MX2007006818A - Derivados de fenilpiperazina con una combinacion de agonismo parcial del receptor de dopamina-d2 e inhibicion de la reabsorcion de serotonina. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a un grupo de nuevos derivados de fenilpiperazina con un doble modo de accion; inhibicion de la reabsorcion de serotonina y agonismo parcial de receptores de dopamina-D2; la invencion tambien se refiere al uso de un compuesto descrito en la misma para la fabricacion de un medicamento que tiene un efecto benefico; los compuestos tienen la formula general (1): (ver formula (1)) donde los simbolos tienen los significados dados en la memoria descriptiva.

Description

DERIVADOS DE FENILPIPERAZINA CON UNA COMBINACIÓN DE AGONISMO PARCIAL DEL RECEPTOR DE DOPAMINA-D2 E INHIBICIÓN DE LA REABSORCIÓN DE SEROTONINA MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a un grupo de nuevos derivados de fenilpiperazina con un doble modo de acción: inhibición de la reabsorción de serotonina y agonismo parcial de receptores de dopamina-D2. La invención también se refiere al uso de un compuesto descrito en la misma para la fabricación de un medicamento que tiene un efecto benéfico. Un efecto benéfico se describe en la misma o es evidente para un experto en la técnica a partir de la memopa descriptiva y el conocimiento general comprendido en la técnica. La invención también se refiere al uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o condición. Más particularmente, la invención se refiere al uso de estos nuevos compuestos para el tratamiento de una enfermedad o condición descrita en la misma o evidente para un experto en la técnica a partir de la memoria descriptiva y el conocimiento general comprendido en la técnica. En modalidades de la invención se usan compuestos específicos descritos en la misma para la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de trastornos en los cuales están implicados receptores de dopamina-D2 y sitios de reabsorción de serotonina, o que pueden tratarse vía la manipulación de aquellos receptores. Compuestos con una acción doble de antagonistas de dopamina-D2 e inhibidores de reabsorción de serotonina se conocen de WO 00/023441 , WO 00/069424 y WO 01 /014330. Esta combinación de actividades es útil para el tratamiento de esquizofrenia y otros trastornos psicóticos: posibilita un tratamiento más completo de todos los síntomas de la enfermedad (por ejemplo, síntomas positivos y síntomas negativos). El objeto de la presente invención fue proveer compuestos adicionales con una acción doble como antagonistas parciales de dopamina-D2 e inhibidores de reabsorción de serotonina. La invención se refiere a un grupo de nuevos compuestos de fórmula (1 ): donde: X = S u O, RT es H, alquilo de C C6, CF3, CH2CF3, OH u O-alquilo(C?-Cß), R2 es H, alquilo de C?-C6, halógeno o ciano, R3 es H o alquilo de CrC6, R4 es H, alquilo de CrC6, opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, T es una cadena de 2-7 átomos de carbono saturada o no saturada, donde un átomo de carbono puede estar reemplazado con un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C-|.C3, CF3 o CH2CF3, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, estando dicha cadena opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo de C?-C3, alcoxi de C?-C3, halógeno, ciano, trifluorometilo, OCF3, SCF3, OCHF2 y nitro, la línea punteada es una unión simple o doble, R5 es un sustituyente seleccionado del grupo formado por alquilo de C?-C3, alcoxi de CrC3, halógeno, ciano, trifluorometilo, OCF3, SCF3, OCHF2 y nitro, n tiene el valor 0-4, y los tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos de los mismos, como así también las sales, hidratos y solvatos farmacológicamente aceptables de dichos compuestos de fórmula (1 ) y sus tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos, con la condición de que cuando X = O, R1 p R3 y R4 son hidrógeno, R2 es hidrógeno o halógeno y el grupo unido a T es un grupo indolilo, entonces dicho grupo indolilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por trifluorometílo, OCF3, SCF3, OCHF2 o nitro. En la descripción de los sustituyentes, la abreviatura "alquilo de d.3" significa "metilo, etilo, n-propilo o isopropilo". Los profármacos de los compuestos arriba mencionados se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Los profármacos son agentes terapéuticos que son inactivos de por sí, pero que son transformados en uno o más metabolitos activos. Los profármacos son derivados biorreversibles de moléculas de fármacos, usadas para superar algunas barreras que limitan la utilidad de la molécula del fármaco original. Estas barreras incluyen, pero no están limitadas a, solubilidad, permeabilidad, estabilidad, metabolismo presistémico y limitaciones de señalización (Medicinal Chemistry: Principies and Practice, 1994, Ed.: F. D. King, p. 215; J. Stella, "Prodrugs as therapeutics", Expert Opin. Ther. Patents. 14(3), 277-280, 2004; P. Ettmayer et al., "Lessons learned from marketed and investigational prodrugs", J. Med. Chem., 47, 2393-2404, 2004). Los profármacos, es decir, los compuestos que al ser administrados a humanos por cualquier ruta conocida son metabolizados a compuestos que tienen la fórmula (1 ), pertenecen a la invención. Esto se refiere en particular a compuestos con grupos amino primarios o secundarios o hidroxi. Tales compuestos pueden hacerse reaccionar con ácidos orgánicos para proporcionar compuestos de fórmula (I) que presentan un grupo adicional que puede ser separado fácilmente después de la administración, por ejemplo, pero no estando limitado a, un grupo amidino, enamino, una base de Mannich, un derivado de hidroxil-metileno, un derivado de O-(aciloximetilencarbamato), carbamato, éster, amida o enaminona. Los N-óxidos de los compuestos arriba mencionados se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Las aminas terciarias pueden formar o no metabolitos de N-óxido. La medida en la cual tiene lugar la N-oxidación varía desde cantidades de trazas hasta una conversión casi cuantitativa. Los N-óxidos pueden ser más activos o menos activos que las aminas terciarias correspondientes. Mientras que los N-óxidos son reducidos fácilmente a sus aminas terciarias correspondientes mediante medios químicos, en el cuerpo humano esto ocurre en grados variables. Algunos N-óxidos sufren una conversión reductiva casi cuantitativa para formar las aminas terciarias correspondientes, en otros casos la conversión meramente es una reacción de trazas o aún completamente ausente. (M.H. Bickel: "The pharmacology and Biochemistry of N-oxides", Pharmacological Reviews, 21(4), 325 - 355, 1969). Se encontró que los compuestos de acuerdo con la invención muestran elevada afinidad para ambos, el receptor de dopamina D2 y el sitio de reabsorción de serotonina. Los compuestos muestran una actividad con grado variable de agonismo en los receptores de dopamina-D2. Todos los compuestos muestran actividad como inhibidores de la reabsorción de la serotonina, ya que potencian el comportamiento inducido por 5-HTP en ratones (B.L. Jacobs., 'An animal behaviour model for studying central serotonergic synapses', Life Sci., 1976, 19(6), 777-785). Contrariamente el uso de agonistas o antagonistas completos del receptor de dopamina-D2, el uso de agonistas parciales del receptor de dopamina-D2 ofrece una medicación dinámica que se autoajusta momento a momento al estado endógeno del paciente. De este modo, provee la modulación flexible deseada del sistema de dopamina y evita los numerosos efectos adversos causados, ya sea por el tratamiento que utiliza agonistas completos del receptor de dopamina-D2 tal como bromocriptina (alucinaciones, náusea, vómito, disquinesia, hipotensión ortostática, somnolencia) o por el uso de antagonistas completos del receptor dopamina-D2 tal como haloperidol (embotamiento emocional, disforia, disquinesia tardía). Debido a estos muchos efectos adversos, los agonistas y antagonistas completos han encontrado solamente un uso muy limitado en la terapia de trastornos depresivos y de ansiedad. Los agonistas parciales del receptor de dopamina-D2 no solo muestran una modulación flexible y un perfil de efecto secundario favorable, sino también tienen un perfil ansiolítico pronunciado en modelos animales relevantes (Drugs of the Future 2001 , 26(2): 128-132). Los agonistas parciales del receptor de dopamina-D2, de acuerdo con la presente invención, son compuestos que - al ser ensayados en una escala de concentraciones en la cual producen una respuesta - logran una activación en el ensayo funcional de acumulación de cAMP en células (descrito más abajo). Los agonistas parciales del receptor de dopamina-D2 actuarán como agonista en los casos en los cuales el tono sináptico endógeno de la dopamina es bajo, o en presencia de un antagonista completo del receptor de dopamina-D2, y actuarán como antagonista en los casos en los cuales el tono sináptico endógeno de la dopamina es elevado, o en presencia de un agonista completo del receptor de dopamina-D2. Igual que los agonistas completos, los agonistas parciales del receptor de dopamina-D2 son generalmente activos en sistemas sensibilizados. Inducen una vuelta contralateral en ratas con lesiones unilaterales con 6-hidroxi-dopamina (6-OHDA) en la substantia nigra pars compacta. En monos tití comunes tratados con MPTP producen una reversión potente y de larga duración de síntomas motrices (Drugs of the Future 2001 , 26(2): 128-132). Contrariamente a agonistas completos, sin embargo, los agonistas parciales de dopamina-D2 son substancialmente menos activos en sistemas no sensibilizados: difícilmente revierten la hipolocomoción inducida por reserpina en ratas. Para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (SNC) que implican un sistema dopaminérgico sobreactivo se recomienda una preparación farmacéutica que combina actividad agonista parcial del receptor de dopamina-D2 con baja actividad funcional intrínseca y actividad inhibitoria de la reabsorción de serotonina. En caso de un trastorno que implica insuficiencia de dopamina, una preparación farmacéutica que combina actividad agonista parcial del receptor de dopamina-D2 con elevada actividad funcional intrínseca y actividad de reabsorción de serotonina de acuerdo con la invención tiene ventajas considerables.

Trastornos caracterizados por fluctuaciones dinámicas en la neurotransmisión de dopamina, tales como depresión bipolar y adicción, se beneficiarán particularmente del ajuste flexible del sistema de dopamina por los agonistas parciales del receptor de dopamina-D2 en la preparación farmacéutica. La combinación de esta actividad "estabilizadora de la neurotransmisión dopaminérgica" con la actividad inhibitoria de la reabsorción de serotonina aumentará la eficacia antidepresiva y ansiolítica. Los compuestos pueden usarse para el tratamiento de afecciones o enfermedades del sistema nervioso central causadas por trastornos en los sistemas dopaminérgicos y serotonérgicos, por ejemplo: agresión, trastornos de ansiedad, autismo, vértigo, depresión, trastornos de la cognición o memoria, enfermedad de Parkinson, y en particular esquizofrenia y otros trastornos psicóticos. Sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse mediante procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo mezclando un compuesto de la presente invención con un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, o con un ácido orgánico.

Preparaciones farmacéuticas Los compuestos de la invención pueden ser llevados a formas adecuadas para la administración mediante procedimientos usuales, utilizando substancias auxiliares tales como materiales excipientes líquidos o sólidos.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse en forma entérica, oral, parenteral (intramuscular o intravenosa), rectal o local (tópica). Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en la forma de soluciones, polvos, tabletas, cápsulas (incluyendo microcápsulas), ungüentos (cremas o geles) o supositorios. Excipientes adecuados para tales formulaciones son los rellenos y diluyentes líquidos o sólidos, solventes, emulsionantes, lubricantes, saborizantes, colorantes y/o sustancias reguladoras de pH farmacéuticamente usuales. Substancias auxiliares usadas frecuentemente que pueden mencionarse son carbonato de magnesio, dióxido de titantio, lactosa, manitol y otros azúcares, talco, lactoproteína, gelatina, almidón, celulosa y sus derivados, aceites animales y vegetales tales como aceite de hígado de pescado, aceite de girasol, maní o sésamo, polietilenglicol y solventes tales como, por ejemplo, agua estéril y alcoholes mono- o polihídricos tales como glicerol. Los compuestos de la presente invención son administrados generalmente como composiciones farmacéuticas que son modalidades importantes y nuevas de la invención debido a la presencia de los compuestos, más particularmente los compuestos específicos descritos en la misma. Tipos de composiciones farmacéuticas que pueden usarse incluyen, pero no están limitados a, tabletas, tabletas masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales, supositorios, suspensiones y otros tipos descritos en la misma o aparentes para un experto en la técnica de esta memoria descriptiva y el conocimiento general del arte. En modalidades de la invención, se provee un empaque o equipo farmacéutico que comprende uno o más contenedores llenados con uno o más de los ingredientes de una composición farmacéutica de la invención. Con tal contenedor (tales contenedores) pueden estar asociados varios materiales escritos, tales como instrucciones de uso o una nota en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, el uso o la venta de productos farmacéuticos, nota que refleja la aprobación por la agencia de la fabricación, el uso o la venta para la administración humana o veterinaria.

Métodos farmacológicos Afinidad in vitro por receptores de dopamina- D? La afinidad de los compuestos por receptores de dopamina-D2 se determinó utilizando el ensayo de unión del receptor descrito por: I. Créese, R. Schneider y S.H. Snyder: "[3H]-Spiroperidol labels dopamine receptors in rat pituitary and brain", Eur.J. Pharmacol., 46, 377 - 381 , 1977.

Afinidad in vitro por sitios de reabsorción de serotonina La afinidad de los compuestos por sitios de reabsorción de serotonina se determinó utilizando el ensayo de unión de receptor descrito por E. Habert et al.: "Characterísation of [3H]-paroxetine binding to rat cortical membranes", Eur.J. Pharmacol., 118, 107-114, 1985.

Inhibición de la acumulación de [3H1-cAMP inducida por forscolina Se midió la actividad funcional in vitro en receptores de dopamina-D2, incluyendo la actividad instrínseca (e) de los compuestos de la invención determinando su capacidad para inhibir la acumulación de [3H]-cAMP inducida por forscolina. Receptores de dopamina D2 humana se clonaron en células CHO-K1 de línea celular de fibroblasto y se obtuvieron del Dr. Grandy, Vollum Institute, Portland, Oregon, USA. Las células CHO se cultivaron en un medio de cultivo de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM), suplementado con suero de ternero fetal al 10% ínactivado por calor, glutamina 2 mM, piruvato 1 mM, 5000 unidades/ml de penicilina, 5000 µg/ml de estreptomicina y 200 µg/ml de G-418 a 37°C en una atmósfera de 93% de aire / 7% de CO2. Para la incubación con compuestos de ensayo, se usaron cultivos confluentes cultivados en placas de 24 cavidades. Como rutina se ensayó cada condición o sustancia por cuadruplicado. A las células se agregó 1 µCi de [3H]-adenina en 0.5 ml de medio / cavidad. Después de 2 horas, los cultivos se lavaron con 0.5 ml de PBS que contiene 1 mM del inhibidor de fosfodiesterasa isobutilmetilxantina (IBMX) y se incubaron durante 20 min con 0.5 ml de PBS que contiene IBMX 1 mM y forscolina con o sin compuesto de ensayo. Después de la aspiración, la reacción se detuvo con 1 ml de ácido tricloroacético al 5% (p/v). Los [3H]-ATP y [3H]-cAMP formados en el extracto celular se ensayaron según lo descrito por Solomon Y, Landos C, Rodbell M, 1974, A highly selective adenylyl cyclase assay, Anal Biochem 58:541 -548 y Weiss S, Sebben M, Bockaert JJ, 1985, Corticotropin-peptide regulation of intracellular cyclic AMP production in cortical neurons in primary culture, J Neurochem 45:869-874. 0.8 ml de extracto se pasaron sobre columnas de Dowex (50WX-4 200-400 de malla) y de óxido de aluminio, eluyendo con agua e imidazol 0.1 M (pH=7.5). Los eluídos se mezclaron con 7 ml de Insta-gel y se midió la radioactividad con un contador de centelleo en líquido. La conversión de [3H]-ATP en [3H]-cAMP se expresó como la relación porcentual de la radioactividad en la fracción de cAMP en comparación con la radioactividad combinada en ambas fracciones cAMP y ATP, y se restó la actividad base para corregir por actividad espontánea. Los compuestos de ensayo se obtuvieron como soluciones de abastecimiento 10 mM en DMSO al 100% y diluyendo en PBS/IBMX para obtener las concentraciones finales. Típicamente, los compuestos se utilizaron en concentraciones en la escala desde 10"10M hasta 10"5M. A partir de los datos de radioactividad determinados por cuadruplicado, se tomó el promedio como un estimado de los efectos, mediados por el receptor e inducidos por el fármaco, de una acumulación específica del segundo mensajero, expresados como porcentaje de los valores de control (acumulación de cAMP estimulada por forscolina, substrayendo la actividad base). Utilizando el programa de ajuste de curva no lineal INPLOT o el programa de ajuste Excel-add-in XL-Fit, los valores promedio se representaron gráficamente en función de la concentración (molar) de fármaco y se construyó una curva sigmoide (curva logística de cuatro parámetros). La conversión estimulada máxima inducida por forscolina se toma como valor máximo, y la inhibición máxima (usualmente a concentraciones del fármaco 10"6 M o 10"5 M) se toma como valor mínimo, y estos valores se consideraron como fijos durante el procedimiento de ajuste. De este modo, de varios experimentos se promedian las concentraciones del compuesto que causan el 50% de la inhibición máxima obtenida de la acumulación de cAMP inducida por forscolina (EC50), y se presentan como pEC50 promedio ± error estándar de medición (SEM). La potencia antagonista se evalúa co-incubando células con una concentración fija de agonista y concentraciones específicas de antagonista. Los procedimientos de ajuste de curva son idénticos a los utilizados para estimar los valores EC50. Así se obtienen valores IC50, es decir la concentración capaz de lograr el 50% del antagonismo máximo que puede lograrse con este compuesto. Los valores IC50 son corregidos utilizando una ecuación de Cheng-Prussoff, efectuando la corrección por la concentración de agonista y los valores EC50 obtenidos en el mismo experimento. Por lo tanto, Kb = IC50 / (1 + [agonista]/EC50, agonista). El valor pA2 correspondiente es -log (Kb). El ajuste de la curva concentración-respuesta permite estimar valores pEC50 y el efecto máximo lograble (actividad intrínseca o eficacia (e)). Un agonista completo del receptor tiene e = 1 , un antagonista completo del receptor tiene e = 0, y un agonista parcial del receptor tiene una actividad intrínseca intermedia.

Dosificación La afinidad de los compuestos de la invención por receptores de dopamina-D2 y sitios de reabsorción de serotonina se determinó según lo descrito previamente. A partir de la afinidad de unión medida para un compuesto dado de fórmula (1 ), puede estimarse una dosis efectiva mínima teórica. A una concentración del compuesto igual a dos veces el valor K¡ medido, 100% de los receptores serán ocupados probablemente por el compuesto. Convirtiendo esta concentración a mg de compuesto por kg de paciente proporciona una dosis efectiva mínima teórica, asumiendo una biodisponibilidad ideal. Consideraciones farmacocinéticas, farmacodinámicas y otras pueden modificar la dosis efectivamente administrada a un valor mayor o menor. La dosificación administrada convenientemente es de 0.001 - 1000 mg/kg, preferentemente 0.1-100 mg/kg de peso corporal del paciente.

Tratamiento El término "tratamiento", según lo usado en ésta, se refiere a cualquier tratamiento de una condición o enfermedad de un mamífero, preferentemente humano, e incluye: (1 ) prevenir que la enfermedad o condición ocurra en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad, pero ésta no ha sido diagnosticada todavía, (2) inhibir la enfermedad o condición, es decir, detener su desarrollo, (3) aliviar la enfermedad o condición, es decir, causar una regresión de la condición, o (4) aliviar las condiciones causadas por la enfermedad, es decir, detener los síntomas de la enfermedad. La preparación de los compuestos que tienen la fórmula (I) será descrita ahora con mayor detalle en los ejemplos siguientes. 5 EJEMPLOS El átomo H del grupo funcional N-H de la parte fenilpiperazina de los compuestos de fórmula (1 ), las "aminas" l-H a X-H, puede ser I O reemplazado por Q por tres vías químicas diferentes, A, B y C, conduciendo eventualmente a los compuestos de la invención enumerados en el cuadro 1 (vea abajo).

Método A: 15 Los compuestos se prepararon vía la síntesis representada en el esquema A1 : una amina se hizo reaccionar con Q-X (X = grupo saliente como, por ejemplo, Cl, Br, I) en, por ejemplo, acetonitrilo o butironitrilo, actuando Et(/'- Pr)2N como una base, en algunos casos se agregó Kl (o Nal). En vez de Et(/- Pr)2N puede usarse Et3N.

EJEMPLO 1 Esquema A2, etapa i: Una mezcla de 0.6 g (1.96 mmol) del diclorhidrato de piperazina V-H.2HCI, 0.62 g (1.96 mmol) del yoduro Q2-I, 0.6 g (4 mmol) de Nal y 1.5 ml (8.6 mmol) de DIPEA en 100 ml de acetonitrilo se sometió a reflujo durante 20 horas. Después de una concentración in vacuo, el residuo se tomó en CH2CI2 y esta última fracción se lavó con agua. La fracción orgánica se secó (Na2SO ). Después de separar el agente de secado por filtración y el solvente por concentración in vacuo, el residuo se sometió a cromatografía de columna instantánea (S¡02, eluyente: CH2CI2/MeOH/NH4OH 960/37.5/2.5) proporcionando la base libre 3 pura. Esta última se convirtió en su sal con HCl (mediante tratamiento con 1 equiv. de AcCI/MeOH 1.0 N), proporcionando el compuesto 3. HCl, punto de fusión 100-140°C (descomposición).

Método B: Los compuestos enumerados en el cuadro 1 (vea abajo) se prepararon mediante la síntesis representada en el esquema B1 : una amina se alquiló mediante una alquilación reductiva. Q-OH se oxidó al aldehido correspondiente Q'-CHO, después de lo cual se realizó la alquilación reductiva. THF y DCE son solventes adecuados para este tipo de reacción.

Q-OH *- Q'-CHO esquema B1 EJEMPLO 2 esquema B2 Esquema B2, etapa i: A una suspensión agitada de V-H. HCl (0.68 g, 2.53 mmol) y cetona (0.47 g, 2.3 mmol) en 15 ml de THF agitada bajo una atmósfera de nitrógeno se agregaron: trietilamina (0.27 g, 0.37 ml, 2.66 mmol), NaBH(OAc)3 (0.76 g, 3.6 mmol) y AcOH (0.26 g, 0.26 ml, 4.6 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 110 horas. La mezcla de reacción se virtió en una solución de NaHCO3 al 5% y la mezcla resultante se extrajo tres veces con EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (Na2SO ). Después de separar el agente de secado mediante filtración y el solvente mediante concentración in vacuo, el residuo se sometió a cromatografía de columna instantánea (SiO2, eluyente DCM/MeOH 97/3), proporcionando 0.33 g de una espuma que se disolvió en EtOAc y se trató con 0.85 ml de HCl 1.0 N en EtOH para proporcionar 0.34 g de 2.HCI todavía impuros. Este compuesto se recristalizó de 30 ml de Et2O/EtOAc (2/1 ) calientes, para proporcionar 0.21 g del compuesto 2. HCl puro en la forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 207-9 °C.

Método C: Este método está dedicado exclusivamente al compuesto 17.

EJEMPLO 3 compuesto 17 esquema C1 Esquema C1 , etapa i: Esta etapa se realizó análogamente a la etapa i del esquema IV.

Esquema C1 , etapa ii: Esta etapa se realizó análogamente a la etapa ii del esquema IV utilizando como amina benzofenonimina. Después de la elaboración, el residuo debe tratarse cuidadosamente; la purificación cromatográfica se llevó a cabo utilizando AI2O3 (neutro, actividad IV, Aldrich), eluyente: DCM / éter de petróleo 1/4, proporcionando el derivado de anilina protegida con un rendimiento de 76% en la forma de un aceite amarillo que solidifica durante el reposo.

Esquema C1 , etapa iii: Esta etapa se realizó análogamente a la etapa ii del esquema IV utilizando piperazina como la amina. Después de la elaboración, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (AI2O3 (neutro, actividad IV, Aldrich), eluyente: DMA 0.125), proporcionando eventualmente un aceite marrón no puro. Una segunda cromatografía de columna instantánea (AI2O3 (neutro, actividad IV, Aldrich), eluyente: DMA 0.25 -> DMA 0.50) proporcionó un aceite marrón amarillento con un rendimiento de 65% que contiene el derivado de fenilpiperazina.

Esquema C1. etapa iv: 4.47 g (10 mmol) del derivado de fenilpiperazina (de la etapa iii), 3.25 g del yoduro Q9-I y 1.94 g (15 mmol) de DIPEA se tomaron en 175 ml de acetonitrilo y la mezcla se sometió a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró in vacuo, después de lo cual el residuo se tomó en agua y DCM. La fracción acuosa se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas recolectadas se lavaron con agua y salmuera, luego se secaron sobre Na2SO4. Después de la separación del agente de secado mediante filtración y del solvente mediante evaporación, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (AI2O3 (neutro, actividad IV, Aldrich), eluyente: DMA 0.187), proporcionando unos 5.0 g (80%) de una espuma amarilla marrón que contiene la fenilpiperazina alquilada.

Esquema C1 , etapa v: 3.15 g (5.05 mmol) de la fenilpiperazina alquilada (de la etapa iv) se disolvieron en 100 ml de metanol, a esta solución se agregaron 6.37 g (100 mmol) de formiato de amonio y una pequeña cantidad de Pd-C al 10%. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 20 horas, después de enfriar la mezcla se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se tomó en metanol y la solución obtenida se pasó a través de una columna SCX (de intercambio iónico) (2 columnas x 70 gramos). Una elución subsecuente con NH3/MeOH 1 M liberó el producto deseado. La concentración de las fracciones que contienen producto proporcionó 0.82 g (44%) de un compuesto vitroso rojo oscuro (que contiene el aminofenol correspondiente) que se usó directamente en la etapa vi.

Esquema C1 , etapa vi: 0.82 g (2.22 mmol) del aminofenol (de la etapa v) y 0.595 g (3.33 mmol) de tiocarbonildiimidazol se disolvieron en 25 ml de THF seco, después de lo cual la mezcla se sometió a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (SiO2, eluyente: DMA 0.50), proporcionando 1.27 g de un sólido que se recristalizó de acetonitrilo, proporcionando 0.51 g del compuesto 17. Punto de fusión: 238-240°C (descomposición).

CUADRO 1 Ejemplos de compuestos de la invención A continuación se indican las estructuras de la parte de fenilpiperazina de los compuestos de fórmula (1 ), denominada aquí "aminas", y de los grupos "Q". En la columna "método" se indica el método general (A, B ó C), y en el caso del método A, la próxima columna indica el grupo saliente.

Las partes de fenilpiperazina de los compuestos de fórmula (1 ) utilizadas en estos métodos se indican como l-H a X-H, donde el punto sobre el átomo de N es el punto de unión para el grupo Q: Vil VIII IX Las síntesis de las piperazinas l-H, lll-H y V-H se describen en WO97/36893.

Síntesis de la amina ll-H: scheme II La síntesis del material de partida ha sido descrita (patente DE487014).

Esquema II, etapa i: 30 g (0.14 mol) del material de partida se suspendieron en 600 ml de MeOH. Luego se agregó una pequeña cantidad de níquel Raney y luego se inició la hidrogenación (temperatura atmosférica, ambiente). Después de 24 horas se absorbieron 7.2 litros de hidrógeno (cantidad teórica 9.4 litros). A la mezcla de reacción se agregaron 150 ml de THF y otra pequeña cantidad de níquel Raney. Después de una hora, la mezcla de reacción se filtró sobre hyflo, el residuo se lavó con THF. El filtrado se concentró in vacuo, proporcionando 25.2 g (98%) de la anilina correspondiente.

Esquema II, etapa ii: 24.2 g (131.2 mmol) de la anilina de la etapa previa y 25.8 g (144.3 mmol) de bis(2-cloroetil)amina se suspendieron en 675 ml de clorobenceno. Bajo agitación, 25 ml del solvente se separaron por destilación con ayuda de un aparato Dean-Stark. Después de retirar el aparato Dean-Stark, la mezcla de reacción se dejó someter a reflujo durante 48 horas. Una vez que la mezcla de reacción alcanzó temperatura ambiente, la mezcla se decantó y el residuo se lavó dos veces con Et2O. Luego se agregaron 400 ml de MeOH, después de lo cual la mezcla se calentó hasta que se había disuelto casi el total del residuo. Luego se agregaron 200 ml de sílice, después de lo cual el total se concentró in vacuo. Luego el residuo se colocó en la parte superior de una columna de cromatografía instantánea utilizando DMA 0J5 como eluyente. Después de la separación del solvente, se aisló un residuo que se suspendió en aproximadamente 100 ml de acetonitrilo y se agitó durante 4 horas. Filtración y secado proporcionaron 17 g de la piperazina ll-H deseada en la forma de una base libre.

Síntesis de la amina IV-H: esquema IV El tolueno usado en este experimento se desgasificó durante tres horas previo al uso. 1.48 g (1.61 mmol) de Pd2(dba)3 y 3.02 g (4.85 mmol) de BINAP se colocaron en 400 ml de tolueno, luego la mezcla se agitó y se calentó a 105°C durante 0.5 horas, después de lo cual la mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente. Subsecuentemente se agregó a la mezcla de reacción: 27.

Esquema IV, etapa i: 20.5 g (81.3 mmol) de dibromofenol y 20 g de carbonato de potasio se suspendieron en 400 ml de acetona, después de lo cual se agregaron 15.7 ml de bromuro de bencilo. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 24 horas. Después de que la mezcla alcanzó temperatura ambiente, se concentró in vacuo. Subsecuentemente se agregaron agua y CH2CI2. La capa orgánica se filtró con un filtro que repele agua, el filtrado seco se concentró in vacuo, después de lo cual se disolvió nuevamente en 200 ml de acetonitrilo. Subsecuentemente, se agregaron 15 ml de piperidina y luego la temperatura se elevó a 60°C durante una hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se agregó CH2CI2. La solución obtenida se lavó con: HCl 1 N (3x), agua, NaOH 2 N, y nuevamente agua. La capa orgánica se filtró con un filtro que repele agua, el filtrado seco se concentró in vacuo, proporcionando 27.6 g (99%) del fenol bencilado correspondiente.

Esquema IV, etapa ii: Se mezclan 6 g (80.7 mmol) del compuesto bencilado (etapa i) disueltos en 50 ml de tolueno, 9.2 g (80.7 mmol) de la (a,a')-dimetilpiperazina y 10.08 g (104.9 mmol) de terfbutóxido de sodio. La mezcla resultante se calentó a 105°C durante 20 horas, después de lo cual se dejó alcanzar temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con CH2CI2, luego se filtró sobre hyflo y se concentró in vacuo. El residuo se colocó en la parte superior de una columna de cromatografía instantánea (SiO2) utilizando DMA 0.125. Las fracciones combinadas que contienen el producto proporcionaron después de la concentración in vacuo 7J g (26%) de la fenilpiperazina casi pura.

Esquema IV, etapa iii: Esta etapa se realizó en forma análoga al procedimiento descrito en la etapa ii previa (esquema IV). En este caso se utilizó bencilamina en la reacción de Buchwaid. Rendimiento: 88%.

Esquema IV, etapa iv: 7 ml (98 mmol) de cloruro de acetilo se agregaron de a gotas a 70 ml de etanol absoluto enfriado, se continuó con la agitación durante 15 minutos. La solución obtenida se agregó a una solución de 11.5 g (28.7 mmol) del producto dibencilado de la etapa iii en 250 ml de metanol. Subsecuentemente se agregaron 1.5 g de Pd/C (10%), después de lo cual la mezcla de reacción se hidrogenó durante 24 horas. La mezcla se filtró sobre hyflo, el filtrado se concentró in vacuo. El residuo que contiene la sal con HCl del aminofenol se utilizó directamente en la etapa v.

Esquema IV, etapa v: El residuo (28.7 mmol) obtenido en la etapa iv, 52 ml de DIPEA (298 mmol) y 20.9 g (129 mmol) de CDI se agregaron a 750 ml de THF, después de lo cual la mezcla se sometió a reflujo durante 20 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró in vacuo, al residuo se agregaron CH2CI2 y NaHC03 al 5%, y la masa total se agitó durante una hora. Se extrajo con CH2CI2 (3x), la fracción acuosa se concentró y se extrajo nuevamente (CH2CI2, 3x). Las fracciones orgánicas combinadas se concentraron in vacuo, el residuo contenía una cantidad considerable de imidazol. El total se disolvió en 120 ml de acetonitrilo, después de lo cual se permitió que la solución alcanzara temperatura ambiente. El precipitado formado se filtró, proporcionando piperazina IV casi pura.

Síntesis de la amina V-H: esquema V Esquema V, etapas i, ii y ¡ii: La síntesis de V-H se describió en WO97/36893. Las etapas i, ii y iii se realizaron en forma análoga a las etapas i, ii y iii del esquema VI.

Síntesis de la amina Vl-H: esquema VI Esquema VI, etapa i: 3.8 g, (15 mmol) de la piperazína ll-H se suspendieron con agitación en 5.48 ml (31.5 mmol) de DIPEA y la mezcla se llevó a -40°C. Se agregó de a gotas durante 100 minutos una solución de 3.14 g (14.4 mmol, 0.96 equiv.) de Boc-anhidrido en 30 ml de CH2CI2. Se continuó con la agitación a -40°C (1 hora), luego a -30°C (2 horas) y se permitió que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente (16 horas). Luego se agregaron agua y algo de MeOH, después de lo cual se extrajo con CH2CI2. Las fracciones orgánicas combinadas se filtraron con un filtro que repele agua, el filtrado seco se mezcló con 50 ml de sílice, después de lo cual la masa total se concentró in vacuo. Luego se colocó el residuo en la parte superior de una columna cromatográfica seca (SiO2), utilizando CH2CI2/MeOH (98/2) como eluyente. La parte de la columna que contiene el producto se cortó, y el producto se separó del material de columna por lavado con CH2CI2/MeOH (98/2), proporcionando 3.55 g (67%) del N-Boc II deseado.

Esquema VI, etapa ii: 4.5 g (12.7 mmol) de N-Boc II conjuntamente con 5.8 g (3.3 equiv.) de carbonato de potasio se suspendieron en 100 ml de acetona. La mezcla de reacción se enfrió con agitación a -10°C, después de lo cual se agregaron de a gotas 0.87 ml (14 mmol, 1.1 equiv.) de yoduro de metilo. Después de 15 minutos se permitió que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente y se continuó agitando durante 14 horas. Subsecuentemente, la mezcla de reacción se concentró in vacuo, el residuo se mezcló con agua y CH2CI2. La capa acuosa se separó y se extrajo dos veces con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se filtraron con un filtro que repele agua, el filtrado seco se concentró in vacuo, proporcionando 4.5 g (98%) del N-Boc II N'-metilado correspondiente.

Esquema VI, etapa iii: Con agitación a -10°C, se agregaron de a gotas 5 ml de cloruro de acetilo (70.4 mmol, 5.8 equiv.) a 65 ml de etanol. Esta solución se agregó a 4.5 g (12.2 mmol) del N-Boc II N'-metilado aislado en la etapa ii. La mezcla resultante se agitó durante 3 horas a 55°C, luego se permitió que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente y se continuó con agitación durante 14 horas. Subsecuentemente, la mezcla se concentró in vacuo, después de lo cual el residuo se suspendió en éter diisopropílico y se agitó durante 2 horas. El precipitado se aisló por filtración, proporcionando 3.6 g (97%) de la piperazina VI-H.HCI.

Síntesis de la amina Vll-H: esquema Vil Esquema Vil, etapa i: Esta etapa se realizó análogamente a la etapa i del esquema IV. Después de la purificación cromatográfica se aisló un aceite que contiene el producto bencilado con un rendimiento de 88%. El aceite se solidificó con reposo.

Esquema Vil, etapa ii: Esta etapa se realizó análogamente a la etapa ii del esquema IV. En esta reacción de Buchwaid se utilizó la boc-piperazina. Rendimiento después de la purificación cromatográfica: 44% en la forma de un aceite marrón.

Esquema Vil, etapa iii: Esta etapa se realizó en forma análoga al procedimiento descrito en la etapa ii previa (esquema Vil). En este caso se utilizó bencilamina en la reacción de Buchwaid. Rendimiento después de la purificación cromatográfica: 73% en la forma de un aceite marrón.

Esquema Vil, etapa iv: 11.91 g (24.3 mmol) del producto dibencilado aislado en la etapa iii previa (esquema Vil) se suspendieron en una mezcla de 110 ml de etanol, 72 ml de agua y 11 ml de ácido acético. Bajo agitación se agregaron 0.5 g de Pd(OH)2/C y se inició la hidrogenación durante 6 días. Después de un día y después de 3 días se agregó una pequeña cantidad adicional de Pd(OH)2/C. La mezcla de reacción se filtró sobre hyflo, el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se trató con tolueno y se concentró in vacuo, este procedimiento se repitió dejando 7.9 g (88%) de un jarabe oscuro que contiene el amino fenol.

Esquema Vil, etapa v: Esta etapa (cierre del anillo con CDI) se realizó en forma análoga a la etapa v en el esquema IV. El producto crudo obtenido después de la elaboración se cromatografió (columna instantánea, SiO2, eluyente DCM/MeOH 97/3), proporcionando 7.6 g de una espuma marrón impura. Una segunda cromatografía (columna instantánea, Si02, eluyente EtOAc / éter de petróleo 1/2) proporcionó 3.3 g (42%) de la espuma marrón pura que contiene la benzoxazolinonpiperazina protegida en N con Boc.

Esquema Vil, etapa vi: Esta etapa de metilación se realizó en forma análoga al procedimiento descrito en la etapa ii (esquema VI). Rendimiento: 98% de una espuma marrón con 97% de pureza.

Esquema Vil, etapa vii: Esta etapa de desprotección se realizó en forma análoga al procedimiento descrito en la etapa iii (esquema VI). Rendimiento: 94% de un sólido rosado liviano de 98% de pureza, que contiene el producto VII-H.HCI.

Síntesis de la amina Vlll-H: esquema VIII Vlll-H Esquema VIII, etapa i: La síntesis del material de partida se describió en EP0189612. 4.91 g (32.7 mmol) de la anilina se suspendieron en 75 ml de HBr/agua al 48%, enfriando durante el agregado a -5°C. Subsecuentemente se agregaron de a gotas durante 15 minutos 2.27 g (33 mmol) de nitrito de sodio disueltos en 4 ml de agua. Se continuó con agitación a 0°C durante 15 minutos. Subsecuentemente, la mezcla de reacción se agregó, de una sola vez, a una solución a 0°C de 2.42 g (16.9 mmol) de CuBr en 20 ml de HBr/agua al 48%. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se calentó a 85°C durante una hora, después de lo cual se permitió que alcanzara temperatura ambiente y se continuó con la agitación durante 14 horas. A la mezcla se agregaron éter dietílico y agua, después de sacudir se aisló la capa orgánica que se lavó con agua. La capa orgánica, conjuntamente con algo de sílice, se concentró in vacuo y el residuo se colocó en la parte superior de una columna cromatográfica instantánea (SiO2) utilizando Et2O / éter de petróleo (1/1 ) y luego Et2O puro como eluyente. Las fracciones combinadas que contienen el producto proporcionaron después de la concentración in vacuo 3.3 g (47%) del producto bromado deseado correspondiente.

Esquema VIII, etapa ii: Esta etapa se llevó a cabo de modo idéntico a la etapa ii del esquema VI. Rendimiento: 92% del bromo-compuesto metilado correspondiente.

Esquema VIII, etapa iii: En el orden siguiente se agregaron a 225 ml de tolueno que se habían desgasificado durante 4 horas previo al uso, 6.82 g (29.9 mmol) del bromo-compuesto metilado, 4.03 g (35.9 mmol) de la dimetilpiperazina, 13.6 g (41.9 mmol) de Cs2CO3, 1.42 g (2.99 mmol) de X-Phos (vea Huang et al., J. Am. Chem. Soa, 125(2003)6653 ) y 0.55 g (0.6 mmol) de Pd2(dba)3. Con agitación y bajo una atmósfera de nitrógeno se elevó la temperatura a 100°C durante 20 horas, después de lo cual se permitió a la masa de reacción que alcanzara temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con CH2CI2, luego se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se colocó en la parte superior de una columna de cromatografía instantánea (SiO2) utilizando DMA 0.25. Las fracciones combinadas que contienen el producto proporcionaron después de la concentración in vacuo 0J3 g (9%) de la piperazina pura deseada VIDI-H.

Síntesis de la amina IX-H: esquema IX Esquema IX, etapas i, ii y iii: La síntesis de l-H se describió en WO97/36893. Las etapas i, ii y iii se realizaron en forma análoga a las etapas i, ii y iii del esquema VI.

Síntesis de la amina X-H: No se preparó la piperazina X-H, pero la misma se formó durante la síntesis del compuesto completo 17, la que se representa en el esquema C1. A continuación se dan las diferentes estructuras de Q1 a Q14.

En estas fórmulas de "Q", el punto representa la unión a la parte de fenilpiperazina de los compuestos de fórmula (1 ).

Síntesis de Q1 : Esquema 1 , etapa i: 0.56 g (1.5 mmol) de CeCI3JH2O y 0.22 g (1.5 mmol) de yoduro de sodio se tomaron conjuntamente con 2.3 g de sílice (SiO2) en 33 ml de acetonitrilo. La mezcla resultante se agitó durante 14 horas. Luego la mezcla se concentró in vacuo hasta que quedó un polvo amarillento. Subsecuentemente, se agregaron 0.68 g (5 mmol) de 5-fluoroindol, luego se agregaron 0.35 g (5 mmol) de metilvinilcetona, la mezcla sólida se volvió grisácea, después de lo cual el color volvió nuevamente a amarillo. Después de 4 horas la mezcla se colocó en la parte superior de una columna para cromatografía instantánea (SiO2) y se eluyó con DCM. Se pudieron aislar 0.80 g (78%) de la indolilcetona. La cetona se acopló con la amina l-H. HCl de acuerdo con la etapa ii del esquema B2, en la alquilación reductiva se usó como solvente THF en vez de DCE.

Síntesis de Q2: esquema 2 Esquema 2, etapa i: 4.51 g (33.4 mmol) de 5-fluoroindol y 4.81 g (33.4 mmol) de ácido de Meldrum se tomaron en 40 ml de acetonitrilo. Subsecuentemente, se agregaron 3.75 ml (66.8 mmol) de aldehido acético a la mezcla de reacción, después de lo cual se continuó con agitación durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se disolvió nuevamente en 67 ml de piridina, después de lo cual se agregaron 6.7 ml de etanol absoluto y 0.84 g de polvo de cobre. La mezcla se sometió a reflujo durante tres horas. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró ¡n vacuo, el residuo se tomó en éter dietílico, la suspensión se filtró y el filtrado se lavó con HCl 1 M, NH4CI al 20% (H2O) y agua, respectivamente. La capa orgánica se secó (MgS0 ) y se concentró in vacuo, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (SiO2, eluyente: DCM / éter de petróleo 4/1 ), proporcionando 6.43 g (77%) del éster indolalquílico.

Esquema 2, etapa ii: 4 g (105.3 mmol) de LiAIH se tomaron en 100 ml de THF, después de lo cual se agregaron de a gotas durante 30 minutos 8.1 g (32.5 mmol) del éster indolalquílico (de la etapa i) disueltos en 50 ml de THF. La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 45 minutos. Después de enfriar (baño de hielo) se agregaron de a gotas a la mezcla de reacción, respectivamente, una mezcla de 4 ml de agua en 10 ml de THF, 8 ml de NaOH 2 M y 8 ml de agua. La última mezcla se llevó nuevamente a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (SiO2, eluyente: éter dietílico), proporcionando 6.73 g (100%) del alcohol indolalquílico Q2-OH puro.

Esquema 2, etapa iii: A una solución de 10.64 g (40.6 mmol) de trifenilfosfina y 2J6 g (40.6 mmol) de imidazol en 500 ml de CH2CI2 se agregaron 10.31 g (40.6 mmol) de yodo y la mezcla se agitó durante media hora. Subsecuentemente se agregó de a gotas durante media hora una solución de 10.31 g (40.6 mmol) del acohol en CH2CI2 y se continuó con la agitación durante una hora. La mezcla de reacción se lavó con agua, Na2S2O3 al 5% y agua, después de lo cual la fracción orgánica se secó (Na2SO4). Después de separar el agente de secado por filtración y el solvente por concentración in vacuo, el residuo se sometió a cromatografía instantánea (SiO2, eluyente: CH2CI2), proporcionando eventualmente 9.83 g (76%) del Q2-I deseado.

Síntesis de Q3: esquema 3 Esquema 3, etapa i: 5.5 g (33.7 mmol) de 5-fluoro-3-carbaldehído y 18.3 g (50.6 mmol) del derivado de trifenilfosfina se tomaron en 165 ml de dioxano, después de lo cual la mezcla se llevó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (S¡O2, eluyente: DCM), proporcionando 8.72 g (100%) del éster indolalquenílico puro.

Esquema 3, etapa ¡i: 7.49 g (30.3 mmol) del éster indolalquenílico (de la etapa i) se disolvieron en 200 ml de etanol absoluto y se agregaron 0J5 g de Pd/C al 10%, después de lo cual se inició la hidrogenación a temperatura ambiente y una atmósfera de presión. Después de 14 horas la mezcla se filtró sobre hyflo, el filtrado se concentró in vacuo, proporcionando 7.54 g (100%) del éster indolilalquílico correspondiente.

Esquema 3, etapa iii: 3.7 g (98.2 mmol) de LiAIH4 se tomaron en 100 ml de THF seco, después de lo cual se agregó a la mezcla de reacción de a gotas durante 30 minutos una solución de 7.54 g (30.3 mmol) del éster indolilalquílico (de la etapa ii) en 50 ml de THF seco. Después de enfriar (baño de hielo) se agregaron de a gotas a la mezcla de reacción, respectivamente, una mezcla de 3.7 ml de agua en 10 ml de THF, 7.4 ml de NaOH 2 M y 7.4 ml de agua. La última mezcla se llevó nuevamente a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (SiO2, eluyente: éter dietílico), proporcionando 6.27 g (100%) del alcohol indolilalquílico Q3-OH puro.

Esquema 3, etapa iv: La conversión de los alcoholes resultantes en los yodo-derivados correspondientes se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el esquema 2, etapa iii.

Síntesis de Q4: Esquema 4, etapa i: 4.89 g (30 mmol) de 5-fluoro-3-carbaldehído se disolvieron en 100 ml de metanol y la solución se enfrió en un baño de hielo. Durante un tiempo de 15 minutos se agregaron de a porciones 3.42 g (90 mmol) de NaBH4. Después de 30 minutos se retiró el baño de hielo, después de lo cual la mezcla de reacción se agitó durante otros 30 minutos. Se agregaron 400 ml de agua, después de lo cual tuvo lugar la extracción con DCM (4x), las fracciones orgánicas recolectadas se filtraron sobre un filtro que repele agua, el filtrado seco se concentró cuidadosamente in vacuo (T< 25°C), proporcionando eventualmente 4.95 g (100%) del alcohol indolilmetílico correspondiente, que se utilizó directamente en la etapa siguiente.

Esquema 4, etapa ii: 4.95 g (30 mmol) del alcohol indolilmetílico (de la etapa i) se disolvieron en 300 ml de DCM, después de lo cual se agregaron 12.2 ml (60 mmol) de 1 ,1-dimetil-2-metoxi-2-trimetilsililoxieteno y 1.76 g (3 mmol) de hidrato de Mg(NTf2)2. La mezcla se agitó durante una hora. Subsecuentemente la mezcla de reacción se lavó con agua y la capa orgánica se filtró sobre un filtro que repele agua, el filtrado seco se concentró cuidadosamente in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (SiO2, eluyente: DCM), proporcionando 6.9 g (92%) del éster indolilalquílico puro correspondiente.

Esquema 4, etapa iii: Esta etapa se realizó en forma análoga al Esquema 3, etapa iii.

Esquema 4, etapa iv: La conversión de los alcoholes resultantes en los derivados de yodo correspondientes se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el esquema 2, etapa iii. El compuesto aislado no fue el yoduro, pero la sal correspondiente de yoduro de trifenilfosfonio puede ser transformada en el yoduro Q4-I deseado sometiendo la sal a reflujo en butironitrilo. Después de la elaboración final, el producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (SiO2, eluyente: DCM).

Síntesis de Q5: N-MS-Q5-0H esquema 5 Esquema 5, etapa i: 4.73 g (84.4 mmol) de KOH se agregaron a una solución enfriada (baño de agua) de 3.0 g (22.2 mmol) de 5-fluoroindol en 11 ml de DMF.

Después de 5 minutos se agregó de a gotas una solución de 5.63 g (22.2 mmol) de yodo en 11 ml de DMF. Una vez completado el agregado, se continuó con la agitación durante 15 minutos. Subsecuentemente la mezcla de reacción se virtió en una solución que contiene 2.22 g de NaHSO3, 22 ml de NH OH al 25% y 333 ml de agua. Se inició la cristalización, la filtración proporcionó 5.87 g del yoduro de 3-indolilo inestable, que se utilizó directamente en la etapa ii.

Esquema 5, etapa ii: El yoduro de 3-indolilo se disolvió en 33 ml de tolueno, y se agregaron en el orden siguiente: 33 ml de agua, 22 ml de NaOH al 50% y 0.71 g (2.22 mmol) de TBAB. Agitando vigorosamente se agrega una solución de 2.8 g (24.4 mmol) de cloruro de mesilo en 33 ml de tolueno. Una vez completado el agregado, se continuó con la agitación durante 90 minutos. La mezcla de reacción se lavó con agua (2x) y la fracción orgánica se concentró in vacuo, proporcionando 6.67 g de un aceite marrón claro. Este residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (SiO2, eluyente: DCM / éter de petróleo 2/3), proporcionando 3.92 g (casi blancos) del derivado N-mesílico puro correspondiente.

Esquema 5, etapa ¡ii: 0.65 g (2 mmol) del derivado N-mesílíco (de la etapa ii), 0.13 g (2.4 mmol) de alcohol propargílico, 55 mg (0.078 mmol) de (PPh3)2PdCI2, 27 mg (0.141 mmol) de Cul se tomaron en 10 ml de trietilamina (desgasificada durante 30 minutos). Esta mezcla se agitó durante 5 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Subsecuentemente se agregaron agua y éter dietílico, la fracción acuosa se extrajo con éter dietílico. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se filtraron sobre un filtro que repele agua, el filtrado seco se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (SiO2, eluyente: DCM/MeOH 97/3), proporcionando 0.40 g (76%) del N-MS-Q5-OH puro.

Esquema 5, etapa iv: 0.40 g (1.52 mmol) de Q5-OH (de la etapa iii), 480 mg (1.82 mmol) de PPh3 y 600 mg (1.82 mmol) de tetrabromometano se tomaron en 10 ml de DCM. La mezcla de reacción se agitó durante 28 horas, después de lo cual la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (SiO2, eluyente: acetato de etilo / éter de petróleo 1/4), proporcionando 430 mg (86%) de un aceite amarillo claro (que solidifica durante el reposo) que contiene N-Ms-Q5-Br. Este bromuro se utilizó en la síntesis del compuesto 5. El grupo mesilo del compuesto 5 N-mesilado puede separarse mediante procedimiento estándar tal como someter a reflujo (4 horas) en TBAF 1 M en THF. La elaboración final y la purificación mediante cromatografía de columna proporcionan el compuesto 5 puro.

Síntesis de Q6-Q10: esquema 6-10 Todas las hidrazinas de partida estaban comercialmente disponibles.

Esquema 6-10, etapa i: R=CI Una suspensión bajo agitación de monoclorhidrato de 4-clorofenilhidrazina (25 g, 139 mmol) en 260 ml de 1 ,2-propanodiol se calentó sobre un baño de aceite de 110°C. Durante 15 minutos se agregó de a gotas 3,4-dihidropirano (12.5 ml, 136 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4.5 horas a 95-100°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregaron 150 ml de NaOH al 25% y se continuó con la agitación durante 10 minutos. Se agregaron 250 ml de MTBE y después de una agitación adicional durante 10 minutos se separó la capa de MTBE y se extrajo la capa acuosa 2x con MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O, NaHC03 al 5% y salmuera, respectivamente. La capa orgánica se secó (Na2S0 ). El agente de secado se separó por filtración y el solvente por evaporación bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (SiO2) utilizando como eluyente EtOAc / éter de petróleo 4/1 para proporcionar 25.6 g (87%) del indol en la forma de un aceite marrón que contiene Q10-OH.

Esquema 6-10, etapa ii: A una solución agitada del indol Q10-OH de la etapa i (25.9 g, 123 mmol) e imidazol (8J1 g, 128 mmol) en 150 ml de DMF a 0°C se agregó cloruro de trietilsililo (21.5 ml, 128 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, después de lo cual se agregaron H20 y Et2O. La capa de Et2O se separó y la capa acuosa se extrajo 1 x con Et2O. Las capas de Et2O combinadas se lavaron con H2O (3x) y salmuera, respectivamente. La fracción de Et2O se secó (Na2SO4) y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 36.04 g (90%) del acohol sililado en la forma de un aceite marrón.

Esquema 6-10, etapa iii: A una suspensión bajo agitación de NaH (60%) (5.12 g, 128 mmol) en 100 ml de DMF seco se agregó de a gotas una solución del alcohol sililado de la etapa ii (36.04 g, 107 mmol) en 50 ml de DMF seco. Se continuó con la agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó lentamente de a gotas una solución de Mel (8.65 ml, 139 mmol) en 50 ml de DMF seco. Después del agregado, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se agregó H20 y la capa acuosa se extrajo con 3x con Et2O. Las capas de Et2O combinadas se lavaron con H2O (3x) y salmuera (1x), respectivamente. El Et2O se secó (Na2SO4) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cromatografió usando como eluyente CH2CI2/PA 1 :1 , para proporcionar 31.51 g (87%) del indol metilado en la forma de un líquido espeso.

Esquema 6-10, etapa iv: Una mezcla del indol metilado (31.5 g, 90 mmol) y TBAF 1.0 M (en THF) (117 ml, 117 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se agregaron H2O y Et2O. La capa de Et2O se separó y la capa acuosa se extrajo 1x con Et2O. Las capas de Et2O combinadas se lavaron con H20 (3x) y salmuera, respectivamente. El Et2O se secó (Na2S0 ) y se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregaron 200 ml de éter de petróleo y la suspensión se filtró por succión, para proporcionar 17.19 g (85%) de un sólido casi blanco que contiene Q7-OH.

Esquema 6-10, etapa v: La conversión de los alcoholes resultantes en los yodo-derivados correspondientes se realizó en forma análoga al procedimiento descrito en el esquema 2, etapa iii. Q6-OH, Q8-OH y Q9-OH pueden sintetizarse en forma análoga a los procedimientos previos.

Síntesis de Q11 : esquema 11 El alcohol de 5-bromoindol de partida se preparó de acuerdo con: Campos, Kevin R.; Woo, Jacqueline C. S.; Lee, Sandra; Tillyer, Richard i o D., Org. Lett., 6 (2004) 79 - 82.

Esquema 11 , etapa i: Una solución de 45 g de alcohol indolilpropílico (0.177 mol) y 12.65 g de imidazol (0.185 mol) en 150 ml de DMF se enfriaron en un baño de 15 hielo/EtOH y se agregó en dos porciones cloruro de tert.-butildifenilsililo (50.8 g, 48.1 ml, 0.185 mol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante una hora, después de lo cual se permitió que alcanzara temperatura ambiente. Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se virtió en agua y luego la mezcla resultante se extrajo dos veces con Et20. Los 20 extractos combinados se lavaron con agua (3 veces), salmuera, y se secaron sobre Na2SO4. Después de separar el agente de secado por filtración y el solvente por concentración in vacuo, el residuo se sometió a cromatografía de columna instantánea (SiO2, eluyente: DCM/PA = 1/1 ), proporcionando el alcohol sililado correspondiente (70.9 g, 0.144 mol) en la forma de un aceite viscoso naranja claro.

Esquema 11 , etapa ii: Una mezcla bajo atmósfera de nitrógeno del alcohol sililado (42.4 g, 86.2 mmol), Cul (1.64 g, 8.6 mmol), tetrakis paladio (5 g, 4.31 mmol) y cianuro de potasio (11.17 g, 172.4 mmol) en 110 ml de butironitrilo se sometió a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Hyflo. Después de enjuagar la almohadilla de Hyflo con 750 ml de EtOAc, la capa orgánica se lavó con H2O (2x) y salmuera (1x). La capa orgánica se evaporó bajo presión reducida y el residuo se cromatografió (SiO2) con CH2CI2 / éter de petróleo 3/1 como eluyente, para proporcionar 35.6 g (94%) del indolcianatado en la forma de un sólido amarillo claro.

Esquema 11 , etapa iii: Una mezcla del indolcianatado (35.6 g, 81.1 mmol) y 105.3 ml de TBAF 1.0 M (en THF) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y al residuo se agregaron 750 ml de CH2CI2. La fracción de CH2CI2 se lavó con H2O (3x). El producto comenzó a cristalizar de la capa orgánica. La fracción de CH2CI2 se separó y se agitó en un baño de hielo/EtOH durante 30 minutos. La suspensión resultante se filtró por succión para proporcionar 13.7 g (72%) del alcohol en la forma de un sólido casi blanco.

Esquema 11 , etapa iv: Esta etapa se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito para esquema 2, etapa iii.

Sintesis de Q12: esquema 12 El 5-fluoroindol estaba comercialmente disponible.

Esquema 12, etapa i: A una solución enfriada de 5-fluoroindol (3 g, 22.2 mmol) en 100 ml de CH2CI2 a 0 °C se agregaron 33.8 ml de Et2AICI 1.0 M en hexano. La solución de color amarillo claro resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y luego se agregó cloruro de 3-carbometoxipropionilo (4.1 ml, 33.3 mmol) en 50 ml de CH2CI2 a 0 °C. Una vez completado el agregado, el color de la solución cambió a naranja y se continuó con la agitación durante otras 2.5 horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción se virtió en 500 ml de buffer de Hamilton, pH 7 (desarrollo de gas) y la capa acuosa se extrajo tres veces con CH2CI2 con un total de 750 ml. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (1x) y salmuera (1x). La fracción de CH2CI2 se secó (Na2SO ). El agente de secado se separó por filtración y el solvente por evaporación bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (SiO2) usando como eluyente EtOAc/PA 1/1 , para proporcionar 3.82 g (69%) del indol acilado en la forma de un sólido ligeramente coloreado.

Esquema 12, etapa ii: Una mezcla del indol acilado (3.46 g, 13.9 mmol) y 28 ml de NaOH 1.0 N en 75 ml de THF/MeOH 2/1 se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h. La mezcla se acidificó bajo enfriamiento con 25 ml de HCl 1.0 N. La suspensión resultante se filtró por succión para proporcionar 2.42 g (74%) del ácido en la forma de un sólido casi blanco.

Esquema 12, etapa iii: Esta etapa se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito para esquema 14, etapa ii.

Esquema 12, etapa iv: Esta etapa se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito para esquema (18, 51-52, 94-95), etapa ii. Adicionalmente el residuo se cromatografió (SiO2) con CH2CI2 como eluyente.

Esquema 12, etapa v: A una solución bajo agitación del alcohol sililado (3.43 g, 10.7 mmol) en 30 ml de CH3CN se agregaron Boc2O (3.50 g, 16 mmol) y DMAP (0.13 g, 1.07 mmol). La solución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se agregó imidazol (0.98 g, 16 mmol). Se continuó con la agitación a temperatura ambiente durante 1.5 horas y luego se agregaron 55 ml de CH2CI2. La fracción de CH2CI2 se lavó con HCl al 0.5% (3x) y se secó (MgSO4). El agente de secado se separó por filtración y el solvente por evaporación bajo presión reducida, proporcionando 4.09 g (91 %) del indolcarbamatado en la forma de un líquido amarillo espeso.

Esquema 12, etapa vi: Una mezcla del indolcarbamatado (4.09 g, 9.7 mmol) y TBAF 1.0 M (en THF) (12.6 ml, 12.6 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregaron H2O y Et2O. La capa de Et2O se separó y la capa acuosa se extrajo con Et2O (2x). Las capas de Et2O combinadas se lavaron con H2O (2x) y salmuera (1x). La fracción de Et2O se secó (mediante un filtro que repele agua) y se concentró in vacuo bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (SiO2) con CH2CI2/MeOH 99:1 como eluyente para proporcionar 4.04 g (87%) en la forma de un aceite amarillo.

Esquema 12, etapa vii: Esta etapa se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito para esquema 2, etapa iii.

Esquema 12, etapa viii: Esta etapa se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el esquema A2, etapa i.

Esquema 12, etapa ix: Una mezcla del indol carbamatado (3.15 g, 6 mmol), anisol (0.65 ml, 6 mmol) y 60 ml de AcCI/EtOH 1.0 M se agitó a 60°C durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, la suspensión se filtró por succión y el filtro se lavó con EtOH para proporcionar 2.18 g (79%) del indol en la forma de un sólido casi blanco que contiene el compuesto 11. Punto de fusión: 254-256 °C.

Síntesis de Q13: esquema 13 N-Tos-Q13-?H N-TOS-QI3-I El material de partida estaba comercialmente disponible.

Esquema 13, etapa i: A 200 ml de DMF seco a 15°C se agregó POCI3. La solución de color rosado oscuro resultante se agitó durante 20 min y luego se enfrió a 0-5°C. A esta solución se agregó de a gotas una solución de 5-cianoindol (20 g, 140 mmol) en 45 ml de DMF seco. Después de 10 min de agitación se formó una suspensión muy espesa. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. Luego la mezcla de reacción se virtió en una mezcla de 650 ml de Na2CO3 saturado / hielo. La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos, luego se filtró por succión y se secó (utilizando una estufa) para proporcionar 29.8 g de sólido amarillo. A este sólido se agregaron 80 ml de EtOAc y la suspensión se filtró nuevamente mediante succión para proporcionar 21.79 g (79%) del indol formilado en la forma de un sólido.

Esquema 13, etapa ii: Una mezcla del indolformilado (1 .7 g, 10.3 mmol), cloruro de tosilo (2.99 g, 15.7 mmol) y Et3N (25 ml, 17.99 mmol) se sometió a reflujo durante 1 .5 h. La suspensión muy espesa resultante se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron 35 ml de agua helada. La mezcla de reacción se dejó reposar a 4°C durante 1 hora y luego la suspensión se filtró mediante succión. El sólido se purificó adicionalmente mediante recristalización a partir de EtOAc para proporcionar 1 .58 g del producto tosilado. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se cromatografió con CH2CI2/PA 4:1 - CH2CI2 como eluyente, para proporcionar 0.5 g del producto tosilado. Esta muestra era idéntica y se agregó al sólido previamente aislado, para proporcionar en total 2.08 g (64%) del producto tosilado en la forma de un sólido blanco.

Esquema 13, etapa iii: Una mezcla del bromuro (40 g, 174 mmol) y PPh3 (45J g, 174 mmol) se sometió a reflujo en 200 ml de tolueno durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la suspensión resultante (que no podía filtrarse) se calentó nuevamente a reflujo y se enfrió a temperatura ambiente con agitación vigorosa de la mezcla. De la solución cristalizó un sólido blanco muy duro. El sólido se pulverizó y se filtró mediante succión. El sólido se recristalizó a partir de CH3CN / éter de petróleo para proporcionar 58.1 g (68%) de la sal de fosfonio correspondiente.

Esquema 13, etapa iv: A una suspensión agitada de la sal de fosfonio (41.77 g, 85 mmol) en 500 ml de THF seco a -10°C se agregaron durante 45 min 85 ml de NaHMDS (en THF) 1.0 M. Después de completar el agregado se agitó la mezcla de reacción durante 1.5 horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción se enfrió luego a -65°C y el formilindol tosilado (27.5 g, 84.7 mmol) se agregó en porciones durante 75 minutos utilizando un embudo para agregar sólidos. Una vez completado el agregado, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 22 h. A la mezcla de reacción se agregaron 1 L de agua helada y 500 ml de Et2O y después de la separación se extrajo la capa acuosa con Et2O (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 500 ml de H2O (1x) y 400 ml de salmuera (1 x). La fracción de Et2O se evaporó bajo presión reducida y el residuo se cromatografió (S¡O2) con CH2CI2 como eluyente, para proporcionar 16.89 g (44%) del alqueno en la forma de un sólido casi blanco.

Esquema 13, etapa v: Una mezcla del alqueno (11 g, 23 mmol) y 0.5 g de Pd/C al 10% en 240 ml de EtOAc/MeOH 1/1 se hidrogenó (1 atm) a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Hyflo que se enjuagó con 200 ml de EtOAc/MeOH 3/1. El filtrado se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 11.2 g (103%) de un sólido.

Esquema 13, etapa vi: A una solución enfriada de color naranja claro del indol tosilado (11 ,2 g, 23 mmol) en 150 ml de CH2CI2 a -75 °C se agregaron de a gotas durante 1 hora 100 ml de BCI3 (en CH2CI2) 1.0 M manteniendo la temperatura por debajo de -60°C. Se siguió con la agitación a -75°C durante 2 h. La suspensión rosada resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se agregaron 550 ml de NaHCO3 al 5%, manteniendo la temperatura por debajo de 20°C, y el pH aumentó hasta 8. La capa acuosa se extrajo con 300 ml de CH2CI2 (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (1x) y salmuera (1x) y se secaron (Na2S0 ). El agente de secado se separó por filtración y el solvente por evaporación bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (SiO2) con CH2CI2/MeOH 98/2 como eluyente para proporcionar 7.39 g (87%) del alcohol desbencilado en la forma de un sólido.

Esquema 13, etapa vii: Esta etapa se realizó en forma análoga a la etapa ¡ii del esquema 2. El yoduro obtenido puede acoplarse con una amina, siguiendo el procedimiento del esquema A2, etapa i. El producto N-tosilado resultante puede ser destosilado mediante procedimiento estándar, tal como someter a reflujo (72 horas) en TBAF 1 M en THF. La elaboración final usual y la purificación mediante cromatografía de columna proporcionan el producto puro tal como el compuesto 12.

Síntesis de Q14: Q14-OH Q14-I esquema 14 Esquema 14, etapa i: 2-yodo-4-fluoroanilina (2J0 g, 1 1 .4 mmol), 4-trietilsilil-1 - (trietilsililoxi)-3-butino (3.82 g, 12.5 mmol), LiCl (0.48 g, 1 1.4 mmol), Na2CO3 (2.18 g, 20.5 mmol), Pd(OAc)2 (0.128 g, 0.57 mmol) se suspendieron en 120 ml de DMF y se burbujeó nitrógeno a través de la suspensión durante 45 minutos. La mezcla se calentó a 100°C en un baño de aceite y se agitó a esta temperatura durante 16 horas, después de lo cual se dejó alcanzar temperatura ambiente y subsecuentemente se concentró in vacuo. El residuo se tomó en algo de diclorometano y se filtró sobre celita. La cromatografía instantánea sobre sílice (eluyente: éter dietílico / éter de petróleo 1/3) proporcionó una mezcla de 2-trietilsilil-5-fluoro-triptofol no protegido y protegido con trietilsililo (2.09 g, 6.02 mmol).

Esquema 14, etapa ii: Una mezcla de 2-trietilsilil-5-fluoro-triptofol no protegido y protegido con trietilsililo (2.74 g, 7.83 mmol) y 15.7 ml de una solución de TBAF en THF 1.0 N se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Se agregaron éter dietílico y agua y las fracciones se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con éter dietílíco. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron (Na2SO ). Después de separar el agente de secado por filtración y el solvente por concentración in vacuo, el residuo se sometió a cromatografía instantánea (SiO2, eluyente: DCM/MeOH 97/3) proporcionando Q14-OH, 5-fluoro-triptofol (1.14 g, 6.36 mmol).

Esquema 14, etapa iii: La conversión del alcohol Q14-OH en el yodo-derivado correspondiente se realizó de acuerdo con la síntesis descrita en el esquema 2, etapa iii, proporcionando Q14-I.

Los compuestos específicos cuya síntesis se describe previamente tienen la intención de ilustrar la invención adicionalmente con mayor detalle, y por lo tanto no debe considerarse que restringen el alcance de la invención de cualquier modo. Otras modalidades de la invención serán aparentes para los expertos en la técnica a partir de la consideración de la memoria descriptiva y la práctica de la invención descrita en la misma. Por lo tanto, la memoria descriptiva y los ejemplos deben ser considerados solamente como ilustración, indicándose el verdadero alcance y el espíritu de la invención mediante las reivindicaciones.

Abreviaturas AcCI cloruro de acetilo ADDP 1 , 1 '-(azodicarbonil)dipiperidina CDI carbonildiimidazol Dba vea Huang et al., J. Am. Chem. So DCE dicloroetano DCM diclorometano DIAD diazodicarboxilato de diisopropilo DIPE éter diisopropílico DIPEA diisopropiletilamina CH2CI2(ml) MeOH(ml) NH4OH(ml) DMA 0.125 980 18.75 1.25 DMA 0.187 970 28.13 1.87 DMA 0.25 960 37.5 2.5 DMA 0.50 920 75.0 5.0 DMA 0.75 880 112.5 7.5 DMA 1.00 840 150.0 10.0 DMAP 4-dimetilaminopiridina DME dimetoxietano DMF N, N-dimetilformamida EtOH etanol MeOH metanol MTBE éter metil(tert.)butílico NMP N-metilpirrolidona PA éter de petróleo TBAB bromuro de tetrabutilamonio TBAC cloruro de tetrabutilamonio TBAF fluoruro de tetrabutilamonio THF tetrahidrofurano XPHOS vea Huanq et al., J. Am.Che EJEMPLO Formulación del compuesto 4 usado en estudios animales Para administración oral (p.o.): A la cantidad deseada (0.5-5 mg) del compuesto sólido 4 en un tubo de vidrio, se agregaron algunas perlas de vidrio y el sólido se trituró mediante agitación con formación de vórtice durante 2 minutos. Después de agregar 1 ml de una solución de 1 % de metilcelulosa en agua y 2% (v/v) de Poloxamer 188 (Lutrol F68), el compuesto se suspendió agitando durante 10 minutos con formación de vórtice. El pH se ajustó a 7 con unas pocas gotas de NaOH acuoso (0.1 N). Las partículas remanentes de la suspensión se suspendieron adicionalmente mediante el uso de un baño ultrasónico.

Para administración intraperitoneal (i.p.): A la cantidad deseada (0.5-15 mg) del compuesto sólido 4 en un tubo de vidrio, se agregaron algunas perlas de vidrio y el sólido se trituró mediante agitación con formación de vórtice durante 2 minutos. Después del agregado de 1 ml de una solución de 1 % de metilcelulosa y 5% de manitol en agua, el compuesto se suspendió agitando durante 10 minutos con formación de vórtice. Finalmente el pH se ajustó a 7.

EJEMPLO Resultados de ensayos farmacológicos CUADRO 2 Afinidades in vitro y actividad funcional de compuestos de la invención El cuadro siguiente muestra los datos de afinidad obtenidos para el receptor de dopamina-D2 y la reabsorción de serotonina de acuerdo con los protocolos dados previamente. Actividad funcional medida in vitro en receptores clonados de dopamina D2,L humana mediante la acumulación de cAMP radiomarcado (potencia: pEC50, actividad intrínseca e)

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Compuestos derivados de fenilpiperazina de la fórmula general (1 ): donde: X = S u O, Ri es H, alquilo de C C6, CF3, CH2CF3, OH u O-alquilo(C C6), R2 es H, alquilo de CrC6, halógeno o ciano, R3 es H o alquilo de C?-C6, R es H, alquilo de CrC6, opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, T es una cadena de 2-7 átomos de carbono saturada o no saturada, donde un átomo de carbono puede estar reemplazado con un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C?.C3, CF3 o CH2CF3, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, estando dicha cadena opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo de C C3, alcoxi de CrC3, halógeno, ciano, trifluorometilo, OCF3, SCF3, OCHF2 y nitro, la línea punteada es una unión simple o doble, R5 es un sustituyente seleccionado del grupo formado por alquilo de C C3, alcoxi de C C3, halógeno, ciano, trifluorometilo, OCF3, SCF3, OCHF2 y nitro, n tiene el valor 0-4, y los tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos de los mismos, como así también las sales, hidratos y solvatos farmacológicamente aceptables de dichos compuestos de fórmula (1 ) y sus tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos, con la condición de que cuando X = O, R1t R3 y R4 son hidrógeno, R2 es hidrógeno o halógeno y el grupo unido a T es un grupo indolilo, entonces dicho grupo indolilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por trifluorometilo, OCF3, SCF3, OCHF2 o nitro.

2.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque la parte de fenilpiperazina de los compuestos de fórmula (1 ) se selecciona del grupo formado por: x y donde la segunda parte de la molécula, representada por los símbolos: en la fórmula (1 ), se selecciona del grupo formado por: y los tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos de los mismos, como así también las sales, hidratos y solvatos farmacológicamente aceptables de dichos compuestos de fórmula (1 ) y sus tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos.

3.- Una composición farmacéutica, que comprende, además de un excipiente farmacéuticamente aceptable y/o al menos una sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo una cantidad farmacológicamente activa de al menos un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal del mismo.

4.- Un método para preparar una composición de la reivindicación 3, caracterizado porque al menos un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal del mismo, se lleva a una forma adecuada para la administración.

5.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para la preparación de una composición farmacéutica útil para el tratamiento de trastornos del Sistema Nervioso Central.

6.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde dichos trastornos son agresión, trastornos de ansiedad, autismo, vértigo, depresión, alteraciones de la cognición o memoria, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia y otros trastornos psicóticos.

7.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde dicho trastorno es depresión.

8.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde dichos trastornos son esquizofrenia y otros trastornos psicóticos.

9.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde dicho trastorno es la enfermedad de Parkinson.