DE69715223T2 - Heteroaryloxyethylaminen als 5-ht1a rezeptor liganden - Google Patents

Heteroaryloxyethylaminen als 5-ht1a rezeptor liganden

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Description

  • Die 5-HT1A-Liganden können für die Behandlung von Angstzuständen, Depressionen und Hypertonie verwendet werden (Brain 5-HT1A Receptors: Behavioural and Neurochemical Pharmacology; Editors C. T. Dourish, S. Ahlenius, P. H. Huston; Ellis Horwood LTD, Chischester (1987)).
  • Es wurde auch nachgewiesen, daß die 5-HT1A-Liganden die Sekretion der Magensäure hemmen (D. C. Evans, J. S. Gidda, Gastroenterology. 104 A76 (1993)), antiemetische Wirkungen zeigen (f. Okada, Y. Torii, H. Saito, N. Matsuku, Jpn. J. Pharmacol., 64 109 (1994)) und auf die Motilität des Magen-Darm- Systems einwirken (Serotinin and Gastrointestinal Function, Editors T. S. Gaginella, J. J. Galligan; CRC Press, Bcca Raton (1995)).
  • Die Erfindung betrifft neue Heteroaryloxyethylamine mit einer hohen Affinität zum 5-HT1A-Rezeptor, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung insbesondere als Inhibitoren der Magensäuresekretion oder als Antiemetika.
  • Gegenstand der Erfindung sind die Produkt der allgemeinen Formel I:
  • in der:
  • Ar einen bicyclischen Heteroaryl-Rest darstellt, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten der weiter unten definierten Art substituiert ist;
  • Y den Rest -C(O)NH- oder -NHC(O)- darstellt;
  • R einen Niederalkyl-Rest; ein gegebenenfalls durch ein oder mehrere Niederalkyl(e) substituiertes Cycloalkyl; oder ein Phenyl darstellt, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die aus den Resten Hydroxy, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkoxy ausgewählt sind;
  • sowie die Salze dieser Produkte.
  • Die Erfindung ist insbesondere dadurch gekennzeichnet, daß Ar einen bicyclischen Heteroaryl-Rest darstellt, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält, und der oder die Substituent(en), die der Rest Ar tragen kann, aus den Resten Hydroxy, Nitro, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Carbonylniederalkyl ausgewählt sind.
  • Bei den oben angegebenen Definitionen stellt der Ausdruck Halogen Fluor, Chlor, Brom und Iod und vorzugsweise Chlor dar. Der Ausdruck Niederalkyl stellt einen linearen oder verzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar, wie z. B. die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Isopentyl, Neopentyl und Hexyl.
  • Die Cycloalkyl-Reste können aus den gesättigten monocyclischen Resten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ausgewählt sein, wie z. B. aus den Resten Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
  • Die Niederalkoxy-Reste entsprechend den oben genannten Niederalkyl-Resten. Man bevorzugt die Reste Methoxy, Ethoxy oder Isopropyloxy.
  • Die bicyclischen Heteroaryl-Reste, die ein oder zwei Stickstoffatome enthalten, können aus den Resten ausgewählt sein, die den Verbindungen Indol, Indazol, Isochinolin, Chinolin, Chinoxalin und Chinazolin entsprechen,
  • Die Produkte der Formel I können mit den Säuren, insbesondere mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren, Additionssalze bilden.
  • Beispiele von Salzen werden im Nachstehenden im experimentellen Teil angeführt.
  • Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die Produkte der oben definierten allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet; daß Ar einen Chinolyl- oder Chinoxalinyl-Rest darstellt und der oder die Substituent(en), die der Rest Ar tragen kann, aus den Resten Hydroxy, Chlor, Methyl ausgewählt sind.
  • Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die im Nachstehenden in den Beispielen beschriebenen Produkte, und zwar insbesondere die Produkte, die den folgenden Formeln entsprechen:
  • - N-[4-({2-(8-Chinolyloxy)ethyl}amino)butyl]tert.- butanamid,
  • - N-[4-({2-(8-Chinolyloxy)ethyl}amino)butyl]neopentanamid,
  • - N-[4-({2-(8-Chinolyloxy)ethyl}amino)butyl]cyclohexanamid,
  • - 4-Methyl-N-[4-({2-(8-chinolyloxy)ethyl}amino)butyl]cyclohexanamid,
  • - N-[4-({2-(8-Chinolyloxy)ethyl}amino)butyl]benzamid,
  • - N-[4-({2-(8-(5-Chlor)chinolyloxy)ethyl}amino)butyl]neopentanamid,
  • - N-[4-({2-(8-(2-Methyl)chinolyloxy)ethyl}amino)butyl]neopentanamid,
  • - N-[4-({2-(5-Chinolyloxy)ethyl}amino)butyl]benzamid,
  • - N-[4-({2-(5-Chinoxalyloxy)ethyl}amino)butyl]benzamid,
  • - N-[4-({2-(8-(2-Hydroxy)chinolyloxy)ethyl}amino)butyl] benzamid,
  • - N-Cyclohexyl-5-[(2-{8-chinolyloxy}ethyl)amino]pentanamid,
  • - N-Neopentyl-5-[(2-{8-chinolyloxy}ethyl)amino]pentanamid,
  • - N-Neopentyl-5-[(2-{5-chinoxalyloxy}ethyl)amino]pentanamid,
  • sowie die Salze dieser Verbindungen mit den anorganischen oder organischen Säuren.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Produkte der oben definierten allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß
  • man ein Produkt der Formel II
  • in der Y und R die oben angegebene Bedeutung haben und X ein Halogen oder ein Pseudohalogen darstellt,
  • mit N-Benzylethanolamin der Formel
  • reagieren lässt, um ein Produkt der Formel III zu erhalten,
  • das man in ein Produkt der Formel IV umwandelt
  • in der Z ein Halogen oder ein Pseudohalogen darstellt, wobei man das Produkt der Formel IV in ein Produkt der Formel V umwandelt,
  • in der Ar die oben angegebene Bedeutung hat, wobei die Benzylfunktion des Produkts der Formel V abgespalten wird, um das. Produkt der Formel, I zu erhalten, das man durch Einwirkung der entsprechenden Säure in Säuresalze umwandeln kann.
  • Bei den oben beschriebenen Synthesen stellen X und Z unabhängig voneinander eine Abgangsgruppe dar, wie z. B. Chlor, Brom, Iod, Metansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy, mit anderen Worten eine Halogen- oder Pseudohalogen-Gruppe.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel III können hergestellt werden, indem einfach eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Überschuß von N-Benzylethanolamin bei Fehlen von Lösungsmittel, vorzugsweise unter Stickstoffatmosphäre und bei einer Temperatur zwischen 70ºC und 85ºC erhitzt wird. Gemäß einer Alternative können die Verbindungen der allgemeinen Formel III hergestellt werden, indem eine Verbindung der allgemeine Formel II mit N-Benzylethanolamin in einem polaren Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, in Gegenwart eines Säurefängers, wie z. B. Kaliumcarbonat, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysator, wie z. B. Kaliumiodid, auf 60ºC bis 70ºC erhitzt wird.
  • Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III können beispielsweise durch Reaktion mit Methansulfonylchlorid in einem neutralen Lösungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, in Gegenwart einer organischen Base, wie z. B. Triethylamin, bei Raumtemperatur in Chloride der allgemeinen Formel IV (Z = Cl) überführt werden.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel V können aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV hergestellt werden, indem man diese mit einem aus dem geeigneten Hydroxyaryl-Derivat der Formel ArOH hergestellten Aryloxid-Anion reagieren läßt, indem man entweder eine Base, wie z. B. Natriumhydrid in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, verwendet oder indem man Verbindungen der allgemeinen Formel IV in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid in Gegenwart einer Base, beispielsweise einer anorganischen Base, vorzugsweise Kaliumcarbonat, auf 80ºC erhitzt.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erhalten, indem die Verbindungen der allgemeinen Formel V nach den allgemeinen Methoden, die für die N-Debenzylierung bekannt sind, entschützt werden, und zwar beispielsweise durch Reaktion mit einem Chlorformiat wie z. B. α-Chlorethylchlorformiat und darauffolgender Methanolyse, oder katalytische Hydrierung, wenn diese mit den Substituenten an dem/den Aryl-Kern (en) der Verbindungen der allgemeinen Formel V kompatibel ist. Andere Debenzylierungsmethoden, wie sie z. B. in "Protective Groups in Organic Synthesis" [T. W. Green, P. G. M. Wuts; 2. Ausgabe, J. Wiley and Sond Inc., S. 364-6 (1991)] beschrieben werden, können ebenfalls verwendet werden.
  • Die gegebenenfalls vorgenommene Bildung der Salze der Produkte der Formel I wird ebenfalls nach den gebräuchlichen Methoden durchgeführt, wie sie beispielsweise im Nachstehenden im experimentellen Teil angeführt sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. So hat man entdeckt, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine hohe Affinität zu den 5-HT1A-Rezeptor besitzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit zu verschiedenen therapeutischen Zwecken verwendet werden.
  • Die Verbindungen können die Sekretion der Magensäure hemmen. Sie können das beispielsweise durch cis-Platin induzierte Erbrechen hemmen. Auf diese Weise können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antiemetika oder zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden, bei denen eine Reduzierung der Magensäuresekretion erforderlich oder wünschenswert ist, beispielsweise bei Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüren, Gastriten, gastroösovagialem Reflux, Magendyspepsie, Zollinger- Ellison-Syndrom, Übelkeit.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch eine Wirkung auf die Magenentleerung und die Darmmotilität besitzen. Sie können somit für die Behandlung der Konstipation, der postchirurgischen Atonie und der Gastroparese verwendet werden.
  • Sie können auch zur Behandlung von gewissen Krankheiten des Nervensystems verwendet werden, wie z. B. Angstzustände, Depressionen, Schlafstörungen wie Schlaflosigkeit, Abhängigkeit von gewissen Drogen, Alzheimersche Krankheit, Schwindel, Ernährungsstörungen wie Anorexie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Behandlung von. Krankheiten des kardiovaskulären Systems, insbesondere der Hypertonie, verwendet werden.
  • Im Nachstehenden werden im experimentellen Teil die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindung veranschaulicht.
  • Diese Eigenschaften machen die Produkte der Formel I für eine pharmazeutische Verwendung geeignet. Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind auch die Produkte der oben definierten Formel I sowie die Additionssalze dieser Produkte der Formel I mit den pharmazeutisch verträglichen Mineralsäuren oder organischen Säuren in Form von Medikamenten sowie die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eines der oben definierten Medikamente enthalten.
  • Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz von dieser in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in fester Form, beispielsweise in Form von Pulver, Granulat, Tabletten, Gelatinetabletten oder Suppositorien vorliegen. Geeignete feste Träger können beispielsweise Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin und Wachs sein.
  • Die eine erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in flüssiger Farm vorliegen, beispielsweise in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder Sirups. Geeignete flüssige Träger können beispielsweise Wasser, organische Lösungsmittel, wie z. B. Glycerin oder Glykole sowie ihre Mischungen in verschiedenen Anteilen in Wasser sein, die mit pharmazeutisch verträglichen Ölen oder Fetten versetzt sind. Die sterilen flüssigen Zusammensetzungen können für intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektionen verwendet werden und die sterilen Zusammensetzungen können auch auf intravenösem Weg verabreicht werden.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Produkte der oben definierten Formel (I) für die Herstellung von antiemetischen Medikamenten, von Medikamenten zur Reduzierung der Magensekretion, von Medikamenten zur Beschleunigung der Magenentleerung, von Medikamenten zur Modifizierung des Darmdurchgangs, von Medikamenten zur Behandlung von Angstzuständen, Depressionen, Schlafstörungen sowie von Medikamenten zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen.
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner die Produkte der oben definierten Formel V in Form von neuen Industrieprodukten und insbesondere in Form von neuen Industrieprodukten für die Herstellung der Produkte der Formel I.
  • Die Ausgangsprodukte der Erfindung sind bekannte Produkte oder Produkte, die nach herkömmlichen, dem Fachmann bekannten Methoden aus bekannten Produkten hergestellt werden können. Man kann die folgende Bezugsquelle nennen:
  • N-Benzylethanolamin ist ein Produkt, das beispielsweise von der Firma ACROS vertrieben wird.
  • Wenn Y = NHC(O)- ist, können die Produkte der Formel II aus ω-Hydroxy-butylamid nach den gebräuchlichen Methoden der Synthese der Halogenide oder Pseudohalogenide hergestellt werden: wenn X ein Mesyl-Rest ist, können diese Verbindungen II beispielsweise nach den in J. Org. Chem., 35 (9), 3195-6 (1970) beschriebenen Methode hergestellt werden. ω-Hydroxybutylamid wird seinerseits durch Kondensation der entsprechenden Carbonsäure oder ihrer Derivate, wie z. B. das Säurechlorid, an 4-Amino-1-butanol (beispielsweise von der Firma ACROS vertriebenes Produkt) nach den bekannten Methoden erhalten.
  • Wenn Y = -C(O)NH- ist, können die Produkte der Formel II durch Einwirkung des entsprechenden Amins der Formel RNH&sub2; auf eine Pentansäure, die eine Halogen - oder Pseudohalogen-Gruppe in Position 5, beispielsweise ein Bromatom, aufweist, oder ein aktiviertes Derivat dieser Säure, wie z. B. das Säurechlorid, erhalten werden.
  • Die Verbindungen der Formel ArOH sind handelsübliche Produkte oder können nach Verfahren hergestellt werden, die in der Literatur beschrieben werden (J. Org. Chem., 33 (3), 1089-92 (1968); Helv. Chim. Acta 34 (2), 427-430 (1951).
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der oben genannten Verfahren und dürfen in keinem Fall als Begrenzung der. Reichweite der Erfindung betrachtet werden.
    • Experimenteller Teil Beispiel 1 N-[4-({2-(8-Chinolyloxy)ethyl}amino)butyl]benzamid
  • (I, Ar = 8-Chinolyl, R = Phenyl, Y = -NHC(O)-: Verbindung Nr. 5, Tabelle 1)
    • 1. Schritt N-[4-(Benzyl-(2-hydroxyethyl)amino)butyl]benzamid
  • (III, R = Phenyl, Y = -NHC(O)-)
  • Man erhitzt eine Mischung von N-Benzylethanolamin (60,5 g, 56,8 ml, 0,4 mol) und N-[4-(Methansulfonyloxy)butyl]benzamid (51,5 g, 0,19 mol) während 2 Stunden bei 75 bis 80ºC unter Stickstoffatmosphäre. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, in Dichlormethan (400 ml) aufgenommen, die Lösung wird mit Wasser gewaschen (3 · 100 ml) und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, um ein Öl zu ergeben, das mit Diisopropylether kristallisiert. Man erhält 31,5 g (83%) der gewünschten Verbindung in Form von weißen Kristallen; Schmelzpunkt = 61-62ºC.
    • 2. Schritt N-[4-(Benzyl-(2-chlorethyl)amino)butyl]benzamid
  • (IV, R = Phenyl, Y = -NHC(O)-)
  • Man setzt tropfenweise Methansulfonylchlorid (14,8 g, 10 ml, 0,13 mol) unter Rühren einer gekühlten (5ºC) Lösung von N-[4- {Benzyl(2-hydroxyethyl)amino}butyl]benzamid (35 g, 0,11 mol) in Dichlormethan (300 ml) zu. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gebracht und nach 1,5 h setzt man Triethylamin zu (13 g, 18 ml, 0,13 mol) und rührt noch 1,5 h weiter. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser (150 ml) und mit gesättigtem Salzwasser gewaschen, (2 · 100 ml) und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Filtration und die Abdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergeben 36,6 g (99%) der erwarteten Verbindung in Form eines hellbraunen Öls, das kristallisiert, indem es auf 4ºC gehalten wird.
  • NMR-¹H (CDCl&sub3;), δ: 1,58-1,67 (m, 4H), 2,58 (m, 2H), 2,83 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,40-3,45 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 3,51 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,66 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 7,24-7,48 (m, 5H), 7,73-7,75 (m, 2H).
    • 3. Schritt N-[4-(Benzyl-(2-{8-chinolyloxy}ethyl)amino)butyl]benzamid
  • (V, Ar = 8-Chinolyl, R = Phenyl, Y = -NHC(O)-)
  • Man setzt portionsweise unter Rühren Natriumhydrid (0,63 g, 16 mmol) einer gekühlten (5ºC) Lösung von 8-Hydroxychinolin (2,3 g, 16 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (80 ml) zu. Die Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur (25ºC) gerührt und dann wird tropfenweise N-[4-{Benzyl-(2-chlorethyl)amino} butyl]benzamid (5 g, 14 mmol) in Lösung in wasserfreiem Dimethylformamid (80 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden auf 60ºC gehalten, und dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan (100 ml) aufgenommen und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Filtration und die Abdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergeben ein Öl, das durch Flash-Chromatographie auf Siliciumoxid-Gel gereinigt wird, indem eine Mischung Ethylacetat/Heptan (2/1) als Elutionsmittel verwendet, wird, um 6,1 g (95%) der gewünschten Verbindung in Form von Öl zu erhalten.
  • NMR-¹H (DMSO), δ: 1,50-1,70 (m, 4H), 2,54-2,61 (m, 2H), 2,93 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,24-3,30 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J = 5 Hz), 7,00-7,60 (m, 10H), 7,70-7,90 (m, 2H), 8,30 (dd, 1H, J&sub1; = 2 Hz, J&sub2; = 12 Hz), 8,45 (t, 2H, J = 7 Hz), 8,85 (dd, 1H, J&sub1; = 2 Hz, J&sub2; = 4 Hz).
    • 4. Schritt N-[4-({2-(8-Chinolyloxy)ethyl}amino)butyl]benzamid
  • Man setzt tropfenweise eine Lösung von α-Chlorethylchlorformiat (1,9 ml, 2,5 g, 17,5 mmol) in trockenem 1,2-Dichlorethan (10 ml) einer Lösung von N-[4-{Benzyl[2-(8-chinolinoxy)ethyl]amino}butyl]benzamid (4 g, 8,8 mmol) in trockenem 1,2-Dichlorethan (40 ml) unter Stickstoffatmosphäre bei 5ºC zu. Nach einer Stunde Erhitzen auf 60ºC wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wird mit Methanol (40 ml) aufgenommen und eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck konzentriert und dann wird der Rückstand mit Dichlormethan (50 ml) und mit Wasser (50 ml) aufgenommen. Die wäßrige Phase wird gesammelt und mit einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung basisch gemacht, und dann wird das Produkt durch drei Waschungen mit Dichlormethan (30 ml) extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand duch Flash-Chromatographie auf Siliciumoxid-Gel in einer Mischung Dichlormethan/Methanol (90 : 10), die mit einigen Tropfen Triethylamin versetzt ist, gereinigt. Man erhält 1,8 g (58%) des gewünschten Produkts in Form eines farblosen Öls.
  • Durch Behandlung einer ethanolischen Lösung dieser freien Base (1,7 g) mit einer heißen Fumarsäure-Lösung (0,57 q) kann man 1,5 g Fumarat der Verbindung Nr. 5 in Form von weißen Kristallen erhalten; Schmelzpunkt = 144-149ºC.
  • NMR-¹H (DMSO), δ: 1,60 (m, 4H), 3,00 (t, 2H), J = 7,4 Hz), 3,30 (m, 4H), 4,40 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 6,50 (s, 2H), 7,30 (dd, 1H, J&sub1; = 1,3 Hz, J&sub2; = 6,23 Hz), 7,40-7,60 (m, 6H), 7,85 (dd, 2H), 8,35 (dd, 1H), 8,55 (t, 1H), 8,90 (dd, 1H).
  • NMR-¹³C (DMSO), δ: 24,53; 26,55; 46,46; 47,64; 66,55; 112,73; 120,66; 121,98; 126,45; 127,09; 128,39; 129,10; 131,29; 134,64; 136,13; 139,82; 149,35; 153,88; 166,15; 167,59.
  • IR (Nujol), cm&supmin;¹ : 3302 (NH), 1709 (C=O), 1630 (C=O), 1577 (C=C), 1546 (C-N).
    • Beispiel 2 N-Cyclohexyl-5-[(2-{8-chinolyloxy}ethyl)amino]pentanamid
  • (I, Ar = 8-Chinolyl, R = Cyclohexyl, Y = -C(O)NH-: Verbindung Nr. 11, Tabelle 1)
    • 1. Schritt N-Cyclohexyl-5-[benzyl-(2-hydroxyethyrl)amino]pentanamid
  • (III, R = Cyclohexyl, Y = -C(O)NH-)
  • Man erhitzt während 15 Minuten eine Mischung von N-Benzylethanolamin (10,14 g, 67 mmol), Kaliumcarbonat (18,53 g, 134 mmol) und Kaliumiodid (0,5 g, 3 mmol) in Suspension in trockenem Dimethylformamid (100 ml), auf 60ºC. Man setzt dann tropfenweise eine Lösung von N-Cyclohexyl-5-brompentanamid (17,6 g, 67 mmol) in Dimethylformamid (35 ml) zu. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden unter Rühren auf dieser Temperatur gehalten. Die in Suspension befindlichen Feststoffe werden abfiltriert, dann werden dem Medium Ethylacetat (70 ml) und Wasser (60 ml) zugesetzt. Die organische Phase wird gesammelt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Abdampfen der Lösungsmittel untervermindertem Druck wird das in Form von Öl erhaltene Produkt durch Flash- Chromatographie auf Siliciumoxid-Gel in einem Elutionsmittel Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90/10/1) gereinigt, um 12,7 g (57%) des gewünschten Produkts in Form eines farblosen Öls zu ergeben.
  • NMR-¹H (CDCl&sub3;), δ: 1,00-1,90 (m, 14H), 2,05 (t, 2H, J = 6,41 Hz), 2,40-2,65 (m, 4H), 3,50-3,85 (in, 5H), 5,30 (m, 1H), 7,30 (s, 5H).
    • 2. Schritt N-Cyclohexyl-5-[benzyl-(2-chlorethyl)amino]pentanamid
  • (IV, R = Cyclohexyl, Y = -C(O)NH-)
  • Man setzt tropfenweise eine Lösung von Methansulfonylchlorid (3,8 g, 2,56 ml, 33 mmol) in Dichlormethan (30 ml) unter Rühren einer gekühlten (5ºC) Lösung von N-Cyclohexyl-5- {benzyl(2-hydroxyethyl)amino}pentanamid (9,15 g, 27,5 mmol) in Dichlormethan (30 ml) in Gegenwart von Triethylamin (3,62 g, 5 ml, 36 mmol) zu. Die Reaktion wird bei 20ºC während einer Stunde aufrechterhalten, dann wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser gewaschen (50 ml) und über Natriumsulfat getrocknet. Die Filtration und die Abdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergeben 9,60 g (99%) der gewünschten Verbindung in Form eines gelben Öls, das für den folgenden Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wird.
    • 3. Schritt N-Cyclohexyl-5-[benzyl-(2-{8-chinolyloxy}ethyl)amino]pentanamid
  • (V, Ar = 8 Chinolyl, R = Cyclohexyl, Y = -C(O)NH-)
  • Man setzt portionsweise Natriumhydrid (0,23 g, 5,7 mmol) unter Rühren einer gekühlten (5ºC) Lösung von 8-Hydroxychinolin (0,83 g, 5,7 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (10 ml) zu. Die Lösung wird 15 Minuten bei 20ºC gerührt und dann wird N-Cyclohexyl-4-{Benzyl(2-chlorethyl)amino}butanamid (2 g, 5,7 mmol) in Lösungsmittel in wasserfreiem Dimethylformamid (10 ml) tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden bei 50ºC gehalten und dann werden dem Medium Ethylacetat (10 ml) und Wasser (10 ml) zugesetzt. Die organische Phase wird gesammelt und dann mit einer 1 N Soda-Lösung gewaschen, und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Abdampfen wird das erwartete Produkt durch Flash-Chromatographie auf Siliciumoxid-Gel in einer Mischung Dichlormethan/Methanol (95/5) gereinigt. Man erhält 1,1 g (41%) Produkt in Form von farblosem Öl.
    • 4. Schritt N-Cyclohexyl-5-[(2-{8-chinolyloxy}ethyl)amino]pentanamid
  • Man setzt tropfenweise eine Lösung von α-Chlorethylchlorformiat (0,67 g, 0,51 ml, 4,7 mmol) in trockenem 1,2-Dichlorethan (3 ml) einer Lösung von N-Cyclohexyl-5-{benzyl[2-(8- chinolinoxy)ethyl]amino}pentanamid (1,08 g, 2,35 mmol) in trockenem 1,2-Dichlormethan (10 ml) unter Stickstoffatmosphäre und bei 5ºC zu. Nach 2 Stunden Erhitzung auf 40ºC wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft; der Rückstand wird mit Methanol (30 ml) aufgenommen und während 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck konzentriert und dann wird der Rückstand mit Dichlormethan (30 ml) aufgenommen und mit einer 2 N Soda-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird gesammelt und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels wird das Produkt durch Flash- Chromatographie auf Siliciumoxid-Gel in einer Mischung Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (80/20,2) gereinigt. Das Produkt wird in Form eines farblosen Öls erhalten (0,24 g, 28%).
  • Die Behandlung einer Lösung dieser freien Base (0,2 g) in Aceton durch eine Fumarsäureaceton-Lösung gestattet die Erzeugung des Fumarats der Verbindung Nr. 11 (0,12 g) in Form von beigen Kristallen; Schmelzpunkt = 113-119ºC.
  • NMR-¹H (DMSO), δ: 1,00-1,30 (m, 5H), 1,50-1,75 (m, 10H), 2,10 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,00 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,30 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,50 (m, 1H), 4,40 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 6,50 (s, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,55 (m, 3H), 7,70 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,35 (dd, 1H, J&sub1; = 1,3 Hz, J&sub2; = 8,2 Hz), 8,85 (dd, 1H, J&sub1; = 1,4 Hz, J&sub2; = 4 Hz)
  • NMR-¹³C (DMSO), δ: 22,89; 24,79; 25,42; 26,32; 32,71; 35,12; 46,37; 47,47; 47,64; 66,44; 111,36; 120,87; 122,16; 127,05; 129,32; 135,11; 136,28; 140,00; 149,36; 153,99; 167,76; 170,90.
  • IR (Nujol), cm&supmin;¹: 3308 (N-H), 1704 (C=O), 1641 (C=O), 1540 (C-N).
  • Die oben beschriebenen Verfahren ergeben eine erfindungsgemäße Verbindung in Form einer freien Base oder eines Additionssalzes mit einer Säure. Wenn die erfindungsgemäße Verbindung in Form eines Additionssalzes mit einer Säure erhalten wird, kann die freie Base erhalten werden, indem eine Lösung des Additionssalzes mit einer Base basisch gemacht wird. Wenn umgekehrt das Produkt des Verfahrens eine freie Base ist, kann das Additionssalz mit einer Säure, insbesondere ein Additionssalz mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure, erhalten werden, indem die freie Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst wird und die Lösung mit einer Säure behandelt wird, und zwar nach den gebräuchlichen Verfahren zur Herstellung von Additionssalzen mit einer Säure aus freien Basen.
  • Beispiele von Additionssalzen mit einer Säure sind solche, die von anorganischen Säuren abgeleitet sind, wie z. B. Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäure, oder von organischen Säuren, wie z. B. Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Caprylsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Succinsäure oder Essigsäure.
  • Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen, die ein asymmetrisches Zentrum enthalten, werden die racemischen Mischungen und die einzelnen optisch aktiven Isomere ebenfalls als Bestandteile der Erfindung betrachtet.
  • Die nachstehende Tabelle 1 zeigt die wichtigsten Verbindungen, die nach den oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden und die Erfindung veranschaulichen, ohne ihre Reichweite zu begrenzen. Die Verbindungen Nr. 5 und 11 entsprechen den Produkten der oben beschriebenen Beispiele 1 und 2. Die anderen Produkte wurden unter Verwendung desselben Verfahrens hergestellt. Tabelle 1
  • Unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens kann man auch die folgenden Produkte herstellen, die ebenfalls Teil der Erfindung bilden:
    • Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Produkte Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen zum 5-HT1A- Rezeptor
  • Die Affinität der Verbindungen zu den serotonergen 5-HT1A- Rezeptoren wird bestimmt, indem die Hemmung von [3H]-8- Hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin([3H]8-OH-DPAT), das an die Großhirnrinde der Ratte gebunden ist, nach der Methode von Peroutka und Mitarbeitern [(J. Neurochem., 47, 529 (1986)] gemessen wird.
  • Großhirnrinden von männlichen Sprague-Dawley-Ratten werden in Tris-HCl 50 mM, pH = 7,4 homogenisiert und mit 40 000 während 10 min bei 4ºC zentrifugiert. Plättchen werden in demselben Puffer in Suspension gebracht und während 10 min bei 37ºC inkubiert, und die Homogenate werden wieder mit 40 000 g während 10 min bei 4ºC zentrifugiert.
  • Versuche der kompetetiven Hemmung der Bindung von [3H]8-OH- DPAT werden dreimal mit nicht-markierten Kompetitoren mit Konzentrationen zwischen 100 pM und 100 uM durchgeführt. Großhirnrindenmembranen von Ratten (10 mg feuchtes Gewicht/ml) werden mit [3H]8-OH-DPAT (1 nM) während 30 min bei 25ºC in Tris-HCl 50 mM, pH = 7,4, das 4 mM CaCl&sub2;, 10 mM Pargyline und 0,1% Ascorbinsäure enthält, inkubiert.
  • Das gebundene [3H]8-OH-DPAT wird von dem freien [3H]8-OH-DPAT durch unmittelbare Filtration mit Hilfe von Glasfaserfiltern Whatman GF/B abgetrennt, indem ein Zellen-Rekuperator Brandel verwendet wird. Die Filter werden dreimal mit demselben Puffer bei 0 bis 4ºC gewaschen und ihre Radioaktivität wird mit Hilfe eines Flüssig-Szintillationsspektrometers gemessen.
  • Die spezifische Bindung wird erhalten, indem man die in Gegenwart von 1 um 8-OH-DPAT bestimmte Bindung von der Gesamtbindung abzieht. Die Merkmale der Bindung werden durch iterative Analyse der nicht-linearen Regression unter Verwendung des Prgramms Ligand [Munson and Rodbard, Anal. Biochem., 107, 220 (1980)] am Rechner analysiert.
  • Die Ergebnisse für repräsentative Verbindungen der Erfindung sind in der nachstehenden Tabelle 2 angeführt. Tabelle 2

Claims (14)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I:
in der
Ar einen bicyklischen Heteroarylrest darstellt, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält und ggf. durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die aus der. Resten Hydroxy, Nitro, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylcarbonyl ausgewählt sind;
Y den Rest -C(O)NH- oder -NHC(O)- darstellt;
R einen Niederalkylrest, ein gesättigtes monocyklisches Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, das ggf. durch ein oder mehrere Niederalkyl(e) substituiert ist, oder ein Phenyl darstellt, das ggf. durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist; die aus den Resten Hydroxy, Cyan, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkoxy ausgewählt sind;
sowie die Salze dieser Produkte, wobei der Begriff "nieder", wenn er sich auf die Begriffe "Alkyl" oder "Alkoxy" bezieht, 1 bis 6 Kohlenstoffatome bedeutet.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ar einen Chinolyl- odasr Chinoxalinylrest darstellt und der oder die Substituent(en), die der Rest, den Ar darstellt, tragen kann, aus den Resten Hydroxy, Chlor, Methyl ausgewählt sind.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, die den folgenden. Formeln entsprechen:
- N-[4-({2-(8-Chinolyloxy)ethyl}amino)butyl]tert.- butanamid,
- N-[4-({2-(8-Chinolyloxy)ethyl}amino)butyl]neopentanamid,
- N-[4-({2-(8-Chinolyloxy)ethyl}amino)butyl]cyclohexanamid,
- 4-Methyl-N-[4-({2-(8-chinolyloxy)ethyl}amino)butyl]cyclohexanamid,
- N-[4-({2-(8-Chinolyloxy)ethyl}amino)butyl]benzamid,
- N-[4-({2-(8-(5-Chlor)chinolyloxy)ethyl}amino)butyl]neopentanamid,
- N-[4-({2-(8-(2-Methyl)chinolyloxy)ethyl}amino)butyl]neopentanamid,
- N-[4-({2-(5-Chinolyloxy)ethyl}amino)butyl]benzamid,
- N-[4-({2-(5-Chinoxalyloxy)ethyl}amino)butyl]benzamid,
- N-[4-({2-(8-(2-Hydroxy)chinolyloxy)ethyl}amino)butyl] benzamid,
- N-Cyclohexyl-5-[(2-{8-chinolyloxy}ethyl)amino]pentanamid,
- N-Neopentyl-5-[(2-{8-chinolyloxy}ethyl)amino]pentanamid,
- N-Neopentyl-5-[(2-{5-chinoxalyloxy}ethyl)amino]pentanamid,
sowie die Salze dieser Verbindungen mit den anorganischen oder organischen Säuren.
4. Verfahren zur Herstellung der Produkte der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Produkt der Formel II
in der Y und R die oben angegebene Bedeutung haben und X ein Halogen oder ein Pseudohalogen darstellt,
mit N-Benzylethanolamin der Formel
reagieren lässt, um ein Produkt der Formel III zu erhalten,
das man in ein Produkt der Formel IV umwandelt
in der Z ein Halogen oder ein Pseudohalogen darstellt, wobei man das Produkt der Formel IV in ein Produkt der Formel V umwandelt,
in der Ar die oben angegebene Bedeutung hat, wobei die Benzylfunktion des Produkts der Formel V aufgespalten wird, um das Produkt der Formel I zu erhalten, das man durch Einwirkung der entsprechenden Säure in Säuresalze umwandeln kann.
5. Produkte der Formel I gemäß Anspruch 1 sowie die Additionssalze dieser Produkte der Formel I mit den pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren in Form von Medikamenten.
6. Produkte der Formel I gemäß einem der Ansprüche 2 bis 3 sowie die Additionssalze dieser Produkte der Formel I mit den pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren in Form von Medikamenten.
7. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eines der Medikamente gemäß einem der Ansprüche 5 oder 6 enthalten.
8. Verwendung der Produkte der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 für die Herstellung von antiemetischen Medikamenten.
9. Verwendung der Produkte der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 für die Herstellung von Medikamenten zur Reduzierung der Magensekretion.
10. Verwendung der Produkte der Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 für die Herstellung von Medikamenten zur Beschleunigung der Magenentleerung.
11. Verwendung der Produkte der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 für die Herstellung von Medikamenten zur Modifizierung des Darmdurchgangs.
12. Verwendung der Produkte der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 für die Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Angstzuständen, Depressionen, Schlafstörungen.
13. Verwendung der Produkte der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 für die Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere Bluthochdruck.
14. Verbindungen der Formel V gemäß Anspruch 4 in Form von Industrieprodukten.
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