JP2002502842A - Ｄ４−アンタゴニスト活性を有するベンズイソキサゾール誘導体 - Google Patents

Ｄ４−アンタゴニスト活性を有するベンズイソキサゾール誘導体

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JP2002502842A JP2000530498A JP2000530498A JP2002502842A JP 2002502842 A JP2002502842 A JP 2002502842A JP 2000530498 A JP2000530498 A JP 2000530498A JP 2000530498 A JP2000530498 A JP 2000530498A JP 2002502842 A JP2002502842 A JP 2002502842A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ドパミンD4-受容体の強力かつ選択的アンタゴニストである新規なベンズイソキサゾール誘導体群に関する。この化合物は一般式（I）を有し、(Ｒ 1)nは、Ｃ1-3-アルキルもしくはアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキル(Ｃ1-2）-アミノ、スルホニル-(Ｃ1 -3)-アルキルもしくはアルコキシ、スルホニル トリフルオロメチル、スルホニル アミノおよびスルホニル モノ-もしくはジアルキル(Ｃ1-2）-アミノの群からの同じかまたは異なることができる１または２個の置換基を表し、Ｘは、Ｏ、Ｓ、NHまたはNCH3であり、Ｙは、CH2または(CH2)2を表し、(Ｒ2)mは、メチルおよびエチルの群からの同じかまたは異なることができる０、１または２個の置換基を表すか、または(Ｒ2)mはメチレン架橋もしくはエチレン架橋であり、Ａは、基-CH2-(CRH)p-であり、ここでＲは水素またはメチルであり、そしてｐは０または１であり、そしてＢは、2-もしくは3-インドリルまたは2-ベンズイミダゾリルを表し、これらの基は炭素において、Ｃ1-3-アルキルもしくはアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキル(Ｃ1-2）-アミノ、スルホニル-(Ｃ1-3)-アルキルもしくは-アルコキシ、スルホニル トリフルオロメチル、スルホニル アミノおよびスルホニル モノ-もしくはジアルキル(Ｃ1-2）-アミノの群からの１もしくは２個の置換基により置換されてもよい。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、新規なベンズイソキサゾール誘導体群、このような化合物の製造法
、および１以上のこのような化合物を活性成分として含む医薬組成物に関する。
【０００２】 驚くべきことには、式（I）
【０００３】
【化４】
【０００４】 式中、 −(Ｒ1)nは、Ｃ1-3-アルキルもしくはアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキル(Ｃ1-2）-アミノ、スルホニル-
(Ｃ1-3)-アルキルもしくは-アルコキシ、スルホニル トリフルオロメチル、スル
ホニル アミノおよびスルホニル モノ-もしくはジアルキル(Ｃ1-2）-アミノの群
からの同じかまたは異なることができる０、１または２個の置換基を表し、 −Ｘは、Ｏ、Ｓ、NHまたはNCH3であり、 −Ｙは、CH2または(CH2)2を表し、 −(Ｒ2)mは、メチルおよびエチルの群からの同じかまたは異なることができる０
、１または２個の置換基を表すか、または(Ｒ2)mはメチレン架橋もしくはエチレ
ン架橋であり、 −Ａは、基-CH2-(CRH)p-であり、ここでＲは水素またはメチルであり、そしてｐ
は０または１であり、 −Ｂは、2-もしくは3-インドリルまたは2-ベンズイミダゾリルを表し、これらの
基は炭素において、Ｃ1-3-アルキルもしくはアルコキシ、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、ニトロ、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキル(Ｃ1-2）-アミノ、スル ホニル-(Ｃ1-3)-アルキルもしくは-アルコキシ、スルホニル トリフルオロメチ ル、スルホニル アミノおよびスルホニル モノ-もしくはジアルキル(Ｃ1-2）-ア
ミノの群からの１もしくは２個の置換基により置換されてもよい、 の化合物およびそれらの塩は、ドパミンD4−受容体の強力かつ選択的なアンタゴ
ニストであることが見いだされた。
【０００５】 Ａが基CH2であり、ＹがCH2であり、ＸがＯ、NHまたはNCH3であり、そしてｍお
よびｎが０であり、そしてＢが上記意味を有する式（I）を有する化合物および それらの塩が好適である。
【０００６】 強力かつ選択的なD4-アンタゴニスト活性のために、本発明の化合物は精神病 、不安、鬱、注意不足および記憶障害のような精神障害、パーキンソン病および
虚血のような神経障害のならびにドパミン作用性神経伝達が関与する他のCNS-疾
患処置における使用に適する。
【０００７】 本発明の化合物のD4受容体に関する親和性は、ヒト組換えドパミン受容体、D4
.2サブタイプ（Van Tolら、Nature 350,610,1991）を発現するように安定にトラ
ンスフェクトされたCHO-K1細胞を使用して、および[3H]-スピペロン(Spiperone)
をリガンドとして使用して決定した。[3H]-リガンドを用いて、本発明の化合物 を加えて、または加えずに新たに調製した細胞膜調製物をインキューベーション
した後、結合した、または遊離のリガンドの分離は、ガラスファイバーフィルタ
ー（リサーチ バイオケミカイルズ インターナショナル プロトコール（Researc
h Biochemicals International protocol）、カタログ番号D-177）上で濾過する
ことにより行った。フィルターの放射活性は液体シンチレーション計数により測
定した。結果をIC50値として表し、そして阻害定数(Ki）に変換した。
【０００８】 本発明の化合物のドパミンD4アンタゴニスト活性は、ヒトドパミンD4.4受容体
を安定に発現しているCHO-K1細胞（Van Tolら、Nature 358,149,1992）を使用し
た機能的研究により決定した。このような細胞はアルカリホステァターゼの短縮
形をコードする構築物を備え、細胞によるその分泌を引き起こす。この分泌性の
アルカリホスファターゼ（SeAP）の発現は、細胞性サイクリックAMPの直接的制 御下である（Bergerら、Gene,66,1,1988)。SeAP測定は基質としてp-ニトロフェ ニルホスフェート(pNPP）を用いて、450nmの比色の読み取りを使用して行った。
ドパミンD4アンタゴニスト活性は、本発明の化合物を加えて、または加えずにア
デニル酸シクラーゼの受容体が媒介する刺激について、およびドパミンD4受容体
が媒介する最大の抑制について、細胞をそれぞれプロスタグランジンPGE1（１μ
M）およびキンピロール（１μM）と共にインキューベーションすることにより測
定する。ドパミンD4受容体が媒介するSeAP形成のアゴニスト依存的弱化に対する
本発明の化合物のアンタゴニスト効果を定量し、固有の活性および効力（pA2値 ）の見積もりを与える。クロザピンおよびスピペロンは、参照のドパミンアンタ
ゴニストとして使用した。
【０００９】 ドパミンD4アゴニスト活性の不在は、同じアッセイを使用して確認したが、本
発明の化合物によるドパミンD4受容体が媒介するSeAP形成の濃度依存的弱化の決
定により、標準ドパミンD4アゴニストであるキンピロールは排除した。
【００１０】 本発明の選択した化合物のドパミンD4アンタゴニスト特性およびドパミンD4ア
ゴニスト特性の不在は、さらにWeissら（J Neurochem 45,869,1985）により変更
したSalomonら（Anal Biochem,58,541,1974）に従い、cAMP形成の放射活性測定 を使用して確認した。
【００１１】 ドパミンD2受容体に関する本発明の化合物の選択性は、ラットの脳のホモジネ
ートおよびリガンドとして[3H]-スピペロンを使用してドパミンD2受容体に対す る親和性を測定することにより決定した（Leysenら、Biochem Pharmacol 27,307
,1978)。本発明の化合物を加えて、または加えずに新たに調製した細胞膜調製物
を[3H]-リガンドとインキューベーションした後、結合した、および遊離のリガ ンドの分離をガラスファイバーフィルター上の濾過により行った。フィルター上
の放射活性は、液体シンチレーション計数により測定した。結果をIC50値として
表し、そして阻害定数（Ki）に変換した。
【００１２】 本発明のドパミンD2(アンタゴニスト)アゴニスト活性は、Weissら（J Neuroch
em 45,869,1985）により変更したSalomonら（Anal Biochem,58,541,1974）に従 い、ヒトドパミンD2L受容体を安定に発現しているCHO細胞（Grandyら、Proc.Nat
l.Acad.Sci.USA,86,9762,1989)を使用して、cAMP形成の放射活性測定に基づく機
能的研究により決定した。
【００１３】 化合物が医薬的に許容できる酸付加塩を形成できる適当な酸は、例えば塩酸、
硫酸、リン酸、硝酸、およびクエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、
安息香酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸およびナフタレンスルホン
酸のような有機酸である。
【００１４】 本発明の化合物は、補助物質および／または液体もしくは固体キャリアー材料
を使用して、通例の方法により投与するために適する形態にすることができる。
【００１５】 式（I）を有する本発明の化合物は、構造的に関連する化合物の合成について 既知の方法に従い得ることができる。
【００１６】 式（I）を有する本発明の化合物の適当な製造法は以下の通りである：工程１ 式（II）:
【００１７】
【化５】
【００１８】 を有する化合物と式（III）
【００１９】
【化６】
【００２０】 の化合物との反応。この反応は、ジメチルホルムアミドのような極性の非プロト
ン性溶媒中で、当量の水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、20〜120℃で 行う。次に保護ベンジル基を得られた生成物から除去する。工程２ Ｂが基2-もしくは3-インドリルである時、式（IV）
【００２１】
【化７】
【００２２】 を有するこのように得られた脱保護した化合物を、場合により置換されてもよい
式B-A'-COOHを有する2-もしくは3-インドリルカルボン酸誘導体（式中、Ａ'は基
-(CRH)p-であり、ここでＲは水素またはメチルであり、そしてｐは０または１の
値を有する）と反応させる。この反応は当量の1,1'-カルボニルジイミダゾール の存在下で、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で行う。工程３ 式（V）
【００２３】
【化８】
【００２４】 の得られた化合物中のケト基を、それ自体は既知の様式、例えば過剰な硼水素化
ナトリウムにより酢酸の存在下で、ジメトキシエタンのような溶媒中で窒素雰囲
気下でCH2に還元して、所望の式（I）の化合物を得る。
【００２５】 Ｂが基2-ベンズイミダゾリルである式(I)を有する化合物を製造するために、 式（IV）を有する化合物を、式Ｂ-Ａ-Ｚ（式中、Ａは上記意味を有し、そしてＺ
はClまたはBrである）の場合によっては置換されてもよい2-ハロメチルベンズイ
ミダゾール誘導体と反応させる。この反応はトリエチルアミンのような塩基の存
在下で、アセトニトリルのような極性の非プロトン性溶媒中で20〜80℃で行う。
【００２６】 本発明の化合物の製造を、以下の実施例により具体的に説明する。
【００２７】
【実施例】実施例１ 3-(4-オキソ-[1-(2-メチルインドリル)ピペリジノ])-ベンズイソキサゾール塩酸
塩 Ａ部：19.1g(100ミリモル)量の市販されている乾燥4-ヒドロキシ-1-ベンジル-ピ
ペリジンを、ジメチルホルムアミド（150ml）に溶解し、そして6.4g(55％品質；
100ミリモル)水素化ナトリウムを加えた。80℃で１時間撹拌した後、混合物を室
温に冷却し、そして15.4g（100ミリモル)の3-クロロ-ベンズイソキサゾール（H.
Boshagen,Chem.Ber.1967,100,pg3326)を数部に分けて加えた。室温で１時間、そ
して80℃で３時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、そして水(300ml）を加え
た。溶液をジクロロメタン（３回、150ml)で抽出し、有機層を続いて水（３回、
40ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空濃縮した。生成物
をフラッシュクロマトグラフィーのシリカゲル上に添加し、溶出液としてジクロ
ロメタン／メタノール99:1を使用して精製した。真空濃縮後、全部で25.6gの3-(
4-オキソ-1-ベンジル-ピペリジノ)-ベンズイソキサゾールを得た（83％収率）。
Ｂ部：25.6g(83ミリモル)の3-(4-オキソ-1-ベンジル-ピペリジノ)-ベンズイソキ
サゾール溶液（200mlの1,2-ジクロロエメタン中）に、1-クロロエチルクロロホ ルメート（13.6ml、125ミリモル、1.5当量）を氷冷下で滴下した。混合物を０℃
で1/2時間、室温で１時間撹拌し、２時間還流し、そして続いて室温に冷却した 。真空濃縮した後、メタノール（200ml）を加え、そして生成した混合物を２時 間還流した。続いて０℃に冷却した後に得られた沈殿を濾過により集め、石油−
エーテル（40−60）で洗浄し、そして真空で濃縮した。このようにして14.5gの3
-(4-オキソ-ピペリジノ)-ベンズイソキサゾール塩酸塩をピンク色の固体として 得た（69％収率）。 Ｃ部：9.7g（60ミリモル）量の市販されているインドール-2-カルボン酸および9
.8g(60ミリモル)の市販されている1,1'-カルボニルジイミダゾールを、乾燥テト
ラヒドロフラン（300ml)に溶解し、反応混合物を窒素下で１時間還流し、そして
続いて氷中で冷却した。 このようにして得られた14.5g(57ミリモル)の3-(4-オキソ-ピペリジノ)-ベンズ イソキサゾール塩酸塩を、水酸化ナトリウム水溶液（２N、200ml）に溶解し、そ
してジクロロメタンで抽出（３回、100ml)した。合わせた有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、真空濃縮し、そして乾燥テトラヒドロフラン（70ml）に溶解し
た。得られた3-(4-オキソ-ピペリジノ)-ベンズイソキサゾール溶液を、活性化イ
ンドール-2-カルボン酸の溶液に加え、そして生成した反応混合物を２時間還流 した。真空濃縮後、水（200ml）を加えた。ジクロロメタンで洗浄（３回、70ml)
した後、合わせた有機層を水で洗浄し（３回、40ml）、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、真空濃縮した。生成した黄色い固体を撹拌しながらジイソプロピルエーテ
ル（300ml）に懸濁した。40時間後、沈殿を濾過により集め、ジイソプロピルエ ーテルで洗浄し（２回、150ml)、そして真空乾燥した。18.4gの3-(4-オキソ-[1-
(2-カルボキシ-インドリル)ピペリジノ])ベンズイソキサゾールを白色固体とし て得た（89％収率）。 Ｄ部：18.4g(50ミリモル)の3-(4-オキソ-[1-(2-カルボキシ-インドリル)ピペリ ジノ])ベンズイソキサゾールおよび9.5g（250ミリモル、５当量）の硼水素化ナ トリウムの溶液（400mlの乾燥1,1-ジメトキシエタン中）を、窒素下で14.3ml(25
0ミリモル)の酢酸溶液（100mlの乾燥1,2-ジメトキシエタン)に、1/2時間で滴下 した。混合物を１時間還流した。反応混合物を氷中で冷却した後、引き続き次の
滴下を行った：１）水（9.5ml)および1,2-ジメトキシエタン(100ml)の混合物、 ２）水(90ml)および３）水酸化ナトリウム水溶液（２N、15ml）。反応混合物を ２時間還流した。室温に冷却した後に得られた沈殿を濾過により除去した。濾液
に水(300ml)および酢酸エチル(50ml)を加え、水層をさらに酢酸エチルで抽出し （２回、150ml）、そして合わせた有機層を水で洗浄し（３回、70ml)、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、そして真空濃縮した。残渣の黄色い油を無水エタノール（
200ml）に溶解し、70℃に加熱し、そして1.83g(50ミリモル)の塩酸塩溶液(15ml の無水エタノール中)を加えた。70℃で1/2時間撹拌した後、引き続き冷却、そし
て室温で２時間撹拌し、生成した沈殿を濾過により集め、無水エタノールで洗浄
し（２回、25ml）。そして真空乾燥した。このようにして15.2gの3-(4-オキソ-[
1-(2-メチルインドリル)ピペリジノ])ベンズイソキサゾール塩酸塩を225℃の融 点を持つ白色固体として得た（79％収率）。
【００２８】 類似の様式で、以下に掲げる式（I）を有する化合物を製造した：
【００２９】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 デン・ハルトーク，ヤコブス・エイ・ジエ イ オランダ・エヌエル−1381シーピー ウエ ースプ・シージエイバンホウテンラーン 36・デユフアー・インターナシヨナル・リ サーチ・ベー・ブイ (72)発明者 ビサー，ゲルベン・エム オランダ・エヌエル−1381シーピー ウエ ースプ・シージエイバンホウテンラーン 36・デユフアー・インターナシヨナル・リ サーチ・ベー・ブイ (72)発明者 バン・ステーン，バーソロミユーズ・ジエ イ オランダ・エヌエル−1381シーピー ウエ ースプ・シージエイバンホウテンラーン 36・デユフアー・インターナシヨナル・リ サーチ・ベー・ブイ (72)発明者 トウルプ，マルテイヌス・テイ・エム オランダ・エヌエル−1381シーピー ウエ ースプ・シージエイバンホウテンラーン 36・デユフアー・インターナシヨナル・リ サーチ・ベー・ブイ (72)発明者 ロンケン，エリク オランダ・エヌエル−1381シーピー ウエ ースプ・シージエイバンホウテンラーン 36・デユフアー・インターナシヨナル・リ サーチ・ベー・ブイ (72)発明者 クルゼ，コルネリス・ジー オランダ・エヌエル−1381シーピー ウエ ースプ・シージエイバンホウテンラーン 36・デユフアー・インターナシヨナル・リ サーチ・ベー・ブイ (72)発明者 ランゲ，ジヨセフス・エイチ・エム オランダ・エヌエル−1381シーピー ウエ ースプ・シージエイバンホウテンラーン 36・デユフアー・インターナシヨナル・リ サーチ・ベー・ブイ Ｆターム(参考） 4C063 AA03 BB08 CC51 DD10 EE01 4C086 AA01 AA03 BC13 BC21 BC68 ZA02 ZA12 ZA15 ZA18

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（I） 【化１】 式中、 −(Ｒ1)nは、Ｃ1-3-アルキルもしくはアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ
    ル、ニトロ、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキル(Ｃ1-2）-アミノ、スルホニル-
    (Ｃ1-3)-アルキルもしくはアルコキシ、スルホニル トリフルオロメチル、スル ホニル アミノおよびスルホニル モノ-もしくはジアルキル(Ｃ1-2）-アミノの群
    からの同じかまたは異なることができる０、１または２個の置換基を表し、 −Ｘは、Ｏ、Ｓ、NHまたはNCH3であり、 −Ｙは、CH2または(CH2)2を表し、 −(Ｒ2)mは、メチルおよびエチルの群からの同じかまたは異なることができる０
    、１または２個の置換基を表すか、または(Ｒ2)mはメチレン架橋もしくはエチレ
    ン架橋であり、 −Ａは、基-CH2-(CRH)p-であり、ここでＲは水素またはメチルであり、そしてｐ
    は０または１であり、そして −Ｂは、2-もしくは3-インドリルまたは2-ベンズイミダゾリルを表し、これらの
    基は炭素において、Ｃ1-3-アルキルもしくはアルコキシ、ハロゲン、トリフルオ
    ロメチル、ニトロ、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキル(Ｃ1-2）-アミノ、スル ホニル-(Ｃ1-3)-アルキルもしくはアルコキシ、スルホニル トリフルオロメチル
    、スルホニル アミノおよびスルホニル モノ-もしくはジアルキル(Ｃ1-2）-アミ
    ノの群からの１もしくは２個の置換基により置換されてもよい、 の化合物およびそれらの塩。
  2. 【請求項２】 ＡがＣＨ2であり、ＹがＣＨ2であり、ＸがＯ、NHまたはNCH3 であり、ｍおよびｎが０であり、そしてＢが請求項１に与えた意味を有する請求
    項１に記載の化合物塩。
  3. 【請求項３】 有効成分として請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を
    含む医薬組成物。
  4. 【請求項４】 請求項３に記載の組成物が、請求項１に記載の化合物を投与
    に適する状態にすることにより調製されることを特徴とする医薬組成物の調製法
    。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の化合物が、式（IV） 【化２】 の化合物を、 ａ）式Ｂ-Ａ'-COOH（式中、Ａ'は意味(CRH)pを有し、ここでＲは水素またはメチ
    ルであり、そしてｐは０または１である）の場合によっては置換されてもよい2-
    もしくは3-インドリルカルボン酸誘導体と反応させ、続いて得られた式（V） 【化３】 の化合物中のケト基を還元するか、あるいは ｂ）式Ｂ-Ａ-Ｚ（式中、Ｂは2-ベンズイミダゾリル基であり、Ａは請求項１に与
    えた意味を有し、そしてＺはクロロまたはブロモである）の場合によっては置換
    されてもよい2-ハロメチルベンズイミダゾール誘導体と反応させることにより製
    造されることを特徴とする、ベンズイソキサゾール誘導体の製造法。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の化合物を使用することを特徴とする、精神
    病、不安、鬱、注意不足、記憶障害のような精神障害、パーキンソン病および虚
    血のような神経障害ならびにドパミン作用性神経伝達が関与する他のCNS-疾患の
    処置法。
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