CN101119722A - 具有部分多巴胺-d2受体激动作用与血清素再摄取抑制作用组合的苯基哌嗪衍生物 - Google Patents

具有部分多巴胺-d2受体激动作用与血清素再摄取抑制作用组合的苯基哌嗪衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101119722A
CN101119722A CNA2005800422248A CN200580042224A CN101119722A CN 101119722 A CN101119722 A CN 101119722A CN A2005800422248 A CNA2005800422248 A CN A2005800422248A CN 200580042224 A CN200580042224 A CN 200580042224A CN 101119722 A CN101119722 A CN 101119722A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
flow process
chemical compound
dopamine
protection
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2005800422248A
Other languages
English (en)
Inventor
R·W·芬斯特拉
A·斯托伊特
J-W·特普斯特拉
M·L·普拉斯-拉费斯
A·C·麦克里里
B·J·范弗利特
M·B·赫塞林克
C·G·克鲁泽
G·J·M·范沙伦伯格
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Products GmbH
Abbott Healthcare Products BV
Original Assignee
Solvay Pharmaceuticals GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharmaceuticals GmbH filed Critical Solvay Pharmaceuticals GmbH
Publication of CN101119722A publication Critical patent/CN101119722A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一组新颖的苯基哌嗪衍生物，其具有双重作用模式：血清素再摄取抑制作用和部分多巴胺－D2受体激动作用。本发明也涉及本文所公开的化合物用于制造产生有益效果的药物的用途。这些化合物具有通式(1)：其中各符号具有说明书所给出的含义，及其互变体、立体异构体和N－氧化物，以及所述式(1)化合物及其互变体、立体异构体和N－氧化物的药理学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。

Description

具有部分多巴胺-D2受体激动作用与血清素再摄取抑制作用组合的苯基哌嗪衍生物
本发明涉及一组新颖的苯基哌嗪衍生物，其具有双重作用模式：血清素再摄取抑制作用和部分多巴胺-D2受体激动作用。本发明也涉及本文所公开的化合物用于制造产生有益效果的药物的用途。有益效果公开在本文中或者因本说明书和本领域中公知技术常识而为本领域技术人员所显而易见。本发明也涉及本发明化合物用于制造治疗或预防疾病或病症的药物的用途。更确切地，本发明涉及治疗如本文所公开的或者因本说明书和本领域中公知技术常识而为本领域技术人员所显而易见的疾病或病症的新用途。在发明的实施方式中，本文所公开的特定化合物被用于制造可用于治疗障碍的药物，所述障碍涉及多巴胺-D2受体和血清素再摄取位点，或者可以经由这些靶的操控而得到治疗。
具有作为多巴胺-D2拮抗剂和血清素再摄取抑制剂双重作用的化合物可从WO00/023441、WO00/069424和WO01/014330获知。这种活性组合可用于治疗精神分裂症和其他精神病障碍：它能够更完全地治疗所有疾病症状。携带末端苯基的苯并唑酮衍生物公开在EP0900792A1中。不过，这些化合物具有作为多巴胺-D2拮抗剂与5-HT1A激动剂的双重作用，没有血清素再摄取抑制作用。
本发明的目标是提供具有双重作用、可作为部分多巴胺-D2拮抗剂和血清素再摄取抑制剂的额外化合物。
本发明涉及一组新颖的式(1)化合物：
Figure A20058004222400071
其中：X＝S或O，
R1是H、(C1-C6)烷基、CF3、CH2CF3、OH或O-(C1-C6)烷基
R2是H、(C1-C6)烷基、卤素或氰基
R3是H或(C1-C6)烷基
R4是H、(C1-C6)烷基，其可选地被卤原子取代，
T是2-7个原子的饱和或不饱和碳链，其中一个碳原子可以被氮原子(其可选地被(C1-C3)烷基、CF3或CH2CF3基团取代)或者被氧原子或硫原子代替，该链可选地被一个或多个选自下述的取代基取代：(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、OCF3、SCF3、OCHF2和硝基，
R5是选自下述的取代基：(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、OCF3、SCF3、OCHF2和硝基，
n是值0-5，
及其互变体、立体异构体和N-氧化物，以及所述式(1)化合物及其互变体、立体异构体和N-氧化物的药理学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，
其条件是当X＝O、R1是氢或甲基、R2是氢且n＝1时，R5不是4-氟。
在取代基的说明中，缩写‘(C1-C3)烷基’表示‘甲基、乙基、正丙基或异丙基’。
上述化合物的前体药物属于本发明的范围。前体药物是这样的治疗剂，它们本身是无活性的，但是可以被转化为一种或多种活性代谢产物。前体药物是药物分子的生物可逆性衍生物，用于克服一些对母体药物分子应用的障碍。这些障碍包括但不限于溶解度、渗透性、稳定性、系统前代谢和靶向限制(Medicinal Chemistry：Principles andPractice，1994，Ed.：F.D.King，p.215；J.Stella，Prodrugsas therapeutics”，Expert Opin.Ther.Patents，14(3)，277-280，2004；P.Ettmayer et al.，Lessons learned from marketed andinvestigational prodrugs”，J.Med.Chem.，47，2393-2404，2004)。前体药物，也就是在借助任意已知途径对人给药时被代谢为具有式(1)的化合物的化合物，属于本发明。确切而言，这涉及具有伯或仲氨基或羟基的化合物。这类化合物可以与有机酸反应，得到具有式(1)的化合物，其中存在另外的基团，所述基团容易在给药后除去，例如但不限于脒、烯胺、曼尼希碱、羟基-亚甲基衍生物、O-(酰氧基-亚甲基氨基甲酸酯)衍生物、氨基甲酸酯、酯、酰胺或烯胺酮。
上述化合物的N-氧化物属于本发明的范围。叔胺可能形成或不形成N-氧化物代谢产物。发生N-氧化作用的范围可能从痕量到几乎定量转化不等。N-氧化物可能比它们对应的叔胺有更多活性或更少活性。尽管N-氧化物容易借助化学手段还原为它们对应的叔胺，不过在人体中这种转化在不同程度上发生。有些N-氧化物经历几乎定量的向对应叔胺的还原性转化，在其他情况下该转化作用仅仅是痕量反应或者甚至完全不发生(M.H.Bickel：The pharmacology and Biochemistry ofN-oxides”，Pharmaco-logical Reviews，21(4)，325-355，1969)。
已经发现，根据本发明的化合物对多巴胺-D2受体和血清素再摄取部位都显示高亲和性。这些化合物对多巴胺-D2受体显示具有不同程度激动作用的活性。所有化合物都显示可作为血清素再摄取抑制剂的活性，因为它们强化了5-HTP诱发的小鼠行为(B.L.Jacobs.，An animalbehaviour model for studying central serotonergic synapses’，Life Sci.，1976，19(6)，777-785)。
与全多巴胺-D2受体激动剂或拮抗剂的使用相反，部分多巴胺-D2受体激动剂的使用可提供动态的药物治疗，可以在片刻基础上自我调节以适应患者的内在状态。因而，可以提供所需的多巴胺系统的灵活调控，并避免很多由用全多巴胺-D2受体激动剂或全多巴胺-D2受体拮抗剂治疗所导致的不利影响，前者象溴隐亭(幻觉、恶心、呕吐、运动障碍、直立性低血压、嗜睡)，后者象氟哌啶醇(情绪迟钝、烦躁不安、迟发性运动障碍)。由于很多这些不利影响，全激动剂和拮抗剂已经发现在抑郁症和焦虑症的疗法中仅有非常有限的用途。部分多巴胺-D2受体激动剂不仅显示灵活的调控作用和可取的副作用行为，而且它们在相关动物模型中具有突出的抗焦虑行为(Drugs of theFuture 2001，26(2)：128-132)。
根据本发明的部分多巴胺-D2受体激动剂是这样的化合物－－在浓度响应范围内测试时－－它们在功能性cAMP细胞类测定法(如下所述)中实现活化作用。部分多巴胺-D2受体激动剂在多巴胺的内在突触张性较低的情况下或者在全多巴胺-D2受体拮抗剂的存在时可充当激动剂，在多巴胺的内在突触张性较高的情况下或者在全多巴胺-D2受体激动剂存在时可充当拮抗剂。象全激动剂一样，部分多巴胺-D2受体激动剂一般在敏化系统中是有活性的。它们诱发在黑质密部具有单侧6-羟基-多巴胺(6-OHDA)损伤的大鼠对侧转动。在经MPTP-处理过的狨中，它们产生有力的和长久的运动症状逆转(Drugs of the Future 2001，26(2)：128-132)。不过与全激动剂相反，部分多巴胺-D2激动剂基本上在非敏化系统中是少有活性的：它们几乎不逆转大鼠中由利血平诱发的运动过少。
就牵涉多巴胺能系统活动过度的CNS障碍的治疗而言，推荐这样一种药物制备物，其联合具有固有功能活性低的部分多巴胺-D2受体激动活性和血清素再摄取抑制活性。在牵涉多巴胺机能不全的障碍的情况下，联合了具有固有功能活性高的部分多巴胺-D2受体激动活性和血清素再摄取活性的本发明药物制备物具有可观的优点。
以多巴胺神经传递的动态波动为特征的障碍、象两极性抑郁和成瘾，将特别受益于药物制备物中部分多巴胺-D2受体激动剂对多巴胺系统的灵活调节。联合这种“多巴胺能神经传递稳定化”活性与血清素再摄取抑制活性将可增强抗抑郁和抗焦虑的功效。这些化合物能够用于治疗由多巴胺能与血清素能系统紊乱所导致的中枢神经系统疾患或疾病，例如：攻击、焦虑症、孤独、眩晕、抑郁、认知或记忆紊乱、帕金森氏病、特别是精神分裂症和其他精神病障碍。
利用本领域熟知的标准工艺可以获得药学上可接受的盐，例如将本发明化合物与适合的酸、例如无机酸(例如盐酸)或者有机酸相混合。
药物制备物
本发明化合物可以借助常用工艺过程，使用辅助物质，例如液体或固体载体材料，制成适合于给药的形式。本发明的药物组合物可以被肠内、口服、肠胃外(肌内或静脉内)、直肠或局部(外用)给药。它们可以以溶液、粉剂、片剂、胶囊剂(包括微囊剂)、软膏剂(霜剂或凝胶剂)或栓剂的形式给药。适合于这类制剂的赋形剂是药学上惯用的液体或固体填充剂与填料、溶剂、乳化剂、润滑剂、矫味剂、着色剂和/或缓冲物质。可以提到的常用辅助物质有碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露糖醇与其他糖类、滑石、乳蛋白、明胶、淀粉、纤维素及其衍生物、动物与植物油(例如鱼肝油、葵花油、花生油或芝麻油)、
聚乙二醇和溶剂(例如无菌的水和一元或多元醇(例如甘油))。
本发明化合物一般是作为药物组合物给药的，它们是重要的和新颖的发明实施方式，因为存在这些化合物，更确切为本文所公开的特定化合物。可以使用的药物组合物类型包括但不限于片剂、咀嚼片、胶囊、溶液、肠胃外溶液、栓剂、悬液和本文所公开的或者因本说明书和本领域中公知技术常识而为本领域技术人员所显而易见的其他类型。在本发明的实施方式中，提供了药物包装或试剂盒，其包含一个或多个填充有一种或多种本发明药物组合物成分的容器。与这类容器一起可以提供各种书面材料，例如使用指导或者由监管药物产品制造、使用或销售的政府机构开具的公告，该公告反映了所述机构批准了该药物的生产、使用或销售用于人类或兽医给药。
药理学方法
对多巴胺-D2受体的体外亲和性
化合物对多巴胺-D2受体的亲和性是利用如I.Creese，R.Schneider and S.H.Snyder：[3H]-Spiroperidol labels dopaminereceptors in rat pituitary and brain”，Eur.J.Pharmacol.，46，377-381，1977中所述的受体结合测定法测定的。
对血清素再摄取部位的体外亲和性
化合物对血清素再摄取部位的亲和性是利用E.Habert et al.，：Characterisation of[3H]-paroxetine binding to rat corticalmembranes”，Eur.J.Pharmacol.，118，107-114，1985中所述的受体结合测定法测定的。
对福斯高林诱导的[3H]-cAMP蓄积的抑制作用
本发明化合物对多巴胺-D2受体的体外功能活性、包括内在活性(ε)是借助它们抑制福斯高林诱导的[3H]-cAMP蓄积的能力加以测量的。
人多巴胺D2，L受体是在成纤维细胞系CHO-K1细胞中克隆的，是从Dr.Grandy，Vollum Institute，Portland，Oregon，USA获得的。在37℃下，在93％空气/7％CO2中，使CHO细胞生长在Dulbecco氏改性Eagle氏培养基(DMEM)中，培养基中补充有10％热灭活的胎牛血清、2mM谷氨酰胺、1mM丙酮酸盐、5000单位/ml青霉素、5000μg/ml链霉素和200μg/ml G418。就与供试化合物温育而言，使用生长在24孔平板中的汇合培养物。针对每种条件或物质，通常一式四份进行测试。向细胞加载含1μCi[3H]-腺嘌呤的0.5ml培养基/孔。2小时后，将培养物用含有1mM磷酸二酯酶抑制剂异丁基甲基黄嘌呤(IBMX)的0.5mlPBS洗涤，与含有1mM IBMX和福斯高林的0.5ml PBS培育20分钟，其中含有或没有供试化合物。抽吸后，用1ml三氯乙酸5％(w/v)终止反应。在细胞提取物中所生成的[3H]-ATP和[3H]-cAMP是如下列文献所述测试的：Solomon Y，Landos C，Rodbell M，1974，A highlyselective adenylyl cyclase assay，Anal Biochem 58：541-548和Weiss S，Sebben M，Bockaert JJ，1985，Corticotropin-peptideregulation of intracellular cyclic AMP production in corticalneurons in primary culture，J Neurochem 45：869-874。使0.8ml提取物穿过Dowex(50WX-4 200-400目)和氧化铝柱，用水和0.1M咪唑(pH＝7.5)洗脱。将洗脱液与7ml Insta-gel混合，利用液体闪烁计数器计数放射性。[3H]-ATP向[3H]-cAMP的转化以cAMP级分中的放射性与cAMP及ATP级分中的混合放射性相比的百分比表示，并且减去了基础活性以校正自发活性。
制得供试化合物在100％DMSO中的10mM储备溶液，在PBS/IBMX中稀释至最终浓度。通常，化合物的使用浓度从10-10M至10-5M的范围。从一式四份的数据结果取平均，估计药物-诱导的、受体-介导的对指定第二信使蓄积的影响，以对照值(福斯高林-刺激的cAMP蓄积，减去基础活性)的百分比表示。利用非线性曲线拟合程序INPLOT或Excel-add-in XL-Fit，将平均值对药物浓度(摩尔)作图，构造S形曲线(四参数对数曲线)。取福斯高林-诱导的最大受刺激转化作为最大值，最大抑制(通常在10-6M或10-5M的药物浓度下)作为最小值，这些值在拟合过程期间是固定的。因而，导致对福斯高林-诱导的cAMP蓄积的最大抑制的50％的化合物浓度(EC50)在若干实验之间取平均，表示为平均pEC50±SEM。拮抗剂效力是这样评估的，即将细胞与固定浓度的激动剂和指定浓度的拮抗剂共同培育。曲线拟合操作等同于估计EC50值时所用的那些。因而得到IC50值，也就是能够达到由该化合物所能达到的最大拮抗作用的50％时的浓度。利用Cheng-Prussoff方程校正IC50值，根据在同一实验中所得到的激动剂浓度和EC50值校正之。因而，Kb＝IC50/(1+[激动剂]/EC50，激动剂)。对应的pA2值是-log(Kb)。通过浓度-响应曲线拟合可以估计pEC50值和最大可达到的效应(内在活性或功效(ε))。全受体激动剂的ε＝1，全受体拮抗剂的ε＝0，部分受体激动剂具有中间的内在活性。
剂量
本发明化合物对多巴胺-D2受体和血清素再摄取部位的亲和性是如上所述测定的。从针对给定的式(1)化合物所测量的结合亲和性，人们能够估计理论最低有效剂量。在等于所测量的Ki-值两倍的化合物浓度下，100％的受体可能将被该化合物所占据。将该浓度转化为mg化合物每kg患者，得到理论最低有效剂量，其中假定具有理想的生物利用度。药动学、药效学和其他考虑因素可能改变实际给药剂量，表现为更高或更低的数值。方便给药的剂量是0.001-1000mg/kg、优选0.1-100mg/kg患者体重。
治疗
本文所用的术语“治疗”表示对哺乳动物、优选人类病症或疾病的任意处置，包括：(1)预防受治疗者中该疾病或病症的发生，该受治疗者可能有患该病的倾向，但是尚未被诊断为患有该病，(2)抑制该疾病或病症，也就是阻止其进展，(3)缓解该疾病或病症，也就是导致病症的消退，或者(4)缓解由该疾病所致病症，也就是终止该疾病的症状。
现在将在下列实施例中更加详细地描述式(1)化合物的制备。
实施例
式(1)化合物的苯基哌嗪部分、即胺I-H至IX-H的N-H部分的H-原子可以借助通用方法A(见上)被Q所代替，得到本发明化合物，列在表1中(见下)。
方法A：
经由流程A1所描绘的合成法制备化合物：使胺与Q-X反应(X＝离去基团，例如Cl、Br、I)，反应例如在乙腈或丁腈中进行，以Et(i-Pr)2N充当碱，在有些情况下加入KI(或NaI)。可以使用Et3N代替Et(i-Pr)2N。
实施例1：
Figure A20058004222400152
流程A2，步骤i：
在氮下，将哌嗪盐酸盐I-H.HCl(5.11g，20mmol)、6.0g(25mmol)溴化物、KI(7.75g)与DIPEA(10.6ml，60mmol)在75ml乙腈中的悬液在油浴上、在回流下加热20小时。冷却至室温后，抽吸过滤悬液，在真空中浓缩。经过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：DCM/MeOH/NH3＝920/75/5)，得到化合物5的两个级分(均为2.9g)，一起从75ml乙腈中重结晶，得到4.48g化合物5，为灰白色固体。M.p.：145-9℃.
表1：本发明化合物的实例
下面给出式(1)化合物的苯基哌嗪部分、本文称为“胺”和基团Q的结构。在“方法”栏中，给出通用方法，下一栏给出离去基团。
  化合物   胺  基团Q   方法   L-基团   盐   熔点范围℃
  1   I   1   A   Br   游离碱   169-171
  2   I   2   A   Br   游离碱   150-152
  3   I   3   A   Br   HCl   238-240
  4   I   4   A   Br   游离碱   139-142
  5   I   5   A   Br   游离碱   145-149
  6   I   6   A   Br   游离碱   165-168
  7   I   7   A   Br   FUM   170-175
  8   I   8   A   Br   游离碱   166-169
  9   I   9   A   Br   游离碱   153-155
  10   I   10   A   Br   游离碱   180-183
  11   I   11   A   Br   游离碱   130-132
  12   I   12   A   I   游离碱   178-179
  13   I   13   A   I   游离碱   170-171
  14   I   15   A   I   HCl   230-231
  15   I   16   A   I   HCl   195-196
  16   I   17   A   I   HCl   229-231
  17   I   18   A   Br   游离碱   140-142
  18   I   19   A   Br   游离碱   84-86
  19   I   20   A   I   游离碱   166-168
  20   I   21   A   I   HCl   168-170
  21   I   22   A   I   游离碱   146-148
  22   I   23   A   I   HCl   161-163
  23   I   24   A   Br   游离碱   164-166
  24   I   25   A   Br   游离碱   189-190
  25   I   26   A   Br   游离碱   151-153
  26   II   5   A   Br   HCl   251-254
  27   II   6   A   Br   HCl   230-235
  28   II   17   A*   I   游离碱   156-8
  29   V   5   A   Br   游离碱   147-149
  30   V   6   A   Br   游离碱   123-125
  31   V   9   A   Br   游离碱   95-97
  32   V   13   A   I   游离碱   152-154
  33   V   14   A   I   HCl   174-176
  34   V   16   A   I   HCl   216-218
  35   V   17   A*   I   游离碱   87-9
  36   VI   5   A   Br   游离碱   171-2
  37   VI   6   A   Br   HCl   242-4.5
*)：参见流程12-17b
在这些方法中使用的哌嗪是如I-H至IX-H所示的：
Figure A20058004222400171
哌嗪I-H、III-H和V-H的合成是如WO 97/36893所述的。
胺II-H的合成：
Figure A20058004222400172
原料的合成已有描述(专利DE487014)。
流程II，步骤i：
将30g(0.14mol)原料悬浮在600ml MeOH中。然后加入少量阮内镍，然后开始氢化(大气压，室温)。24小时后，7.2升(理论量为9.4升)氢被吸收。向反应混合物加入150ml THF和另外少量阮内镍。1小时后，反应混合物经过hyflo过滤，残余物用THF洗涤。在真空中浓缩滤液，得到25.2g(98％)对应的苯胺。
流程II，步骤ii：
将24.2g(131.2mmol)前一步骤的苯胺和25.8g(144.3mmol)双(2-氯乙基)胺悬浮在675ml氯苯中。在搅拌的同时，借助Dean-Stark仪器蒸馏除去25ml溶剂。除去Dean-Stark仪器后，使反应回流48小时。当反应混合物已经达到室温时，滗析混合物，残余物用Et2O洗涤两次。然后加入400ml MeOH，再使混合物升温，直至几乎所有残余物都溶解。然后加入200ml二氧化硅，之后全部在真空中浓缩。然后将残余物置于快速色谱柱顶部，使用DMA 0.75作为洗脱剂。除去溶剂后，分离残余物，悬浮在约100ml乙腈中，搅拌4小时。过滤，干燥，得到17g所需哌嗪II-H，为游离碱。
胺IV-H的合成：
流程IV，步骤i：
将20.5g(81.3mmol)二溴苯酚和20g碳酸钾悬浮在400ml丙酮中，然后加入15.7ml苄基溴。使反应混合物回流24小时。混合物已经达到室温后，在真空中浓缩。随后加入水和CH2Cl2。将有机层用抗水滤器过滤，在真空中浓缩无水滤液，然后再次将其溶于200ml乙腈。随后，加入15ml哌啶，然后将温度升至60℃达1小时。在真空中浓缩反应混合物，加入CH2Cl2。后者用1N HCl(3x)、水、2N NaOH和水洗涤。将有机层用抗水滤器过滤，在真空中浓缩无水滤液，得到27.6g(99％)对应的苄基化酚。
流程IV，步骤ii：
在使用前将用在本实验中的甲苯脱气三小时。将1.48g(1.61mmol)Pd2(dba)3和3.02g(4.85mmol)BINAP置于400ml甲苯中，然后将混合物搅拌和加热至105℃达0.5小时，然后使混合物冷却至室温。随后向反应混合物加入27.6g(80.7mmol)苄基化化合物(步骤i)的50ml甲苯溶液、9.2g(80.7mmol)(α，α’)-二甲基哌嗪和10.08g(104.9mmol)叔丁醇钠。将所得混合物在105℃下加热20小时，然后使其达到室温。将混合物用CH2Cl2稀释，然后经过hyflo过滤，在真空中浓缩。将残余物置于快速色谱柱(SiO2)顶部，使用DMA 0.125洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩后得到7.7g(26％)几乎纯的苯基哌嗪。
流程IV，步骤iii：
该步骤是类似于前一步骤ii(流程IV)所述工艺进行的。在这种情况下，在Buchwald反应中使用苄基胺。收率88％。
流程IV，步骤iv：
将7ml(98mmol)乙酰氯滴加到70ml冷却的无水乙醇中，继续搅拌15分钟。将后者溶液加入到11.5g(28.7mmol)步骤iii二苄基产物的250ml甲醇溶液中。随后加入1.5g Pd/C(10％)，然后使反应混合物氢化24小时。混合物经过hyflo过滤，在真空中浓缩滤液。含有氨基酚HCl盐的残余物直接用于步骤v。
流程IV，步骤v：
将步骤iv所得残余物(28.7mmol)、52ml DIPEA(298mmol)和20.9g(129mmol)CDI加入到750ml THF中，然后使混合物在氮气氛下回流20小时。冷却至室温后，在真空中浓缩混合物，向残余物加入CH2Cl2和5％NaHCO3，整个混合物搅拌1小时。用CH2Cl2萃取(3x)，浓缩水级分，再次萃取(CH2Cl2，3x)。合并有机级分，在真空中浓缩，残余物含有可观量的咪唑。将整个混合物溶于120ml乙腈，然后使该溶液达到室温。过滤所生成的沉淀，得到几乎纯的哌嗪IV。
胺V-H的合成：
Figure A20058004222400201
流程V，步骤i，ii和iii：
V-H的合成已如WO97/36893所述。步骤i、ii和iii是类似于流程VI中步骤i、ii和iii进行的。
胺VI-H的合成：
Figure A20058004222400202
流程VI，步骤i：
在搅拌的同时，将3.8g(15mmol)哌嗪II-H悬浮在5.48ml(31.5mmol)DIPEA中，将混合物冷却至-40℃。在100分钟内滴加3.14g(14.4mmol，0.96eq)Boc-酸酐的30ml CH2Cl2溶液。继续在-40℃下搅拌(1小时)，然后在-30℃下搅拌(2小时)，使反应混合物达到室温(16小时)。然后加入水和一些MeOH，然后用CH2Cl2萃取。合并有机级分，用抗水滤器过滤，将无水滤液与50ml二氧化硅混和，然后在真空中浓缩整个混合物。然后将残余物置于干燥色谱柱(SiO2)顶部，使用CH2Cl2/MeOH(98/2)作为洗脱剂。切掉含有产物的柱子部分，将产物用CH2Cl2/MeOH(98/2)从柱材中洗出，得到3.55g(67％)所需的N-Boc II。
流程VI，步骤ii：
将4.5g(12.7mmol)N-Boc II以及5.8g(3.3eq)碳酸钾悬浮在100ml丙酮中。在搅拌的同时，将反应混合物冷却至-10℃，然后滴加0.87ml(14mmol，1.1eq)甲基碘。15分钟后，使反应混合物达到室温，继续搅拌14小时。随后，在真空中浓缩反应混合物，将残余物与水和CH2Cl2混合。分离水层，用CH2Cl2萃取两次。合并有机层，用抗水滤器过滤，在真空中浓缩无水滤液，得到4.5g(98％)对应的N’-甲基化N-Boc II。
流程VI，步骤iii：
在-10℃下搅拌的同时，将5ml乙酰氯(70.4mmol，5.8eq)滴加到65ml乙醇中。将后者溶液加入到4.5g(12.2mmol)在步骤ii中分离的N’-甲基化N-Boc II中。将所得混合物在55℃下搅拌3小时，然后使反应混合物达到室温，继续搅拌14小时。随后，在真空中浓缩混合物，然后将残余物悬浮在二异丙醚中，搅拌2小时。过滤分离沉淀，得到3.6g(97％)哌嗪VI-H.HCl。
胺VII-H的合成：
Figure A20058004222400221
流程VII，步骤i：
该步骤是类似于流程IV中步骤i进行的。色谱纯化后，分离到油，其中含有苄基化产物，收率88％。该油在放置后固化。
流程VII，步骤ii：
该步骤是类似于流程IV中步骤ii进行的。在该Buchwald反应中使用Boc-哌嗪。色谱纯化后的收率：44％褐色的油。
流程VII，步骤iii：
该步骤是类似于前一步骤ii(流程VII)所述工艺进行的。在这种情况下，在Buchwald反应中使用苄基胺。色谱纯化后的收率：73％褐色的油。
流程VII，步骤iv：
将11.91g(24.3mmol)在前一步骤iii(流程VII)中分离的二苄基化产物悬浮在110ml乙醇、72ml水与11ml乙酸的混合物中。在搅拌的同时，加入0.5g Pd(OH)2/C，开始氢化达6天。在1天和3天后，加入另外的少量Pd(OH)2/C。反应混合物经过hyflo过滤，在真空中浓缩滤液。将残余物用甲苯处理，在真空中浓缩，重复该工艺，留下暗色糖浆物7.9g(88％)，其中含有氨基酚。
流程VII，步骤v：
该步骤(用CDI闭合环)是类似于流程IV中步骤v进行的。处理后的粗产物经过色谱处理(快速柱，SiO2，洗脱剂DCM/MeOH  97/3)，得到7.6g不纯的褐色泡沫。经过第二次色谱处理(快速柱，SiO2，洗脱剂EtOAc/石油醚1/2)，得到3.3g(42％)纯的褐色泡沫，其中含有N-Boc保护的苯并唑啉酮哌嗪。
流程VII，步骤vi：
该甲基化步骤是类似于步骤ii(流程VI)中所述工艺进行的。收率：98％褐色的泡沫，纯度97％。
流程VII，步骤vii：
该去保护步骤是类似于步骤iii(流程VI)所述工艺进行的。收率：94％亮粉红色固体，纯度98％，其中含有产物VII-H.HCl。
胺VIII-H的合成：
Figure A20058004222400231
流程VIII，步骤i：
原料的合成已如EP0189612所述。将4.91g(32.7mmol)苯胺悬浮在75ml 48％HBr/水中，同时冷却至-5℃。随后，在15分钟期间滴加2.27g(33mmol)亚硝酸钠的4ml水溶液。继续在0℃下搅拌15分钟。
随后，将反应混合物一次性加入到0℃的2.42g(16.9mmol)CuBr的20ml 48％HBr/水溶液中。30分钟后，将反应混合物加热至85℃达1小时，然后使其达到室温，继续搅拌14小时。向混合物加入二乙醚和水，摇动后分离有机层，用水洗涤。在真空中浓缩有机层以及一些二氧化硅，将残余物置于快速色谱柱(SiO2)顶部，使用Et2O/石油醚(1/1)、然后纯的Et2O作为洗脱剂。合并含有产物的级分，在真空中浓缩后得到3.3g(47％)所需的对应的溴代产物。
流程VIII，步骤ii：
该步骤是等同于流程VI中步骤ii进行的。收率：92％对应的甲基化溴代化合物。
流程VIII，步骤iii：
按下列顺序将6.82g(29.9mmol)甲基化溴代化合物、4.03g(35.9mmol)二甲基哌嗪、13.6g(41.9mmol)Cs2CO3、1.42g(2.99mmol)X-Phos(参见Huang et al.，J.Am.Chem.Soc.，125(2003)6653)和0.55g(0.6mmol)Pd2(dba)3加入到225ml甲苯中，甲苯在使用前脱气4小时。在搅拌的同时和在氮气氛下，将温度升至100℃达20小时，然后达到室温。将混合物用CH2Cl2稀释，然后过滤，在真空中浓缩。将残余物置于快速色谱柱(SiO2)顶部，使用DMA 0.25洗脱。合并含有产物的级分，在真空中浓缩后得到0.73g(9％)所需纯的哌嗪VIII-H。
胺IX-H的合成：
Figure A20058004222400241
流程IX，步骤i，ii和iii：
I-H的合成已如WO97/36893所述。步骤i、ii和iii是类似于流程VI中步骤i、ii和iii进行的。
下面给出Q1至Q26的各种形式：
Figure A20058004222400251
在这些式‘Q’中，点代表与式(1)化合物的苯基哌嗪部分的连接。
Q1-11，18-19，24-26的合成：
Figure A20058004222400261
所有原料酚(其中S1＝2-OCH3，S2＝5-CN除外，参见流程1-11，18-19，24-26；b)和醇都是商业上可获得的。
流程1-11，18-19，24-26；步骤i：
在0℃氮气氛下，向搅拌着的3-氟苯酚(7ml，77.43mmol)、PPh3(26.4g，101mmol)与4-溴-1-丁醇(13.35ml，123.9mmol)的275ml甲苯溶液滴加DIAD(30.46ml，155mmol)的60ml甲苯溶液(在加入期间保持温度在0℃与5℃之间)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。在减压下蒸发溶液，向残余物加入300ml Et2O/石油醚1∶1。滤出在室温下搅拌30分钟期间所生成的沉淀，用Et2O/石油醚1∶3(50ml)洗涤2次。在减压下蒸发滤液，残余物经过色谱处理，使用DCM/石油醚1∶4作为洗脱剂，得到18.39g(96％)醚Q9-Br，为无色的油。
其中S1＝2-OCH3和S2＝5-CN的酚的合成：
Figure A20058004222400262
流程1-11，18-19，24-26；b，步骤i：
将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(31.4g，206.6mmol)与羟胺一盐酸盐(18.7g，268.6mmol)在165ml甲酸中的混合物回流1小时。将反应混合物冷却至室温，加入1升冰水。将沉淀过滤，残余物用冰水洗涤。借助与乙腈共蒸发进一步干燥固体，得到13.84g(45％)固体，其中含有2-甲氧基-5-氰基苯酚。
Q12-17的合成：
Figure A20058004222400271
流程12-17步骤i：
就n＝2和3-氰基苯胺而言：
将3-氰基苯胺(2.95g，25mmol)、NaI(7.5g，50mmol)、DIPEA(4.3ml，25mmol)与3-溴-1-丙醇(2.25ml，25mmol)在50ml丁腈中的混合物回流24小时。在减压下蒸发溶剂。向残余物加入H2O和CH2Cl2，分离后将有机层干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发除去溶剂。残余物经过色谱处理(SiO2)，使用CH2Cl2/CH3OH/NH3 92/7.5/0.5作为洗脱剂，得到3.45g(78.4％)N-烷基化产物Q13-OH，为油。
流程12-17步骤ii：
在20分钟内，向搅拌着的来自步骤i的N-烷基化产物(3.3g，18.8mmol)、37％甲醛溶液(14ml，188mmol)与NaCNBH3(3.7g，56.4mmol)的70ml CH3CN溶液滴加1.8ml冰乙酸。将反应混合物在室温下搅拌2小时。滴加另外1.5ml冰乙酸，继续在室温下搅拌30分钟。向反应混合物加入Et2O，醚级分用1N NaOH洗涤2次。合并有机级分，干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发除去溶剂。残余物经过色谱处理(SiO2)，使用CH2Cl2/CH3OH/NH392/7.5/0.5作为洗脱剂，得到1.80g(50.4％)N-甲基化醇Q16-OH，为浓稠的油。
流程12-17步骤iii：
将PPh3(3.1g，11.9mmol)和咪唑(0.83g，11.9mmol)溶于100mlCH2Cl2。加入I2(3.1g，11.9mmol)，将所得悬液在室温下搅拌20分钟。滴加醇Q16-OH(来自步骤ii)(1.8g，9.47mmol)的8ml CH2Cl2溶液，将反应混合物在室温下搅拌20小时。加入H2O，分离后将CH2Cl2级分干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发除去溶剂。残余物经过色谱处理(SiO2)，使用CH2Cl2作为洗脱剂，得到2.18g(76.8％)碘化物Q16-I，为浓稠的油。
Q14需要另一种方法：
Figure A20058004222400281
流程12-17b步骤i：
向搅拌着的4-溴-1-丁醇(12g，78.4mmol)、咪唑(5.86g，86.2mmol)的70ml DMF溶液加入叔丁基二苯基甲硅烷基氯(20.4ml，78.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌72小时。在减压下蒸发除去DMF，然后加入H2O和CH2Cl2。将CH2Cl2级分干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂。残余物经过色谱处理(SiO2)，使用CH2Cl2/石油醚1：4作为洗脱剂，得到16.6g(54.2％)甲硅烷基化醇，为油。
流程12-17b步骤ii：
将3-氰基苯胺(4.53g，38.36mmol)、甲硅烷基化醇(来自步骤i)(15g，38.36mmol)、DIPEA(6.64ml，38.36mmol)与NaI(11.5g，76.73mmol)在400ml丁腈中的混合物回流24小时。在减压下蒸发除去溶剂。向残余物加入H2O和CH2Cl2，分离后将有机层干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂。残余物经过色谱处理(SiO2)，使用CH2Cl2作为洗脱剂，得到7.17g(43.7％)烷基化苯胺，为油。
流程12-17b步骤iii：
将烷基化苯胺(来自步骤ii)(1g，2.34mmol)、乙酰氯(0.17ml，2.34mmol)、DIPEA(0.40ml，2.34mmol)在15ml CH2Cl2中的混合物在室温下搅拌1小时。在减压下蒸发溶剂，残余物经过色谱处理(SiO2)，使用CH2Cl2/MeOH 98∶2作为洗脱剂，得到0.88g(80％)酰化苯胺，为浓稠的油。
流程12-17b步骤iv：
将酰化苯胺(来自步骤iii)(0.88g，1.87mmol)、KF.2H2O(0.26g，2.81mmol)、苄基三乙基氯化铵(0.37g，2.06mmol)在21ml CH3CN中的混合物回流4小时。在减压下蒸发溶剂。向残余物加入H2O和CH2Cl2，分离后将有机层干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂。残余物经过色谱处理(SiO2)，使用CH2Cl2/CH3OH/NH3 92/7.5/0.5作为洗脱剂，得到0.31g(71.4％)醇，为浓稠的油。
流程12-17b步骤v：
所得醇向对应碘代衍生物的转化是按照流程12-17步骤iii所述工艺进行的。
流程12-17b步骤vi：
将哌嗪(0.41g，1.34mmol)、来自步骤v的碘化物(0.46g，1.34mmol)、DIPEA(0.88ml，5.11mmol)与NaI(0.2g，1.34mmol)在50ml CH3CN中的混合物回流24小时。在减压下蒸发溶剂。向残余物加入H2O和CH2Cl2，分离后将有机层干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂。残余物经过色谱处理(SiO2)，使用CH2Cl2/CH3OH/NH396/3.75/0.25作为洗脱剂，得到0.25g(41.7％)烷基化哌嗪，为浓稠的油。
流程12-17b步骤vii：
向搅拌着的来自步骤vi的烷基化哌嗪(0.25g，0.56mmol)的10mlTHF溶液加入10ml 1N HCl。使反应混合物回流6小时。没有发生什么，因此加入5ml浓HCl(36-38％)，使反应混合物回流24小时。在减压下蒸发除去THF和H2O，然后加入K2CO3溶液和CH2Cl2。将CH2Cl2干燥(Na2SO4)，在减压下蒸发。残余物经过色谱处理(SiO2)，使用CH2Cl2/CH3OH/NH3 96/3.75/0.25作为洗脱剂。将残余的油溶于乙酸乙酯，加入1eq.AcCl/EtOH(1.0M)。过滤沉淀，得到0.25g(100％)脱酰化产物，为白色固体，其中含有化合物33.HCl，m.p.174-176℃。
流程12-17b步骤viii：
按照流程VI步骤ii所述工艺，借助简单的甲基化作用从33.HCl制备化合物34.HCl。用1当量1M AcCl/MeOH处理，生成HCl盐。
Q20-21的合成：
Figure A20058004222400311
流程20-21步骤i：
原料碘苯和醇是商业上可获得的。
将3-碘苄腈(2.29g，10mmol)、4-巯基-1-丁醇(1.03ml，10mmol)、乙二醇(1.12ml，20mmol)、K2CO3(2.78g，20mmol)与CuI(95mg，0.5mmol)在40ml 2-丙醇中的混合物在氮气氛下回流24小时。在减压下蒸发溶剂。向残余物加入含水NH4OH和CH2Cl2，分离后将有机层干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发除去溶剂。残余物经过色谱处理(SiO2)，使用CH2Cl2/CH3OH/NH3 96∶3.75∶0.25作为洗脱剂，得到1.40g(67.6％)硫代烷基化苯Q21-OH，为油。
流程20-21步骤ii：
所得醇向对应碘代衍生物的转化是按照流程12-17步骤iii所述工艺进行的。
Q20-OH是类似于Q21-OH制备的。
Q22-23的合成：
Figure A20058004222400312
原料酚和醇是商业上可获得的。
流程22-23步骤i：
在氮气氛下，向搅拌着的NaOMe(8.1g，150mmol)的100ml甲醇溶液滴加3-氟苯硫酚(9.5ml，100mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟。一次性加入3-溴-1-丙醇(13.6ml，150mmol)，然后使反应混合物回流14小时。使反应冷却后，在真空中浓缩混合物，然后向残余物加入H2O和CH2Cl2，分离后将有机层干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂，在减压下蒸发溶剂。残余物经过色谱处理(SiO2)，使用CH2Cl2/CH3OH99/1作为洗脱剂，得到18.5g(99.5％)烷基化产物，为油，其中含有Q22-OH。
流程22-23步骤ii：
所得醇向对应碘代衍生物的转化是按照流程12-17步骤iii所述工艺进行的。
Q23-OH是类似于Q22-OH制备的。
如上描述过合成的具体化合物用于进一步详细阐述发明，因此不被视为以任何方式限制发明的范围。通过考虑说明书和实施本文所公开的发明，其他发明实施方式对本领域技术人员而言将是显而易见的。因而，说明书和实施例仅被视为示范性的，真正的发明范围和精神是如权利要求书所示的。
缩写
AcCl  乙酰氯
ADDP  1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶
CDI   羰基二咪唑
Dba   参见Huang et al.，J.Am.Chem.Soc.，125(2003)6653
DCE    二氯乙烷
DCM    二氯甲烷
DIAD   重氮二羧酸二异丙酯
DIPE   二异丙醚
DIPEA  二异丙基乙胺
            CH2Cl2(ml)     MeOH(ml)      NH4OH(ml)
DMA 0.125      980          18.75          1.25
DMA 0.187      970          28.13          1.87
DMA 0.25       960          37.5           2.5
DMA 0.50       920          75.0           5.0
DMA 0.75       880          112.5          7.5
DMA 1.00       840          150.0          10.0
DMAP   4-二甲氨基吡啶
DME    二甲氧基乙烷
DMF    N，N-二甲基甲酰胺
EtOH   乙醇
MeOH   甲醇
MTBE   甲基叔丁基醚
NMP    N-甲基吡咯烷酮
PA     石油醚
TBAB   四丁基溴化铵
TBAC   四丁基氯化铵
TBAF   四丁基氟化铵
THF    四氢呋喃
XPHOS参见Huang et al.，J.Am.Chem.Soc.，125(2003)6653
实施例：用于动物研究的化合物14的制剂
就口服(p.o.)给药而言：在玻璃管中，向所需量(0.5-5mg)固体化合物14加入一些玻璃珠粒，通过涡旋研磨固体2分钟。加入1ml 1％甲基纤维素的水溶液与2％(v/v)泊咯沙姆188(Lutrol F68)后，通过涡旋悬浮化合物10分钟。用几滴含水NaOH(0.1N)调节pH至7。利用超声浴进一步悬浮悬液中的剩余粒子。
就腹膜内(i.p.)给药而言：在玻璃管中，向所需量(0.5-15mg)固体化合物14加入一些玻璃珠粒，通过涡旋研磨固体2分钟。加入1ml1％甲基纤维素与5％甘露糖醇的水溶液后，通过涡旋悬浮化合物10分钟。最后调节pH至7。
实施例：药理试验结果
表2.本发明化合物的体外亲和性和功能活性
按照上文给出的方案所得到的多巴胺-D2和血清素再摄取受体亲和性数据如下表所示。对克隆的人多巴胺D2，L受体的体外功能活性是借助放射性标记的cAMP的蓄积来测量的(内在活性ε)。在表格的下半部分，为了对比，给出了如EP0900792所公开的携带末端苯基的苯并唑酮衍生物的体外受体结合数据。这涉及在EP0900792A1第14页表A中给出的实施例A1、A6、A12、A17、A18和A22。从结果明显看出，这些化合物对多巴胺-D2受体具有高亲和性，但是基本没有血清素再摄取抑制作用。
  多巴胺-D2   5-HT再摄取   多巴胺-D2
  结合   结合   cAMP蓄积
  化合物   pKi   pK1   ε(内在活性)
  6   9.0   8.4   0.76
  9   8.2   7.0   0.64
  14   7.8   9.0   0.57
  15   8.2   9.1   0.61
  17   7.6   7.3   0.51
  20   8.4   8.5   0.98
  24   8.9   7.9   0.86
  26   8.0   8.0   0.79
  31   7.2   8.3   0.56
  35   7.0   9.2   0.55
  来自EP0900792A1第14页表A的实施例
  A1   8.9   6.1   -
  A6   8.3   ＜6.3   -
  A12   7.9   ＜6.3   -
  A17   7.6   6.3   -
  A18   9.2   5.9   -
  A22   8.3   ＜6.3   -

Claims (10)

1.通式(1)化合物：
Figure A2005800422240002C1
其中：X＝S或O，
R1是H、(C1-C6)烷基、CF3、CH2CF3、OH或O-(C1-C6)烷基
R2是H、(C1-C6)烷基、卤素或氰基
R3是H或(C1-C6)烷基
R4是H、(C1-C6)烷基，其可选地被卤原子取代，
T是2-7个原子的饱和或不饱和碳链，其中一个碳原子可以被氮原子代替，所述氮原子可选地被(C1-C3)烷基、CF3或CH2CF3基团取代，或者被氧原子或硫原子代替，该链可选地被一个或多个选自下述的取代基取代：(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、OCF3、SCF3、OCHF2和硝基，
R5是选自下述的取代基：(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、OCF3、SCF3、OCHF2和硝基，
n是值0-5，
及其互变体、立体异构体和N-氧化物，以及所述式(1)化合物及其互变体、立体异构体和N-氧化物的药理学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，
其条件是当X＝O、R1是氢或甲基、R2是氢且n＝1时，R5不是4-氟。
2.如权利要求1所要求保护的式(1)化合物，其中该分子的苯基哌嗪部分选自下组：
Figure A2005800422240003C1
其中该分子的第二部分选自下组：
Figure A2005800422240004C1
及其互变体、立体异构体和N-氧化物，以及所述式(1)化合物及其互变体、立体异构体和N-氧化物的药理学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。
3.一种药物组合物，其中除了药学上可接受的载体和/或至少一种药学上可接受的辅助物质以外，还包含药理活性量的至少一种权利要求1所述化合物或其盐作为活性成分。
4.制备如权利要求3所要求保护的组合物的方法，其特征在于将至少一种权利要求1所述化合物或其盐制成适合于给药的形式。
5.如权利要求1所要求保护的化合物或其盐用作药物。
6.如权利要求1所要求保护的化合物用于制备治疗CNS障碍的药物组合物的用途。
7.如权利要求6所要求保护的用途，其特征在于所述障碍是攻击、焦虑症、孤独、眩晕、抑郁、认知或记忆紊乱、帕金森氏病、精神分裂症和其他精神病障碍。
8.如权利要求6所要求保护的用途，其特征在于所述障碍是抑郁。
9.如权利要求6所要求保护的用途，其特征在于所述障碍是精神分裂症和其他精神病障碍。
10.如权利要求6所要求保护的用途，其特征在于所述障碍是帕金森氏病。
CNA2005800422248A 2004-12-08 2005-12-06 具有部分多巴胺-d2受体激动作用与血清素再摄取抑制作用组合的苯基哌嗪衍生物 Pending CN101119722A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04106394 2004-12-08
EP04106394.2 2004-12-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101119722A true CN101119722A (zh) 2008-02-06

Family

ID=34930019

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005800422214A Pending CN101072560A (zh) 2004-12-08 2005-12-06 具有部分多巴胺－d2受体激动作用与血清素再摄取抑制作用组合的苯基哌嗪衍生物
CNA2005800422248A Pending CN101119722A (zh) 2004-12-08 2005-12-06 具有部分多巴胺-d2受体激动作用与血清素再摄取抑制作用组合的苯基哌嗪衍生物
CNA2005800422159A Pending CN101072559A (zh) 2004-12-08 2005-12-06 具有部分多巴胺－d2受体激动作用与血清素再摄取抑制作用组合的苯基哌嗪衍生物
CNA2005800421758A Pending CN101072558A (zh) 2004-12-08 2005-12-06 具有部分多巴胺－d2受体激动作用与血清素再摄取抑制作用组合的芳氧基乙基胺和苯基哌嗪衍生物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005800422214A Pending CN101072560A (zh) 2004-12-08 2005-12-06 具有部分多巴胺－d2受体激动作用与血清素再摄取抑制作用组合的苯基哌嗪衍生物

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005800422159A Pending CN101072559A (zh) 2004-12-08 2005-12-06 具有部分多巴胺－d2受体激动作用与血清素再摄取抑制作用组合的苯基哌嗪衍生物
CNA2005800421758A Pending CN101072558A (zh) 2004-12-08 2005-12-06 具有部分多巴胺－d2受体激动作用与血清素再摄取抑制作用组合的芳氧基乙基胺和苯基哌嗪衍生物

Country Status (7)

Country Link
CN (4) CN101072560A (zh)
AR (4) AR052261A1 (zh)
BR (3) BRPI0518621A2 (zh)
MX (4) MX2007006817A (zh)
SA (2) SA05260387B1 (zh)
TW (4) TW200628457A (zh)
ZA (2) ZA200704217B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103073524A (zh) * 2013-01-25 2013-05-01 宁波市微循环与莨菪类药研究所 4-[4-(取代苯基)哌嗪基-1]-丁胺甲酸取代芳香酯衍生物及其制备方法
WO2013152712A1 (zh) * 2012-04-09 2013-10-17 江苏恩华药业股份有限公司 3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物及其在制备药物中的应用

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013152712A1 (zh) * 2012-04-09 2013-10-17 江苏恩华药业股份有限公司 3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物及其在制备药物中的应用
CN103360342A (zh) * 2012-04-09 2013-10-23 江苏恩华药业股份有限公司 3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物及在制备药物中的应用
CN103360342B (zh) * 2012-04-09 2015-12-16 江苏恩华药业股份有限公司 3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物及在制备药物中的应用
CN103073524A (zh) * 2013-01-25 2013-05-01 宁波市微循环与莨菪类药研究所 4-[4-(取代苯基)哌嗪基-1]-丁胺甲酸取代芳香酯衍生物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200704217B (en) 2008-12-31
CN101072559A (zh) 2007-11-14
AR052261A1 (es) 2007-03-07
TW200634008A (en) 2006-10-01
MX2007006815A (es) 2007-11-09
ZA200704219B (en) 2008-05-28
BRPI0518620A2 (pt) 2008-12-02
AR052259A1 (es) 2007-03-07
SA05260387B1 (ar) 2009-07-29
MX2007006817A (es) 2007-07-24
AR052260A1 (es) 2007-03-07
AR052147A1 (es) 2007-03-07
CN101072558A (zh) 2007-11-14
MX2007006818A (es) 2007-11-09
TW200634009A (en) 2006-10-01
CN101072560A (zh) 2007-11-14
TW200626565A (en) 2006-08-01
MX2007006816A (es) 2007-07-24
BRPI0518621A2 (pt) 2008-12-02
SA05260391B1 (ar) 2009-04-01
BRPI0518862A2 (pt) 2008-12-09
TW200628457A (en) 2006-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8101619B2 (en) Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
EP1824479B1 (en) Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-d2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
CN106518841A (zh) 环己烷衍生物或其立体异构体或盐及其制备与应用
CN1083061A (zh) 制备芳基哌嗪基-杂环化合物的方法
AU2006209216A1 (en) Substituted arylamine compounds and their use as 5-HT6 modulators
CN105722831A (zh) 哒嗪酮化合物及其用途
JP2008523030A5 (zh)
CN101119722A (zh) 具有部分多巴胺-d2受体激动作用与血清素再摄取抑制作用组合的苯基哌嗪衍生物
ZA200704156B (en) Benzdioxane piperazine derivatives with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
AU2002250983B2 (en) 8-{4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)-propyl]-piperazin-1-yl}-2-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one mesylate with high affinity for the dopamine D2 receptor and the serotonin reuptake site
CA2587928A1 (en) Phenylpiperazines with a combination of affinity for dopamine -d2 receptors and serotonin reuptake sites
ZA200609447B (en) Substituted cyclic urea derivatives
ES2220537T3 (es) Alcoholes de piperidina.
PL185141B1 (pl) Nowe pochodne piperydynylometylooksazolidynonu-2 i ich stosowanie oraz preparat farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania
US20060247256A1 (en) Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
US20060122177A1 (en) Phenylpiperazines with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
WO2023108036A1 (en) Cannabinoid receptor modulating compounds
WO2023192375A1 (en) Hsd17b13 inhibitors and uses thereof
US7371769B2 (en) Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
WO2006061373A2 (en) Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-d2 receptors and serotonin reuptake sites

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1113903

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20080206

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1113903

Country of ref document: HK