-(2-methoxykarbonylbenzyl)-5-(2-ethoxykarbonylbenzyl)-5-(2-thienylmethyl)-5-(a-(N,N-dimethylkarbamoyl)benzyl)-5-(2-oxohexyl)-5-benzoylethyl-5-N-terc -butylkarbamoylmethy 1-5-(a-isopropoxykarbonylbenzyl)-5-fenylthiomethyl-5-fenylsulfinylmethyl-5-N-benzylkarbamoylmethyl-5-N-propylkarbamoylmethyl-5-N-(2-methylpropyl)karbamoylmethyl-5-N-pentylkarbamoylmethyla z nich s 3-fenylpropionylchloridem následující 2-butyl-3-(2'-(3-fenylpropionylaminosulfonyl)-3-fluorbifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-R4-3H-IPe, kde znamená R4:
- 5-ethyl—
-5-propyl-5-butyI-5-methoxykarbonylmethyl-, Rf (ethylacetát) 0,44; M+ 658
-5-ethoxykarbonylmethyl-, teplota tání 125 až 126 °C
-5-karbamoylmethyl-5-N-ethylkarbamoylmethyl-5-N-butylkarbamoylmethyl-, Rf 0,55; M+ 699
-5-N,N-diethylkarbamoylmethyl-, teplota tání 157 až 158 °C -5-N-fenylkarbamoylmethyl)-5-(2-N-ethylkarbamoylethyl)-5-(2-N-butylkarbamoylethyl)-5-(2-N,N-dimethylkarbamoylethyl)-5-(2-N-fenylkarbamoylethyl)-5-(2-oxopropyl)-, Rf 0,75; M+ 642
-5-(3-oxobutyl)-5-(2-oxo-3,3-dimethylbutyl)-, teplota tání 126 až 127 °C
-5-fenacyl-, teplota tání 144 až 145 °C
-10CZ 286739 B6
-5-(2-methoxyfenacyl)-5-pyrrolidinokarbonylrnethyl-5-piperidinokarbonylmethyl-, teplota tání 204 až 205 °C -5-morfolinokarbonyImethyl-5-benzyl-, teplota tání 121 až 122 °C -5-(2-methoxykarbonylbenzyl)-5-(2-ethoxykarbonylbenzyl)-5-(2-thienylmethyl)-5-(a-(N,N-dimethylkarbamoyl)benzyl)-5-(2-oxohexyl)-, teplota tání 89 až 90 °C -5-benzoylethyl-, teplota tání 67 až 68 °C -5-N-terc.-butylkarbamoyl-methyl-, teplota tání 116 až 117 °C -5-(a-isopropoxykarbonylbenzyl)-5-fenylthiomethyl-5-fenylsulfinyImethyl-5-N-benzylkarbamoylmethyl-, teplota tání 128 až 129 °C -5-N-propylkarbamoylmethyl-, teplota tání 125 až 126 °C -5-N-(2-methylpropyl)karbamoylmethyl-, teplota tání 127 až 128 °C -5-N-pentylkarbamoylmethylPříklad 2
Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 2-ethyl-3-(2'-aminosulfonyl-3-fluorbifenylyl4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-N,N-dimethylkarbamoylmethyl-3H-IP (získatelného přes 2ethyl-A5-dihydro-4-oxo-l (nebo 3)H-IP, 2-ethyl-3-(2'-N-terc.-butyl-aminosulfonyl-3-fluorbifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP a 2-ethyl-3-(2'-N-terc.-butylaminosulfonyl3-fluorbifenylyM—methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-N,N-dimethylkarbamoylmethyl-3H-IP) s
3- fenylpropionylchloridem 2-ethyl-3-(2'-(3-fenylpropionylaminosulfbnyl)-3-fluorbifenylyl-
4- methyl)-4,5-dihydro—4-oxo-5-N,N-dimethylkarbamoylmethyl-3H-IP o teplotě tání 226 až 227°.
Podobně se získají s chloridy kyselin podle příkladu 1 následující 2-ethyl-3-(2'-R2-3-fluorbifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-N,N-dimethylkarbamoylmethyl-3H-IPe, kde znamená R2:
-2'-valerylaminosulfonyl-2'-hexanoylaminosulfonyl-2'-(4-methylpentanoylaminosulfonyl)-2'-(3,3-dimetylbutyrylaminosulfonyl)-2 '-heptanoy lam i nosulfony 1-2'-(5-methylhexanoylaminosulfonyl)-2'-cyklopropylkarbonylaminosulfonyl-2'-(3-cyklopentylpropionylaminosulfonyl)-2'-fenylacety!aminosulfonyl-2'-(N-ethoxykarbonylaminosulfonyl)-2'-(N-butoxykarbonylaminosulfonyl)-2'-(N-isobutoxykarbonylaminosulfonyl)-2 '-(N-terc -butoxykarbonylaminosulfonyl)-2'-(N-isopentyloxykarbonylaminosulfonyl)-2'-(N-benzyloxykarbonylaminosulfonyl)-2'-fenoxyacetylaminosulfonyl-.
-11CZ 286739 B6
Příklad 3
Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 2-propyl-3-(2'-aminosulfonyl-3-fluorbifenylyl4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-N,N-dimethylkarbamoylmethyl-3H-IP (získatelného přes 2propyl-4,5-dihydro-4-oxo-l (nebo 3)H-IP, 2-propyl-3-(2'-N-terc.-butyl-aminosulfonyl-3fl uorb i feny ly l^l-methy l)-4,5-dihydro-4-oxo-3 H-IP a 2-propy 1-3-(2 '-N-terc .buty lam inosulfonyl-3-fluorbifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-N,N-dimethylkarbamoylmethyl3H-IP) a 3-fenylpropionylchloridem 2-propyl-3-(2'-(3-fenylpropionylaminosulfonyl)-3-fluorbifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-N,N-dimethylkarbamoyImethyl-3H-IP o teplotě tání 202 až 203 °C.
Obdobně se získají s chloridy kyselin podle příkladu 1 následující 2-propyl-3-(2'-R2-3-fluorbifenylyl^4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-N,N-dimethylkarbamoylmethyl-3H-IPe, kde znamená R2:
-2'-valerylaminosulfonyl-2'-hexanoylaminosulfonyl-2'-(4-methylpentanoylaminosulfonyl)-2'-(3,3-dimetylbutyrylaminosulfonyl)-2'—heptanoylaminosulfonyl-2'-(5-methylhexanoylaminosulfonyl)-2'-cyklopropylkarbonylaminosulfonyl-2'-(3-cyklopentylpropionylaminosulfonyl)-2'-fenylacetylaminosulfonyl— -2'-(N-ethoxykarbonylaminosulfonyl)-2'-(N-butoxykarbonylaminosulfonyl)-2'-(N-isobutoxykarbonylaminosulfonyl)-2'-(N-terc-butoxykarbonylaminosulfonyl)-2'-(N-isopentyloxykarbonylaminosulfonyl)-2'-(N-benzyloxykarbonylaminosulfonyl)-2'-fenoxyacetylaminosulfonyIPříklad 4
Podobně jako podle příkladu 1 se získá z 2-butyl-3-(-2'-aminosulfonyl-3-fluorbifenylyl-4methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP (připravitelného z “B“ odštěpením terč-butylově skupiny systémem CF3COOH/anisol a reakcí s 3-fenyl-propionylchloridem 2-buty 1-3-(2'-(3-fenylpropionylaminosulfonyl)-3-fluorbifenylyl-4—methyl)-4,5-dihydro—4-oxo-3H-IP.
Podobně se získá 2-butyl-3-(2'-(3-cyklopentylpropionylaminosulfonyl)-3-fluorbifenylyl-4methyl)-4,5-dihydro—4-oxo-3H-IP.
Příklad 5
Hydrogenuje se roztok 1 g 2-butyl-3-(2'-(3-fenylpropionylaminosulfonyl)-3-fluorbifenylyl-4methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-benzyloxykarbonylmethyl-3H-IP (získatelného reakcí „B“ s benzylesterem chloroctové kyseliny, odštěpením terc.-butylskupiny a acylací 3-fenylpropionylchloridem v 25 ml methanolu za tlaku okolí a za teploty 20 °C až do uklidnění na 0,2 g 5% palladia na uhlí. Zfiltruje se a odpaří se a získá se 2-butyl-3-(2'-(3-fenylpropionylaminosulfonyl)-3-fluorbifenylyl—4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-karbonylmethyl-3H-IP o teplotě tání 131 až 132 °C.
-12CZ 286739 B6
Příklad 6
Nechá se reagovat roztok 5,80 g 2-butyl-3-(2'-(3-cyklopentylpropionylaminosulfonyl)-3fluorbifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP (podle příkladu 4) v 35 ml dimethylformamidu za míchání při teplotě 20 °C s 2,5 g K-terc.-butylátu. Po 45 minutovém míchání se přikape roztok 1,27 g benzylchloridu v 15 ml dimethylformamidu. Míchá se ještě 16 hodin při teplotě 20 °C, zpracuje se obvyklým způsobem a získá se 2-butyl-3-(2'-(3-cyklopentylpropionylamin-sulfonyl)-3-fluorbifenylyl—4-methyl)—4,5-dihydro—4-oxo-5-benzyl-3H-IP.
Podobně se získají následující deriváty 2-butyl-3-(2'-(3-cyklopentylpropionylaminosulfonyl)3-fluorbifenylyl—4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-R3-3H-IPe, kde znamená R3:
s ethyljodidem
-5-ethyIs methylesterem kyseliny bromoctové:
-5-methoxykarbonylmethyls ethylesterem kyseliny bromoctové:
-5-ethoxykarbonylmethyls terč, butylesterem kyseliny bromoctové:
-5-terc -butoxykarbonylmethyls bromacetamidem:
-5-karbamoylmethyls N,N-dimethylchloracetamidem:
-5-N,N-dimethylkarbamoylmethyl-, Rf 0,39 s N,N-diethylchloracetamidem:
-5-N,N-diethylkarbamoylmethyIs N,N-difenylchloracetamidem:
-5-N,N-difenylkarbamoylmethyls N-fenylchloracetamidem:
-5-N-fenylkarbamoyImethyls N-methyl-N-fenylchloracetamidem:
-5-N-methyl-N-fenylkarbamoylmethyls bromacetonem:
-5-(2-oxopropyl)s 2-oxo-3,3-dimethylbutylbromidem:
-5-(2-oxo-3,3-dimethylbutyl)s fenacylbromidem:
-5-fenacyl s 2-methoxyfenacylbromidem:
-5-(2-methoxyfenacyl)s pyrrolididem kyseliny bromoctové:
-5-pyrrolidinokarbonylmethyls piperidinem kyseliny bromoctové:
-5-p i perid inokarbony lmethy 1s morfolidem kyseliny bromoctové:
-5-morfolinokarbonylmethyls ethylesterem kyseliny 2-brommethylbenzoové:
-5-(2-ethoxykarbonylbenzyl)s 2-chlorbenzylbromidem:
-5-(2-chlorbenzyl)s 2-thienylmethylchloridem:
-5-(2-thienylmethyI) s methylesterem kyseliny a-brom-fenyloctové:
-5-(a-methoxykarbonylbenzyl)-13CZ 286739 B6 s isopřopylesterem kyseliny a-bromfenyloctové:
-5-(a-isopropoxykarbonylbenzyl)s Ν,Ν-dimetylamidem kyseliny a-bromfenyloctové: -5-(a-N,N-dimethylkarbamoylbenzyl)s fenylthiomethylchloridem:
-5-fenylthiomethyls fenylsulfonylmethylchloridem:
-5-fenylsulfonylmethylPříklad 7
Míchá se směs 1 g 2-butyl-3-(2'-(3-fenylpropionylaminosulfonyl)-3-fluorbifenylyl-4methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-ethoxykarbonylmethyl-3H-IP, 12 ml vodného 2n roztoku hydroxidu sodného a 48 ml methanolu 48 hodin při teplotě 20 °C a pak se odpaří. Zpracuje se obvyklým způsobem se systémem vodná kyselina chlorovodíková/dichlormethan a získá se kyselina 2-butyl-3-(2'-(3-fenylpropionylaminosulfonyl)-3-fluorbifenylyl—4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3 H-IP-5-octová.
Příklad 8
Podobně jako podle příkladu 3 se získá reakcí 2-propyl—4,5-dihydro-4-oxo-l(nebo 3)H-IP se 4'-brommethyI-3-fluorbifenyl-2-(N-terc.-butylamid)-sulfonovou kyselinou 2-propyl-3-(2'N-terc.-butylaminosulfonyl-3-fluorbifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-IP („C“). Reakcí „C“ s příslušnými halogenidy se získají následující deriváty 2-propyl-3-(2'-N-terc.butylaminosulfonyl)-3-fluorbifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-R4-3H-IP, kde R4 znamená:
-N-terc.-butylkarbamoylmethyl—p iperid inokarbony lmethy l-N-butylkarbamoylmethyl-N-propylkarbamoylmethyl-N-pentylkarbamoylmethyl-N-(2-methylpropyl)karbamoylmethyl-N-(3-methylbutyl)karbamoylmethyl-N-(4-methylpentyl)karbamoylmethyla z nich následující deriváty 2-propyl-3-(2'-(aminosulfonyl)-3-fluorbifenylyl-4-methyl)-4,5dihydro-4-oxo-5-R4-3H-IP, kde znamená R4:
-N-terc -butyl-karbamoy lmethy 1-piperidinokarbonylmethyl-N-butyl karbamoy lmethy 1-N-propylkarbamoylmethyl-N-pentylkarbamoylmethyl-N-(2-methylpropyl)karbamoylmethyl-N-(3-methylbutyl)karbamoylmethyl-N-(4-methylpentyl)karbamoylmethyla z nich s 3-fenylpropionylchloridem následující deriváty 2-propyl-3-(2'-(3-fenylpropionylaminosulfonyl)-3-fluorbifenylyty4—methyl)-4,5-dihydro—4-oxo-5-R4-3H-IP, kde R4 znamená: -5-N-terc.-butylkarbamoylmethyl-, o teplotě tání 109 až 110 °C -5-piperidinokarbamoylmethyl-, o teplotě tání 206 až 207 °C -5-N-butylkarbamoylmethyl-, o teplotě tání 121 až 122 °C
-14CZ 286739 B6
-5-N-propylkarbamoylmethyl-, o teplotě tání 167 až 168 °C
-5-N-pentylkarbamoylmethyl-, o teplotě tání 131 až 132 °C -5-N-(2-methylpropyl)karbanioylmethyl-, o teplotě tání 124 až 125 °C -5-N-(3-methylbutyl)karbamoylmethyl-, o teplotě tání 107 až 108 °C -5-N-(4-methylpentyl)-karbamoylmethyl-, o teplotě tání 75 až 76 °C.
Příklad 9
Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí „B“ s N-butylchloracetamidem 2-butyl-3-(2'-Nterc.-butyl-aminosulfonyl-3-fluorbifenylyl—4-methyl)—4,5-dihydro-4-oxo-5-N-butylkarbamoylmethyl-3H-IP sloučenina „D“. Odštěpením skupiny terč.-buty lové z „D“ a reakcí s 4methylpentanoylchloridem se získá 2-butyl-3-(2'-(4-methylpentanoylaminosulfonyl)-3-fluorbifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro—4-oxo-5-N-butylkarbamoylmethyl-3H-IP, M+ = 680; Rf 0,54.
Příklad 10
Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí „B“ s piperidino-N-karbonylmethylchloridem 2butyl-3-(2'-N-terc.-butylaminosulfonyl-3-fluorbifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5piperidinokarbonylmethyl-3H-IP. Odštěpením skupiny terc.-butylové a reakcí s benzylesterem kyseliny chloruhličité se získá 2-butyl-3-(2'-(benzyloxykarbonylaminosulfonyl)-3-fluorbifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-piperidinokarbonylmethyl-3H-IP, o teplotě tání 173 až 174 °C.
Podobně se získají reakcí „B“ s příslušnými halogenidy (například s N,N-diethylchloracetamidem) následující deriváty 2-butyl-3-(2'-(N-terc.-butylaminosulfonyl)-3-fluorbifenylyl^l-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-R4-3H-IP, kde R4 znamená: -N,N-diethylkarbamoylmethyl-N,N-dimethylkarbamoylmethyl-N-terc.-butylkarbamoylmethyl-N-butylkarbamoylmethyl-N-propylkarbamoylmethyl-N-(2-methylpropyl)karbamoylmethyl-N-(3-methylbutyl)karbamoylmethyla z nich následující deriváty 2-butyl-3-(2'-(aminosulfonyl)-3-fluorbifenylyl—4-methyl)-4,5dihydro-4-oxo-5-R4-3H-IP, kde znamená R4:
-N,N-diethyl-karbamoylmethyl-N,N-dimethyl-karbamoylmethyl-N-terc -buty 1-karbamoylmethyl-N-butyl-karbamoylmethyl-N-propyl-karbamoylmethyl-N-(2-methylpropyl)-karbamoylmethyl-N-(3-methylbutyl)-karbamoylmethyla z nich s benzylesterem kyseliny chloruhličité následující deriváty 2—butyl-3-(2'-(bezoyloxykarbonylaminosulfonyl)-3-fluorbifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-R4-3H-IP, kde R4 znamená:
-N,N-diethylkarbamoylmethyl-N,N-dimethylkarbamoylmethyl-N-terc.-butylkarbamoylmethyl-15CZ 286739 B6
-N-butylkarbamoylmethyl-N-propylkarbamoylmethyl-N-(2-methylpropyl)karbamoylmethyl-N-(3-methylbutyl)karbamoylmethyl-.
Příklad 11
Podobně jako podle příkladu 8 se získají reakcí „C“ s příslušnými halogenidy následující deriváty 2-propyl-3-(2'-N-terc.-butylaminosulfonyl)-3-fluorbifenylyl-4-methyl)-4,5dihydro-4-oxo-5-R4-3H-IP, kde R4 znamená:
-N,N-diethylkarbamoylmethyl-N,N-dimethylkarbamoylmethyl-N-terc.-butylkarbamoylmethyl-N-butylkarbamoylmethyl-N-propylkarbamoylmethyl-N-(2-metylpropyl)karbamoylmethyl-N-(3-methylbutyl)karbamoylmethyla z nich následující deriváty 2-propyl-3-(2'-(aminosulfonyl)-3-fluorbifenylyl-4-methyl)-4,5dihydro-4-oxo-5-R4-3H-IP, kde znamená R4:
-N,N-diethylkarbamoylmethyl-N,N-dimethylkarbamoylmethyl-N-terc -butylkarbamoylmethyl-N-butylkarbamoylmethyl-N-propylkarbamoylmethyl-N-(2-methylpropyl)karbamoylmethyl-N-(3-methylbutyl)karbamoylmethyla žních sbenzylesterem kyseliny chloruhličité následující deriváty 2-propyl-3-(2'-(bezyloxykarbonylaminosulfonyl)-3-fluorbifenylyl-4-methyl)—4,5-dihydro—4-oxo-5-R4-3H-IP, kde R4 znamená:
-N,N-diethylkarbamoylmethyl-N,N-dimethylkarbamoylmethyl-N-terc.-butylkarbamoylmethyl-N-butylkarbamoylmethyl-N-propylkarbamoylmethyl-N-(2-methylpropyl)karbamoylmethyl-N-(3-methylbutyl)-karbamoylmethyl-.
Následující příklady se týkají farmakologických prostředků, které obsahují účinné látky obecného vzorce I nebo jejich soli.
Příklad A:
Tablety a dražé
Obvyklým způsobem se lisují tablety následujícího složení, které se případně povlékají povlakem na základě sacharózy:
účinná látka vzorce I mikrokrystalická celulóza
100,0 mg
278,8 mg
-16CZ 286739 B6 laktóza kukuřičný škrob jemnozmný oxid křemičitý
110,0 mg
11,0 mg
0,2 mg
Příklad B:
Tvrdé želatinové kapsle
Běžná dvoudílná tvrdá želatinová kapsle se plní směsí:
účinná látka vzorce I laktóza celulóza stearát hořečnatý
100 mg
150 mg mg mg
Příklad C:
Měkké želatinové kapsle
Běžné měkké želatinové kapsle se plní směsí vždy 50 mg účinné látky a 250 mg olivového oleje.
Příklad D:
Ampulky
Roztok 200 g účinné látky ve 2 kg 1,2-propandiolu se doplní na 10 litrů vodou a plní se do ampulek tak, že každá ampulka obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad E:
Vodná suspenze pro orální podání
Vodná suspenze účinné látky se připraví obvyklým způsobem. Jednotková dávka (5 ml) obsahuje 100 mg účinné látky, 100 mg natriumkarboxymethylcelulózy, 5 mg natriumbenzoátu a 100 mg sorbitu.
Farmakologické testy
Derivát imidazopyridinu podle vynálezu obecného vzorce I podle vynálezu přídavně k působení jako receptorový antagonist angiotenzinu II vykazuje také afinitu k oběma subtypům (ATi a AT2) receptoru angiotenzinu II.
Vázání angiotenzinu II se stanovuje podobným způsobem, který popsal A. T. Chiu a kol. (J. Pharmacol. Esp. Therap. 250, str. 867 až 874, 1989). Následující hodnoty IC5o [nMxlitr-1] se uvádějí pro některé typické sloučeniny obecného vzorce I
-17CZ 286739 B6
Sloučeniny se hodnotí in vitro se zřetelem na afíntu vázání ATi subtypu angiotenzinu II (IC50) zjištěnou pro krysí adrenální kortikální membrány a na afíntu vázání AT2 substypu angiotenzinu II (IC50) zjištěnou pro krysí adrenální preparáty medulla.
Tabulka
Příklad Teplota tání, °C R R1 IC50 AT! IC50 at2
1 204 až 205 Bu CH2CONMe2 3,1 9,3
1 125 až 126 Bu CH2COOEt 9,0 2,1
1 157 až 158 Bu CH2CONEt2 5,0 7,0
1 126 až 127 Bu CH2COtBu 17,0 32,0
1 144 až 145 Bu CH2COPh 30,0 24,0
1 204 až 205 Bu piperidinoCOMe 4,0 3,8
1 121 až 122 Bu CH2Ph 35,0 16,5
1 89 až 90 Bu CH2COnBu 8,3 46,0
1 67 až 68 Bu CH2CH2COPh 39,0 26,0
1 116 až 117 Bu CH2CONHtBu 3,9 3,0
1 128 až 129 Bu CH2CONHCH2Ph 11,5 7,0
1 125 až 126 Bu CH2CONHnPr 3,6 3,0
1 Olej Bu CH2COMe 87,0 46,0
1 127 až 128 Bu CH2CONHCH2iPr 5,8 3,3
1 202 až 203 Bu CH2CONMe2 2,7 6,5
3 131 až 132 Pr CH2COOH 34,0 210,0
5 109 až 110 Bu CH2CONHtBu 3,7 2,1
8 206 až 207 Pr piperidinoCOMe 3,6 2,6
8 121 až 122 Pr CH2CONHnBu 4,6 5,6
8 167 až 168 Pr CH2CONHnPr 2,7 1,8
8 131 až 132 Pr CH2CONHPn 8,7 8,4
8 107 až 108 Pr CH2CONH(CH2)3iPr 14,5 18,0
Bu = butyl, nBu = n-butyl, tBu = terč-butyl, Pr = propyl, iPr= isopropyl, Pn = pentyl, Me = methyl, Et = ethyl, Ph = fenyl
Průmyslová využitelnost
Použití derivátu imidazopyridinu a jeho solí s angiotensin II antagonistickými vlastnostmi pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování vysokého krevního tlaku, aldosteronismu, nedostatečnosti srdce a zvýšeného nitroočního tlaku a k ošetřování poruch centrálního nervového systému.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát imidazopyridinu obecného vzorce I (I) kde znamená
    R1 atom fluoru,
    R2 skupinu obecného vzorce -SO2NH-COR5,
    R3 skupinu A,
    R4 skupinu obecného vzorce -CnH2nCO-NR6R7, -CnH2nCOOA, -CnH2nCOOH, -CnH2nAr, -CnH2nCOAr, nebo -C„H2nCOA,
    R5 skupinu symbolu A, -CtH2t-cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylovém podílu, skupinu -CtH2t-Ar, nebo -O-CtH2t-Ar,
    R6 a R7 vždy atom vodíku, skupinu A nebo ArCnH2n nebo R6 a R7 spolu také alkylenový řetězec se 2 až 5 atomy uhlíku,
    A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    Ar fenylovou skupinu, t vždy nulu, 1, 2, 3 nebo 4, η 1, 2, 3,4, 5 nebo 6 a jeho soli.
    -19CZ 286739 B6
  2. 2. Derivát imidazopyridinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je 2-butyl-3-(2'-(fenylpropionylaminosulfonyl)-3—fluorbifenylyl-4-methyl)-4,5-dihydro—4-oxo-5-N,N-dimethylkarbamoylmethyl-3H-imidazo[4,4-c]pyridin.
  3. 3. Způsob přípravy derivátu imidazopyridinu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, podle nároku 1 a jeho solí, vyznačující se tím, že derivát obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, která má však místo skupiny symbolu R2 skupinu -SO2NH2, reaguje se sloučeninou obecného vzorce E-COR5, kde R5 má shora uvedený význam a E znamená uvolňovanou skupinu, s výhodou atom chloru, bromu nebo jodu nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu jako alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku za reakčních podmínek Nacylace, tedy v přítomnosti alespoň jedné zásady a při teplotě 0 až 100 °C, a zásada nebo kyselina derivátu obecného vzorce I se popřípadě převádí na svoji sůl.
  4. 4. Farmaceutický prostředek pro ošetřování stavů souvisejících svázáním angiotenzinu II, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát imidazopyridinu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeho fyziologicky nezávadnou adiční sůl s kyselinou.
  5. 5. Derivát imidazopyridinu obecného vzorce I podle nároku 1 a jeho fyziologicky nezávadné adiční soli s kyselinou pro použití jako léčivo.
  6. 6. Použití derivátu imidazopyridinu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeho fyziologicky nezávadných adičních solí s kyselinou pro výrobu farmaceutického prostředku k profylaxi a/nebo terapii stavů souvisejících s vázáním angiotenzinu II, jako onemocnění srdce, krevního oběhu a cév, především k ošetřování na angiotensinu II závislého vysokého krevního tlaku, aldosteronismu, srdeční nedostatečnosti a zvýšeného nitroočního tlaku, jakož také poruch centrálního nervového systému, dále hypertrofíe a hyperplasie krevních cév a srdce, angíny pectoris, infarktu srdce, mrtvice, restenos a angioplastie nebo operačního by passu, arteriosklerózy, glaukomu, makulámí degenerace, hyperurikemie, poruch ledvin, diabetické neuropatie, diabetické retinopatie, lupenky, poruch zprostředkovávaných angiotensinem II ženských rozmnožovacích orgánů, poruch vnímání, například demence, amnézie, poruch paměti, stavů úzkosti, deprese a/nebo epilepsie.
CZ19952362A 1994-09-15 1995-09-13 Imidazopyridine derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation containing thereof CZ286739B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4432860A DE4432860A1 (de) 1994-09-15 1994-09-15 Imidazopyridine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ236295A3 CZ236295A3 (en) 1996-04-17
CZ286739B6 true CZ286739B6 (en) 2000-06-14

Family

ID=6528291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19952362A CZ286739B6 (en) 1994-09-15 1995-09-13 Imidazopyridine derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation containing thereof

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5684015A (cs)
EP (1) EP0702013B1 (cs)
JP (1) JPH0881466A (cs)
KR (1) KR100373972B1 (cs)
CN (1) CN1046942C (cs)
AT (1) ATE202104T1 (cs)
AU (1) AU702722B2 (cs)
CA (1) CA2158225A1 (cs)
CZ (1) CZ286739B6 (cs)
DE (2) DE4432860A1 (cs)
DK (1) DK0702013T3 (cs)
ES (1) ES2159589T3 (cs)
GR (1) GR3036339T3 (cs)
HU (1) HU220042B (cs)
NO (1) NO305249B1 (cs)
PL (1) PL310460A1 (cs)
PT (1) PT702013E (cs)
RU (1) RU2156251C2 (cs)
SK (1) SK282116B6 (cs)
TW (1) TW323280B (cs)
UA (1) UA41358C2 (cs)
ZA (1) ZA957754B (cs)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19845153A1 (de) 1998-10-01 2000-04-06 Merck Patent Gmbh Imidazo[4,5]-pyridin-4-on-derivate
EP1013273A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Novartis AG Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors
KR100646716B1 (ko) * 1998-12-23 2006-11-17 노파르티스 아게 Ａｔ-1 또는 ａｔ-2 수용체의 증가와 관련된 질환의치료에 있어서 ａｔ-1 수용체 길항제 또는 ａｔ-2 수용체조절제의 용도
US6465502B1 (en) 1998-12-23 2002-10-15 Novartis Ag Additional therapeutic use
CZ20012682A3 (cs) * 1999-01-26 2001-10-17 Novartis Ag Pouľití antagonistů receptoru angiotensinu II pro léčení akutního infarktu myokardu
CN101011390A (zh) 1999-01-26 2007-08-08 诺瓦提斯公司 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用
AR037097A1 (es) * 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
AU2003300358A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Migenix Corp. Ligands of adenine nucleotide translocase (ant) and compositions and methods related thereto
WO2004058683A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Migenix Corp. Ligands of adenine nucleotide translocase (ant) and compositions and methods related thereto
CN1894234A (zh) 2003-03-25 2007-01-10 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
MXPA06001601A (es) 2003-08-13 2006-08-25 Takeda Pharmaceutical Derivados de 4-pirimidona y su uso como inhibidores de dipeptidilpeptidasa.
WO2005026148A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102079743B (zh) 2004-03-15 2020-08-25 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
WO2005118555A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006068978A2 (en) 2004-12-21 2006-06-29 Takeda Pharmaceutial Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2007033350A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
EP1924567B1 (en) 2005-09-16 2012-08-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2727573A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Pfizer Inc. Diaryl compounds and uses thereof
GB201321735D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic Agents
WO2017184765A1 (en) * 2016-04-21 2017-10-26 MediSynergics, LLC Kappa opioid receptor compounds and methods of using same

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5036048A (en) 1986-03-07 1991-07-30 Schering Corporation Angiotensin II receptor blockers as antiglaucoma agents
US4880804A (en) 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5332744A (en) * 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
EP0430709A3 (en) 1989-12-01 1992-02-12 Glaxo Group Limited Benzthiophen derivatives
US5140037A (en) 1990-03-20 1992-08-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of central nervous system disorders with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists
EP0503838A3 (en) * 1991-03-08 1992-10-07 Merck & Co. Inc. Heterocyclic compounds bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
DE4110019C2 (de) * 1991-03-27 2000-04-13 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
CA2109524A1 (en) * 1991-05-10 1992-11-11 Prasun K. Chakravarty Acidic aralkyl triazole derivatives active as angiotensin ii antagonists
US5238942A (en) * 1991-05-10 1993-08-24 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
CZ36394A3 (en) * 1991-08-19 1994-07-13 Du Pont Substituted imidazilonone derivatives and pharmaceutical preparations based thereon
DE4141788A1 (de) * 1991-12-18 1993-06-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
DE4305602A1 (de) * 1992-06-17 1993-12-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
DE4225835A1 (de) * 1992-08-05 1994-02-10 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Imidazopyridinen
DE4236026A1 (de) * 1992-10-24 1994-04-28 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
DE4242459A1 (de) * 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
US5262412A (en) * 1993-03-10 1993-11-16 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazoles, compositions and use
DE4318813A1 (de) * 1993-06-07 1994-12-08 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
US5395844A (en) * 1993-06-10 1995-03-07 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazole 5-position substituted angiotensin II antagonists
ES2105939B1 (es) * 1994-08-02 1998-07-01 Uriach & Cia Sa J Nuevos pirazoles con actividad antagonista de la angiotensina ii.

Also Published As

Publication number Publication date
ATE202104T1 (de) 2001-06-15
PL310460A1 (en) 1996-03-18
JPH0881466A (ja) 1996-03-26
HU9502688D0 (en) 1995-11-28
SK282116B6 (sk) 2001-11-06
DE4432860A1 (de) 1996-03-21
EP0702013B1 (de) 2001-06-13
UA41358C2 (uk) 2001-09-17
HU220042B (hu) 2001-10-28
NO953624L (no) 1996-03-18
NO953624D0 (no) 1995-09-14
TW323280B (cs) 1997-12-21
CA2158225A1 (en) 1996-03-16
SK112395A3 (en) 1997-06-04
AU702722B2 (en) 1999-03-04
CZ236295A3 (en) 1996-04-17
NO305249B1 (no) 1999-04-26
CN1129702A (zh) 1996-08-28
EP0702013A3 (de) 1996-05-08
RU2156251C2 (ru) 2000-09-20
US5684015A (en) 1997-11-04
EP0702013A2 (de) 1996-03-20
PT702013E (pt) 2001-10-30
DE59509331D1 (de) 2001-07-19
AU3171595A (en) 1996-03-28
KR960010639A (ko) 1996-04-20
CN1046942C (zh) 1999-12-01
GR3036339T3 (en) 2001-11-30
DK0702013T3 (da) 2001-09-03
ZA957754B (en) 1996-04-09
HUT74939A (en) 1997-03-28
ES2159589T3 (es) 2001-10-16
KR100373972B1 (ko) 2003-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ286739B6 (en) Imidazopyridine derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation containing thereof
US6489338B2 (en) Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents
KR100903531B1 (ko) 티오벤즈이미다졸 유도체
TWI393708B (zh) 異羥肟酸脂化合物，其用途及其之合成方法
KR101046039B1 (ko) 프로판-1,3-디온 유도체 또는 그의 염
AU2001272906A1 (en) Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents
SK57893A3 (en) Imidazopyridine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions
AU2888999A (en) Imidazolone anorectic agents: ii. phenyl derivatives
CA2428468C (en) New 7-azaindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and a method for synthesizing them
KR19980703760A (ko) 아릴 글리신아미드 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제학적 조성물
SK67794A3 (en) Imidazopyridines
DE19850131A1 (de) Chromenon- und Chromanonderivate
JP2002530379A (ja) 置換ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオン類
JP4250423B2 (ja) アリール置換脂環式化合物及びそれを含有する医薬組成物
AU622291B2 (en) (substituted (1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)alkyl or thio- alkyl)indoles
US5576327A (en) Treatment of heart rhythym disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds
CZ20023952A3 (cs) Derivát pyridin-2-ylaminoalkylkarbonylglycyl-beta-alaninu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
FR2751650A1 (fr) Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique
SK99298A3 (en) 1-(pyrazol-3-yl-ethyl)-4-(indol-3-yl)-piperidine used as medicine acting on the central nervous system
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
CZ51693A3 (en) Propenoyl-imidazole derivatives
CZ220793A3 (en) Imidazopyridines, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
DK168377B1 (da) N-(1H-indol-4-yl)-benzamidderivater og deres salte, fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende dem
JPS63119442A (ja) アミン化合物
EP0145304B1 (en) Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20030913