KR20070091009A - 도파민-ｄ2 수용체 및 세로토닌 재흡수 부위에 대한친화성이 조합된 테트라하이드로피리딘-4-일 인돌 - Google Patents

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피터 스미드
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Abstract

본 발명은 이중 방식으로 작용하는 세로토닌 재흡수 억제 및 도파민-D2 수용체에 대한 친화성을 갖는 신규한 테트라하이드로피리딘-4-일 인돌 그룹, 이들 화합물의 제조방법 및 상기 테트라하이드로피리딘-4-일 인돌의 합성에 유용한 신규한 중간체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 유리한 효과를 제공하는 약제를 제조하기 위한 본원에 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 신규한 테트라하이드로피리딘-4-일 인돌 유도체 및 이의 토오토머, 입체이성체, 전구약물, N-옥사이드, 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112007049551667-PCT00012
위의 화학식 I에서,
R1은 수소, 할로겐, 알킬(C1-3) 또는 알콕시(C1-3), CN 또는 CF3이고,
R2는 수소 또는 알킬(C1-3)이고,
R3은 수소 또는 알킬(C1-3)이고,
Z는 수소 또는 알킬(C1-3), 알콕시(C1-3) 또는 알킬티오(C1-3)이고,
A는 수소 또는 알킬(C1-3)이거나,
A 및 Z는 함께 할로겐, 알킬(C1-3) 또는 페닐로 치환될 수 있는 포화되거나 (부분적으로) 불포화된 5 또는 6원의 환을 형성하고, 여기서 환 Z는 탄소, 황 또는 질소이다.
세로토닌 재흡수 억제, 도파민-D2 수용체, 테트라하이드로피리딘-4-일 인돌 유도체

Description

도파민-Ｄ2 수용체 및 세로토닌 재흡수 부위에 대한 친화성이 조합된 테트라하이드로피리딘-4-일 인돌{Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites}
본 발명은 이중 방식으로 작용하는 세로토닌 재흡수 억제 및 도파민-D2 수용체에 대한 친화성을 갖는 신규한 테트라하이드로피리딘-4-일 인돌 그룹, 이들 화합물의 제조방법 및 상기 테트라하이드로피리딘-4-일 인돌의 합성에 유용한 신규한 중간체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 유리한 효과를 제공하는 약제를 제조하기 위한 본원에 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다. 유리한 효과는 본원에 기재되어 있거나 명세서 및 당해 기술분야의 통상의 기술수준으로부터 당해 기술분야의 숙련가에게 명백하다. 본 발명은 소정 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 의약을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이기도 하다. 보다 구체적으로, 본 발명은 본원에 기재되어 있거나 명세서 및 당해 기술분야의 통상의 기술 수준으로부터 당해 기술분야의 숙련가에게 명백한 질환 또는 증상을 치료하기 위한 신규한 용도에 관한 것이다. 본 발명의 양태에서, 본원에 기재된 특정 화합물은 도파민-D2 수용체 및 세로토닌 재흡수 부위가 관련되거나 이들 표적의 처치에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료에 유용한 약제를 제조하는 데 사용된다.
도파민-D2 길항제 및 세로토닌 재흡수 억제제로서 이중 작용하는 테트라하이드로피리딘-4-일 인돌 유도체는 WO 제00/023441호 및 WO 제00/069424호에 공지되어 있고, 이들 특허 출원에서 공지된 장래성 있는 임상학적 후보는 문헌[참조: Van Hes et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 13(3), 405-408, 2003]에 추가로 기재되어 있다. 문헌[참조: Timms et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 14(10), 2469-2472, 2004]에는 세로토닌 5-HT1D 길항제 및 세로토닌 재흡수 억제제로서 이중 작용하는 테트라하이드로피리딘-4-일 인돌 유도체가 기재되어 있고, 또한 당해 그룹의 일부 화합물은 도파민-D2 길항성을 갖고 있음이 기재되어 있다. WO 제2004/020437호에는 하나의 특정한 화합물 S-(+)-3-{1-[2-(2,3-디하이드로-1H-인돌-3-일)에틸]-3,6디하이드로-2H-피리딘-4-일}-6-클로로-1H-인돌이 도파민-D4 길항제 및 세로토닌 재흡수 억제제로서 기재되어 있다. 당해 화합물은 도파민-D2 친화성 c.q. 활성을 갖지 않는 것으로 기재되어 있다.
본 발명의 목표는 도파민-D2 길항제 및 세로토닌 재흡수 억제제로서 이중 작용하는 추가의 화합물을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 세로토닌 재흡수 억제 활성과 조합된 강력한 도파민-D2 길항 활성은 화학식 I의 신규한 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일 인돌 및 이의 토오토머, 입체이성체, 전구약물, N-옥사이드, 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물 그룹에서 찾을 수 있다.
Figure 112007049551667-PCT00001
위의 화학식 I에서,
R1은 수소, 할로겐, 알킬(C1-3) 또는 알콕시(C1-3), CN 또는 CF3이고,
R2는 수소 또는 알킬(C1-3)이고,
R3은 수소 또는 알킬(C1-3)이고,
Z는 수소 또는 알킬(C1-3), 알콕시(C1-3) 또는 알킬티오(C1-3)이고,
A는 수소 또는 알킬(C1-3)이거나,
A 및 Z는 함께 할로겐, 알킬(C1-3) 또는 페닐로 치환될 수 있는 포화되거나 (부분적으로) 불포화된 5 또는 6원의 환을 형성하고, 여기서 환 Z는 탄소, 황 또는 질소이다.
치환체의 기재시, 약어 알킬(C1-3)은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 의미한다.
위에 언급한 화합물의 전구약물은 본 발명의 범위에 속한다. 전구약물은 자체로는 불활성이지만 하나 이상의 활성 대사물로 변형되는 치료제이다. 전구약물은 모(parent) 약물 분자의 용도에 대한 일부 방해물을 극복하기 위해 사용되는 약 물 분자의 생물가역적 유도체이다. 이들 방해물에는 용해성, 투과성, 안정성, 예비전신성 대사 및 표적화 한계[참조: Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F. D. King, p. 215; J. Stella, "Prodrugs as therapeutics", Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004; P. Ettmayer et al., "Lessons learned from marketed and investigational prodrugs", J. Med. Chem., 47, 2393-2404, 2004]가 포함되지만, 이로써 한정되는 것은 아니다. 전구약물, 즉 공지된 경로로 인체에 투여하는 경우, 화학식 1의 화합물로 대사되는 화합물은 본 발명에 속한다. 특히, 이는 1급 또는 2급 아미노 또는 하이드록시 그룹을 갖는 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 유기 산과 반응하여, 투여 후에 용이하게 제거되는 추가의 그룹이 존재하는 화학식 1의 화합물을 생성하며, 여기서 추가의 그룹에는, 예를 들면, 아미딘, 엔아민, 만니히 염기, 하이드록실-메틸렌 유도체, O-(아실옥시-메틸렌 카바메이트) 유도체, 카바메이트, 에스테르, 아미드 또는 엔아미논이 포함되지만, 이로써 한정되는 것은 아니다.
위에 언급한 화합물의 N-옥사이드는 본 발명의 범위에 포함된다. 3급 아민은 N-옥사이드 대사물을 생성시키거나 생성시키지 않을 수 있다. N-옥사이드화가 발생하는 정도는 미량으로부터 정량적 전환까지 달라진다. N-옥사이드는 이들의 상응하는 3급 아민보다 더욱 활성적이거나 덜 활성적일 수 있다. N-옥사이드는 화학적 수단에 의해 이들의 상응하는 3급 아민으로 용이하게 환원되지만, 인체에서 이는 다양한 정도로 일어난다. 일부 N-옥사이드는 상응하는 3급 아민으로 거의 정량적으로 환원 전환되지만, 다른 경우, 당해 전환은 단지 약간 반응하거나 완전히 부재한다[참조: M.H. Bickel: "The pharmacology and Biochemistry of N-oxides", Pharmacological Reviews, 21(4), 325-355, 1969].
본 발명의 바람직한 화합물은 R1이 수소 또는 할로겐이고, R2가 수소이고, R3이 CH3이고, Z가 SCH3이고, A가 CH3이거나, Z 및 A가 CH3, C2H5 또는 i-C3H7로 치환될 수 있는 (부분적으로) 불포화된 6원의 환을 형성하는 화학식 I의 화합물이다.
R1 및 R2가 H이고, R3이 CH3이고, Z 및 A가 함께 C(CH3)=CH-CH=CH-인 화학식 I의 화합물 및 이의 염이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 도파민 D2 수용체 및 세로토닌 재흡수 부위에 대해 높은 친화성을 나타낸다. 친화성의 배합은 모든 질병 증상(예, 양성 증상 및 음성 증상)의 보다 완벽한 치료를 가능하게 하는 정신분열증 및 기타 정신병 장애의 치료에 유용하다.
화학식 I의 화합물의 일부는 파킨슨병의 치료에 특히 적합한, 도파민 수용체에 대한 부분적인 효능제 활성을 나타낸다.
화합물은 마우스에서 아포모르핀-유도된 등반 행동을 부분적으로 길항하는, 도파민 D2 수용체에 대한 길항제로서의 활성을 나타낸다. 화합물은 또한 마우스에서 5-HTP 유도된 행동을 강화하는, 세로토닌 재흡수의 억제제로서의 활성을 나타낸다.
화합물은 임상학적으로 적절한 항정신성물질(예, 조건회피반응)[참조: Van der Heyden & Bradford, Behav. Brain Res., 1988, 31:61-67] 및 항우울제 또는 항 불안제(예, 스트레스성 유도된 발성의 억제)[참조: van der Poel et al., Psycho-pharmacology, 1989, 97: 147-148]에 감응성이 있는 치료학적 모델에서 활성이다.
임상학적으로 적절한 도파민 D2 수용체 길항제와 대조적으로, 기재된 화합물은 설치류의 강직증을 유도하는 경향이 낮고, 따라서 현존하는 항정신병제 보다 추체외로 부작용을 덜 유도하는 것으로 보인다.
당해 화합물에서 세로토닌 재흡수 본래의 억제 활성은 항우울증제 또는 항불안제에 감응성이 있는 행동학적 모델에서 관찰된 치료학적 효과에 원인이 될 수 있다 .
화합물은 도파민 또는 세로토닌 시스템에서의 장애로 인해 유발되는 중추신경계 질환 또는 장애, 예를 들면, 공격성, 불안 장애, 자폐증, 현기증, 우울증, 인지 또는 기억 장애, 파킨슨병, 특히 정신분열증 및 기타 정신 장애의 치료에 유용할 수 있다.
일반적인 합성 양태
화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112007049551667-PCT00002
Figure 112007049551667-PCT00003
위의 화학식 II 및 III에서,
기호 R1, R2, R3, Z 및 A는 상기 의미를 갖고,
L은 소위 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 또는 메실 그룹이다.
당해 반응은 바람직하게는 환류 온도에서 트리에틸아민 또는 K2CO3 및 KI의 존재하에 유기 용매, 예를 들면, 아세토니트릴 중에서 수행된다.
화학식 II의 합성을 위한 출발 화합물은 임의로 치환된 인돌 유도체를 4-피페리돈과 반응시켜 동일 반응계에서 공지된 방법으로 수득할 수 있다.
화학식 III의 출발 화합물은 동일한 화합물의 합성에 공지된 방법에 따라 수득할 수 있다.
특별한 합성 방법의 선택은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 인자, 예를 들면, 관능성 그룹과 사용된 시약의 혼화성, 보호 그룹, 촉매, 활성화제 및 커플링제의 사용 가능성 및 제조된 최종 화합물에 존재하는 최종적인 구조적 특징에 따라 좌우된다.
약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 공지된 표준 공정을 사용하여, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 적합한 산, 예를 들면, 염산 등의 무기산 또는 유기산과 혼합함으로써 수득할 수 있다.
약제학적 제조
본 발명의 화합물은 액체 또는 고체 담체 물질 등의 보조 물질을 사용하여 통상의 방법으로 투여에 적합한 형태로 제조할 수 있다. 본 발명의 약제 조성물은 장내, 경구, 비경구(근육내 또는 정맥내), 직장내 또는 국지(국소) 투여할 수 있다. 이들은 액제, 산제, 정제, 캡슐제(마이크로캡슐 포함), 연고(크림 또는 겔) 또는 좌제 형태로 투여할 수 있다. 이러한 제형에 적합한 부형제는 약제학적으로 통상적인 액체 또는 고체 충전제 및 증량제, 용매, 유화제, 윤활제, 향미제, 착색제 및/또는 완충 물질이다. 언급될 수 있는 빈번히 사용되는 보조 물질은 탄산마그네슘, 이산화티탄, 락토즈, 만니톨 및 기타 당류, 활석, 락토프로테인, 젤라틴, 전분, 셀룰로즈 및 이의 유도체, 동물성 및 식물성 오일, 예를 들면, 생선 간유, 해바라기유, 땅콩유 또는 참기름, 폴리에틸렌 글리콜 및 용매, 예를 들면, 멸균수 및 1가 알콜 또는 다가 알콜(예: 글리세롤)이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 당해 화합물, 특히 본원에 기재되어 있는 특정한 화합물의 존재로 인해 본 발명의 중요하고 신규한 양태인 약제학적 조성물로서 투여된다. 사용될 수 있는 약제학적 조성물의 유형에는 정제, 츄잉 정제, 캡슐제, 용액제, 비경구 용액제, 좌제, 현탁제, 및 본원에 기재되거나 본원의 명세서 및 당해 기술분야의 통상의 지식으로부터 당해 기술분야의 숙련가에게 명백한 기타 종류가 포함되지만, 이로써 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 하나 이상의 성분들로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 팩 또는 키트가 제공된다. 이러한 용기(들)에는 각종 표기물, 예를 들면, 사용 지침, 또는 약제 생성물의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 당국이 규정한 형태의 고시가 부착될 수 있는데, 당해 고시는 인체 또는 동물 투여를 위해 제조, 사용 또는 판매 당국의 승인을 나타낸다.
약리학적 방법
도파민-D2 수용체에 대한 시험관내 친화성
도파민-D2 수용체에 대한 화합물의 친화성은 문헌[참조: I. Creese, R. Schneider and S.H. Snyder, "[3H]-Spiroperidol labels dopamine receptors in rat pituitary and brain", Eur. J. Pharmacol., 46, 377-381, 1977]에 기재된 수용체 결합 분석을 사용하여 측정하였다.
세로토닌 재흡수 부위에 대한 시험관내 친화성
세로토닌 재흡수 부위에 대한 화합물의 친화성은 문헌[참조: E. Habert et al., "Characterisation of [3H]-paroxetine binding to rat cortical membranes", Eur. J. Pharmacol., 118, 107-114, 1985]에 기재된 수용체 결합 분석을 사용하여 측정하였다.
용량
도파민-D2 수용체 및 세로토닌 재흡수 부위에 대한 본 발명의 화합물의 친화성은 위에 기재한 바와 같이 측정하였다. 화학식 1의 소정 화합물에 대해 측정한 결합 친화성으로부터, 이론적 최저 유효 용량을 평가할 수 있다. 측정된 Ki 값의 2배에 상응하는 화합물 농도에서, 100%의 수용체가 당해 화합물로 점유될 것이다. 당해 농도를 환자 1kg당 화합물 mg로 전환시키는 것은, 이상적인 생물이용성을 가정하여, 이론적 최저 유효 용량을 제공한다. 약동학적, 약역학적 및 기타 고려사항은 다소 높거나 낮은 수준으로 실제 투여된 용량을 변경시킬 것이다. 적절하게 투여된 용량은 환자 체중 1kg당 0.001 내지 1000mg, 바람직하게는 0.1 내지 100mg이다.
치료
본원에서 사용한 "치료"라는 용어는 포유동물, 바람직하게는 사람 증상 또는 질환의 임의의 치료를 의미하고, (1) 질환에 걸리기는 쉽지만 질환에 걸렸다고 아직 진단받지 않은 대상에서 당해 질환 또는 증상이 발생하는 것을 예방하고, (2) 당해 질환 또는 증상을 억제, 즉 이의 발달을 정지시키며, (3) 당해 질환 또는 증상을 완화, 즉 증상의 퇴행을 유발하고, (4) 당해 질환에 의해 유발된 증상을 완화, 즉 질환의 징후를 정지시키는 것을 포함한다.
이제, 화학식 I의 화합물의 제조방법을 다음 실시예에서 보다 상세하게 기재한다.
실시예 1: 물질 및 방법
1H 및 13C NMR 스펙트럼을, 내부 표준으로서 테트라메틸실란을 갖고 용매로서 DMSO-D6 또는 CDCl3을 사용하여 브루커 아반스(Bruker Avance) DRX600 장치(600 MHz), 바리안(Varian) UN400 장치(400 MHz) 또는 바리안 VXR200 장치(200 MHz) 상에 기록하였다. 화학적인 시프트는 테트라메틸실란으로부터 ppm(δ 스케일) 다운필드로 주어진다. 커플링 상수(J)는 Hz로 표시한다. 플래시 크로마토그래피는 실리카겔 60(0.040-0.063mm, Merck)을 사용하여 수행하였다. 컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 60(0.063-0.200mm, Merck)을 사용하여 수행하였다. 융점을 뷔치(Buchi) B-545 융점 기구 상에 기록하였다. 질량 스펙트럼을, 데이타의 획득 및 재구성을 위하여 매스린스(MassLynx) 적용 소프트웨어를 사용하여 마이크로매스(Micromass) QTOF-2 장치 상에 기록하였다. 정확한 질량 측정을 준분자 이온[M+H]+로 수행하였다.
실시예 2: 특정한 화합물의 합성
화합물 26번
a) 5-플루오로-3-(1,2,3,6,-테트라하이드로피리딘-4-일) 인돌의 제조
메탄올 1000ml 중의 나트륨(60g, 2.6mol) 용액에 5-플루오로인돌(49g, 0.36mol) 및 4-피페리돈.H2O.HCl(170g, 1.11mol)을 가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류하에 가열한 다음, 농축시키고, 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 유기 층을 황산나트륨 상에 건조시킨 다음, 농축시켰다. 수득된 고체를 메탄올(약 200ml) 중에 용해시킨 다음, 물(약 1000 내지 1500ml)로 희석시켰다. 침전물을 수집하고, 물 및 페트롤륨 에테르로 세척한 다음, 60℃의 진공 오븐하에 건조시켰다. 수율: 황색 고체 74g(95%).
b) 3-(2-클로로에틸)-2,9-디메틸-4H-피리도[1,2-a]-피리미딘-4-온의 제조
옥시염화인(11ml) 중의 2-아미노-3-피콜린(3.3g, 30mmol) 용액에 2-아세틸부티로락톤(3.25ml, 30mmol)을 가하였다. 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 얼음에 붓고, 2N 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=95/5)로 정제하였다. 수율: 백색 고체 2.5g(35%).
c) 3-[2-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-1-일]에틸]-2,9-디메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 제조
아세토니트릴(100ml) 중의 5-플루오로-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)인돌(5.5g, 0.025mol), 3-(2-클로로에틸)-2,9-디메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(7.2g, 0.030mol), 디이소프로필아민(5ml) 및 요오드화칼륨(1g) 용액을 환류 하에 24시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 침전물을 수집하고, 각각 아세토니트릴(20ml), 이소프로필 알코올(3x20ml) 및 페트롤륨 에테르(25ml)로 세척하였다. 수율: 담황색 고체 7.13g(67%). 융점: 229-230℃.
화합물 22번의 유리 염기
a) 3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)인돌의 제조
메탄올 1000ml 중의 나트륨 메톡사이드(450ml, 메탄올 중의 30%, 2.5mol) 용액에 인돌(50g, 0.427mol) 및 4-피페리돈.H2O.HCl(162g, 1.05mol)을 가하였다. 혼합물을 환류하에 18시간 동안 가열하여 황색 침전물을 형성하였다. 혼합물을 농축시키고, 물(1000ml)을 가하였다. 침전물을 수집하고, 물 및 페트롤륨 에테르로 세척한 다음, 50℃의 진공 오븐에서 건조시켰다. 수율: 담황색 고체 77g(91%).
b) 3-[2-[4-(1H-인돌-3-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일]-에틸]-2,9-디메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 제조
아세토니트릴(500ml) 및 물(100ml) 중의 3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)인돌(25g, 0.126mol), 3-(2-클로로에틸)-2,9-디메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(33g, 0.139mol) 및 탄산칼륨(17.5g, 0.127mol) 용액을 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 침전물을 수집하고, 물, 이소프로필 알코올 및 페트롤륨 에테르로 각각 세척하였다. 수율: 담황색 고체 38g(76%). 융점: 210-212℃.
화합물 12번
a) 2-티오-5-(2-하이드록시에틸)-6-메틸우라실의 제조
에탄올(1000ml) 중의 나트륨(55.6g, 2.4mol) 용액에 천천히 2-아세틸부티로락톤(155g, 1.2mol)을 가한 다음, 티오우레아(128g, 1.65mol)를 소량으로 가하였다. 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열한 다음, 농축시키고, 물(800ml)을 가하고, 천천히 농축 염산(200ml)으로 산성화시켰다. 침전물을 수집하고, 물, 이소프로필 알코올 및 페트롤륨 에테르로 세척하였다. 수율: 백색 고체 125g(56%).
b) 2-메틸티오-5-(2-하이드록시에틸)-6-메틸-3H-피리미딘-4-온의 제조
DMF(320ml) 중의 2-티오-5-(2-하이드록시에틸)-6-메틸우라실(50g, 0.26mol) 현탁액에 수산화나트륨 1당량을 천천히 가하였다. 그 다음, 요오드화메틸(16.6ml) 1당량을 천천히 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 30℃에서 교반한 다음, 물(800ml)을 가하였다. 침전물을 수집하고, 물, 이소프로필 알코올 및 페트롤륨 에테르로 세척하였다. 수율: 34.4g(64%).
c) 2-메틸티오-5-(2-하이드록시에틸)-3,6-디메틸-3H-피리미딘-4-온의 제조
DMF(300ml) 중의 2-메틸티오-5-(2-하이드록시에틸)-6-메틸-3H-피리미딘-4-온(34g, 0.17mol) 현탁액에 수소화나트륨(55%, 7.4g) 1당량을 천천히 가하였다. 그 다음, 요오드화메틸(10.5ml) 1당량을 천천히 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반한 다음, 대부분의 DMF를 진공하에 제거하고, 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(용리액: 에테르 후, 에테르/메탄올=9/1)로 정제하였다. 수율: 20.3g(56%), 융점: 117-118℃.
d) 2-메틸티오-5-(2-클로로에틸)-3,6-디메틸-3H-피리미딘-4-온의 제조
클로로포름(200ml) 중의 2-메틸티오-5-(2-하이드록시에틸)-3,6-디메틸-3H-피리미딘-4-온(20.3g, 0.095mol) 용액에 피리딘(7.6ml) 1당량을 가한 다음, 염화티오닐(21ml) 3당량을 가하였다. 15분 동안 교반한 다음, 혼합물을 농축시키고, 물(300ml)을 가하였다. 침전물을 수집하고, 물, 이소프로필 알코올 및 페트롤륨 에테르로 세척하였다. 수율: 34.4g(64%). 수율: 20.3g(92%). 융점: 135-137℃.
e) 5-[2-[4-(1H-인돌-3-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일]에틸]-2-메틸티오-3,6-디메틸-3H-피리미딘-4-온의 제조
아세토니트릴(30ml) 중의 3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)인돌(1.0g, 5mmol) 용액에 2-메틸티오-5-(2-클로로에틸)-3,6-디메틸-3H-피리미딘-4-온(1.42g, 6.1mmol), 요오드화칼륨(0.84g, 5mmol) 및 트리에틸아민(1.4ml, 10mmol)을 가하였다. 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올/암모니아=95/4.5/0.5)로 정제하였다.
수율: 황색 화합물 1.83g(92%). 융점: 245-246℃.
화합물 18번
a) 2-메톡시-5-(2-하이드록시에틸)-6-메틸-3H-피리미딘-4-온의 제조
물(90ml) 중의 O-메틸이소우레아 수소 설페이트(17.2g, 0.1mol) 용액에 수산화칼슘(8.14g, 0.11mol)을 가한 다음, 에탄올(70ml) 중의 2-아세틸부티로락톤(10.7ml, 0.1mol) 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 여과한 다음, 에탄올로 세척하였다. 여과물을 진공하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=95/5)로 정제하였다. 수율: 백색 고체 2.6g(14%)
b) 2-메톡시-5-(2-하이드록시에틸)-3,6-디메틸-3H-피리미딘-4-온의 제조
DMF(25ml) 중의 2-메톡시-5-(2-하이드록시에틸)-6-메틸-3H-피리미딘-4-온(2.6g, 0.014mol) 용액에 수소화나트륨(55%, 0.6g)을 가하였다. 0.5시간 동안 교반한 다음, 요오드화메틸(0.81ml, 0.014mol)을 가하고, 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 대부분의 DMF를 진공하에 제거하였다. 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 유기 층을 황산나트륨 상에 건조시킨 다음, 농축시켰다. 수율: 황색 오일 2.0g(71%)
c) 2-메톡시-5-(2-메실옥시에틸)-3,6-디메틸-3H-피리미딘-4-온의 제조
무수 에틸 아세테이트(100ml) 중의 2-메톡시-5-(2-하이드록시에틸)-3,6-디메틸-3H-피리미딘-4-온(2.0g, 0.01mol) 용액에 트리에틸아민(2.7ml)을 가하였다. 빙수 중에서 냉각시킨 후, 메실클로라이드(0.9ml, 0.011mol)를 천천히 가하였다. 16 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 침전물을 여과하고, 여과물(70ml)을 추가의 정제없이 사용하였다.
d) 5-[2-[4-(1H-인돌-3-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일]에틸]-2-메톡시-3,6-디메틸-3H-피리미딘-4-온의 제조
상기 언급된 여과물(35ml, 약 5mmol)에 3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)인돌(1.0g, 5mmol), 트리에틸아민(2ml), 요오드화칼륨(0.84g, 5mmol) 및 아세토니트릴(50ml)을 가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올/암모니아 =95/4.5/0.5)로 정제하였다. 수율: 0.5g(26%), 융점: 209-211℃.
하기 표에 열거된 화학식 I의 화합물을 실시예 1 내지 4의 방법에 따라 제조하였다.
화학식 I
Figure 112007049551667-PCT00004
Figure 112007049551667-PCT00005
실시예 3: 동물 연구에서 화합물 22번의 제형화
경구(p.o.) 투여: 유리 튜브의 고체 화합물 22의 목적하는 양(0.5 내지 5mg)에, 일부 유리 비드를 가하고, 고체를 2분 동안 보텍싱(vortexing)하여 분쇄하였다. 물 및 폴록사머(Poloxamer) 188(Lutrol F68) 2%(v/v) 중의 1% 메틸셀룰로오스 용액 1ml를 가한 다음, 화합물을 10분 동안 보텍싱으로 현탁하였다. 수성 NaOH(0.1N) 몇 방울로 pH를 7로 조절하였다. 현탁액 중의 남은 입자를 초음파 욕을 사용하여 추가로 현탁하였다.
복강내(i.p.) 투여: 유리 튜브의 고체 화합물 22의 목적하는 양(0.5 내지 5mg)에, 일부 유리 비드를 가하고, 고체를 2분 동안 보텍싱하여 분쇄하였다. 물 중의 1% 메틸셀룰로오스 및 5% 만니톨 용액 1ml를 가한 다음, 화합물을 10분 동안 보텍싱으로 현탁하였다. 최종적으로 pH를 7로 조절하였다.
실시예 4: 약리학적 시험결과
상기 주어진 프로토콜에 따른 도파민-D2 및 세로토닌 재흡수 수용체 친화성 데이타를 하기 표에서 나타낸다.
표 2. 본 발명의 화합물의 시험관내 친화성
Figure 112007049551667-PCT00006

Claims (10)

  1. 화학식 I의 테트라하이드로피리딘-4-일 인돌 유도체 및 이의 토오토머, 입체이성체, 전구약물, N-옥사이드, 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물.
    화학식 I
    Figure 112007049551667-PCT00007
    위의 화학식 I에서,
    R1은 수소, 할로겐, 알킬(C1-3) 또는 알콕시(C1-3), CN 또는 CF3이고,
    R2는 수소 또는 알킬(C1-3)이고,
    R3은 수소 또는 알킬(C1-3)이고,
    Z는 수소 또는 알킬(C1-3), 알콕시(C1-3) 또는 알킬티오(C1-3)이고,
    A는 수소 또는 알킬(C1-3)이거나,
    A 및 Z는 함께 할로겐, 알킬(C1-3) 또는 페닐로 치환될 수 있는 포화되거나 (부분적으로) 불포화된 5 또는 6원의 환을 형성하고, 여기서 환 Z는 탄소, 황 또는 질소이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소 또는 할로겐이고, R2가 수소이고, R3이 CH3이고, Z가 SCH3이고, A가 CH3이거나, Z 및 A가 CH3, C2H5 또는 i-C3H7로 치환될 수 있는 (부분적으로) 불포화된 6원의 환을 형성하는 화합물 및 이의 토오토머, 입체이성체, 전구약물, N-옥사이드, 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물.
  3. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 H이고, R3이 CH3이고, Z 및 A가 함께 -C(CH3)=CH-CH=CH-인 화합물 및 이의 토오토머, 입체이성체, 전구약물, N-옥사이드, 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물.
  4. 제1항에 있어서, 다음 그룹으로부터 선택된 화합물 및 이의 토오토머, 입체이성체, 전구약물, N-옥사이드, 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물.
    Figure 112007049551667-PCT00008
    Figure 112007049551667-PCT00009
  5. 염기성 조건하에 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화합물의 제조방법.
    화학식 II
    Figure 112007049551667-PCT00010
    화학식 III
    Figure 112007049551667-PCT00011
    위의 화학식 II 및 III에서,
    기호는 제1항에 정의된 의미를 갖고,
    L은 소위 이탈 그룹이다.
  6. 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 물질 이외에, 활성 성분으로 제1항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 염의 약리학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 제1항의 화합물이 투여에 적합한 형태로 제조됨을 특징으로 하는, 제6항에 따른 조성물의 제조방법.
  8. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 염.
  9. CNS 장애 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  10. 제9항에 있어서, CNS 장애가 공격성, 불안 장애, 자폐증, 현기증, 우울증, 인지 또는 기억 장애, 정신분열증 또는 기타 정신 장애임을 특징으로 하는 용도.
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