JP2001503393A - 新規ヘテロアリールオキシエチルアミン、その製造方法、その医薬としての使用及びこれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は5-HT_1Aレセプターに対して高い親和性を有する新規なヘテロアリールオキシエチルアミン、その製造方法、これを含有する医薬組成物及びその医薬としての使用、特に、胃酸の分泌の抑制剤又は制吐剤としての使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規ヘテロアリールオキシエチルアミン、その製造方法、その医薬と しての使用及びこれを含有する医薬組成物 5-HT_1Aリガンドは不安、うつ病及び高血圧症の処置に有用である(Brain5-HT_1A Receptors:Behavioural and Neurochemical Pharmacology;著者C.T.Dourish，S ．Ahlenius P.H．Huston;Ellis Horwood LTD，Chischestor(1987))。 5-HT_1Aリガンドが胃酸の分泌を抑制すること(D.C．Evans，J.S．Gidda,Gastro enterology 104 A76(1993))、制吐効果を示すこと(F．Okada，Y．Torii,H．Sait o，N.Matsuki，Jpn ．J．Pharmacol,64 109(1994))及び胃腸系の能動性に対して 作用すること(Serotonin and Gastrointestinal Function,著者T.S.Gaginella， J.J．Galligan;CRCPress，Boca Raton(1995))も知られている。 本発明は5-HT_1Aレセプターに対して高い親和性を有する新規なヘテロアリール オキシエチルアミン、その製造方法、これを含有する医薬組成物及び特に、その 胃酸の分泌の抑制剤又は制吐剤としての使用に関する。 従って、本発明によれば、一般式Ｉ （式中、Arは場合により１個又はそれ以上の置換基により置換されている二環式 ヘテロアリールを表し；Ｙは基-C(0)NH又はNHC(O)を表し；Ｒは低級アルキル基 ；場合により１個又はそれ以上の低級アルキル基により置換されているシクロア ルキル；又はヒドロキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、低級アルキル、 低級アルコキシ基から選ばれた１個又はそれ以上の置換基により場合により置換 されているフェニルを表す）で表される化合物；及びこの化合物の塩が提供され る。 本発明によれば、特に、Arが１個又は２個の窒素原子を含有する二環式ヘテロ アリール基を表し；Arによって表される基が担持し得る置換基がヒドロキシ、ニ トロ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル基から選 ばれることを特徴とする、前記一般式Iで表される化合物が提供される。 前記定義において、ハロという表現はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、 特に、クロロを表す。低級アルキルという表現はメチル、エチル、プロピル、イ ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、 ネオペンチル及びヘキシル基のごとき、１〜６個の炭素原子を有する線状又は分 岐鎖状アルキル基を表す。 シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ ヘキシル及びシクロヘプチル基のごとき、３〜７個の炭素原子を有する飽和単環 式基から選び得る。 低級アルコキシ基は上記低級アルキルに対応し得る。メトキシ、エトキシ又は イソプロピルオキシ基が好ましい。 １個又は２個の窒素原子を含有する二環式ヘテロアリール基は、インドール、 インダゾール、イソキノリン、キノリン、キノキサリン及びキナゾリンのごとき 化合物に対応する基から選び得る。 一般式Ｉで表される化合物は酸、特に、製剤学的に許容される酸との付加塩を 形成し得る。 塩の例は後記実験の部に示されている。 本発明によれば、特に、Arがキノリル又はキノキサリニル基を表し；Arによっ て表される基が担持し得る置換基がヒドロキシ、クロロ、メチル基から選ばれる ことを特徴とする、前記一般式Ｉで表される化合物が提供される。 本発明によれば、特に、後記実施例に記載される化合物、特に、下記の化合 物： −N-[4-({2-(8-キノリルオキシ)エチル}アミノ)ブチル]tert-ブタンアミド −N-[4-({2-(8-キノリルオキシ)エチル}アミノ)ブチル]ネオペンタンアミド −N-[4-({2-(8-キノリルオキシ)エチル}アミノ)ブチル]シクロヘキサンアミド −4-メチル-N-[4-({2-(8-キノリルオキシ)エチル}アミノ)ブチル]シクロヘキ サンアミド −N-[4-({2-(8-キノリルオキシ)エチル}アミノ)ブチル]ベンズアミド −N-[4-({2-(8-(5-クロロ)キノリルオキシ)エチル}アミノ)ブチル]ネオペンタ ンアミド −N-[4-({2-(8-(2-メチル)キノリルオキシ)エチル}アミノ)ブチル]ネオペンタ ンアミド −N-[4-({2-(5-キノリルオキシ)エチル}アミノ)ブチル]ベンズアミド −N-[4-({2-(5-キノキサリルオキシ)エチル}アミノ)ブチル]ベンズアミド −N-[4-({2-(8-(2-ヒドロキシ)キノリルオキシ)エチル}アミノ)ブチル]ベンズ アミド −N-シクロヘキシル-5-[(2-{8-キノリルオキシ}エチル)アミノ]ペンタンアミ ド −N-ネオペンチル-5-[(2-{8-キノリルオキシ}エチル)アミノ]ペンタンアミド −N-ネオペンチル-5-[(2-{5-キノキサリルオキシ}エチル)アミノ]ペンタンア ミド 及びこれらの化合物と無機酸又は有機酸との塩が提供される。 本発明によれば、更に、式II: (式中、Ｙ及びＲは前記の意義を有し、Ｘはハロゲン又はプソイドハロゲンを表 す)で表される化合物と、式: で表されるN-ベンジルエタノールアミンとを反応させて、式III: で表される化合物を製造し、ついで、これを、式IV: （式中、Ｚはハロゲン又はプソイドハロゲンを表す）で表される化合物に転化し 、ついで、式IVで表される化合物を、式V: （式中、Arは前記の意義を有する）で表される化合物に転化し、そして、式Ｖで 表される化合物のベンジル官能基を脱離させて、式Ｉで表される化合物を得るこ と及び式Ｉで表される化合物は対応する酸の作用により酸塩に転化し得ることを 特徴とする、前記一般式Ｉで表される化合物の製造方法が提供される。 上記したごとき合成においては、Ｘ及びＺは、各々、クロロ、ブロモ、ヨード 、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ又はp-トルエンスルホニ ルオキシ基、換言すれば、ハロゲン又はプソイドハロゲンのごとき脱離性基を表 す。 一般式IIIで表される化合物は、一般式IIで表される化合物と過剰のN-ベンジ ルエタノールアミンとを、溶剤の不存在下、好ましくは窒素雰囲気下で70〜85℃ の温度で単に加熱することにより調製し得る。別法として、一般式IIIで表され る化合物は、一般式IIで表される化合物とN-ベンジルエタノールアミンとを、ジ メチルホルムアミドのごとき極性溶剤中で、炭酸カリウムのごとき酸スキャベン ジャーの存在下及び場合により沃化カリウムの存在下、60〜70℃で加熱すること により調製し得る。 かく得られた一般式IIIで表される化合物は、例えば、ジクロルメタンのごと き不活性溶剤中で、トリエチルアミンのごとき有機塩基の存在下、周囲温度でメ タンスルホニルクロライドと反応させることにより、一般式IV(Z=Cl)で表さ れるクロライドに転化し得る。 一般式Ｖで表される化合物は、一般式IVで表される化合物と、式ArOHで表され る適当なヒドロキシアリール誘導体から生成されるアリールオキシドアニオンと を、水素化ナトリウムのごとき塩基を使用して、ジメチルホルムアミドのごとき 双極中性溶剤中で反応させるか、又は、一般式IVで表される化合物をジメチルホ ルムアミドのごとき双極中性溶剤中で、塩基、例えば無機塩基、好ましくは炭酸 カリウムの存在下、80℃に加熱することにより調製し得る。 一般式Ｉで表される化合物は、一般式Ｖで表される化合物の脱保護を、N-脱ベ ンジル化(N-debenzylation)についての既知の方法に従って行うことにより、例 えば、クロルギ酸α-クロロエチルのごときクロルギ酸塩と反応させついでメタ ノリシスを行うか、又は、一般式Ｖで表される化合物のアリール核上の置換基と 適合する限り、接触水素化を行うことにより取得し得る。“Protective Groups in Organic Synthesis”[T.W．Green，P.G.M．Wuts;２版，J．Wiley and Sons I nc．p364-6(1991)]に記載されるごとき他の脱ベンジル化も使用し得る。 場合により行われる一般式Ｉで表される化合物の塩への転化も通常の方法、例 えば後記実験の部に記載されるごとき方法により行い得る。 本発明の化合物は有利な薬理学的性質を有する。即ち、本発明の化合物は5-HT_1A レセプターに対して高い親和性を有することが認められた。本発明の化合物は 種々の治療的用途に使用し得る。 本発明の化合物は胃酸の分泌を抑制し得る。本発明の化合物は、例えばシスプ タチンによって誘発される嘔吐を抑制し得る。従って、本発明の化合物は制吐薬 として、又は、胃酸の分泌を減少させることが必要であるか又は望ましい疾患、 例えば胃潰瘍又は十二指腸潰瘍、胃炎、胃−食道逆流、胃消化不良、ゾリジャー −エリソン症候群、吐気の処置に使用し得る。 本発明の化合物は胃を空にすること(emptying)及び腸の能動性に関しても活性 を示す。従って、本発明の化合物は便秘、術後無緊張症、軽症胃アトニーの処置 に使用し得る。 本発明の化合物はある種の神経系の疾患、例えば、不安症、うつ病、不眠症の ごとき睡眠障害、ある種の薬に対する依存症、アルツハイマー病、めまい、無食 症のごとき食障害の処置にも使用し得る。本発明の化合物は心臓血管系の疾患、 特に、高血圧症の処置にも使用し得る。 本発明の化合物の薬理学的性質の例は後記実験の部に記載されている。 これらの性質は式Ｉで表される化合物を医薬としての用途に適当なものにして いる。本発明によれば、更に、医薬としての、式Ｉで表される化合物及び式Ｉで 表される化合物の製剤学的に許容される無機酸又は有機酸との付加塩、及び、上 記医薬の少なくとも１種を活性成分として含有する医薬組成物が提供される。 本発明は、更に、本発明の化合物又はその製剤学的に許容される酸との付加塩 を、製剤学的に許容される担体と組合せて含有する医薬組成物に関する。医薬組 成物は固体の形、例えば、粉末、顆粒、錠剤、カプセル又は座薬であり得る。適 当な固体担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タル ク、ショ糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メ チルセルロース、ナトリウム カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリ ドン及びワックスであり得る。 本発明の化合物を含有する医薬組成物は液体の形、例えば、溶液、エマルジョ ン、懸濁液又はシロップであり得る。適当な液体担体は、例えば水、又は、製剤 学的に許容される油脂に添加された、水中の種々の比率の有機溶剤例えばグリセ ロール、グリコール又はその混合物であり得る。殺菌液体組成物を筋肉内、腹腔 内又は皮下投与注射に使用することができ、また、殺菌組成物を静脈内投与する ともできる。 本発明によれば、前記一般式Ｉで表される化合物の、制吐薬、胃液の分泌を減 少させるための医薬、胃を空にすることを促進するための医薬、腸管通過(intes tinal transit)を変性するための医薬、不安症、うつ病、睡眠障害の処置のため の医薬及び心臓血管障害の処置のための医薬の調製における使用も提供される。 本発明によれば、更に、新規な工業的製品としての、特に、式Ｉで表される化 合物の調製のための新規な工業的製品としての、前記一般式Ｖで表される化合物 が提供される。 本発明の出発物質は既知の化合物であるか又は当業者に知られている慣用の方 法に従って既知の既知の化合物から調製し得る。次の例を引用し得る：N-ベンジ ルエタノールアミンは、例えばACROS社から販売されている。 Ｙ=-NHC(O)-である場合、式IIで表される化合物は、ハライド又はプソイド− ハライドの合成についての慣用の方法に従って、ω-ヒドロキシブチルアミドか ら調製し得る：例えば、Ｘがメシル基である場合、化合物IIはJ ．Org．Chem.，3 5 (9),3195-6(1970)に記載の方法に従って調製し得る。ω-ヒドロキシブチルアミ ドは、それ自体、既知の方法に従って、対応するカルボン酸又は酸クロライドの ごときその誘導体と、4-アミノ-1-ブタノール（例えばACROS社から販売されてい る製品）との縮合により得られる。 Ｙ=-C(O)NH-である場合、式IIで表される化合物は、式RNH₂を有する対応のア ミンと、５位にハロゲン又はプソイドハロゲン基、例えば臭素原子を有するペン タン酸又はその活性化誘導体、例えば酸クロライドとの反応により取得し得る。 式ArOHで表される化合物は市販の製品であるか又は文献(J ．Org．Chem.，33(3 )，1089-92(1968);Helv ．Chem.Acta，34(2),427-430(1951))に記載の方法に従っ て調製し得る。 下記の実施例は上記した方法を例示するものでるが、本発明を限定するもので はない。実施例１ N-[4-({2-(8- キノリルオキシ)エチル}アミノ)ブチル]ベンズアミド （Ｉ，Ar=8-キノリル，Ｒ=フェニル，Ｙ=-NHC(O)-：化合物No.5,表Ｉ）第１工程 N-[4-( ベンジル-(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ブチル]ベンズアミド （III，Ｒ=フェニル，Ｙ=-NHC(O)-） N-ベンジルエタノールアミン(60.5g，56.8ml，0.4モル)とN-[4-(メタンスルホ ニルオキシ)ブチル]ベンズアミド(51.5g，0.19モル)の混合物を、窒素雰囲気下 、75〜80℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ジクロルメタン(400ml)に 溶解し、溶液を水で洗浄し(3ｘ100ml)ついで硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶 液を濾過しついで溶剤を減圧下で除去して油状物を得、これをジイソプロピル エーテルを用いて晶出させた。51.5g(83％)の所望の化合物が白色結晶（m.p=61- 62℃）の形で得られた。第２工程 N-[4-( ベンジル-(2-クロロエチル)アミノ)ブチル]ベンズアミド （IV，Ｒ=フェニル，Ｙ=-NHC(O)-） ジクロルメタン(300ml)中にN-[4-(ベンジル-(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ブ チル]ベンズアミド(35g，0.11モル)を溶解し、冷却した溶液(5℃)にメタンスル ホニルクロライド(14.8g，10ml，0.13モル)を添加した。溶液を周囲温度に戻し 、1.5時間後、トリエチルアミン(13g，18ml，0.13モル)を添加し、更に1.5時間 撹拌した。反応混合物を氷水(150ml)で洗浄しついで飽和塩溶液で洗浄し(2ｘ100 ml)ついで硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過し、溶剤を減圧下で蒸発させて 、36.6g(99％)の所望の化合物を透明な褐色油状物の形で得た；これは４℃に保 持すると結晶化した。 第３工程 N-[4-( ベンジル-(2-{8キノリルオキシ}エチル)アミノ)ブチル]ベンズアミド （Ｖ，Ar=8-キノリル，Ｒ=フェニル，Ｙ=-NHC(O)-） 8-ヒドロキシキノリン(2.3g，16ミリモル)を無水ジメチルホルムアミド(80ml) 中に溶解し、冷却した溶液(５℃)に、撹拌しながら、水素化ナトリウム（0.63g ，16ミリモル）を少量づつ、添加した。溶液を周囲温度(25℃)で30分間撹拌しつ いでN-[4-(ベンジル-(2-クロロエチル)アミノ)ブチル]ベンズアミド(5g,14ミリ モル)を無水ジメチルホルムアミド(80ml)中に溶解させた溶液を滴下した。反応 混合物を60℃に２時間保持しついで溶剤を減圧下で蒸発させた。残渣をジクロル メタン(100ml)に溶解し、水で洗浄しついで硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾 過し、溶剤を減圧下で蒸発させて油状物を得、これをシリカゲル上で、溶離剤と して酢酸エチル/ヘプタン混合物(2/1)を使用してフラッシュクロマトグラフィー により精製して6.1g(95％)の所望の化合物を油状物の形で得た。 第４工程 N-[4-({2-(8 キノリルオキシ)エチル}アミノ)ブチル]ベンズアミド クロルギ酸-クロロエチル(1.9ml，2.5g，17.5ミリモル)を無水1,2-ジクロルエ タン(10ml)に溶解させた溶液を、N-[4-{(ベンジル[2-(8-キノレインオキシ)エチ ル}アミノ}ブチル]ベンズアミド(4g,8.8ミリモル)を無水1.2-ジクロルエタン(40 ml)に溶解させた溶液に窒素雰囲気下、５℃で添加した。60℃で１時間加熱した 後、溶剤を減圧下で蒸発させ、残渣をメタノール(40ml)に溶解し、還流下、１時 間加熱した。溶剤を減圧下で濃縮し、残渣をジクロルメタン(50ml)と水(50ml)に 溶解した。水性相を捕集し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にしついで ジクロルメタン(30ml)で３回洗浄することにより生成物を抽出した。溶剤を蒸発 させた後、残渣を数滴のトリエチルアミンを添加した、ジクロルメタン/メタノ ール(90/10)混合物中での、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに より精製した。1.8g(58％)の所望の生成物が無色油状物の形で得られた。 この遊離塩基(1.7g)のエタノール溶液をフマル酸(0.57g)の熱溶液で処理する ことにより、化合物No５のフマル酸塩1.5gが白色結晶(mp=144-149℃)の形で得ら れた。 実施例２ N- シクロヘキシル-5-[(2-{8-キノリルオキシ}エチル)アミノ]ペンタンアミド （I,Ar=8-キノリル，Ｒ=シクロヘキシル，Ｙ=-C(O)NH-，化合物No.11， 表１）第１工程 N- シクロヘキシル-5-[ベンジル-(2-ヒドロキシエチル)アミノ]ペンタンアミド （III，Ｒ=シクロヘキシル，Ｙ=-C(O)NH-） 無水ジメチルホルミアミド(100ml)中に懸濁させた、N-ベンジルエタノールア ミン(10.14g，67ミリモル)、炭酸カリウム(18.53g，134ミリモル)及び沃化カリ ウム(0.5g，３ミリモル)の混合物を60℃で15分間加熱した。ついでN-シクロヘキ シル-5ブロモペンタンアミド(17.6g，67ミリモル)をジメチルホルミアミド(35ml )中に溶解させた溶液を滴下した。反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。懸 濁している固体を濾過しついで反応媒体に酢酸エチル(70ml)と水(60ml)を添加し た。有機相を捕集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶剤を減圧下で 蒸発させた後、油状物の形で得られた生成物をジクロルメタン/メタノール/アン モニア(90/10/1)からなる溶離剤を使用して、シリカゲル上でのフラッシュクロ マトグラフィーにより精製した。12.7g(57％)の所望の生成物が無色油状物の形 で得られた。 第２工程 N- シクロヘキシル-5-[ベンジルー(2-クロロエチル)アミノ]ペンタンアミド （IV，Ｒ=シクロヘキシル，Ｙ=-C(0)NH-） メタンスルホニルクロライド(3.8g，2.56ml，33ミリモル)をジクロルメタン（ 30ml)中に溶解した溶液を、N-シクロヘキシル-5-{ベンジル-(2-ヒドロキシエチ ル)アミノ}ペンタンアミド(9.15g，27.5ミリモル)をトリエチルアミン(3.62g， 5ml、36ミリモル)の存在下、ジクロルメタン(30ml)中に溶解し、冷却した溶液(5 ℃)に添加した。20℃で１時間反応を行わせついで反応混合物を氷水(50ml)で洗 浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶剤を減圧下で蒸発させて、9. 60g(99％)の所望の生成物を黄色油状物の形で得、これを精製することなしに次 の工程で使用した。第３工程 N- シクロヘキシル-5-[ベンジル-(2-{8キノリルオキシ}エチル)アミノ]ペンタ ンアミド （V，Ar=8-キノリル，Ｒ=シクロヘキシル，Ｙ=-C(O)NH-） 8-ヒドロキシキノリン(0.83g，5.7ミリモル)を無水ジメチルホルムアミド(10m l)中に溶解し、冷却した溶液(5℃)に、撹拌しながら、水素化ナトリウム（0.23g ，5.7ミリモル）を少量づつ、添加した。溶液を20℃で25分間撹拌しついでN-シ クロヘキシル-4-{ベンジル-(2-クロロエチル)アミノ}ブタンアミド(2g，5.7ミリ モル)を無水ジメチルホルムアミド(10ml)中に溶解させた溶液を滴下した。反応 混合物を50℃に３時間保持しついで反応媒体に酢酸エチル(10ml)と水(10ml)を添 加した。有機相を捕集し、1N水酸化ナトリウム溶液で洗浄しついで硫酸ナトリウ ム上で乾燥させた。濾過し、溶剤を減圧下で蒸発させた後、生成物をジクロルメ タン/メタノール(90/10)混合物中で、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラ フィーにより精製した。1.1g(41％)の所望の生成物が無色油状物の形で得られた 。第４工程 N- シクロヘキシル-5-[(2-{8-キノリルオキシ}エチル)アミノ]ペンタンアミド クロルギ酸-クロロエチル(0.67g，0.51ml，4.7ミリモル)を無水1.2-ジクロル エタン(3ml)に溶解させた溶液を、N-シクロヘキシル-5-{ベンジル[(2-(8キノレ インオキシ)エチル]アミノ}ペンタンアミド(1.08g，2.35ミリモル)を無水1,2-ジ クロルエタン(10ml)に溶解させた溶液に窒素雰囲気下、５℃で添加した。40℃で ２時間加熱した後、溶剤を減圧下で蒸発させ、残渣をメタノール(30ml)に溶解し 、還流下、30分間加熱した。溶剤を減圧下で濃縮し、残渣をジクロルメタン(30m l)に溶解しついで2N水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を捕集 し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶剤を蒸発させた後、生成物をジ クロルメタン/メタノール/アンモニア(80/20/2)混合物中で、シリカゲル上での フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物(0.24g，28％)が 無色油状物の形で得られた。 この遊離塩基(0.2g)のアセトン溶液をフマル酸(0.57g)のアセトン溶液で処理 することにより、化合物No11のフマル酸塩(0.12g)がベージュ色結晶（mp=113-11 9℃）の形で得られた。 上記した方法により本発明の化合物が遊離塩基の形又は酸との付加塩の形で得 られる。本発明の化合物が酸との付加塩の形で得られた場合には、遊離塩基は付 加塩の溶液を塩基を用いて塩基に転化することにより得ることができる。反対に 、上記プロセスの生成物が遊離塩基である場合には、酸との付加塩、特に、製剤 学的に許容される酸との付加塩は、遊離塩基から酸との付加塩を調製するめの慣 用の方法に従って、遊離塩基を適当な有機溶剤に溶解しついでこの溶液を酸で処 理することにより得ることができる。 酸との付加塩の例は、硫酸、塩酸、臭化水素酸又はリン酸のごとき無機酸又は 酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、カプリル酸、安息香酸、メタンスル ホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸又は酢酸のごと き有機酸から誘導されるものである。 不斉中心を有する本発明の化合物に関しては、ラセミ混合物及び個々の光学的 活性異性体も本発明の範囲に包含されると考えられる。 上記した方法で調製されるかつ本発明を例示する主要な化合物が表１に示され ている。化合物No５及び１１は、それぞれ、実施例１及び２の生成物に相当する 。他の化合物は同様の方法で調製されたものである。 前記方法を使用して、本発明の一部である、下記の化合物も調製し得る。 本発明の化合物の薬理学的検討 5-HT_1Aレセプターに対する本発明の化合物の親和性 セロトニン作用性5-HT_1Aレセプターに対する本発明の化合物の親和性をPerout kaとその共同研究者の方法[(J.Neurochem.，47.529(1986)]に従って、大脳皮質 に結合した[3H]８ヒドロキシ-2-(ジ-ｎプロピルアミノ)テトラリン[[3H]8-OH-DP AT]の抑制を測定することにより決定した。 雄のスプラーグ ドウレイ(Sprague Dawley)ラットの大脳皮質をTris-HCl50mM ，pH=7.4中で均質化し、40,000gで10分間、４℃で遠心分離した。ペレットを上 記と同一の緩衝液中に再懸濁させ、37℃で10分間インキュベートしついで均質化 生成物を再び40,000gで10分間、４℃で遠心分離した。 [3H]8-OH-DPAT結合の競合的抑制(conpetitive inhibition)試験を、非標識競 合的物(competitor)を使用して、100pM〜100Mの濃度で３回、実施した。ラット の大脳皮質膜（10mg湿潤重量/ml）を[3H]8-OH-DPAT(1nM)と共に、4mMのCaCl₂、1 0Mのパルギリン及0.1%のアスコルビン酸を含有するTris-HCl50mM,pH=7.4中で、2 5℃で30分間インキュベートした。 結合[3H]8-OH-DPATをブランデル(Brandel)細胞回収装置を使用して、ホワット マン(Whatman)GF/Bガラス繊維フィルターをにより直ちに濾過することにより遊 離[3H]8-OH-DPATから分離した。フィルターを同一の緩衝液を使用して０〜４℃ で３回洗浄しついでその放射能を液体シンチレーション分光計により測定した。 特異的結合量(specific binding)は、全結合量から、1Mの8-OH-DPATの存在下 で測定された結合量を差引くことにより得られる。結合の特徴はリガンドプログ ラム(Ligand program)[Munson and Rodbard，Anal.Biochem.，107,220(1980)]を 使用して、コンピューターによる非線状回帰(nonlinear regression)の反復分析 により分析した。 本発明の代表的化合物についての結果を表２に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/08 Ａ６１Ｐ 1/08 9/12 9/12 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 Ｃ０７Ｄ 215/22 Ｃ０７Ｄ 215/22 215/26 215/26 215/28 215/28 217/24 217/24 241/42 241/42 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式I （式中、Arは場合により１個又はそれ以上の置換基により置換されている二環式 ヘテロアリールを表し；Ｙは基-C(O)NH又は-NHC(O)-を表し；Ｒは低級アルキル 基；場合により１個又はそれ以上の低級アルキル基により置換されているシクロ アルキル；又は場合により、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、 低級アルキル、低級アルコキシ基から選ばれた１個又はそれ以上の置換基により 置換されているフェニルを表す）で表される化合物；及びこの化合物の塩 ２．Arが１個又は２個の窒素原子を含有する二環式ヘテロアリール基を表し； Arによって表される基が担持し得る置換基がヒドロキシ、ニトロ、ハロ、低級ア ルキル、低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル基から選ばれる、請求項１に 記載の一般式Iで表される化合物。 ３．Arがキノリル又はキノキサリニル基を表し；Arによって表される基が担持 し得る置換基がヒドロキシ、クロロ及びメチル基から選ばれる、請求項１又は２ に記載の一般式Ｉで表される化合物。 ４．下記の化合物： −N-[4-({2-(8キノリルオキシ)エチル}アミノ)ブチル]tertブタンアミド −N-[4-({2-(8キノリルオキシ)エチル}アミノ)ブチル]ネオペンタンアミド −N-[4-({2-(8キノリルオキシ)エチル}アミノ)ブチル]シクロヘキサンアミド −4-メチル-N-[4-({2-(8キノリルオキシ)エチル}アミノ)ブチル]シクロヘキサ ンアミド −N-[4-({2-(8キノリルオキシ)エチル}アミノ)ブチル]ベンズアミド −N-[4-({2-(8-(5-クロロ)キノリルオキシ)エチル}アミノ)ブチル]ネオペンタ ンアミド −N-[4-({2-(8-(2-メチル)キノリルオキシ)エチル}アミノ)ブチル]ネオペンタ ンアミド −N-[4-({2-(5キノリルオキシ)エチル}アミノ)ブチル]ベンズアミド −N-[4-({2-(5キノキサリルオキシ)エチル}アミノ)ブチル]ベンズアミド −N-[4-({2-(8-(2-ヒドロキシ)キノリルオキシ)エチル}アミノ)ブチル]ベンズ アミド −N-シクロヘキシル-5-[(2-{8-キノリルオキシ}エチル)アミノ]ペンタンアミ ド −N-ネオペンチル-5-[(2-{8-キノリルオキシ}エチル)アミノ]ペンタンアミド −N-ネオペンチル-5-[(2-{5-キノキサリルオキシ}エチル)アミノ]ペンタンア ミド 及びこれらの化合物と無機又は有機酸との塩である、請求項１〜３のいずれかに 記載の一般式Ｉで表される化合物。 ５．式II: （式中、Ｙ及びＲは前記の意義を有し、Ｘはハロゲン又はプソイドハロゲンを表 す）で表される化合物と、式: で表されるN-ベンジルエタノールアミンとを反応させて、式III: で表される化合物を製造し、ついで、これを、式IV: （式中、Ｚはハロゲン又はプソイドハロゲンを表す）で表される化合物に転化し 、ついで、式IVで表される化合物を、式V: （式中、Arは前記の意義を有する）で表される化合物に転化し、そして、式Ｖで 表される化合物のベンジル官能基を脱離させて、式Ｉで表される化合物を得るこ と及び式Ｉで表される化合物は対応する酸の作用により酸塩に転化し得ることを 特徴とする前記一般式Ｉで表される化合物の製造方法。 ６．医薬としての、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物及び式Ｉで表され る化合物の、製剤学的に許容される無機酸又は有機酸との付加塩。 ７．医薬としての、請求項２〜４のいずれか一つに記載の式Ｉで表される化合 物及び式Ｉで表される前記化合物の、製剤学的に許容される無機酸又は有機酸と の付加塩。 ８．請求項６又は７に記載の医薬の少なくとも１つを活性成分として含有する 医薬組成物。 ９．制吐薬を調製するための、請求項１〜４のいずれか一つに記載の式Ｉで表 される化合物の使用。 10．胃液の分泌を減少させる医薬の調製のための、請求項１〜４のいずれか一 つに記載の式Ｉで表される化合物の使用。 11．胃を空にすることを促進する医薬の調製のための、請求項１〜４のいずれ か一つに記載の式Ｉで表される化合物の使用。 12．腸管通過を変性する医薬の調製のための、請求項１〜４のいずれか一つに 記載の式Ｉで表される化合物の使用。 13．不安症、うつ病、睡眠障害の処置に使用する医薬の調製のための、請求項 １〜４のいずれか一つに記載の式Ｉで表される化合物の使用。 14．心臓血管障害、特に、高血圧症の処置に使用する医薬の調製のための、請 求項１〜４のいずれか一つに記載の式Ｉで表される化合物の使用。 15．新規な工業製品としての、請求項５に記載の式Ｖで表される化合物。