JP3285581B2

JP3285581B2 - イミダゾール，トリアゾール及びテトラゾール誘導体

Info

Publication number: JP3285581B2
Application number: JP51722393A
Authority: JP
Inventors: カストロ・ピネイロ，ホセ・ルイス; マタツサ，ビクター・ジウリオ
Original assignee: メルクシャープエンドドームリミテッド
Priority date: 1992-04-03
Filing date: 1993-03-29
Publication date: 2002-05-27
Anticipated expiration: 2017-05-27
Also published as: AU675641B2; DE69329645T2; GB9207396D0; US5607957A; EP0637307B1; AU3895693A; ES2152948T3; DE69329645D1; ATE197453T1; JPH07505382A; CA2133076A1; WO1993020066A1; EP0637307A1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、５−ヒドロキシトリプタミン（５−HT）レ
セプターに作用する、所謂「５−HT₁様」レセプターの
選択的アゴニストである、ある種の置換イミダゾール、
トリアゾール及びテトラゾール誘導体に関する。従っ
て、該誘導体はこれらのレセプターの選択的アゴニスト
を必要とする臨床状態の治療に有用である。

選択的血管収縮活性を示す５−HT₁様レセプターアゴ
ニストは、偏頭痛の治療に有用であることが最近報告さ
れている（例えばA.Doenickeら,The Lancet,1988,Vol.
1,1309−1311参照）。従って、選択的５−HT₁様レセプ
ターアゴニストである本発明の化合物は、偏頭痛及び関
連状態（例えば群発頭痛、慢性発作性偏頭痛、血管障害
に伴う頭痛、緊張性頭痛及び小児偏頭痛）の治療に特に
効能を有する。

本発明は、式I: ［式中、破線の円は５員環中の任意の位置の２つの隣接しない
二重結合を表し；Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺのうち２、３又は４つは窒素を表
し、残りは炭素を表し、但しＷ、Ｘ、Ｙ及びＺのうち２
つが窒素を表し且つ残りが炭素を表すとき、前記窒素原
子は５員環内の隣接しない位置に存在し； A¹は水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シア
ノ、トリフルオロメチル、−OR^x、−SR^x、−NR^xR^y、−N
R^xCOR^y、−NR^xCO₂R^y、−NR^xSO₂R^y又は−NR^zCTNR^xR^yを表
し； A²は、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの４つ全部が窒素を表すとき
には非結合電子対を表し、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺのうち２つ
又は３つが窒素を表し且つ残りが炭素を示すときにはA²
は水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、ト
リフルオロメチル、−OR^x、−SR^x、−NR^xR^y、−NR^xCO
R^y、−NR^xCO₂R^y、−NR^xSO₂R^y又は−NR^zCTNR^xR^yを表し；Ｅは結合又は炭素原子数１〜４個の直鎖もしくは分枝
状アルキレン鎖を表し；Ｆは式の基を表し；Ｕは窒素又はＣ−R²を表し；Ｂは酸素、硫黄又はＮ−R³を表し； R¹は−CH₂・CHR⁴・NR⁶R⁷又は式：（式中、破線は任意の化学結合を表す）の基を表し； R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷は独立して水素又はC_1-6ア
ルキルを表し； R^x及びR^yは独立して水素、炭化水素もしくは複素環式
基を表すか、又はR^x及びR^yは一緒になってC_2-6アルキレ
ン基を表し； R^zは水素、炭化水素又は複素環式基を表し；Ｔは酸素、硫黄又は式＝Ｎ・Ｇの基を表し；Ｇは炭化水素、複素環式基又は電子吸引基を表す］の化合物又はその塩もしくはそのプロドラッグを提供す
る。

医薬として使用するには、式Ｉの化合物の塩は非毒性
の医薬的に許容可能な塩である。しかしながら、本発明
の化合物又は非毒性の医薬的に許容可能なその塩の製造
には他の塩も有用である。本発明の化合物の適切な医薬
的に許容可能な塩としては、例えば本発明の化合物の溶
液を医薬的に許容可能な非毒性酸（例えば塩酸、硫酸、
フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、修
酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又は燐酸）の溶液と混合す
ることにより形成され得る酸付加塩を挙げることができ
る。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、適
切な医薬的に許容可能なその塩としては、アルカリ金属
塩（例えばナトリウム又はカリウム塩）；アルカリ土類
金属塩（例えばカルシウム又はマグネシウム塩）；及び
適切な有機リガンドと共に形成される塩（例えば第四ア
ンモニウム塩）が挙げられる。

本明細書中で使用する「炭化水素」なる用語は炭素原
子数18個まで、好ましくは15個まで、適当には12個まで
の直鎖、分枝鎖及び環式基を含むものとする。適する炭
化水素基としてはC_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6
アルキニル、C_3-7シクロアルキル、C_3-7シクロアルキル
（C_1-6）アルキル、アリール及びアリール（C_1-6）アル
キルが挙げられる。

本明細書で使用する「複素環式基」なる表現は18個ま
での炭素原子と好ましくは酸素、窒素及び硫黄から選択
される少なくとも１個のヘテロ原子とを有する環式基を
含むものとする。複素環式基は適切に15個まで、適当に
は12個までの炭素原子を有し、好ましくは炭素を介して
結合される。適する複素環式基の例としてはC_3-7ヘテロ
シクロアルキル、C_3-7ヘテロシクロアルキル（C_1-6）ア
ルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（C_1-6）ア
ルキル基が挙げられる。

適するアルキル基は炭素原子数１〜６個の直鎖及び分
枝鎖アルキル基を含む。その典型例としてはメチル基、
エチル基、直鎖又は分枝鎖プロピル基及び直鎖又は分枝
鎖ブチル基が挙げられる。アルキル基の特定例はメチ
ル、エチル及びｔ−ブチルである。

適するアルケニル基は炭素原子数２〜６個の直鎖及び
分枝鎖アルケニル基を含む。その典型例としてはビニル
及びアリル基が挙げられる。

適するアルキニル基は炭素原子数２〜６個の直鎖及び
分枝鎖のアルキニル基を含む。その典型例としてはエチ
ニル及びプロパルギル基が挙げられる。

適するシクロアルキル基は炭素原子数３〜７個の基を
含む。シクロアルキル基の特定例はシクロプロピル及び
シクロヘキシルである。

特定のアリール基はフェニルである。

特定のアリール（C_1-6）アルキル基にはベンジル、フ
ェネチル及びフェニルプロピルがある。

適するヘテロシクロアルキル基はアゼチジニル、プロ
リジル、ピペリジル、ピペラジニル及びモルホリニル基
を含む。

適するヘテロアリール基はピリジル、キノリル、イソ
キノリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
ピラニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チ
エニル、ベンズチエニル、イミダゾリル、オキサジアゾ
リル及びチアジアゾリル基を含む。

特定のヘテロアリール（C_1-6）アルキル基はピリジル
メチル及びピラジニルメチルを含む。

炭化水素基及び複素環式基は、必要に応じてC_1-6アル
キル、アダマンチル、フェニル、ハロゲン、C_1-6ハロア
ルキル、C_1-6アミノアルキル、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ、C_1-6アルコキシ、アリールオキシ、ケト、C
_1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキ
シ、C_2-6アルコキシカルボニル、C_2-6アルコキシカルボ
ニル（C_1-6）アルキル、C_2-6アルキルカルボニルオキ
シ、アリールカルボニルオキシ、C_2-6アルキルカルボニ
ル、アリールカルボニル、C_1-6アルキルチオ、C_1-6アル
キルスルフィニル、C_1-6アルキルスルホニル、アリール
スルホニル、NR^vR^w、−NR^vCOR^w、−NR^vCO₂R^w、−NR^vSO₂
R^w、−CH₂NR^vSO₂R^w、−NHCONR^vR^w、−CONR^vR^w、−SO₂NR
^vR^w及び−CH₂SO₂NR^vR^w（式中、R^v及びR^wは独立して水
素、C_1-6アルキル、アリールもしくはアリール（C_1-6）
アルキルを表すか、又はR^v及びR^wは一緒になってC_2-6ア
ルキレン基を表す）から選択される１個以上の基により
置換されていてもよい。

R^xとR^y又はR^vとR^wが一緒になってC_2-6アルキレン基を
表す場合、この基はエチレン、プロピレン、ブチレン、
ペンタメチレン又はヘキサメチレン基、好ましくはブチ
レン又はペンタメチレンであり得る。

基Ｇが電子吸引基を表す場合、この基は好適にはシア
ノ、ニトロ、−COR^x、−CO₂R^x又は−SO₂R^x（ここでR^xは
上記と同義である）である。

本明細書中で用いる「ハロゲン」なる用語は弗素、塩
素、臭素及び沃素を含むものとし、特に弗素である。

本発明は上記式Ｉの化合物のプロドラッグをその範囲
に包含する。一般に、この種のプロドラッグは式Ｉの所
望の化合物に容易にin vivo変換可能な式Ｉの化合物の
機能的誘導体である。適するプロドラッグ誘導体の選択
及び製造のための常法は、例えば“Design of Prodru
gs",H.Bundgaard編,Elsevier,1985に記載されている。

本発明の化合物が少なくとも１個の不整中心を有する
場合、該化合物はエナンチオマーとして存在し得る。本
発明の化合物が２個以上の不整中心を有する場合、該化
合物は更にジアステレオ異性体としても存在し得る。こ
れら全異性体及びその混合物も本発明の範囲内に包含さ
れるものと理解されたい。

式Ｉのイミダゾール、トリアゾール及びテトラゾール
環は、異なる置換パターンを有する種々の異性形態で存
在し得ることが理解されよう。これらの異性体は適切に
は下式I A〜I L: （式中、A¹、A²、Ｅ及びＦは上記と同義である）により
表すことができる。式Ｉの好適なイミダゾール、トリア
ゾール及びテトラゾール環には上記式I A、I B、I C、I
G及びI Jにより表される環が含まれる。

アルキレン鎖Ｅは例えばメチレン、エチレン、１−メ
チルエチレン、プロピレン又は２−メチルプロピレンで
あり得る。或いは基Ｅは、式Ｉ中の基Ｆが−NH−部分に
直接結合し、該部分が５員ヘテロ芳香族環に結合した単
結合を表してもよい。

基Ｆは適切には式FAのインドール、ベンゾフランもし
くはベンズチオフェン部分又は式FBのインダゾール部
分：（式中、Ｂ、R¹、R²及びR³は上記と同義である）であ
る。好ましくは基Ｆは構造FC: （式中、R¹、R²及びR³は上記と同義であり、特にR²及び
R³はいずれも水素である）のインドール部分を表す。

Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの４つの全部が窒素を表すとき、即
ち式Ｉの環がテトラゾール環であるとき、基A²は非結合
電子対であることが理解されよう。そうでないときは、
A¹及びA²は独立して水素、炭化水素、複素環式基、ハロ
ゲン、シアノ、トリフルオロメチル、−OR^x、−SR^x、−
NR^xR^y、−NR^xCOR^y、−NR^xCO₂R^y、−NR^xSO₂R^y又は−NR^zC
TNR^xR^yを表す。

基A¹及び／又はA²の適切な例としては、任意に置換さ
れたC_1-6アルキル、C_3-7シクロアルキル、アリール、ア
リール（C_1-6）アルキル、C_3-7ヘテロシクロアルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリール（C_1-6）アルキル、C
_1-6アルコキシもしくはC_1-6アルキルチオ；及び水素、
ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル又は−NR^xR
^y（式中、R^x及びR^yは上記と同義である）が挙げられ
る。基A¹及び／又はA²上に任意に存在する置換基の適切
な例としては、トリフルオロメチル、C_1-6アルコキシ、
C_2-6アルコキシカルボニル、C_2-6アルキルカルボニル、
C_1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミ
ノ、モノ又はジ（C_1-6）アルキルアミノ、C_2-6アルキル
カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、C_2-6ア
ルコキシカルボニルアミノ、C_1-6アルキルスルホニルア
ミノ、アリールスルホニルアミノ、C_1-6アルキルスルホ
ニルアミノメチル、アミノカルボニルアミノ、モノ又は
ジ（C_1-6）アルキルアミノカルボニルアミノ、モノ又は
ジアリールアミノカルボニルアミノ、ピロリジルカルボ
ニルアミノ、アミノカルボニル、モノ又はジ（C_1-6）ア
ルキルアミノカルボニル、C_1-6アルキルアミノスルホニ
ル、アミノスルホニルメチル及びモノ又はジ（C_1-6）ア
ルキルアミノスルホニルメチルが挙げられる。

A¹及び／又はA²の特定例としては、水素、メチル、メ
トキシメチル、アミノメチル、ジメチルアミノメチル、
アセチルアミノメチル、ベンゾイルアミノメチル、ｔ−
ブトキシカルボニルアミノメチル、メチルスルホニルア
ミノメチル、フェニルスルホニルアミノメチル、アミノ
カルボニルメチル、エチル、アミノエチル、アセチルア
ミノエチル、ベンゾイルアミノエチル、メトキシカルボ
ニルアミノエチル、エトキシカルボニルアミノエチル、
ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル、メチルスルホニ
ルアミノエチル、アミノカルボニルアミノエチル、メチ
ルアミノカルボニルアミノエチル、ｔ−ブチルアミノカ
ルボニルアミノエチル、フェニルアミノカルボニルアミ
ノエチル、ピロリジルカルボニルアミノエチル、シクロ
プロピル、フェニル、メチルスルホニルアミノフェニ
ル、アミノカルボニルフェニル、メチルアミノカルボニ
ルフェニル、メチルスルホニルアミノメチルフェニル、
アミノスルホニルメチルフェニル、メチルアミノスルホ
ニルメチルフェニル、ジメチルアミノスルホニルメチル
フェニル、ベンジル、トリフルオロメチルベンジル、メ
トキシベンジル、アセチルアミノベンジル、メチルスル
ホニルアミノベンジル、アミノカルボニルアミノベンジ
ル、アミノカルボニルベンジル、メチルアミノカルボニ
ルベンジル、メチルスルホニルベンジル、メチルアミノ
スルホニルベンジル、ピリジルメチル、メトキシピリジ
ルメチル、アミノ、メチルアミノ、ベンジルアミノ、ジ
メチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルア
ミノ及びメチルスルホニルアミノエチルアミノが挙げら
れる。

A¹及び／又はA²の好適例としては水素、メチル、エチ
ル、ベンジル及びアミノが挙げられる。

R¹の代表例としては、アミノエチル、Ｎ−メチルアミ
ノエチル、N,N−ジメチルアミノエチル、４−ピペリジ
ル、１−メチル−４−ピペリジル、３−ピロリジニル及
び１−メチル−３−ピロリジニルが挙げられる。

R²〜R⁷の好適例は水素及びメチルである。

本発明の特定のサブクラスの化合物は式II A: ［式中、 X¹は窒素又はA¹²−Ｃを表し； Y¹は窒素又はCHを表し；ｎは０、１、２又は３であり； B¹は酸素、硫黄又はＮ−R¹³を表し； A¹¹及びA¹²は独立して任意に置換されたC_1-6アルキ
ル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-7シクロアル
キル、アリール、アリール（C_1-6）アルキル、C_3-7ヘテ
ロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
（C_1-6）アルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルチ
オ、C_1-6アルキルアミノもしくはジ（C_1-6）アルキルア
ミノ；又は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチ
ルもしくはアミノを表し； R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁶及びR¹⁷は独立して水素又はC_1-6
アルキルを表す］の化合物、並びにその塩及びプロドラッグにより表され
る。

基A¹¹及びA¹²上に任意に存在する置換基の例としては
適切にはトリフルオロメチル、C_1-6アルコキシ、C_2-6ア
ルコキシカルボニル、C_2-6アルキルカルボニル、C_1-6ア
ルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、モノ
又はジ（C_1-6）アルキルアミノ、C_2-6アルキルカルボニ
ルアミノ、アリールカルボニルアミノ、C_2-6アルコキシ
カルボニルアミノ、C_1-6アルキルスルホニルアミノ、ア
リールスルホニルアミノ、C_1-6アルキルスルホニルアミ
ノメチル、アミノカルボニルアミノ、モノ又はジ
（C_1-6）アルキルアミノカルボニルアミノ、モノ又はジ
アールアミノカルボニルアミノ、ピロリジルカルボニル
アミノ、アミノカルボニル、モノ又はジ（C_1-6）アルキ
ルアミノカルボニル、C_1-6アルキルアミノスルホニル、
アミノスルホニルメチル及びモノ又はジ（C_1-6）アルキ
ルアミノスルホニルメチルが挙げられる。

式II A中、A¹¹及びA¹²の特定例としては水素、メチ
ル、エチル、ベンジル及びアミノが挙げられる。X¹がA
¹²−Ｃを表すとき、基A¹¹は好ましくは水素又はメチル
である。

好ましくはR¹²、R¹³及びR¹⁴は夫々水素を表す。式II
A中、R¹⁶及びR¹⁷の好適例としては水素及びメチルが挙
げられる。

本発明による他のサブクラスの化合物は式II B: ［式中、 ^１は窒素又はA²²−Ｃを表し；ｎは０、１、２又は３であり； B²は酸素、硫黄又はＮ−R²³を表し； A²¹及びA²²は独立して任意に置換されたC_1-6アルキ
ル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-7シクロアル
キル、アリール、アリール（C_1-6）アルキル、C_3-7ヘテ
ロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
（C_1-6）アルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルチ
オ、C_1-6アルキルアミノもしくはジ（C_1-6）アルキルア
ミノ；又は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチ
ルもしくはアミノを表し； R²²、R²³、R²⁴、R²⁶及びR²⁷は独立して水素又はC_1-6
アルキルを表す］の化合物、並びにその塩及びプロドラッグにより表され
る。

基A²¹及びA²²上に任意に存在する置換基の例は、上記
式II A中の基A¹¹及びA¹²について示した置換基に対応す
る。式II B中のA²¹及びA²²の好適例としては水素、メチ
ル、エチル及びベンジルが挙げられる。

好ましくはR²²、R²³及びR²⁴は各々水素を表す。式II
B中のR²⁶及びR²⁷の好適例としては水素及びメチルが挙
げられる。

本発明の範囲内の特定化合物は、３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［（２−
メチル−1,2,4−トリアゾール−３−イル）アミノメチ
ル］−1H−インドール；３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［（イ
ミダゾール−２−イル）アミノメチル］−1H−インドー
ル；３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［（４
−メチル−1,2,4−トリアゾール−３−イル）アミノメ
チル］−1H−インドール；３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［（１
−メチルイミダゾール−２−イル）アミノメチル］−1H
−インドール；３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［（１
−メチル−1,2,4−トリアゾール−３−イル）アミノメ
チル］−1H−インドール；３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［（１
−メチルテトラゾール−５−イル）アミノ］−1H−イン
ドール；並びにその塩及びプロドラッグを含む。

更に本発明は、医薬的に許容可能なキャリヤーと共に
１種以上の本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供
する。好ましくは、これらの組成物は例えば錠剤、丸
剤、カプセル、粉末、顆粒、無菌非経口溶液もしくは懸
濁液、配量エアロゾルもしくは液体スプレー、ドロッ
プ、アンプル、自動注射装置又は座薬のような単位投与
形態であり、経口、非経口、鼻腔内、舌内、経直腸、吸
入又は通気により投与する。例えば錠剤のような固体組
成物を製造するには、主活性成分を医薬キャリヤー（例
えば慣用の錠剤化成分、例えばコーンスターチ、乳糖、
蔗糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリ
ン酸マグネシウム、燐酸二カルシウム又はガム）及び他
の医薬希釈剤（例えば水）と混合し、本発明の化合物又
は医薬的に許容可能なその非毒性塩の均質混合物を含有
する固体予備製剤組成物を形成する。これら予備製剤組
成物が均質であると称する場合には、組成物を均等に有
効な単位投与形態（例えば錠剤、丸剤及びカプセル）に
容易に分割し得るよう、活性成分が組成物全体に均一に
分散してしていることを意味する。その後、この固体予
備製剤組成物を、本発明の活性成分0.1〜約500mgを含有
する上記型の単位投与形態に再分割する。新規組成物の
錠剤又は丸剤は、持続作用の利点を与える投与形態を形
成するように、被覆又は他の方法で製剤化し得る。例え
ば、錠剤又は丸剤を内側投与成分と外側投与成分から構
成し、外側投与成分を内側投与成分に対するエンベロー
プとすることができる。２種の成分は、胃内での崩壊に
抵抗し且つ内側成分を十二指腸に無傷で移送し得るか又
はその放出を遅延し得る腸溶層により分離され得る。こ
の種の腸溶層又はコーティングには種々の材料を用いる
ことができ、例えば多数のポリマー酸や、ポリマー酸と
例えばシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロー
スのような物質との混合物を用いる。

本発明の新規組成物を経口投与又は注射により投与す
るために配合し得る液体形態は、水溶液、好ましくは香
味料入りシロップ、水性又は油性懸濁液、食用油（例え
ば綿実油、ゴマ油、ココナッツ油又は落花生油）との香
味料入りエマルジョン、エリキシル及び同様の医薬ベヒ
クルを含む。水性懸濁液に適する分散剤又は懸濁剤は、
合成及び天然ガム（例えばトラガカントガム及びアラビ
アガム）、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドン又はゼラチンを含む。

偏頭痛の処置に適切な投与レベルは約0.01〜250mg/kg
/日、好ましくは約0.05〜100mg/kg/日、特に約0.05〜5m
g/kg/日である。化合物は一日１〜４回に分けて投与す
ることができる。

Ｆ基が上記構造FCのインドール部分である本発明の化
合物は、式III: （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、A¹、A²及びＥは上記と同義で
ある）の化合物を式IV: ［式中、R²は上記と同義であり、R¹¹は上記R¹に対応す
るか又は式−CH₂・CHR⁴D¹（式中、R⁴は上記と同義であ
り、D¹は容易に置換可能な基を表す）の基を表す］の化
合物又はそのカルボニル保護形態と反応させ、その後、
必要に応じて常法によりＮ−アルキル化によりR³部分を
導入することにより製造することができる。

式IVの化合物の適するカルボニル保護形態にはジメチ
ルアセタール又はケタール誘導体がある。

式IVの化合物中の容易に置換可能な基D¹はハロゲン原
子を表すと適切であり、好ましくは塩素である。式IVの
化合物中の部分R¹¹が式−CH₂・CHR⁴D¹の基であるとき、
置換基D¹は一般反応条件下でin situ置換され、式Ｉ
中、R¹が式−CH₂・CHR⁴・NH₂の基を表す最終生成物をも
たらす。その後、必要に応じて当業者に公知の方法を使
用して末端アミノ基を更に処理し、R¹が式−CH₂・CHR⁴
・NR⁶R⁷の必要な基を表す式Ｉの化合物を得る。

式III及びIVの化合物の反応は単一工程（フィッシャ
ー・インドール合成）で行ってもよいし、低温初期非環
化工程により、式V: （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、A¹、A²、Ｅ、R²及びR¹¹は上
記と同義である）の化合物を得た後、適する試薬（例え
ばポリ燐酸エステル）を用いて環化してもよい。

式IIIのヒドラジンは式VI: （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、A¹、A²及びＥは上記と同義で
ある）の対応するアニリン類をジアゾ化後、還元するこ
とにより製造することができる。典型的には、ジアゾ化
は亜硝酸ナトリウム／濃塩酸を用いて行なわれ、得られ
たジアゾ生成物を例えば塩化錫（II）／濃塩酸、亜硫酸
ナトリウム／濃塩酸又は亜硝酸ナトリウム／濃硫酸を用
いてin situ還元する。

式VIのアニリン類は式VII: （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、A¹、A²及びＥは上記と同義で
ある）の対応するニトロ化合物の還元により製造するこ
とができ、典型的には水素供与体（例えば蟻酸アンモニ
ウム）の存在下に水添触媒（例えばパラジウム／炭）を
用いて移動水素化を行なうか、或いは慣用の接触水添に
より又は塩化錫（II）を用いて行なうことができる。

式VIIのニトロ化合物は当業者に自明の種々の方法に
より製造することができる。このような方法の１例とし
ては式VIIIのアミノ化合物を式IXの化合物と反応させ
る：（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、A¹、A²及びＥは上記と同義で
あり、D²は容易に置換可能な基を表す）ものを含む。

反応はN,N−ジメチルホルムアミドを溶剤として用い
て水素化ナトリウムの存在下で行なうとよい。

式IXの化合物中の容易に置換可能な基D²は適切にはハ
ロゲン原子、好ましくは臭素であり、但しD²部分が芳香
族環に直接結合する場合、即ちＥが結合を表す場合には
D²は好ましくは弗素である。

Ｆ基が上記構造FBのインダゾール部分である本発明の
化合物は、式X: （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、A¹、A²、Ｅ及びR¹は上記と同
義であり、D³は容易に置換可能な基を表す）の化合物を
環化後、必要に応じて常法によりＮ−アルキル化により
R³部分を導入する方法により製造することができる。

化合物Ｘの環化は、高温で適切な有機溶剤中、例えば
約140℃の温度でｍ−キシレンと2,6−ルチジンとの混液
中で行うとよい。

式Ｘの化合物中の容易に置換可能な基D³は適切にはC
_1-4アルカノイルオキシ基、好ましくはアセトキシを表
す。式Ｘの所望の化合物中のD³がアセトキシを表すと
き、この化合物は式XI: （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、A¹、A²、Ｅ及びR¹は上記と同
義である）のカルボニル化合物又はその保護誘導体を、
有利にはピリジン中で溶剤の還流温度でヒドロキシルア
ミン塩酸塩と反応させた後、室温でジクロロメタン中、
有利には触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下
に酢酸無水物でアセチル化することにより製造するとよ
い。

式XIの中間体のＮ−ホルミル保護誘導体は、式XII: （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、A¹、A²、Ｅ及びR¹は上記と同
義である）のインドール誘導体のオゾン分解後、有利に
はジメチルスルフィドを使用して還元することにより製
造するとよい。

式XIIのインドール誘導体は、後述する実施例に記載
の方法と同様の方法又は当業者に周知の手順により製造
することができる。

別法によると、本発明のトリアゾール化合物は式XII
I: （式中、A¹及びA²は上記と同義であり、W^a、X^a、Y^a及び
Z^aの１つは炭素を表し、残りは窒素を表し、Ｌは適切な
離脱基を表す）の化合物を式H₂N−Ｅ−Ｆ（式中、Ｅ及
びＦは上記と同義である）の化合物と反応させることに
より製造することができる。

反応は、有利には反応混合物の還流温度で２−エトキ
シエタノール又はテトラヒドロフランのような適切な溶
剤中でジイソプロピルアミン又はジイソプロピルエチル
アミンのような有機塩基の存在下で実施するとよい。

脱離基Ｌは適切にはハロゲン、例えば塩素又はニトロ
基を表す。

別法によると、Ｅが化学結合以外のものである本発明
の化合物は、式OHC−E¹−Ｆ（式中、Ｆは上記と同義で
あり、E¹は結合又は炭素原子数１〜３の直鎖もしくは分
枝状アルキレン鎖を表す）の化合物を上記式VIIIの化合
物と反応させた後、還元剤で処理することにより製造す
ることができる。得られた生成物は、Ｅ基が式−CH₂E¹
−部分により表される上記式Ｉの化合物である。

上記反応は２段階で実施すると有利である。第１段階
では、任意に極性溶剤（例えばエタノール）の存在下に
適切な溶剤（例えばトルエン）中で水を除去しながら還
流下に両試薬を同時に加熱すると適切である。水の除去
は3Aモレキュラーシーブを使用するか又はDean−Stark
装置のような常法により実施するとよい。第２段階では
第１段階から得られた生成物を好ましくは粗状態で有利
にはメタノールのようなアルコール溶剤中で還元剤で処
理する。このプロセスで使用するのに好適な還元剤は水
素化ホウ素ナトリウムである。

更に別の方法によると、Ｆ基がベンゾフラン又はベン
ズチオフェン部分である本発明の化合物は、式XIV: （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、A¹、A²、Ｅ及びR²は上記と同
義であり、B^aは酸素又は硫黄を表し、R²¹は上記R¹基に
対応するか又は後述するような前駆物質基を表す）の化
合物を環化後、必要に応じてR²¹基を常法により所望のR
¹基に変換する。

環化は有利には高温でポリリン酸又はポリリン酸エス
テルを使用して実施するとよい。

式XIVの化合物は、式XVの化合物を式XVI: （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、A¹、A²、Ｅ、B^a、R²及びR²¹
は上記と同義であり、Halはハロゲンを表す）の化合物
と反応させることにより製造することができる。

反応は水素化ナトリウムのような塩基の存在下で実施
するとよい。

式XVのヒドロキシ及びメルカプト誘導体は、当業者に
自明の種々の方法により製造することができる。このよ
うな方法の１例によると、上記式VIIIの化合物を式XVI
I: （式中、D²、Ｅ及びB^aは上記と同義である）の化合物と
反応させる。

上記式IV、VIII、IX、XIII、XVI、XVII、H₂N−Ｅ−Ｆ
及びOHC−E¹−Ｆの中間体が市販されていない場合に
は、中間体１〜３の製造について上述した方法と同様の
方法により製造してもよいし、特に後述する実施例に引
用する文献中に記載されているような当業者に公知の手
順により製造してもよい。

上記プロセスの任意のものから最初に得られる式Ｉの
任意化合物を、その後、当業者に公知の技術により式Ｉ
の別の化合物が適宜変換してもよいことが理解されよ
う。特に、最初に得られたR³が水素である式Ｉの化合物
は、標準アルキル化法、例えば典型的には塩基性条件下
（例えばジメチルホルムアミド中水素化ナトリウム）で
ヨウ化アルキル（例えばヨウ化メチル）で処理すること
により、R³がC_1-6アルキルを表す式Ｉの化合物に変換す
ることができる。同様に、最初に得られたR¹が式−CH₂
・CHR⁴・NH₂の基を表す式Ｉの化合物は、慣用Ｎ−アル
キル化法、例えば水素化シアノホウ素ナトリウムのよう
な還元剤の存在下で適切なアルデヒド処理することによ
り、R¹が式−CH₂・CHR⁴・NR⁶R⁷（式中、R⁶及びR⁷は独立
してC_1-6アルキルを表す）の式Ｉの化合物に変換するこ
とができる。

本発明の化合物の上記製造方法で立体異性体の混合物
が生成される場合には、これらの異性体を分取クロマト
グラフィーのような常法により分離することができる。

新規化合物はラセミ形態で製造してもよいし、エナン
チオ特異的合成又は分割のいずれかにより個々のエナン
チオマーを製造してもよい。例えば、新規化合物を常法
によりその成分エナンチオマーまで分割することがで
き、例えば光学活性酸（例えば（−）−ジ−ｐ−トルオ
イル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイ
ル−１−酒石酸）との塩生成によりジアステレオマー対
を形成した後、分別結晶化すると共に遊離塩基を再生さ
せる。新規化合物は、ジアステレオマーエステル又はア
ミドの形成後、クロマトグラフィー分離及びキラル助剤
の除去により分割することもできる。

上記任意の合成シーケンスに際し、任意の該当分子上
の感受性又は反応性基を保護することが必要及び／又は
望ましい。これは、例えばProtective Groups in Or
ganic Chemistry,J.F.W.McOmie編,Plenum Press,197
3;及びT.W.Greene ＆ P.G.M.Wuts,Protective Group
s in Organic Synthesis,John Wiley ＆ Sons,19
91に記載されているような慣用保護基により達成するこ
とができる。保護基は、当業者に公知の方法を用いて適
当な後続段階で除去することができる。

あるいは、所望の生成物上の官能基のいくつかを前駆
物質基として反応シーケンスの間中維持し、合成全体の
後期段階でこれらの前駆物質基から再生してもよい。例
えば、式Ｉの所望の化合物中のR¹が式−（CH₂）₂NH₂の
基を表すとき、この基は例えばボラン／テトラヒドロフ
ランを使用して還元によりシアノ前駆物質−CH₂CNから
生成することができる。このシアノ前駆物質をメチル基
−CH₃として反応シーケンスの間中維持し、明光源の存
在下でＮ−ブロモスクシンイミド及び過酸化ベンゾイル
で処理後、得られたブロモ中間体をジメチルスルホキシ
ド中でシアン化ナトリウムと反応させることにより−CH
₂CNに変換させるとよい。

以下、実施例により本発明の化合物の製造について説
明する。

５−HT₁様レセプターに結合する試験化合物の能力
は、J.Neurosci.,1987,７,894に記載された手順を用い
て豚の尾から調製した膜で測定した。放射性リガンドと
して2nMの５−ヒドロキシトリプタミンクレアチニンス
ルフェート即ち５−［1,2−³H（Ｎ）］を用いて結合を
測定した。シアノピンドロール（100nM）とメスレルギ
ン（100nM）をアッセイで使用し、夫々５−HT_1A及び５
−HT_1c結合部位をブロックした。特異的結合の50％を置
換するのに必要な後記実施例の化合物の濃度（IC₅₀）は
各場合とも１μＭ未満である。

Arch.Pharm.1990,342,111に記載された方法によりニ
ュージーランジ産白ウサギの伏在静脈の収縮を媒介する
能力を調べることにより、５−HT₁−様レセプターのア
ゴニストとしての試験化合物の活性を測定した。アゴニ
スト力価は、アゴニストの濃度に対する５−HT（１μ
ｍ）応答百分率のプロットから−log₁₀EC₅₀（pEC₅₀）値
として計算した。後記実施例の化合物は、このアッセイ
で各場合に5.0以上のpEC₅₀値を有することが判明した。

中間体１３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−1H−インドー
ル−５−カルボキサルデヒド 1.4−シアノフェニルヒドラジン、塩酸塩濃塩酸（550ml）中の４−アミノベンゾニトリル（50
g,423mmol）の冷却（−15℃）及び撹拌懸濁液に、温度
を−10℃未満に維持するような速度で亜硝酸ナトリウム
（31.5g,457mmol）の水（200ml）溶液を滴下した。添加
の終了後、反応混合物から固形分を迅速に濾去し、温度
を−10℃未満に維持するような速度で濾液を濃塩酸（37
0ml）中の塩化錫（II）・２水和物（477g,2.1mol）の冷
却（−20℃）及び撹拌溶液に滴下した。−10〜０℃で更
に15分間後、白色沈殿を濾取し、ジエチルエーテル（４
×250ml）で洗い、乾燥して標記化合物56g（78％）を得
た;mp235−237℃（エタノール−水1:1）；δ_Ｈ（250MH
z,DMSO−d₆）10.50（3H,br s,−N⁺H₃）,9.10（1H,br
s,−NH−）,7.71（2H,d,J＝8.8Hz,Ar−Ｈ）,7.03（2H,
d,J＝8.8Hz,Ar−Ｈ）;m/z（CI）132（M⁺−１）。

2.3−（２−アミノエチル）−５−シアノ−1H−インド
ール、塩酸塩エタノールと水の混合物（5:1;2リットル）中の４−
シアノフェニルヒドラジン塩酸塩（50g）の撹拌懸濁液
に４−クロロブタノールジメチルアセタール（45g）を
加え、得られた混合物を18時間還流させた。溶剤を減圧
下に除去し、残渣にトルエンを加えて共沸させ、茶色の
固体を得た。この粗材料をメタノール（150ml）から結
晶させ、標記化合物23g（35％）を黄色固体として得た;
mp270−274℃；δ_Ｈ（250MHz,DMSO−d₆）11.60（1H,br
s,インドールＮ−Ｈ）,8.17（1H,d,J＝1.1Hz,Ar−
Ｈ）,7.97（3H,br s,−N⁺H₃）,7.54（1H,d,J＝8.5Hz,A
r−Ｈ）,7.46（1H,s,Ar−Ｈ）,7.44（1H,dd,J＝8.5及び
1.1Hz,Ar−Ｈ）,3.05（4H,br s,−CH₂CH₂N−）;m/z（C
I）184（M⁺−１）。

3.5−シアノ−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−1H−インドール無水メタノール中のナトリウムメトキシドの冷却（５
℃）及び撹拌溶液（メタノール400ml中にナトリウム金
属1.75gを加えて調製）に３−（２−アミノエチル）−
５−シアノ−1H−インドール塩酸塩（18.6g）を加え、
混合物を更に５分間撹拌した後、水素化シアノホウ素ナ
トリウム（7.2g）及び氷酢酸（10.4ml）を加えた。ホル
ムアルデヒド（37％水溶液、19.9ml）のメタノール（50
ml）溶液を30分間かけて滴下した後、混合物を室温まで
昇温させ、更に15分間撹拌した。溶剤を減圧下に除去
し、残渣を飽和炭酸カリウム水溶液（400ml）で希釈
し、生成物を酢酸エチル（３×400ml）で抽出した。有
機抽出物を合わせて脱水（MgSO₄）し、濃縮した。残渣
をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロ
ロメタン−メタノール−アンモニア40:8:1）にかけ、標
記化合物10.5gを薄黄色固体として得た；δ_Ｈ（250MHz,
CDCl₃）8.60（1H,br s,インドールＮ−Ｈ）,7.94（1H,
d,J＝1.5Hz,Ar−Ｈ）,7.39（1H,dd,J＝8.5及び1.5Hz,Ar
−Ｈ）,7.13（1H,br d,Ar−Ｈ）,2.94（2H,m,−CH
₂−）,2.66（2H,m,−CH₂−）,2.35（6H,s,−NMe₂）;m/z
（FAB）212（M⁺−１）。

4.3−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−1H−インド
ール−５−カルボキサルデヒド水、酢酸及びピリジンの混合物（1:1:2;600ml）中の
ステップ３からの生成物（10.5g）の溶液に次亜リン酸
ナトリウム水和物（20.6g）及びラネーニッケル（水中
スラリー50％;5.0g）を加え、混合物を40℃で窒素雰囲
気下に24時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を濾過
し、溶剤を減圧下に除去した。得られた残渣を水（300m
l）に溶解し、固体炭酸カリウムでpH10に塩基性化し、
生成物をジクロロメタン（３×300ml）で抽出し、脱水
（Na₂SO₄）し、濃縮し、標記化合物（8.6g）を薄黄色固
体として得た；δ_Ｈ（360MHZ,CDCl₃）10.04（1H,s,−CH
O）,8.6（1H,br s,インドールＮ−Ｈ）,8.15（1H,br
s,Ar−Ｈ）,7.73（1H,dd,J＝8.5及び1.4Hz,Ar−Ｈ）,7.
38（1H,d,J＝8.5Hz,Ar−Ｈ）,7.11（1H,br s,Ar−
Ｈ）,3.00（2H,t,J＝8.2Hz,−CH₂−）,2.69（2H,t,J＝
8.2Hz,−CH₂−）,2.36（6H,s,−NMe₂）。

中間体２１−第三ブチルオキシカルボニル−３−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］インドール−５−カルボキサルデヒ
ド中間体１（8.4g,39mmol）の無水アセトニトリル（150
ml）溶液にジ−第三ブチルジカーボネート（12.7g,58mm
ol）、次いで４−ジメチルアミノピリジン（476mg,3.9m
mol）を加え、得られた混合物を窒素雰囲気下に室温で
２時間撹拌した。溶剤を減圧下に除去し、残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン
−メタノール−アンモニア、90:10:1）により精製し、
標記化合物10.5g（83％）を粘性油状物として得た；δ
_Ｈ（250MHz,CDCl₃）10.08（1H,s,−CHO）,8.25（1H,d,J
＝8.6Hz,Ar−Ｈ）,8.07（1H,d,J＝1.5Hz,Ar−Ｈ）,7.83
（1H,dd,J＝8.5及び1.5Hz,Ar−Ｈ）,7.50（1H,s,Ar−
Ｈ）,2.93（2H,m,−CH₂−）,2.67（2H,m,−CH₂−）,2.3
4（6H,s,−NMe₂）,1.68（9H,s,t−Bu）。

中間体３５−アミノエチル−３−［２−（Ｎ−第三ブチルオキシ
カルボニルアミノ）エチル］−1H−インドール 1.3−［２−（Ｎ−第三ブチルオキシカルボニルアミ
ノ）エチル］−５−シアノ−1H−インドール無水ジクロロメタン（500ml）及び無水トリエチルア
ミン（13.7g,136mmol）中の３−（２−アミノエチル）
−５−シアノ−1H−インドール塩酸塩（15g,68mmol）の
冷却（−20℃）及び撹拌懸濁液にジ−第三ブチルジカー
ボネート（19.3g,88mmol）を加えた。−20℃で0.5時
間、室温で1.5時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタ
ン（300ml）で希釈し、2N塩酸（300ml）、ブライン（30
0ml）で洗い、脱水（Na₂SO₄）し、濃縮した。残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメ
タン−メタノール、96:4）にかけ、標記化合物11.3gを
白色固体として得た;mp132−134℃（ヘキサン−酢酸エ
チル）；δ_Ｈ（250MHz,CDCl₃）8.42（1H,br s,インド
ールＮ−Ｈ）,7.93（1H,s,Ar−Ｈ）,7.41（2H,s,Ar−
Ｈ）,7.12（1H,d,J＝2.2Hz,Ar−Ｈ）,4.71（1H,br s,
−NH−）,3.44（2H,q,J＝6.9Hz,−CH₂NH−）,2.94（2H,
t,J＝6.9Hz,Ar−CH₂−）,1.45（9H,s,t−Bu）;m/z（C
I）286（M⁺＋１）。

2.5−アミノメチル−３−［２−（Ｎ−第三ブチルオキ
シカルボニルアミノ）エチル−1H−インドール無水エタノール（750ml）とクロロホルム（22ml）の
混合物中の前ステップからの生成物（11.3g）の溶液を
酸化白金（IV）（1g）上50psiで28時間水素化した。触
媒を濾去し、溶剤を減圧下に除去した。残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−
メタノール−アンモニア、90:10:1）にかけ、標記化合
物9.5g（82％）を白色固体として得た;mp147−149℃
（酢酸エチル−ジエチルエーテル）；δ_Ｈ（360MHz,CDC
l₃）8.04（1H,br s,インドールＮ−Ｈ）,7.52（1H,s,A
r−Ｈ）,7.33（1H,d,J＝8.4Hz,Ar−Ｈ）,7.16（1H,d,J
＝8.4Hz,Ar−Ｈ）,7.03（1H,s,Ar−Ｈ）,4.61（1H,br
s,−NHBOC）,3.96（2H,s,Ar−CH₂NH₂）,3.45（2H,br
q,−CH₂NHBOC）,2.95（2H,t,J＝6.8Hz,Ar−CH₂−）,1.4
3（9H,s,t−Bu）;m/z（CI）288（M⁺−１）。

実施例１３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［（２−
メチル−1,2,4−トリアゾール−３−イル）アミノメチ
ル］−1H−インドール、蓚酸塩 1.3−［２−（第三ブチルオキシカルボニルアミノ）エ
チル］−５−［（２−メチル−1,2,4−トリアゾール−
３−イル）アミノメチル］−1H−インドール中間体３（250mg,0.86mmol）、２−メチル−３−ニト
ロ−1,2,4−トリアゾール（Khim.Geterotsikl.Soedin,,
1970,６,259）（132mg,1.037mmol）及びジイソプロピル
アミン（300μl,2.15mmol）の２−エトキシエタノール
（3ml）溶液を窒素雰囲気下で３時間還流した後、別途
ジイソプロピルアミン（250μｌ）を加えた。更に４時
間還流後、溶剤を減圧下に除去し、残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチルエーテル−メ
タノール−アンモニア、90:10:1）により精製し、標記
化合物240mg（75％）を高稠度薄黄色油状物として得
た；δ_Ｈ（250MHz,CDCl₃）8.15（1H,br s,インドール
Ｎ−Ｈ）,7.61（1H,s,Ar−Ｈ）,7.54（1H,s,トリアゾー
ル−Ｈ）,7.35（1H,d,J＝8.3Hz,Ar−Ｈ）,7.24（1H,d,J
＝8.3Hz,Ar−Ｈ）,7.06（1H,s,Ar−Ｈ）,4.65（2H,d,J
＝5.1Hz,Ar−CH₂−Ｎ）,4.64（1H,br s,−NHBOC）,4.1
5（1H,br s,−NH−）,3.57（3H,s,−NMe）,3.45（2H,
m,−CH₂NHBOC）,2.94（2H,t,J＝6.7Hz,Ar−CH₂−）,1.4
2（9H,s,t−Bu）;m/z（FAB^-）369（m⁺−１）。

2.3−（２−アミノエチル）−５−［（２−メチル−1,
2,4−トリアゾール−３−イル）アミノメチル）−1H−
インドール前ステップからの生成物（230mg）の90％ギ酸（10m
l）溶液を室温で１時間15分間、40℃で30分間放置し
た。溶剤を減圧下に除去し、残渣にメタノール（10ml）
を加えて共沸させた後、フラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニ
ア、80:20:2）により精製し、標記化合物142mg（85％）
を無色高稠度油状物として得た；δ_Ｈ（250MHz,DMSO−d
₆）10.70（1H,s,インドールＮ−Ｈ）,7.48（1H,s,Ar−
Ｈ）,7.35（1H,s,トリアゾール−Ｈ）,7.26（1H,d,J＝
8.3Hz,Ar−Ｈ）,7.10（1H,s,Ar−Ｈ）,7.09（1H,dd,J＝
8.3及び1.5Hz,Ar−Ｈ）,6.80（1H,t,J＝5.8Hz,−NH
−）,4.47（2H,d,J＝5.8Hz,Ar−CH₂−Ｎ）,3.51（3H,s,
−NMe）,2.84−2.68（4H,m,−CH₂CH₂−）;m/z（CI）271
（M⁺＋１）。

3.3−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［（２
−メチル−1,2,4−トリアゾール−３−イル）アミノメ
チル］−1H−インドール、蓚酸塩メタノール（10ml）と氷酢酸（142μｌ）の混合物中
のステップ２からの生成物（135mg,0.5mmol）の冷却
（０℃）及び撹拌溶液に水素化シアノホウ素ナトリウム
（63mg,1.0mmol）、次いでホルムアルデヒド（38％w/v
水溶液:99μｌ）のメタノール（2ml）溶液を３分間かけ
て加えた。次に混合物を室温まで昇温させ、３時間撹拌
した後、飽和炭酸カリウム水溶液（3ml）を加え、溶剤
を減圧下に除去した。残渣を水（20ml）で希釈し、生成
物を酢酸エチル（２×40ml）で抽出した。有機溶液を合
わせてブライン（２×10ml）で洗い、脱水（MgSO₄）
し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニ
ア、87:13:1.3）にかけ、標記化合物遊離塩基123mg（83
％）を無色高稠度油状物として得た。蓚酸塩を調製し、
エタノールとメタノールの混合物から再結晶させた;mp2
08−210℃（白色針状物）；δ_Ｈ（360MHz,DMSO−d₆）1
0.91（1H,s,インドールＮ−Ｈ）,7.56（1H,s,Ar−Ｈ）,
7.35（1H,s,トリアゾール−Ｈ）,7.31（1H,d,J＝8.3Hz,
Ar−Ｈ）,7.22（1H,s,Ar−Ｈ）,7.14（1H,d,J＝8.3Hz,A
r−Ｈ）,6.83（1H,t,J＝5.1Hz,−NH−）,4.49（2H,d,J
＝5.1Hz,Ar−CH₂−Ｎ）,3.52（3H,s,−NMe）,3.27（2H,
m,−CH₂−）,3.05（2H,m,−CH₂−）,2.81（6H,s,−NM
e₂）;m/z（CI）299（M⁺＋１）。（C₁₆H₂₂N₆×1.0C₂H₂O₄
の理論値:C55.66;H6.23;N21.64％。実測値:C55.94;H6.3
6;N21.46）。

実施例２３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［（イミ
ダゾール−２−イル）アミノメチル］−1H−インドー
ル、酒石酸塩 1.1−第三ブチルオキシカルボニル−３−［（２−ジメ
チルアミノ）エチル］−５−［（イミダゾール−２−イ
ル）アミノメチル］インドール無水トルエン（15ml）及び無水エタノール（5ml）中
の中間体２（353mg,1.1mmol）、２−アミノイミダゾー
ル（180mg,2.17mmol）及び３Åモレキュラーシーブ（50
0mg）の混合物を窒素雰囲気下に12時間還流した。室温
に冷却後、溶剤を減圧下に除去し、残渣を無水メタノー
ル（20ml）に懸濁した。次に水素化ホウ素ナトリウム
（200mg）を数回に分けて加え、室温で撹拌を１時間続
けた。溶剤を減圧下に除去し、残渣を飽和炭酸ナトリウ
ム水溶液（30ml）に懸濁し、生成物をジクロロメタン
（３×50ml）で抽出した。有機溶液を合わせて脱水（Na
₂SO₄）し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アン
モニア、95:5:0.5）にかけ、標記化合物175mg（41％）
を黄色固体として得た；δ_Ｈ（250MHz,CDCl₃）8.02（1
H,d,J＝8.4Hz,Ar−Ｈ）,7.44（1H,s,Ar−Ｈ）,7.36（1
H,s,Ar−Ｈ）,7.22（1H,dd,J＝8.4及び1.6Hz,Ar−Ｈ）,
6.57（2H,s,Ar−Ｈ）,4.45（2H,s,Ar−CH₂−Ｎ）,2.80
（2H,m,−CH₂−）,2.60（2H,m,−CH₂−）,2.29（6H,s,
−NMe₂）,1.65（9H,s,t−Bu）;m/z（CI）384（M⁺＋
１）。

2.3−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［イミ
ダゾール−２−イル）アミノメチル］−1H−インドー
ル、酒石酸塩前ステップからの生成物（170mg）の90％ギ酸（5ml）
溶液を窒素雰囲気下に40℃で１時間撹拌した。溶剤を減
圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニ
ア、90:10:1）により精製し、標記化合物遊離塩基52mg
を高稠度黄色油状物として得た。酒石酸塩を調製し、メ
タノールから再結晶させた;mp198−200℃；δ_Ｈ（360MH
z,D₂O）7.67（1H,s,Ar−Ｈ）,7.56（1H,d,J＝8.4Hz,Ar
−Ｈ）,7.39（1H,s,Ar−Ｈ）,7.29（1H,d,J＝8.4Hz,Ar
−Ｈ）,6.80（2H,s,Ar−Ｈ）,4.63（2H,s,Ar−CH₂−
Ｎ）,4.33（2H,s,酒石酸）,3.50（2H,t,J＝7.4Hz,−CH₂
−）,3.27（2H,t,J＝7.4Hz,−CH₂−）,2.93（6H,s,−NM
e₂）;m/z（CI）284（M⁺＋１）。（C₁₆H₂₁N₅×1.0C₄H₆O₆
×1.4H₂Oの理論値:C52.37;H6.55;N15.27％。実測値:C5
2.03;H6.18;N15.63。）実施例３３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［（４−
メチル−1,2,4−トリアゾール−３−イル）アミノメチ
ル］−1H−インドール、蓚酸塩 1.1−第三ブチルオキシカルボニル−３−［２−（ジメ
チルアミノ）エチル］−５−［（４−メチル−1,2,4−
トリアゾール−３−イル）アミノメチル］インドール実施例２（ステップ１）に記載した方法と同様の方法
を使用して中間体２及び３−アミノ−４−メチル−1,2,
4−トリアゾール（Chem.Ber.,1964,97,396）から標記化
合物を高稠度黄色油状物として調製した；δ_Ｈ（250MH
z,CDCl₃）8.07（1H,d,J＝8.4Hz,Ar−Ｈ）,7.72（1H,s,A
r−Ｈ）,7.57（1H,s,Ar−Ｈ）,7.42（1H,s,Ar−Ｈ）,7.
35（1H,dd,J＝8.4及び1.5Hz,Ar−Ｈ）,4.66（2H,d,J＝
5.5Hz,Ar−CH₂−Ｎ）,4.26（1H,br t,−NH−）,3.40
（3H,s,−NMe）,2.87（2H,m,−CH₂−）,2.66（2H,m,−C
H₂−）,2.36（6H,s,−NMe₂）,1.67（9H,s,t−Bu）;m/z
（CI）399（M⁺−１）。

2.3−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［（４
−メチル−1,2,4−トリアゾール−３−イル）アミノメ
チル］−1H−インドール、蓚酸塩実施例２（ステップ２）に記載した方法と同様の方法
を使用して前ステップの生成物から標記化合物遊離塩基
を調製した。蓚酸塩を調製した;mp170−172℃（メタノ
ール−ジエチルエーテル）。δ_Ｈ（360MHz,D₂O）8.18
（1H,s,Ar−Ｈ）,7.68（1H,s,Ar−Ｈ）,7.54（1H,d,J＝
8.4Hz,Ar−Ｈ）,7.37（1H,s,Ar−Ｈ）,7.28（1H,d,J＝
8.4Hz,Ar−Ｈ）,4.67（2H,s,Ar−CH₂−Ｎ）,3.58（3H,
s,−NMe）,3.50（2H,t,J＝7.4Hz,−CH₂−）,3.25（2H,
t,J＝7.4Hz,−CH₂−）,2.91（6H,s,−NMe₂）;m/z（CI）
299（M⁺＋１）。（C₁₆H₂₂N₆×2.3C₂H₂O₄×0.5H₂Oの理論
値C48.09;H5.41;N16.34％。実測値C48.06;H5.66;N16.3
2。）。

実施例４３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［（１−
メチルイミダゾール−２−イル）アミノメチル］−1H−
インドール、酒石酸塩無水トルエン（8ml）中の中間体１（115mg,0.53mmo
l）及び２−アミノ−１−メチルイミダゾール（80mg,0.
82mmol）の混合物をDean−Starkトラップを使用して窒
素雰囲気下に10時間還流した。室温に冷却後、溶剤を減
圧下に除去し、残渣を無水メタノール（5ml）に再溶解
した。固体水素化ホウ素ナトリウム（350mg）を30分間
かけて数回に分けて加え、混合物を更に1.5時間室温で
撹拌した。溶剤を減圧下に除去し、残渣を飽和炭酸ナト
リウム水溶液に懸濁し、生成物をジクロロメタンで抽出
した。有機相を合わせて脱水（Na₂SO₄）し、濃縮し、黄
色油状物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニ
ア、95:5:0.5→90:10:1）にかけ、標記化合物遊離塩基1
10mg（70％）を得た。酒石酸塩を調製した;mp119−121
℃（メタノール−ジエチルエーテル）；δ_Ｈ（360MHz,D
₂O）7.67（1H,s,Ar−Ｈ）,7.55（1H,d,J＝8.4Hz,Ar−
Ｈ）,7.38（1H,s,Ar−Ｈ）,7.29（1H,dd,J＝8.4及び1.4
Hz,Ar−Ｈ）,6.80（2H,m,Ar−Ｈ）,4.66（2H,s,Ar−CH₂
−Ｎ）,4.33（2H,s,酒石酸）,3.50（3H,s,−NMe）,3.50
（2H,t,J＝7.3Hz,−CH₂−）,3.26（2H,t,J＝7.3Hz,−CH
₂−）,2.93（6H,s,−NMe₂）;m/z（EI）297（M⁺）。（C
₁₇H₂₃N₅×1.05C₄H₆O₆×1.6H₂Oの理論値C52.63;H6.77;N1
4.48％。実測値:C52.94;H6.85;N14.09。）。

実施例５３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［（１−
メチル−1,2,4−トリアゾール−３−イル）アミノメチ
ル］−1H−インドール、蓚酸塩実施例４に記載したと同様の方法を使用して中間体１
及び３−アミノ−１−メチル−1,2,4−トリアゾール（B
ull.Soc.Chim.Fr.,1973,1849）から標記化合物遊離塩基
を17％の単離収率で調製した。蓚酸塩を調製し、メタノ
ールから再結晶させた;mp185℃；δ_Ｈ（360MHz,D₂O）8.
09（1H,s,Ar−Ｈ）,7.62（1H,s,Ar−Ｈ）,7.49（1H,d,J
＝8.3Hz,Ar−Ｈ）,7.53（1H,s,Ar−Ｈ）,7.26（1H,dd,J
＝8.3及び1.4Hz,Ar−Ｈ）,4.49（2H,s,Ar−CH₂−Ｎ）,
3.71（3H,s,−NMe）,3.47（2H,t,J＝7.4Hz,−CH₂−）,
3.22（2H,t,J＝7.4Hz,−CH₂−）,2.90（6H,s,−NMe₂）;
m/z（EI）298（M⁺）。（C₁₆H₂₁H₆×1.0C₂H₂O₄×0.2H₂O
の理論値C55.29;H6.03;N21.49％。実測値C55.30;H6.22;
N21.23。）。

実施例６３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［（１−
メチルテトラゾール−５−イル）−アミノ］−1H−イン
ドール、蓚酸塩 1.4−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）アミ
ノ］ニトロベンゼン無水ジメチルホルムアミド（60ml）中の１−メチル−
５−アミノテトラゾール（4.8g,48.5mmol）の撹拌懸濁
液に窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（油中80％分散
液、2.18g）を滴下した。15分間後、１−フルオロ−４
−ニトロベンゼン（6.84g,48.4mmol）の無水ジメチルホ
ルムアミド（20ml）溶液を30分間かけて滴下し、濃赤色
混合物を室温で16時間撹拌した。水（500ml）を注意深
く加えた後、4N水酸化ナトリウム（50ml）を加え、塩基
性溶液をジエチルエーテル（２×400ml）で抽出した。
エーテル相を1N水酸化ナトリウム（３×50ml）で洗い、
塩基性水溶液を合わせて5N塩酸で酸性化した。得られた
オフホワイトの沈殿を濾取し、水洗及び乾燥し、標記化
合物6.3g（59％）を得た；δ_Ｈ（360MHz,DMSO−D₆）10.
15（1H,br s,−NH−）,8.27（2H,d,J＝7.0Hz,Ar−
Ｈ）,7.86（2H,d,J＝7.0Hz,Ar−Ｈ）,3.99（3H,s,−NM
e）。

2.4−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）アミ
ノ］アニリン４−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）アミ
ノ］ニトロベンゼン（2.0g）の氷酢酸（200ml）溶液を
炭素上の10％パラジウム（200mg）上45psiで２時間45分
間水素化した。触媒を濾別し、溶剤を減圧下に除去し
た。残渣にジエチルエーテルを加えて粉砕し、標記化合
物1.49g（87％）を白色固体として得た；δ_Ｈ（360MHz,
DMSO−d₆）8.74（1H,br,s,−NH−）,7.24（2H,d,J＝8.6
Hz,Ar−Ｈ）,6.55（2H,d,J＝8.6Hz,Ar−Ｈ）,4.80（2H,
br s,−NH₂）,3.84（3H,s,−NMe）。

3.3−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［１−
メチルテトラゾール−５−イル）アミノ］−1H−インド
ール、蓚酸塩濃塩酸（13.6ml）中の４−（１−メチルテトラゾール
−５−イル）アミノアニリン（1.7g,8.9mmol）の冷却
（０℃）及び撹拌懸濁液に、温度を５℃未満に維持する
ような速度で亜硝酸ナトリウム（680mg）の水（7.8ml）
溶液を滴下した。添加の完了後、混合物を更に30分間０
℃で撹拌し、迅速に固形分を濾去した。温度を−５℃未
満に維持するような速度で、得られた濾液を濃塩酸（10
ml）中の塩化錫（II）・２水和物（8.0g,35.4mmol）の
冷却（−10℃）及び撹拌溶液に滴下した。−５℃で更に
30分後、混合物を室温に昇温させた。10N水酸化ナトリ
ウム（3ml）を加えて得た白色沈殿を濾取し、水洗し、
高減圧下に乾燥し、４−［（１−メチルテトラゾール−
５−イル）アミノ］フェニルヒドラジン塩酸塩（728mg,
34％）を得た。母液に更に10N水酸化ナトリウム（2ml）
を加えることにより第２の生成物（460mg,21％）を得
た。

４％硫酸水溶液（40ml）中の４−［（１−メチルテト
ラゾール−５−イル）アミノ］フェニルヒドラジン塩酸
塩（1.1g）の溶液に４−ジメチルアミノブタノールジメ
チルアセタール（870mg）を加え、混合物を室温で30分
間撹拌した後、１時間還流した。０℃に冷却後、混合物
を飽和炭酸カリウム水溶液で塩基性化し、生成物を酢酸
エチル（３×100ml）で抽出した。有機溶液を合わせて
脱水（MgSO₄）及び濃縮した。残渣をフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノー
ル−アンモニア、60:8:1）にかけ、標記化合物遊離塩基
350mg（27％）を得た。蓚酸塩を調製した;mp146−148℃
（メタノール−ジエチルエーテル）；δ_Ｈ（360MHz,D
₂O）7.63（1H,d,J＝2.0Hz,Ar−Ｈ）,7.48（1H,d,J＝8.7
Hz,Ar−Ｈ）,7.32（1H,s,Ar−Ｈ）,7.16（1H,dd,J＝8.7
及び2.0Hz,Ar−Ｈ）,3.82（3H,S,−NMe）,3.44（2H,t,J
＝7.5Hz,−CH₂−）,3.34（3H,s,CH₃OH）,3.17（2H,t,J
＝7.5Hz,−CH₂−）,2.89（6H,s,−NMe₂）;m/z（CI）286
（M⁺＋１）。（C₁₄H₁₉N₇×CH₄O×0.5C₂H₂O₄の理論値:C5
3.03;H6.68;N27.05％。実測値:C53.41;H6.46;N26.8
2）。

実施例７錠剤製造以下の化合物：３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［（２
−メチル−1,2,4−トリアゾール−３−イル）アミノメ
チル］−1H−インドール、蓚酸塩；３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［（イ
ミダゾール−２−イル）アミノメチル］−1H−インドー
ル、酒石酸塩；３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［（４
−メチル−1,2,4−トリアゾール−３−イル）アミノメ
チル］−1H−インドール、蓚酸塩；３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［（１
−メチルイミダゾール−２−イル）アミノメチル］−1H
−インドール、酒石酸塩；３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［（１
−メチル−1,2,4−トリアゾール−３−イル）アミノメ
チル］−1H−インドール、蓚酸塩；３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［（１
−メチルテトラゾール−５−イル）アミノ］−1H−イン
ドール、蓚酸塩を夫々1.0、2.0、０、25.0、26.0、50.0及び100.0mg含
有する錠剤を下記のように製造した。

活性化合物及びセルロースの全量とコーンスターチの
一部を混合し、10％コーンスターチペーストに造粒し
た。得られた細粒を篩別し、乾燥し、残りのコーンスタ
ーチ及びステアリン酸マグネシウムと混合した。得られ
た細粒を次に圧縮し、１錠当たり活性成分1.0mg、2.0m
g、25.0mg、26.0mg、50.0mg及び100mgを含有する錠剤と
した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｐ 25/06 Ａ６１Ｐ 25/06 (72)発明者マタツサ，ビクター・ジウリオイギリス国、ハートフオードシヤー・エス・ジー・９・０・エル・エイ、フアーニユークス・ペラム、ザ・ダツク・ストリート・バーンズ（番地なし) (56)参考文献特表平６−510793（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 403/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式I: 【化１】［式中、破線の円は５員環中の任意の位置の２個の隣接しない二
重結合を表し；Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺのうち２、３又は４つの窒素を表し、
残りは炭素を表し、但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺのうち２つ
が窒素を表し且つ残りが炭素を表すとき、前記窒素原子
は５員環内の隣接しない位置に存在し； A¹は水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、
トリフルオロメチル、−OR^x、−SR^x、−NR^xR^y、−NR^xCO
R^y、−NR^xCO₂R^y、−NR^xSO₂R^y又は−NR^zCTNR^xR^yを表し； A²は、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの４つ全部が窒素を表すときに
は非結合電子対を表し、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺのうち２つ又
は３つが窒素を表し且つ残りが炭素を表すときにはA²は
水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲン、シアノ、トリ
フルオロメチル、−OR^x、−SR^x、−NR^xR^y、−NR^xCOR^y、
−NR^xCO₂R^y、−NR^xSO₂R^y又は−NR^zCTNR^xR^y:を表し；Ｅは炭素原子数１〜４個の直鎖もしくは分枝状アルキレ
ン鎖を表し；Ｆは式【化２】の基を表し；Ｕは窒素又はＣ−R²を表し；Ｂは酸素、硫黄又はＮ−R³を表し； R¹は−CH₂−CHR⁴−NR⁶R⁷又は式：【化３】（式中、破線は任意の化学結合を表す）の基を表し； R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷は独立して水素又はC_1-6アル
キルを表し； R^x及びR^yは独立して水素、炭化水素もしくは複素環式基
を表し、又はR^x及びR^yは一緒になってC_2-6アルキレン基
を表し； R^zは水素、炭化水素又は複素環式基を表し；Ｔは酸素、硫黄又は式＝Ｎ−Ｇの基を表し；Ｇは炭化水素、複素環式基又はシアノ、ニトロ、−CO
R^x、−CO₂R^x、−SO₂R^x（ここで、R^xは上記と同義であ
る）を表す］の化合物又はその塩。
【請求項２】式II A: 【化４】［式中、 X¹は窒素又はA¹²−Ｃを表し； Y¹は窒素又はCHを表し；ｎは１、２又は３を表し； B¹は酸素、硫黄又はＮ−R¹³を表し； A¹¹及びA¹²は独立して任意に置換されたC_1-6アルキル、
C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-7シクロアルキ
ル、アリール、アリール（C_1-6）アルキル、C_3-7ヘテロ
シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（C
_1-6）アルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルチオ、C
_1-6アルキルアミノもしくはジ（C_1-6）アルキルアミ
ノ；又は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル
もしくはアミノを表し； R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁶及びR¹⁷は独立して水素又はC_1-6ア
ルキルを表す］により表される請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】式II B: 【化５】［式中、 Y¹は窒素又はA²²−Ｃを表し；ｎは１、２又は３を表し； B²は酸素、硫黄又はＮ−R²³を表し； A²¹及びA²²は独立して任意に置換されたC_1-6アルキル、
C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-7シクロアルキ
ル、アリール、アリール（C_1-6）アルキル、C_3-7ヘテロ
シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（C
_1-6）アルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルチオ、C
_1-6アルキルアミノもしくはジ（C_1-6）アルキルアミ
ノ；又は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル
もしくはアミノを表し； R²²、R²³、R²⁴、R²⁶及びR²⁷は独立して水素又はC_1-6ア
ルキルを表す］により表される請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
５−［（２−メチル−1,2,4−トリアゾール−３−イ
ル）アミノメチル］−1H−インドール；３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［（イミ
ダゾール−２−イル）アミノメチル］−1H−インドー
ル；３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［（４−
メチル−1,2,4−トリアゾール−３−イル）アミノメチ
ル］−1H−インドール；３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［（１−
メチルイミダゾール−２−イル）アミノメチル］−1H−
インドール；３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［（１−
メチル−1,2,4−トリアゾール−３−イル）アミノメチ
ル］−1H−インドール；から選択される請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】５−HT1様レセプターの選択的アゴニスト
を必要とする臨床状態の治療及び／又は予防用医薬組成
物であって、医薬的に許容可能なキャリヤー又は賦形剤
と共に請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物を
含有する医薬組成物。
【請求項６】請求項１から４のいずれか一項に記載の化
合物の製造方法であって、式III: 【化６】（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、A¹、A²及びＥは請求項１と同
義である）の化合物を式IV: 【化７】［式中、R²は請求項１と同義であり、R¹¹は請求項１に
定義したR¹に対応するか又は式−CH₂CHR⁴D¹（式中、R⁴
は請求項１と同義であり、D¹は容易に置換可能な基を表
す）の基を表す］の化合物又はそのカルボニル保護形態
と反応させ、その後、必要に応じて常法によりＮ−アル
キル化によりR³部分を導入し、その後、必要に応じて最
初に得られた式Ｉの化合物を常法により式Ｉの別の化合
物に変換することからなる方法。
【請求項７】請求項１から４のいずれか一項に記載の化
合物の製造方法であって、式X: 【化８】（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、A¹、A²、Ｅ及びR¹は請求項１
と同義であり、D³は容易に置換可能な基を表す）の化合
物の環化後、必要に応じて常法によりＮ−アルキル化に
よりR³部分を導入し、その後、必要に応じて最初に得ら
れた式Ｉの化合物を常法により式Ｉの別の化合物に変換
することからなる方法。
【請求項８】請求項１から４のいずれか一項に記載の化
合物の製造方法であって、式XIII: 【化９】（式中、A¹及びA²は請求項１と同義であり、W^a、X^a、Y^a
及びZ^aの１つは炭素を表し、残りは窒素を表し、Ｌは適
切な離脱基を表す）の化合物を式H₂N−Ｅ−Ｆ（式中、
Ｅ及びＦは請求項１と同義である）の化合物と反応さ
せ、その後、必要に応じて最初に得られた式Ｉの化合物
を常法により式Ｉの別の化合物に変換することからなる
方法。
【請求項９】請求項１から４のいずれか一項に記載の化
合物の製造方法であって、式OHC−E¹−Ｆ（式中、Ｆは請求項１と同義であり、E¹
は結合又は炭素原子数１〜３の直鎖もしくは分枝アルキ
レン鎖を表す）の化合物を式VIII: 【化１０】（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、A¹及びA²は請求項１と同義で
ある）の化合物と反応させた後、還元剤で処理し、その
後、必要に応じて最初に得られた式Ｉの化合物を常法に
より式Ｉの別の化合物に変換することからなる方法。
【請求項１０】請求項１から４のいずれか一項に記載の
化合物の製造方法であって、式XIV: 【化１１】（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、A¹、A²、Ｅ及びR²は請求項１
と同義であり、B^aは酸素又は硫黄を表し、R²¹は請求項
１に定義したR¹基に対応するか又はその前駆物質基を表
す）の化合物を環化後、必要に応じてR²¹基を常法によ
り所望のR¹基に変換し、その後、必要に応じて最初に得
られた式Ｉの化合物を常法により式Ｉの別の化合物に変
換することからなる方法。