CN101072559A - 具有部分多巴胺－d2受体激动作用与血清素再摄取抑制作用组合的苯基哌嗪衍生物 - Google Patents

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CN101072559A CNA2005800422159A CN200580042215A CN101072559A CN 101072559 A CN101072559 A CN 101072559A CN A2005800422159 A CNA2005800422159 A CN A2005800422159A CN 200580042215 A CN200580042215 A CN 200580042215A CN 101072559 A CN101072559 A CN 101072559A
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Abstract

本发明涉及一组新颖的苯基哌嗪衍生物，其具有双重作用模式：血清素再摄取抑制作用和部分多巴胺－D2受体激动作用。本发明也涉及本文所公开的化合物用于制造产生有益效果的药物的用途。这些化合物具有通式(1)，其中各符号具有说明书所给出的含义，及其互变体、立体异构体和N－氧化物，以及所述式(1)化合物及其互变体、立体异构体和N－氧化物的药理学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。

Description

具有部分多巴胺-D2受体激动作用与血清素再摄取抑制作用组合的苯基哌嗪衍生物
本发明涉及一组新颖的苯基哌嗪衍生物，其具有双重作用模式：血清素再摄取抑制作用和部分多巴胺-D2受体激动作用。本发明也涉及本文所公开的化合物用于制造产生有益效果的药物的用途。有益效果公开在本文中或者因本说明书和本领域中公知技术常识而为本领域技术人员所显而易见。本发明也涉及本发明化合物用于制造治疗或预防疾病或病症的药物的用途。更确切地，本发明涉及治疗如本文所公开的或者因本说明书和本领域中公知技术常识而为本领域技术人员所显而易见的疾病或病症的新用途。在发明的实施方式中，本文所公开的特定化合物用于制造可用于治疗障碍的药物，所述障碍涉及多巴胺-D2受体和血清素再摄取位点，或者可以经由这些靶的操控得以治疗。
具有作为多巴胺-D2拮抗剂和血清素再摄取抑制剂双重作用的化合物可从WO 00/023441、WO 00/069424和WO 01/014330获知。这种活性组合可用于治疗精神分裂症和其他精神病障碍：它能够更完全地治疗所有疾病症状(例如正性症状和负性症状)。
本发明的目标是提供具有双重作用、可作为部分多巴胺-D2拮抗剂和血清素再摄取抑制剂的额外化合物。
本发明涉及一组新颖的式(1)化合物：
其中：X＝S或O，
R1是H、(C1-C6)烷基、CF3、CH2CF3、OH或O-(C1-C6)烷基
R2是H、(C1-C6)烷基、卤素或氰基
R3是H或(C1-C6)烷基
R4是H、(C1-C6)烷基，其可选地被卤原子取代
T是2-7个原子的饱和或不饱和碳链，其中一个碳原子可以被氮原子(其可选地被(C1-C3)烷基、CF3或CH2CF3基团取代)或者被氧原子或硫原子代替，该链可选地被一个或多个选自下述的取代基取代：(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、OCF3、SCF3、OCHF2和硝基，
Ar选自下列基团：
Figure A20058004221500072
该Ar基团可选地进一步被一个或多个选自下述的取代基取代：(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、OCF3、SCF3、OCHF2和硝基，
其中，在含有五元环的Ar基团中，该五元环内的双键可以是饱和的，
及其互变体、立体异构体和N-氧化物，以及所述式(1)化合物及其互变体、立体异构体和N-氧化物的药理学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。
基团‘Ar’中，点代表基团‘T’的连接点。
在取代基的说明中，缩写‘(C1-C3)烷基’表示‘甲基、乙基、正丙基或异丙基’。
上述化合物的前体药物属于本发明的范围。前体药物是这样的治疗剂，它们本身是无活性的，但是可以被转化为一种或多种活性代谢产物。前体药物是药物分子的生物可逆性衍生物，用于克服一些对母体药物分子应用的障碍。这些障碍包括但不限于溶解度、渗透性、稳定性、系统前代谢和靶向限制(Medicinal Chemistry：Principles andPractice，1994，Ed.：F.D.King，p.215；J.Stella，Prodrugsas therapeutics”， Expert Opin.Ther.Patents， 14(3)，277-280，2004；P.Ettmayer et al.，Lessons learned from marketed andinvestigational prodrugs”，J.Med.Chem.，47，2393-2404，2004)。前体药物，也就是在借助任意已知途径对人给药时被代谢为具有式(1)的化合物的化合物，属于本发明。确切而言，这涉及具有伯或仲氨基或羟基的化合物。这类化合物可以与有机酸反应，得到具有式(1)的化合物，其中存在另外的基团，所述基团容易在给药后除去，例如但不限于脒、烯胺、曼尼希碱、羟基-亚甲基衍生物、O-(酰氧基-亚甲基氨基甲酸酯)衍生物、氨基甲酸酯、酯、酰胺或烯胺酮。
上述化合物的N-氧化物属于本发明的范围。叔胺可能形成或不形成N-氧化物代谢产物。发生N-氧化作用的可能范围从痕量到几乎定量转化不等。N-氧化物可能比它们对应的叔胺有更多活性或更少活性。尽管N-氧化物容易借助化学手段还原为它们对应的叔胺，不过在人体中这种转化在不同程度上发生。有些N-氧化物经历几乎定量的向对应叔胺的还原性转化，在其他情况下该转化作用仅仅是痕量反应或者甚至完全不发生(M.H. Bickel：The pharmacology and Biochemistry ofN-oxides”， Pharmaco-logical Reviews， 21(4)，325-355，1969)。
已经发现，根据本发明的化合物对多巴胺-D2受体和血清素再摄取部位都显示高亲和性。这些化合物对多巴胺-D2受体显示具有不同程度激动作用的活性。所有化合物都显示可作为血清素再摄取抑制剂的活性，因为它们强化了5-HTP诱发的小鼠行为(B.L.Jacobs.，An animalbehaviour model for studying central serotonergic synapses’，Life Sci.，1976， 19(6)，777-785)。
与全多巴胺-D2受体激动剂或拮抗剂的使用相反，部分多巴胺-D2受体激动剂的使用可提供动态的药物治疗，可以在片刻基础上自我调节以适应患者的内在状态。因而，可以提供所需的多巴胺系统的灵活调控，避免很多由用全多巴胺-D2受体激动剂或全多巴胺-D2受体拮抗剂治疗所导致的不利影响，前者象溴隐亭(幻觉、恶心、呕吐、运动障碍、直立性低血压、嗜睡)，后者象氟哌啶醇(情绪迟钝、烦躁不安、迟发性运动障碍)。由于很多这些不利影响，全激动剂和拮抗剂已经发现在抑郁症和焦虑症的疗法中仅有非常有限的用途。部分多巴胺-D2受体激动剂不仅显示灵活的调控作用和可取的副作用行为，而且它们在相关动物模型中具有突出的抗焦虑行为(Drugs of the Future2001，26(2)：128-132)。
根据本发明的部分多巴胺-D2受体激动剂是这样的化合物——在浓度响应范围内测试时——它们在功能性cAMP细胞类测定法(如下所述)中实现活化作用。部分多巴胺-D2受体激动剂在多巴胺的内在突触张性较低的情况下或者在全多巴胺-D2受体拮抗剂的存在时可充当激动剂，在多巴胺的内在突触张性较高的情况下或者在全多巴胺-D2受体激动剂存在时可充当拮抗剂。象全激动剂一样，部分多巴胺-D2受体激动剂一般在敏化系统中是有活性的。它们诱发在黑质密部具有单侧6-羟基-多巴胺(6-OHDA)损伤的大鼠对侧转动。在经MPTP-处理过的狨中，它们产生有力的和长久的运动症状逆转(Drugs of the Future 2001，26(2)：128-132)。不过与全激动剂相反，部分多巴胺-D2激动剂基本上在非敏化系统中是少有活性的：它们几乎不逆转大鼠中由利血平诱发的运动过少。
就牵涉多巴胺能系统活动过度的CNS障碍的治疗而言，推荐这样一种药物制备物，其联合具有固有功能活性低的部分多巴胺-D2受体激动活性和血清素再摄取抑制活性。在牵涉多巴胺机能不全的障碍的情况下，联合了具有固有功能活性高的部分多巴胺-D2受体激动活性和血清素再摄取活性的本发明药物制备物具有可观的优点。
以多巴胺神经传递的动态波动为特征的障碍、象两极性抑郁和成瘾，将特别受益于药物制备物中部分多巴胺-D2受体激动剂对多巴胺系统的灵活调节。联合这种“多巴胺能神经传递稳定化”活性与血清素再摄取抑制活性将可增强抗抑郁和抗焦虑的功效。这些化合物能够用于治疗由多巴胺能与血清素能系统紊乱所导致的中枢神经系统疾患或疾病，例如：攻击、焦虑症、孤独、眩晕、抑郁、认知或记忆紊乱、帕金森氏病、特别是精神分裂症和其他精神病障碍。
利用本领域熟知的标准工艺可以获得药学上可接受的盐，例如将本发明化合物与适合的酸、例如无机酸(例如盐酸)或者有机酸相混合。药物制备物
本发明化合物可以借助常用工艺过程，使用辅助物质，例如液体或固体载体材料，制成适合于给药的形式。本发明的药物组合物可以被肠内、口服、肠胃外(肌内或静脉内)、直肠或局部(外用)给药。它们可以以溶液、粉剂、片剂、胶囊剂(包括微囊剂)、软膏剂(霜剂或凝胶剂)或栓剂的形式给药。适合于这类制剂的赋形剂是药学上惯用的液体或固体填充剂与填料、溶剂、乳化剂、润滑剂、矫味剂、着色剂和/或缓冲物质。可以提到的常用辅助物质有碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露糖醇与其他糖类、滑石、乳蛋白、明胶、淀粉、纤维素及其衍生物、动物与植物油(例如鱼肝油、葵花油、花生油或芝麻油)、聚乙二醇和溶剂(例如无菌的水和一元或多元醇(例如甘油))。
本发明化合物一般是作为药物组合物给药的，它们是重要的和新颖的发明实施方式，因为存在这些化合物，更确切为本文所公开的特定化合物。可以使用的药物组合物类型包括但不限于片剂、咀嚼片、胶囊、溶液、肠胃外溶液、栓剂、悬液和本文所公开的或者因本说明书和本领域中公知技术常识而为本领域技术人员所显而易见的其他类型。在本发明的实施方式中，提供了药物包装或试剂盒，其包含一个或多个填充有一种或多种本发明药物组合物成分的容器。与这类容器一起可以提供各种书面材料，例如使用指导或者由监管药物产品制造、使用或销售的政府机构开具的公告，该公告反映了所述机构批准了该药物的生产、使用或销售用于人类或兽医给药。
药理学方法
对多巴胺-D2受体的体外亲和性
化合物对多巴胺-D2受体的亲和性是利用如I.Creese，R.Schneider and S.H.Snyder：[3H]-Spiroperidol labels dopaminereceptors in rat pituitary and brain”，Eur.J.Pharmacol.，46，377-381，1977中所述的受体结合测定法测定的。
对血清素再摄取部位的体外亲和性
化合物对血清素再摄取部位的亲和性是利用E.Habert et al.，：Characterisation of [3H]-paroxetine binding to rat corticalmembranes”，Eur.J.Pharmacol.，118，107-114，1985中所述的受体结合测定法测定的。
对福斯高林诱导的[3H]-cAMP蓄积的抑制作用
本发明化合物对多巴胺-D2受体的体外功能活性、包括内在活性(ε)是借助它们抑制福斯高林诱导的[3H]-cAMP蓄积的能力加以测量的。
人多巴胺D2，L受体是在成纤维细胞系CHO-K1细胞中克隆的，是从Dr.Grandy，Vollum Institute，Portland，Oregon，USA获得的。在37℃下，在93％空气/7％CO2中，使CHO细胞生长在Dulbecco氏改性Eagle氏培养基(DMEM)中，培养基中补充有10％热灭活的胎牛血清、2mM谷氨酰胺、1mM丙酮酸盐、5000单位/ml青霉素、5000μg/ml链霉素和200μg/ml G-418。就与供试化合物温育而言，使用生长在24孔平板中的汇合培养物。针对每种条件或物质，通常一式四份进行测试。向细胞加载含1μCi[3H]-腺嘌呤的0.5ml培养基/孔。2小时后，将培养物用含有1mM磷酸二酯酶抑制剂异丁基甲基黄嘌呤(IBMX)的0.5mlPBS洗涤，与含有1mM IBMX和福斯高林的0.5ml PBS培育20分钟，其中含有或没有供试化合物。抽吸后，用1ml三氯乙酸5％(w/v)终止反应。在细胞提取物中所生成的[3H]-ATP和[3H]-cAMP是如下列文献所述测试的：Solomon Y，Landos C，Rodbell M，1974，A highlyselective adenylyl cyclase assay，Anal Biochem 58：541-548和Weiss S，Sebben M，Bockaert JJ，1985，Corticotropin-peptideregulation of intracellular cyclic AMP production in corticalneurons in primary culture，J Neurochem 45：869-874。使0.8ml提取物穿过Dowex(50WX-4 200-400目)和氧化铝柱，用水和0.1M咪唑(pH＝7.5)洗脱。将洗脱液与7ml Insta-gel混合，利用液体闪烁计数器计数放射性。[3H]-ATP向[3H]-cAMP的转化以cAMP级分中的放射性与cAMP及ATP级分中的混合放射性相比的百分比表示，并且减去了基础活性以校正自发活性。
制得供试化合物在100％DMSO中的10mM储备溶液，在PBS/IBMX中稀释至最终浓度。通常，化合物的使用浓度从10-10M至10-5M的范围。从一式四份的数据结果取平均，估计药物-诱导的、受体-介导的对指定第二信使蓄积的影响，以对照值(福斯高林-刺激的cAMP蓄积，减去基础活性)的百分比表示。利用非线性曲线拟合程序INPLOT或Excel-add-in XL-Fit，将平均值对药物浓度(摩尔)作图，构造S形曲线(四参数对数曲线)。取福斯高林-诱导的最大受刺激转化作为最大值，最大抑制(通常在10-6M或10-5M的药物浓度下)作为最小值，这些值在拟合过程期间是固定的。因而，导致对福斯高林-诱导的cAMP蓄积的最大抑制的50％的化合物浓度(EC50)在若干实验之间取平均，表示为平均pEC50±SEM。拮抗剂效力是这样评估的，即将细胞与固定浓度的激动剂和指定浓度的拮抗剂共同培育。曲线拟合操作等同于估计EC50值时所用的那些。因而得到IC50值，也就是能够达到由该化合物所能达到的最大拮抗作用的50％时的浓度。利用Cheng-Prussoff方程校正IC50值，根据在同一实验中所得到的激动剂浓度和EC50值校正之。因而，Kb＝IC50/(1+[激动剂]/EC50，激动剂)。对应的pA2值是-log(Kb)。通过浓度-响应曲线拟合可以估计pEC50值和最大可达到的效应(内在活性或功效(ε))。全受体激动剂的ε＝1，全受体拮抗剂的ε＝0，部分受体激动剂具有中间的内在活性。剂量
本发明化合物对多巴胺-D2受体和血清素再摄取部位的亲和性是如上所述测定的。从针对所给定的式(1)化合物所测量的结合亲和性，人们能够估计理论最低有效剂量。在等于所测量的Ki-值两倍的化合物浓度下，100％的受体可能将被该化合物所占据。将该浓度转化为mg化合物每kg患者，得到理论最低有效剂量，其中假定具有理想的生物利用度。药动学、药效学和其他考虑因素可能改变实际给药剂量，表现为更高或更低的数值。方便给药的剂量是0.001-1000mg/kg、优选0.1-100mg/kg患者体重。
治疗
本文所用的术语“治疗”表示对哺乳动物、优选人类病症或疾病的任意处置，包括：(1)预防受治疗者中该疾病或病症的发生，该受治疗者可能有患该病的倾向，但是尚未被诊断为患有该病，(2)抑制该疾病或病症，也就是阻止其进展，(3)缓解该疾病或病症，也就是导致病症的消退，或者(4)缓解由该疾病所致病症，也就是终止该疾病的症状。材料和方法
1H和13C NMR光谱是在Bruker Avance DRX600仪器(600MHz)、Varian UN400仪器(400MHz)或Varian VXR200仪器(200MHz)上记录的，使用DMSO-D6或CDCl3作为溶剂，以四甲基硅烷作为内标。化学漂移是以从四甲基硅烷下移的ppm(δ规模)给出的。NMR光谱中的峰形是用下列符号表示的：q(四重峰)、dq(双重四重峰)、t(三重峰)、dt(双重三重峰)、d(双峰)、dd(双重双峰)、s(单峰)、bs(宽单峰)和m(多重峰)。快速色谱是使用硅胶60(0.040-0.063mm，Merck)进行的。柱色谱是使用硅胶60(0.063-0.200mm，Merck)进行的。质谱是在Micromass QTOF-2仪器上记录的，用MassLynx应用软件进行数据的获取和加工。精确质量测量是对准分子离子[M+H]+进行的。熔点是在Büchi B-545熔点仪上记录的。收率涉及所分离的纯产物。
现在将在下列实施例中更加详细地描述式(1)化合物的制备。
实施例
胺I-H至X-H的N-H部分的H-原子可以以两种不同的化学方式A和B被Q所代替，最终得到本发明化合物，列在表1中(见下)。
方法A：
经由流程A1所描绘的合成法制备化合物：使胺(来自图1)与Q-X反应(X＝离去基团，例如Cl、Br、I)，反应例如在乙腈或丁腈中进行，以Et(i-Pr)2N充当碱，在有些情况下加入KI(或NaI)。可以使用Et3N代替Et(i-Pr)2N。
Figure A20058004221500151
流程A1
实施例1：
Figure A20058004221500152
流程A2
流程A2，步骤i：
向0.6g(2.35mmol)哌嗪盐酸盐I-H.HCl的100ml乙腈悬液加入0.77g(2.35mmol)碘化物、0.71g(4.7mmol)NaI和1.39ml(8mmol)DIPEA。将混合物回流20小时，在真空中浓缩。将残余物溶于CH2Cl2，所得混合物用水洗涤。有机层经Na2SO4干燥。过滤除去干燥剂，在真空中浓缩溶剂。残余物经过快速柱色谱纯化(SiO2，洗脱剂CH2Cl2/MeOH/NH4OH 960/37.5/2.5)。在真空中浓缩含有产物的级分，留下残余物，在二异丙醚中搅拌。过滤收集固体产物，得到0.79g(81％)化合物9。M.p.：228-230℃.
方法B：
经由流程B1所描绘的合成法制备化合物：借助还原性烷基化作用使胺(来自图1)烷基化。Q-OH被氧化为对应的醛Q’-CHO，然后进行还原性烷基化。THF和DCE是适合于这种反应类型的溶剂。
Figure A20058004221500161
实施例2：
Swern氧化是按照文献进行的：Anthony J.Mancuso，DanielSwern；Synthesis，(1981)165-184。
Figure A20058004221500171
流程B2
流程B2，步骤i：
在N2气氛下，将草酰氯(0.45ml，5.2mmol)的15ml DCM溶液置于三颈圆底烧瓶中，烧瓶中装有温度计和两支压力-均衡滴液漏斗，该两支漏斗中分别含有二甲基亚砜(0.74ml，10.4mmol)的3ml DCM溶液和3-(6-氯-吲唑-1-基)丙醇Q56-OH(1.0g，4.7mmol)的5ml DCM溶液。在-50℃至-60℃下向搅拌着的草酰氯溶液加入二甲基亚砜。将反应混合物搅拌2分钟，在5分钟内加入醇；继续搅拌另外15分钟。加入三乙胺(3.3ml，23.73mmol)，将反应混合物搅拌15分钟，然后升温至室温。加入水，水层用另外的DCM再萃取。将有机层用0.3N HCl、水、5％NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥。过滤溶液，蒸发，得到对应的醛。
流程B2。步骤ii：
将含有醛(来自步骤i)的粗产物加入到搅拌着的3-甲基-7-哌嗪-1-基-3H-苯并唑-2-酮.2HCl(V.2HCl)(0.57g，2.44mmol)与三乙胺(0.76ml，5.38mmol)的100ml DCE溶液中。将反应混合物搅拌1小时，加入NaBH(OAc)3(0.83g，3.91mmol)。将混合物搅拌另外8小时。加入水，所得级分用DCM萃取(3次)。合并有机层，蒸发。粗产物经过二氧化硅快速色谱纯化(洗脱剂：含1.5％MeOH的DCM→含2％MeOH的DCM)，得到 128，为结晶性固体，收率58％。熔点：118-120℃.
表1：本发明化合物的实例
下面给出式(1)化合物的苯基哌嗪部分、本文称为“胺”和基团Q的结构。在“方法”栏中，给出通用方法(A或B)，在方法A的情况下，下一栏给出离去基团。
    化合物.nr.     胺     Q     方法     L-基团 盐       熔点范围℃
    1     I     1     A     I 游离碱     194-196.5
    2     I     2     A     I 游离碱     168-170
    3     I     3     A     I 游离碱     206.5-207.5
    4     I     4     A     I 游离碱     173.5-175
    5     I     5     A     I 游离碱     173-176
    6     I     6     A     I 游离碱     180-182
    7     I     7     A     I 游离碱     211-213
    8     I     8     A     I 游离碱     193-195
    9     I     9     A     I 游离碱     228-230
    10     I     10     A     I 游离碱     186-188
    11     I     11     A     I 游离碱     176-178
    12     I     12     A     I 游离碱     212-214
    13     I     13     A     I 游离碱     183-184
    14     I     14     A     I HCl     225-227
    15     I     15     A     I HCl     255-260
    16     I     16     A     I 游离碱     143-145
    17     I     17     A     I 游离碱     152-157
    18     I     18     A     I 游离碱     157-159
    19     I     19     A     I HCl     179-181
    20     I     20     A     I 游离碱     174.5-177
    21     I     21     A     Cl 游离碱     180-183
    22     I     22     A     I 游离碱     206-208
    23     I     23     A     I 游离碱     202-204
    24     I     25     A     I 游离碱     154-156
    25     I     29     A     I 游离碱     无定形
    26     I     30     A     I 游离碱     177-179
    27     I     31     A     I 游离碱     153-156
    28     I     32     A     I 游离碱     174-177
    29     I     33     A     Br 游离碱     187-190
    30     I     34     A     Br 游离碱     190-192
    31     I     35     A     Br 游离碱     174-177
    32     I     36     A     Br 游离碱     198-200
    33     I     37     A     Br 游离碱     194-195
    34     I     38     A     Br 游离碱     137-138
    35     I     39     A     Br 游离碱     136-138
    36     I     40     A     Cl 游离碱     121-123
    37     I     41     A     Br 游离碱     133-135
    38     I     42     A     Br 游离碱     135-137
    39     I     43     A     Cl 游离碱     111-112
    40     I     44     B 游离碱     200-202
    41     I     45     A     Br 游离碱     197-199
    42     I     46     A     Cl 游离碱     162-164
    43     I     47     A     Br 游离碱     204-206
    44     I     48     A     Cl 游离碱     162-164
    45     I     49     A     Br 游离碱     188-189
    46     I     50     A     Cl 游离碱     146-149
    47     I     51     A     Cl 游离碱     109-113
    48     I     52     A     Br 游离碱     75-105无定形
    49     I     53     A     Br 游离碱     209-210
    50     I     54     B 游离碱     201-203
    51     I     55     B 游离碱     161-162
    52     I     56     B 游离碱     203-204
    53     I     57     B 游离碱     83-86
    54     I     58     B 游离碱     172-174
    55     I     59     B 游离碱     134-137
    56     I     60     A     Br 游离碱     214-6
    57     I     61     A     I HCl     214-6
    58     I     62     A     I HCl     275-7(d)
    59     I     63     A     I 游离碱     NMR**
    60     I     64     A     Cl 游离碱     234-6
    61     II     3     A     I 游离碱     187-189
    62     II     5     A     I 游离碱     157-159
    63     II     6     A     I 游离碱     154-156
    64     II     8     A     I 游离碱     190-192
    65     II     9     A     I 游离碱     234-236
    66     II     11     A     I 游离碱     176-178
    67     II     13     A     I 游离碱     236-239
    68     II     15     A     I 游离碱     156-158
    69     II     16     A     I HCl     256-260
    70     II     17     A     I HCl     244-246
    71     II     26     A     I HCl     232-5(d)
    72     II     29     A     I 游离碱     157-158
    73     II     31     A     I 游离碱     190-1
    74     II     32     A     I 游离碱     168-170
    75     II     35     A     Br 游离碱     170-173
    76     II     36     A     Br 游离碱     193-196
    77     II     45     A     Br 游离碱     166-169
    78     II     47     A     Br 游离碱     108-113
    79     II     49     A     Br 游离碱     168-170
    80     II     50     A     Cl 游离碱     194-7
    81     II     59     B 游离碱     153-5
    82     II     61     A     I 游离碱     157-9
    83     III     16     A     I 游离碱     153-154
    84     IV     16     A     I 游离碱     163-5
    85     V     1     A     I 游离碱     125-127
    86     V     3     A     I 游离碱     153-155
    87     V     4     A     I HCl     182-183
    88     V     5     A     I 游离碱     113-116
    89     V     6     A     I 游离碱     162-164
    90     V     8     A     I 游离碱     119-121
    91     V     9     A     I 游离碱     150-152
    92     V     10     A     I 游离碱     141-142
    93     V     11     A     I 游离碱     124-126
    94     V     12     A     I 游离碱     184-186
    95     V     13     A     I HCl     107
    96     V     14     A     I HCl     197-199
    97     V     15     A     I HCl     216-218
    98     V     16     A     I HCl     199-201
    99     V     17     A     I HCl     214-218
    100     V     18     A     I 游离碱     228-229
    101     V     19     A     I 游离碱     132-134
    102     V     20     A     I 游离碱     138-140
    103     V     22     A     I 游离碱     143-145
    104     V     23     A     I 游离碱     150-152
    105     V     24     A     I 游离碱     179-181
    106     V     25     A     I HCl     197-199
    107     V     26     A     I 游离碱     105-107
    108     V     28     A     I 游离碱     146-147
    109     V     31     A     I 游离碱     119-21
    110     V     33     A     Br HCl     ＞240d
    111     V     34     A     Br 游离碱     108-111
    112     V     35     A     Br 游离碱     129-132
    113     V     36     A     Br HCl     ＞240d
    114     V     37     A     Br 游离碱     146-149
    115     V     41     A     Br 游离碱     117-118
    116     V     42     A     Br 游离碱     110-112
    117     V     43     A     Cl 游离碱     167-170
    118     V     45     A     Br 游离碱     111-113
    119     V     46     A     Cl 游离碱     88-91
    120     V     47     A     Br 游离碱     131-133
    121     V     49     A     Br 游离碱     124-126
    122     V     50     A     Cl 游离碱     103-105
    123     V     51     A     Cl 游离碱     112-115
    124     V     52     A     Br 游离碱     203-205
    125     V     53     A     Br HCl     262-264
    126     V     54     B 游离碱     116-118
    127     V     55     B 游离碱     104-107
    128     V     56     B 游离碱     118-120
    129     V     57     A     I 游离碱     108-112
    130     V     58     B 游离碱     102-104
    131     V     59     B 游离碱     125-128
    132     V     60     A     Br 游离碱     202-3
    133     V     61     A     I HCl     194-7
    134     V     62     A     I HCl     274-6(d)
    135     V     63     A     I 游离碱     NMR**
    136     V     64     A     Cl 游离碱     154-5
    137     VI     16     A     I 游离碱     134-6
    138     VI     31     A     I 游离碱     125-6
    139     VI     50     A     Cl 游离碱     116-8
    140     VI     59     B 游离碱     130-2
    141     VII     16     A     I HCl     274-276
    142     VIII     16     A     I 游离碱     135-137
    143     IX     3     A     I 游离碱     106-108
    144     IX     6     A     I 游离碱     117-119
    145     IX     49     A     Br HCl     204-206
    146     IX     50     A     Cl 游离碱     107-109
NMR**，化合物59：(d，ppm)3.36(t，宽峰，Ph-N(C H 2CH2)2N-)
NMR**，化合物135：(d，ppm)3.29(t，宽峰，Ph-N(C H 2CH2)2N-)
**)：CDCl3/d6-DMSO＝1/4
在这些方法中使用的式(1)化合物的苯基哌嗪部分是如I-H至IX-H所示的，其中N-原子上的点是基团Q的连接点：
Figure A20058004221500221
哌嗪I-H、III-H和V-H的合成是如WO 97/36893所述的。
胺II-H的合成：
Figure A20058004221500222
流程II
原料的合成已有描述(专利DE 487014)。
流程II，步骤i：
将30g(0.14mol)原料悬浮在600ml MeOH中。然后加入少量阮内镍，之后开始氢化(大气压，室温)。24小时后，7.2升(理论量为9.4升)氢被吸收。向反应混合物加入150ml THF和另外少量阮内镍。1小时后，反应混合物经过hyflo过滤，残余物用THF洗涤。在真空中浓缩滤液，得到25.2g(98％)对应的苯胺。
流程II，步骤ii：
将24.2g(131.2mmol)前一步骤中的苯胺和25.8g(144.3mmol)双(2-氯乙基)胺悬浮在675ml氯苯中。在搅拌的同时，借助Dean-Stark仪器蒸馏除去25ml溶剂。除去Dean-Stark仪器后，使反应回流48小时。当反应混合物已经达到室温时，滗析混合物，残余物用Et2O洗涤两次。然后加入400ml MeOH，之后使混合物升温，直至几乎所有残余物都溶解。然后加入200ml二氧化硅，再在真空中浓缩整个混合物。然后将残余物置于快速色谱柱顶部，使用DMA 0.75作为洗脱剂。除去溶剂后，分离残余物，悬浮在约100ml乙腈中，搅拌4小时。过滤，干燥，得到17g所需哌嗪II-H，为游离碱。
胺IV-H的合成：
Figure A20058004221500231
流程IV
使用前，将此实验中使用的甲苯脱气3小时。将1.48g(1.61mmol)Pd2(dba)3和3.02g(4.85mmol)BINAP加入400ml甲苯中，然后搅拌混合物，加热至105℃0.5小时，之后使混合物降至室温。接着，向反应混合物中加入：27。
流程IV，步骤i：
将20.5g(81.3mmol)二溴苯酚和20g碳酸钾悬浮在400ml丙酮中，然后加入15.7ml苄基溴。使反应混合物回流24小时。混合物已经达到室温后，在真空中浓缩。随后加入水和CH2Cl2。将有机层用抗水滤器过滤，在真空中浓缩无水滤液，然后再次将其溶于200ml乙腈。随后，加入15ml哌啶，然后将温度升至60℃达1小时。在真空中浓缩反应混合物，加入CH2Cl2。后者用1N HCl(3x)、水、2N NaOH和水洗涤。将有机层用抗水滤器过滤，在真空中浓缩无水滤液，得到27.6g(99％)对应的苄基化酚。
流程IV，步骤ii：
向反应混合物加入6g(80.7mmol)苄基化化合物(步骤i)的50ml甲苯溶液、9.2g(80.7mmol)(α，α’)-二甲基哌嗪和10.08g(104.9mmol)叔丁醇钠。将所得混合物在105℃下加热20小时，然后使其达到室温。将混合物用CH2Cl2稀释，然后经过hyflo过滤，在真空中浓缩。将残余物置于快速色谱柱(SiO2)顶部，使用DMA 0.125洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩后得到7.7g(26％)几乎纯的苯基哌嗪。
流程IV，步骤iii：
该步骤是类似于前一步骤ii(流程IV)所述工艺进行的。在这种情况下，在Buchwald反应中使用苄基胺。收率88％。
流程IV，步骤iv：
将7ml(98mmol)乙酰氯滴加到70ml冷却的无水乙醇中，继续搅拌15分钟。将后者溶液加入到11.5g(28.7mmol)步骤iii二苄基产物的250ml甲醇溶液中。随后加入1.5g Pd/C(10％)，然后使反应混合物氢化24小时。混合物经过hyflo过滤，在真空中浓缩滤液。含有氨基酚HCl盐的残余物直接用于步骤v。
流程IV，步骤v：
将步骤iv所得残余物(28.7mmol)、52ml DIPEA(298mmol)和20.9g(129mmol)CDI加入到750ml THF中，然后使混合物在氮气氛下回流20小时。冷却至室温后，在真空中浓缩混合物，向残余物加入CH2Cl2和5％NaHCO3，整个混合物1小时。用CH2Cl2萃取(3x)，浓缩水级分，再次萃取(CH2Cl2，3x)。合并有机级分，在真空中浓缩，残余物中含有可观量的咪唑。将整个产物溶于120ml乙腈，然后使该溶液达到室温。过滤所生成的沉淀，得到几乎纯的哌嗪IV。
胺V-H的合成：
Figure A20058004221500251
流程V
流程V，步骤i，ii和iii：
V-H的合成已如WO 97/36893所述。步骤i、ii和iii是类似于流程VI中步骤i、ii和iii进行的。
胺VI-H的合成：
流程VI
流程VI，步骤i：
在搅拌的同时，将3.8g(15mmol)哌嗪II-H悬浮在5.48ml(31.5mmol)DIPEA中，将混合物冷却至-40℃。在100分钟内滴加3.14g(14.4mmol，0.96eq)Boc-酸酐的30ml CH2Cl2溶液。继续在-40℃下搅拌(1小时)，然后在-30℃下搅拌(2小时)，使反应混合物达到室温(16小时)。然后加入水和一些MeOH，然后用CH2Cl2萃取。合并有机级分，用抗水滤器过滤，将无水滤液与50ml二氧化硅混和，然后将整个混合物在真空中浓缩。然后将残余物置于干燥色谱柱(SiO2)顶部，使用CH2Cl2/MeOH(98/2)作为洗脱剂。切掉含有产物的柱子部分，将产物用CH2Cl2/MeOH(98/2)从柱材中洗出，得到3.55g(67％)所需的N-Boc II。
流程VI，步骤ii：
将4.5g(12.7mmol)N-Boc II以及5.8g(3.3eq)碳酸钾悬浮在100ml丙酮中。在搅拌的同时，将反应混合物冷却至-10℃，然后滴加0.87ml(14mmol，1.1eq)甲基碘。15分钟后，使反应混合物达到室温，继续搅拌14小时。随后，在真空中浓缩反应混合物，将残余物与水和CH2Cl2混合。分离水层，用CH2Cl2萃取两次。合并有机层，用抗水滤器过滤，在真空中浓缩无水滤液，得到4.5 g(98％)对应的N’-甲基化N-Boc II。
流程VI，骤iii：
在-10℃下搅拌的同时，将5ml乙酰氯(70.4mmol，5.8eq)滴加到65ml乙醇中。将后者溶液加入到4.5g(12.2mmol)在步骤ii中分离的N’-甲基化N-Boc II中。将所得混合物在55℃下搅拌3小时，然后使反应混合物达到室温，继续搅拌14小时。随后，在真空中浓缩混合物，然后将残余物悬浮在二异丙醚中，搅拌2小时。过滤分离沉淀，得到3.6g(97％)哌嗪VI-H.HCl。
胺VII-H的合成：
Figure A20058004221500271
流程VII
流程VII，步骤i：
该步骤是类似于流程IV中步骤i进行的。色谱纯化后，分离到油，其中含有苄基化产物，收率88％。该油在放置后固化。
流程VII，步骤ii：
该步骤是类似于流程IV中步骤ii进行的。在该Buchwald反应中使用Boc-哌嗪。色谱纯化后的收率：44％褐色的油。
流程VII，步骤iii：
该步骤是类似于前一步骤ii(流程VII)所述工艺进行的。在这种情况下，在Buchwald反应中使用苄基胺。色谱纯化后的收率：73％褐色的油。
流程VII，步骤iv：
将11.91g(24.3mmol)在前一步骤iii(流程VII)中分离的二苄基化产物悬浮在110ml乙醇、72ml水与11ml乙酸的混合物中。在搅拌的同时，加入0.5g Pd(OH)2/C，开始氢化达6天。在1天和3天后，加入另外的少量Pd(OH)2/C。反应混合物经过hyflo过滤，在真空中浓缩滤液。将残余物用甲苯处理，在真空中浓缩，重复该工艺，留下暗色糖浆物7.9g(88％)，其中含有氨基酚。
流程VII，步骤v：
该步骤(用CDI闭合环)是类似于流程IV中步骤v进行的。处理后的粗产物经过色谱处理(快速柱，SiO2，洗脱剂DCM/MeOH  97/3)，得到7.6g不纯的褐色泡沫。经过第二次色谱处理(快速柱，SiO2，洗脱剂EtOAc/石油醚1/2)，得到3.3g(42％)纯的褐色泡沫，其中含有N-Boc保护的苯并唑啉酮哌嗪。
流程VII，步骤vi：
此甲基化步骤是类似于步骤ii(流程VI)所述工艺进行的。收率：98％褐色泡沫，纯度97％。
流程VII，步骤vii：
该去保护步骤是类似于步骤iii(流程VI)所述工艺进行的。收率：94％亮粉红色固体，纯度98％，其中含有产物VII-H.HCl。
胺VIII-H的合成：
流程VIII，步骤i：
原料的合成已如EP 0189612所述。将4.91g(32.7mmol)苯胺(anilin)悬浮在75ml 48％HBr/水中，同时冷却至-5℃。随后，在15分钟期间滴加2.27g(33mmol)亚硝酸钠的4ml水溶液。继续在0℃下搅拌15分钟。
随后，将反应混合物一次性加入到0℃的2.42g(16.9mmol)CuBr的20ml 48％HBr/水溶液中。30分钟后，将反应混合物加热至85℃达1小时，然后使其达到室温，继续搅拌14小时。向混合物加入乙醚和水，摇动后分离有机层，用水洗涤。在真空中浓缩有机层以及一些二氧化硅，将残余物置于快速色谱柱(SiO2)顶部，使用Et2O/石油醚(1/1)、然后纯的Et2O作为洗脱剂。合并含有产物的级分，在真空中浓缩后得到3.3g(47％)所需的对应的溴代产物。
流程VIII，步骤ii：
该步骤是等同于流程VI中步骤ii进行的。收率：92％对应的甲基化溴代化合物。
流程VIII，步骤iii：
按下列顺序将6.82g(29.9mmol)甲基化溴代化合物、4.03g(35.9mmol)二甲基哌嗪、13.6g(41.9mmol)Cs2CO3、1.42g(2.99mmol)X-Phos(参见Huang et al.，J.Am.Chem.Soc.，125(2003)6653)和0.55g(0.6mmol)Pd2(dba)3加入到225ml甲苯中，甲苯在使用前脱气4小时。在搅拌的同时，在氮气氛下，将温度升至100℃达20小时，然后达到室温。将混合物用CH2Cl2稀释，然后过滤，在真空中浓缩。将残余物置于快速色谱柱(SiO2)顶部，使用DMA 0.25洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩后得到0.73g(9％)所需纯的哌嗪VIII-H。
胺IX-H的含成：
流程IX
流程IX，步骤i，ii和iii：
I-H的合成已如WO 97/36893所述。步骤i、ii和iii是类似于流程VI中步骤i、ii和iii进行的。
下面给出Q1至Q64的不同结构：
Figure A20058004221500301
在这些式‘Q’中，点代表与式(1)化合物的苯基哌嗪部分的连接。Q1-6的合成：
流程1-6
所有原料(酚和炔烃)都是按照文献所述工艺制备的：
炔烃：Davison，Edwin C.；Fox，Martin E.；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1；12(2002)1494-1514.Yu，Ming；Alonso-Alicia，M.；Bioorg.Med.Chem.；11(2003)2802-2822.
酚：Buchan；McCombie；J.Chem.Soc.；137(1931)144.Fingeret al；J.Amer.Chem.Soc.；81(1959)94，95，97.Berg；Newbery；J.Chem.Soc.；(1949)642-645.
流程1-6，步骤i：
R＝CN，n＝2
将搅拌着的甲硅烷基化醇(3.35g，10mmol)的20ml无水THF溶液冷却至-70℃。以这样一种速率缓慢滴加2.5M n-BuLi(4.8ml，12mmol)，从而使温度保持低于-65℃。使溶液升温至-20℃，继续搅拌1小时，在此期间溶液的颜色从亮黄色变为暗黄色。将溶液再次冷却至-70℃，在10分钟内缓慢滴加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.66g，11mmol)的15ml无水THF溶液。使反应混合物升温至室温，继续搅拌20小时。向反应混合物加入饱和NH4Cl猝灭反应，用Et2O萃取2x。合并Et2O层，用5％NaHCO3(1x)和H2O(1x)洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下浓缩Et2O级分，残余物经过色谱处理(SiO2)，使用DMA/石油醚1/5作为洗脱剂，得到3.35g(75％)甲硅烷基化炔烃，为无色的油。
流程1-6，步骤ii：
通过向溶液通入氮达2小时，将4-氰基-2-碘苯酚(1.23g，5mmol)、甲硅烷基化炔烃(来自步骤i)(2.18g，5mmol)、LiCl(0.21g，5mmol)与Na2CO3(2.38g，22.5mmol)在20ml DMF中的混合物脱气。加入Pd(OAc)2(50mg，0.20mmol)，将反应混合物在100℃下搅拌7小时。加入H2O和己烷，混合物经过hyflo过滤。分离己烷层后，水层用己烷萃取(1x)。合并己烷层，用H2O(1x)和盐水(1x)洗涤。在减压下部分蒸发己烷级分，加入8g硅胶，继续搅拌15分钟。滤出二氧化硅，在减压下浓缩滤液。残余物经过色谱处理(SiO2)，使用Et2O/石油醚1/9作为洗脱剂，得到0.93g(35％)苯并呋喃衍生物，为亮黄色油。
流程1-6，步骤iii：
将环化化合物(29.58g，52.17mmol)、KF.2H2O(14.73g，156.51mmol)、苄基三乙基氯化铵(14.26g，62.60mmol)在450ml CH3CN中的混合物回流4小时。冷却至室温后，CH3CN用己烷洗涤2x。在减压下蒸发CH3CN级分。向残余物加入H2O，用EtOAc萃取两次。合并有机层，分别用H2O(1x)和盐水(1x)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱处理(SiO2，洗脱剂：EtOAc/石油醚1∶3→EtOAc/石油醚1∶1)，得到9.20g(82％)醇Q3-OH，为黄色的油。
流程1-6，步骤iv：
将PPh3(14.38g，54.84mmol)和咪唑(3.73g，54.84mmol)溶于160ml CH2Cl2。加入碘(13.92g，54.84mmol)，将所得悬液在室温下搅拌20分钟。滴加步骤iii所得醇(9.07g，42.19mmol)的70ml CH2Cl2溶液，将反应混合物在室温下搅拌20小时。加入水，分离后将H2O层用CH2Cl2萃取。合并有机层，分别用5％NaHSO3溶液(1x)和H2O(1x)洗涤，经Na2SO4干燥。过滤除去干燥剂，在真空中浓缩溶剂。残余物经过色谱处理(SiO2)，使用CH2Cl2作为洗脱剂，得到12.9g(94％)碘化物Q3-I，为浓稠的油，放置后结晶。
Q7-9的合成：
Figure A20058004221500331
流程7-9
5-溴苯并噻吩是按照Leclerc，V.；Beaura in，N.；Pharm.Pharmacol.Commun.，6(2000)61-66制备的。
流程7-9，步骤i：
将钠金属(4.5g，195.9mmol)成块加入到260ml无水EtOH中。加入丙二酸酯(116ml，779mmol)，将反应混合物在氮气氛下搅拌30分钟。加入5-溴苯并噻吩(29.5g，97.2mmol)的125ml无水EtOH悬液，继续在回流下搅拌18小时。在减压下蒸发溶剂，然后向残余物加入250mlH2O和15g NH4Cl。水层用CH2Cl2萃取(2x)，合并有机层，干燥(抗水滤器)，在真空中浓缩滤液(借助油泵，8mbar)。残余物经过色谱处理(SiO2)，用CH2Cl2/石油醚3/2洗脱，得到23.9g(64％)二酯。
流程7-9，步骤ii：
该步骤是类似于流程51步骤ii进行的。
流程7-9，步骤iii：
该步骤是类似于流程51步骤iii进行的。
流程7-9，步骤iv：
该步骤是类似于流程10-12步骤iii进行的。
流程7-9，步骤v
该步骤是类似于流程10-12步骤v进行的。
流程7-9，步骤vi：
该步骤是类似于流程1-6步骤iv进行的。
Q7和Q8的衍生物是类似于上述工艺制备的。
Q10-12的合成：
Figure A20058004221500341
所有试剂都是商业上可获得的。5-溴苯并噻吩是按照Badger etal.，J.Chem.Soc.，(1957)2624，2628制备的。
流程10-12，步骤i：
在0℃下，向搅拌着的5-溴苯并噻吩(22.5g，105.6mmol)与酰氯(17.4ml，141.3mmol)在135ml苯中的混合物在2小时内加入SnCl4(43.1ml，368mmol)。继续在同一温度下搅拌4小时。将反应混合物倒入95ml浓HCl(36-38％)在冰中的混合物中。将反应混合物用EtOAc萃取，有机层用H2O(3x)、1N NaOH(1x)、5％NaHCO3和H2O(2x)洗涤。将EtOAc级分干燥(MgSO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂。使残余物从950ml MeOH中重结晶，经过色谱处理，以Et2O/石油醚1/1作为洗脱剂，得到23.3g(68％)酰化苯并噻吩。
流程10-12，步骤ii：
向搅拌着的酰化苯并噻吩(23.3g，71.3mmol)与粉碎NaOH(23g，575mmol)在285ml二甘醇中的混合物加入水合肼(23ml，474mmol)。继续在145℃下搅拌2小时，然后需要另外在180℃下搅拌2小时以完成转化。将反应混合物倒在冰上，用浓HCl(36-38％)酸化。将水层用Et2O萃取，有机层用H2O(3x)和盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂，得到19.7g(93％)酸。
流程10-12，步骤iii：
在-5℃下，将29ml亚硫酰氯在30分钟内滴加到250ml MeOH中。将混合物搅拌15分钟，在此期间温度保持在-10℃与-5℃之间。向冷却的溶液一次性加入酸(19.7g，65.9mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后升温至室温，搅拌另外20小时。在真空中浓缩反应混合物，残余物经过色谱处理(SiO2)，以CH2Cl2作为洗脱剂，得到20.6g(100％)甲基酯。
流程10-12，步骤iv：
通过向溶液通入氮达1小时，将甲基酯(20.6g，65.8mmol)与氰化锌(4.64g，39.5mmol)在85ml无水DMF中的混合物脱气。在氮气氛下加入Pd(PPh3)4(3.8g，3.29mmol)，将反应混合物在90℃下搅拌16小时。将反应混合物用200ml甲苯稀释，经过Hyflo垫过滤。将有机层用5％NaHCO3(2x)和盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂。残余物经过色谱处理(SiO2)，使用CH2Cl2/石油醚3/2→CH2Cl2作为洗脱剂，得到15.6g(92％)5-氰基苯并噻吩。
流程10-12，步骤v：
在15℃下，向搅拌着的5-氰基苯并噻吩(15.6g，60.2mmol)的250ml 96％EtOH溶液一次性加入硼氢化钠(22.8g，602mmol)。将反应混合物在室温下搅拌48小时。加入H2O，水层用Et2O萃取(3x)。合并有机层，用盐水洗涤(1x)。将Et2O级分干燥(MgSO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂。残余物经过色谱处理(SiO2)，以Et2O/CH2Cl21/9作为洗脱剂，得到9.2g(66％)醇Q12-OH。
流程10-12，步骤vi：
是按照流程1-6步骤iii所述工艺制备的。
Q10-OH和Q11-OH类似地是分别利用步骤i、ii、iii和v制备的。Q13-20的合成：
流程13-20
所有原料都是商业上可获得的。
流程13-20  步骤i：
向搅拌着的3-硝基-对-甲苯腈(16.58g，102.3mmol)的55ml DMF溶液加入DMF-二甲基乙缩醛(15.24g，128.1mmol)。反应混合物变为暗红色，在110℃下搅拌3小时。在减压下除去溶剂，溶于300ml EtOH与300ml乙酸的混合物。将反应混合物加热至60℃，分批加入铁粉末(33g，594mmol)。使反应混合物回流2小时，经过Hyflo垫过滤。向滤液加入Et2O，酸性层用Et2O萃取(1x)。在真空中浓缩Et2O级分。残余物经过色谱处理(SiO2)，以CH2Cl2作为洗脱剂，得到7.02g(48％)固体，其中含有6-氰基吲哚。
流程13-20 步骤ii：
在氮气氛下，向搅拌着的NaH(60％)(1.13g，25.96mmol)的60mlDMF悬液分批加入步骤i的6-氰基吲哚(3.51g，24.72mmol)。在室温下搅拌1小时后，在-5℃下滴加1-(二甲基-叔丁基甲硅烷基)-3-溴丙烷(6.30ml，27.29mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。加入400ml H2O和400ml Et2O。分离Et2O层，水层用Et2O萃取1x。合并Et2O层，在真空中浓缩。残余物经过色谱处理(SiO2)，以CH2Cl2/石油醚3/1作为洗脱剂，得到5.50g(71％)亮黄色油。
流程13-20  步骤iii：
是类似于流程1-6中步骤iii进行的，得到Q19-OH。
流程13-20步骤iv：
所得醇向对应碘衍生物的转化是类似于流程1-6步骤iv进行的。
6-氰基吲哚衍生物Q20-OH是按照上述工艺制备的。
吲哚、6-氟吲哚和6-氯吲哚是商业上可获得的，按照上述工艺进一步转化为吲哚衍生物Q13-18-OH。
Q21的合成：
Figure A20058004221500371
流程21
流程21  步骤i：
在室温下，向搅拌着的NaH(55％)(0.48g，20mmol)的20ml NMP悬液滴加苯并咪唑(1.18g 10mmol)的20ml NMP溶液。反应混合物变为亮红色，观察到有氢生成。在室温下搅拌30分钟后，滴加3-氯溴丙烷(1.08ml，11mmol)的10ml NMP溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后将反应混合物在100℃下加热2小时。另外在室温下搅拌72小时后，加入H2O和EtOAc。分离各层，水层用EtOAc萃取(2x)。合并有机层，用盐水洗涤(1x)，干燥(MgSO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂，得到2.9g Q21-Cl(150％，仍有NMP存在)，为油。其用于与胺的偶联反应。
Q22-23的合成：
Figure A20058004221500381
流程22-23
所有试剂都是商业上可获得的。
流程22-23  步骤i：
向搅拌着的2，4-二氟硝基苯(8g，50.3mmol)的100ml CH3CN溶液加入4-氨基丁醇(5.61ml，60.4mmol)和DIPEA(20.9ml，120.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌72小时。在减压下蒸发溶剂，向残余物加入CH2Cl2。将CH2Cl2级分用H2O洗涤(2x)，干燥(抗水滤器)，在减压下蒸发滤液。残余物经过色谱处理(SiO2)，以Et2O作为洗脱剂，得到9.68g(84％)氨基-烷基化产物。
流程22-23步骤ii：
向氨基-烷基化产物(来自步骤i)(9.68g，42.5mmol)的250mlEtOH(96％)溶液加入1g 10％Pd/C，然后使混合物在室温(1atm)下氢化3小时。反应混合物经过Hyflo垫过滤，在减压下真空浓缩黑色滤液，得到8.42g(100％)对应的苯胺。
流程22-23步骤iii：
将苯胺(来自步骤ii)(8.42g，42.5mmol)在25ml甲酸(96％)中的混合物回流2.5小时，然后冷却至室温。加入H2O，冷却后，向反应混合物加入50ml 50％NaOH。搅拌2小时后，水层用CH2Cl2萃取。将CH2Cl2级分干燥(抗水滤器)，在减压下真空浓缩。残余物经过色谱处理(SiO2)，以CH2Cl2/MeOH 9∶1作为洗脱剂，得到8.1g(92％)苯并咪唑。
流程22-23 步骤iv：
所得醇向对应碘代衍生物的转化是按照流程1-6步骤iv所述工艺进行的。在这种情况下，使用在固体载体上的三苯膦。
Q22-OH是经由上述相同工艺制备的。
Q24的合成：
Figure A20058004221500391
流程24
所有试剂都是商业上可获得的。
流程24  步骤i：
加热硼酸钠四水合物(32.5g，211.2mmol)的195ml乙酸悬液，直至反应混合物的温度在50℃以上。以这种方式保持反应温度，同时历经1小时分批加入2-氯-4-氰基苯胺(5.93g，38.9mmol)。在62℃油浴上继续搅拌和加热2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入1L冰水中。水层用Et2O萃取(3x)。合并有机层，用H2O洗涤(2x)，干燥(MgSO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂。残余物经过色谱处理(SiO2)，以Et2O/石油醚1/3作为洗脱剂，得到5.27g(74％)氧化产物。
流程24 步骤ii：
将搅拌着的来自步骤i的2-氯-4-氰基硝基苯(2.48g，13.6mmol)的12ml DMF溶液在冰中冷却。加入4-氨基丁醇(5.50ml，59.3mmol)，使反应混合物缓慢升温至室温，然后继续在室温下搅拌72小时。加入H2O，水层用CH2Cl2萃取(2x)。合并有机层，用H2O洗涤(3x)，干燥(抗水滤器)，在减压下蒸发。残余物经过色谱处理，以Et2O/石油醚4∶1作为洗脱剂，得到2.6g(49％)氨基-烷基化产物。
流程24  步骤iii：
按照流程22-2 3中步骤ii制备。
流程24  步骤iv：
按照流程22-23中步骤iii制备。
流程24  步骤v：
按照流程22-23中步骤iv制备。
Q25-28的合成：
Figure A20058004221500411
流程25-28
所有试剂都是商业上可获得的。
流程25-28  步骤i：
向搅拌着的3-硝基-对-甲苯腈(8.1g，50mmol)的30ml DMF溶液加入DMF-二甲基乙缩醛(13.3ml，100mmol)，将反应混合物在120℃下搅拌3小时。在减压下蒸发溶剂，将残余物溶于CH2Cl2。将CH2Cl2级分用H2O洗涤(2x)，干燥(抗水滤器)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂，得到10.6g(98％)加合物。
流程25-28  步骤ii：
向搅拌着的加合物(来自步骤i)(6g，27.6mmol)的175ml Et2O乳液加入8.1g NH4Cl和29g锌颗粒(40目)。在室温下搅拌2小时后，加入100ml THF，以溶解原料。另外搅拌6小时后，反应混合物经过Hyflo垫过滤。所得滤液的一半用于下一步。
流程25-28 步骤iii：
向前一步骤ii的滤液加入2-溴乙醇(7.9ml，112mmol)、季铵氯化物Aliquat(0.6g，10mol％)和90ml 10％NaOH。将反应混合物在室温下搅拌20小时。分离各层后，水层用Et2O萃取(1x)。合并有机层，用H2O洗涤(4x)，干燥(MgSO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂(借助油泵)。残余物经过色谱处理(SiO2，洗脱剂：CH2Cl2→CH2Cl2/Et2O 4∶1)，得到1g(36％)对应的醇Q27-OH。
流程25-28  步骤iv：
所得醇向对应碘代衍生物的转化是按照流程1-6步骤iv所述工艺进行的。
Q25-OH、Q26-OH和Q28-OH是类似于上述工艺制备的。
Q29的合成：
Figure A20058004221500421
流程29
萘基丙醇是按照Searles，J.Amer.Chem.Soc.，73(1951)124制备的。
流程29 步骤i：
所得醇向对应碘代衍生物的转化是按照流程1-6步骤iv所述工艺进行的。
Q30的合成：
Figure A20058004221500422
2-氯-7-碘萘是按照文献制备的(Beattie；Whitmore；J.Chem.Soc.1934，50，51，52)。
流程30 步骤i：
在氮气氛下，向100ml圆底烧瓶装入2-氯-7-碘萘(11mmol，3.60g)、烯丙基-三丁基锡(13mmol，4.30g，3.96ml)、四(三苯膦)钯(0)(0.55mmol，0.635g)和10ml脱气苯。将混合物在氮气氛下加热至回流，20小时后加入另一部分四(三苯膦)钯(0)(0.55mmol，0.635g)。将混合物再次在回流下加热20小时，然后冷却至室温，然后倒入70ml10％KF-溶液中。在室温下搅拌30分钟后，悬液经过Hyflo Supercel过滤。将滤液用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。经过硅胶柱色谱处理(洗脱剂1/9甲苯/石油醚)，得到几乎纯的2-烯丙基-7-氯萘(1.80g，80％)。
流程30 步骤ii：
在氮气氛下，向100ml三颈圆底烧瓶装入2-烯丙基-7-氯萘(1.80g，8.9mmol)和12ml无水THF。将混合物在冰浴中冷却，在约20分钟内滴加硼烷-THF(3.05mmol，3.05ml 1.0M硼烷的THF溶液)。加入后，使混合物升温至室温，搅拌20小时。然后向溶液加入3.0N NaOH溶液(2.65mmol，0.89ml)，将混合物在水浴中冷却，同时以这样一种速率滴加30％过氧化氢(10.62mmol，1.1ml)，以便温度不超过30℃。加入后，将混合物在室温下搅拌6小时。
加入水和二乙醚，分离有机层。水层再次用乙醚萃取，合并有机萃取液，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂，在真空中蒸发溶剂。经过硅胶快速柱色谱处理(洗脱剂：1/99甲醇/二氯甲烷)，得到3-(7-氯-萘-2-基)丙-1-醇(0.79g，40％)Q30-OH。
流程30 步骤iii：
所得醇向对应碘代衍生物的转化是按照流程79-84步骤iii所述工艺进行的，得到Q30-I。
Q31的合成：
氟溴萘是按照Adcock，W.et al.，Aust.J.Chem.，23(1970)1921-1937制备的。
流程31 步骤i：
向搅拌着的镁屑(0.49g，20mmol)与0.1ml 1，2-二溴乙烷的20mlTHF悬液一次性加入氟萘(0.45g，2mmol)。格丽雅反应开始后，缓慢滴加氟萘(4.06g，18mmol)的25ml THF溶液。在加入期间温度上升至40℃。将反应混合物在室温下搅拌2小时，直至全部镁都已消失。在-10℃下滴加新鲜制备的LiCl与CuCN的THF溶液，导致暗绿色溶液生成。在同一温度下滴加烯丙基溴(1.9ml，22mmol)的15ml THF溶液。完全加入后，将反应混合物在-10-0℃下搅拌30分钟。绿色消失，继续在室温下搅拌20小时。将反应混合物倒入200ml饱和NH4Cl中，用CH2Cl2萃取(3x)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂。残余物经过色谱处理(SiO2)，使用石油醚作为洗脱剂，得到1.65g(44％)对应的烯丙基氟-萘。
流程31  步骤ii：
在-5℃下，向冷却的搅拌着的烯丙基-氟萘(1.65g，8.8mmol)的10ml THF溶液缓慢滴加3.05ml 1.0M硼烷.THF-配合物。在同一温度下搅拌20分钟和另外在室温下搅拌后，一次性加入碘(2.11g，8.6mmol)。缓慢滴加3.1ml新鲜制备的2.7M钠金属的MeOH溶液(放热)，然后将反应混合物在室温下搅拌20小时。加入75ml NaHSO3，水层用CH2Cl2萃取(3x)。将有机层用盐水洗涤(1x)，干燥(MgSO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂。残余物经过色谱处理(SiO2)，使用石油醚作为洗脱剂，得到1.25g(46％)碘化物Q 31-I，为白色固体。
Q32-39，Q41-42的合成：
Figure A20058004221500451
流程32-39，41-42步骤i：
将KOH颗粒(140g，2.5mol)与10ml H2O在镍坩锅中的混合物用本生灯加热至250℃，同时用不锈钢搅拌器搅拌。除去火焰，分3批向澄清液体加入7-氨基-2-萘磺酸钠盐(0.245mol，60.0g)。澄清液体变为浓稠黑色浆液，再次用本生灯强烈加热。在约280℃下有气体放出，混合物的温度快速上升至310-320℃。维持该温度达8分钟，然后使混合物冷却至约200℃。将浓稠黑色糊小心地转移至3升充满冰的烧杯。合并2次实验产物，在冰-盐浴冷却下用浓HCl中和。将悬液过滤，黑色固体用4份500ml 1.0N HCl洗涤，弃去。将所得褐色澄清滤液在冰-盐浴中冷却，加入KOH颗粒，直至得到明亮的悬液。加入饱和NH4OAc溶液后，绿-灰色固体完全沉淀出来，过滤收集之，风干后得到7-氨基萘-2-酚(27.9g，36％)。
流程32-39，41-42  步骤ii：
将7-氨基-萘-2-酚(0.169mol，27.0g)悬浮在750ml DCM中，加入TEA(0.169mol，17.2g，23.6ml)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在冰-盐浴中冷却至-5℃。在-5-0℃下历经2.5小时加入对-甲苯磺酰氯(0.17mol，32.4g)的250ml DCM溶液。将混合物在-5-0℃下搅拌10分钟，然后升温至室温，搅拌18小时。向混合物加入1L H2O，所得悬液经过Hyflo Super Cel过滤，将滤液转移至分液漏斗。萃取有机层后，水层再次用DCM萃取(2x)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到51.5g黑色的油，经过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂1/1乙酸乙酯/石油醚)，得到甲苯-4-磺酸-7-氨基-萘-2-基酯(12.1g，23％)。
流程32-39，41-42步骤iii：
向由PFA制成的500ml三颈圆底烧瓶装入100g吡啶/HF配合物(30∶70％w/w)，用冰/EtOH浴冷却至-10℃。一次性加入甲苯-4-磺酸-7-氨基-萘-2-基酯(38.6mmol，12.1g)，将混合物搅拌10分钟，然后得到澄清的紫色溶液。将该溶液在干冰冷却浴中冷却至＜-30℃，一次性加入亚硝酸钠(42.5mmol，2.93g，在140℃下加热3天干燥)。用正常的冰浴代替干冰浴，将混合物在0℃下搅拌20分钟，然后在油浴上加热至55-60℃(观察到氮的放出)。1.5小时后，氮的放出停止，使混合物冷却至室温，倒入充满冰的大烧杯中。将混合物转移至分液漏斗，用DCM萃取3次。将有机层汇集在一起，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在真空中浓缩，得到10.4g红色的油，经过硅胶快速柱色谱纯化(洗脱剂1/4乙酸乙酯/石油醚)，得到甲苯-4-磺酸-7-氟-萘-2-基酯(7.1g，58％)。
流程32-39，41-42  步骤iv：
向用CaCl2-管保护的500ml圆底烧瓶装入甲苯-4-磺酸-7-氟-萘-2-基酯(22.4mmol，7.1g)和200ml MeOH。加热该悬液，直至得到澄清的溶液，然后在水浴中冷却至室温，得到微细的悬液。向混合物加入镁(179mmol，4.36g)，然后在室温下搅拌4小时。将褐色悬液在冰-Et OH浴中冷却，用6N HCl酸化，然后在真空中浓缩。将混合物转移至分液漏斗，用乙醚萃取3次。将有机萃取液汇集在一起，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂，在真空中蒸发溶剂。经过硅胶快速柱色谱处理(洗脱剂二氯甲烷)，得到不纯的7-氟萘-2-酚(4.69g)，为灰白色固体。将该固体溶于DCM，用2N NaOH溶液萃取3次。合并碱性萃取液，用3N HCl酸化，同时用冰浴冷却。有白色晶体从溶液中沉淀出来，过滤收集，风干，得到纯的7-氟-萘-2-酚(3.16g，87％)。
流程38-45；47-48，步骤v：
向在-5℃下搅拌着的0.97g(6mmol)2-羟基-7-氟萘、2.83g(10.8mmol)三苯膦与1.11ml(12.6mmol)3-溴-1-丙醇的30ml甲苯悬液滴加2.13ml(10.8mmol)DIAD的5ml甲苯溶液。使反应混合物达到室温，然后继续搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物，将残余物溶于30ml二乙醚。将混合物过滤，在真空中浓缩滤液，残余物经过快速柱色谱处理(SiO2，洗脱剂：CH2Cl2/石油醚1/5)。得到1.28g(75％)Q37-Br。
Q32是以Q32-I合成的，Q33-36、Q38-39和Q41-42衍生物是类似于上述工艺制备的(为溴化物)。
Q40，Q43的合成：
Figure A20058004221500471
流程40，43
流程40，43  步骤i：
将7-氟-2-萘酚(参见流程32-39、41-42步骤iv)(0.62g，3.82mmol)、烯烃(1.11ml，9.56mmol)与K2CO3(1.58g，11.5mmol)在35ml CH3CN中的混合物回流3小时，然后冷却至室温，在减压下蒸发。将残余物溶于H2O和Et2O，用Et2O萃取(2x)。合并有机层，用H2O(1x)和盐水(1x)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂。残余物经过色谱处理(SiO2)，以CH2Cl2/石油醚1/5作为洗脱剂，得到0.56g(58％)氟萘酚衍生物Q43-Cl，为无色的油。
Q44的合成：
Figure A20058004221500481
流程44
流程44  步骤i：
关于氟萘酚，参见流程32-39，41-42步骤iv。该Mitsunobu反应是类似于流程32-39，41-42中步骤v进行的。
流程44  步骤ii：
该步骤可以类似于流程1-6中步骤iii进行，得到Q44-OH。
流程44 步骤iii：
按照流程B2中步骤i工艺氧化Q44-OH。产物Q’44-C＝O用于胺的还原性烷基化。
Q45-50的合成：
Figure A20058004221500482
原料酸和试剂是商业上可获得的。Cl-C4-MgBr是按照C.R.Hebd，Seances Acad.Ser.G，268(1969)1152-1154制备的。
流程45-50步骤i：
向酸(25g，148.8mmol)的140ml苯溶液加入0.07ml DMF，然后一次性加入草酰氯。观察到反应混合物立即发泡。将反应混合物在室温下搅拌18小时，在减压下蒸发除去溶剂。向残余物加入乙腈共蒸发，再次在减压下蒸发除去，得到27.75g(100％)。
流程45-50  步骤ii：
将AlCl3(27.8g，208mmol)悬浮在200ml 1，2-二氯乙烷中。将混合物在氮气氛下冷却至0-5℃，在1小时内滴加酰氯(27.75g，148.8mmol)的140ml 1，2-二氯乙烷溶液。除去冷却浴，搅拌30分钟后，继续在70℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰与330ml浓HCl(36-38％)的混合物中。水层用CH2Cl2萃取，所得有机层用H2O(2x)、5％NaHCO3和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂，得到19.02g(85％)。
流程45-50  步骤iii：
向在15℃下冷却的0.5M环丙基溴化镁的THF溶液(100ml，50mmol)加入酮(5.3g，35.3mmol)的40ml THF溶液。将反应混合物在回流下搅拌2小时，然后在冰浴中冷却。滴加50ml饱和NH4Cl，水层用Et2O萃取。将Et2O用盐水洗涤(1x)，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发。将残余物溶于85ml乙酸，加入62ml 20％HBr溶液。将反应混合物搅拌20小时。加入H2O，水层用CH2Cl2萃取。有机层进一步用H2O(1x)和5％NaHCO3(1x)洗涤。将有机层干燥(抗水滤器)，在减压下蒸发。残余物经过色谱处理，以CH2Cl2/石油醚2.5/97.5作为洗脱剂，得到4.44g(49％)茚Q49-Br。
流程45-50 步骤iv：
是按照步骤iii所述工艺制备的，得到Q50-Cl。
Q45、Q46、Q47和Q48衍生物是类似于上述工艺制备的。
Q51的合成：
Figure A20058004221500501
流程51
原料是商业上可获得的。
流程51 步骤i：
将格丽雅试剂(90ml，90mmol)与CuI(18mg，0.02mmol)的混合物搅拌15分钟，然后在冰浴中冷却。在90分钟内加入二酯(18.9ml，96.7mmol)的25ml THF溶液，将反应混合物在0℃下搅拌2小时。滴加100ml饱和NH4Cl，水层用Et2O萃取。将Et2O级分用盐水洗涤(1x)，干燥(MgSO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂。残余物经过色谱处理，以CH2Cl2/石油醚1/1作为洗脱剂，得到26.17g(98％)加合物。
流程51 步骤ii：
向搅拌着的加合物(26.17g，88.4mmol)的222ml EtOH溶液加入265ml 10％NaOH。使反应混合物回流3小时，在减压下蒸发溶剂。将残余物在冰中冷却，用浓HCl(36-38％)酸化。水层用EtOAc萃取。将EtOAc级分用盐水洗涤(1x)，干燥(MgSO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂，得到20.9g(9 9％)二酸。
流程51 步骤iii：
使二酸(20.9g，87.1mmol)与Cu2O(0.62g，4.34mmol)在600mlCH3CN中的混合物回流16小时。在减压下蒸发除去溶剂，向残余物加入125ml 3N HCl。水层用EtOAc萃取。将EtOAc级分用盐水洗涤(1x)，干燥(MgSO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂，得到16.9g(99％)脱羧基化产物。
流程51 步骤iv：
是按照流程45-50中步骤i制备的。
流程51 步骤v：
是按照流程45-50中步骤ii制备的。
流程51  步骤vi：
是按照流程45-50中步骤iii制备的，得到Q51-Cl。
Q52-53的合成：
流程52-53 步骤i：
向3升烧杯装入2-氨基-5-氟-苯甲酸(64mmol，10g)、100ml H2O和110ml浓HCl，将该悬液在冰/丙酮浴中冷却至0℃。向混合物滴加亚硝酸钠(64mmol，4.44g)的68ml H2O溶液，同时维持温度低于3℃。加入完全后，在二氧化硫气流下，历经20分钟将该褐色溶液分批加入到用冰浴冷却至0-5℃的、用二氧化硫饱和的760ml H2O溶液中。加入完全后，除去冰浴，使溶液升温至室温，同时维持二氧化硫气流。1小时后中断二氧化硫的供应，将溶液在室温下放置过夜。向所得暗黄色溶液加入620ml浓HCl，冷却后分离黄色沉淀混合物，收集在冷却的布氏漏斗上。将固体悬浮在2ml浓HCl与200ml H2O的溶液中，将混合物加热至回流。一段时间后固体溶解，得到澄清的溶液。回流1.5小时后，已有橙色/褐色固体结晶出来，使混合物冷却至室温，在真空中浓缩至约50ml。收集固体，风干，得到5-氟-1，2-二氢-吲唑-3-酮(5.05g，52％)。
流程52-53  步骤ii：
将5-氟-1，2-二氢-吲唑-3-酮(32mmol 5.05g)悬浮在30ml吡啶中，在冰浴冷却下滴加甲酸氯乙酯(64mmol，6.94g，6.09ml)。将混合物加热至回流3小时，然后冷却至室温，在真空中浓缩，得到暗红色油，加入水后结晶。将固体过滤，风干，得到对应的尿烷(5.52g，77％)。流程52-53步骤iii：
在氮气氛下，向20ml甲苯加入尿烷衍生物(来自步骤ii)(0.45g，2mmol)、3-溴丙醇(0.18ml，2.1mmol)、Bu3P(0.40g，2mmol)和ADDP(0.5g，2mmol)。加入ADDP后，溶液变得澄清。将反应混合物在85℃下加热20小时，冷却至室温。加入2N NaOH和EtOAc，水层用EtOAc萃取(2x)。合并有机层，用2N NaOH(1x)、H2O(1x)和盐水(1x)洗涤，然后将EtOAc干燥(Na2SO4)，在减压下蒸发。残余物经过色谱处理，以CH2Cl2/MeOH 99∶1作为洗脱剂，得到0.22g(32％)烷基化吲唑-3-酮。
流程52-53  步骤iv：
是按照流程A2步骤i所述工艺进行的。
流程52-53步骤v：
将氨基甲酸乙酯(0.38g，0.79mmol)与K2CO3(0.38g，2.74mmol)在21ml MeOH/DME/H2O(5/1/1)中的混合物在室温下搅拌4小时。反应混合物进一步用SCX-柱(离子交换柱)纯化，以1N NH3/MeOH作为洗脱剂，从柱子上冲洗出产物。在减压下蒸发洗脱液，使残余物在20mlCH3CN中回流。抽吸过滤悬液，得到0.28g(86％)去保护产物，为亮橙色固体，其中含有化合物125，然后转化为它的一HC1盐(AcCl/MeOH)，125-HCl。
还可以合成Q53类似物，如上所述。
化合物48、49和124是类似于上文给出的工艺制备的。
Q54-59的合成：
Figure A20058004221500541
流程54-59
吲唑是按照Christoph Rüchardt，Volkert Hassemann；LiebigsAnn.Chem.；(1980)908-927制备的。
流程54-59，步骤i：
56；R＝Cl，n＝3：
在N2气氛下，将NaH(55％)(2.14g，49.15mmol)悬浮在70ml无水DMF中。在室温下加入6-氯吲唑(7.5g，49.15mmol)。将混合物搅拌1小时，然后用冰浴冷却，滴加(3-溴丙氧基)叔丁基二甲基硅烷(11.4ml，49.15mmol)。搅拌另外15分钟后，使混合物达到室温，继续搅拌另外8小时。随后，在真空中浓缩混合物，将残余物溶于DCM，有机层然后用水洗涤(3x)。在真空中浓缩有机层。粗产物经过硅胶柱色谱纯化(SiO2，洗脱剂：石油醚/二乙醚5/1→4/1)，得到N1取代的吲唑，收率61％。
流程54-59，步骤ii：
向搅拌着的KF.2H2O(4.3g，45.24mmol)与苄基三乙基氯化铵(7.6g，33.18mmol)的300ml乙腈溶液加入N1取代的吲唑(来自步骤i)(9.8g，30.16mmol)。使混合物升温至回流，搅拌8小时。蒸发溶剂，向残余物加入DCM。有机层用水洗涤(3x)。在真空中浓缩有机层。粗产物经过二氧化硅快速色谱纯化(洗脱剂：二乙醚→含1％MeOH的二乙醚)，得到3-(吲唑-1-基)丙醇，收率95％。
类似地制备其他吲唑基醇。在步骤ii中，可以使用四丁基氯化铵的THF溶液代替KF.2H2O/苄基三乙基氯化铵的组合。
Q60的合成：
Q60-Br是类似于流程52-53所描绘的合成法合成的，在Mitsunobu步骤iii中使用溴乙醇。
Q61-62的合成：
Q61-I和Q62-I是类似于流程13-20步骤ii、iii和iv所描绘的合成法合成的。
Q63的合成：
Q63-I是如流程63所述合成的：
Figure A20058004221500551
流程63
流程63，步骤i：
向含有氟溴萘(0.90g，4mmol)、三苯膦(0.21g，0.8mmol)、二氯双(三苯膦)钯(0.28g，0.4mmol)的15ml Et3N悬液通入氮达1小时。加入3-丁炔-1-醇(0.42g，0.45ml，6mmol)，将混合物在油浴上加热至40-50℃。在该温度下搅拌15分钟后，加入CuI(0.15g，0.8mmol)，将混合物在70℃下加热和搅拌48小时。使所得黑色悬液达到室温，加入二乙醚和水。分离级分，水层用二乙醚萃取两次。合并有机萃取液，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂和在真空中浓缩除去溶剂后，残余物经过快速色谱处理(SiO2，洗脱剂：DCM)，得到Q63-OH，即4-(2-氟-萘-7-基)-3-丁炔-1-醇(0.30g，1.46mmol)。
流程63，步骤ii：
步骤i醇向对应碘代衍生物的转化是按照流程1-6步骤iv进行的，得到Q63-I。
Q64的合成：
Figure A20058004221500561
流程64
流程64，步骤i：
在氮下，将Red-Al(4.47ml 3.4M甲苯溶液)的25ml无水二乙醚溶液在冰浴中冷却，向其中滴加Q63-OH(1.90g，9.5mmol)的40ml二乙醚(无水)溶液。加入完全后，将所得混合物在0℃下搅拌10分钟，然后使其达到室温，搅拌另外2.5小时。将反应混合物再次在冰浴中冷却，小心加入50ml 3.6M H2SO4猝灭。反应混合物用二乙醚萃取三次。合并有机萃取液，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂和在真空中浓缩除去溶剂后，残余物经过快速色谱处理(SiO2，洗脱剂：DCM)，得到1.17g Q64-OH，即4-(2-氟-萘-7-基)-3-丁烯-1-醇(5.8mmol)。
流程64，步骤ii：
将5ml浓盐酸加入到Q64-OH(1.17g，5.8mmol)的5ml THF溶液中。将混合物在室温下搅拌4.5小时，然后加入另外2ml浓盐酸和2mlTHF。另外30分钟后，加入二乙醚和水，分离所得级分。水层用二乙醚萃取两次。合并有机级分，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂，在真空中浓缩溶剂，残余物经过快速色谱处理(SiO2，洗脱剂：DCM)，得到1.03g Q64-Cl(4.67mmol)。
如上描述过合成的具体化合物用于进一步详细阐述发明，因此不被视为以任何方式限制发明的范围。通过考虑说明书和实施本文所公开的发明，其他发明实施方式对本领域技术人员而言将是显而易见的。因而，说明书和实施例仅被视为示范性的，真正的发明范围和精神是如权利要求书所示的。
缩写
AcCl  乙酰氯
ADDP  1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶
CDI   羰基二咪唑
Dba   参见Huang et al.，J.Am.Chem.Soc.，125(2003)6653
DCE   二氯乙烷
DCM   二氯甲烷
DIAD  重氮二羧酸二异丙酯
DIPE  二异丙醚
DIPEA 二异丙基乙胺
      CH2Cl2(ml)    MeOH(ml)    NH4OH(ml)
DMA   0.125  980    18.75       1.25
DMA   0.187  970    28.13       1.87
DMA   0.25   960    37.5        2.5
DMA   0.50   920    75.0        5.0
DMA   0.75   880    112.5       7.5
DMA   1.00   840    150.0       10.0
DMAP   4-二甲氨基吡啶
DME    二甲氧基乙烷
DMF    N，N-二甲基甲酰胺
EtOH   乙醇
MeOH   甲醇
MTBE   甲基叔丁基醚
NMP    N-甲基吡咯烷酮
PA     石油醚
TBAB   四丁基溴化铵
TBAC   四丁基氯化铵
TBAF   四丁基氟化铵
THF    四氢呋喃
XPHOS参见Huang et al.，J.Am.Chem.Soc.，125(2003)6653
实施例：用于动物研究的化合物56的制剂
就口服(p.o.)给药而言：在玻璃管中，向所需量(0.5-5mg)固体化合物56加入一些玻璃珠粒，通过涡旋研磨固体2分钟。加入1ml 1％甲基纤维素的水溶液与2％(v/v)泊咯沙姆188(Lutrol F68)后，通过涡旋悬浮化合物10分钟。用几滴含水NaOH(0.1N)调节pH至7。利用超声浴进一步悬浮悬液中的剩余粒子。
就腹膜内(i.p.)给药而言：在玻璃管中，向所需量(0.5-15mg)固体化合物56加入一些玻璃珠粒，通过涡旋研磨固体2分钟。加入1ml1％甲基纤维素与5％甘露糖醇的水溶液后，通过涡旋悬浮化合物10分钟。最后调节pH至7。
实施例：药理试验结果
表2.本发明化合物的体外亲和性和功能活性
按照上文给出的方案获得的多巴胺-D2和血清素再摄取受体亲和性数据如下表所示。对克隆的人多巴胺D2，L受体的体外功能活性是借助放射性标记的cAMP的蓄积来测量的(效力：pEC50，内在活性ε)。
    多巴胺-D2     5-HT再摄取     多巴胺-D2
    结合     结合     cAMP蓄积
    化合物     pKi     pKi     ε(内在活性)
    6     7.7     9.8     0.85
    7     8.2     8.5     0.39
    8     8.3     8.9     0.10
    16     8.5     9.1     0.73
    53     8.8     8.8     0.62
    56     8.9     8.1     0.38
    79     7.1     8.5     0.10
    94     7.8     8.5     0.70
    98     6.9     9.0     0.75
    102     7.4     9.0     0.81
    108     7.7     8.1     0.95
    117     8.1     ＞9.0     0.29
    135     7.2     8.7     0.45
    140     7.0     7.3     0.24

Claims (10)

1.通式(1)化合物：
其中：X ＝ S或O，
R1是H、(C1-C6)烷基、CF3、CH2CF3、OH或O-(C1-C6)烷基
R2是H、(C1-C6)烷基、卤素或氰基
R3是H或(C1-C6)烷基
R4是H、(C1-C6)烷基，其可选地被卤原子取代
T是2-7个原子的饱和或不饱和碳链，其中一个碳原子可以被氮原子代替，所述氮原子可选地被(C1-C3)烷基、CF3或CH2CF3基团取代，或者被氧原子或硫原子代替，该链可选地被一个或多个选自下述的取代基取代：(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、OCF3、SCF3、OCHF2和硝基，
Ar选自下列基团：
Figure A2005800422150003C1
该Ar基团可选地进一步被一个或多个选自下述的取代基取代：(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、OCF3、SCF3、OCHF2和硝基，
而且在含有五元环的Ar基团中，该五元环内的双键可以是饱和的，
及其互变体、立体异构体和N-氧化物，以及所述式(1)化合物及其互变体、立体异构体和N-氧化物的药理学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。
2.如权利要求1所要求保护的式(1)化合物，其中该分子的苯基哌嗪部分选自下组：
Figure A2005800422150003C2
在这些式中，点代表与式(1)中‘T’的连接，
且其中由式(1)中的符号-T-Ar所代表的分子内第二部分选自下组：
在这些式中，点代表与式(1)化合物的苯基哌嗪部分的连接，
及其互变体、立体异构体和N-氧化物，以及所述式(1)化合物及其互变体、立体异构体和N-氧化物的药理学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。
3.一种药物组合物，其中除了药学上可接受的载体和/或至少一种药学上可接受的辅助物质以外，还包含药理活性量的至少一种权利要求1所述化合物或其盐作为活性成分。
4.制备如权利要求3所要求保护的组合物的方法，其特征在于将至少一种权利要求1所述化合物或其盐制成适合于给药的形式。
5.如权利要求1所述的化合物或其盐用作药物。
6.如权利要求1所述的化合物用于制备治疗CNS障碍的药物组合物的用途。
7.如权利要求6所要求保护的用途，其特征在于所述障碍是攻击、焦虑症、孤独、眩晕、抑郁、认知或记忆紊乱、帕金森氏病、精神分裂症和其他精神病障碍。
8.如权利要求6所要求保护的用途，其特征在于所述障碍是抑郁。
9.如权利要求6所要求保护的用途，其特征在于所述障碍是精神分裂症和其他精神病障碍。
10.如权利要求6所要求保护的用途，其特征在于所述障碍是帕金森氏病。
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